CN110177781A - 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的新化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：V1是C或N，V2是C(R2)或N，其中，如果V1是C，则V2是N，如果V1是C，则V2是C(R2)，或者如果V1是N，则V2是C(R2)；每个n、k独立地为0、1；每个R2、R11独立地为H、D、Hal、CN、NR’R”、C(O)NR’R”、C1‑C6烷氧基；R3是H、D、羟基、C(O)C1‑C6烷基、C(O)C2‑C6烯基、C(O)C2‑C6炔基、C1‑C6烷基；R4是H、Hal、CN、CONR’R”、羟基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基；L是CH2、NH、O或化学键；R1选自包括片段1、片段2、片段3的片段的组，每个А1、А2、А3、А4独立地为CH、N、CHal；每个А5、А6、А7、А8、А9独立地为C、CH或N；R5是H、CN、Hal、CONR’R”、C1‑C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R’和R”独立选自包括H、C1‑C6烷基、C1‑C6环烷基、芳基的组；R6选自以下的组：[式II]；每个R7、R8、R9、R10独立地为乙烯基、甲基乙炔基；Hal为Cl、Br、I、F，其具有布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)抑制剂的性能，涉及包含此类化合物的药物组合物，以及它们作为用于治疗疾病和疾患的药物的用途。

Description

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
技术领域
本发明涉及布鲁顿酪氨酸激酶的新型抑制剂、其制备、包含这种化合物的药物组合物以及这种化合物或这种组合物作为治疗疾病和疾患的药物的用途。
背景技术
布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)，是非受体酪氨酸激酶Tec家族的一个成员，是在除了T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的所有造血细胞类型中表达的关键信号酶。Btk在将细胞表面B细胞受体(BCR)刺激与下游细胞内应答联系起来的B细胞信号传导途径中发挥至关重要的作用。
Btk是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物(Kurosaki,Curr.Op.Imm.,2000,276-281；Schaeffer and Schwartzberg,Curr.Op.Imm.2000,282-288)。另外,Btk在众多其它造血细胞信号传导途径中起作用，例如，巨噬细胞中Toll样受体(TLR)和细胞因子受体介导的TNF-α产生，肥大细胞中IgE受体(FcεRI)的信号传导，B系淋巴样细胞中Fas/APO-1凋亡信号传导的抑制，和受胶原刺激的血小板聚集。参见例如，Jeffries,et al.,(2003),Journal of Biological Chemistry 278:26258-26264；Horwood,et al.,(2003),The Journal of Experimental Medicine 197:1603-1611；Iwaki et al.(2005),Journalof Biological Chemistry 280(48):40261-40270；Vassilev et al.(1999),Journal ofBiological Chemistry 274(3):1646-1656,以及Quek et al.(1998),Current Biology 8(20):1137-1140。
由于报道的Btk在FcεR-介导的肥大细胞激活中的调节作用，Btk抑制剂也可以在过敏反应的治疗中显示出潜力(Gilfillan et al(2009),Immunological Reviews 288:149-169)。
报道的Btk在B细胞的增殖和凋亡中的调节作用显示了Btk抑制剂治疗血液和淋巴系统的肿瘤，诸如B细胞淋巴瘤的潜力。由于慢性活性BCR信号传导，Btk抑制似乎特别与B细胞淋巴瘤相关(Davis et al(2010),Nature,463:88-94)。
对布鲁顿酪氨酸激酶的共价选择性抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)的研究表明该药物对套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病具有显着的抗肿瘤活性，并且具有可接受的耐受性(Robert Roskoski Jr.(2016),Pharmacol.Res.,113:395-408；O.Foluso et al(2016),Clin.Lymphoma Myeloma Leuk.,16(2):63-69)。依鲁替尼还治疗移植物抗宿主病(GVHD)(Miklos et al.(2017),Blood 2017:blood-2017-07-793786)。然而，依鲁替尼与EGFR和其他TEC家族激酶的脱靶性相互作用可引起药物不良反应(ADR)，诸如出血、皮疹、腹泻和心房颤动(Wu et al.(2016),Journal of Hematology&Oncology,9:80)。根据药代动力学研究，依鲁替尼倾向于首过清除以形成主要代谢物，其活性为母体物质的1/15那么低(Bose etal,(2016),Expert Opinion on Drug Metabolism&Toxicology)。
因此，存在对影响布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)的具有有利的潜在药物的特点的新化合物的临床需要。
发明内容
本发明说明书中使用的术语如下。
在一个、两个、三个或若干个位置任选地取代意指所指定的基团可以在一个、两个、三个或一个至六个位置上被基(radical)或基的任何组合取代。
“烷基”意指具有1至12个碳原子，更优选地1至6个碳原子的脂肪族直链或支链烃基团。支链意指烷基链具有一个或多个“低级烷基”取代基。烷基基团的实例包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、正己基。烷基可以具有相同或不同结构的取代基。
“环烷基”意指包含3至10个碳环原子的饱和碳环。环烷基基团的实例包括但不限于，单环基团，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，双环基团，诸如双环庚基或双环辛基。环烷基可以具有相同或不同结构的取代基。
“烯基”意指具有2至12个碳原子，更优选地2至6个碳原子的，包含一个或多个碳碳双键的直链或支链烃基团。烯基可以具有相同或不同结构的取代基。
“炔基”意指具有2至12个碳原子，更优选地2至6个碳原子的，包含一个或多个碳碳三键的直链或支链烃基团。炔基可以具有相同或不同结构的取代基。
“芳基”意指具有6至14个碳原子，更优选地6至10个碳原子的芳香族单环或多环系统。芳基基团的实例包括但不限于,苯基、亚苯基、苯三基、茚满基、萘基、亚萘基、萘三基和亚蒽基。芳基可以具有相同或不同结构的环系取代基。芳基可以与非芳香环系统或杂环连接。
“烷基氧基”或“烷氧基”意指烷基-O-基团，其中烷基如本节所限定的。烷氧基基团的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和异丁氧基。
“氨基基团”意指RkRpN-基团。
“氨基羰基”意指-C(＝O)NRkRp基团。
Rk和Rp的实例包括但不限于，选自包含氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基的组的取代基，或者Rk和Rp与它们所连接的氮原子一起形成4-7元杂环基或杂芳基。
“低级烷基”意指具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。
“卤代”或“卤素”(Hal)意指氟、氯、溴和碘。
“杂环(Hetercycle)”、“杂环基”、“杂环(hetercyclic ring)”意指具有3至11个碳原子的单环或多环系统，其中的一个或多个碳原子被一个或多个杂原子，诸如氮、氧、硫取代。杂环可以与芳基或杂芳基稠合。杂环可以具有相同或不同结构的一个或多个取代基。杂环的氮原子和硫原子可以被氧化成N-氧化物、S-氧化物或S-二氧化物。杂环可以完全饱和、部分饱和或不饱和。杂环的实例包括但不限于，氮杂环丁烷、吡咯烷、吡啶、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷、哌嗪、吗啉及其他。
“杂芳基”意指具有5至11个碳原子，优选地5至10个碳原子的，一个或多个碳原子被一个或多个杂原子，诸如氮、氧或硫取代的芳香族单环或多环系统。杂环的氮原子可以被氧化成N-氧化物。杂芳基可以具有相同或不同结构的一个或多个取代基。杂芳基的实例是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异噁唑基、异噻唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、咪唑基、吡唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、萘啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基，苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基、噻吩并吡咯基、呋喃并吡咯基等。
“部分饱和”意指包括至少一个双键或三键的环系统。术语“部分地饱和”是指具有多个饱和位点的环并且不包括如上文所述的芳基或杂芳基系统。
本文所用的术语“氧亚基”是指基＝O。
“取代基”意指连接至支架(片段)的化学基。
“溶剂化物”是由本发明化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种溶剂分子组成的分子聚集体。溶剂分子是常见药物溶剂的分子，已知对接受者是安全的，例如水、乙醇、乙二醇等。其他溶剂，诸如甲醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯，(R)-丙二醇或(S)-丙二醇、1,4-丁二醇等，可用于形成中间溶剂化物以获得优选的溶剂化物。
“水合物”意指用水作为溶剂的溶剂化物。
溶剂化物和/或水合物优选以结晶形式存在。
术语“键”、“化学键”或“单键”是指当通过键连接的原子被认为是较大子结构的一部分时，两个原子或两个部分(即基团、片段)的化学键合。
术语“手性”是指具有与其镜像不相符的性质的分子，而术语“非手性”是指具有与其镜像相符的性质的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同化学组成和相同结构但在原子或其基团的空间排列方面不同的化合物。立体异构体可包括几何异构体、对映异构体、非对映异构体。
术语“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心的立体异构体，并且这种分子不是彼此的镜像。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。可以使用高分辨率分析技术分离非对映异构体的混合物，诸如电泳和色谱法。
术语“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体是彼此的镜像并且在空间上不相符。
术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指不具有光学活性的两种对映异构体的等摩尔混合物。可以通过手性拆分，诸如例如超临界流体色谱(SFC)从外消旋混合物中分别分离对映异构体。
本发明化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。预期本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体，以及它们的混合物，诸如外消旋混合物，是本发明的一部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转线性偏振光平面的能力。当描述光学活性化合物时，前缀R和S用于表示分子相对于其一个或多个手性中心的绝对构型。特定的立体异构体也可以限定为对映异构体，这些异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。
术语“阻转异构体”是指具有由于围绕单键旋转缺乏而导致空间异构的化合物，例如在二苯基、二萘基等中。
本文所用的术语“赋形剂”用于描述除本发明化合物之外的任何成分。
“药物组合物”是指包括本发明化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物。赋形剂的实例包括但不限于药学上可接受的和药理学相容的填充剂，溶剂，稀释剂，载体，辅助剂，分配和感应剂，递送剂，诸如防腐剂，稳定剂，填充剂，崩解剂，润湿剂，乳化剂，悬浮剂，增稠剂，甜味剂，调味剂，芳香剂，抗细菌剂，杀真菌剂，润滑剂和延长递送控制剂，其选择和合适的比例取决于给药的类型和方式以及剂量。合适的悬浮剂的实例是乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯、山梨糖醇和山梨糖醇醚、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂和黄芪树胶以及它们的混合物。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂提供抵抗微生物的作用保护，诸如，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、山梨酸和类似化合物。组合物还可以包含等渗剂，诸如例如，糖、氯化钠和类似化合物。通过减慢活性成分吸收的剂(例如单硬脂酸铝和明胶)实现组合物的延长作用。合适的载体、溶剂、稀释剂和递送剂的实例包括水、乙醇、多元醇及其混合物、注射用天然油(诸如橄榄油)和有机酯(诸如油酸乙酯)。填充剂的实例为乳糖、乳的糖(milk-sugar)、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸钙等。崩解剂和分配剂的实例是淀粉、海藻酸及其盐、硅酸盐等。合适的润滑剂的实例是硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石和高分子量聚乙二醇。用于经口服、舌下、透皮、肌肉内、静脉内、皮下、局部或直肠给药活性成分的药物组合物，单独或与其它活性化合物组合，可以以标准给药形式，以与传统药物载体的混合物向人和动物进行给药。合适的标准给药形式包括经口服形式，诸如片剂、明胶胶囊剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、口香糖和经口服溶液或悬浮液；舌下和经颊给药形式；气溶胶；植入物；局部、透皮、皮下、肌肉内、静脉内、鼻内或眼内形式和直肠给药形式。
“药学上可接受的盐”是指本发明中公开的酸和碱的相对无毒的有机和无机盐。这些盐可以在化合物的合成、分离或纯化过程中原位制备，或者它们可以特别制备。特别地，碱的盐可以特别由公开的化合物的纯化碱和合适的有机酸或矿物酸制备。以这种方式制备的盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、氨基磺酸盐等(这些盐性质的详细描述见：Berge S.M.,et al.,“Pharmaceutical Salts”J.Pharm.Sci.1977,66:1-19)。氨基酸可选自氨基酸-赖氨酸、鸟氨酸和精氨酸。
“药物”-是用于人类和动物的生理功能的恢复、改善或改变，以及用于治疗和预防疾病，用于诊断、麻醉、避孕、美容等以片剂、胶囊、注射剂、软膏剂和其它现成形式的化合物(或化合物的混合物，如药物组合物)。
“治疗”、“治疗”和“治疗”是指减轻或消除生物疾患和/或其伴随症状中的至少一种的方法。如本文所用，“减轻”疾病、疾患或病症意指降低疾病、疾患或病症的症状的严重性和/或发生频率。此外，本文提及的“治疗”包括提及的治愈性、姑息性和预防性治疗。
“预防性”、“预防性疗法”(“预防疗法”)是指一系列测量旨在预防发作、消除风险因素，或早期检测疾病或疾患、其恶化、复发、并发症或其它后果。
在一方面，治疗的受试者或患者是哺乳动物，优选人类受试者。所述受试者可以是任何年龄的男性或女性。
“疾患”意指可以受益于用本发明的化合物治疗的任何病症。这意味着慢性或急性疾患或疾病，包括使哺乳动物易患目标疾患的那些病理学病症。本文中待治疗的疾患的非限制性实例包括良性和恶性肿瘤；白血病和淋巴恶性肿瘤；乳房、卵巢、胃、子宫内膜、唾液腺、肺、肾、结肠、甲状腺、胰腺、前列腺或膀胱癌；神经元、神经胶质、星形细胞、下丘脑和其他腺体、巨噬细胞、上皮、间质和囊胚疾患；炎症、血管生成和免疫疾患。待用本发明的化合物治疗的优选疾患是血液和慢性淋巴组织增生性疾病、癌症、自身免疫性疾病。
“治疗有效量”是指将待治疗疾病/疾患的症状的一种或多种减缓到某种程度的治疗剂的给药量。
如本文所用，术语激酶的“抑制(inhibits)”、“抑制(inhibiting)”或“抑制剂”是指扼制/抑制酶促磷酸转移酶活性。
如本文所用，术语“不可逆抑制剂”是指化合物，该化合物一旦与靶蛋白(例如，激酶)接触，则导致与蛋白质或在蛋白质内形成新的共价键，由此，不管随后存在或不存在不可逆抑制剂，靶蛋白的生物活性中的一种或多种(例如，磷酸转移酶活性)减少或消失。
如本文所用，术语“不可逆Btk抑制剂”是指可与Btk的氨基酸残基形成共价键的Btk抑制剂。
术语“生物药物”，也可以称为生物医药产品或生物制品，旨在表示由生物来源制造、提取或半合成的任何医药产品。示例性生物药物包括疫苗、血液或血液成分、过敏原、体细胞、基因疗法、组织、重组治疗性蛋白质和细胞疗法中使用的活细胞。生物药物可以包括糖、蛋白质或核酸，或者是这些物质的组合，或者可以是活细胞或组织。它们可以分离自天然来源，诸如人、动物或微生物，或通过涉及重组DNA技术的生物过程产生。生物药物的非限制性实例包括肽、碳水化合物、脂质、单克隆抗体、生物仿制药、生物制品、非IgG抗体样结构，诸如但不限于异源抗体、双抗体、三抗体和四抗体，其他多价抗体，包括scFv2/BITE、链霉素和串联双抗体，或其组合。任选地，生物药物可以与毒素、放射性材料或其它生物分子共价连接，其它生物分子包括蛋白质、肽、核酸和碳水化合物。上述生物分子包括但不限于细菌来源、病毒来源、哺乳动物来源或重组来源的分子。
如本文所用，词语“包含”、“具有”、“包括”或诸如“包括(comprises)”、“包括(comprising)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“包括(includes)”或“包括(including)”的变体以及其所用语法变体应该理解为表示包括所述整数或整数组而不排除任何其他整数或整数组。
具体实施方式
本发明涉及式I的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，
其中：
V1是C或N，
V2是C(R2)或N，
其中，如果V1是C，则V2是N，
如果V1是C，则V2是C(R2)，或者
如果V1是N，则V2是C(R2)；
每个n、k独立地为0、1；
每个R2、R11独立地为H、D、Hal、CN、NR’R”、C(O)NR’R”、C1-C6烷氧基；
R3是H、D、羟基、C(O)C1-C6烷基、C(O)C2-C6烯基、C(O)C2-C6炔基、C1-C6烷基；
R4是H、Hal、CN、CONR’R”、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
L是CH2、NH、O或化学键；
R1选自包括以下片段的组：
每个А1、А2、А3、А4独立地为CH、N、CHal；
每个А5、А6、А7、А8、А9独立地为C、CH或N；
R5是H、CN、Hal、CONR’R”、C1-C6烷基，其是未取代的或被一个或多个卤素取代的；
每个R’和R”独立选自包括H、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、芳基的组；
R6选自以下的组：
每个R7、R8、R9、R10独立地为乙烯基、甲基乙炔基；
Hal为Cl、Br、I、F。
在另一实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1选自包括以下的组：
其中，R5、Hal具有以上含义。
在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，
其中：
V1是C或N，
V2是C(R2)或N，
其中，如果V1是C，则V2是N，
如果V1是C，则V2是C(R2)，或者
如果V1是N，则V2是C(R2)；
每个n、k独立地为0、1；
R2为Hal、CN、NR’R”、C(O)NR’R”、C1-C6烷氧基；
R11为H、Hal、CN、NR’R”、C(O)NR’R”、C1-C6烷氧基；
L是CH2、NH、O或化学键；
R3是H、羟基、C(O)C1-C6烷基、C(O)C2-C6烯基、C(O)C2-C6炔基、C1-C6烷基；
R4是H、Hal、CN、CONR’R”、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
R1选自包括以下片段的组：
每个А1、А2、А3、А4独立地为CH、N、CHal；
每个А5、А6、А7、А8、А9独立地为C、CH或N；
R5是H、CN、Hal、CONR’R”、C1-C6烷基，其为未取代的或被一个或多个卤素取代的；
每个R’和R”独立选自包括H、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、芳基的组；
R6选自以下的组：
每个R7、R8、R9、R10独立地为乙烯基、甲基乙炔基；
Hal为Cl、Br、I、F。
在另一实施方式中，本发明涉及式III的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，
其中：
V1是C或N，
V2是C(R2)或N，
其中，如果V1是C，则V2是N，
如果V1是C，则V2是C(R2)，或者
如果V1是N，则V2是C(R2)；
每个n、k独立地为0、1；
R2为Hal、CN、NR’R”、C(O)NR’R”、C1-C6烷氧基；
R11为H、Hal、CN、NR’R”、C(O)NR’R”、C1-C6烷氧基；
L是CH2、NH、O或化学键；
R3是H、羟基、C(O)C1-C6烷基、C(O)C2-C6烯基、C(O)C2-C6炔基、C1-C6烷基；
R4是H、Hal、CN、CONR’R”、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
其中，如果V1是C，V2是N，
则R3、R4、R11中的至少一个不是H；
R1选自包括以下片段的组：
每个А1、А2、А3、А4独立地为CH、N、CHal；
每个А5、А6、А7、А8、А9独立地为C、CH或N；
R5是H、CN、Hal、CONR’R”、C1-C6烷基，其是未取代的或被一个或多个卤素取代的；
每个R’和R”独立选自包括H、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、芳基的组；
R6选自以下的组：
每个R7、R8、R9、R10独立地为乙烯基、甲基乙炔基；
Hal为Cl、Br、I、F；
在另一实施方式中，本发明涉及式IV的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，
其中：
V1是C或N，
V2是C(R2)或N，
其中，如果V1是C，则V2是N，
如果V1是C，则V2是C(R2)，或者
如果V1是N，则V2是C(R2)；
每个n、k独立地为0、1；
R2为Hal、CN、NR’R”、C(O)NR’R”、C1-C6烷氧基；
R11为H、Hal、CN、NR’R”、C(O)NR’R”、C1-C6烷氧基；
L是CH2、NH、O或化学键；
R3是H、羟基、C(O)C1-C6烷基、C(O)C2-C6烯基、C(O)C2-C6炔基、C1-C6烷基；
R4是H、Hal、CN、CONR’R”、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
其中，如果V1是C，V2是N，
则R3、R4、R11中的至少一个不是H；
R1选自包括以下片段的组：
每个А1、А2、А3、А4独立地为CH、N、CHal；
每个А5、А6、А7、А8、А9独立地为C、CH或N，
且А5、А6、А7、А8、А9中的至少一个是N；
R5是H、CN、Hal、CONR’R”、C1-C6烷基，其是未取代的或被一个或多个卤素取代的；
每个R’和R”独立选自包括H、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、芳基的组；
R6选自以下的组：
每个R7、R8、R9、R10独立地为乙烯基、甲基乙炔基；
Hal为Cl、Br、I、F；
在另一实施方式中，本发明涉及式V的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，
其中：
V1是C或N，
每个n、k独立地为0、1；
R2为H、Hal、CN、NR’R”、C(O)NR’R”、C1-C6烷氧基；
R3是H、羟基、C(O)C1-C6烷基、C(O)C2-C6烯基、C(O)C2-C6炔基、C1-C6烷基；
R4是H、Hal、CN、CONR’R”、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
L是CH2、NH、O或化学键；
R1选自包括以下片段的组：
每个А1、А2、А3、А4独立地为CH、N、CHal；
每个А5、А6、А7、А8、А9独立地为C、CH或N；
R5是H、CN、Hal、CONR’R”、C1-C6烷基，其是未取代的或被一个或多个卤素取代的；
每个R’和R”独立选自包括H、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、芳基的组；
R6选自以下的组：
每个R7、R8、R9、R10独立地为乙烯基、甲基乙炔基；
R11为H、Hal、CN、NR’R”、C(O)NR’R”、C1-C6烷氧基；
Hal为Cl、Br、I、F；
在另一实施方式中，本发明涉及式VI的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，
其中：
R1选自包括以下片段的组：
每个А1、А2、А3、А4独立地为CH、N、CHal；
每个А5、А6、А7、А8、А9独立地为C、CH或N；
R5是H、CN、Hal、CONR’R”、C1-C6烷基，其是未取代的或被一个或多个卤素取代的；
每个R’和R”独立选自包括H、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、芳基的组；
R2为Hal、CN、NR’R”、C(O)NR’R”、C1-C6烷氧基；
R4是H、Hal、CN、CONR’R”、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
n为0、1、2；
R6选自以下的组：
R7是乙烯基、甲基乙炔基；
每个R8、R9、R10独立地为甲基乙炔基；
R11为H、Hal、CN、NR’R”、C(O)NR’R”、C1-C6烷氧基；
Hal为Cl、Br、I、F；
在另一实施方式中，本发明涉及式VII的化合物：
或药学上可接受的盐或溶剂化物；
其中：
V1是C或N，
V2是C(R2)或N，
其中，如果V1是C，则V2是N，
如果V1是C，则V2是C(R2)，或者
如果V1是N，则V2是C(R2)；
k独立地为0、1；
R2为H、D、Hal、CN、NR’R”、C(O)NR’R”；
R3是H、羟基、C(O)C1-C6烷基、C(O)C2-C6烯基、C(O)C2-C6炔基、C1-C6烷基；
R4是H、Hal、CN、CONR’R”、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
L是CH2、NH、O或化学键；
R1选自包括以下片段的组：
每个А1、А2、А3、А4独立地为CH、N、CHal；
每个А5、А6、А7、А8、А9独立地为C、CH或N；
R5是H、CN、Hal、CONR’R”、C1-C6烷基，其是未取代的或被一个或多个卤素取代的；
每个R’和R”独立选自包括H、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、芳基的组；
R11为H、Hal、CN、NR’R”、C(O)NR’R”、C1-C6烷氧基；
Hal为Cl、Br、I、F；
在另一实施方式中，本发明涉及式II的化合物、式III的化合物、式IV的化合物、式V的化合物、式VI的化合物、式VII的化合物，其中R1选自包括以下的组：
其中，R5、Hal具有以上含义。
本发明所述的化合物可以形成为和/或用作药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的类型包括但不限于：酸加成盐，其通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等反应形成；或与有机酸，诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双-3-羟基-2-烯-1-羧酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等反应形成。
可以使用各种方法分析和鉴定药学上可接受的盐的相应抗衡离子，包括但不限于离子交换色谱、离子色谱、毛细管电泳、电感耦合等离子体、原子吸收光谱、质谱或其任何组合。
通过使用以下技术中的至少一种回收盐：过滤、用非溶剂沉淀然后过滤、蒸发溶剂，或者在水溶液的情况下，冻干。应当理解，提及药学上可接受的盐包括其溶剂加成形式或晶体形式，特别是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，并且可以在结晶过程中用药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等形成。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物可以在本文所述的过程中方便地制备或形成。此外，本文提供的化合物可以非溶剂化形式和溶剂化形式存在。通常，为了本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
本文所述的化合物可以是各种形式，包括但不限于无定形形式、研磨形式和纳米颗粒形式。此外，本文所述的化合物包括结晶形式，也称为多晶型物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图谱、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解度。诸如重结晶溶剂、结晶速率和储存温度的各种因素可能导致一种晶形占主导。
药学上可接受的盐、多晶型物和/或溶剂化物的筛选和表征可以使用多种技术完成，包括但不限于热分析、X射线衍射、光谱学、气相吸附和显微镜检查。热分析方法涉及热化学降解或热物理过程的分析，包括但不限于多晶型转变，并且此类方法用于分析多晶型形式之间的关系，以确定重量损失，找到玻璃化转变温度，或用于赋形剂相容性研究。这些方法包括但不限于差示扫描量热法(DSC)、调制差示扫描量热法(MDCS)、热重分析(TGA)、热重和红外分析(TG/IR)。X射线衍射方法包括但不限于单晶和粉末衍射仪和同步加速器源。使用的各种光谱技术包括但不限于拉曼、FTIR、UVIS和NMR(液态和固态)。各种显微镜技术包括但不限于偏振光显微镜、具有能量分散X射线分析(EDX)的扫描电子显微镜(SEM)、具有EDX的环境扫描电子显微镜(在气体或水蒸汽气氛中)、IR显微镜和拉曼显微镜。
在本发明的另一实施方式中，涉及选自以下的组的化合物，包括：
在本发明的一方面，涉及用于制备式I化合物的方法：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，
其中：
V1是C或N，
V2是C(R2)或N，
其中，如果V1是C，则V2是N，
如果V1是C，则V2是C(R2)，或者
如果V1是N，则V2是C(R2)；
n、k独立地为0、1；
R2、R11独立地为H、D、Hal、CN、NR’R”、C(O)NR’R”、C1-C6烷氧基；
R3是H、D、羟基、C(O)C1-C6烷基、C(O)C2-C6烯基、C(O)C2-C6炔基、C1-C6烷基；
R4是H、Hal、CN、CONR’R”、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
L是CH2、NH、O或化学键；
R1选自包括以下片段的组：
А1、А2、А3、А4独立地为CH、N、CHal；
А5、А6、А7、А8、А9独立地为C、CH或N；
R5是H、CN、Hal、CONR’R”、C1-C6烷基，其是未取代的或被一个或多个卤素取代的；
R’和R”独立选自包括H、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、芳基的组；
R6选自以下的组：
R7、R8、R9、R10独立地为乙烯基、甲基乙炔基；
Hal为Cl、Br、I、F；
其包括：
1)使式A的化合物
其中V1、V2、L、R3、R4、R11、n、k具有如上文所限定的相同含义，
通过铃木-宫浦(Suzuki-Miyaura)反应，在合适溶剂中与式X1、X2、X3的化合物在钯盐、含磷配体和无机或有机碱存在下相互作用
其中R1具有如上文所限定的含义，
形成式B的化合物
其中V1、V2、L、R1、R3、R4、R11、n、k具有如上文所限定的含义，以及
2)使所得的式B的化合物与无机或有机酸在合适的溶剂中相互作用，形成式C的化合物的盐
其中V1、V2、L、R1、R3、R4、R11、n、k具有如上文所限定的含义，以及
3)使所得的式C的化合物的盐与酰化剂在合适的溶剂中，在有机碱存在下相互作用，形成式I的化合物。
在本发明的又一方面，涉及用于制备式III化合物的方法：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体；
其中：
V1是C或N，
V2是C(R2)或N，
其中，如果V1是C，则V2是N，
如果V1是C，则V2是C(R2)，或者
如果V1是N，则V2是C(R2)；
n、k独立地为0、1；
R2为Hal、CN、NR’R”、C(O)NR’R”、C1-C6烷氧基；
R11为H、Hal、CN、NR’R”、C(O)NR’R”、C1-C6烷氧基；
L是CH2、NH、O或化学键；
R3是H、羟基、C(O)C1-C6烷基、C(O)C2-C6烯基、C(O)C2-C6炔基、C1-C6烷基；
R4是H、Hal、CN、CONR’R”、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
其中，如果V1是C，V2是N，
则R3、R4、R11中的至少一个不是H；
R1选自包括以下片段的组：
А1、А2、А3、А4独立地为CH、N、CHal；
А5、А6、А7、А8、А9独立地为C、CH或N；
R5是H、CN、Hal、CONR’R”、C1-C6烷基，其是未取代的或被一个或多个卤素取代的；
R’和R”独立选自包括H、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、芳基的组；
R6选自以下的组：
R7、R8、R9、R10独立地为乙烯基、甲基乙炔基；
Hal为Cl、Br、I、F。
其包括：
1)使式D的化合物
其中V1、V2、L、R3、R4、R11、n、k具有如上文所限定的相同含义，
通过铃木-宫浦反应，在合适溶剂中与式X1、X2、X3的化合物在钯盐、含磷配体和无机或有机碱存在下相互作用
其中R1具有如上文所限定的含义，
形成式E的化合物
其中V1、V2、L、R1、R3、R4、R11、n、k具有如上文所限定的含义，以及
2)使所得的式E的化合物与无机或有机酸在合适的溶剂中相互作用，形成式F的化合物的盐
其中V1、V2、L、R1、R3、R4、R11、n、k具有如上文所限定的含义，
3)所得的式F的化合物的盐与酰化剂在合适的溶剂中，在有机碱存在下相互作用，形成式III的化合物。
本发明还涉及用于抑制受试者中布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)的生物活性的方法，包括使布鲁顿酪氨酸激酶与本文所述的化合物接触。
不可逆Btk抑制剂化合物可用于制备用于治疗任何前述病症(例如，自身免疫性和炎性疾病、过敏性疾患、免疫性疾患、血液和淋巴系统肿瘤、癌症)的药物。
通常，在体外测定，例如无细胞生化测定或细胞功能测定中鉴定或表征本文所述方法中使用的不可逆Btk抑制剂化合物。此类测定可用于确定不可逆Btk抑制剂化合物的体外IC50。
在一些实施方式中，用于本文所述方法的不可逆Btk抑制剂化合物抑制Btk或Btk同源激酶活性，体外IC50小于10μM(例如，小于1、小于0.5、小于0.4、小于0.3、小于0.1、小于0.08、小于0.06、小于0.05、小于0.04、小于0.03、小于0.02、小于0.01、小于0.008、小于0.006、小于0.005、小于0.004、小于0.003、小于0.002、小于0.001、小于0.00099、小于0.00098、小于0.00097、小于0.00096、小于0.00095、小于0.00094、小于0.00093、小于0.00092、或小于0.00090μM)。
在一种实施方式中，本发明涉及药物组合物,该药物组合物包括治疗有效量的至少一种本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。在又一实施方式中，本发明的药物组合物旨在治疗或预防由布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)介导的疾病或疾患。
在又一实施方式中，本发明涉及用于预防或治疗由布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)介导的疾病或疾患的药物组合物，其包括治疗有效量的本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在又一实施方式中，本发明的药物组合物旨在治疗或预防血液和淋巴系统的肿瘤、免疫性疾患、癌症、自身免疫性和炎性疾病，或过敏性疾患。在一些实施方式中，本发明的药物组合物旨在治疗或预防慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、B细胞幼淋巴细胞白血病、中枢神经系统淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胰腺癌、移植物抗宿主病、慢性移植物抗宿主病、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、哮喘、特应性皮炎。
举例来说，本发明的药物组合物包括约10％至约100％的活性成分，优选约20％至约60％的活性成分。应当理解，每个剂量单位可以不包括一种或多种活性成分的有效量，因为通过多次给药可以实现足够的有效量。
通过将本文所述的化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合来制备典型的组合物。合适的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员公知的，且包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或可溶胀聚合物、亲水或疏水材料、明胶、油、溶剂、水等材料。使用的具体载体、稀释剂或赋形剂取决于应用本发明的化合物的方法和目的。通常根据本领域技术人员认为给药哺乳动物是安全的溶剂来选择溶剂。通常，安全的溶剂是无毒水性溶剂，诸如水和溶于水或与水混溶的其它无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG400、PEG300)等，以及其混合物。该组合物还可包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、引纬剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、避光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂和其它已知的添加剂以提供药物(即，本发明化合物或其药物组合物)的优雅表现或有助于药物产品(即药物)的制备。
药物组合物还包括本发明的化合物的溶剂化物和水合物，或化合物的稳定化形式(例如，与环糊精衍生物或其它已知的复合剂形成复合物)。
本发明的药物组合物可以配制成用于口服途径给药。口服给药可以涉及吞咽，使得化合物进入胃肠道，和/或颊、舌侧或舌下给药，由此化合物从口腔直接进入血液。
适于口服给药的制剂包括固体、半固体和液体体系，诸如片剂；含有多种或纳米微粒、液体或粉末的软或硬胶囊；锭剂(包括液体填充的)；咀嚼剂；凝胶剂；快速分散剂型；膜；胚珠；喷雾剂；和颊/粘膜贴片。口服给药的制剂优选包括片剂和胶囊。
液体制剂包括悬浮剂、溶液剂、糖浆剂和酏剂。此类制剂可用作软胶囊或硬胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)中的填充剂，并且通常包括载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可以通过例如从小袋重构固体来制备。
本发明的药物组合物可用于肠胃外给药。如本文所用，药物组合物的“肠胃外给药”包括任何给药途径，其特征在于物理破坏受试者的组织并通过组织中的缺口给药药物组合物，因此通常致使直接给药至血液中、肌肉中或内脏器官中。因此，肠胃外给药包括但不限于通过注射组合物给药药物组合物，通过手术切口施用组合物，通过组织穿透性非手术伤口施用组合物等。特别地，预期肠胃外给药包括但不限于皮下、腹膜内、肌肉内、胸骨内、静脉内、动脉内、鞘内、心室内、尿道内、颅内、滑膜内注射或输注；和肾脏透析输液技术。肿瘤内递送，例如肿瘤内注射也可以是有利的。也可以考虑局部灌注。
适用于肠胃外给药的药物组合物的制剂通常包括与药学上可接受的载体，诸如灭菌水或灭菌等渗盐水组合的活性成分。此类制剂可以以适合推注给药或连续给药的形式制备、包装或销售。注射制剂可以以在诸如安瓿中或含有防腐剂的多剂量容器中的单位剂量形式制备、包装或销售。肠胃外给药的制剂包括但不限于悬浮剂、溶液剂、在油性或水性溶媒中的乳剂、糊剂等。
本发明的化合物还可以鼻内或通过吸入给药，通常以来自干粉吸入器的干粉形式(单独、作为混合物、或作为混合组分颗粒，例如，与合适的药学上可接受的赋形剂混合)，作为使用或不使用合适的推进剂情况下的来自加压容器、泵、喷射器、雾化器(优选使用电流体动力学的雾化器产生细雾)或喷雾器的气雾喷雾剂，或作为滴鼻剂。
加压容器、泵、喷射器、喷雾器或雾化器通常含有本发明化合物的溶液或悬浮液，其包括例如用于分散活性物质、溶解活性物质或延长活性物质的释放的合适剂，即作为溶剂的推进剂。
在用于干粉或悬浮液制剂之前，通常将药物产品微粉化至适于通过吸入递送的尺寸(通常小于5微米)。这可以通过任何适当的粉碎方法实现，诸如螺旋喷射碾磨、流化床喷射碾磨、超临界流体加工形成纳米颗粒、高压均化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器的胶囊、泡罩和药筒可以配制成含有本发明化合物的粉末混合物，合适的粉末基质和性能改良剂。
用于使用电流体动力学产生细雾的喷雾器的合适溶液制剂可以包含每次致动合适剂量的本发明化合物，并且致动体积可以例如在1μL至100μL之间变化。
可以将合适的调味剂，诸如薄荷醇和左薄荷脑，或甜味剂，例如糖精或糖精钠，加入到用于吸入/鼻内给药的本发明的那些制剂中。
在干粉吸入器和气溶胶的情况下，剂量单位通过递送计量量的阀门来确定。根据本发明的单位通常设置成施用计量量或“一喷”的本发明化合物。总日剂量通常以单剂量给药，或者更通常地，在一整天中以分剂量给药。
制剂可以配制成立即释放和/或调节释放。调节释放制剂包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向和程序化释放。
在一种实施方式中，本发明涉及用于治疗由布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)介导的疾病或疾患的方法，该方法包括对需要这种治疗的受试者给药治疗有效量的上述任何化合物或本发明的药物组合物的步骤。
在又一实施方式中，本发明涉及用于治疗由布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)介导的疾病或疾患的方法，该疾病或疾患是血液和淋巴系统的肿瘤、免疫性疾患、癌症、自身免疫性和炎性疾病、或过敏性疾患，该方法包括对需要这种治疗的受试者给药治疗有效量的本文所述任何化合物或本发明的药物组合物。
在又一实施方式中，本发明涉及用于治疗患有慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、B细胞幼淋巴细胞白血病、中枢神经系统淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胰腺癌、移植物抗宿主病、慢性移植物抗宿主病、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、哮喘，特应性皮炎的受试者的上述方法。
本发明的化合物可以单独给药或与一种或多种其它药物或生物药品联合给药(或作为其任何组合)。因此，本发明的药物组合物、方法和用途涵盖具有其它活性剂的组合(共给药)的实施方式。
如本文所用，术语“共给药”、“共同给药”以及“联合给药”是指该化合物与一种或多种其它治疗剂一起，意指，并且确实是指，且包括以下：
·当这些组分一同配制成将所述组分基本上同时释放至所述患者的单次剂量形式，则本发明的化合物和治疗剂(一种或多种)的这种组合同时给药至需要治疗的患者，
·当这些组分彼此分开配制成由所述患者基本上同时服用的单独的剂量形式而因此所述组分基本上同时释放至所述患者，则本发明的化合物和治疗剂(一种或多种)的这种组合基本上同时给药至需要治疗的患者，
·当这些组分彼此分开配制成每次给药之间有明显的时间间隔的由所述患者依次服用的单独的剂量形式而因此所述组分基本上在不同时间释放至所述患者，则本发明的化合物和治疗剂(一种或多种)的这种组合依次给药至需要治疗的患者；以及
·当这些组分一同配制成将所述组分以受控方式释放的单次剂量形式而因此它们在相同和/或不同的时间同时、依次和/或重叠释放至所述患者，其中每个部分可以通过相同或不同的途径给药，则本发明的化合物与治疗剂(一种或多种)的这种组合依次给药至需要治疗的患者。
如本领域技术人员所熟知的，当该药物用于联合治疗中时，治疗有效剂量可以改变。文献中描述了用于实验确定联合治疗方案中的药物和其它试剂的治疗有效剂量的方法。例如，在文献中已经描述了使用节律化剂量，即提供较高频率、较低剂量以最小化毒副作用。联合治疗还包括在不同时间开始和停止的周期性治疗，以帮助患者的临床治疗。对于本文所述的联合疗法，共同给药的化合物的剂量当然将根据所采用的共同药物的类型，所采用的具体药物，所治疗的病症或疾患等而变化。
此外，本文所述的化合物还可以与可以为受试者提供额外或协同益处的程序组合使用。仅举例来说，期望受试者在本文所述的方法中发现治疗和/或预防益处，其中将本发明的药物组合物和/或与其他治疗剂的组合与基因测试联合以确定该个体是否是已知与某些疾病或病症相关的突变基因的携带者。
在受试者患有或有风险患有自身免疫性疾病、炎性疾病或过敏性疾患的情况下，本发明的不可逆Btk抑制剂化合物可以与一种或多种以下治疗剂以任何组合使用：免疫抑制剂(例如他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus))、依维莫司(everolimus)，环孢菌素、甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、巯嘌呤、霉酚酸酯或FTY720)、糖皮质激素(例如泼尼松(prednisone)、醋酸可的松(cortisone acetate)、泼尼松龙(prednisolone)、甲基强的松龙(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、倍他米松(betamethasone)、曲安奈德(triamcinolone)、倍氯米松(beclometasone)、醋酸氟氢可的松、醋酸去氧皮质酮、醛固酮)、非甾体类抗炎药(例如水杨酸盐/酯、芳基链烷酸、2-芳基丙酸、N-芳基邻氨基苯甲酸、昔康类、昔布类或磺苯胺类)、Cox-2特异性抑制剂(例如，伐地考昔(valdecoxib)、塞来昔布(celecoxib)或罗非昔布(rofecoxib))、来氟米特、硫葡糖金、硫代苹果酸金、醋硫葡金、柳氮磺胺吡啶、羟氯喹、米诺环素、TNF-α结合蛋白(例如英夫利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)或阿达木单抗(adalimumab))、阿巴西普、阿那白滞素、干扰素-β、干扰素-γ、白细胞介素-2、过敏疫苗、抗组胺类、抗白三烯类、β-激动剂、茶碱或抗胆碱能类。
在受试者患有或有风险患有血液和淋巴系统肿瘤(例如，慢性淋巴细胞白血病)的情况下，受试者可以用不可逆Btk抑制剂化合物与一种或多种其它抗癌剂任意组合来治疗。在一些实施方式中，抗癌剂中的一种或多种是促凋亡剂。抗癌剂的实例包括但不限于以下任何一种：棉子酚、genasense、多酚E、Chlorofusin、全反式视黄酸(ATRA)、苔藓抑素、肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)、5-氮杂-2'-脱氧胞苷、多柔比星、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼、格尔德霉素(geldanamycin)、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、夫拉平度(flavopiridol)、LY294002、硼替佐米、曲妥单抗、BAY 11-7082、PKC412或PD184352、紫杉醇、多西紫杉醇，具有基本紫杉烷骨架作为共同结构特征的化合物。
与不可逆Btk抑制剂化合物联用的抗癌剂的其他实例包括促分裂素原活化蛋白激酶信号传导的抑制剂，例如UO 126、PD98059、PD 184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素、或LY294002；Syk抑制剂；mTOR抑制剂；和抗体(例如利妥昔单抗)。
可以与不可逆Btk抑制剂化合物联用的其他抗癌剂包括阿霉素、放线菌素D、博来霉素、长春碱、顺铂、阿西维辛(acivicin)、阿柔比星、盐酸阿昔唑、阿克罗宁(acronine)、阿多来新(adozelesin)、阿地白介素(aldesleukin)、六甲蜜胺、安博霉素(ambomycin)、醋酸阿美蒽醌、氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑(anastrozole)、安曲霉素(anthramycin)、天冬酰胺酶、曲磷霉素(asperlin)、阿扎胞苷、阿扎替派(azetepa)、阿佐霉素(azotomycin)、巴马司他(batimastat)、苯佐替派(benzodepa)、比卡鲁胺、盐酸必桑郡、二甲磺酸双奈法德、比折来新(bizelesin)、硫酸博来霉素、布列奎钠(brequinar sodium)、溴匹立明、白消安、放线菌素C、卡普睾酮、卡拉酰胺(caracemide)、卡贝替姆(carbetimer)、卡铂、卡莫司汀、盐酸卡鲁宾、卡折来新(carzelesin)、西地芬戈(cedefingol)、苯丁酸氮芥、西罗霉素(cirolemycin)、克拉屈滨(cladribine)、克立那托甲磺酸盐、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪(dacarbazine)、盐酸柔红霉素、地西他滨、右奥马铂(dexormaplatin)、地扎胍宁(dezaguanine)、地扎胍宁甲磺酸盐、亚丝醌(diaziquone)、多柔比星、盐酸多柔比星、屈洛昔芬(droloxifene)、屈洛昔芬柠檬酸盐、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、达佐霉素(duazomycin)、依达曲沙(edatrexate)、盐酸依氟鸟氨酸、依沙卢星(elsamitrucin)、恩洛铂(enloplatin)、恩普氨酯(enpromate)、依匹哌啶(epipropidine)、盐酸表柔比星、厄布洛唑(erbulozole)、盐酸依索比星、雌莫司汀(estramustine)、雌莫司汀磷酸钠、依他硝唑、依托泊苷、依托泊苷磷酸盐、艾托卜宁(etoprine)、盐酸法倔唑、法扎拉滨(fazarabine)、维甲酰酚胺、氟尿苷、氟达拉滨(fludarabine)、氟达拉滨磷酸盐、氟尿嘧啶、氟西他滨(flurocitabine)、磷喹酮(fosquidone)、福司曲星钠、吉西他滨(gemcitabine)、盐酸吉西他滨、羟基脲、盐酸伊达比星、异环磷酰胺、伊莫福新(iimofosine)、白细胞介素II(包括重组白细胞介素II或rIL2)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-nl、干扰素α-n3、干扰素β-1a、干扰素γ-1b、异丙铂、伊立替康盐酸盐、兰瑞肽醋酸盐、来曲唑(letrozole)、醋酸亮丙瑞林、利那唑盐酸盐、洛美沙星钠、洛莫司汀、米托蒽醌盐酸盐、马索罗酚、美登素、氮芥盐酸盐、醋酸甲地孕酮、醋酸美仑孕酮、美法仑(melphalan)、美诺立尔(menogaril)、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、氯苯氨啶(metoprine)、美妥替哌(meturedepa)、米丁度胺(mitindomide)、米托卡星(mitocarcin)、丝裂红素(mitocromin)、米托洁林(mitogillin)、米托马星(mitomalcin)、丝裂霉素(mitomycin)、米托司培(mitosper)、米托坦(mitotane)、盐酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺考达唑(nocodazole)、诺拉霉素(nogalamycin)、奥马铂(ormaplatin)、奥昔舒仑(oxisuran)、培门冬酶(pegaspargase)、培利霉素(peliomycin)、奈莫司汀(pentamustine)、硫酸培洛霉素(peplomycin sulfate)、培磷酰胺(perfosfamide)、哌泊溴烷(pipobroman)、哌泊舒凡(piposulfan)、盐酸吡罗蒽醌(piroxantrone hydrochloride)、普卡霉素(plicamycin)、普洛美坦(plomestane)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、紫菜霉素(porfiromycin)、泼尼莫司汀(prednimustine)、盐酸丙卡巴肼(procarbazine hydrochloride)、嘌呤霉素(puromycin)、盐酸嘌呤霉素(puromycinhydrochloride)、吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)、利波腺苷(riboprine)、洛太米特(rogletimide)、沙芬戈(safingol)、盐酸沙芬戈(safingol hydrochloride)、司莫司汀(semustine)、辛曲秦(simtrazene)、磷乙酰天冬氨酸钠(sparfosate sodium)、司帕霉素(sparsomycin)、盐酸锗螺胺(spirogermanium hydrochloride)、螺莫司汀(spiromustine)、螺铂(spiroplatin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、磺氯苯脲(sulofenur)、他利霉素(talisomycin)、替可加兰钠(tecogalansodium)、替加氟(tegafur)、盐酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)、替莫泊芬(temoporfui)、替尼泊苷(teniposide)、替罗昔隆(teroxirone)、睾内酯(testolactone)、硫脒嘌呤(thiamiprine)；硫鸟嘌呤(thioguanine)、塞替派(thiotepa)、噻唑呋林(tiazofurin)、替拉扎明(tirapazamine)、柠檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)、醋酸曲托龙(trestolone acetate)、磷酸曲西立滨(triciribine phosphate)、三甲曲沙(trimetrexate)、葡糖醛酸三甲曲沙(trimetrexate glucuronate)、曲普瑞林(triptorelin)、盐酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)、尿嘧啶氮芥(uracilmustard)、乌瑞替派(uredepa)、伐普肽(vapreotide)、维替泊芬(verteporfin)、长春碱(vinblastine)、硫酸长春碱(vinblastine sulfate)、硫酸长春新碱、硫酸长春新碱(vincristine sulfate)、长春地辛(vindesine)、硫酸长春地辛(vindesine sulfate)、硫酸长春匹定(vinepidine sulfate)、硫酸长春甘酯(vinglycinate sulfate)、硫酸长春罗辛(vinleurosine sulfate)、酒石酸长春瑞滨(vinorelbine tartrate)、硫酸长春罗定(vinrosidine sulfate)、硫酸长春利定(vinzolidine sulfate)、伏氯唑(vorozole)、折尼铂(zeniplatin)、净司他丁(zinostatin)、盐酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)。
与不可逆Btk抑制剂化合物联用的其它抗癌剂包括：20-表-1,25-二羟基维生素D3、5-乙炔基尿嘧啶、阿比特龙(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、酰基富烯(acylfulvene)、腺环戊醇(adecypenol)、阿多来新(adozelesin)、阿地白介素(aldesleukin)、ALL-TK拮抗剂、六甲蜜胺(altretamine)、氨莫司汀(ambamustine)、3,4-二羟基苄胺肟(amidox)、氨磷汀(amifostine)、氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)；阿那格雷(anagrelide)、阿那曲唑(anastrozole)、穿心莲内酯(andrographolide)、血管生成抑制剂、拮抗剂D、拮抗剂G、安雷利克斯(antarelix)、抗背部化形态发生蛋白-1、抗雄激素、抗雌激素、抗瘤酮(antineoplaston)、反义寡核苷酸、甘氨酸阿非迪霉素(aphidicolin glycinate)、细胞凋亡基因调节剂、细胞凋亡调节剂、脱嘌呤核酸、ara-CDP-DL-PTBA、精氨酸脱氨酶、asulacrine、阿他美坦(atamestane)、阿莫司汀(atrimustine)；阿西他汀1(axinastatin1)、阿西他汀2(axinastatin2)、阿西他汀3(axinastatin3)、阿扎司琼(azasetron)、阿扎毒素(azatoxin)、重氮酪氨酸(azatyrosine)、浆果赤霉素(baccatin)III衍生物、巴兰醇(balanol)、巴马司他(batimastat)、BCR/ABL拮抗剂、苯并二氢卟吩类、苯甲酰基星孢菌素(benzoylstaurosporine)；β内酰胺衍生物、β-阿里辛(β-alethine)、β克拉霉素B(betaclamycin B)、桦木酸(betulinic acid)、bFGF抑制剂、比卡鲁胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、双吖丙啶基精胺(bisaziridinylspermine)、双奈法德(bisnafide)、bistratene A、比折来新(bizelesin)、breflate、溴匹立明(bropirimine)、布度钛(budotitane)、丁硫氨酸-亚砜亚胺(buthionine sulfoximine)、卡泊三醇(calcipotriol)、卡弗他丁C(calphostin C)、喜树碱衍生物、金丝雀痘(canarypox)IL-2、卡培他滨(capecitabine)、羧酰胺-氨基-三唑、羧基酰胺基三唑、CaRest M3、CARN700、软骨衍生的抑制剂、卡折来新(carzelesin)、酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)、粟精胺(castanospermine)、天蚕素B(cecropin B)、西曲瑞克(cetrorelix)、chlorhis、氯喹喔啉磺酰胺、西卡前列素(cicaprost)、顺-卟啉(cis-porphyrin)、克拉屈滨(cladribine)、氯米芬(clomifene)类似物、克霉唑(clotrimazole)、科里霉素A(collismycin A)、科里霉素B(collismycin B)、康普瑞汀A4(combretastatin A4)、康普瑞汀类似物、克纳宁(conagenin)、科莱贝司丁(crambescidin)816、克雷斯托(crisnatol)、念珠藻环肽8(cryptophycin8)、念珠藻环肽A衍生物、库拉素A(curacin A)、环戊蒽醌类(cyclopentanthraquinones)、环普拉坦(cycloplatam)、塞培霉素(cypemycin)、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、细胞裂解因子、磷酸己烷雌酚(cytostatin)、达昔单抗(dacliximab)、地西他滨(decitabine)、脱氢膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)、地洛瑞林(deslorelin)、地塞米松(dexamethasone)、右异环磷酰胺(dexifosfamide)、右雷佐生(dexrazoxane)、右维拉帕米(dexverapamil)、地吖醌(diaziquone)、膜海鞘素B(didemnin B)、3,4-二羟基苯甲羟肟酸(didox)、二乙基降精胺(diethylnorspermine)、二氢-5-氮杂胞苷、二氢紫杉醇(dihydrotaxol)、9-地奥霉素(9-dioxamycin)、二苯基螺莫司汀(diphenylspiromustine)、二十二烷醇(docosanol)、多拉司琼(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、屈洛昔芬(droloxifene)、屈大麻酚(dronabinol)、倍癌霉素(duocarmycin)SA、依布硒(ebselen)、依考莫司汀(ecomustine)、依地福新(edelfosine)、依决洛单抗(edrecolomab)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、榄香烯(elemene)、乙嘧替氟(emitefur)、表柔比星(epirubicin)、依立雄胺(epristeride)、雌莫司汀类似物、雌激素激动剂、雌激素拮抗剂、依他硝唑(etanidazole)、磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)、依西美坦(exemestane)、法倔唑(fadrozole)、法扎拉滨(fazarabine)、芬维A胺(fenretinide)、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、夫拉平度(flavopiridol)、氟卓斯汀(flezelastine)、16-氟-5-雄甾烯-17-酮(fluasterone)、氟达拉滨(fludarabine)、盐酸氟代诺宁(fluorodaunorunicin hydrochloride)、福酚美克(forfenimex)、福美坦(formestane)、福司曲星(fostriecin)、福莫司汀(fotemustine)、莫特沙芬钆(gadolinium texaphyrin)、硝酸镓、加洛他滨(galocitabine)、加尼瑞克(ganirelix)、明胶酶抑制剂、吉西他滨(gemcitabine)、谷胱甘肽抑制剂、庚二醇二氨基磺酸酯(hepsulfam)、调蛋白(heregulin)、六亚甲基双乙酰胺、金丝桃素(hypericin)、伊班膦酸(ibandronic acid)、伊达比星(idarubicin)、艾多昔芬(idoxifene)、伊决孟酮(idramantone)、伊莫福新(ilmofosine)、伊洛马司他(ilomastat)、咪唑吖啶酮类(imidazoacridones)、咪喹莫特(imiquimod)、免疫刺激肽、胰岛素样生长因子-1受体抑制剂、干扰素激动剂、干扰素、白介素、碘苄胍(iobenguane)、碘多柔比星(iododoxorubicin)、甘薯苦醇(ipomeanol)、伊罗普拉(iroplact)、伊索拉定(irsogladine)、异本格唑(isobengazole)、异高软海绵素B(isohomohalicondrin B)、伊他司琼(itasetron)、结丝立得(jasplakinolide)、环酯肽F(kahalalide F)、片螺素-N三醋酸盐(lamellarin-Ntriacetate)、兰瑞肽(lanreotide)、雷拉霉素(leinamycin)、来格司亭(lenograstim)、硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)、来泊司汀(leptolstatin)、来曲唑(letrozole)、白血病抑制因子、白细胞α干扰素、亮丙立德+雌激素+黄体酮、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、利阿唑(liarozole)、线性多胺类似物、亲脂性二糖肽、亲脂性铂化合物、利索林胺7(lissoclinamide7)、洛铂(lobaplatin)、蚯蚓磷脂(lombricine)、洛美曲索(lometrexol)、氯尼达明(lonidamine)、洛索蒽醌(losoxantrone)、洛伐他丁(lovastatin)、洛索立宾(loxoribine)、勒托替康(lurtotecan)、莫特沙芬镥(lutetiumtexaphyrin)、利索茶碱(lysofylline)、裂解肽、美坦新(maitansine)、抑甘露糖苷酶素(mannostatin)A、马立马司他(marimastat)、马索罗酚(masoprocol)、乳腺丝抑蛋白(maspin)、溶基质蛋白抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、美洛格瑞(menogaril)、麦尔巴隆(merbarone)、美替瑞林(meterelin)、甲硫氨酸酶(methioninase)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、MIF抑制剂、米非司酮(mifepristone)、米替福新(miltefosine)、米立司亭(mirimostim)、错配双链RNA、米托胍腙(mitoguaone)、二溴卫矛醇(mitolactol)、丝裂霉素(mitomycin)类似物、米托萘胺(mitonafide)、分裂毒素成纤维细胞生长因子-皂苷、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫法罗汀(mofarotene)、莫拉司亭(molgramostim)、单克隆抗体、人绒毛膜促性腺激素、单磷酰基脂质A+分枝杆菌细胞壁sk、莫哌达醇(mopidamol)、多药耐药基因抑制剂、基于多肿瘤抑制物1的疗法、氮芥类抗癌剂、印度洋海绵B(mycaperoxideB)、分枝杆菌细胞壁提取物、迈普隆(myriaporone)、N-乙酰基地那林、N-取代的苯甲酰胺、那法瑞林(nafarelin)、那瑞替喷(nagrestip)、纳洛酮+喷他佐辛(naloxone+pentazocine)、napavin、萘萜二醇(naphterpin)、那托司亭(nartograstim)、奈达铂(nedaplatin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、奈立膦酸(neridronic acid)、中性肽链内切酶、尼鲁米特(nilutamide)、尼沙霉素(nisamycin)、一氧化氮调节剂、硝基氧抗氧化剂、尼多林(nitrullyn)、O6-苄基鸟嘌呤、奥曲肽(octreotide)、4,6,9-三羟基-8-甲基-3,4-二氢蒽-1(2H)-酮(okicenone)、寡核苷酸、奥那司酮(onapristone)、昂丹司琼(ondansetron)、昂丹司琼(ondansetron)、oracin、口服细胞因子诱导剂、奥马铂(ormaplatin)、奥沙特隆(osaterone)、奥沙利铂(oxaliplatin)、奥沙霉素(oxaunomycin)、palauamine、棕榈酰根霉素(palmitoylrhizoxin)、帕米膦酸(pamidronic acid)、人参炔三醇(panaxytriol)、帕诺米芬(panomifene)、副球菌素(parabactin)、泊泽尼普定(pazelliptine)、培门冬酶(pegaspargase)、培得星(peldesine)、戊聚糖多聚硫酸钠、喷司他丁(pentostatin)、戊四氮(pentrozole)、全氟溴烷(perflubron)、培磷酰胺(perfosfamide)、紫苏醇(perillylalcohol)、苯连氮霉素(phenazinomycin)、醋酸苯酯、磷酸酶抑制剂、毕西巴尼(picibanil)、盐酸毛果芸香碱(pilocarpine hydrochloride)、吡柔比星(pirarubicin)、吡曲克辛(piritrexim)、普拉汀A(placetin A)、普拉汀B(placetin B)、纤溶酶原激活物抑制剂、铂配合物；铂化合物、铂-三胺配合物、卟吩姆钠(porfimer sodium)、紫菜霉素(porfiromycin)、泼尼松(prednisone)、丙基双吖啶酮、前列腺素J2、蛋白酶体抑制剂、基于蛋白质A的免疫调节剂、蛋白激酶C抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、微藻、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂、嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂、红紫素类(purpurins)、吡唑啉吖啶(pyrazoloacridine)、吡啶氧基化血红蛋白聚氧乙烯缀合物(pyridoxylated hemoglobin polyoxyethyleneconjugate)、raf拮抗剂、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司琼(ramosetron)、ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂、ras-GAP抑制剂、去甲基化瑞替普汀(retelliptinedemethylated)、羟乙膦酸铼Re186、利索新(rhizoxin)、核酶、RII维甲酰酚胺(RIIretinamide)、罗谷亚胺(rogletimide)、罗希吐碱(rohitukine)、罗莫肽(romurtide)、罗喹美克(roquinimex)、鲁滨吉隆B1(rubiginone B1)、卢伯西(ruboxyl)、沙芬戈(safingol)、1,3,8,10,11-五羟基萘-5,12-二酮(saintopin)、SarCNU、肌肉叶绿醇A、沙格司亭(sargramostim)、Sdi1模拟物、司莫司汀(semustine)、衰老衍生抑制剂1、正义寡核苷酸、信号转导抑制剂、信号转导调节剂、单链抗原结合蛋白、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、硼卡钠(sodium borocaptate)、苯乙酸钠、索尔醇(solverol)、生长调节素结合蛋白；索纳明(sonermin)、膦门冬酸(sparfosic acid)、穗霉素D(spicamycin D)、螺莫司汀(spiromustine)、斯耐潘定(splenopentin)、海绵素1(spongistatin 1)、角鲨胺(squalamine)、干细胞抑制剂、干细胞分裂抑制剂、N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2,10,12,14,16-无甲基-18-苯基-2,4,6,8,10,14-十八六烯酰胺(stipiamide)、溶基质蛋白酶抑制剂、2-氨基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-亚磺酰胺(sulfinosine)、超活性血管活性肠肽拮抗剂、suradista、苏拉明(suramin)、苦马豆素(swainsonine)、合成糖胺聚糖、他莫司汀(tallimustine)、他莫昔芬甲碘化物(tamoxifen methiodide)、牛磺莫司汀(tauromustine)、他扎罗汀(tazarotene)、替可加兰钠(tecogalan sodium)、替加氟(tegafur)、tellurapyrylium、端粒酶抑制剂、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)、四氮胺(tetrazomine)、赛莱斯汀(thaliblastine)、噻可拉林(thiocoraline)、血小板生成素、血小板生成素模拟物、胸腺法新(thymalfasin)、胸腺生成素受体激动剂、胸腺曲南(thymotrinan)、促甲状腺激素、乙基罗他泊芬(tin ethyl etiopurpurin)、替拉扎明(tirapazamine)、二氯二茂钛(titanocene bichloride)、托普辛亭(topsentin)、托瑞米芬(toremifene)、全能干细胞因子、翻译抑制剂、维A酸(tretinoin)、三乙酰基尿苷、曲西立滨(triciribine)、三甲曲沙(trimetrexate)、曲普瑞林(triptorelin)、托烷司琼(tropisetron)、妥罗雄脲(turosteride)、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂类(tyrphostins)、UBC抑制剂、乌苯美司(ubenimex)、尿生殖窦衍生生长抑制因子、尿激酶受体拮抗剂、伐普肽(vapreotide)、variolin B、载体系统、红细胞基因疗法、维拉雷琐(velaresol)、藜芦明(veramine)、verdins、维替泊芬(verteporfin)、长春瑞滨(vinorelbine)、温沙阿亭(vinxaltine)、αVβ3人源化抗单抗(vitaxin)、伏氯唑(vorozole)、扎诺特隆(zanoterone)、折尼铂(zeniplatin)、亚苄维(zilascorb)、和净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、Bcl-2蛋白家族抑制剂、磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂、克拉霉素(clarithromycin)、红霉素(erythromycin)、阿奇霉素(azithromycin)。
可以与不可逆Btk抑制剂化合物联用的其它抗癌剂包括烷化剂、抗代谢物、天然产物或激素(例如氮芥类、N,N-二(2-氯乙基)甲胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸盐(例如白消安)、亚硝基脲类(例如，卡莫司汀、环己亚硝脲等)，或三氮烯类(达卡巴嗪等)。
抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁、氟达拉滨)。
与不可逆Btk抑制剂化合物联用的天然产物的实例包括但不限于长春花生物碱类(例如，长春花碱、长春新碱)、表鬼臼毒素类(例如依托泊苷)、抗生素(例如柔红霉素、多柔比星、博来霉素、克拉霉素)、酶(例如L-天冬酰胺酶)或生物反应调节剂(例如，干扰素α)。
与不可逆Btk抑制剂化合物联用的激素和拮抗剂的实例包括但不限于肾上腺皮质激素类(例如泼尼松、泼尼松龙)、孕激素类(例如己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮)、雌激素类(例如，二乙烯雌酚、乙炔雌二醇)、抗雌激素类(例如，他莫昔芬)、雄激素类(例如，丙酸睾酮、氟甲睾酮)、抗雄激素(例如氟他胺)、促性腺激素释放激素类似物(例如，亮丙瑞林)、芳香酶抑制剂(例如，阿那曲唑)。可用于本文所述的用于治疗或预防癌症的方法和组合物中的其他试剂包括铂配位复合物(例如，顺铂、卡铂)、蒽二酮(例如米托蒽醌)，取代的脲(例如羟基脲)、甲基肼衍生物(例如，丙卡巴肼)、肾上腺皮质抑制剂(例如，米托坦、氨基戊二酰亚胺)、生长激素拮抗剂(例如，奥曲肽)。
通过由于稳定的微管阻止细胞进入G2-M期来起作用并且可以与不可逆Btk抑制剂化合物联用的抗癌剂的实例包括但不限于以下市售药物和正在开发的药物：厄布洛唑(Erbulozole)(也称为作为R-55104)、多拉司他汀10(Dolastatin 10)(也称为DLS-10和NSC-376128)、羟乙基磺酸米伏布林(Mivobulin isethionate)(也称为CI-980)、长春新碱、NSC-639829、圆皮海绵内酯(Discodermolide)(也称为NVP-XX-A-296)、ABT-751(雅培，也称为E-7010)、阿托瑞亭类(Altorhyrtins)(如阿托瑞亭A(Altorhyrtin A)和阿托瑞亭C(Altorhyrtin C))、海绵抑素(Spongistatin)(如海绵抑素1、海绵抑素2、海绵抑素3、海绵抑素4、海绵抑素5、海绵抑素6、海绵抑素7、海绵抑素8和海绵抑素9)、盐酸西马多丁(也称为LU-103793和NSC-D-669356)、埃博霉素类(诸如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C(也称为脱氧埃博霉素A或dEpoA)、埃博霉素D(也称为K0S-862、dEpoB和脱氧埃博霉素B)、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素BN-氧化物、埃博霉素AN-氧化物、16-氮杂埃博霉素B、21-氨基埃博霉素B(也称为BMS-310705)、21-羟基埃博霉素D(也称为脱氧埃博霉素F和dEpoF)、26-氟埃博霉素)、澳瑞他汀PE(AuristatinPE，也称为NSC-654663)、索利多丁(Soblidotin，也称为TZT-1027)、LS-4559-P(法玛西亚公司(Pharmacia)，也称为LS-4577)、LS-4578(法玛西亚公司，也称为LS-477-P)、LS-4477(法玛西亚公司)、LS-4559(法玛西亚公司)、RPR-112378(安万特公司(Aventis))、硫酸长春新碱、DZ-3358(第一三共株式会社(Daiichi))、FR-182877(藤泽药品工业株式会社(Fujisawa)，也称为WS-9885B)、GS-164(武田药品工业株式会社(Takeda))、GS-198(武田药品工业株式会社)、KAR-2(匈牙利科学院(Hungarian Academyof Sciences))、BSF-223651(巴斯夫公司(BASF)，也称为ILX-651和LU-223651))、SAH-49960(礼来公司(Lilly)/诺华公司(Novartis))、SDZ-268970(礼来公司/诺华公司)、AM-97(阿玛德公司(Armad)/协和发酵工业株式会社(KyowaHakko))、AM-132(阿玛德公司)、AM-138(阿玛德公司/协和发酵工业株式会社)、IDN-5005(意迪那公司(Indena))、自念珠藻环肽52(也称为LY-355703)、AC-7739(味之素株式会社(Ajinomoto)，也称为AVE-8063A和CS-39.HCI)、AC-7700(味之素株式会社，也称为AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCI和RPR-258062A)、维替乐福酰胺(Vitilevuamide)、TubulysinA、Canadensol(也称为NSC-106969)、T-138067(杜拉瑞克公司(Tularik)，也称为T-67、TL-138067和T1-138067)、COBRA-I(帕克-休斯研究所(Parker Hughes Institute)，也称为DDE-261和WH1-261)、HlO(堪萨斯州立大学(Kansas State University))、H16(堪萨斯州立大学)、奥可西丁Al(Oncocidin Al，也称为BTO-956和DIME)、DDE-313(帕克-休斯研究所)、非将诺来B(Fijianolide B)、劳力马来(Laulimalide)、SPA-2(帕克-休斯研究所)、SPA-I(帕克-休斯研究所，也称为SPIKET-P)、3-IAABU(Cytoskeleton/西奈山医学院(Mt.Sinai School of Medicine)，也称为MF-569)、宁咳平(也称为NSC-5366)、诺斯卡品(Nascapine)、D-24851(阿斯塔医药公司(AstaMedica))、A-105972(雅培公司(Abbott))、哈米特林(Hemiasterlin)、3-BAABU(Cytoskeleton/西奈山医学院，也称为MF-191)、TMPN(亚利桑那州立大学(Arizona StateUniversity))、双(环戊二烯)钒乙酰丙酮化物、T-138026(杜拉瑞克公司)、孟沙醇(Monsatrol)、hianocine(也称为NSC-698666)、3-1AABE(Cytoskeleton/西奈山医学院)、A-204197(雅培公司)、T-607(杜拉瑞克公司，也称为T-900607)、RPR-115781(安万特公司)、艾槽素类(Eleutherobins)(诸如去甲基艾槽素、去乙酰基艾槽素、异艾槽素A和Z-艾槽素)、卡利贝苷(Caribaeoside)、卡利贝林(Caribaeolin)、软海绵素B(HalichondrinB)、D-64131(阿斯塔医药公司)、D-68144(阿斯塔医药公司)、含氯环肽A(Diazonamide A)、A-293620(雅培公司)、NP1-2350(Nereus)、箭根薯酮内酯A、TUB-245(安万特公司)、A-259754(雅培公司)、戴佐斯他汀(Diozostatin)、(-)-苯基阿斯丁((-)-Phenylahistin)(也称为NSCL-96F037)、D-68838(阿斯塔医药公司)、D-68836(阿斯塔医药公司)、肌基质蛋白B(MyoseverinB)、D-43411(Zentaris，也称为D-81862)、A-289099(雅培公司)、A-318315(雅培公司)、HTI-286(也称为SPA-110，三氟醋酸盐)(惠氏公司(Wyeth))、D-82317(Zentaris公司)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、力司弗拉司达汀(Resverastatin)磷酸钠、BPR-OY-007(美国国家卫生研究院(National Health Research Institutes))和SSR-250411(赛诺菲公司(Sanofi))。
在受试者患有或有风险患有血栓栓塞疾病(例如，中风)的情况下，受试者可以用不可逆Btk抑制剂化合物与一种或多种其它抗血栓栓塞剂任意组合来治疗。抗血栓栓塞剂的实例包括但不限于以下任何一种：血栓溶解剂(例如，阿替普酶、链激酶、尿激酶或组织纤溶酶原激活物)、肝素、亭扎肝素、华法林、达比加群(例如达比加群酯)、因子Xa抑制剂(例如，磺达肝素、艾卓肝素(draparinux)、利伐沙班、DX-9065a、奥米沙班(otamixaban)、LY517717或YMI 50)、噻氯匹定、氯吡格雷、CS-747(普拉格雷、LY640315)、西米拉坦或BIBR1048。
应该了解的是，本发明的化合物可以用在如上所述的治疗方法中，如上所述的治疗中，和/或如上所述的用于制造治疗应用的药品中。
在一种实施方式中，本发明涉及本文所述的化合物或本发明的药物组合物在治疗需要该治疗的受试者中由布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)介导的疾病或疾患中的用途。
在又一实施方式中，本发明涉及本文所述的化合物或本发明的药物组合物在治疗需要该治疗的受试者中由布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)介导的疾病或疾患中的用途，该疾病或疾患是血液和淋巴系统的肿瘤、免疫性疾患、癌症、自身免疫性和炎性疾病、或过敏性疾患，该方法包括对需要这种治疗的受试者给药治疗有效量的本文所述任何化合物或本发明的药物组合物。
在又一实施方式中，本发明涉及本文所述的化合物或本发明的药物组合物在治疗患有慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、B细胞幼淋巴细胞白血病、中枢神经系统淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胰腺癌、移植物抗宿主病、慢性移植物抗宿主病、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、哮喘，特应性皮炎的受试者中的用途。在所有这些实施方式中，受试者可以为人。
本发明的化合物可以以用于治疗目标病症的有效量给药，即以实现所需结果的剂量和时间段。治疗有效量可以根据以下因素改变，诸如待治疗的具体病症，患者的年龄、性别和体重，以及待给药的化合物是否作为独立治疗或与一种或多种其它治疗组合。
可以调整剂量方案以提供最优的所需反应。例如，可以给药单次剂量，可以在一段时间给药若干次分剂量，或者可以通过治疗情况中的紧急情况所示成比例减少或增加剂量。以剂量单位形式配制口服组合物以便于给药和剂量均匀是特别有利的。如本文所用，剂量单位形式是指适合作为待治疗患者/受试者的单位剂量的物理上离散的单位；每单位含有经计算可产生所需治疗效果的预定量的活性化合物与所需药物载体。本发明的剂量单位形式的说明通常由(a)剂的独特特征和要实现的特定治疗或预防效果和(b)制备这种活性化合物关于治疗个体的敏感性的本领域的固有限制所指定并且直接决定。
因此，基于本文提供的公开内容，本领域技术人员应该了解，应根据治疗领域熟知的方法来调整剂量和剂量方案。也就是说，可以容易地确定最大可耐受剂量，并且还可以确定向患者提供可检测的疗效的有效量，以及给药每种剂以向患者提供可检测的疗效的时间要求。因此，虽然本文举例说明了某些剂量和给药方案，但这些实施例绝没有限制可在实施本发明时提供给患者的剂量和给药方案。
应注意，剂量值可随待缓解的病症的类型和严重程度而变化，并且可包括单次剂量或多次剂量。还应理解，对于任何具体的受试者，应根据个体需要和施用或监督组合物施用的人的专业判断随时间调整特定剂量方案，并且本文所述的剂量范围仅是示例性的，并非旨在限制所呈现的组合物的范围或实践。此外，本发明的组合物的计量方案还可依据多种因素，包括疾病的类型，患者的年龄、体重、性别、医疗状况，病症的严重程度、给药途径以及所采用的具体化合物。因此，计量方案可以变化很大，但可以使用标准方法常规确定。例如，可以根据药代动力学或药效动力学参数调整剂量，其包括临床效果，诸如毒性作用和/或实验室值。因此，本发明涵盖由本领域技术人员确定的患者内剂量递增。确定合适的剂量和方案在相关领域中是公知的，并且一旦提供本文公开的教导，将被理解为涵盖在本领域技术人员的范围内。
通常，成年人的标准日剂量为0.02mg至5000mg或约1mg至约1500mg。
一旦发生患者病症的改善，必要时施用维持剂量。随后，根据症状，可以将给药的剂量或频率或两者降低至保持改善的疾病或疾患的水平。在任何症状复发后，患者可能需要长期进行周期性治疗。
前述范围仅为建议性的，因为关于个体治疗方案的变量数很大，并且从这些推荐值的相当大的偏差并不罕见。这些剂量可以根据许多变量而改变，不限于所用化合物的活性，待治疗的疾患或病症，给药方法，个体受试者的要求，正在治疗的疾患或病症的严重程度，以及医师的判断。
肿瘤治疗的有效量可以通过其减缓疾病演进和/或改善患者症状的能力来测量，并且优选逆转疾病演进。本发明化合物抑制上述疾病的能力可通过体外试验评估，例如，如实施例中所述，以及在预测这些病症的功效的合适动物模型中评估。选择合适的剂量方案以在每个具体情况中提供最优的治疗反应，例如，作为单个片剂或胶囊给药，可以根据每种情况的紧急情况对剂量进行可能的调整。
为了更好地理解本发明，提出以下实施例。这些实施例仅用于说明的目的，不应解释为以任何方式限制本发明的范围。
本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文。尽管为了清楚理解的目的已经通过说明和实施例详细地描述了前述发明，但是根据本发明的教导，本领域普通技术人员将容易明白，可以对其进行某些改变和修改而不脱离所附实施方式的精神或范围。
实施例
本说明书中的缩写，包括在下文中描述的举例的方案和实施例中所示的都是本领域普通技术人员熟知的。一些缩写如下：
XPhos–2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
DMF–二甲基甲酰胺
HATU–1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐
DIPEA–二异丙基乙胺
BOC-酸酐–二叔丁基二碳酸酯
THF–四氢呋喃
DMSO–二甲基亚砜
Pd2(dba)3–三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(dppf)Cl2–[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)
TBDMSCl–叔丁基二甲基硅氯烷
Pd(PPh3)4–四(三苯基膦)钯(0)
实施例1.式I化合物的一般合成方法。
其中V1、V2、L、R1、R3、R4、R11、n、k具有上述含义。
式III化合物的一般合成方法。
其中V1、V2、L、R1、R3、R4、R11、n、k具有上述含义。
步骤1：合成化合物B(E)。在装有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在氮气下按指定的顺序混合：20mL的1,4-二噁烷；(0.002mol)必需的化合物X1、X2或X3；0.759g(0.003mol)的双(频哪醇合)二硼；0.190g(0.0004mol)的XPhos；0.588g(0.006mol)的干燥乙酸钾；0.067g(0.0002mol)的乙酸钯(II)。在搅拌的同时，使惰性气体(氩气或氮气)通过混合物15分钟。在惰性气体下，将所得反应物在80-90℃下搅拌3-5小时；使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，将反应混合物冷却至40℃。加入1.7g(0.016mol)的碳酸钠在10mL的水的溶液，0.231g(0.0002mol)的四(三苯基膦)钯和0.002mol的相应化合物A(D)。将所得混合物在80-90℃下搅拌3-5小时；使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，使物质冷却并通过硅藻土过滤；用10mL的乙酸乙酯和10mL的水清洗硅藻土；在真空下使用旋转蒸发器浓缩滤液。向得到的残余物中加入30mL的水并用30mL的乙酸乙酯萃取五次。用水和NaCl溶液清洗有机层，用硫酸钠干燥，蒸馏出溶剂。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：从乙酸乙酯至乙酸乙酯:甲醇(99:1至9:1)。所得产物为化合物B(E)，产率为30％至70％。
步骤2：合成化合物C(F)。在装有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：10mL的1,4-二噁烷、0.002mol的必需化合物B(E)和4mL的在1,4-二噁烷中的4M氯化氢。使混合物室温放置。16小时后，蒸馏出溶剂。得到的残余物是相应化合物C(F)的盐酸盐，其无需另外纯化即用于下一步骤。
步骤3：式I和式III的化合物的合成。
根据所得化合物的结构和物理化学特性，合成可以按以下进行：
变形1.在装有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在惰性气体下按指定顺序混合：20mL的干二氯甲烷(或二甲基甲酰胺(DMF))、0.0005mol的化合物C(F)盐酸盐和(0.0015mol)的二异丙基乙胺。将混合物冷却至-30℃，并在此温度下加入0.00051mol的丙烯酰氯。使反应物质室温放置。1小时后，使用旋转蒸发器在真空下浓缩溶剂；加入50mL的乙酸乙酯和50mL的水。将乙酸乙酯从水层中分离；用乙酸乙酯将水层再清洗一次，并将乙酸乙酯提取液合并。然后，用10％柠檬酸和NaCl溶液清洗。用硫酸钠干燥乙酸乙酯并蒸馏出溶剂。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：己烷：乙酸乙酯(从3:7至0:100)。所得产品是式I化合物，产率5％至50％。使用带有Inertsil ODS-3柱、R–10μm、L*d–250*30mm的AktaExplorer 100进行最终纯化。化合物III以相似方式合成。
变形2.在装有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在惰性气体下按指定顺序混合：20mL的干二氯甲烷(或DMF)、0.0005mol的化合物C(F)盐酸盐和(0.004mol)的二异丙基乙胺。将混合物冷却至-20℃，并在此温度下加入0.00205mol的丙烯酰氯。使反应物质室温放置。1小时后，在真空下去除溶剂；加入50mL的乙酸乙酯和50mL的水。将乙酸乙酯从水层中分离；用乙酸乙酯将水层再清洗一次，并将乙酸乙酯提取液合并。然后，用10％柠檬酸和NaCl溶液清洗。用硫酸钠干燥乙酸乙酯并蒸馏出溶剂。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：己烷:乙酸乙酯(从3:7至0:90)。所得产品是式I化合物，产率5％至60％。化合物III以相似方式合成，产率5％至60％。
变形3.向0.38mmol丁炔酸的干二氯甲烷悬浮液(20ml)中加入0.55mmolHATU和0.73mmolDIPEA。将反应物质冷却至0℃并且加入0.38mmol的化合物C(F)的盐酸盐的二氯甲烷悬浮液，如果溶解度允许的话，使得混合物的温度不超过5℃。加入后，将反应混合物留置在室温下1小时，然后在真空下去除溶剂并加入50ml的乙酸乙酯和50ml的水。将乙酸乙酯从水层分离，用乙酸乙酯再清洗水层，并合并乙酸乙酯，然后用10％柠檬酸溶液和NaCl溶液清洗。用硫酸钠干燥乙酸乙酯并蒸馏出溶剂。通过柱色谱分离最终产物，洗脱液：己烷:乙酸乙酯(从3:7至1:9)。获得式I的化合物，产率5％至60％。如果有沉淀，将其滤出，否则用水和NaCl清洗反应混合物，蒸馏出溶剂。通过柱色谱纯化产物。化合物III以相似方式合成，产率5至60％。
实施例2.化合物X1、X2、X3的一般合成方法。
其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、R5具有上述含义。
化合物X1.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，按指定顺序混合：200mL的DMF、0.1mol的相应二卤化苯X1-2、0.1mol的相应的羟基吡啶X1-1和0.2mol的碳酸铯或碳酸钾。在惰性气体下，将混合物在100℃下搅拌2-6小时；使用TLC方法确保反应完全。然后，使用旋转蒸发器蒸馏掉大部分的溶剂；加入200mL的乙酸乙酯，并通过硅藻土过滤所得悬浮液。蒸发滤液。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：乙酸乙酯:甲醇(9:1)。所得产物是式X1化合物，产率60％至80％。
化合物X2.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，按指定顺序混合：10mL的干DMF、0.01mol的相应吡啶卤化物X2-1、0.011mol的相应的苯酚卤化物X2-2和0.012mol的碳酸铯或碳酸钾。将混合物加热至40-80℃，在此温度下静置18小时；使用TLC方法确保反应完全。然后，通过硅藻土过滤反应物质。将滤液加入到100mL的水中，并过滤出沉淀。用20mL的水清洗滤饼两次，并允许在空气中干燥。所得产物是式X2化合物，产率80％至95％。
化合物X3.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，按指定顺序混合：20mL的二氯甲烷、0.106mol的相应卤代苯甲酸X3-2和0.02mol的氯化亚砜。向混合物中加入2-3滴DMF，并将其煮沸1.5小时直至沉淀溶解。然后，蒸馏出溶剂；用20mL甲苯再蒸发，并将所得固体沉淀溶解在10mL的二氯甲烷中。持续搅拌，在0℃将所得溶液加入至预先制备的相应氨基吡啶X3-1的10mL的吡啶溶液中。再搅拌混合物1小时，蒸馏出溶剂，并用水处理残余物。过滤出沉淀，用20mL的水清洗，并允许在空气中干燥。所得产物是式X3化合物，产率40％至80％。
实施例3.合成中间产物的方法。
1)
BCD-BTK-4-11.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，将20.6g(0.158mol)的2-氨基-4-氯吡啶溶解在叔丁醇中，加入38.5g(0.175mol)的BOC酸酐。在40℃搅拌混合物5小时。在40℃，通过旋转蒸发器蒸馏去除过量溶剂；用己烷处理残余物。将所得悬浮液冷却至0℃，并过滤出沉淀。产率：28g(77％)。
BCD-BTK-4-10.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，按指定顺序混合：135mL的干四氢呋喃(THF)、20g(0.169mol)的N,N,N',N'-四甲基乙二胺和15.7g(0.068mol)的BCD-BTK-4-11。将反应混合物冷却至-78℃；逐滴加入68mL的2.5M n-丁基锂的己烷溶液，维持温度。然后，使反应物质再静置30分钟。加入15g(0.2mol)的DMF，将温度维持在-78℃。1小时后，停止冷却并使反应混合物温热至室温。再静置1小时。在冷却时，加入30mL的甲醇和150mL的NH4Cl水溶液。静置30分钟。向反应物质中加入1000mL的水、500mL的二氯甲烷，并将所得混合物转移至分液漏斗。分离有机层；使用200mL的二氯甲烷再萃取水层。合并有机层，用水清洗，并用硫酸钠干燥。使用旋转蒸发器蒸馏出二氯甲烷；将残余物溶解在200mL的二氯甲烷中。向所得混合物中加入50mL 1,4-二噁烷中的4M HCl，同时搅拌并冷却。将混合物室温下静置5小时；使用TLC方法确保反应完全。再加入200mL的二氯甲烷，并用2M NaOH中和过量的酸。分离二氯甲烷，用水清洗，并用硫酸钠干燥。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液二氯甲烷。产率：9.6g(55％)。
BCD-BTK-4-9.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，按指定顺序混合：40mL的干二氯乙烷、6g(0.037mol)的BCD-BTK-4-10和7.5g(0.0417mol)的N-溴代琥珀酰亚胺。在氮气下，将混合物在50-60℃下搅拌2小时；使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，将混合物冷却至-10℃，并过滤出沉淀。用冷的二氯甲烷清洗滤饼一次，并用50mL的水清洗三次。使清洗过的沉淀在空气中干燥直至质量恒定。产率：7.1g(79％)。
BCD-BTK-4-8.在具有螺纹颈的厚壁烧瓶中，混合150mL的DMSO、14.5g(0.062mol)的BCD-BTK-4-9和12.5g(0.248mol)的水合肼。将盖旋紧，并将烧瓶加热至130-140℃4小时。然后，使用旋转蒸发器浓缩反应物质。向残余物中加入100mL的水并冷却至-5℃。用冷水过滤出沉淀，并允许在空气中干燥。产率：10.8g(81％)。
BCD-BTK-9-6.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，按指定顺序混合：40mL的干二氯乙烷、6g(0.037mol)的BCD-BTK-4-10和5.56g(0.0417mol)的N-氯代琥珀酰亚胺。在氮气下，将混合物在50-60℃下搅拌3小时；使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，将混合物冷却至-10℃，并过滤出沉淀。用冷的二氯甲烷清洗滤饼一次，并用50mL的水清洗三次。使清洗过的沉淀在空气中干燥直至质量恒定。产率：5g(71％)。
BCD-BTK-9-5.在具有螺纹颈的厚壁烧瓶中，混合150mL的DMSO、5g(0.026mol)的BCD-BTK-4-9和5.23g(0.105mol)的水合肼。将盖旋紧，并将烧瓶加热至130-140℃4小时。然后，使用旋转蒸发器蒸馏出溶剂。向残余物中加入100mL的水并冷却至-5℃。用冷水过滤出沉淀，并允许在空气中干燥。产率：3.54g(81％)。
BCD-BTK-9-5a.在圆底烧瓶中，按指定顺序混合：4.4g(44mmol)的琥珀酸酐和3.36g(20mmol)的化合物BCD-BTK-9-5。在160℃搅拌混合物20分钟，并向混合物中加入6g的冰和30mL的水。过滤出沉淀，用水清洗并在真空下于40℃干燥。产率：3.5g(70％)。
BCD-BTK-9-4a.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：25mL的DMF、3.5g(0.014mol)的BCD-BTK-9-5a和3.6g(0.016mol)的N-碘代琥珀酰亚胺。在40℃下混合5小时，使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，倒入100mL的水并过滤出沉淀，清洗两次并在真空下于40℃干燥。产率：4.00g(77％)。
BCD-BTK-9-3a.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：25mL的干THF、2.52g(0.0067mol)的化合物BCD-BTK-9-4a、3.93g(0.015mol)的三苯基膦和3.0g(0.015mol)的(S)-3-羟基-1-(叔丁氧基羰基)-哌啶并混合15分钟。将混合物冷却至0℃，并逐滴加入3.0g(0.015mol)的偶氮二甲酸二异丙酯，保持温度在0℃。然后，将混合物温热至20℃，并混合6小时，使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，蒸馏出溶剂。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：乙酸乙酯:己烷(8:2)。产率：2.5g(67％)。
BCD-BTK-9-4.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，按指定顺序混合：150mL的1,4-二噁烷、7g(0.04118mol)的BCD-BTK-9-5和10.039g(0.152mol)的KOH。用水冷却，同时加入21g(0.0822mol)碘。停止冷却，并将所得混合物在70-75℃下搅拌3小时；使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，将反应物质加入至600mL的水中，并用100mL的乙酸乙酯萃取五次。用200mL的水清洗有机层，并用硫酸钠干燥。去除溶剂；通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：二氯甲烷:乙酸乙酯(从98:2至9:1)。用合并的级分浓缩所得产物；用50mL的己烷清洗残余物三次。产率：1.2g(10％)。
BCD-BTK-9-3.变形1.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：25mL的干甲醇、2.06g(0.0037mol)的BCD-BTK-9-3a和1ml的水合肼并混合6小时，使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，在室温下蒸馏出溶剂并加入20mL的水。过滤出沉淀，用水清洗并干燥。产率：1.76g(79％)。
变形2.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，按指定顺序混合：20mL的干THF、0.55g(0.00177mol)的BCD-BTK-9-4、0.624g(0.00355mol)的三苯基膦和0.721(0.00355mol)的(S)-3-羟基-1-(叔丁氧羰基)-哌啶。在氮气下混合15分钟。将反应物质冷却至0℃；逐滴加入0.624g(0.00355mol)的偶氮二甲酸二乙酯，维持温度。然后，使反应物质温热至室温，并混合1.5小时，使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，蒸馏出溶剂，并用己烷/乙酸乙酯(7:3)的混合物处理残余物。滤出并弃置所得沉淀；浓缩母液，并用柱色谱纯化所得残余物，洗脱液：己烷:乙酸乙酯(95:5至7:3)。产率：0.58g(68％)。
BCD-BTK-241-3.在钢制高压灭菌器中，按指定顺序混合：15ml的甲醇、0.2ml的氨水、1.06g(0.0022mol)的BCD-BTK-9-3和0.05g的10％钯碳，并在2-3atm下氢化6小时。反应完成后，在室温下蒸馏出溶剂并加入20mL的水。过滤出沉淀，用水清洗并干燥。产率：0.88g(89％)。
BCD-BTK-4-7a和BCD-BTK-4-7b.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：120mL的干THF、7g(0.0325mol)的BCD-BTK-4-8、12.066g(0.0455mol)的三苯基膦和4.767g(0.0342mol)的对甲氧基苄醇。搅拌15分钟。将反应物质冷却至0℃；逐滴加入6.867g(0.39mol)的偶氮二甲酸二乙酯，维持温度。然后，使反应物质温热至室温，并混合2小时，使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，蒸馏出溶剂；通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：二氯甲烷：乙酸乙酯(从9:1至1:1)。首先纯化BCD-BTK-4-7a(产率：4,53g(41.8％))，然后纯化BCD-BTK-4-7b(产率:2.3g(21.2％))。
BCD-BTK-4-6a.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：20mL的干DMF、4.357g(0.013mol)的BCD-BTK-4-7a、2g(0.0168mol)的氰化锌和0.759g(0.00065mol)的四(三苯基膦)钯。将混合物加热至130℃5小时；使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，冷却混合物，通过硅藻土过滤，并蒸馏出溶剂。向残余物中加入丙酮/己烷的1:1混合物，煮沸5-10分钟，并冷却至-10℃。过滤出沉淀，用己烷清洗沉淀，并允许在空气中干燥。产率：2.7g(75％)。
BCD-BTK-4-6b.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，按指定顺序混合：10mL的干DMF、2.3g(0.0068mol)的BCD-BTK-4-7b、1.054g(0.00888mol)的氰化锌和0.399g(0.00034mol)的四(三苯基膦)钯。将反应混合物在氮气下加热至130℃3小时；使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，冷却混合物，通过硅藻土过滤，并蒸馏出溶剂。向残余物中加入丙酮/己烷的1:1混合物，煮沸5-10分钟，并冷却至-10℃。过滤出沉淀，用己烷清洗，并允许在空气中干燥。产率：1.5g(79％)。
BCD-BTK-4-5.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，按指定顺序混合：20mL的三氟乙酸、2.7g(0.00918mol)的BCD-BTK-4-6a和1.5g(0.0051mol)的BCD-BTK-4-6b。使混合物在60℃静置3-5小时。尽可能完全蒸馏出三氟乙酸，并将残余物溶解在100mL的水中。用己烷萃取包含少量沉淀的水溶液；弃置有机层；将水层中和至pH6-7。滤出所得沉淀，并用50mL丙酮:己烷的1:1混合物清洗一次，用20mL的水清洗两次；空气干燥。产率：2.1g(92％)。
BCD-BTK-4-4.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，按指定顺序混合：20mL的DMF、2.1g(0.011mol)的BCD-BTK-4-5和3g(0.013mol)的N-碘代琥珀酰亚胺。将混合物加热至70℃，并在此温度下静置2小时；使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，将混合物加入至100mL的水中，过滤悬浮液，用水和丙酮/水的1:1混合物清洗滤饼。空气干燥。产率：3g(93％)。
BCD-BTK-4-3.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，按指定顺序混合：15mL的干THF、1g(0.00333mol)的BCD-BTK-4-4、1.766g(0.0066mol)的三苯基膦和1.355(0.0066mol)的(S)-3-羟基-1-(叔丁氧羰基)-哌啶。在氮气下混合15分钟。将反应物质冷却至0℃；逐滴加入1.173g(0.0066mol)的偶氮二甲酸二乙酯，维持温度。然后，使反应物质温热至室温，并混合3小时，使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，蒸馏出溶剂，并用己烷/乙酸乙酯(7：3)的混合物处理残余物。滤出并弃置所得沉淀；浓缩母液，并用柱色谱纯化所得产物，洗脱液：二氯甲烷:乙酸乙酯(9:1至7:3)。产率：0.61g(39％)。
BCD-BTK-6-3.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，按指定顺序混合：5mL的DMSO、0.6g(0.00128mol)的BCD-BTK-4-3、0.355g(0.00257mol)的碳酸钾和0.845g(0.0076mol)的30％的过氧化氢水溶液。将混合物在30℃下搅拌4小时；使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，将反应物质加入至600mL的水中，并用20mL的乙酸乙酯萃取五次。合并有机萃取物，用NaCl溶液清洗它们，用硫酸钠干燥，并蒸馏出溶剂。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液乙酸乙酯。产率：0.55g(90％)。
2)
BCD-BTK-211-6.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下加入50mL的干THF，冷却至-78℃并按指定顺序逐滴加入：9.57ml的2.5M丁基锂的己烷溶液、2.42g(0.02mol)二异丙胺和3g(0.022mol)的化合物BCD-BTK-211-7的20ml的干THF溶液。将混合物保持在-78℃5.5小时。然后加入1.75g(0.023mol)的DMF，维持温度。然后将温度保持在室温1小时。冷却反应混合物，同时加入10ml的甲醇和30mlNH4Cl水溶液并保持30分钟。加入200ml的水、120ml的二氯甲烷并将乳液转移至分液漏斗。分离有机层；使用60mL的二氯甲烷再萃取水层。合并有机层，用水清洗，并用硫酸钠干燥。蒸馏出二氯甲烷。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：己烷:乙酸乙酯(95：5)。产率：1.8g(50％)。
BCD-BTK-211-5.在具有螺纹颈的厚壁烧瓶中，混合25mL的DMSO、1.6g(0.0099mol)的BCD-BTK-211-6和2g(0.039mol)的水合肼，并加热至130-140℃6小时。然后，使用旋转蒸发器蒸馏出溶剂。加入50ml的水和25ml的乙酸乙酯并将乳液转移至分液漏斗。分离有机层；使用25mL的乙酸乙酯再萃取水层。合并有机层，用水清洗，并用硫酸钠干燥。蒸馏出乙酸乙酯。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：己烷:乙酸乙酯(7:3)。产率：0.85g(62％)。
BCD-BTK-211-4.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：10mL的DMF、0.81g(0.0059mol)的BCD-BTK-211-5和1.6g(0.07mol)的N-碘代琥珀酰亚胺。在80℃下搅拌3小时，使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，倒入80mL的水并过滤出沉淀，用水清洗两次并在真空下于40℃干燥。产率：1.3g(85％)。
BCD-BTK-211-3.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：25mL的干THF、1.25g(0.0047mol)的化合物BCD-BTK-211-4、2.5g(0.0094mol)的三苯基膦和1.19g(0.0094mol)的(S)-3-羟基-1-(叔丁氧羰基)-哌啶并搅拌15分钟。将反应物质冷却至0℃，并逐滴加入1.93g(0.0094mol)的偶氮二甲酸二异丙酯，保持温度。然后，使反应物质加热至室温，并搅拌10小时，使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，蒸馏出溶剂，并用己烷-乙酸乙酯(9:1)的混合物处理残余物。滤出并弃置所得沉淀；浓缩母液。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：己烷:乙酸乙酯(从9:1至8:2)。产率：1.18g(56％)。
3)
BCD-BTK-30-6.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：200mL的干THF和12.308g(0.12mol)的二异丙胺。将所得混合物冷却至-40℃；逐滴加入48.7mL的2.5M丁基锂的己烷溶液。使混合物在此温度下静置。30分钟后，将混合物冷却至-78℃；逐滴加入15.7g(0.068mol)的BCD-BTK-30-7的100mL的干THF溶液。然后，使反应物质静置2.5小时。加入15g(0.2mol)的DMF，将温度维持在-78℃。停止冷却并使反应混合物温热至室温。再静置1小时。冷却反应混合物，同时加入30mL的甲醇和150mL的NH4Cl水溶液。静置30分钟。向反应物质中加入1000mL的水、500mL的二氯甲烷，并将乳液转移至分液漏斗。分离有机层；使用200mL的二氯甲烷再萃取水层。合并有机层，用水清洗，并用硫酸钠干燥。蒸馏出二氯甲烷。产率：17g(96％)。
BCD-BTK-30-5.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：20mL的乙醇、2.7g(0.0152mol)的BCD-BTK-30-6和3.07g(0.06mol)的水合肼。将混合物搅拌并煮沸4小时；使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，将混合物倒入100mL的水中并冷却至0℃。过滤出所得沉淀，用20mL的水清洗两次，并在真空下于40℃干燥。产率：1g(43％)。
BCD-BTK-30-4.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：10mL的DMF、1g(0.0064mol)的BCD-BTK-30-5和1.9g(0.0083mol)的N-碘代琥珀酰亚胺。将混合物在80℃下搅拌3小时；使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，将混合物倒入100mL的水中；滤出所得沉淀，用水清洗两次并在真空下于40℃干燥。产率：1.75g(94％)。
BCD-BTK-30-3.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：25mL的干THF、1g(0.00956mol)的BCD-BTK-30-4、5.064g(0.01912mol)的三苯基膦和3.889g(0.01912mol)的(S)-3-羟基-1-(叔丁氧羰基)哌啶。搅拌15分钟。将反应物质冷却至0℃；逐滴加入3.907g(0.01912mol)的偶氮二甲酸二异丙基酯，维持温度。然后，使反应物质温热至室温，并混合10小时，使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，蒸馏出溶剂，并用己烷/乙酸乙酯(9：1)的混合物处理残余物。滤出并弃置所得沉淀；浓缩母液。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：己烷:乙酸乙酯(从9:1至7:3)。产率：1.8g(41％)。
4)
BCD-BTK-104-9.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：500mL的四氯甲烷、23.75g(250mmol)的4-羟基吡啶和89g(500mmol)的N-溴代琥珀酰亚胺。在25℃搅拌30小时。滤出沉淀，用50mL的四氯甲烷清洗；搅拌在500mL的丙酮和150mL的甲醇的混合物中的沉淀15分钟。过滤悬浮液，搅拌在400mL的丙酮和400mL的二氯甲烷的混合物中的沉淀15分钟。过滤悬浮液；将沉淀在400mL的乙腈中剧烈混合20分钟。过滤悬浮液；在真空下于40℃干燥沉淀。产率：56g(88％)。
BCD-BTK-104-8.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：120mL的磷酰氯和38g(150mmol)的BCD-BTK-104-9。在70℃搅拌反应物质3小时，将其冷却至40℃并倒在冰上，同时剧烈搅拌。过滤出沉淀，用水清洗并在真空下于40℃干燥。产率：36.7g(91％)。
BCD-BTK-104-7.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：200mL的干THF和30g(110mmol)的BCD-BTK-104-8。将混合物在冰浴中冷却，逐滴加入2M i-PrMgCl的THF溶液(60mL,120mmol)。将悬浮液在20℃搅拌1小时，在冰浴中冷却；逐滴加入17mL(16g,220mmol)的二甲基甲酰胺，同时剧烈搅拌。将反应物质在20℃搅拌4小时，在冰浴中冷却；加入15mL的15％NH4Cl和50mL的水，同时剧烈搅拌。向反应物质中加入100mL的乙酸乙酯；分离有机层，用70mL的乙酸乙酯萃取水层两次。用30mL的水清洗合并的有机层两次，然后用饱和NaCl溶液清洗；用无水硫酸钠干燥。蒸馏出溶剂；用30mL的己烷处理残余物，过滤并在真空下于40℃干燥。产率：20g(60％)。
BCD-BTK-104-6.在具有螺纹颈的厚壁烧瓶中，混合30mL的DMSO、1.7g(0.00723mol)的BCD-BTK-104-7和1.3g(0.025mol)的水合肼。将盖旋紧，并将烧瓶加热至130-140℃16小时。然后，将反应物质转移至烧瓶，并使用旋转蒸发器蒸馏出溶剂。向残余物中加入100mL的水并冷却至+5℃。过滤出沉淀，用冷水清洗两次并在空气中干燥。产率：1.2g(86％)。
BCD-BTK-104-11a、BCD-BTK-104-11b.在500ml的圆底烧瓶中加入170ml的DMSO，然后加入2.18g(54.5mmol)的氢化钠(石蜡油中60％的悬浮液)。在氮气下于室温搅拌混合物15min。向混合物中相继加入9.00g(45.4mmol)BCD-BTK-104-6和8.17g(52.2mmol)4-甲氧基苄基氯。在室温下搅拌混合物20h，加入900ml的水，用乙酸乙酯(3×400ml)萃取水相，用水(3×300ml)清洗合并的有机层，用Na2SO干燥。通过色谱法纯化所得产物(为两种异构体)。产率：12g(86％)的异构体混合物。
BCD-BTK-104-12a、BCD-BTK-104-12b.向500ml的圆底烧瓶加入12g(37.7mmol)的BCD-BTK-104-11a和BCD-BTK-104-11b、6.60g(56.6mmol)的Zn(CN)2、0.86g,(0.94mmol)的Pd2(dba)3、0.69g,(0.94mmol)的Pd(dppf)Cl2和120ml的DMF的混合物。通入强氮气流5分钟，在120℃加热2.5小时。减压蒸馏出DMF体积的4/5，向残余物中加入200ml的水、400ml的乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取水层，用水(2×100ml)和饱和的NaCl水溶液清洗合并的有机层并，用Na2SO4干燥。通过色谱纯化所得产物，洗脱液：二氯甲烷:乙酸乙酯(1:1)。产率：9.2g(93％)的异构体混合物。
BCD-BTK-104-5.向250ml的圆底烧瓶加入9.2g(35.0mmol)的BCD-BTK-104-12a和BCD-BTK-104-12b的混合物。加入59.6g(522mmol)的三氟乙酸并加热反应物质使其剧烈沸腾3.5h，冷却至室温，在旋转膜蒸发器中减压蒸馏出三氟乙酸至原始体积的1/5。倒入水中，使pH＝7，用乙酸乙酯萃取水层，用水清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：乙酸乙酯-己烷(7:3)。在50ml的二氯甲烷中煮沸所得的4g的固体物质(80％)，冷却至0℃，过滤，用二氯甲烷(10ml)清洗并干燥。产率：2.9g(58％)。
BCD-BTK-104-5.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：70mL的干DFM、7.0g(35.4mmol)的BCD-BTK-104-6、0.05g[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、0.7g(10.8mmol)的锌粉和4.9g(41mmol)的氰化锌。在氮气下于100℃搅拌混合物3小时；冷却、通过硅藻土过滤；用DFM(2×20mL)清洗硅藻土，并浓缩滤液。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液乙酸乙酯。产率：3.0g(59％)。
BCD-BTK-104-4.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：10mL的DMF、3g(0.021mol)的BCD-BTK-104-5和5.7g(0.025mol)的N-碘代琥珀酰亚胺。将混合物在40℃下搅拌5小时；使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，将混合物倒入100mL的水中；滤出所得沉淀，用水清洗两次并在真空下于40℃干燥。产率：4.8g(85％)。
BCD-BTK-104-3.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：25mL的干THF、4.8g(0.018mol)的BCD-BTK-104-4、9.4g(0.036mol)的三苯基膦和7.2g(0.036mol)的(S)-3-羟基-1-(叔丁氧羰基)哌啶。搅拌15分钟。将反应物质冷却至0℃；逐滴加入7.3g(0.036mol)的偶氮二甲酸二异丙基酯，维持温度。然后，使反应物质加热至40℃，并搅拌6小时，使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，蒸馏出溶剂；通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液二氯甲烷。产率：3.3g(40％)。
BCD-BTK-24-3.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，按指定顺序混合：5mL的DMSO、0.6g(0.00128mol)的BCD-BTK-104-3、0.355g(0.00257mol)的碳酸钾和0.845g(0.0076mol)的30％的过氧化氢水溶液。将混合物在30℃下搅拌4小时；使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，将反应物质加入至600mL的水中，并用20mL的乙酸乙酯萃取五次。用NaCl溶液和水清洗有机层，用硫酸钠干燥，并蒸馏出溶剂。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：二氯甲烷:乙酸乙酯(9:1)。产率：0.55g(90％)。
5)
BCD-BTK-239-15.在圆底烧瓶中，按指定顺序混合：2.17g(38.3mmol)KOH的22ml水溶液和5.00g(34.8mmol)的BCD-BTK-239-16。在20℃搅拌反应物质20分钟，在冰浴中冷却至5℃，搅拌并同时逐滴加入4.44g(34.8mmol)的硫酸二甲酯。在20℃搅拌反应物质3h，使其在4℃静置20h。滤出沉淀，用水清洗，在真空下于40℃干燥。产率：6.04g(90％)。
BCD-BTK-239-14.在圆底烧瓶中，按指定顺序混合：6.80g(43.6mmol)的BCD-BTK-239-15和70.0ml(930mmol)的氨水。在90℃搅拌反应物质2.5h，冷却，减压蒸馏出溶剂，将残余物溶解在100ml的甲醇中，加入1g的活性炭，煮沸30分钟，冷却，通过硅藻土过滤并蒸馏出溶剂直至干燥。产率：6.50g(96％)。
BCD-BTK-239-13.在圆底烧瓶中，按指定顺序混合：1ml的98％硝酸和5ml的70％硝酸的混合物和1g(6.44mmol)的BCD-BTK-239-14。在20℃搅拌反应物质，将6g冰和30ml水的混合物倒入反应物质中。过滤出沉淀，用水清洗，在真空下于40℃干燥。产率：0.96g(89％)。
BCD-BTK-239-12.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，按指定顺序混合：26.2g(220mmol)的氯化亚砜和7.60g(44.9mmol)的BCD-BTK-239-13。在带有回流冷凝器和氯化钙管的情况下，将混合物煮沸5h。减压蒸馏出溶剂直至干燥，向残余物中相继加入30g的冰和70ml的水，并用固体Na2CO3使pH到8。搅拌反应物质20h，用2N盐酸使pH到7，滤出沉淀，用水清洗，在真空下于40℃干燥24h。产率：4.8g(58％)。
BCD-BTK-239-11.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，按指定顺序混合：130ml的叔丁醇、4.32g(23.0mmol)的BCD-BTK-239-12和6.42g(23.0mmol)的DPPA，搅拌并同时逐滴加入2.33g(23.0mmol)的三乙胺。在氮气下搅拌，同时煮沸反应物质16h，蒸馏出溶剂。通过硅胶上的柱色谱纯化产物，洗脱液：乙酸乙酯:己烷(1:9)。产率：4.35g(73％)。
BCD-BTK-239-10.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，按指定顺序混合：2.00g(7.73mmol)的BCD-BTK-239-11、2.24g(19.3mmol)的N,N,N',N'-四甲基乙二胺和90ml的干THF。在氮气下，将反应物质冷却至-78℃，同时持续搅拌。用注射器向反应物质中加入7.72ml(19.3mmol)的2.5M的正丁基锂的己烷溶液5分钟，在同一温度下持续搅拌1h；向反应物质中加入1.68g(23.0mmol)的DMF，在-78℃再持续搅拌1小时，然后向反应物质中加入NH4Cl的饱和溶液(20ml)，加热至20℃并加入100ml的乙酸乙酯，分离有机层，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水层，用NaCl的饱和溶液清洗合并的有机层，用Na2SO4干燥。减压蒸馏出溶剂，通过硅胶上的柱色谱纯化产物，洗脱液：乙酸乙酯:己烷(2:8)。产率：1.53g(70％)。
BCD-BTK-239-8.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，按指定顺序混合：1.25g(4.36mmol)的BCD-BTK-239-10和20.0ml(80.0mmol)的4N HCl二噁烷溶液，在20℃，并搅拌18h。减压蒸馏出溶剂直至干燥，将残余物溶解在5ml的水中，用5ml的甲基叔丁基醚萃取水层，分离水层，用3N KOH溶液将pH调节至8，滤出沉淀，用水清洗，在真空下于40℃干燥24h。产率：0.75g(93％)。
BCD-BTK-239-7.将0.70g(3.75mmol)的BCD-BTK-239-8溶解在5ml的DMSO，加入0.28g(5.63mmol)的水合肼。在压力和120℃加热的情况下，将反应物质放置在烧瓶中，同时搅拌15小时，减压蒸馏出溶剂，通过硅胶上的柱色谱纯化产品，洗脱液：乙酸乙酯，然后乙酸乙酯:甲醇(7:3)。产率：0.59g(96％)。
BCD-BTK-239-6.在圆底烧瓶中，按指定顺序混合：4.4g(44mmol)的琥珀酸酐和3.28g(20mmol)的化合物BCD-BTK-239-7。将反应物质在160℃混合20分钟，将6g的冰和30ml的水倒入反应物质中。过滤出沉淀，用水清洗，在真空下于40℃干燥。产率：3.1g(62％)。
BCD-BTK-239-5.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：25mL的DMF、3g(0.012mol)的BCD-BTK-239-6和3.2g(0.014mol)的N-碘代琥珀酰亚胺。将混合物在40℃下搅拌5h；使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，倒入100mL的水并过滤出沉淀，用水清洗(两次)并在真空下于40℃干燥。产率：2.86g(77％)。
BCD-BTK-239-4.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：25mL的干THF、2.86g(0.0067mol)的BCD-BTK-239-5、3.93g(0.015mol)的三苯基膦和3.0g(0.015mol)的(S)-3-羟基-1-(叔丁氧羰基)哌啶并混合15分钟。将反应物质冷却至0℃，并逐滴加入3.0g(0.015mol)的偶氮二甲酸二异丙酯，保持温度在同一水平。然后，使反应物质加热至20℃，并混合6小时，使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，蒸馏出溶剂，通过柱色谱纯化产物，洗脱液：乙酸乙酯-己烷(8:2)。产率：2.08g(56％)。
BCD-BTK-239-3.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：25mL的干甲醇、2.08g(0.0037mol)的BCD-BTK-239-4和1ml的水合肼，搅拌6h；使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，在室温下蒸馏出溶剂并加入20mL的水。过滤出沉淀，用水清洗并干燥。产率：1.45g(79％)。
6)
BCD-BTK-130-12.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：300mL的乙酸和20g(0.131mol)的2-氨基-5-硝基甲苯。向反应混合物中加入31g的溴在20mL的乙酸中的溶液。然后，使反应物质静置1小时，并倒入2L的水，加入20g的亚硫酸氢钠，并搅拌30分钟。滤出沉淀，用水清洗，并从1L的乙醇中重结晶。产率：26g(86％)。
BCD-BTK-130-11.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：190mL的乙酸和26g(0.113mol)的BCD-BTK-130-12。搅拌混合物2小时，冷却至15℃，并逐滴加入20g(0.29mol)的亚硝酸钠的水溶液。使反应物质在室温下搅拌24小时。然后将其倒入1L的水；滤出沉淀，用20mL的水清洗两次。使沉淀从200mL的乙醇中重结晶。产率：17.3g(63％)。
BCD-BTK-130-10.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：40mL的乙醇、2.3g(0.04mol)的铁粉、4.1g(0.076mol)的NH4Cl和1g(0.00413mol)的BCD-BTK-130-11。将所得混合物在沸腾温度下搅拌3小时；使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，通过硅藻土过滤，浓缩溶剂和残余物。过滤出沉淀，用30mL的水清洗，并允许在空气中干燥。产率：0.8g(91％)。
BCD-BTK-130-9.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：20mL的水、5mL的浓盐酸和3g(0.0144mol)的BCD-BTK-130-10。将混合物冷却至0℃，并逐滴加入1.19g(0.0173mol)的亚硝酸钠的5mL的水溶液，维持温度(0℃)。使反应物质再静置1小时，并加入11.9g(0.072mol)的碘化钾的水溶液。使所得混合物室温静置。3小时后，用碳酸氢钠中和至pH6-7，用30mL的乙酸乙酯萃取三次。用水清洗有机层，用硫酸钠干燥，并蒸馏出溶剂。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：己烷:乙酸乙酯(从1:1至2:8)。产率：2.76g(60％)。
BCD-BTK-130-8.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：60mL的干THF、2.1g(0.0065mol)的BCD-BTK-130-9、3.4g(0.013mol)的三苯基膦和1.373g(0.00975mol)的对甲氧基苄醇。搅拌15分钟。将反应物质冷却至0℃；逐滴加入2.333g(0.013mol)的偶氮二甲酸二乙酯，维持温度。然后，使反应物质温热至室温，并搅拌1.5小时，使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，蒸馏出溶剂；通过柱色谱纯化残余物，洗脱液：己烷:乙酸乙酯(9:1)。产率：1.72g(60％)。
BCD-BTK-130-7.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：120mL的干THF和2.7g(0.0061mol)的BCD-BTK-130-8。将悬浮液冷却至6℃，并逐滴加入1.6mL(0.0079mol)的2M i-PrMgCl的THF溶液。在5℃搅拌混合物。1小时后，加入1.84g(0.0098mol)硼酸三异丙酯，在室温下搅拌10小时，并再冷却至5℃。向反应混合物中加入6mL(0.061mol)的30％过氧化氢、0.244g(0.0061mol)的固体NaOH，并在室温下再搅拌1小时。然后，加入9.6g(0.076mol)亚硫酸钠在30mL水中的溶液，搅拌，并用乙酸乙酯萃取。用水清洗有机层，用硫酸钠干燥，并蒸馏出溶剂。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：己烷:乙酸乙酯(2:3)。产率：1.3g(63％)。
BCD-BTK-130-6.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：20mL的干DMF、0.62g(0.00186mol)的BCD-BTK-130-7、0.13g(0.00112mol)的氰化锌和0.09g(0.000079mol)的四(三苯基膦)钯。将混合物加热至80℃，持续10小时；使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，冷却混合物，通过硅藻土过滤，并蒸馏出溶剂。通过柱色谱纯化残余物，洗脱液：己烷:乙酸乙酯(8:2)。产率：0.46g(90％)。将所得产物溶解在20mL的三氟乙酸中，并在60℃搅拌1小时。蒸馏出过量的酸，用碳酸氢钠溶液中和残余物；蒸馏出水。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液乙酸乙酯。产率：0.23g(56％)。
BCD-BTK-130-5.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：10mL的干DMF、1.1g(0.0069mol)的BCD-BTK-130-6和0.71g(0.0104mol)的咪唑。将混合物冷却至0℃，并加入1.56g(0.0104mol)的TBDMSCl。在此温度下静置30分钟。当反应完成时，将反应物质倒入水中，并用20mL的乙酸乙酯萃取三次。用30mL的水清洗乙酸乙酯两次，用硫酸钠干燥，并蒸馏出溶剂。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：己烷:乙酸乙酯(8:2)。产率：1.2g(63％)。
BCD-BTK-130-4.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，按指定顺序混合：3mL的DMF、0.3g(0.0011mol)的BCD-BTK-130-5和0.36g(0.00165mol)的N-碘代琥珀酰亚胺。将混合物在20℃下搅拌18小时；使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，将反应物质倒入水中，并用20mL的乙酸乙酯萃取三次。用30mL的水清洗有机层，用硫酸钠干燥，并蒸馏出溶剂。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：己烷:乙酸乙酯(8:2)。产率：0.36g(82％)。
BCD-BTK-130-3.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：10mL的干THF、0.36g(0.0009mol)的BCD-BTK-130-4、0.470g(0.0018mol)的三苯基膦和0.37g(0.0018mol)的(S)-3-羟基-1-(叔丁氧羰基)哌啶。搅拌15分钟。将反应物质冷却至0℃；逐滴加入0.370g(0.0018mol)的偶氮二甲酸二异丙基酯，维持温度。然后，使反应物质温热至室温，并混合30小时，使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，蒸馏出溶剂，并用己烷/乙酸乙酯(9:1)的混合物处理残余物。滤出并弃置所得沉淀；浓缩母液，并用柱色谱纯化所得产物，洗脱液：二氯甲烷(9:1至7:3)。产率：0.33g(63％)。
BCD-BTK-18-3.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，按指定顺序混合：5mL的DMSO、0.6g(0.00128mol)的BCD-BTK-130-3、0.355g(0.00257mol)的碳酸钾和0.845g(0.0076mol)的30％的过氧化氢水溶液。将混合物在20℃下搅拌14小时；使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，向反应物质加入25mL的水，并用20mL的乙酸乙酯萃取五次。用NaCl溶液和水清洗有机层，用硫酸钠干燥，并蒸馏出溶剂。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：乙酸乙酯:己烷(1:1)。产率：0.55g(90％)。
7)
BCD-BTK-35-9.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：60mL的干THF和3.067g(0.0217mol)的2,2,6,6-四甲基哌啶。将混合物冷却至-78℃，加入8.69mL(0.0217mol)的2.5M丁基锂的己烷溶液，并静置。20分钟后，加入6g(0.01974mol)的3-氟-4-碘溴苯的6mL的THF溶液、维持温度在-78℃。使混合物静置1小时并加入4.56mL(0.059mol)的DFM。停止冷却并使混合物温热至室温。再静置1小时。冷却反应混合物，同时加入3mL的甲醇和15mL的NH4Cl水溶液。静置30分钟。向反应物质中加入100mL的水、50mL的二氯甲烷，并转移至分液漏斗。分离有机层；使用25mL的二氯甲烷再萃取水层两次。合并有机层，用水清洗，用硫酸钠干燥，并蒸馏出溶剂。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：己烷:二氯甲烷(9:1)。产率：3.1g(47％)。
BCD-BTK-35-8.在具有螺纹颈的厚壁烧瓶中，混合150mL的DMSO、3.1g(0.00933mol)的BCD-BTK-35-9和3.5g(0.0699mol)的水合肼。将烧瓶加热至130-140℃，持续16小时。然后，使用旋转蒸发器蒸馏出溶剂。向残余物中加入100mL的水并冷却至5℃。用冷水过滤出沉淀，并允许在空气中干燥。产率：2.4g(81％)。
BCD-BTK-35-7.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：10mL的干DMF、4.375g(0.00654mol)的BCD-BTK-35-8、0.461g(0.00393mol)的氰化锌和0.378g(0.00032mol)的四(三苯基膦)钯。将混合物加热至100℃，持续1.5小时；使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，冷却混合物，通过硅藻土过滤，并尽可能完全地蒸馏出溶剂。加入20mL水并用20mL乙酸乙酯萃取三次。用水清洗有机层三次，用硫酸钠干燥，并蒸馏出溶剂。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：己烷:乙酸乙酯(9:1)。产率：1.35g(92％)。
BCD-BTK-35-6.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：10mL的95％硫酸和1.35g(0.00599mol)的BCD-BTK-35-7。在室温下搅拌所得混合物2小时，并倒入200mL的冰水中。过滤出所得沉淀，用20mL的水清洗两次，并允许在空气中干燥。产率：1.35g(93％)。
BCD-BTK-35-5.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：10mL的干DMF、1.35g(0.00556mol)的BCD-BTK-35-6、0.461g(0.00393mol)的氰化锌和0.643g(0.00055mol)的四(三苯基膦)钯。将反应混合物加热至110℃，持续2小时；使用TLC方法确保反应完全。然后，将反应物质倒入200mL的冰水中，滤出所得沉淀，用20mL的水清洗两次，并在空气中干燥。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：乙酸乙酯:甲醇(9:1)。产率：1g(96％)。
BCD-BTK-35-4.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：10mL的DMF、1g(0.00558mol)的BCD-BTK-35-5和1.5g(0.0067mol)的N-碘代琥珀酰亚胺。将混合物在60℃下搅拌3小时；使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，将混合物倒入100mL的水中；滤出所得沉淀，用20mL的水清洗两次，并在真空下于40℃干燥。产率：1.15g(66％)。
BCD-BTK-35-3.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：25mL的干THF、1.15g(0.00365mol)的BCD-BTK-35-4、1.916g(0.0073mol)的三苯基膦和1.468g(0.0073mol)的(S)-3-羟基-1-(叔丁氧羰基)哌啶。搅拌15分钟。将反应物质冷却至0℃；逐滴加入1.271g(0.0073mol)的偶氮二甲酸二乙酯，维持温度。然后，使反应物质温热至室温，并混合6小时，使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，蒸馏出溶剂；通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：乙酸乙酯:己烷(1:1)。产率：0.65g(36％)。
8)
BCD-BTK-13-14.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：120mL的乙醇和23.4g(0.436mol)的丙烯腈。将反应物质冷却至0℃；逐滴加入21g(0.414mol)的水合肼，维持温度。使混合物在室温下搅拌24小时。将反应物质冷却至0℃，加入60g(0.436mol)对甲氧苯甲醛，并在室温下搅拌24小时。然后，蒸馏出溶剂、将残余物溶解在130mL的2-丙醇中，并加入9.2g(0.23mol)的NaOH，并煮沸2.5小时。然后，将反应物质浓缩，将残余物溶解在水中，并用125mL的乙酸乙酯萃取四次。合并有机层并用200mL的2M盐酸清洗。分离水层。用2M NaOH中和水层，并用100mL的二氯甲烷萃取反应物四次。用水清洗有机层，用硫酸钠干燥，并蒸馏出溶剂。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：己烷:乙酸乙酯(1:1)。产率：10.58g(12.8％)。
BCD-BTK-13-13.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：1g(0.0048mol)的BCD-BTK-13-14和1.17g(0.0051mol)的乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯。在125-130℃加热混合物2小时。使用旋转蒸发器蒸馏出溶剂。无需额外纯化将混合物用于下一步。产率：1.88g(99％)。
BCD-BTK-13-12.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：从之前步骤获得的1.88g(0.005mol)的未加工化合物BCD-BTK-13-13和10mL的二苯醚。将混合物在250℃搅拌3小时；使用TLC方法确保反应完全。使反应物质冷却，并加入30mL的己烷。过滤出所得沉淀，用30mL的己烷清洗两次，并允许在空气中干燥。产率：1.55g(92％)。
BCD-BTK-13-11.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：10mL的乙醇、1.55g(0.0046mol)的BCD-BTK-13-12和10mL的10％NaOH。将所得混合物在沸腾温度下搅拌；使用TLC方法确保反应完全。当反应完全时，用1M盐酸将混合物酸化至pH1-2，滤出所得沉淀。用10mL水清洗沉淀两次，空气中干燥,且无需额外纯化用于下一步。产率：1.394g(79％)。
BCD-BTK-13-10.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：从之前步骤获得的2g(0.005mol)的未加工化合物BCD-BTK-13-11和12mL的二苯醚。将所得混合物在120℃搅拌1小时；使用TLC方法确保反应完全。使反应物质冷却，并加入30mL的己烷。过滤出所得沉淀，用30mL的己烷清洗两次，并允许在空气中干燥。产率：1.45g(84％)。
BCD-BTK-13-9.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，按指定顺序混合：100mL的DMF、10g(0.038mol)的BCD-BTK-13-10和9.6g(0.042mol)的N-碘代琥珀酰亚胺。将混合物在80℃下搅拌2小时；使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，将混合物倒入100mL的水中；滤出所得沉淀，用水清洗两次并在真空下于40℃干燥。产率：10.2g(71％)。
BCD-BTK-13-8.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：30mL的磷酰氯和3.67g(0.0095mol)的BCD-BTK-13-9。在60℃搅拌混合物。1小时后，将混合物倒在冰上，同时搅拌。滤出所得沉淀，并用30mL水清洗三次。产率：2.66g(70％)。
BCD-BTK-13-7.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：120mL的干THF和4.778g(0.0118mol)的BCD-BTK-13-8。将悬浮液冷却至0℃，并逐滴加入3.6mL(0.0177mol)的2M i-PrMgCl的THF溶液。在0℃搅拌混合物。1小时后，加入5.622g(0.02959mol)硼酸三异丙酯，在室温下搅拌16小时，并再冷却至0℃。向反应混合物中加入16.97g(0.1183mol)的30％过氧化氢、0.478g(0.0118mol)的固体NaOH，并在室温下再搅拌1小时。然后，加入15.07g(0.1183mol)亚硫酸钠，搅拌，并用100mL的乙酸乙酯萃取三次。用水清洗合并的有机层，用硫酸钠干燥，并用旋转蒸发器蒸馏出溶剂。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：己烷:乙酸乙酯(9:1至8:2)。产率：1.13g(33％)。
BCD-BTK-13-6.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：20mL的三氟乙酸和2g(0.0068mol)的BCD-BTK-13-7。将所得混合物煮沸1小时；使用TLC方法确保反应完全。然后，使用旋转蒸发器蒸馏出大部分的三氟乙酸；用碳酸氢钠的溶液将残余物中和至pH7。将混合物浓缩至干燥。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：己烷:乙酸乙酯(9:1至8:2)。产率：0.63g(55％)。
BCD-BTK-13-5.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：10mL的干DMF、0.6g(0.0035mol)的BCD-BTK-13-6和0.36g(0.0053mol)的咪唑。将混合物冷却至0℃，加入0.8g(0.0053mol)TBDMSCl，并在室温下静置30分钟。当反应完成时，将反应物质倒入水中，并用20mL的乙酸乙酯萃取三次。用水清洗合并的萃取物，用硫酸钠干燥，并蒸馏出溶剂。无需额外纯化将所得产物用于下一步。产率：0.7g(75％)。
BCD-BTK-13-4.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，按指定顺序混合：10mL的DMF、从之前步骤获得的0.6g(0.0021mol)的未加工的BCD-BTK-13-5和0.7g(0.0031mol)的N-碘代琥珀酰亚胺。将混合物在50℃下搅拌3小时；使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，将混合物倒入100mL的水中；滤出所得沉淀，用20mL的水清洗两次，并在真空下于40℃干燥。产率：0.73g(85％)。
BCD-BTK-13-3.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：25mL的干THF、2.71g(0.00956mol)的BCD-BTK-13-4、5.064g(0.01912mol)的三苯基膦和3.889g(0.01912mol)的(S)-3-羟基-1-(叔丁氧羰基)哌啶。在氮气下搅拌15分钟。将反应物质冷却至0℃；逐滴加入3.907g(0.01912mol)的偶氮二甲酸二异丙基酯，维持温度。然后，使反应物质温热至室温，并搅拌10小时，使用TLC方法确保反应完全。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：己烷:乙酸乙酯(从9:1至7:3)。产率：1.8g(41％)。
BCD-BTK-124-6.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：20mL的磷酰氯和2.42g(0.0095mol)的BCD-BTK-13-10。在60℃搅拌混合物。2小时后，将混合物倒在冰上，同时搅拌。过滤出所得沉淀，用30mL的水清洗三次，并允许在空气中干燥。产率：2.0g(77％)。
BCD-BTK-124-5.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：20mL的三氟乙酸和4.932g(0.0178mol)的BCD-BTK-124-6。将所得混合物煮沸2小时；使用TLC方法确保反应完全。然后，使用旋转蒸发器蒸馏出大部分的三氟乙酸；用碳酸氢钠的溶液将残余物中和至pH7。用20mL乙酸乙酯萃取水溶液三次；用水清洗合并的萃取物，用硫酸钠干燥，并蒸馏出溶剂。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：己烷:乙酸乙酯(从9:1至8:2)。产率：0.63g(55％)。
BCD-BTK-124-4.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：10mL的DMF、1g(0.0064mol)的BCD-BTK-30-5和1.9g(0.0083mol)的N-碘代琥珀酰亚胺。将混合物在80℃下搅拌3小时；使用TLC方法确保反应完全。当反应完成时，将混合物倒入100mL的水中；滤出所得沉淀，用20mL的水清洗两次，并在真空下于40℃干燥。产率：1.75g(94％)。
BCD-BTK-124-3.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：25mL的干THF、2.67g(0.00956mol)的BCD-BTK-30-4、5.064g(0.01912mol)的三苯基膦和3.889g(0.01912mol)的(S)-3-羟基-1-(叔丁氧羰基)哌啶。在氮气下搅拌15分钟。将反应物质冷却至0℃；逐滴加入3.907g(0.01912mol)的偶氮二甲酸二异丙基酯，维持温度。然后，使反应物质温热至室温，并搅拌10小时。当反应完成时，蒸馏出溶剂；通过柱色谱纯化残余物，洗脱液：己烷:乙酸乙酯(从9:1至7:3)。产率：2g(44％)。
9)
BCD-BTK-117-12.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：1g(0.0048mol)的BCD-BTK-13-14和1.18g(0.0051mol)的2-(1-乙氧基亚乙基)丙二酸二乙酯。在125-130℃加热混合物2小时。使用旋转蒸发器蒸馏出残留的溶剂。无需额外纯化将混合物用于下一步。产率：1.88g(99％)。
BCD-BTK-117-11.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：从之前步骤获得的8.25g(0.0213mol)的未加工化合物BCD-BTK-117-12和50mL的二苯醚。将混合物在120℃搅拌3小时。然后，使反应物质冷却，并加入110mL的己烷。过滤出所得沉淀，用30mL的己烷清洗两次，并允许在空气中干燥。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：己烷:乙酸乙酯(从95:5至7:3)。产率：5.54g(76％)。
BCD-BTK-117-10.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：30mL的磷酰氯和5.5g(0.0095mol)的BCD-BTK-117-11。在100℃搅拌混合物。3小时后，蒸馏出大部分的磷酰氯，并将残余物倒在冰上，同时搅拌。用30mL乙酸乙酯萃取所得产物三次。用水和NaCl溶液清洗合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，并用旋转蒸发器蒸馏出溶剂。产率：5.74g(93％)。
BCD-BTK-117-9.在装备有搅拌器和温度计的不锈钢高压灭菌器中，按指定顺序放入：100mL的乙醇、5.7g(0.0159mol)的BCD-BTK-117-10、3.3mL的三乙胺和1g的10％Pd/C。关闭高压灭菌器盖，氮气吹扫，然后在5巴压力下在室温引入氢气，持续3小时。当反应完成时，通过硅藻土过滤反应物质，并蒸馏出溶剂。产率：4.79g(93％)。
BCD-BTK-117-8.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：33mL的甲醇、3.28g(0.0105mol)的BCD-BTK-117-9和33mL的10％NaOH。在沸点温度搅拌混合物。当反应完全时，用2M盐酸将混合物酸化至pH1-2，并滤出所得沉淀。用10mL水清洗沉淀两次，空气中干燥,且无需额外纯化用于下一步。产率：3.2g(96％)。
BCD-BTK-117-7.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：150mL的无水叔丁醇、从之前步骤获得的5g(0.017mol)的未加工的化合物BCD-BTK-117-9和2.4mL的三乙胺(0.017mol)。然后，加入3.7g(0.017mol)的DPPA，并在沸腾温度下搅拌混合物12小时。当反应完成时，蒸馏出溶剂；通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：己烷:乙酸乙酯(从99:1至7:3)。产率：5.25g(85％)。
BCD-BTK-117-6.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：20mL的三氟乙酸和3.5g(0.0068mol)的BCD-BTK-117-7。使所得混合物在80℃静置2小时。然后，使用旋转蒸发器蒸馏出大部分的三氟乙酸；用5％碳酸氢钠将残余物中和至pH7。用30mL乙酸乙酯萃取所得溶液三次，用30mL水清洗两次，并蒸馏出溶剂。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：己烷:乙酸乙酯(2:3)。产率：0.63g(55％)。
BCD-BTK-117-5.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：10mL的DMF、2.44g(0.01mol)的BCD-BTK-117-6和2.5g(0.011mol)的N-碘代琥珀酰亚胺。将混合物在60℃搅拌5小时。当反应完成时，将混合物倒入100mL的水中；滤出所得沉淀，用20mL的水清洗两次，并在真空下于40℃干燥。产率：3g(82％)。
BCD-BTK-117-4.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：40mL的2-丙醇、2g(0.0054mol)的BCD-BTK-117-5和0.756g(0.0135mol)的NaOH。在沸腾温度下搅拌混合物。当反应完全时，用1M盐酸将混合物酸化至pH7-8。用30mL乙酸乙酯萃取所得溶液五次，用30mL水清洗有机萃取物两次，并蒸馏出溶剂。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：己烷:乙酸乙酯(1:1)。产率：0.96g(64％)。
BCD-BTK-117-3.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：10mL的干THF、0.4g(0.00146mol)的BCD-BTK-117-4、0.78g(0.003mol)的三苯基膦和0.6g(0.003mol)的(S)-3-羟基-1-(叔丁氧羰基)哌啶，以及0.25mL(0.0015mol)的二异丙基乙胺。在氮气下混合15分钟。将反应物质冷却至0℃；逐滴加入0.6g(0.003mol)的偶氮二甲酸二异丙酯，维持温度。然后，使反应物质在0℃搅拌4小时。当反应完成时，蒸馏出溶剂；通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：己烷:乙酸乙酯(从9:1至7:3)。产率：0.34g(50％)。
实施例4.合成中间产物X1(a-h)、X2(a-f)、X3(a-m)的方法.
1)
X1a.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，按指定顺序混合：200mL的DFM、24g(0.1mol)的对二溴苯、9.675g(0.1mol)4-羟基吡啶、66.3g(0.2mol)的碳酸铯，和1.94g(0.01mol)的碘化铜(I)。将混合物在氮气下于120℃下搅拌6小时；使用TLC方法确保反应完全。蒸馏掉大部分的溶剂；加入200mL的乙酸乙酯，并通过硅藻土过滤悬浮液。浓缩滤液。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：乙酸乙酯:甲醇(9:1)。产率：11.74g(61％)。类似合成化合物X1(b-h)。它们的结构如下表中所示。
2)
X2a.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，按指定顺序混合：10mL的干DFM、1.0g(0.0048mol)的4-碘吡啶、1.26g(0.00725mol)的对溴苯酚、0.093g(0.00048mol)的碘化铜(I)、3.17g(0.00965mol)的碳酸铯，和0.89g(0.0048mol)的2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮。将混合物加热至60℃，并在室温下静置8小时。通过硅藻土过滤反应物质，用水稀释滤液并用乙酸乙酯萃取产物。用50mL的NaCl溶液和50mL的水清洗合并的萃取物，用硫酸钠干燥，并蒸馏。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：乙酸乙酯:己烷(2:8)。产率：0.7g(58％)。
3)
Х2b-2.在圆底烧瓶中，将1.8g(0.015mol)的3-羟基吡啶-2-甲腈、30ml的DMF、9.77g(0.30mol)的Cs2CO3和2.54g(0.018mol)的1-氟-4-硝基苯。将反应物质加热至140℃，并在此温度下搅拌4小时；使用TLC方法确保反应完全。减压蒸馏出溶剂并加入40mL的水。过滤出沉淀，用15mL水和15mL己烷清洗。产率：2.86g(79％)。
Х2b-1.在圆底烧瓶中，将3g(0.012mol)的化合物3、45ml的乙醇、5ml的水、0.32g(0.006mol)的NH4Cl、3.35g(0.06mol)的Fe混合。将反应物质加热至120℃，并在此温度下搅拌2小时；使用TLC方法确保反应完全。减压蒸馏出溶剂并加入30mL的水。过滤出沉淀，用10mL水清洗。产率：2.21g(87％)。
X2b.将7ml的33％的HBr的乙酸溶液加入到2.7g(0.013mol)的3-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-甲腈的50ml水溶液，冷却至0℃。将反应物质在此温度下搅拌1小时。将溶解在10ml水中的1g(0.014mol)的NaNO2加入到反应物质中，并混合2h。加入1.86g(0.013mol)的初步碾碎的CuBr和26.8g(0.26mol)NaBr的20ml水溶液；将混合物再搅拌1小时，然后加热至室温；使用TLC方法确保反应完全。加入25mL的NaHCO3饱和溶液直至pH8，用20ml乙酸乙酯萃取水层三次。用Na2SO4干燥合并的有机层，减压蒸馏出溶剂。通过柱色谱纯化所得产物(3-(4-溴代苯氧基)吡啶-2-甲腈)，洗脱液：乙酸乙酯:己烷(1:9)。产率：2.65g(74％)。
X2e.将2.21g(0.016mol)的K2CO3加入到1.10g(0.004mol)的3-(4-溴代苯氧基)吡啶-2-甲腈的10mlDMSO溶液中，搅拌反应物质20min。加入0.27g(0.008mol)的H2O2并搅拌2h；使用TLC方法确保反应完全。加入40ml水，混合反应物质20分钟，滤出所得沉淀，用10ml水清洗。产率：0.72g(62％)。
4)
X2c-3.在圆底烧瓶中，将4.2g(0.02mol)的5-羟基吡啶-3-甲酸甲酯、50ml的DMF、13g(0.04mol)的Cs2CO3和4.44g(0.022mol)的1-溴-4-硝基苯。将反应物质加热至140℃，并在此温度下搅拌4小时；使用TLC方法确保反应完全。减压蒸馏出溶剂并加入50mL的水。过滤出所得沉淀，用15mL水和15mL己烷清洗。产率：4.66g(85％)。
X2c-2.在圆底烧瓶中，将4.66g(0.017mol)的化合物3、45ml的乙醇、5ml的水、0.45g(0.008mol)的NH4Cl、4.75g(0.085mol)的Fe混合。将反应物质加热至120℃，并在此温度下搅拌2小时；使用TLC方法确保反应完全。减压蒸馏出溶剂并加入30mL的水。过滤出所得沉淀，用10mL水清洗。产率：3.07g(74％)。
X2c-1.将7ml的33％的HBr的乙酸溶液加入到3.18g(0.013mol)的5-(4-氨基苯氧基)吡啶-3-甲酸甲酯的50ml水溶液中。将反应物质在此温度下搅拌1小时。然后加入溶解在10ml水中的1g(0.014mol)的NaNO2，并搅拌2h。然后加入1.86g(0.013mol)的初步碾碎的CuBr和26.8g(0.26mol)NaBr的20ml水溶液；将混合物搅拌1小时，然后加热至室温；使用TLC方法确保反应完全。加入25mL的NaHCO3饱和溶液直至pH8，用20ml乙酸乙酯萃取水层三次。用Na2SO4干燥合并的有机层。减压蒸馏出溶剂。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：乙酸乙酯:己烷(1:9)。产率：0.6g(15％)。
X2c.将5ml的NH3的甲醇溶液的加入到5-甲基-(4-溴苯氧基)吡啶-3-甲酸酯的甲醇溶液中。将反应物质在室温下搅拌24h；使用TLC方法确保反应完全。减压蒸馏出多余的溶剂。产率：0.16g(91％)。
5)
X2d-3.将10.6g(0.10mol)的Na2CO3和12.7g(0.05mol)的I2加入到4.76g(0.05mol)吡啶-4-醇的200ml水溶液中。将反应物质在室温下搅拌12h；使用TLC方法确保反应完全。加入12ml的HCl直到pH＝5，加入Na2S2O3直至去除颜色。滤出所得沉淀，将沉淀与200ml的沸腾乙醇混合，并再过滤一次。减压浓缩滤液，从甲醇中重结晶残余物。产率：3.4g(31％)。
X2d-2.将1.41g(0.012mol)的Zn(CN)2和1.15g(0.001mol)的Pd(PPh3)4加入到2.21g(0.01mol)的3-碘代吡啶-4-醇的20ml的DMF溶液中。将反应物质加热至100℃，并在此温度下搅拌2小时；使用TLC方法确保反应完全。滤出所得沉淀，并用DMF清洗。减压浓缩滤液。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：乙酸乙酯:甲醇(9:1)。产率：1.1g(92％)。
X2d-1.将2.46g(0.016mol)的POCl3加入到0.24g(0.002mol)的4-羟基吡啶-3-甲腈。将反应物质在室温下搅拌1h，加热至70℃并混合1.5h；使用TLC方法确保反应完全。将混合物倒入冰中，用10ml的乙酸乙酯萃取两次。用10mlNaHCO3和10ml的水清洗合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，减压蒸馏出溶剂。产率：0.25g(90％)。
X2d.将0.11g(0.00077mol)的K2CO3和0.12g(0.0007mol)的4-溴苯酚加入到0.1g(0.0007mol)4-氯吡啶-3-甲腈的1mlDMF溶液中。在不起反应的气体下，将反应物质在70℃下搅拌2.5小时；使用TLC方法确保反应完全。加入20ml水、搅拌反应物质，同时在冰浴中冷却10min。滤出沉淀。产率：0.155g(78％)。
X2f.将2.21g(0.016mol)的K2CO3加入到1.10g(0.004mol)的4-(4-溴苯氧基)吡啶-3-甲腈的10mlDMSO溶液中。加入0.27g(0.008mol)的H2O2并搅拌2h；使用TLC方法确保反应完全。加入40ml水，搅拌反应物质20分钟，滤出沉淀，用10ml水清洗。产率：0.96g(82％)。
6)
X3a.在装有搅拌器、温度计和回流冷凝器的圆底烧瓶中，按指定顺序混合：20mL的二氯甲烷、2.1g(0.0106mol)的对溴苯甲酸和1g(0.0106mol)的乙二酰氯。将混合物煮沸1小时，蒸馏出溶剂，并将所得固体残余物溶解在10ml的二氯甲烷中。持续搅拌，在5℃将所得溶液加入至预先制备的2-氨基吡啶的10mL的吡啶溶液中。搅拌混合物1小时，蒸馏出溶剂，并用水处理残余物。过滤出所得沉淀，用20mL的水清洗，并允许在空气中干燥。产率：2.3-2.5g(80-86％)。类似合成化合物X3(b-o)，如下表所示：
实施例5.合成化合物BCD-BTK-4、BCD-BTK-6、BCD-BTK-9,BCD-BTK-13、BCD-BTK-18、BCD-BTK-24、BCD-BTK-30、BCD-BTK-35、BCD-BTK-36、BCD-BTK-38、BCD-BTK-54、BCD-BTK-56、BCD-BTK-74、BCD-BTK-76、BCD-BTK-86、BCD-BTK-88、BCD-BTK-98、BCD-BTK-100、BCD-BTK-104、BCD-BTK-105、BCD-BTK-107、BCD-BTK-117、BCD-BTK-118、BCD-BTK-119、BCD-BTK-120、BCD-BTK-121、BCD-BTK-122、BCD-BTK-127、BCD-BTK-130、BCD-BTK-131、BCD-BTK-136、BCD-BTK-204、BCD-BTK-205、BCD-BTK-206、BCD-BTK-207、BCD-BTK-208的方法。
BCD-BTK-4-Boc.在装有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在氮气下按指定的顺序混合：20mL的1,4-二噁烷、0.5g(0.002mol)的化合物X1a、0.8g(0.003mol)的双(频哪醇合)二硼、0.05g的XPhos(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯)、0.588g(0.006mol)的干燥乙酸钾；0.07g(0.0002mol)的乙酸钯(II)。使氮气通过混合物，同时搅拌。在氮气下，将反应物质在90℃搅拌3小时。当反应完成时，将混合物冷却至40℃；加入1.7g(0.016mol)碳酸钠的10mL的水溶液，0.231g(0.0002mol)的四(三苯基膦)钯和0.2g的BCD-BTK-4-3。将混合物在80℃搅拌5小时。当反应完成时，使物质冷却并通过硅藻土过滤；用15mL的乙酸乙酯和10mL的水清洗硅藻土。在旋转蒸发器中真空浓缩滤液。向得到的残余物中加入40mL的水并用30mL的乙酸乙酯萃取产物五次。用水和NaCl溶液清洗合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，并蒸馏出溶剂。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：乙酸乙酯:甲醇(99:1至9：1)。获得了0.1g的BCD-BTK-4-Boc(产率50％)。
BCD-BTK-4-H.在装有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：10mL的1,4-二噁烷、从以上步骤获得的0.1g的BCD-BTK-4-Boc和3mL1,4-二噁烷中的4M氯化氢。使混合物室温放置。6小时后，蒸馏出溶剂。获得0.15g的浅黄色粉末。无需额外纯化用于下一步。
BCD-BTK-4.在装有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在惰性气体下按指定顺序混合：15mL的干DMF、从以上步骤获得的0.15g的BCD-BTK-4-H和0.3mL的二异丙基乙胺。将混合物冷却至-30℃，并在此温度下加入0.03g的丙烯酰氯。使反应物质室温放置。1小时后，使用旋转蒸发器在真空下浓缩溶剂；加入20mL的乙酸乙酯和60mL的水。将乙酸乙酯从水层中分离；用乙酸乙酯将水层再清洗一次。用NaCl饱和溶液清洗合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，并蒸馏出溶剂。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：己烷:乙酸乙酯(3:7至0:100)。获得了0.07g的BCD-BTK-4(产率45％)。使用带有Inertsil ODS-3柱、R–10μm、L*d–250*30mm的Akta Explorer 100进行最终纯化。
化合物BCD-BTK-6、BCD-BTK-9、BCD-BTK-13、BCD-BTK-18、BCD-BTK-24、BCD-BTK-30、BCD-BTK-35、BCD-BTK-36、BCD-BTK-38、BCD-BTK-54、BCD-BTK-56、BCD-BTK-74、BCD-BTK-76、BCD-BTK-86、BCD-BTK-88、BCD-BTK-98、BCD-BTK-100、BCD-BTK-104、BCD-BTK-105、BCD-BTK-107、BCD-BTK-117、BCD-BTK-118、BCD-BTK-119、BCD-BTK-120、BCD-BTK-121、BCD-BTK-122、BCD-BTK-127、BCD-BTK-130、BCD-BTK-131、BCD-BTK-136BCD-BTK-204、BCD-BTK-205、BCD-BTK-206、BCD-BTK-207、BCD-BTK-208的合成以与相应化合物BCD-BTK-4-3、BCD-BTK-6-3、BCD-BTK-9-3、BCD-BTK-13-3、BCD-BTK-18-3、BCD-BTK-24-3、BCD-BTK-30-3、BCD-BTK-35-3、BCD-BTK-104-3、BCD-BTK-211-3、BCD-BTK-239-3、BCD-BTK-241-3和化合物X1a、X1b、X1c、X1d、X1e、X1f、X1g、X1h相同的方式进行。
实施例6.合成化合物BCD-BTK-123、BCD-BTK-123、BCD-BTK-124、BCD-BTK-125、BCD-BTK-129、BCD-BTK-133、BCD-BTK-134、BCD-BTK-135、BCD-BTK-137、BCD-BTK-138、BCD-BTK-139、BCD-BTK-140、BCD-BTK-202、BCD-BTK-203、BCD-BTK-211、BCD-BTK-213、BCD-BTK-216、BCD-BTK-217、BCD-BTK-218、BCD-BTK-220、BCD-BTK-222、BCD-BTK-230、BCD-BTK-232、BCD-BTK-236、BCD-BTK-239、BCD-BTK-241、BCD-BTK-246、BCD-BTK-255、BCD-BTK-259、BCD-BTK-261、BCD-BTK-263、BCD-BTK-264、BCD-BTK-265、BCD-BTK-266、BCD-BTK-270、BCD-BTK-272、BCD-BTK-274、BCD-BTK-281、BCD-BTK-282的方法。
BCD-BTK-104-Boc.在装有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在氮气下按指定的顺序混合：10mL的1,4-二噁烷、0.3g(0.0012mol)的化合物X2a、0.3g(0.00132mol)的双(频哪醇合)二硼、0.02g的XPhos、0.23g(0.0024mol)的干燥乙酸钾；0.03g的乙酸钯(II)。在氮气下，将反应物质在90℃搅拌2小时。当反应完成时，将混合物冷却至20℃；加入0.3g(0.003mol)碳酸钠的10mL的水溶液，0.03g的四(三苯基膦)钯和0.48g(0.00108mol)的BCD-BTK-104-3。将混合物在80℃搅拌5小时。当反应完成时，使物质冷却并通过硅藻土过滤；用10mL的乙酸乙酯和30mL的水清洗硅藻土。在旋转蒸发器中真空浓缩滤液。向得到的残余物中加入60mL的水并用20mL的乙酸乙酯萃取产物五次。用水和NaCl溶液清洗合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，并蒸馏出溶剂。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：乙酸乙酯:甲醇(99:1至8:2)。获得了0.3g的BCD-BTK-104-Boc(产率55％)。
BCD-BTK-104-H.在装有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：15mL的1,4-二噁烷、以上步骤获得的0.3g的BCD-BTK-104-Boc和6mL1,4-二噁烷中的4M氯化氢。使混合物室温放置。8小时后，蒸馏出溶剂。获得0.4g的BCD-BTK-104-H。无需额外纯化用于下一步。
BCD-BTK-123.在装有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在惰性气体下按指定顺序混合：20mL的干二氯甲烷、从以上步骤获得的0.4g的BCD-BTK-104-H和0.5mL的二异丙基乙胺。将混合物冷却至-30℃，并在此温度下加入0.09g的丙烯酰氯。使反应物质室温放置。1.5小时后，使用旋转蒸发器在真空下浓缩溶剂；加入20mL的乙酸乙酯和60mL的水。将乙酸乙酯从水层中分离；用乙酸乙酯将水层再清洗一次。用NaCl饱和溶液清洗合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，并蒸馏出溶剂。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：己烷:乙酸乙酯(3:7至1:9)。获得了0.27g的产物(产率71％)。使用带有Inertsil ODS-3柱、R–10μm、L*d–250*30mm的Akta Explorer 100进行最终纯化。
化合物BCD-BTK-123、BCD-BTK-124、BCD-BTK-125、BCD-BTK-129、BCD-BTK-133、BCD-BTK-134、BCD-BTK-135、BCD-BTK-137、BCD-BTK-138、BCD-BTK-139、BCD-BTK-140、BCD-BTK-202、BCD-BTK-203、BCD-BTK-211、BCD-BTK-213、BCD-BTK-216、BCD-BTK-217、BCD-BTK-218、BCD-BTK-220、BCD-BTK-222、BCD-BTK-230、BCD-BTK-232、BCD-BTK-236、BCD-BTK-239、BCD-BTK-241、BCD-BTK-246、BCD-BTK-255、BCD-BTK-259、BCD-BTK-261、BCD-BTK-263、BCD-BTK-264、BCD-BTK-265、BCD-BTK-266、BCD-BTK-270、BCD-BTK-272、BCD-BTK-274、BCD-BTK-281、BCD-BTK-282的合成以与相应化合物BCD-BTK-4-3、BCD-BTK-9-3、BCD-BTK-30-3、BCD-BTK-104-3、BCD-BTK-211-3、BCD-BTK-239-3、BCD-BTK-241-3和化合物X2a、X2b、X2c、X2d、X2e、X2f相同的方式进行。
实施例7.合成化合物BCD-BTK-201、BCD-BTK-210、BCD-BTK-212、BCD-BTK-214、BCD-BTK-215、BCD-BTK-219、BCD-BTK-221、BCD-BTK-223、BCD-BTK-224、BCD-BTK-225、BCD-BTK-226、BCD-BTK-227、BCD-BTK-228、BCD-BTK-229、BCD-BTK-231、BCD-BTK-233、BCD-BTK-234、BCD-BTK-235、BCD-BTK-237、BCD-BTK-238、BCD-BTK-240、BCD-BTK-242、BCD-BTK-243、BCD-BTK-244、BCD-BTK-245、BCD-BTK-247、BCD-BTK-248、BCD-BTK-249、BCD-BTK-250、BCD-BTK-251、BCD-BTK-252、BCD-BTK-253、BCD-BTK-254、BCD-BTK-258、BCD-BTK-260、BCD-BTK-262、BCD-BTK-267、BCD-BTK-268、BCD-BTK-269、BCD-BTK-271、BCD-BTK-273、BCD-BTK-275、BCD-BTK-276、BCD-BTK-277、BCD-BTK-278、BCD-BTK-279、BCD-BTK-280、BCD-BTK-283、BCD-BTK-284、BCD-BTK-285、BCD-BTK-286、BCD-BTK-287、BCD-BTK-288、BCD-BTK-289、BCD-BTK-290、BCD-BTK-291、BCD-BTK-292、BCD-BTK-293、BCD-BTK-295的方法。
BCD-BTK-30-Boc.在装有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在氮气下按指定的顺序混合：10mL的1,4-二噁烷、0.2g(0.0007mol)的化合物X3a、0.2g(0.00079mol)的双(频哪醇合)二硼、0.015g的XPhos、0.1g(0.0008mol)的干燥乙酸钾；0.02g的乙酸钯(II)。在氮气下，将反应物质在90℃搅拌2小时。当反应完成时，将混合物冷却至20℃；加入0.17g(0.00165mol)碳酸钠的10mL的水溶液，0.04g的四(三苯基膦)钯和0.29g(0.00063mol)的BCD-BTK-30-3。将混合物在70℃搅拌8小时。当反应完成时，使物质冷却并通过硅藻土过滤；用20mL的乙酸乙酯和50mL的水清洗硅藻土。在旋转蒸发器中真空浓缩滤液。向得到的残余物中加入50mL的水并用20mL的乙酸乙酯萃取产物三次。用水和NaCl溶液清洗合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，并蒸馏出溶剂。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：乙酸乙酯:甲醇(从100:0至95:5)。获得了0.16g的BCD-BTK-30-Boc(产率47％)。
BCD-BTK-30-H.在装有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在氮气下按指定顺序混合：8mL的1,4-二噁烷、从以上步骤获得的0.16g的化合物和3mL的1,4-二噁烷中的4M氯化氢的。使混合物室温放置。4小时后，蒸馏出溶剂。获得0.23g的BCD-BTK-30-H。无需额外纯化用于下一步。
BCD-BTK-201.在装有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，在惰性气体下按指定顺序混合：20mL的干二氯甲烷、从以上步骤获得的0.23g的BCD-BTK-30-H和0.2mL的二异丙基乙胺。将混合物冷却至-30℃，并在此温度下加入0.03g的丙烯酰氯。使反应物质室温放置。30分钟后，使用旋转蒸发器在真空下浓缩溶剂；加入10mL的乙酸乙酯和30mL的水。将乙酸乙酯从水层中分离，并用乙酸乙酯从水层再次萃取产物。用NaCl饱和溶液清洗合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，并蒸馏出溶剂。通过柱色谱纯化所得产物，洗脱液：己烷:乙酸乙酯(从3:7至1:9)。获得了0.074g的产物(产率34％)。使用带有Inertsil ODS-3柱、R–10μm、L*d–250*30mm的Akta Explorer 100进行最终纯化。
BCD-BTK-289.将0.2g(0.00052mol)的HATU和0.094g(0.0012mol)的二异丙基乙胺加入到0.032g(0.00038mol)的丁炔酸的干二氯甲烷悬浮液(20ml)中。将反应物质冷却至0℃，并且加入0.164g(0.00038mol)的胺BCD-BTK-30-H的干二氯甲烷溶液，如果溶解度允许，使得混合物的温度不超过5℃。然后，将反应物质在室温下静置1小时，然后真空蒸馏出溶剂，并加入50ml的乙酸乙酯和50ml的水。将乙酸乙酯从水层中分离；用乙酸乙酯将水层再清洗一次，并将乙酸乙酯层合并。然后用10％柠檬酸溶液和NaCl溶液清洗。用硫酸钠干燥乙酸乙酯层并蒸馏出溶剂。产率：0.08g(47％)。使用带有Inertsil ODS-3柱、R–10μm、L*d–250*30mm的Akta Explorer 100进行最终纯化。
化合物BCD-BTK-210、BCD-BTK-212、BCD-BTK-214、BCD-BTK-215、BCD-BTK-219、BCD-BTK-221、BCD-BTK-223、BCD-BTK-224、BCD-BTK-225、BCD-BTK-226、BCD-BTK-227、BCD-BTK-228、BCD-BTK-229、BCD-BTK-231、BCD-BTK-233、BCD-BTK-234、BCD-BTK-235、BCD-BTK-237、BCD-BTK-238、BCD-BTK-240、BCD-BTK-242、BCD-BTK-243、BCD-BTK-244、BCD-BTK-245、BCD-BTK-247、BCD-BTK-248、BCD-BTK-249、BCD-BTK-250、BCD-BTK-251、BCD-BTK-252、BCD-BTK-253、BCD-BTK-254、BCD-BTK-258、BCD-BTK-260、BCD-BTK-262、BCD-BTK-267、BCD-BTK-268、BCD-BTK-269、BCD-BTK-271、BCD-BTK-273、BCD-BTK-275、BCD-BTK-276、BCD-BTK-277、BCD-BTK-278、BCD-BTK-279、BCD-BTK-280、BCD-BTK-283、BCD-BTK-284、BCD-BTK-285、BCD-BTK-286、BCD-BTK-287、BCD-BTK-288、BCD-BTK-290、BCD-BTK-291、BCD-BTK-292、BCD-BTK-293、BCD-BTK-295的合成类似于相应化合物BCD-BTK-4-3、BCD-BTK-9-3、BCD-BTK-30-3、BCD-BTK-104-3、BCD-BTK-211-3、BCD-BTK-239-3、BCD-BTK-241-3和化合物X3a、X3b、X3c、X3d、X3e、X3f、X3g、X3h、X3i、X3j、X3k、X3l、X3m、X3n、X3o。
实施例8.获得化合物的分析。
为了确认所得化合物的纯度和结构，使用液相色谱-质谱(LC/MS)和1H NMR(表1)。
仪器特点：
液相色谱-质谱
NMR光谱仪
表1.实施例化合物的分析表征
实施例9.代谢稳定性测试。
候选化合物的代谢稳定性的评估可以评估化合物对生物转化酶的作用的抗性。为了评估候选药物的代谢稳定性，我们使用了合并的人肝S9级分。
1)人肝S9级分中的代谢稳定性
通过将反应混合物在37℃的干式恒温器中孵育来检测化合物的酶降解速率；反应混合物包含0.5mg/mL合并的人肝S9级分(XenoTech,USA,cat#H0610)、10mM的候选药物、2mMβ-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Carbosynth,UK,cat#NN10871)和4mM的氯化镁，在0.1M磷酸钠缓冲液中，pH＝7.4。通过每100μL反应混合物加入100μL乙腈终止反应。在反应终止后，将样品以10000rpm离心10分钟。使用Agilent 1200色谱仪(Agilent，USA)对上清液进行色谱分析。我们使用梯度洗脱(1mL/min流速)。我们绘制了峰面积的对数与时间的校准曲线。该线的斜率对应于消除速率常数k。基于使用该曲线确定的该常数，我们计算出药物半衰期(T1/2)和代谢速率(CLint)。
清除速率常数(k)＝(-斜率)
该结果表征了候选药物的S9稳定性。该化合物显示出足够的S9稳定性。结果提供在表2和表3中。
2)在人肝微粒体中的代谢稳定性
通过将反应混合物在37℃的干式恒温器中孵育来检测化合物的酶降解速率；反应混合物包含0.5mg/mL合并的人肝微粒体(XenoTech,USA,cat#H6010)、10mM的候选药物、2mMβ-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Carbosynth,UK,cat#NN10871)和4mM的氯化镁，在0.1M磷酸钠缓冲液中，pH＝7.4。通过每100μL反应混合物加入100μL乙腈终止反应。在反应终止后，将样品以10000rpm离心10分钟。使用Agilent 1200色谱仪(Agilent，USA)对上清液进行色谱分析。我们使用梯度洗脱(1mL/min流速)。我们绘制了峰面积的对数与时间的校准曲线。该线的斜率对应于消除速率常数k。基于使用该曲线确定的该常数，我们计算出药物半衰期(T1/2)和代谢速率(CLint)。清除速率常数(k)＝(-斜率)
该结果表征了候选药物的微粒体稳定性。该化合物显示出足够的微粒体稳定性，并且他们的酶降解速率Clint小于47μL/min/mg。结果提供在表2和表4中。
表2.代谢稳定性结果。
表3.S9代谢稳定性结果。
表4.微粒体代谢稳定性结果。
实施例10.人血浆中的稳定性。
候选化合物在人血浆中的代谢稳定性的评估可以评估化合物对血浆酶，例如酯酶的作用的抗性。
为了评估候选药物的血浆稳定性，我们使用从十位健康供体采集的合并的人血浆。用合并的血浆将初始溶液(10Mm在DMSO中)稀释至10μM(测试溶液)。在37℃于干式恒温器中将测试溶液孵育4小时。我们通过使用Agilent1200色谱仪(Agilent,USA)的HPLC测定了对应于测试开始时(孵育前)和测试结束时(在37℃下于干式恒温器孵育后)的化合物的峰面积，其中用乙腈进行初步蛋白质沉淀。我们使用梯度洗脱(1mL/min流速)。我们确定了孵育后样品中物质的量，以％计。
我们评估了化合物的稳定性。本文所述的化合物在血浆中的稳定性大于80％。血浆中的酶可能不会降低化合物在血流中的浓度，因此不会影响体内有效性。结果如表5所示。
表5.人血浆中的稳定性结果。
实施例11.化学稳定性。
化合物的化学稳定性的评估可以评估其在胃液中的稳定性。
一定浓度的不含酶的SGF，pH＝1.4(Sigma Ireland,cat#01651)用作人工胃液。用SGF的工作溶液将初始候选品溶液(10mM，在DMSO中)稀释至浓度为10μm(测试溶液)。在37℃于干式恒温器中将测试溶液孵育。我们通过使用Agilent1200色谱仪(Agilent,USA)的HPLC测定了对应于测试开始时(孵育前)和测试结束时(在37℃下于干式恒温器孵育后)的化合物的峰面积。我们使用梯度洗脱(1mL/min流速)。我们确定了孵育后样品中物质的量，以％计。
我们评估了化合物的稳定性。本文所述的化合物在人工胃液的酸性环境中是化学稳定的。结果如表6所示。
表6.化学稳定性结果。
实施例12.通过单层Caco-2细胞的渗透性。
通过单层Caco-2细胞渗透性评估可以评估候选化合物通过主动和被动转运穿透生物膜的能力。
Caco-2，肠上皮细胞，已经在插有过滤器(具有0.4μm的孔，具有高密度的BDFalcon，#353495)的transwell中培养21天，然后按标准方案，用荧光黄(Lucifer Yellow)颜料(Sigma-Aldrich，USA)估计单层的完整性。当设定A→B转移时，将测试物质的溶液加入pH6.5的缓冲液(Hanks溶液、10mM HEPES、15mM葡萄糖溶液)中，浓度为10μM进入上室；在下室中填充pH7.4的缓冲液(Hanks溶液、10mM HEPES、15mM葡萄糖溶液、1％BSA)。当设置B→A转移时，在上室中填充pH6.5的缓冲液，并将测试物质的溶液加入到pH7.4的缓冲液中，下室中浓度为10μM。普萘洛尔(Propranolol)用作对照物质(因为其具有高渗透性)。
在5％CO2下于37℃孵育2h后，通过使用Agilent 1200色谱仪(Agilent，USA)的HPLC确定测试化合物在上室和下室中的量，其中用乙腈进行初步蛋白质沉淀。我们使用梯度洗脱(1mL/min流速)。我们确定了对应于化合物的峰面积。基于校准标准中的峰面积，我们确定了初始溶液中以及来自上室和下室的孔的样品中的化合物浓度。
Papp，通过细胞层的渗透性，使用以下公式计算：
Papp＝(C(t)*V)/(C(0)*t*面积)，其中
Papp是有效渗透常数，m/s
V是溶液的体积(0.8ml在A→B测试中，0.2ml在B→A测试中)，ml面积是膜的表面积(0.33cm2)，cm2
t是孵育时间(7200sec)，sec
C(0)是初始溶液的浓度，μM
C(t)是2小时后溶液的浓度(在A→B测试中，下室的孔中样品的浓度；在B→A测试中，上室的孔中样品的浓度)，μM
流出系数显示细胞从血流中清除物质的能力。该值使用以下公式计算：
流出＝Papp B-A/Papp A-B，其中
Papp A-B是正向测试(A→B)中渗透性的值；
Papp B-A是反向测试(B→A)中渗透性的值。
本文所述化合物显示出高的正向转运速率A→B Papp＞5*10^(-6)cm/s(“肠腔”-“血流”)，而流出系数未超过2，这表明流出(由诸如Pgp、BCRP的转运蛋白驱动的)不对化合物的生物利用度施加任何限制。结果如表7所示。
表7.通过单层Caco-2细胞评估渗透性的结果
实施例13.体外抑制激酶活性。
为了评估本文所述的Btk激酶活性，使用SignalChem激酶系统。在抑制剂存在下，在重组Btk激酶(SignalChem#B10-10H)和Poly(4：1Glu，Tyr)肽底物之间的反应中测定Btk激酶活性。
使用96孔板(Corning，#3642)在25μL反应体积中进行测量。将激酶和抑制剂在含有25mM MOPS(pH7.2)、12.5mMβ-甘油磷酸盐、27mM MgCl2、2mM MnCl2、5mM EGTA、2mM EDTA、0.3mM DTT和1.2mg/mL牛血清白蛋白的反应缓冲液中预孵育10分钟。星形孢菌素(Staurosporine)(Abcam Biochemicals，ab146588)用作参考抑制剂，以及在反应缓冲液中的0.1％DMSO-作为阴性对照。加入0.5mg/mL肽底物和50μM ATP在相同缓冲液中的溶液；将溶液在37℃下孵育180分钟。为了检测激酶反应期间摄取的ATP量，根据方案使用等量的ADP(来自ADP Glo Detection Kit(Promega，#V9101))。将反应混合物平衡至室温。每孔加入25μL ADP-Glo试剂；将板孵育40分钟。加入50μL激酶检测试剂；将板孵育30分钟。用多模板读数器(Tecan Infinite M200Pro，Switzerland)测量荧光。使用Magellan 7.2软件(Tecan，Switzerland)通过四参数逻辑模型近似实验点计算IC50值，其中通过Levenberg-Marquardt进行优化。结果如表8、9和11所示。
对于通过使用靶酶BTK筛选选择的活性化合物，在激酶组上确定IC50的值：EGFR(SignalChem，#E10-11G)、ITK(SignalChem，#I13-10G)和TEC(SignalChem，#T03-10G)。结果如表9所示。
表8.抑制BTK激酶活性的体外测试结果
表9.激酶组的体外测试结果
这些化合物是Btk激酶活性的有效抑制剂。本文所述的若干化合物对结构上相似的激酶EGFR、ITK和TEC显示出高选择性。
实施例14.体外抗BTK敏感细胞系的抗增殖活性。
使用细胞活力试剂Alamar Blue(Invitrogen,#DAL1100)在以下B细胞培养物上基于细胞的生物测定中测量BTK抑制剂的抗增殖活性：Mino(套细胞淋巴瘤，CRL-3000TM)、Z-138(套细胞淋巴瘤，CRL-3001TM)和DOHH2(滤泡性淋巴瘤，CreativeBioarray CSC-C0219)。在解冻后，将细胞在补充10％FBS(HyClone，#SH3008803/Gibco，#16140-071)的RPMI-1640(PanEco，#S330p)中培养至少1代，用PBS清洗并在96孔培养板(Corning，#3599)中用含10％FBS(HyClone，#SH3008803/Gibco，#16140-071)和抗生素(50μg/ml庆大霉素(Biolot，#1.3.16))的生长培养基传代，≈3*104细胞，在每孔50μl培养基中。
将化合物溶解在DMSO中并用测定培养基稀释至终浓度为0至100μm。然后将150μl每个稀释的化合物加入每个孔中(DMSO的最终浓度小于1％)，并在37℃下在5％CO2的培养箱中孵育72小时。孵育后，向每个孔中加入20μl的Alamar Blue试剂(Invitrogen，#DAL1100)。将板在定轨摇床(Biosan，Latvia)上摇动，然后在37℃下在培养箱中孵育14-16小时。
估计活细胞数，在酶标仪(Tecan Infinite M200Pro，Switzerland)上测量540nm激发波长(λEx)和590nm发射波长(λEm)的荧光信号。
对于每个化合物，使用Magellan 7.2软件(Tecan，Switzerland)通过四参数逻辑模型近似实验点计算IC50值，其中通过Levenberg-Marquardt进行优化。结果如表10和11所示。
在HepG2细胞(肝细胞癌，HB-8065TM)的一般细胞毒性试验中测定CC50值。将每孔2*104个细胞(50μl)接种于96孔板(Corning，#3599)的DMEM培养基(PanEco，#S420p)中，孵育24小时后，向每个孔中加入150μl候选化合物，最终浓度范围为200μM至4μM，并将板以200μl的总体积孵育72小时。使用Alamar Blue染料(Invitrogen，#DAL1100)评估细胞的活力。类似地确定CC50(表10)。
剂量的毒性(CC50)效应与治疗(IC50)效应之间的关系是治疗指数，其可表示为CC50(HepG2)(候选品的一般细胞毒性)与IC50(Mino)之间的比率(对靶细胞的抗增殖活性)：
表10.使用细胞系组(Mino，Z-138，DOHH2)评估基于细胞的抗增殖试验中化合物的比活性的结果，以及使用HepG2细胞系评估一般毒性的结果，表示为若干次试验中获得的活性的平均值。
表11.体外抑制BTK激酶活性的结果以及细胞试验结果

Claims (13)

1.一种式I的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，
其中：
V1是C或N，
V2是C(R2)或N，
其中，如果V1是C，则V2是N，
如果V1是C，则V2是C(R2)，或者
如果V1是N，则V2是C(R2)；
每个n、k独立地为0、1；
每个R2、R11独立地为H、D、Hal、CN、NR’R”、C(O)NR’R”、C1-C6烷氧基；
R3是H、D、羟基、C(O)C1-C6烷基、C(O)C2-C6烯基、C(O)C2-C6炔基、C1-C6烷基；
R4是H、Hal、CN、CONR’R”、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
L是CH2、NH、O或化学键；
R1选自由以下组成的片段的组：
每个А1、А2、А3、А4独立地为CH、N、CHal；
每个А5、А6、А7、А8、А9独立地为C、CH或N；
R5是H、CN、Hal、CONR’R”、C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；
每个R’和R”独立选自包括H、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、芳基的组；
R6选自以下的组：
每个R7、R8、R9、R10独立地为乙烯基、甲基乙炔基；
Hal为Cl、Br、I、F。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自包括以下的组：
其中，R5、Hal具有以上含义。
3.根据权利要求1-2所述的化合物，选自包括以下的组：
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-3-(4-(4-氧亚基吡啶-1(4H)-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲腈(BCD-BTK-4)
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-3-(4-(4-氧亚基吡啶-1(4H)-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(BCD-BTK-6)
(R)-1-(4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)吡啶-4(1H)-酮(BCD-BTK-9)
(R)-1-(4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氯-5-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)吡啶-4(1H)-酮(BCD-BTK-13)
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-羟基-3-(4-(4-氧亚基吡啶-1(4H)-基)苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(BCD-BTK-18)
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-3-(4-(4-氧亚基吡啶-1(4H)-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(BCD-BTK-24)
(R)-1-(4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)吡啶-4(1H)-酮(BCD-BTK-30)
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氰基-3-(4-(4-氧亚基吡啶-1(4H)-基)苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(BCD-BTK-35)
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-3-(2-(4-氧亚基吡啶-1(4H)-基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲腈(BCD-BTK-36)
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-3-(4-氧亚基-4H-[1,2’-联吡啶]-5’-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲腈(BCD-BTK-38)
(R)-1-(5-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)吡啶-4(1H)-酮(BCD-BTK-54)
(R)-5’-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-4H-[1,2’-联吡啶]-4-酮(BCD-BTK-56)
(R)-1-(5-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)吡啶-4(1H)-酮(BCD-BTK-74)
(R)-5’-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-4H-[1,2’-联吡啶]-4-酮(BCD-BTK-76)
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-3-(2-(4-氧亚基吡啶-1(4H)-基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(BCD-BTK-86)
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-3-(4-氧亚基-4H-[1,2’-联吡啶]-5’-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(BCD-BTK-88)
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-3-(2-(4-氧亚基吡啶-1(4H)-基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(BCD-BTK-98)
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-3-(4氧亚基-4H[1,2’-联吡啶]-5’-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(BCD-BTK-100)
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲腈(BCD-BTK-104)
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-3-(2-(4-氧亚基吡啶-1(4H)-基)嘧啶-5-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲腈(BCD-BTK-105)
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-3-(4-氧亚基-4H[1,2’-联吡啶]-5’-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲腈(BCD-BTK-107)
(R)-N-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-6-甲基-3-(4-(4-氧亚基吡啶-1(4H)-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶5-基)丙烯酰胺(BCD-BTK-117)
丙烯酸(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氰基-3-(4-(4-氧亚基吡啶-1(4H)-基)苯基)-1H-吲唑-5-基酯(BCD-BTK-118)
(R)-1-(4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-氨基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)吡啶-4(1H)-酮(BCD-BTK-119)
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-羟基-3-(4-氧亚基-4H-[1,2’-联吡啶]-5’-基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(BCD-BTK-120)
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-羟基-3-(2-(4-氧亚基吡啶-1(4H)-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(BCD-BTK-121)
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-羟基-3-(4-(4-氧亚基吡啶-1(4H)-基)苯基)-1H-吲唑-7-甲腈(BCD-BTK-122)
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲腈(BCD-BTK-123)
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氯-3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(BCD-BTK-124)
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氯-3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(BCD-BTK-125)
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-羟基-3-(6-(4-氧亚基吡啶-1(4H)-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-7-甲腈(BCD-BTK-127)
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-羟基-4-氯-3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(BCD-BTK-129)
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-羟基-3-(2-(4-氧亚基吡啶-1(4H)-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-7-甲腈(BCD-BTK-130)
(R)-1-(4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)吡啶-4(1H)-酮(BCD-BTK-131)
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-羟基-3-(4-吡啶-4-基氧基)苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(BCD-BTK-133)
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲腈(BCD-BTK-134)
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(BCD-BTK-135)
丙烯酸(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氯-3-(4-(4-氧亚基吡啶-1(4H)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基酯(BCD-BTK-136)
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-5-羟基-3-(4-吡啶-4-基氧基)苯基)-1H-吲唑-7-甲腈(BCD-BTK-137)
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氰基-3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(BCD-BTK-138)
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氯-3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(BCD-BTK-139)
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲酰胺(BCD-BTK-140)
(R)-4-(1-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-201)
(R)-4-(4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯氧基)烟腈(BCD-BTK-202)
(R)-4-(4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯氧基)烟酰胺(BCD-BTK-203)
(R)-1-(4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-3-氟苯基)吡啶-4(1H)-酮(BCD-BTK-204)
(R)-1-(4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯基)吡啶-4(1H)-酮(BCD-BTK-205)
(R)-1-(5-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-4-氧亚基-1,4-二氢吡啶-3-甲腈(BCD-BTK-206)
(R)-1-(5-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)-4-氧亚基-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺(BCD-BTK-207)
(R)-1-(4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)-4-氧亚基-1,4-二氢吡啶-3-甲腈(BCD-BTK-208)
(R)-4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-210)
(R)-1-(3-(7-氟-3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(BCD-BTK-211)
(R)-4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-212)
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-3-(4-(3-氰基吡啶-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲腈(BCD-BTK-213)
(R)-4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氟-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-(1,1-二氟丙基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-214)
(R)-4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-(1,1-二氟丙基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-215)
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-3-(4-(2-氰基吡啶-3-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲腈(BCD-BTK-216)
(R)-4-(4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氟-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯氧基)烟腈(BCD-BTK-217)
(R)-3-(4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯氧基)吡啶-2-甲腈(BCD-BTK-218)
(R)-4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-(1,1-二氟丙基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-219)
3-(4-(7-氯-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(BCD-BTK-220)
(R)-4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-221)
5-(4-{7-氯-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基}苯氧基)吡啶-3-甲酰胺(BCD-BTK-222)
4-(7-氰基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-223)
4-(7-氰基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-[4-(1,1-二氟乙基)吡啶-2-基]苯甲酰胺(BCD-BTK-224)
(R)-4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-225)
(R)-4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-226)
(R)-4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-227)
(R)-4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-228)
(R)-5-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)嘧啶-2-甲酰胺(BCD-BTK-229)
(R)-3-(4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氟-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯氧基)吡啶-2-甲腈(BCD-BTK-230)
(R)-4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-(1,1-二氟丙基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-231)
(R)-4-(4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯氧基)烟腈(BCD-BTK-232)
(R)-4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-233)
(R)-4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-7-氰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-234)
4-(7-氰基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-235)
3-(4-(4-氨基-7-氯-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯氧基)吡啶-2-甲腈(BCD-BTK-236)
4-(4-氨基-7-氯-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-237)
4-(4-氨基-7-氯-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-238)
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-胺-7-甲氧基-3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(BCD-BTK-239)
(R)-4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-7-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-240)
(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-胺-3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(BCD-BTK-241)
(R)-4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-242)
(R)-4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氟-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-243)
(R)-4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氟-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-244)
(R)-4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氟-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-245)
(R)-4-(4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氟-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯氧基)烟酰胺(BCD-BTK-246)
(R)-4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氟-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-(1,1-二氟丁基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-247)
(R)-4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氟-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-248)
(R)-4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氟-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-249)
(R)-4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-250)
(R)-4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-251)
(R)-4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-(1,1-二氟丁基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-252)
(R)-5-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)嘧啶-2-甲酰胺(BCD-BTK-253)
(R)-4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-(1,1-二氟丁基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-254)
(R)-3-(4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氟-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(BCD-BTK-255)
4-(4-氨基-7-氰基-1-[(3R)-1-(丙-2-烯酰基)哌啶-3-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-258)
(S)-1-(2-((7-氯-3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮(BCD-BTK-259)
(S)-4-(1-((1-丙烯酰吡咯烷-2-基)甲基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-苯基苯甲酰胺(BCD-BTK-260)
1-(3-((7-氯-3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)丁-2-炔-1-酮(BCD-BTK-261)
(R)-4-(1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-262)
(S)-1-(2-((7-氯-3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(BCD-BTK-263)
1-(3-((7-氯-3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(BCD-BTK-264)
(R)-1-(3-(7-氯-3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮(BCD-BTK-265)
(S)-1-(3-(7-氯-3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(BCD-BTK-266)
4-(1-((1-(丁-2-炔酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-267)
(R)-4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-(1,1-二氟丁基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-268)
(R)-4-(1-((1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)甲基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-269)
(S)-1-(3-(7-氯-3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮(BCD-BTK-270)
(S)-4-(1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-271)
(R)-1-(3-(7-氯-3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(BCD-BTK-272)
(S)-4-(1-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-273)
(R)-5-(4-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氟-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯氧基)烟酰胺(BCD-BTK-274)
(R)-4-(1-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-275)
4-(7-氯-1-([1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-276)
(R)-5-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)嘧啶-2-甲酰胺(BCD-BTK-277)
(R)-4-(1-((1-(丁-2-炔酰基)哌啶-3-基)甲基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-278)
(R)-4-(1-((1-丙烯酰基哌啶-3-基)甲基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-279)
4-(1-(1-(丁-2-炔酰基)氮杂环丁烷-3-基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-280)
1-(3-(7-氯-3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)丁-2-炔-1-酮(BCD-BTK-281)
1-(3-(7-氯-3-(4-(吡啶-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(BCD-BTK-282)
(S)-4-(1-((1-(丁-2-炔酰基)哌啶-3-基)甲基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-283)
(R)-4-(1-((1-丙烯酰吡咯烷-3-基)甲基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-284)
(S)-4-(1-((1-丙烯酰吡咯烷-3-基)甲基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-285)
(R)-4-(1-((1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-286)
(S)-4-(1-((1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)甲基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-287)
(R)-5-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(3-氟吡啶-2-基)嘧啶-2-甲酰胺(BCD-BTK-288)
(R)-4-(1-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-3-基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-289)
(S)-4-(1-((1-丙烯酰基哌啶-3-基)甲基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-290)
(R)-5-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-甲酰胺(BCD-BTK-291)
(R)-5-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-(1,1-二氟丁基)吡啶-2-基)嘧啶-2-甲酰胺(BCD-BTK-292)
(R)-5-(1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(4-(1,1-二氟丙基)吡啶-2-基)嘧啶-2-甲酰胺(BCD-BTK-293)
(R)-4-(4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-3-基)-7-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(BCD-BTK-295)。
4.一种抑制受试者中布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)的生物活性的方法，包括使酪氨酸激酶与权利要求1至3中任一项所述的化合物接触。
5.一种用于预防或治疗由布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)介导的疾病或疾患的药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述由布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)介导的疾病或疾患是血液和淋巴系统肿瘤、免疫性疾患、癌症、自身免疫性和炎性疾病或过敏性疾患。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，血液和淋巴系统的肿瘤选自包括以下的组：慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、B细胞幼淋巴细胞白血病、中枢神经系统淋巴瘤、多发性骨髓瘤；免疫性疾患选自包括以下的组：移植物抗宿主病、慢性移植物抗宿主病；癌症是胰腺癌；自身免疫性疾病选自包括以下的组：类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮；炎性疾病是哮喘；过敏性疾患是特应性皮炎。
8.一种治疗由布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)介导的疾病或疾患的方法，包括对有需要的受试者给药治疗有效量的根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或根据权利要求5所述的药物组合物。
9.根据权利要求8所述的治疗方法，其中，所述由布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)介导的疾病或疾患是血液和淋巴系统肿瘤、免疫性疾患、癌症、自身免疫性和炎性疾病，或过敏性疾患。
10.根据权利要求9所述的治疗方法，其中，血液和淋巴系统的肿瘤选自包括以下的组：慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、B细胞幼淋巴细胞白血病、中枢神经系统淋巴瘤、多发性骨髓瘤；免疫性疾患选自包括以下的组：移植物抗宿主病、慢性移植物抗宿主病；癌症是胰腺癌；自身免疫性疾病选自包括以下的组：类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮；炎性疾病是哮喘；过敏性疾患是特应性皮炎。
11.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或根据权利要求5所述的药物组合物用于预防或治疗有需要的受试者中由布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)介导的疾病或疾患的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其中，所述由布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)介导的疾病或疾患是血液和淋巴系统肿瘤、免疫性疾患、癌症、自身免疫性和炎性疾病或过敏性疾患。
13.根据权利要求12所述的用途，其中，血液和淋巴系统的肿瘤选自包括以下的组：慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、B细胞幼淋巴细胞白血病、中枢神经系统淋巴瘤、多发性骨髓瘤；免疫性疾患选自包括以下的组：移植物抗宿主病、慢性移植物抗宿主病；癌症是胰腺癌；自身免疫性疾病选自包括以下的组：类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮；炎性疾病是哮喘；过敏性疾患是特应性皮炎。
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