CZ2002641A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents
Farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002641A3 CZ2002641A3 CZ2002641A CZ2002641A CZ2002641A3 CZ 2002641 A3 CZ2002641 A3 CZ 2002641A3 CZ 2002641 A CZ2002641 A CZ 2002641A CZ 2002641 A CZ2002641 A CZ 2002641A CZ 2002641 A3 CZ2002641 A3 CZ 2002641A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- salt
- inhibitor
- pde inhibitor
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 14
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 19
- -1 orciprenailin Chemical compound 0.000 claims description 17
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- CVDXFPBVOIERBH-JWQCQUIFSA-N 4-[(4ar,10bs)-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-3,4,4a,10b-tetrahydro-1h-benzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl]-n,n-di(propan-2-yl)benzamide Chemical compound N([C@@H]1CCN(C)C[C@@H]1C=1C=C(C(=CC=11)OC)OCC)=C1C1=CC=C(C(=O)N(C(C)C)C(C)C)C=C1 CVDXFPBVOIERBH-JWQCQUIFSA-N 0.000 claims description 14
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 claims description 12
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims description 11
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 101100135868 Dictyostelium discoideum pde3 gene Proteins 0.000 claims description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 6
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)-1-(2-chlorophenyl)ethanol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=CC=C1Cl YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 claims description 5
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 claims description 5
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 claims description 5
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000859 tulobuterol Drugs 0.000 claims description 5
- KLPQJJKXRIDASJ-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)methyl]-N-ethyl-8-propan-2-yl-7H-purin-6-imine Chemical compound CCN=C1C2=C(N=C(N2)C(C)C)N(C=N1)CC3=CC(=C(C=C3)OC)OC4CCCC4 KLPQJJKXRIDASJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MIXLZCYFMQNQDD-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-N'-hydroxy-1,3-thiazole-2-carboximidamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CSC(C(N)=NO)=N1 MIXLZCYFMQNQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PDUXMHXBBXXJFQ-UHFFFAOYSA-N 5,6-diethoxy-1-benzothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC2=C1SC(C(O)=O)=C2 PDUXMHXBBXXJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 claims description 4
- STTRYQAGHGJXJJ-LICLKQGHSA-N filaminast Chemical compound COC1=CC=C(C(\C)=N\OC(N)=O)C=C1OC1CCCC1 STTRYQAGHGJXJJ-LICLKQGHSA-N 0.000 claims description 4
- 229950006884 filaminast Drugs 0.000 claims description 4
- FSDOTMQXIKBFKJ-UHFFFAOYSA-N n-(2,5-dichloropyridin-3-yl)-8-methoxyquinoline-5-carboxamide Chemical compound C12=CC=CN=C2C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(Cl)=CN=C1Cl FSDOTMQXIKBFKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RRRUXBQSQLKHEL-UHFFFAOYSA-N piclamilast Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OC1CCCC1 RRRUXBQSQLKHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950005184 piclamilast Drugs 0.000 claims description 4
- 229950009528 tibenelast Drugs 0.000 claims description 4
- OEHQNUNEMMXGRU-UHFFFAOYSA-N 8-[2-(4-benzhydrylpiperazin-1-yl)ethyl]-1-methyl-3-(2-methylpropyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(C)C(=O)N(CC(C)C)C=2N=C1CCN(CC1)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OEHQNUNEMMXGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N Ibudilast Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)C(C)C)C(C(C)C)=NN21 ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002491 ibudilast Drugs 0.000 claims description 3
- 229950002282 laprafylline Drugs 0.000 claims description 3
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 claims description 3
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 claims 2
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 12
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 9
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 9
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 4
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 3
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- HJPRDDKCXVCFOH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-7-(2-oxopropyl)purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C2=C1N(CC(C)=O)C=N2 HJPRDDKCXVCFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJAIGHGDMDYBHJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(2-methoxyethoxy)phenyl]-6,7-dimethoxy-3-methylisoquinoline Chemical compound COCCOC1=CC(OCCOC)=CC(C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3C=C(C)N=2)=C1 MJAIGHGDMDYBHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIXBJWRFCNRAPA-NSHDSACASA-N 4-[(1r)-2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-3-chlorophenol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C=C1Cl LIXBJWRFCNRAPA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- UTUUPXBCDMQYRR-HSZRJFAPSA-N 4-[(2r)-2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyridine Chemical compound COC1=CC=C([C@H](CC=2C=CN=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 UTUUPXBCDMQYRR-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- LIXBJWRFCNRAPA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-3-chlorophenol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C=C1Cl LIXBJWRFCNRAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-sulfosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052613 Allergic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123263 Phosphodiesterase 3 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHBUMWHHZFGRDI-AWEZNQCLSA-N [(3s)-1-(3,5-dimethoxyphenyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-3-yl]methanol Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3C[C@@H](CO)N=2)=C1 GHBUMWHHZFGRDI-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- YPFLFUJKZDAXRA-UHFFFAOYSA-N [3-(carbamoylamino)-2-(2,4-dichlorobenzoyl)-1-benzofuran-6-yl] methanesulfonate Chemical compound O1C2=CC(OS(=O)(=O)C)=CC=C2C(NC(N)=O)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl YPFLFUJKZDAXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKHOPHIMYDJVSA-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-5-(2-methylpropanoyloxy)phenyl] 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)C(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 WKHOPHIMYDJVSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014974 beta2-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006828 beta2-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- JBRBWHCVRGURBA-UHFFFAOYSA-N broxaterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Br)=NO1 JBRBWHCVRGURBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008847 broxaterol Drugs 0.000 description 1
- 229960001386 carbuterol Drugs 0.000 description 1
- KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N carbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC(N)=O)=C1 KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950004687 denbufylline Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000708 hexoprenaline Drugs 0.000 description 1
- OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N hexoprenaline Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1C(O)CNCCCCCCNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- YXOKBHUPEBNZOG-UHFFFAOYSA-N hydron;4-hydroxy-7-[2-[2-[3-(2-phenylethoxy)propylsulfonyl]ethylamino]ethyl]-3h-1,3-benzothiazol-2-one;chloride Chemical compound Cl.C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNCCS(=O)(=O)CCCOCCC1=CC=CC=C1 YXOKBHUPEBNZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYCWERNQGSKYAG-QVRIGTRMSA-N hydron;8-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]-1h-quinolin-2-one;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C2=C1C=CC(=O)N2 SYCWERNQGSKYAG-QVRIGTRMSA-N 0.000 description 1
- TWTMQRXNAZGSCE-UHFFFAOYSA-N hydron;[6-(methylamino)-1-(2-methylpropanoyloxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl] 2-methylpropanoate;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC(=O)C(C)C)=C(OC(=O)C(C)C)C2=C1CC(NC)CC2 TWTMQRXNAZGSCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002451 ibuterol Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- JSJCTEKTBOKRST-UHFFFAOYSA-N mabuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 JSJCTEKTBOKRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004407 mabuterol Drugs 0.000 description 1
- 229950001737 meluadrine Drugs 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- XUDYTJVYZTVYGI-INIZCTEOSA-N methyl (2R)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(3-oxo-1H-isoindol-2-yl)propanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](CN1Cc2ccccc2C1=O)c1ccc(OC)c(OC)c1 XUDYTJVYZTVYGI-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-hydroxyindol-3-yl]-2-oxoacetamide Chemical compound C1=C(C(=O)C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C2=CC(O)=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHRNQOGXBRYCHF-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)ethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NS(C)(=O)=O)=C1 HHRNQOGXBRYCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002570 phosphodiesterase III inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 description 1
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- 229950010090 pumafentrine Drugs 0.000 description 1
- 229960001457 rimiterol Drugs 0.000 description 1
- IYMMESGOJVNCKV-SKDRFNHKSA-N rimiterol Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C=C(O)C(O)=CC=2)CCCN1 IYMMESGOJVNCKV-SKDRFNHKSA-N 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229950010289 soterenol Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HTJXMOGUGMSZOG-UHFFFAOYSA-N tiaramide Chemical compound C1CN(CCO)CCN1C(=O)CN1C(=O)SC2=CC=C(Cl)C=C21 HTJXMOGUGMSZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010302 tiaramide Drugs 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- HJMQDJPMQIHLPB-UHFFFAOYSA-N zardaverine Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OC)=CC(C2=NNC(=O)C=C2)=C1 HJMQDJPMQIHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001080 zardaverine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku, obsahujícího kombinaci účinných látek. Použitými účinnými látkami jsou známé účinné látky ze skupiny inhibitorů PDE a agonistů β2 adrenoceptorů. Kombinované použití těchto látek ještě nebylo popsáno.
Podstata vynálezu
Vynález si klade za úkol navrhnout farmaceutický prostředek pro léčení poruch dýchacího ústrojí, který by splňoval následující požadavky:
- prostředek by měl dobrý protizánětlivý účinek,
- prostředek bude mít účinky na uvolnění a rozšíření průdušek,
- prostředek zajistí dobrou dostupnost při perorálním podání, alespoň pokud jde o inhibitor PDE,
- prostředek bude mít jen ir.alé vedlejší účinky,
- prostředek bude vhodný pro dlouhodobé léčení,
- prostředek bude mít příznivý vliv na hyperreaktivitu průdušek.
Nyní bylo zjištěno, že kombinované použití inhibitoru PDE a agonisty β2 adrenoceptorů může výjimečně dobře splnit svrchu uvedené požadavky.
Podstatu vynálezu tvoří farmaceutický prostředek, který je určen pro perorální podání a obsahuje inhibitor PDE ze skupiny inhibitorů PDE4 nebo PDE3/4 v kombinaci s agonistou β2 adrenoceptorů v pevné nebo volné kombinaci.
Inhibitory PDE, které je možno použít k léčebným účelům při onemocněních dýchacích cest pro účely vynálezu jsou takové látky, které zpomalují rozklad cyklického AMP (cAMP) nebo cyklického GMP (cGMP) inhibici fosfodiesteráz, což může vést k relativnímu vzestupu nitrobuněčné koncentrace cAMP nebo cGMP.
Použitelné inhibitory PDE ve smyslu vynálezu jsou především takové látky, které je možno zařadit do skupiny inhibitorů PDE4 a ty látky, které je možno označit jako smíšený typ inhibitorů PDE3/4. Jako příklad je možno uvést inhibitory PDE, které jsou známy z následujících patentových spisů a přihlášek: DE 1545687, DE 2028869, DE 2123328, DE
2315801, DE 2402908, DE 2413935, DE 3900233, EP 0103497, EP 0139464, EP 0158380, EP 0163965, EP 0335386, EP 0389282, EP 0428302, EP 0435811, EP 0459505, EP 0470805, EP 0490823, EP 0506194, EP 0511865, EP 0527117, EP 0557016, EP 0626939, EP 0664289, EP 0671389, EP 0685474, EP 0685475, EP 0685479, EP 0736532, EP 0738715, EP 0748805, EP 0763534, EP 0816357, EP 0819688, EP 0819689, EP 0832886, EP 0834508, EP 0848000, JP 92234389, JP 94329652, JP 95010875, JP 98072415, JP
98147585, US 5703098, US 5739144, WO 9307146, WO 9315044, WO 9315045, WO 9319747, WO 9319749, WO 9319751, WO 9420455, WO 9422852, WO .9427947, WO 9504045, WO 9504046, WO 9505386, WO 9509627, WO 9509836, WO 9514667, WO 9517399, WO 9519362, WO 9520578, WO 9535281, WO 9535283, WO 9535284, WO 9611690, WO 9611917, WO 9612720, WO 9636595, WO 9636596, WO 9636611, WO 9639408, WO 9640636, WO 9703967, WO 9709345, WO 9712895, WO 9718208, WO 9722586, WO 9723457, WO 9723460, WO 9725312, WO 9728131, WO 9730999, WO
9117991, WO 9200968, WO 9212961, WO 9318024, WO 9319068, WO 9319720, WO 9325517, WO 9402465, WO 9412461, WO 9501338, WO 9501980, WO 9503794, WO 9508534, WO 9509623, WO 9509624, WO 9514680, WO 9514681, WO 9517392, WO 9522520, WO 9524381, WO 9527692, WO 9600218, WO 9601825, WO 9606843, WO 9631486, WO 9631487, WO 9635683, WO 9636625, WO 9636638, WO 9638150, WO 9704779, WO 9705105, WO 9708143, WO 9719078, WO 9720833, WO 9722585, WO 9723461, WO 9724117, WO 9724355, WO 9731000, WO 9732853, WO 9735854, WO
9736905, WO 9743288, WO 9744036, WO 9744322, WO 9747604, WO 9748697,
9804534, WO 9805327, WO 9806692, WO 9806704, WO 9807715, WO 9808828,
9808830, WO 9808841, WO 9808844, WO 9809946, WO 9809961, WO 9811113,
9814448, WO 9818796, WO 9821208, WO 9822453, WO 9845268, WO 9855481,
9856756, WO 9905111, WO 9905112, WO 9505113, WO 9906404 a WO 9918095.
WO
WO
WO
WO
Je možno zdůraznit zejména použití těch inhibitorů PDE, které byly popsány v patentových přihláškách nebo spisech
EP 0393500, EP 0510562, EP 0553174, WO 9501338, WO 9603399, WO 9636625, WO 9636626, WO 9735854, WO 9821208, WO 9831674, WO 9840382, WO 9855481, WO 9905111, WO 9905112, WO 9905113, WO 9931071 and WO 9931090.
Výhodné jsou zejména, látky s dobrou biologickou dostupností při perorálním podání.
Příklady inhibitory PDE jsou uvedeny dále svými strukturními vzorci.
• · · · • · fcfc
o • · • · • · ··· ·
·· · ·
co.
'Ν Ν
• 4 4 · 4 · • · •4 · 4444 · · · · 4 *
O o
o
·· • » • · * • · • · • · • · · ·
N
O
0' • to to · to · * · * · to · o* · ·to J
o
Ό • ·
Cl
BYK-33043 (Pumafentrin)
Roflumilast • * • ·» ♦ fcfc*· • * fc ♦ · • » fcfc · · fc* * · * fcfc * • · ·
O ** 44 ·- * « * * · · · ♦ · · *· ··· · • * »»♦·
Ve svrchu uvedených vzorcích nejsou uvedeny vodíkové atomy. To znamená, že například -0 znamená -OH a -N znamená -NH2. Methylové skupiny, například na atomech kyslíku, jsou znázorněny čarami.
Specifické inhibitory PDE, které se volí ze svrchu uvedených látek a které je nutno zvláště uvést, jsou účinné látky arofyllin, atizoram, AWD-12-281, BAY-19-8004, benafentrin, BYK-33043, CC-3052, CDP-840, CI-1018, cipamfyllin, CP-220629, CP-293121, D-22888, D-4396, D-4418, denbufyllin, filaminast, GW-3600, ibudilaat, KF-17625, KS-506-G, laprafyllin, NA-0226A, NA-23063A, ORG-20241, ORG-30029, PDB-093, pentoxifyllin, piclamilast, roflumilast, rolipram , RPR-117658, RPR-122818, RPR-132294, RPR-132703, RS-17579, RS-25344-000, SB-207499, SB-210667, SB-211572, SB-211600, SB-212066, SB-212179, SDZ-ISQ-844, SDZ-MNS-949, SKF-949, SKF-107806, SQ-20006, T-2585, T-440, tibenelast, tolafentrin, UCB-29646, V-11294A, YM-58997, YM-976 a zardaverin.
*”«ar • I · « · · « 4 * 1 * * · * · » *
Výhodnými sloučeninami ze svrchu uvedené skupiny inhibitorů PDE jsou arofyllin, cipamfyllin, D-4418, filaminast, ibudilast, laprafylin, ORG-20241, piclamilast, rolipram, SB-207499, tibenelast a V-11294A. Zvláště výhodnou sloučeninou je BYK-33043 a zvláště roflumilast.
Látky typu agonistů β2 adrenoceptorů, které je nutno zvláště uvést, jsou selektivně působící látky, které mají jen malý účinek na srdeční činnost a je proto možno je použit zvláště při perorálním léčení poruch dýchacího ústrojí. Látky s účinkem agonistů β2 adrenoceptorů, které je nutno zvláště uvést, jsou například AR-C68397AA, broxaterol, CHF-1035, HOKU-81, ibuterol, KUL-1248, soterenol, meluadrin, TA-2005, tiaramid, salbutamol, levosalbutamol, tulobuterol, terbutalin, carbuterol, pirbuterol, reproterol, clenbuterol, fenoterol, hexoprenalin, orciprenalin, isoprenalin, formoterol, salmeterol, rimiterol, procaterol, bambuterol, bitolterol a mabuterol. Zvláště výhodné jsou látky, které jsou biologicky snadno dostupné při perorálním podání, jako jsou clenbuterol, orciprenalin, salbutamol, terbutalin, .tulobuterol, bambuterol a reproterol. Zvláště výhodné jsou látky s dlouhým působením, jako salmeterol.
Inhibitory PDE a látky typu agonistů β2 adrenoceptorů mohou být přítomny jako takové nebo v chemicky vázané formě. Účinné látky mohou být například přítomny ve formě svých farmakologicky přijatelných solí
• · · a/nebo solvátů, například hydrátů a/nebo ve formě svých N-oxidů a podobně. V hodnými farmakologicky přijatelnými solemi jsou zvláště ve vodě rozpustné a ve vodě nerozpustné adiční soli s kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, octová, citrónová, D-glukonová, benzoová,
2-(4-hydroxybenzoyl)-benzoová, máselná, sulfosalicylová, maleinová, laurová, jablečná, fumarová, jantarová, šťavelová, vinná, embonová, stearová, toluensulfonová, methansulfonová nebo l-hydroxy-2-naftoová, tyto kyseliny se užívají pro přípravu solí v závislosti na tom, zda běží o jednosytnou nebo vícesytnou kyselinu a v závislosti na tom, jaká sůl je požadována. Podle požadavků je tedy možno použít ekvimolární množství nebo množství odlišné. Mimo to mohou být uvedené účinné látky přítomny ve formě čistých enanciomerů nebo ve formě směsí v.jakémkoliv poměru.
Poruchy dýchacího systému, které je uvedeným způsobem možno příznivě ovlivnit, jsou zvláště poruchy průdušek na alergickém nebo zánětlivém základu, jako jsou bronchitis, obstruktivní bronchitis, spastická bronchitis, alergická bronchitis, alergické asthma, průduškové asthma, COPD, tyto poruchy je možno léčit kombinací látek podle vynálezu také dlouhodobě, v případě potřeby s příslušnou úpravou dávkování jednotlivých složek podle potřeby, například s úpravou v jednotlivých ročních obdobích.
Pod pojmem „kombinované použití nebo „kombinace se podle vynálezu rozumí, že jednotlivé složky je možno podávat současně ve formě farmaceutického prostředku s obsahem kombinace účinných látek, dále víceméně současně *♦ to--*·* • ·
9 99
z odděleních balení nebo následně v určitých časových intervalech, tak jak je to obvyklé v jiných případech.
Obě účinné látky, používané v kombinaci, se podávají obvykle perorálně. V případě, že se perorálně podává pouze inhibitor PDE, může být látka typu agonisty β2 adrenoceptoru podávána zvláště místně nebo inhalací. K tomuto účelu se uvedená látka s výhodou podává inhalací ve formě aerosolu. Může jít o částice aerosolu v pevném, kapalném nebo smíšeném stavu při průměru částic 0,5 až 10, s výhodou 2 až 6 μιη.
Aerosol je možno vytvořit například pomocí rozprašovače nebo ultrazvukového přístroje, s výhodou však běží o přípravu aerosolu z inhalačních kapslí s obsahem mikronizované účinné látky při použití hnacího prostředku nebo bez použití tohoto prostředku.
Dávky účinných látek jsou běžné jednotlivé dávky, v kombinaci se tyto dávky vzájemně kladně ovlivní a zesílí, takže je možno snížit celkovou dávku účinných látek při současném podání ve srovnání s běžnými dávkami. Látka typu agonisty β3 adrenoceptoru se v závislosti na účinnosti podává například inhalací v dávce 0,002 až 2,0 mg denně.
V závislost na použitém inhalačním systému je možno spolu s účinnými látkami použít také nezbytné pomocné látky, například hnací prostředky jako Frigen v případě aerosolů, opatřených odměrným ventilem, dále je možno použít smáčedla, emulgátory, stabilizátory, konzervační prostředky, látky pro úpravu chuti, plniva, například » ♦·♦··« • 4 • 4·· laktózu v případě inhalačních přístrojů pro práškové materiály a popřípadě také další účinné látky.
Pro inhalační účely je k dispozici celá řada přístrojů, v nichž je možno vytvořit aerosoly s optimální velikostí částic a podávat je inhaláčním způsobem, který je pro nemocného velmi pohodlný. Kromě použití běžných adaptorů a zásobníků hruškovitého tvaru, jako jsou NebulatorR nebo VolumaticR a také automatických zařízení pro odměrné aerosoly typu AutohalerR, zvláště v případě přístrojů pro inhalaci práškových materiálů je k dispozici ještě řada dalších technických řešení, jde například o přístroje DikshalerR, RotadiskR, TurbohalerR nebo o inhalační přístroj, popsaný v EP 505321.
V případě perorálního podání látky typu agonisty β2 adrenoceptoru spolu s inhibitorem PDE, které představuje výhodnou formu podání, se agonista β2 adrenoceptoru podává například v denní dávce 0,05 až 60 mg. V případě inhibitorů PDE je možné v případě perorálního podání dávky měnit v závislosti na použité účinné látce v širokém rozmezí, je například možno začít s dávkou v rozmezí 1 až 2000 μρ/kg tělesné hmotností, v případě výhodného inhibitoru PDE, kterým je roflumilast, jde o dávku v rozmezí 2 až 20 pg/kg tělesné hmotnosti.
Inhibitory PDE, určené pro perorální podání, se zpracovávají, popřípadě spolu s agonisty β2 adrenoceptoru na farmaceutické prostředky pomocí známých postupů. Farmakologicky účinné látky se používají s výhodou v. kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami nebo nosnými prostředími ve formě tablet, povlékaných
44
9 4 4 · 9
4 9
9 9
99·9 • 44-444 • ·
444 9 · t» 9 • 4 9 • <94
99999 • · 9
4 4 tablet, kapslí, emulzí, suspenzí, nebo roztoků, přičemž obsah účinných látek ve farmaceutickém prostředku se s výhodou pohybuje v rozmezí 0,1 až 95 % a při vhodné volbě pomocných látek a nosičů je tímto způsobem možno připravit farmaceutický prostředek, který přesně odpovídá nejvýhodnějŠímu podání účinné látky a/nebo požadovanému nástupu účinku, může tedy jít o formu s opožděným uvolněním účinné látky nebo o enterosolventní formu. Zvláště výhodné je společné perorální podání obou účinných látek ve formách, vhodných pro perorální podání, jako jsou tablety nebo kapsle, v nichž je část agonisty β2 adrenoceptoru a inhibitoru PDE přítomna ve formě pro okamžité uvolnění a další, s výhodou větší část agonisty β2 adrenoceptoru je přítomna ve formě s prodlouženým uvolňováním účinné látky.
Odborník snadno určí vhodné pomocné látky nebo nosiče pro požadované farmaceutické prostředky. Kromě rozpouštědel, látek, tvořících gel, pomocných látek pro tablety a dalších nosičů pro účinné látky je možno použít ještě například antioxidační činidla, dispergační činidla, emulgátory, protipěnivé látky, látky pro úpravu chuti, konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, barviva nebo látky, usnadňující vstřebávání a komplexotvorné látky, například cyklodextriny.
Farmakologické zkoušky
Opožděná zánětlivá reakce dýchacích cest u hnědých norských krys, senzitizovaných vaječným albuminem
Protizánětlivá účinnost prostředků Roflumilast, Pumafentrin (BYK-33043) a Salmeterol, byla stanovena na
« · · • · ·· · ·· • ♦··· · * • · · hnědých norských krysách, senzitizovaných vaječným albuminem (OVA), po určité době byl těmto krysám znovu podán vaječný albumin. Senzitizace byla uskutečněna současným injekčním podáním suspenze mikroorganismu Bordetella pertussis intraperitoneálně a suspenze OVA/AHG podkožně ve dni 1, 14 a 21. Po 28 dnech po začátku senzitizace byl bdícím krysám podán inhalací roztok OVA ve formě aerosolu po dobu 1 hodiny v dávce přibližně 20 ml za hodinu. Kontrolní skupina byla tvořena senzitizovanými zvířaty, jimž nebyl OVA podán ve formě aerosolu. Účinné látky, důkladně promísené s laktózou nebo alktóza jako placebo byly podávány intratracheálně (i.t.j ve formě suchého prášku 1 hodinu před podáním OVA. Po 48 hodinách byla všechna zvířata anestetizována a průdušky a plicní sklípky byly promyty laváží (BAL) při použití 3x4 ml pufru BAL na jedno zvíře. Pak byl v získané kapalině stanoven celkový počet buněk a eosinofilů a byla také stanovena koncentrace proteinů v bezbuněčné kapalině BAL. Změny, vyvolané účinnou látkou ve srovnání s kontrolní skupinou, byly statisticky vyhodnoceny testem podle Jonckheere Terpstra. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce.
♦ · *
• 9·9 ··
Výsledky:
Sloučenina | PDE3/4 IC50 pmol | Dávka pmol/kg | Způsob podání | N | % inhibice infiltrace/akumulace median/průměr ± SEM | ||
Počet buněk celkem | EOS | Protein | |||||
Roflumilast | >10/0,0007 | 0,3 | it | 8 | -25 | -15 | -8 |
-37,6±26,7 | -22±25,7 | -22,3±25,5 | |||||
Pumafentrin | 0,028/0,007 | 3 | it | 8 | -19 | 39 | 17 |
-39,1+30,5 | -28,5+30,1 | 23,5+10,6 | |||||
Salmeterol | 3 | it | 8 | 19 | 39 | 44 | |
6,3±17,9 | 31±14,8 | 37,5±16,2 | |||||
Salmeterol/ Roflumilast | 3/0,3 | it | 8 | 50 | 67** | 59** | |
34,5±21,1 | 61,1±7,9* * | 50,8±13,6** | |||||
Salmeterol/ Pumafentrin | 3/3 | it | 8 | 56* | 85** | 75** | |
58,1±12,3* | 83±3,7** | 67,1±11,1** |
* p < 0,05, ** p < 0,01 ve srovnání s neošetřenou kontrolní skupinou po podání OVA
Shrnutí
Inhibitory PDE Roflumilast (inhibitor PDE4) a pumafentrin (inhibitor PDE3>4) při podání v dávkách 0,3 a 3 mikromol/kg i.t. nevyvolávaly žádné statisticky významné účinky na infiltraci buněk a na nahromadění proteinu. Dosažené negativní hodnoty (trend: rozšíření zánětu) spadají do oblasti biologické variability modelu a nemají tedy žádný zvláštní význam.
*4 9994 · «
9*·
9 9 • 9 ·· 9
9 9 • · 9 9 • 9 99 99
4·· ·· 4 ·· • 9 4 ·
4 4
4*9 9 • · 4 «9 ···*
Na rozdíl od této skutečnosti má agonistická látka pro p2-adrenergní receptor s dlouhodobým působením, salmeterol v dávce 3 μmol/kg i.t. inhibiční účinek jak na celkový počet buněk, tak na počet eosinofilů v plicních sklípcích a také na koncentraci proteinu v kapalině BAL. Získané výsledky však nejsou statisticky významné.
V případě společného podání inhibitoru PDE Roflumilast nebo Pumafentrin se Salmeterolem došlo k synergnímu účinku ve srovnání s podáním každé z uvedených látek jednotlivě, a to v tom smyslu, že oba inhibitory PDE v kombinaci s β2 agonistou způsobily statisticky významnou inhibici koncentrace proteinů a snížení počtu eosinofilů v kapalině BAL. Podle výsledků, uvedených v tabulce, je kombinace inhibitoru PDE3/4 Pumafentrinu a Salmeterolu ve všech směrech účinnější (rozdíl nebyl statisticky významný) a mimo to bylo možno pozorovat i statisticky významný účinek na celkový počet buněk v plicních sklípcích.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek pro perorální podání, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor PDE ze skupiny inhibitorů PDE4 nebo PDE3/4 v kombinaci s agonistou β2 adrenoceptorů v pevné nebo volné kombinaci.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jde o pevnou kombinaci pro perorální podání.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že je určen pro léčení poruch dýchacího systému.
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako inhibitor PDE obsahuje sloučeninu ze skupiny arofyllin, cipamfylin, D-4418, filaminast, ibudilast, laprafyllin, ORG-20241, piclamilast, rolipram, SB-207499, tibenelast a V-11294A nebo soli těchto sloučenin.
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako inhibitor PDE obsahuje roflumilast, jeho sůl a/nebo jeho N-oxid.
- 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako inhibitor PDE obsahuje BYK-33043, jeho sůl a/nebo jeho N-oxid.
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako inhibitor »· φφφφ • « I • φ • φφφΦ··· φφφ φφφ φ «PDE obsahuje roflumilast, jeho sůl a/nebo jeho N-oxid a jako agonistů β2 adrenoceptoru obsahuje salmeterol nebo jeho sůl.
- 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako inhibitor PDE obsahuje BYK-33043, jeho sůl a/nebo jeho N-oxid a jako agonistů β2 adrenoceptoru obsahuje salmeterol nebo jeho sůl.
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako agonistů β2 adrenoceptoru obsahuje clenbuterol, orciprenailn, salbutamol, terbutalin, tulobuterol, bambuterol nebo reproterol nebo soli těchto látek.
- 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako inhibitor PDE obsahuje arofyllin, cipamfyllin, D-4418, filaminast, ibudilast, laprafyllin, ORG-20241, piclamilast, roilpram, SB-207499, tibenelast nebo V-11294A nebo sůl těchto sloučenin a jako agonistů β2 adrenoceptoru obsahuje clenbuterol, orciprenailn, salbutamol, terbutalin, tulobuterol, bambuterol nebo reproterol nebo soli těchto látek.
- 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako inhibitor PDE obsahuje roflumilast nebo BYK-33043, soli těchto látek a/nebo jejich N-oxidy a jako agonistů β2 adrenoceptoru obsahuje clenbuterol, orciprenalin, *· ···* «· 9 •99 t · · • ··· · · ' « • · 9 · · ···« · • · · · « ···« 999 99 9 ·· • · · • 99 99 9 • 99 9 ·· salbutamol, terbutalin, tulobuterol, bambuterol nebo reproterol nebo soli těchto látek.
- 12. Použití inhibitoru PDE v případě perorálního podání ze skupiny inhibitorů PDE4 nebo PDE3/4 v kombinaci s agonistou β2 adrenoceptoru pro léčení poruch dýchacích cest.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP99116447 | 1999-08-21 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2002641A3 true CZ2002641A3 (cs) | 2002-08-14 |
CZ302882B6 CZ302882B6 (cs) | 2012-01-04 |
Family
ID=8238828
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20020641A CZ302882B6 (cs) | 1999-08-21 | 2000-08-11 | Farmaceutický prostredek |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7056936B2 (cs) |
EP (3) | EP1671651B1 (cs) |
JP (1) | JP5038568B2 (cs) |
KR (1) | KR100701904B1 (cs) |
CN (1) | CN1202865C (cs) |
AT (2) | ATE320800T1 (cs) |
AU (1) | AU777012B2 (cs) |
BR (1) | BRPI0013478B8 (cs) |
CA (2) | CA2715683A1 (cs) |
CZ (1) | CZ302882B6 (cs) |
DE (2) | DE60026855T2 (cs) |
DK (1) | DK1212089T3 (cs) |
EA (1) | EA006685B1 (cs) |
ES (1) | ES2260043T3 (cs) |
HK (1) | HK1047244B (cs) |
HR (1) | HRP20020158B1 (cs) |
HU (1) | HU229439B1 (cs) |
IL (2) | IL147688A0 (cs) |
MX (1) | MXPA02001830A (cs) |
NO (1) | NO328340B1 (cs) |
NZ (1) | NZ517166A (cs) |
PL (1) | PL200923B1 (cs) |
PT (1) | PT1212089E (cs) |
SI (1) | SI1212089T1 (cs) |
SK (1) | SK287231B6 (cs) |
TR (2) | TR200909479T2 (cs) |
WO (1) | WO2001013953A2 (cs) |
ZA (1) | ZA200201389B (cs) |
Families Citing this family (94)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1289961A1 (en) * | 2000-05-25 | 2003-03-12 | Merck Frosst Canada & Co. | Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor |
GB0103630D0 (en) | 2001-02-14 | 2001-03-28 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
EP1370521B1 (en) | 2001-03-22 | 2007-12-19 | Glaxo Group Limited | Formanilide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists |
US7105667B2 (en) | 2001-05-01 | 2006-09-12 | Bristol-Myers Squibb Co. | Fused heterocyclic compounds and use thereof |
KR20040007583A (ko) * | 2001-05-23 | 2004-01-24 | 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 | 연골 질환의 재생치료용 조성물 |
EP1389468A4 (en) * | 2001-05-23 | 2007-01-10 | Tanabe Seiyaku Co | COMPOSITIONS PROMOTING THE GUISON OF A BONE FRACTURE |
MXPA04002405A (es) | 2001-09-14 | 2004-05-31 | Glaxo Group Limetd | Derivados de fenetanolamina para tratamiento de enfermedades respiratorias. |
US20050014762A1 (en) * | 2001-09-19 | 2005-01-20 | Rolf Beume | Combination |
JP4588998B2 (ja) | 2001-09-19 | 2010-12-01 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 併用剤 |
GB0123951D0 (en) * | 2001-10-05 | 2001-11-28 | Glaxo Group Ltd | Therapies for treating respiratory diseases |
GB0129395D0 (en) * | 2001-12-07 | 2002-01-30 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical combination |
CN1582146A (zh) * | 2001-12-14 | 2005-02-16 | 应用研究系统Ars股份公司 | 用非多肽环-磷酸腺苷水平调节剂诱导排卵的方法 |
MY140561A (en) * | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
DE60318193T2 (de) | 2002-04-25 | 2008-12-04 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Phenethanolaminderivate |
GB0217225D0 (en) | 2002-07-25 | 2002-09-04 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
US6822114B1 (en) | 2002-10-08 | 2004-11-23 | Albemarle Corporation | Process for production of fluoroalkoxy-substituted benzamides and their intermediates |
ES2302956T3 (es) | 2002-10-28 | 2008-08-01 | Glaxo Group Limited | Derivado de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias. |
JP2006508993A (ja) * | 2002-11-27 | 2006-03-16 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | ロフルミラスト及び(r,r)−ホルモテロールを含有する新規の相乗組合せ |
PT1567139E (pt) * | 2002-11-27 | 2008-10-01 | Nycomed Gmbh | Nova combinação sinérgica compreendendo roflumilaste e formoterol |
JP2006515367A (ja) * | 2003-01-14 | 2006-05-25 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | リンパ系細胞腫瘍の治療のためのpde4阻害剤 |
GB0303396D0 (en) | 2003-02-14 | 2003-03-19 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
RS52908B (en) | 2003-03-10 | 2014-02-28 | Takeda Gmbh | NEW PROCEDURE FOR OBTAINING ROFLUMILAST |
WO2004087151A1 (ja) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 医薬組成物 |
UA82698C2 (uk) * | 2003-05-30 | 2008-05-12 | Ранбакси Лабораториз Лимитед | Заміщені похідні піролу та їх використання в якості інгібіторів hmg-co |
GB0329182D0 (en) | 2003-12-17 | 2004-01-21 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
GT200500281A (es) | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
GB0424284D0 (en) | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2006094640A2 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Roflumilast and integrin inhibitor combination and method of treatment |
EP1861074B1 (en) * | 2005-03-16 | 2013-04-24 | Takeda GmbH | Taste masked dosage form containing roflumilast |
PE20100737A1 (es) | 2005-03-25 | 2010-11-27 | Glaxo Group Ltd | Nuevos compuestos |
GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2625664C (en) | 2005-10-21 | 2016-01-05 | Novartis Ag | Human antibodies against il13 and therapeutic uses |
US8026377B2 (en) * | 2005-11-08 | 2011-09-27 | Ranbaxy Laboratories, Limited | Process for (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
GB0526244D0 (en) | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2008020314A2 (en) * | 2006-03-14 | 2008-02-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Statin stabilizing dosage formulations |
US8258141B2 (en) | 2006-04-21 | 2012-09-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2653497A1 (en) * | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Neuromed Pharmaceuticals Ltd. | Heterocyclic compounds as calcium channel blockers |
TWI436761B (zh) * | 2006-06-19 | 2014-05-11 | Otsuka Pharma Co Ltd | 使用噻唑衍生物之方法 |
CL2007002044A1 (es) * | 2006-07-14 | 2008-06-13 | Ranbaxy Lab Ltd | Polimorfo cristalino de la sal hemicalcica del acido (3r,5r)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento de la diabetes, enf |
US20090286779A1 (en) | 2006-09-29 | 2009-11-19 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidines as lipid kinase inhibitors |
RU2009120389A (ru) | 2006-10-30 | 2010-12-10 | Новартис АГ (CH) | Гетероциклические соединения в качестве противовоспалительных агентов |
DK2104535T3 (da) | 2007-01-10 | 2011-04-04 | Irm Llc | Forbindelser og sammensætninger som kanalaktiverende proteaseinhibitorer |
PL2155721T3 (pl) | 2007-05-07 | 2011-07-29 | Novartis Ag | Związki organiczne |
US7943658B2 (en) | 2007-07-23 | 2011-05-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method |
PE20091096A1 (es) | 2007-12-10 | 2009-08-25 | Novartis Ag | Compuestos organicos |
KR20100113557A (ko) | 2008-01-11 | 2010-10-21 | 노파르티스 아게 | 키나제 억제제로서의 피리미딘 |
BRPI0915018A2 (pt) | 2008-06-10 | 2015-10-27 | Novartis Ag | compostos orgânicos |
JP2012516345A (ja) | 2009-01-29 | 2012-07-19 | ノバルティス アーゲー | 星細胞腫治療用置換ベンゾイミダゾール |
US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
MX2012001838A (es) | 2009-08-12 | 2012-02-29 | Novartis Ag | Compuestos de hidrazona heterociclico y sus usos para tratar cancer e inflamacion. |
CN105078978A (zh) | 2009-08-17 | 2015-11-25 | 因特利凯公司 | 杂环化合物及其用途 |
EP2467383A1 (en) | 2009-08-20 | 2012-06-27 | Novartis AG | Heterocyclic oxime compounds |
CN102665715A (zh) | 2009-10-22 | 2012-09-12 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 治疗囊性纤维化和其他慢性疾病的组合物 |
US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
UY33373A (es) | 2010-05-10 | 2011-12-30 | Gilead Sciences Inc | ?Compuestos de pirazolopiridina bifuncionales, su uso en terapia y composiciones que los comprenden?. |
JP5807058B2 (ja) | 2010-05-10 | 2015-11-10 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 二機能キノリン誘導体 |
WO2012022796A2 (de) * | 2010-08-20 | 2012-02-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Neue kombinationen |
US8637516B2 (en) | 2010-09-09 | 2014-01-28 | Irm Llc | Compounds and compositions as TRK inhibitors |
WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
US8372845B2 (en) | 2010-09-17 | 2013-02-12 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as enac blockers |
WO2012098495A1 (en) * | 2011-01-19 | 2012-07-26 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | Pharmaceutical composition that includes revamilast and a beta-2 agonist |
US20130324526A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-05 | Novartis Ag | [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
EP2678016B1 (en) | 2011-02-23 | 2016-08-10 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
PE20140378A1 (es) | 2011-02-25 | 2014-03-28 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk |
US8883819B2 (en) | 2011-09-01 | 2014-11-11 | Irm Llc | Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
EP2755976B1 (en) | 2011-09-15 | 2018-07-18 | Novartis AG | 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines as c-met tyrosine kinase inhibitors |
WO2013038373A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
JP6165733B2 (ja) | 2011-09-16 | 2017-07-19 | ノバルティス アーゲー | N−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類 |
WO2013038378A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
WO2013038381A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine/pyrazine amide derivatives |
WO2013038386A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis |
WO2013081565A1 (en) * | 2011-11-21 | 2013-06-06 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical compositions comprising roflumilast and terbutaline |
EP2793893A4 (en) | 2011-11-23 | 2015-07-08 | Intellikine Llc | IMPROVED TREATMENT REGIMES USING MTOR INHIBITORS |
WO2013077830A1 (en) * | 2011-11-25 | 2013-05-30 | Mahmut Bilgic | Synergistilly active combinations of roflumilast and carmoterol |
US8809340B2 (en) | 2012-03-19 | 2014-08-19 | Novartis Ag | Crystalline form |
WO2013149581A1 (en) | 2012-04-03 | 2013-10-10 | Novartis Ag | Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use |
CN103830236A (zh) * | 2012-11-21 | 2014-06-04 | 岳阳新华达制药有限公司 | 含有盐酸班布特罗和罗氟司特复方制剂及其制备方法 |
KR102154104B1 (ko) * | 2013-01-28 | 2020-09-09 | 인코젠 쎄라퓨틱스 프라이빗 리미티드 | 로플루밀라스트 n- 옥사이드의 흡입에 의한 자가면역, 호흡 및 염증성 장애의 치료방법 |
US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
JP2016512835A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-09 | インテリカイン, エルエルシー | キナーゼ阻害剤の組み合わせ及びそれらの使用 |
WO2015084804A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Novartis Ag | Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use |
MX2016013812A (es) | 2014-04-24 | 2017-03-09 | Novartis Ag | Derivados de amino-pirazina como inhibidores de fosfatidil-inositol-3-cinasa. |
CN106458980A (zh) | 2014-04-24 | 2017-02-22 | 诺华股份有限公司 | 作为磷脂酰肌醇3‑激酶抑制剂的氨基吡啶衍生物 |
CN106458966B (zh) | 2014-04-24 | 2019-05-07 | 诺华股份有限公司 | 作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的吡嗪衍生物 |
WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
MX2017001461A (es) | 2014-07-31 | 2017-05-11 | Novartis Ag | Terapia de combinacion. |
JOP20190219A1 (ar) * | 2017-05-09 | 2019-09-22 | Cardix Therapeutics LLC | تركيبات صيدلانية وطرق لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية |
CA3139634A1 (en) | 2019-06-10 | 2020-12-17 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf, copd, and bronchiectasis |
CN114341132A (zh) | 2019-08-28 | 2022-04-12 | 诺华股份有限公司 | 经取代的1,3-苯基杂芳基衍生物及其在治疗疾病中的用途 |
Family Cites Families (180)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1545687B2 (de) | 1964-09-05 | 1975-09-04 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 1-(5'-Oxohexyl)-3,7-dimethylxanthin und Verfahren zu seiner Herstellung |
CA924721A (en) | 1969-06-16 | 1973-04-17 | Chasin Mark | Hydrazines and hydrazones of pyrazolopyridine carboxylic acids and esters |
GB1361441A (en) | 1970-05-13 | 1974-07-24 | Sandoz Ltd | Benzonaphthyridine derivatives |
BE791025A (fr) * | 1971-11-19 | 1973-05-07 | Allen & Hanburys Ltd | Composes heterocycliques |
JPS5229318B2 (cs) | 1972-03-30 | 1977-08-01 | ||
GB1457873A (en) * | 1973-01-04 | 1976-12-08 | Allen & Hanburys Ltd | Imidazotriazines |
DE2462367A1 (de) | 1974-01-22 | 1976-11-11 | Wuelfing J A Fa | 7-(oxoalkyl)-1,3-dialkylxanthine enthaltende arzneimittelzubereitungen |
DE2413935A1 (de) | 1974-03-20 | 1975-10-16 | Schering Ag | 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone |
FR2390164A1 (fr) * | 1977-05-13 | 1978-12-08 | Blanie Paul | Association a action anti-asthmatique |
DE2847693A1 (de) | 1978-11-03 | 1980-05-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-2-onen |
FR2531085A1 (fr) | 1982-07-28 | 1984-02-03 | Adir | Nouveaux derives de la xanthine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
ZW6584A1 (en) * | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
US4552891A (en) | 1983-09-13 | 1985-11-12 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene derivatives |
GB8406906D0 (en) | 1984-03-16 | 1984-04-18 | Akzo Nv | Benzo-thiazole and benzothiophene derivatives |
DK159431C (da) | 1984-05-10 | 1991-03-18 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | 6-phenyl-3(2h)-pyridazinoner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af laegemidler |
GB8800397D0 (en) | 1988-01-08 | 1988-02-10 | Sandoz Ltd | Improvements in/relating to organic compounds |
US5142096A (en) | 1988-03-31 | 1992-08-25 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 2,4-dihydroxy-3,5,6-trimethylbenzoic acid compounds |
GB8906792D0 (en) | 1989-03-23 | 1989-05-10 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Treatment and compounds |
DE59009351D1 (de) | 1989-04-17 | 1995-08-03 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue arylpyridazine, ihre herstellung, verwendung und sie enthaltende arzneimittel. |
GB9413975D0 (en) | 1994-07-11 | 1994-08-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New heterobicyclic derivatives |
HU215441B (hu) | 1989-11-13 | 1999-04-28 | Pfizer Inc. | Eljárás az endo-biciklo [2.2.1]-heptan-2-ol előállítására és az ebből kapott hatóanyagok enzimatikus úton történő elválasztására |
GB8929208D0 (en) | 1989-12-27 | 1990-02-28 | Almirall Lab | New xanthine derivatives |
MY105344A (en) | 1990-05-16 | 1994-09-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik | New sulphonyl compounds |
CA2043715C (en) | 1990-06-01 | 1997-01-07 | Fumio Suzuki | Imidazonaphthyridine derivatives |
ZW9091A1 (en) | 1990-07-10 | 1992-04-29 | Smithkline Beecham Corp | Oxamides |
US5124455A (en) | 1990-08-08 | 1992-06-23 | American Home Products Corporation | Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents |
JPH06501941A (ja) | 1990-10-16 | 1994-03-03 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | アリールピリダジノン |
GB9027055D0 (en) | 1990-12-13 | 1991-02-06 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
JPH04234389A (ja) | 1990-12-28 | 1992-08-24 | Sapporo Breweries Ltd | ナフチリジン誘導体及びそれを有効成分とする抗潰瘍剤 |
IE71647B1 (en) | 1991-01-28 | 1997-02-26 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Benzamide derivatives |
AU650953B2 (en) | 1991-03-21 | 1994-07-07 | Novartis Ag | Inhaler |
IE73235B1 (en) | 1991-03-25 | 1997-05-21 | Akzo Nv | 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives |
US5795564A (en) | 1991-04-05 | 1998-08-18 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (R,R)-formoterol |
US5449676A (en) | 1991-04-26 | 1995-09-12 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Pyridazines |
US5191084A (en) | 1991-05-01 | 1993-03-02 | American Home Products Corporation | Phenyl pyrazolidinones as bronchodilators and anti-inflammatory agents |
GB9116039D0 (en) | 1991-07-25 | 1991-09-11 | Ucb Sa | Substituted cyclopropylamino-1,3,5-triazines |
HUT66969A (en) | 1991-10-09 | 1995-01-30 | Syntex Inc | Benzo- and pyrido-pyridazinone- and pyridazin-thion derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for the production of thereof |
AU3481593A (en) | 1992-01-29 | 1993-09-01 | Smithkline Beecham Corporation | N-(3-phenylpropyl)oxamic acid, oxamate, and oxamide derivatives |
AU3588693A (en) | 1992-01-29 | 1993-09-01 | Smithkline Beecham Corporation | N-benzyloxamic acid, oxamate, and oxamide derivatives and their use as TNF and PDE IV inhibitors |
JP3042156B2 (ja) | 1992-02-20 | 2000-05-15 | 田辺製薬株式会社 | ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体 |
GB9204808D0 (en) | 1992-03-04 | 1992-04-15 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Novel compositions of matter |
US5264437A (en) | 1992-03-20 | 1993-11-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Optionally substituted pyrido[2,3-d]pyridine-2,4(1H,3H)-diones and pyrido[2,]pyrimidine-2(1H,3H)-ones |
JP3199380B2 (ja) | 1992-04-02 | 2001-08-20 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 化合物 |
EP0633776B1 (en) | 1992-04-02 | 2001-05-09 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases |
MX9301942A (es) | 1992-04-02 | 1994-08-31 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de ciclohexan-ilideno novedosos. |
JP3195352B2 (ja) | 1992-04-02 | 2001-08-06 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | アレルギーおよび炎症疾患の治療用化合物 |
WO1993025517A1 (en) | 1992-06-15 | 1993-12-23 | Celltech Limited | Trisubstituted phenyl derivatives as selective phosphodiesterase iv inhibitors |
IL106517A0 (en) | 1992-07-28 | 1994-08-26 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic or heteroatom containing linking group |
KR950704228A (ko) | 1992-12-02 | 1995-11-17 | 알렌 제이. 스피겔 | 선택적 포스포디에스테르가수분해효소 iv형(pde_iv) 저해제로서의 카테콜 디에테르(catecol diethers as selective pde_iv inhibitors) |
TW263495B (cs) | 1992-12-23 | 1995-11-21 | Celltech Ltd | |
GB9304920D0 (en) | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9304919D0 (en) | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
US5455252A (en) | 1993-03-31 | 1995-10-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Optionally substituted 6,8-quinolines |
GB9309324D0 (en) | 1993-05-06 | 1993-06-16 | Bayer Ag | Venzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acids derivatives |
GB9311282D0 (en) | 1993-06-01 | 1993-07-21 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | New compositions of matter |
JPH0710875A (ja) | 1993-06-21 | 1995-01-13 | Green Cross Corp:The | 選択的ホスホジエステラーゼiv阻害剤 |
ES2176252T3 (es) | 1993-07-02 | 2002-12-01 | Altana Pharma Ag | Benzamidas sustituidas con fluoro-alcoxi y su utilizacion como agentes inhibidores de fosfodiesterasas de nucleotidos ciclicos. |
CA2166721C (en) | 1993-07-06 | 1999-07-27 | Allen Jacob Duplantier | Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines |
GB9315595D0 (en) | 1993-07-28 | 1993-09-08 | Res Inst Medicine Chem | New compounds |
JP3775685B2 (ja) | 1993-07-28 | 2006-05-17 | ローン−プーラン・ロレ・リミテツド | Pde▲iv▼およびtnf抑制剤としての化合物 |
WO1995003794A1 (en) | 1993-07-30 | 1995-02-09 | Smithkline Beecham Corporation | 3-cyano-3-(3,4-disubstituted)phenylcyclohexyl-1-carboxylates |
JPH09502170A (ja) | 1993-08-19 | 1997-03-04 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | フェネチルアミン化合物 |
WO1995005113A1 (de) | 1993-08-19 | 1995-02-23 | Block Medizintechnik Gmbh | Phoropter |
US5665754A (en) | 1993-09-20 | 1997-09-09 | Glaxo Wellcome Inc. | Substituted pyrrolidines |
WO1995009836A1 (en) | 1993-10-01 | 1995-04-13 | Smithkline Beecham Corporation | Cyanocyclohexane compounds, compositions, and uses thereof |
AU8011194A (en) | 1993-10-01 | 1995-05-01 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds, compositions and treatment of allergies and inflammation |
WO1995009623A1 (en) | 1993-10-01 | 1995-04-13 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-allergic, anti-inflammatory compounds, compositions and uses |
US5780667A (en) | 1993-10-01 | 1998-07-14 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds, compositions and treatment of allergies and inflammation therewith |
GB9322828D0 (en) | 1993-11-05 | 1993-12-22 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
US5502072A (en) | 1993-11-26 | 1996-03-26 | Pfizer Inc. | Substituted oxindoles |
PT730587E (pt) | 1993-11-26 | 2000-05-31 | Pfizer | 3-aril-2-isoxazolinas como agentes anti-inflamatorios |
PL314605A1 (en) | 1993-11-26 | 1996-09-16 | Pfizer | Isoxazolin compounds as anti-inflammatory agents |
GB9326600D0 (en) | 1993-12-22 | 1994-03-02 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
ATE260911T1 (de) | 1993-12-22 | 2004-03-15 | Celltech R&D Ltd | Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe |
US5508300A (en) | 1994-01-14 | 1996-04-16 | Pfizer Inc. | Dihydro pyrazolopyrroles, compositions and use |
GB9401460D0 (en) | 1994-01-26 | 1994-03-23 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Compositions of matter |
CA2182792A1 (en) | 1994-02-17 | 1995-08-24 | Thomas J. Caggiano | Substituted biphenyl derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
CA2143143A1 (en) | 1994-03-08 | 1995-09-09 | Toshihiko Tanaka | 3-phenylpyrrolidine derivatives |
GB9404706D0 (en) | 1994-03-11 | 1994-04-27 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
WO1995027692A1 (en) | 1994-04-08 | 1995-10-19 | Smithkline Beecham Corporation | Subtituted biphenyl tnf inhibitors |
HRP950288A2 (en) | 1994-05-31 | 1997-08-31 | Bayer Ag | Oxalylamino-benzofuran- and benzothienyl-derivatives |
EP0685475B1 (en) | 1994-05-31 | 1999-01-13 | Bayer Ag | Amino-benzofuryl-and thienyl-derivatives |
GB9410877D0 (en) | 1994-05-31 | 1994-07-20 | Bayer Ag | Heterocyclycarbonyl substituted benzoduranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acid derivatives |
US6245774B1 (en) | 1994-06-21 | 2001-06-12 | Celltech Therapeutics Limited | Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives |
US5786354A (en) | 1994-06-21 | 1998-07-28 | Celltech Therapeutics, Limited | Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation |
GB9412573D0 (en) | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
JP3056788B2 (ja) | 1994-06-24 | 2000-06-26 | ユーロ−セルティーク,エス.エイ. | ホスホジエステラーゼivの阻害化合物および阻害方法 |
HU221504B (en) | 1994-07-22 | 2002-10-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dihydrobenzofuranes |
NZ291507A (en) | 1994-08-29 | 1997-12-19 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 1,8-naphthyridine derivatives; medicaments |
US5602110A (en) * | 1994-08-31 | 1997-02-11 | Case Western Reserve University | Method and composition for treating cystic fibrosis |
KR100237962B1 (ko) | 1994-10-12 | 2000-02-01 | 그린 마틴 | 신규한 벤즈옥사졸 |
FR2725719B1 (fr) | 1994-10-14 | 1996-12-06 | Jouveinal Inst Rech | Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases iv |
NZ292991A (en) | 1994-10-20 | 1999-02-25 | Pfizer | Bicyclic tetrahydropyrazolopyridines that are selective inhibitors of phosphodiesterase (pde) type iv or the production of tnf and pharmaceutical compositions containing them |
US5703098A (en) | 1994-12-30 | 1997-12-30 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic imides/amides |
DE19510965A1 (de) | 1995-03-24 | 1996-09-26 | Asta Medica Ag | Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung |
TW375612B (en) | 1995-04-06 | 1999-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one derivatives for the treatment of disease states related to an abnormal enzymatic or catalytic activity of phosphodiesterase type IV, preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same |
TW424087B (en) | 1995-04-06 | 2001-03-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,3-dihydro-1-(phenylalkenyl)-2H-imidazol-2-one derivatives |
DE19514568A1 (de) | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Merck Patent Gmbh | Arylalkyl-pyridazinone |
EP0829477A4 (en) | 1995-05-09 | 1998-07-08 | Nippon Kayaku Kk | NOVEL PHYSIOLOGICALLY ACTIVE NA23063 ANALOGS AND THEIR PRODUCTION AND USE METHOD |
AU705723B2 (en) | 1995-05-18 | 1999-05-27 | Altana Pharma Ag | Cyclohexyl dihydrobenzofuranes |
US5902824A (en) | 1995-05-18 | 1999-05-11 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Phenyldihydrobenzofuranes |
WO1996036595A1 (en) | 1995-05-19 | 1996-11-21 | Chiroscience Limited | 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use |
JPH11505241A (ja) | 1995-05-19 | 1999-05-18 | カイロサイエンス・リミテッド | キサンチン類およびこれらの治療的使用 |
WO1996036596A1 (en) | 1995-05-19 | 1996-11-21 | Chiroscience Limited | 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use |
JPH10147585A (ja) | 1996-11-19 | 1998-06-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 含酸素複素環化合物 |
WO1996036611A1 (en) | 1995-05-19 | 1996-11-21 | Chiroscience Limited | 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use |
AR004471A1 (es) | 1995-05-31 | 1998-12-16 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos de ciclohexan-1-ol-4,4-disustituidos, utiles en el tratamiento de enfermedades alergicas e inflamatorias y composiciones farmaceuticas que lascontienen |
DK0837860T3 (da) | 1995-06-06 | 2002-05-27 | Pfizer | Tricykliske 5,6-dihydro-9H-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo-[4,3-alfa]pyridiner |
US6028086A (en) | 1995-06-07 | 2000-02-22 | P Pfizer Inc | Catechol diethers derivatives useful as pharmaceutical agents |
IL118469A (en) | 1995-06-15 | 2000-08-13 | Tanabe Seiyaku Co | Naphthalene derivatives their preparation and intermediates thereof |
WO1997003967A1 (en) | 1995-07-22 | 1997-02-06 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use |
ATE197038T1 (de) | 1995-07-26 | 2000-11-15 | Pfizer | N-aroyl-glycin-hydroxamsäure-derivate und verwandte verbindungen |
MX9800922A (es) | 1995-08-02 | 1998-05-31 | Darwin Discovery Ltd | Quinolonas y su uso terapeutico. |
US5728844A (en) | 1995-08-29 | 1998-03-17 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic agents |
US5728845A (en) | 1995-08-29 | 1998-03-17 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic nitriles |
AU7154596A (en) | 1995-09-08 | 1997-03-27 | St. Jude Children's Research Hospital | Virus protein purification from virosomes |
DE19533975A1 (de) | 1995-09-14 | 1997-03-20 | Merck Patent Gmbh | Arylalkyl-diazinone |
CN1069099C (zh) | 1995-09-29 | 2001-08-01 | 科学技术振兴事业团 | 阿霉素的二聚物和三聚物 |
GB9523267D0 (en) | 1995-11-14 | 1996-01-17 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
NZ322197A (en) | 1995-11-21 | 1999-02-25 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Pyrido[2,3-d] pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
JP2000501411A (ja) | 1995-12-05 | 2000-02-08 | ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド | ベンゾフランカルボキサミドおよびスルホンアミド |
GB9603723D0 (en) | 1996-02-22 | 1996-04-24 | Merck & Co Inc | Diphenyl pyridyl derivatives as pde iv inhibitors |
CA2238875C (en) | 1995-12-15 | 2003-09-16 | Merck Frosst Canada Inc. | Tri-aryl ethane derivatives as pde iv inhibitors |
GB9526245D0 (en) | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9526246D0 (en) | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9526558D0 (en) | 1995-12-27 | 1996-02-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterobicyclic derivatives |
WO1997024117A1 (en) | 1996-01-02 | 1997-07-10 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted (aryl, heteroaryl, arylmethyl or heteroarylmethyl) hydroxamic acid compounds |
DE19601938A1 (de) | 1996-01-12 | 1997-07-17 | Schering Ag | Neue Phosphodiesteraseinhibitoren |
US6191138B1 (en) | 1996-01-31 | 2001-02-20 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Phenanthridines |
WO1997031000A1 (en) | 1996-02-21 | 1997-08-28 | Darwin Discovery Limited | Quinolones and their therapeutic use |
AU710825B2 (en) | 1996-02-21 | 1999-09-30 | Darwin Discovery Limited | Quinolones and their therapeutic use |
GB9604926D0 (en) | 1996-03-08 | 1996-05-08 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
PT889886E (pt) | 1996-03-26 | 2003-02-28 | Altana Pharma Ag | Novas fenantridinas substituidas na posicao 6 |
FR2746800B1 (fr) | 1996-03-29 | 1998-06-05 | Jouveinal Inst Rech | Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases 4 |
FR2754260B1 (fr) | 1996-10-04 | 1998-10-30 | Adir | Nouveaux derives substitues de biphenyle ou de phenylpyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
ES2187775T3 (es) | 1996-05-15 | 2003-06-16 | Altana Pharma Ag | Imidazopiridinas. |
SK283162B6 (sk) | 1996-05-20 | 2003-03-04 | Darwin Discovery Limited | Karboxamid chinolínu ako inhibítor faktora nekrotizujúceho nádor, inhibítor fosfodiesterázy-IV a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom |
WO1997044322A1 (en) | 1996-05-20 | 1997-11-27 | Darwin Discovery Limited | Quinoline sulfonamides as tnf inhibitors and as pde-iv inhibitors |
JP4017214B2 (ja) | 1996-06-11 | 2007-12-05 | 興和創薬株式会社 | 5−フェニル−3−ピリダジノン誘導体 |
EP0934307B1 (en) | 1996-06-19 | 2011-04-27 | Aventis Pharma Limited | Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase |
JPH1072415A (ja) | 1996-06-26 | 1998-03-17 | Nikken Chem Co Ltd | 3−アニリノ−2−シクロアルケノン誘導体 |
DE69709493T2 (de) | 1996-06-27 | 2002-10-31 | Pfizer | Substituierte Indazolderivate |
DE19628621A1 (de) | 1996-07-16 | 1998-01-22 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue 4-substituierte Benzofurane |
DE19628622A1 (de) | 1996-07-16 | 1998-01-22 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue 5-substituierte [2H] Chromene |
WO1998004534A1 (fr) | 1996-07-31 | 1998-02-05 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Derives de 6-phenyltetrahydro-1,3-oxazine-2-one et compositions medicinales a base de ces composes |
WO1998005327A1 (en) | 1996-08-05 | 1998-02-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted aromatic compounds |
ATE236872T1 (de) | 1996-08-12 | 2003-04-15 | Celgene Corp | Immunotherapeutische mittel und ihre anwendung in der reduzierung der cytokininwerte |
DE19632549A1 (de) | 1996-08-13 | 1998-02-19 | Merck Patent Gmbh | Arylalkanoylpyridazine |
WO1998007715A1 (en) | 1996-08-19 | 1998-02-26 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Novel benzofuran-4-carboxamides |
DE59710816D1 (de) | 1996-08-26 | 2003-11-06 | Altana Pharma Ag | Neue thiazol-derivate mit phosphodiesterase inhibierender wirkung |
WO1998008844A1 (de) | 1996-08-26 | 1998-03-05 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Thiazol-derivate als selektive inhibitoren der pde-iv |
AU4015497A (en) | 1996-08-26 | 1998-03-19 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Thiazole derivatives useful as selective inhibitors of pde-iv |
EP0924204A4 (en) | 1996-08-27 | 2002-10-23 | Nikken Chemicals Co Ltd | 2-PHENYLMORPHOLIN-5-ONE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME |
EA002113B1 (ru) | 1996-09-04 | 2001-12-24 | Пфайзер Инк. | Производные индазола и их использование в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы (фдэ) типа iv и продуцирования фактора некроза опухоли (фно) |
DE19636150A1 (de) | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Asta Medica Ag | N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung |
US5744473A (en) | 1996-09-16 | 1998-04-28 | Euro-Celtique, S.A. | PDE IV inhibitors: "bis-compounds" |
FR2753969B1 (fr) | 1996-09-27 | 1998-10-30 | Adir | Nouveaux derives de flavones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
AU733316B2 (en) | 1996-10-04 | 2001-05-10 | Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. | Pyrazolopyridylpyridazinone derivatives and process for preparing the same |
GB9622386D0 (en) | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
ID22042A (id) | 1996-11-11 | 1999-08-26 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Benzonaftiridin sebagai pengobatan cabang tenggorokan |
JP2001505198A (ja) | 1996-11-20 | 2001-04-17 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | Pde阻害剤としての置換ジヒドロベンゾフラン |
ID19155A (id) | 1996-12-13 | 1998-06-18 | Tanabe Seiyaku Co | Turunan-turunan piridin, pembuatannya dan intermediet untuk pembuatannya |
NZ336573A (en) | 1997-01-15 | 2000-10-27 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | 4-Phenyl substituted phthalazin-1-one derivatives useful for treating airway disorders |
US6333354B1 (en) * | 1997-02-28 | 2001-12-25 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Synergistic combination of PDE inhibitors and adenylate cyclase agonists or guanyl cyclyse agonists |
PT968211E (pt) | 1997-03-07 | 2004-01-30 | Altana Pharma Ag | Derivados de tetrazoles |
BR9810733A (pt) | 1997-04-04 | 2000-09-12 | Pfizer Prod Inc | Derivados de nicotinamida |
DE69811492T2 (de) | 1997-06-03 | 2004-02-05 | Altana Pharma Ag | Benzonaphthyridine |
KR19990001101A (ko) | 1997-06-12 | 1999-01-15 | 손경식 | 캐테콜 아미노산 유도체, 이의 제조방법 및 그를 함유한 약제 조성물 |
EP1000035B1 (en) | 1997-07-25 | 2002-11-27 | ALTANA Pharma AG | Substituted 6-phenylphenanthridines |
EP1000034B1 (en) | 1997-07-25 | 2002-09-18 | ALTANA Pharma AG | Substituted 6-alkylphenanthridines |
WO1999005111A1 (en) | 1997-07-25 | 1999-02-04 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Novel tetrazole derivatives |
ES2137113B1 (es) | 1997-07-29 | 2000-09-16 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de triazolo-piridazinas heterociclicos. |
US6254882B1 (en) * | 1997-09-16 | 2001-07-03 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (S)—salmeterol |
US6020339A (en) | 1997-10-03 | 2000-02-01 | Merck & Co., Inc. | Aryl furan derivatives as PDE IV inhibitors |
WO1999025372A1 (en) * | 1997-11-13 | 1999-05-27 | Histatek, Llc | Small peptides and methods for treatment of asthma and inflammation |
WO1999031071A1 (en) | 1997-12-15 | 1999-06-24 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | New phthalazinones |
EP1042319B1 (en) | 1997-12-15 | 2004-02-04 | ALTANA Pharma AG | Dihydrobenzofurans |
PT1075477E (pt) * | 1998-05-05 | 2003-07-31 | Altana Pharma Ag | Novos n-oxidos de benzonaftiridina |
WO2000012078A1 (en) * | 1998-08-26 | 2000-03-09 | Smithkline Beecham Corporation | Therapies for treating pulmonary diseases |
US6303145B2 (en) | 1999-05-10 | 2001-10-16 | Sepracor Inc. | (S,R) formoterol methods and compositions |
-
2000
- 2000-08-11 AT AT00954625T patent/ATE320800T1/de active
- 2000-08-11 DE DE60026855T patent/DE60026855T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-11 BR BRPI0013478A patent/BRPI0013478B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 CA CA2715683A patent/CA2715683A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-11 IL IL14768800A patent/IL147688A0/xx active IP Right Grant
- 2000-08-11 PL PL356252A patent/PL200923B1/pl unknown
- 2000-08-11 SK SK255-2002A patent/SK287231B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 NZ NZ517166A patent/NZ517166A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 KR KR1020027002143A patent/KR100701904B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 EP EP06110822A patent/EP1671651B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-11 TR TR2009/09479T patent/TR200909479T2/xx unknown
- 2000-08-11 DK DK00954625T patent/DK1212089T3/da active
- 2000-08-11 DE DE60043318T patent/DE60043318D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-11 MX MXPA02001830A patent/MXPA02001830A/es active IP Right Grant
- 2000-08-11 SI SI200030862T patent/SI1212089T1/sl unknown
- 2000-08-11 CN CNB008118493A patent/CN1202865C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-11 WO PCT/EP2000/007852 patent/WO2001013953A2/en active Application Filing
- 2000-08-11 JP JP2001518088A patent/JP5038568B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-11 PT PT00954625T patent/PT1212089E/pt unknown
- 2000-08-11 EP EP00954625A patent/EP1212089B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-11 CZ CZ20020641A patent/CZ302882B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 AT AT06110822T patent/ATE447952T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 CA CA2381802A patent/CA2381802C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-11 AU AU67016/00A patent/AU777012B2/en not_active Ceased
- 2000-08-11 ES ES00954625T patent/ES2260043T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-11 EA EA200200208A patent/EA006685B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 HU HU0203098A patent/HU229439B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 EP EP09175585A patent/EP2193808A1/en not_active Withdrawn
- 2000-08-11 TR TR2002/01317T patent/TR200201317T2/xx unknown
-
2002
- 2002-01-17 IL IL147688A patent/IL147688A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-19 ZA ZA200201389A patent/ZA200201389B/xx unknown
- 2002-02-19 NO NO20020815A patent/NO328340B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-02-20 HR HR20020158A patent/HRP20020158B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-12-09 HK HK02108936.8A patent/HK1047244B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-14 US US10/437,005 patent/US7056936B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-11-25 US US11/286,391 patent/US20060079539A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-05-15 US US11/433,419 patent/US20060205806A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ2002641A3 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
US6624181B1 (en) | Synergistic combination | |
HRP20050579A2 (hr) | Nove sinergistične kombinacije koje sadrže roflumilast i formoterol | |
JP2005501023A (ja) | Pde−4阻害剤およびh1受容体アンタゴニストを含んでなる組成物、および呼吸器疾患の治療のための医薬の製造におけるその使用 | |
US6498173B1 (en) | Synergistic combination comprising roflumilast and a pde-3 inhibitor | |
EP1849468B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising roflumilast and levocetirizine | |
PL214869B1 (pl) | Synergistyczna kombinacja zawierajaca roflumilast i (R, R)-formoterol | |
SI9200365A (en) | Pharmaceutical composition on benzopyran derivatives basis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20180811 |