CZ2002641A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents

Farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ2002641A3
CZ2002641A3 CZ2002641A CZ2002641A CZ2002641A3 CZ 2002641 A3 CZ2002641 A3 CZ 2002641A3 CZ 2002641 A CZ2002641 A CZ 2002641A CZ 2002641 A CZ2002641 A CZ 2002641A CZ 2002641 A3 CZ2002641 A3 CZ 2002641A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
salt
inhibitor
pde inhibitor
Prior art date
Application number
CZ2002641A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302882B6 (cs
Inventor
Ulrich Kilian
Rolf Beume
Daniela Bundschuh
Armin Hatzelman
Christian Schudt
Christian Weimar
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh
Publication of CZ2002641A3 publication Critical patent/CZ2002641A3/cs
Publication of CZ302882B6 publication Critical patent/CZ302882B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Inorganic Insulating Materials (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Piezo-Electric Or Mechanical Vibrators, Or Delay Or Filter Circuits (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku, obsahujícího kombinaci účinných látek. Použitými účinnými látkami jsou známé účinné látky ze skupiny inhibitorů PDE a agonistů β2 adrenoceptorů. Kombinované použití těchto látek ještě nebylo popsáno.
Podstata vynálezu
Vynález si klade za úkol navrhnout farmaceutický prostředek pro léčení poruch dýchacího ústrojí, který by splňoval následující požadavky:
- prostředek by měl dobrý protizánětlivý účinek,
- prostředek bude mít účinky na uvolnění a rozšíření průdušek,
- prostředek zajistí dobrou dostupnost při perorálním podání, alespoň pokud jde o inhibitor PDE,
- prostředek bude mít jen ir.alé vedlejší účinky,
- prostředek bude vhodný pro dlouhodobé léčení,
- prostředek bude mít příznivý vliv na hyperreaktivitu průdušek.
Nyní bylo zjištěno, že kombinované použití inhibitoru PDE a agonisty β2 adrenoceptorů může výjimečně dobře splnit svrchu uvedené požadavky.
Podstatu vynálezu tvoří farmaceutický prostředek, který je určen pro perorální podání a obsahuje inhibitor PDE ze skupiny inhibitorů PDE4 nebo PDE3/4 v kombinaci s agonistou β2 adrenoceptorů v pevné nebo volné kombinaci.
Inhibitory PDE, které je možno použít k léčebným účelům při onemocněních dýchacích cest pro účely vynálezu jsou takové látky, které zpomalují rozklad cyklického AMP (cAMP) nebo cyklického GMP (cGMP) inhibici fosfodiesteráz, což může vést k relativnímu vzestupu nitrobuněčné koncentrace cAMP nebo cGMP.
Použitelné inhibitory PDE ve smyslu vynálezu jsou především takové látky, které je možno zařadit do skupiny inhibitorů PDE4 a ty látky, které je možno označit jako smíšený typ inhibitorů PDE3/4. Jako příklad je možno uvést inhibitory PDE, které jsou známy z následujících patentových spisů a přihlášek: DE 1545687, DE 2028869, DE 2123328, DE
2315801, DE 2402908, DE 2413935, DE 3900233, EP 0103497, EP 0139464, EP 0158380, EP 0163965, EP 0335386, EP 0389282, EP 0428302, EP 0435811, EP 0459505, EP 0470805, EP 0490823, EP 0506194, EP 0511865, EP 0527117, EP 0557016, EP 0626939, EP 0664289, EP 0671389, EP 0685474, EP 0685475, EP 0685479, EP 0736532, EP 0738715, EP 0748805, EP 0763534, EP 0816357, EP 0819688, EP 0819689, EP 0832886, EP 0834508, EP 0848000, JP 92234389, JP 94329652, JP 95010875, JP 98072415, JP
98147585, US 5703098, US 5739144, WO 9307146, WO 9315044, WO 9315045, WO 9319747, WO 9319749, WO 9319751, WO 9420455, WO 9422852, WO .9427947, WO 9504045, WO 9504046, WO 9505386, WO 9509627, WO 9509836, WO 9514667, WO 9517399, WO 9519362, WO 9520578, WO 9535281, WO 9535283, WO 9535284, WO 9611690, WO 9611917, WO 9612720, WO 9636595, WO 9636596, WO 9636611, WO 9639408, WO 9640636, WO 9703967, WO 9709345, WO 9712895, WO 9718208, WO 9722586, WO 9723457, WO 9723460, WO 9725312, WO 9728131, WO 9730999, WO
9117991, WO 9200968, WO 9212961, WO 9318024, WO 9319068, WO 9319720, WO 9325517, WO 9402465, WO 9412461, WO 9501338, WO 9501980, WO 9503794, WO 9508534, WO 9509623, WO 9509624, WO 9514680, WO 9514681, WO 9517392, WO 9522520, WO 9524381, WO 9527692, WO 9600218, WO 9601825, WO 9606843, WO 9631486, WO 9631487, WO 9635683, WO 9636625, WO 9636638, WO 9638150, WO 9704779, WO 9705105, WO 9708143, WO 9719078, WO 9720833, WO 9722585, WO 9723461, WO 9724117, WO 9724355, WO 9731000, WO 9732853, WO 9735854, WO
9736905, WO 9743288, WO 9744036, WO 9744322, WO 9747604, WO 9748697,
9804534, WO 9805327, WO 9806692, WO 9806704, WO 9807715, WO 9808828,
9808830, WO 9808841, WO 9808844, WO 9809946, WO 9809961, WO 9811113,
9814448, WO 9818796, WO 9821208, WO 9822453, WO 9845268, WO 9855481,
9856756, WO 9905111, WO 9905112, WO 9505113, WO 9906404 a WO 9918095.
WO
WO
WO
WO
Je možno zdůraznit zejména použití těch inhibitorů PDE, které byly popsány v patentových přihláškách nebo spisech
EP 0393500, EP 0510562, EP 0553174, WO 9501338, WO 9603399, WO 9636625, WO 9636626, WO 9735854, WO 9821208, WO 9831674, WO 9840382, WO 9855481, WO 9905111, WO 9905112, WO 9905113, WO 9931071 and WO 9931090.
Výhodné jsou zejména, látky s dobrou biologickou dostupností při perorálním podání.
Příklady inhibitory PDE jsou uvedeny dále svými strukturními vzorci.
• · · · • · fcfc
o • · • · • · ··· ·
·· · ·
co.
'Ν Ν
• 4 4 · 4 · • · •4 · 4444 · · · · 4 *
O o
o
·· • » • · * • · • · • · • · · ·
N
O
0' • to to · to · * · * · to · o* · ·to J
o
Ό • ·
Cl
BYK-33043 (Pumafentrin)
Roflumilast • * • ·» ♦ fcfc*· • * fc ♦ · • » fcfc · · fc* * · * fcfc * • · ·
O ** 44 ·- * « * * · · · ♦ · · *· ··· · • * »»♦·
Ve svrchu uvedených vzorcích nejsou uvedeny vodíkové atomy. To znamená, že například -0 znamená -OH a -N znamená -NH2. Methylové skupiny, například na atomech kyslíku, jsou znázorněny čarami.
Specifické inhibitory PDE, které se volí ze svrchu uvedených látek a které je nutno zvláště uvést, jsou účinné látky arofyllin, atizoram, AWD-12-281, BAY-19-8004, benafentrin, BYK-33043, CC-3052, CDP-840, CI-1018, cipamfyllin, CP-220629, CP-293121, D-22888, D-4396, D-4418, denbufyllin, filaminast, GW-3600, ibudilaat, KF-17625, KS-506-G, laprafyllin, NA-0226A, NA-23063A, ORG-20241, ORG-30029, PDB-093, pentoxifyllin, piclamilast, roflumilast, rolipram , RPR-117658, RPR-122818, RPR-132294, RPR-132703, RS-17579, RS-25344-000, SB-207499, SB-210667, SB-211572, SB-211600, SB-212066, SB-212179, SDZ-ISQ-844, SDZ-MNS-949, SKF-949, SKF-107806, SQ-20006, T-2585, T-440, tibenelast, tolafentrin, UCB-29646, V-11294A, YM-58997, YM-976 a zardaverin.
*”«ar • I · « · · « 4 * 1 * * · * · » *
Výhodnými sloučeninami ze svrchu uvedené skupiny inhibitorů PDE jsou arofyllin, cipamfyllin, D-4418, filaminast, ibudilast, laprafylin, ORG-20241, piclamilast, rolipram, SB-207499, tibenelast a V-11294A. Zvláště výhodnou sloučeninou je BYK-33043 a zvláště roflumilast.
Látky typu agonistů β2 adrenoceptorů, které je nutno zvláště uvést, jsou selektivně působící látky, které mají jen malý účinek na srdeční činnost a je proto možno je použit zvláště při perorálním léčení poruch dýchacího ústrojí. Látky s účinkem agonistů β2 adrenoceptorů, které je nutno zvláště uvést, jsou například AR-C68397AA, broxaterol, CHF-1035, HOKU-81, ibuterol, KUL-1248, soterenol, meluadrin, TA-2005, tiaramid, salbutamol, levosalbutamol, tulobuterol, terbutalin, carbuterol, pirbuterol, reproterol, clenbuterol, fenoterol, hexoprenalin, orciprenalin, isoprenalin, formoterol, salmeterol, rimiterol, procaterol, bambuterol, bitolterol a mabuterol. Zvláště výhodné jsou látky, které jsou biologicky snadno dostupné při perorálním podání, jako jsou clenbuterol, orciprenalin, salbutamol, terbutalin, .tulobuterol, bambuterol a reproterol. Zvláště výhodné jsou látky s dlouhým působením, jako salmeterol.
Inhibitory PDE a látky typu agonistů β2 adrenoceptorů mohou být přítomny jako takové nebo v chemicky vázané formě. Účinné látky mohou být například přítomny ve formě svých farmakologicky přijatelných solí
• · · a/nebo solvátů, například hydrátů a/nebo ve formě svých N-oxidů a podobně. V hodnými farmakologicky přijatelnými solemi jsou zvláště ve vodě rozpustné a ve vodě nerozpustné adiční soli s kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, octová, citrónová, D-glukonová, benzoová,
2-(4-hydroxybenzoyl)-benzoová, máselná, sulfosalicylová, maleinová, laurová, jablečná, fumarová, jantarová, šťavelová, vinná, embonová, stearová, toluensulfonová, methansulfonová nebo l-hydroxy-2-naftoová, tyto kyseliny se užívají pro přípravu solí v závislosti na tom, zda běží o jednosytnou nebo vícesytnou kyselinu a v závislosti na tom, jaká sůl je požadována. Podle požadavků je tedy možno použít ekvimolární množství nebo množství odlišné. Mimo to mohou být uvedené účinné látky přítomny ve formě čistých enanciomerů nebo ve formě směsí v.jakémkoliv poměru.
Poruchy dýchacího systému, které je uvedeným způsobem možno příznivě ovlivnit, jsou zvláště poruchy průdušek na alergickém nebo zánětlivém základu, jako jsou bronchitis, obstruktivní bronchitis, spastická bronchitis, alergická bronchitis, alergické asthma, průduškové asthma, COPD, tyto poruchy je možno léčit kombinací látek podle vynálezu také dlouhodobě, v případě potřeby s příslušnou úpravou dávkování jednotlivých složek podle potřeby, například s úpravou v jednotlivých ročních obdobích.
Pod pojmem „kombinované použití nebo „kombinace se podle vynálezu rozumí, že jednotlivé složky je možno podávat současně ve formě farmaceutického prostředku s obsahem kombinace účinných látek, dále víceméně současně *♦ to--*·* • ·
9 99
z odděleních balení nebo následně v určitých časových intervalech, tak jak je to obvyklé v jiných případech.
Obě účinné látky, používané v kombinaci, se podávají obvykle perorálně. V případě, že se perorálně podává pouze inhibitor PDE, může být látka typu agonisty β2 adrenoceptoru podávána zvláště místně nebo inhalací. K tomuto účelu se uvedená látka s výhodou podává inhalací ve formě aerosolu. Může jít o částice aerosolu v pevném, kapalném nebo smíšeném stavu při průměru částic 0,5 až 10, s výhodou 2 až 6 μιη.
Aerosol je možno vytvořit například pomocí rozprašovače nebo ultrazvukového přístroje, s výhodou však běží o přípravu aerosolu z inhalačních kapslí s obsahem mikronizované účinné látky při použití hnacího prostředku nebo bez použití tohoto prostředku.
Dávky účinných látek jsou běžné jednotlivé dávky, v kombinaci se tyto dávky vzájemně kladně ovlivní a zesílí, takže je možno snížit celkovou dávku účinných látek při současném podání ve srovnání s běžnými dávkami. Látka typu agonisty β3 adrenoceptoru se v závislosti na účinnosti podává například inhalací v dávce 0,002 až 2,0 mg denně.
V závislost na použitém inhalačním systému je možno spolu s účinnými látkami použít také nezbytné pomocné látky, například hnací prostředky jako Frigen v případě aerosolů, opatřených odměrným ventilem, dále je možno použít smáčedla, emulgátory, stabilizátory, konzervační prostředky, látky pro úpravu chuti, plniva, například » ♦·♦··« • 4 • 4·· laktózu v případě inhalačních přístrojů pro práškové materiály a popřípadě také další účinné látky.
Pro inhalační účely je k dispozici celá řada přístrojů, v nichž je možno vytvořit aerosoly s optimální velikostí částic a podávat je inhaláčním způsobem, který je pro nemocného velmi pohodlný. Kromě použití běžných adaptorů a zásobníků hruškovitého tvaru, jako jsou NebulatorR nebo VolumaticR a také automatických zařízení pro odměrné aerosoly typu AutohalerR, zvláště v případě přístrojů pro inhalaci práškových materiálů je k dispozici ještě řada dalších technických řešení, jde například o přístroje DikshalerR, RotadiskR, TurbohalerR nebo o inhalační přístroj, popsaný v EP 505321.
V případě perorálního podání látky typu agonisty β2 adrenoceptoru spolu s inhibitorem PDE, které představuje výhodnou formu podání, se agonista β2 adrenoceptoru podává například v denní dávce 0,05 až 60 mg. V případě inhibitorů PDE je možné v případě perorálního podání dávky měnit v závislosti na použité účinné látce v širokém rozmezí, je například možno začít s dávkou v rozmezí 1 až 2000 μρ/kg tělesné hmotností, v případě výhodného inhibitoru PDE, kterým je roflumilast, jde o dávku v rozmezí 2 až 20 pg/kg tělesné hmotnosti.
Inhibitory PDE, určené pro perorální podání, se zpracovávají, popřípadě spolu s agonisty β2 adrenoceptoru na farmaceutické prostředky pomocí známých postupů. Farmakologicky účinné látky se používají s výhodou v. kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami nebo nosnými prostředími ve formě tablet, povlékaných
44
9 4 4 · 9
4 9
9 9
99·9 • 44-444 • ·
444 9 · t» 9 • 4 9 • <94
99999 • · 9
4 4 tablet, kapslí, emulzí, suspenzí, nebo roztoků, přičemž obsah účinných látek ve farmaceutickém prostředku se s výhodou pohybuje v rozmezí 0,1 až 95 % a při vhodné volbě pomocných látek a nosičů je tímto způsobem možno připravit farmaceutický prostředek, který přesně odpovídá nejvýhodnějŠímu podání účinné látky a/nebo požadovanému nástupu účinku, může tedy jít o formu s opožděným uvolněním účinné látky nebo o enterosolventní formu. Zvláště výhodné je společné perorální podání obou účinných látek ve formách, vhodných pro perorální podání, jako jsou tablety nebo kapsle, v nichž je část agonisty β2 adrenoceptoru a inhibitoru PDE přítomna ve formě pro okamžité uvolnění a další, s výhodou větší část agonisty β2 adrenoceptoru je přítomna ve formě s prodlouženým uvolňováním účinné látky.
Odborník snadno určí vhodné pomocné látky nebo nosiče pro požadované farmaceutické prostředky. Kromě rozpouštědel, látek, tvořících gel, pomocných látek pro tablety a dalších nosičů pro účinné látky je možno použít ještě například antioxidační činidla, dispergační činidla, emulgátory, protipěnivé látky, látky pro úpravu chuti, konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, barviva nebo látky, usnadňující vstřebávání a komplexotvorné látky, například cyklodextriny.
Farmakologické zkoušky
Opožděná zánětlivá reakce dýchacích cest u hnědých norských krys, senzitizovaných vaječným albuminem
Protizánětlivá účinnost prostředků Roflumilast, Pumafentrin (BYK-33043) a Salmeterol, byla stanovena na
« · · • · ·· · ·· • ♦··· · * • · · hnědých norských krysách, senzitizovaných vaječným albuminem (OVA), po určité době byl těmto krysám znovu podán vaječný albumin. Senzitizace byla uskutečněna současným injekčním podáním suspenze mikroorganismu Bordetella pertussis intraperitoneálně a suspenze OVA/AHG podkožně ve dni 1, 14 a 21. Po 28 dnech po začátku senzitizace byl bdícím krysám podán inhalací roztok OVA ve formě aerosolu po dobu 1 hodiny v dávce přibližně 20 ml za hodinu. Kontrolní skupina byla tvořena senzitizovanými zvířaty, jimž nebyl OVA podán ve formě aerosolu. Účinné látky, důkladně promísené s laktózou nebo alktóza jako placebo byly podávány intratracheálně (i.t.j ve formě suchého prášku 1 hodinu před podáním OVA. Po 48 hodinách byla všechna zvířata anestetizována a průdušky a plicní sklípky byly promyty laváží (BAL) při použití 3x4 ml pufru BAL na jedno zvíře. Pak byl v získané kapalině stanoven celkový počet buněk a eosinofilů a byla také stanovena koncentrace proteinů v bezbuněčné kapalině BAL. Změny, vyvolané účinnou látkou ve srovnání s kontrolní skupinou, byly statisticky vyhodnoceny testem podle Jonckheere Terpstra. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce.
♦ · *
• 9·9 ··
Výsledky:
Sloučenina PDE3/4 IC50 pmol Dávka pmol/kg Způsob podání N % inhibice infiltrace/akumulace median/průměr ± SEM
Počet buněk celkem EOS Protein
Roflumilast >10/0,0007 0,3 it 8 -25 -15 -8
-37,6±26,7 -22±25,7 -22,3±25,5
Pumafentrin 0,028/0,007 3 it 8 -19 39 17
-39,1+30,5 -28,5+30,1 23,5+10,6
Salmeterol 3 it 8 19 39 44
6,3±17,9 31±14,8 37,5±16,2
Salmeterol/ Roflumilast 3/0,3 it 8 50 67** 59**
34,5±21,1 61,1±7,9* * 50,8±13,6**
Salmeterol/ Pumafentrin 3/3 it 8 56* 85** 75**
58,1±12,3* 83±3,7** 67,1±11,1**
* p < 0,05, ** p < 0,01 ve srovnání s neošetřenou kontrolní skupinou po podání OVA
Shrnutí
Inhibitory PDE Roflumilast (inhibitor PDE4) a pumafentrin (inhibitor PDE3>4) při podání v dávkách 0,3 a 3 mikromol/kg i.t. nevyvolávaly žádné statisticky významné účinky na infiltraci buněk a na nahromadění proteinu. Dosažené negativní hodnoty (trend: rozšíření zánětu) spadají do oblasti biologické variability modelu a nemají tedy žádný zvláštní význam.
*4 9994 · «
9*·
9 9 • 9 ·· 9
9 9 • · 9 9 • 9 99 99
4·· ·· 4 ·· • 9 4 ·
4 4
4*9 9 • · 4 «9 ···*
Na rozdíl od této skutečnosti má agonistická látka pro p2-adrenergní receptor s dlouhodobým působením, salmeterol v dávce 3 μmol/kg i.t. inhibiční účinek jak na celkový počet buněk, tak na počet eosinofilů v plicních sklípcích a také na koncentraci proteinu v kapalině BAL. Získané výsledky však nejsou statisticky významné.
V případě společného podání inhibitoru PDE Roflumilast nebo Pumafentrin se Salmeterolem došlo k synergnímu účinku ve srovnání s podáním každé z uvedených látek jednotlivě, a to v tom smyslu, že oba inhibitory PDE v kombinaci s β2 agonistou způsobily statisticky významnou inhibici koncentrace proteinů a snížení počtu eosinofilů v kapalině BAL. Podle výsledků, uvedených v tabulce, je kombinace inhibitoru PDE3/4 Pumafentrinu a Salmeterolu ve všech směrech účinnější (rozdíl nebyl statisticky významný) a mimo to bylo možno pozorovat i statisticky významný účinek na celkový počet buněk v plicních sklípcích.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek pro perorální podání, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor PDE ze skupiny inhibitorů PDE4 nebo PDE3/4 v kombinaci s agonistou β2 adrenoceptorů v pevné nebo volné kombinaci.
  2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jde o pevnou kombinaci pro perorální podání.
  3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že je určen pro léčení poruch dýchacího systému.
  4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako inhibitor PDE obsahuje sloučeninu ze skupiny arofyllin, cipamfylin, D-4418, filaminast, ibudilast, laprafyllin, ORG-20241, piclamilast, rolipram, SB-207499, tibenelast a V-11294A nebo soli těchto sloučenin.
  5. 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako inhibitor PDE obsahuje roflumilast, jeho sůl a/nebo jeho N-oxid.
  6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako inhibitor PDE obsahuje BYK-33043, jeho sůl a/nebo jeho N-oxid.
  7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako inhibitor »· φφφφ • « I • φ • φφφ
    Φ··· φφφ φφφ φ «
    PDE obsahuje roflumilast, jeho sůl a/nebo jeho N-oxid a jako agonistů β2 adrenoceptoru obsahuje salmeterol nebo jeho sůl.
  8. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako inhibitor PDE obsahuje BYK-33043, jeho sůl a/nebo jeho N-oxid a jako agonistů β2 adrenoceptoru obsahuje salmeterol nebo jeho sůl.
  9. 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako agonistů β2 adrenoceptoru obsahuje clenbuterol, orciprenailn, salbutamol, terbutalin, tulobuterol, bambuterol nebo reproterol nebo soli těchto látek.
  10. 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako inhibitor PDE obsahuje arofyllin, cipamfyllin, D-4418, filaminast, ibudilast, laprafyllin, ORG-20241, piclamilast, roilpram, SB-207499, tibenelast nebo V-11294A nebo sůl těchto sloučenin a jako agonistů β2 adrenoceptoru obsahuje clenbuterol, orciprenailn, salbutamol, terbutalin, tulobuterol, bambuterol nebo reproterol nebo soli těchto látek.
  11. 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako inhibitor PDE obsahuje roflumilast nebo BYK-33043, soli těchto látek a/nebo jejich N-oxidy a jako agonistů β2 adrenoceptoru obsahuje clenbuterol, orciprenalin, *· ···* «· 9 •99 t · · • ··· · · ' « • · 9 · · ···« · • · · · « ···« 999 99 9 ·· • · · • 9
    9 9
    9 9 • 99 9 ·· salbutamol, terbutalin, tulobuterol, bambuterol nebo reproterol nebo soli těchto látek.
  12. 12. Použití inhibitoru PDE v případě perorálního podání ze skupiny inhibitorů PDE4 nebo PDE3/4 v kombinaci s agonistou β2 adrenoceptoru pro léčení poruch dýchacích cest.
CZ20020641A 1999-08-21 2000-08-11 Farmaceutický prostredek CZ302882B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99116447 1999-08-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2002641A3 true CZ2002641A3 (cs) 2002-08-14
CZ302882B6 CZ302882B6 (cs) 2012-01-04

Family

ID=8238828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20020641A CZ302882B6 (cs) 1999-08-21 2000-08-11 Farmaceutický prostredek

Country Status (28)

Country Link
US (3) US7056936B2 (cs)
EP (3) EP1212089B1 (cs)
JP (1) JP5038568B2 (cs)
KR (1) KR100701904B1 (cs)
CN (1) CN1202865C (cs)
AT (2) ATE320800T1 (cs)
AU (1) AU777012B2 (cs)
BR (1) BRPI0013478B8 (cs)
CA (2) CA2715683A1 (cs)
CZ (1) CZ302882B6 (cs)
DE (2) DE60026855T2 (cs)
DK (1) DK1212089T3 (cs)
EA (1) EA006685B1 (cs)
ES (1) ES2260043T3 (cs)
HK (1) HK1047244B (cs)
HR (1) HRP20020158B1 (cs)
HU (1) HU229439B1 (cs)
IL (2) IL147688A0 (cs)
MX (1) MXPA02001830A (cs)
NO (1) NO328340B1 (cs)
NZ (1) NZ517166A (cs)
PL (1) PL200923B1 (cs)
PT (1) PT1212089E (cs)
SI (1) SI1212089T1 (cs)
SK (1) SK287231B6 (cs)
TR (2) TR200201317T2 (cs)
WO (1) WO2001013953A2 (cs)
ZA (1) ZA200201389B (cs)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001261962B2 (en) * 2000-05-25 2005-04-21 Merck Frosst Canada Ltd Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE381537T1 (de) 2001-03-22 2008-01-15 Glaxo Group Ltd Formanilid-derivative als beta2-adrenorezeptor- agonisten
US7105667B2 (en) 2001-05-01 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
US20040146561A1 (en) * 2001-05-23 2004-07-29 Naoki Sakurai Compositions for promoting healing of bone fracture
EP1389467B1 (en) * 2001-05-23 2013-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Therapeutic composition for the regenerative treatment of cartilage diseases
SI2042168T1 (sl) 2001-09-14 2014-01-31 Glaxo Group Limited Inhalacijska formulacija, ki obsega fenetanolaminske derivate, za zdravljenje respiratornih bolezni
AU2002337105B2 (en) * 2001-09-19 2008-03-20 Takeda Gmbh Combination of a NSAID and a PDE-4 inhibitor
EA007736B1 (ru) * 2001-09-19 2006-12-29 Алтана Фарма Аг Комбинация ингибитора pde и антагониста лейкотриенового рецептора
GB0123951D0 (en) * 2001-10-05 2001-11-28 Glaxo Group Ltd Therapies for treating respiratory diseases
GB0129395D0 (en) * 2001-12-07 2002-01-30 Pfizer Ltd Pharmaceutical combination
DK1908463T3 (da) * 2001-12-14 2011-11-28 Merck Serono Sa Fremgangsmåder til at inducere ægløsning ved anvendelse af en ikke polypeptid-CAMP-niveaumodulator
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
DE60318193T2 (de) 2002-04-25 2008-12-04 Glaxo Group Ltd., Greenford Phenethanolaminderivate
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US6822114B1 (en) 2002-10-08 2004-11-23 Albemarle Corporation Process for production of fluoroalkoxy-substituted benzamides and their intermediates
DE60320007T2 (de) 2002-10-28 2009-06-18 Glaxo Group Ltd., Greenford Phenthanolamin-Derivate zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
ES2309357T3 (es) * 2002-11-27 2008-12-16 Nycomed Gmbh Nueva combinacion sinergica que comprende roflumilast y formoterol.
AU2003288169B8 (en) * 2002-11-27 2010-08-26 Astrazeneca Ab Synergistic combination comprising roflumilast and (R,R) -formoterol
RS20050523A (en) * 2003-01-14 2007-09-21 Altana Pharma Ag., Pde4 inhibotors for the treatment of neoplasms of lymphoid cells
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
BRPI0406427B8 (pt) 2003-03-10 2021-05-25 Astrazeneca Ab processo para a preparação de roflumilast
WO2004087151A1 (ja) * 2003-03-31 2004-10-14 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 医薬組成物
AU2004242777B2 (en) * 2003-05-30 2011-05-12 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors
GB0329182D0 (en) 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2006094640A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Roflumilast and integrin inhibitor combination and method of treatment
US8663694B2 (en) * 2005-03-16 2014-03-04 Takeda Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
AR053346A1 (es) 2005-03-25 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
KR101461263B1 (ko) 2005-10-21 2014-11-17 노파르티스 아게 Ｉｌ-13에 대항한 인간 항체 및 치료적 용도
CA2627599A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-[(4-hydroxy methyl phenyl amino)carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
TW200744583A (en) * 2006-03-14 2007-12-16 Ranbaxy Lab Ltd Statin stabilizing dosage formulations
PT2013211E (pt) 2006-04-21 2012-06-21 Novartis Ag Derivados de purina para utilização como agonistas de receptores a2a de adenosina
US20100029681A1 (en) * 2006-05-26 2010-02-04 Hassan Pajouhesh Heterocyclic compounds as calcium channel blockers
TW200815054A (en) * 2006-06-19 2008-04-01 Otsuka Pharma Co Ltd Methods of using a thiazole derivative
WO2008010087A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of an hmg-coa reductase inhibitor and uses thereof
KR20090073121A (ko) 2006-09-29 2009-07-02 노파르티스 아게 Ｐｉ3ｋ 지질 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘
JP2010508315A (ja) 2006-10-30 2010-03-18 ノバルティス アーゲー 抗炎症剤としてのヘテロ環式化合物
PT2104535E (pt) 2007-01-10 2011-03-31 Irm Llc Compostos e composições como inibidores da protease de activação de canal
ES2361595T3 (es) 2007-05-07 2011-06-20 Novartis Ag Compuestos orgánicos.
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
CA2707857C (en) 2007-12-10 2016-09-13 Novartis Ag Spirocyclic amiloride analogues
AU2009203693B2 (en) 2008-01-11 2012-06-07 Novartis Ag Pyrimidines as kinase inhibitors
WO2009150137A2 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Novartis Ag Organic compounds
PT2391366E (pt) 2009-01-29 2013-02-05 Novartis Ag Benzimidazoles substituídos para o tratamento de astrocitomas
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EP2464649A1 (en) 2009-08-12 2012-06-20 Novartis AG Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
EP2467141B1 (en) 2009-08-17 2018-10-31 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2012002179A (es) 2009-08-20 2012-03-16 Novartis Ag Compuestos heterociclicos de oxima.
WO2011050325A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
WO2011143106A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Gilead Sciences, Inc. Bi - functional pyrazolopyridine compounds
NZ603136A (en) 2010-05-10 2014-11-28 Gilead Sciences Inc Bifunctional quinoline derivatives
WO2012022796A2 (de) * 2010-08-20 2012-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue kombinationen
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012098495A1 (en) * 2011-01-19 2012-07-26 Glenmark Pharmaceuticals Sa Pharmaceutical composition that includes revamilast and a beta-2 agonist
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
US9127000B2 (en) 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2678338B1 (en) 2011-02-25 2015-09-09 Novartis AG Pyrazolo[1,5-a]pyridines as trk inhibitors
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
ES2691650T3 (es) 2011-09-15 2018-11-28 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como inhibidores de tirosina quinasa c-Met
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038386A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
EP2755652B1 (en) 2011-09-16 2021-06-02 Novartis AG N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013081565A1 (en) * 2011-11-21 2013-06-06 Mahmut Bilgic Pharmaceutical compositions comprising roflumilast and terbutaline
HK1203378A1 (en) 2011-11-23 2015-10-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
WO2013077830A1 (en) * 2011-11-25 2013-05-30 Mahmut Bilgic Synergistilly active combinations of roflumilast and carmoterol
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
RU2660354C2 (ru) 2012-04-03 2018-07-05 Новартис Аг Комбинированные продукты, содержащие ингибиторы тирозинкиназ, и их применение
CN103830236A (zh) * 2012-11-21 2014-06-04 岳阳新华达制药有限公司 含有盐酸班布特罗和罗氟司特复方制剂及其制备方法
US9649302B2 (en) * 2013-01-28 2017-05-16 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Methods of treating autoimmune, respiratory and inflammatory disorders by inhalation of roflumilast N-oxide
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
HK1219421A1 (zh) 2013-03-15 2017-04-07 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
US10004732B2 (en) 2014-04-24 2018-06-26 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2015162461A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US10112926B2 (en) 2014-04-24 2018-10-30 Novartis Ag Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
BR112017001695A2 (pt) 2014-07-31 2017-11-21 Novartis Ag terapia de combinação
JOP20190219A1 (ar) * 2017-05-09 2019-09-22 Cardix Therapeutics LLC تركيبات صيدلانية وطرق لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية
JP2022537667A (ja) 2019-06-10 2022-08-29 ノバルティス アーゲー Ｃｆ、ｃｏｐｄ、及び気管支拡張症の治療のためのピリジン及びピラジン誘導体
WO2021038426A1 (en) 2019-08-28 2021-03-04 Novartis Ag Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease
WO2023076586A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Sensorium Therapeutics, Inc. Delivery of therapeutic alkaloid compounds

Family Cites Families (180)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1545687B2 (de) 1964-09-05 1975-09-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 1-(5'-Oxohexyl)-3,7-dimethylxanthin und Verfahren zu seiner Herstellung
CA924721A (en) 1969-06-16 1973-04-17 Chasin Mark Hydrazines and hydrazones of pyrazolopyridine carboxylic acids and esters
GB1361441A (en) 1970-05-13 1974-07-24 Sandoz Ltd Benzonaphthyridine derivatives
BE791025A (fr) 1971-11-19 1973-05-07 Allen & Hanburys Ltd Composes heterocycliques
JPS5229318B2 (cs) 1972-03-30 1977-08-01
GB1457873A (en) 1973-01-04 1976-12-08 Allen & Hanburys Ltd Imidazotriazines
DE2462367A1 (de) 1974-01-22 1976-11-11 Wuelfing J A Fa 7-(oxoalkyl)-1,3-dialkylxanthine enthaltende arzneimittelzubereitungen
DE2413935A1 (de) 1974-03-20 1975-10-16 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone
FR2390164A1 (fr) 1977-05-13 1978-12-08 Blanie Paul Association a action anti-asthmatique
DE2847693A1 (de) * 1978-11-03 1980-05-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-2-onen
FR2531085A1 (fr) 1982-07-28 1984-02-03 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
US4552891A (en) 1983-09-13 1985-11-12 Eli Lilly And Company Benzothiophene derivatives
GB8406906D0 (en) 1984-03-16 1984-04-18 Akzo Nv Benzo-thiazole and benzothiophene derivatives
DK159431C (da) 1984-05-10 1991-03-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 6-phenyl-3(2h)-pyridazinoner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af laegemidler
GB8800397D0 (en) 1988-01-08 1988-02-10 Sandoz Ltd Improvements in/relating to organic compounds
US5142096A (en) 1988-03-31 1992-08-25 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 2,4-dihydroxy-3,5,6-trimethylbenzoic acid compounds
GB8906792D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
EP0469013B1 (de) 1989-04-17 1995-06-28 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Neue arylpyridazine, ihre herstellung, verwendung und sie enthaltende arzneimittel
GB9413975D0 (en) 1994-07-11 1994-08-31 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterobicyclic derivatives
CZ280006B6 (cs) 1989-11-13 1995-09-13 Pfizer Inc. Způsob přípravy opticky aktivního (2S) nebo (2R)-endobicyklo-2.2.1heptan-2-olu
GB8929208D0 (en) 1989-12-27 1990-02-28 Almirall Lab New xanthine derivatives
MY105344A (en) 1990-05-16 1994-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik New sulphonyl compounds
CA2043715C (en) 1990-06-01 1997-01-07 Fumio Suzuki Imidazonaphthyridine derivatives
MC2311A1 (fr) 1990-07-10 1993-09-27 Smithkline Beecham Corp Oxamides
US5124455A (en) 1990-08-08 1992-06-23 American Home Products Corporation Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents
EP0553174B1 (de) 1990-10-16 1998-07-08 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Arylpyridazinone
GB9027055D0 (en) 1990-12-13 1991-02-06 Sandoz Ltd Organic compounds
JPH04234389A (ja) 1990-12-28 1992-08-24 Sapporo Breweries Ltd ナフチリジン誘導体及びそれを有効成分とする抗潰瘍剤
IE71647B1 (en) 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
IE73235B1 (en) 1991-03-25 1997-05-21 Akzo Nv 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives
US5795564A (en) * 1991-04-05 1998-08-18 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (R,R)-formoterol
WO1992019602A1 (de) 1991-04-26 1992-11-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Neue pyridazine
US5191084A (en) 1991-05-01 1993-03-02 American Home Products Corporation Phenyl pyrazolidinones as bronchodilators and anti-inflammatory agents
GB9116039D0 (en) 1991-07-25 1991-09-11 Ucb Sa Substituted cyclopropylamino-1,3,5-triazines
KR100263494B1 (ko) 1991-10-09 2000-08-01 헤르빅 폰 모르체 피리도피리다지논 및 피리다진티온 화합물
AU3588693A (en) 1992-01-29 1993-09-01 Smithkline Beecham Corporation N-benzyloxamic acid, oxamate, and oxamide derivatives and their use as TNF and PDE IV inhibitors
AU3481593A (en) 1992-01-29 1993-09-01 Smithkline Beecham Corporation N-(3-phenylpropyl)oxamic acid, oxamate, and oxamide derivatives
JP3042156B2 (ja) 1992-02-20 2000-05-15 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
GB9204808D0 (en) 1992-03-04 1992-04-15 Rhone Poulenc Rorer Ltd Novel compositions of matter
US5264437A (en) 1992-03-20 1993-11-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted pyrido[2,3-d]pyridine-2,4(1H,3H)-diones and pyrido[2,]pyrimidine-2(1H,3H)-ones
MX9301943A (es) * 1992-04-02 1994-08-31 Smithkline Beecham Corp Compuestos.
MX9301903A (es) 1992-04-02 1994-08-31 Smithkline Beecham Corp Compuestos.
DE69331265T2 (de) 1992-04-02 2002-08-08 Smithkline Beecham Corp., Philadelphia Verbindungen zur behandlung von entzündlichen erkrankungen und zur hemmung der produktion von tumornekrosefaktor
WO1993019720A2 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
ES2102036T3 (es) 1992-06-15 1997-07-16 Celltech Therapeutics Ltd Derivados con grupo fenilo trisustituido utilizados como inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa iv.
AU4717693A (en) 1992-07-28 1994-02-14 Rhone-Poulenc Rorer Limited Inhibitors of c-amp phosphodiesterase and tnf
PT672031E (pt) 1992-12-02 2003-06-30 Pfizer Dieteres de catecol como inibidores selectivos de pde iv
TW263495B (cs) 1992-12-23 1995-11-21 Celltech Ltd
GB9304920D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US5455252A (en) 1993-03-31 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted 6,8-quinolines
GB9309324D0 (en) 1993-05-06 1993-06-16 Bayer Ag Venzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acids derivatives
GB9311282D0 (en) 1993-06-01 1993-07-21 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
JPH0710875A (ja) 1993-06-21 1995-01-13 Green Cross Corp:The 選択的ホスホジエステラーゼｉｖ阻害剤
HU220041B (hu) 1993-07-02 2001-10-28 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Fluor-alkoxi-helyettesített benzamidszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
BR9406946A (pt) 1993-07-06 1996-08-06 Pfizer Tetra-hidro-pirazolpiridinas bicíclicas
ES2176251T3 (es) 1993-07-28 2002-12-01 Aventis Pharma Ltd Compuestos utilizados como inhibidores de pde iv y del factor de necrosis tumoral(tnf).
GB9315595D0 (en) 1993-07-28 1993-09-08 Res Inst Medicine Chem New compounds
AU7375194A (en) 1993-07-30 1995-02-28 Smithkline Beecham Corporation 3-cyano-3-(3,4-disubstituted)phenylcyclohexyl-1-carboxylates
DE4495960D2 (de) 1993-08-19 1996-08-22 Block Medtech Gmbh Phoropter
WO1995005386A1 (en) 1993-08-19 1995-02-23 Smithkline Beecham Corporation Phenethylamine compounds
US5665754A (en) 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
AU7957894A (en) 1993-10-01 1995-05-01 Smithkline Beecham Corporation Compounds, compositions and treatment of allergies and inflammation therewith
WO1995009623A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Smithkline Beecham Corporation Anti-allergic, anti-inflammatory compounds, compositions and uses
DE69427485T2 (de) 1993-10-01 2002-04-25 Smithkline Beecham Corp., Philadelphia Verbindungen, zubereitungen und behandlung von allergien und entzündungen
WO1995009836A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Smithkline Beecham Corporation Cyanocyclohexane compounds, compositions, and uses thereof
GB9322828D0 (en) 1993-11-05 1993-12-22 Sandoz Ltd Organic compounds
US5686434A (en) 1993-11-26 1997-11-11 Pfizer Inc. 3-aryl-2-isoxazolines as antiinflammatory agents
US5502072A (en) 1993-11-26 1996-03-26 Pfizer Inc. Substituted oxindoles
CZ283564B6 (cs) 1993-11-26 1998-05-13 Pfizer Inc. 3-Aryl-2-isoxazolin-5-hydroxamové kyseliny a farmaceutické prostředky na jejich bázi
GB9326699D0 (en) 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
WO1995017399A1 (en) 1993-12-22 1995-06-29 Celltech Therapeutics Limited Trisubstituted phenyl derivatives, processes for their preparation and their use as phosphodiesterase (type iv) inhibitors
US5508300A (en) 1994-01-14 1996-04-16 Pfizer Inc. Dihydro pyrazolopyrroles, compositions and use
GB9401460D0 (en) 1994-01-26 1994-03-23 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compositions of matter
NZ279689A (en) 1994-02-17 1997-08-22 American Home Prod Substituted biphenyl derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
CA2143143A1 (en) 1994-03-08 1995-09-09 Toshihiko Tanaka 3-phenylpyrrolidine derivatives
GB9404706D0 (en) 1994-03-11 1994-04-27 Smithkline Beecham Corp Compounds
WO1995027692A1 (en) 1994-04-08 1995-10-19 Smithkline Beecham Corporation Subtituted biphenyl tnf inhibitors
DK0685475T3 (da) 1994-05-31 1999-08-30 Bayer Ag Amino-benzofuryl- og thienylderivater
GB9410877D0 (en) 1994-05-31 1994-07-20 Bayer Ag Heterocyclycarbonyl substituted benzoduranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acid derivatives
HRP950288A2 (en) 1994-05-31 1997-08-31 Bayer Ag Oxalylamino-benzofuran- and benzothienyl-derivatives
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
US5786354A (en) 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
AU695230B2 (en) 1994-06-24 1998-08-06 Euro-Celtique S.A. Compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
WO1996003399A1 (de) 1994-07-22 1996-02-08 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Dihydrobenzofurane
WO1996006843A1 (fr) 1994-08-29 1996-03-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive de naphtyridine et composition medicinale a base de ce derive
US5602110A (en) 1994-08-31 1997-02-11 Case Western Reserve University Method and composition for treating cystic fibrosis
PL319605A1 (en) 1994-10-12 1997-08-18 Euro Celtique Sa Novel benzoxazoles
FR2725719B1 (fr) 1994-10-14 1996-12-06 Jouveinal Inst Rech Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases iv
HUT77517A (hu) 1994-10-20 1998-05-28 Pfizer Inc. Biciklusos tetrahidro-pirazolo-piridin-származékok, alkalmazásuk és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US5703098A (en) 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
DE19510965A1 (de) 1995-03-24 1996-09-26 Asta Medica Ag Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung
TW424087B (en) 1995-04-06 2001-03-01 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-dihydro-1-(phenylalkenyl)-2H-imidazol-2-one derivatives
TW375612B (en) 1995-04-06 1999-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one derivatives for the treatment of disease states related to an abnormal enzymatic or catalytic activity of phosphodiesterase type IV, preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
DE19514568A1 (de) 1995-04-20 1996-10-24 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-pyridazinone
WO1996035683A1 (fr) 1995-05-09 1996-11-14 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Nouveaux analogues de na23063 physiologiquement actifs et leur procede de production et leur utilisation
CA2221357A1 (en) 1995-05-18 1996-11-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenyl dihydrobenzofuranes
EP0828727B1 (de) 1995-05-18 2003-01-02 ALTANA Pharma AG Cyclohexyldihydrobenzofurane
WO1996036595A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
JPH11505241A (ja) 1995-05-19 1999-05-18 カイロサイエンス・リミテッド キサンチン類およびこれらの治療的使用
US5728712A (en) 1995-05-19 1998-03-17 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
WO1996036596A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
JPH10147585A (ja) 1996-11-19 1998-06-02 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 含酸素複素環化合物
AR004471A1 (es) 1995-05-31 1998-12-16 Smithkline Beecham Corp Compuestos de ciclohexan-1-ol-4,4-disustituidos, utiles en el tratamiento de enfermedades alergicas e inflamatorias y composiciones farmaceuticas que lascontienen
US6004974A (en) 1995-06-06 1999-12-21 Pfizer Inc Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-α]pyridines
US6028086A (en) 1995-06-07 2000-02-22 P Pfizer Inc Catechol diethers derivatives useful as pharmaceutical agents
IL118469A (en) 1995-06-15 2000-08-13 Tanabe Seiyaku Co Naphthalene derivatives their preparation and intermediates thereof
WO1997003967A1 (en) 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
EP0850215B1 (en) 1995-07-26 2000-10-18 Pfizer Inc. N-(aroyl)glycine hydroxamic acid derivatives and related compounds
DK0841929T3 (da) 1995-08-02 2003-09-01 Darwin Discovery Ltd Quinoloner og deres terapeutiske anvendelse
US5728844A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
US5728845A (en) 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic nitriles
AU7154596A (en) 1995-09-08 1997-03-27 St. Jude Children's Research Hospital Virus protein purification from virosomes
DE19533975A1 (de) 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
JP4039466B2 (ja) 1995-09-29 2008-01-30 靖久 桜井 新規アンスラサイクリン系化合物誘導体及びそれを含む医薬製剤
GB9523267D0 (en) 1995-11-14 1996-01-17 Sandoz Ltd Organic compounds
NZ322197A (en) 1995-11-21 1999-02-25 Yamanouchi Pharma Co Ltd Pyrido[2,3-d] pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
ES2172695T3 (es) 1995-12-05 2002-10-01 Darwin Discovery Ltd Carboxamidas y sulfonamidas de benzofurano.
GB9603723D0 (en) 1996-02-22 1996-04-24 Merck & Co Inc Diphenyl pyridyl derivatives as pde iv inhibitors
WO1997022586A1 (en) 1995-12-15 1997-06-26 Merck Frosst Canada Inc. Tri-aryl ethane derivatives as pde iv inhibitors
GB9526246D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526558D0 (en) 1995-12-27 1996-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterobicyclic derivatives
ES2217386T3 (es) 1996-01-02 2004-11-01 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compuestos de acido(aril, heteroaril, arilmetil o heteroarilmetil) hidroxamico sustituido.
DE19601938A1 (de) 1996-01-12 1997-07-17 Schering Ag Neue Phosphodiesteraseinhibitoren
ES2194180T3 (es) 1996-01-31 2003-11-16 Altana Pharma Ag Nuevas fenantridinas.
JP2000505450A (ja) 1996-02-21 2000-05-09 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド キノロン類およびこれらの治療的使用
WO1997031000A1 (en) 1996-02-21 1997-08-28 Darwin Discovery Limited Quinolones and their therapeutic use
GB9604926D0 (en) 1996-03-08 1996-05-08 Sandoz Ltd Organic compounds
DE59708265D1 (de) 1996-03-26 2002-10-24 Altana Pharma Ag Neue in 6-position substituierte phenanthridine
FR2746800B1 (fr) 1996-03-29 1998-06-05 Jouveinal Inst Rech Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases 4
FR2754260B1 (fr) 1996-10-04 1998-10-30 Adir Nouveaux derives substitues de biphenyle ou de phenylpyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PT912568E (pt) 1996-05-15 2003-04-30 Altana Pharma Ag Imidazopiridinas
KR20000065219A (ko) * 1996-05-20 2000-11-06 마르크 젠너 티엔에프 저해제 및 피디이-4 저해제로서의 퀴놀린 카르복사미드
BR9709105A (pt) 1996-05-20 1999-08-03 Darwin Discovery Ltd Sulfonamidas de quinolina como inibidoras de tnf e como inobidoras de pde-iv
JP4017214B2 (ja) 1996-06-11 2007-12-05 興和創薬株式会社 ５−フェニル−３−ピリダジノン誘導体
CA2258728C (en) 1996-06-19 2011-09-27 Rhone Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
JPH1072415A (ja) 1996-06-26 1998-03-17 Nikken Chem Co Ltd ３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体
EP0816357B1 (en) 1996-06-27 2002-01-09 Pfizer Inc. Substituted indazole derivatives
DE19628622A1 (de) 1996-07-16 1998-01-22 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue 5-substituierte [2H] Chromene
DE19628621A1 (de) 1996-07-16 1998-01-22 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue 4-substituierte Benzofurane
JP3192662B2 (ja) 1996-07-31 2001-07-30 日研化学株式会社 ６―フェニルテトラヒドロ―１，３―オキサジン―２―オン誘導体及びそれを含む医薬組成物
WO1998005327A1 (en) 1996-08-05 1998-02-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted aromatic compounds
SK17799A3 (en) 1996-08-12 1999-11-08 Celgene Corp Cyano and carboxy derivatives of substituted styrenes, pharmaceutical composition containing same and their use
DE19632549A1 (de) 1996-08-13 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine
PT923568E (pt) 1996-08-19 2003-04-30 Altana Pharma Ag Novas benzofuran-4-carboxamidas
WO1998008844A1 (de) 1996-08-26 1998-03-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Thiazol-derivate als selektive inhibitoren der pde-iv
WO1998008830A1 (de) 1996-08-26 1998-03-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Thiazol-derivate als selektive inhibitoren der pde-iv
EP0920426B9 (de) 1996-08-26 2005-04-06 ALTANA Pharma AG Neue thiazol-derivate mit phosphodiesterase inhibierender wirkung
CA2264685C (en) 1996-08-27 2002-10-15 Kyoji Noda 2-phenylmorpholin-5-one derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
KR100338610B1 (ko) 1996-09-04 2002-05-27 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 인다졸 유도체 및 포스포디에스터라제 (pde) 유형 iv 및 종양괴사인자 (tnf) 생산의 억제제로서 그의 용도
DE19636150A1 (de) 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
US5744473A (en) 1996-09-16 1998-04-28 Euro-Celtique, S.A. PDE IV inhibitors: "bis-compounds"
FR2753969B1 (fr) 1996-09-27 1998-10-30 Adir Nouveaux derives de flavones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2267103C (en) 1996-10-04 2006-05-30 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridylpyridazinone derivatives and process for the preparation thereof
GB9622386D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
KR100484045B1 (ko) * 1996-11-11 2005-04-20 알타나 파마 아게 기관지 치료용 벤조나프티리딘
JP2001505198A (ja) 1996-11-20 2001-04-17 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング Ｐｄｅ阻害剤としての置換ジヒドロベンゾフラン
ID19155A (id) 1996-12-13 1998-06-18 Tanabe Seiyaku Co Turunan-turunan piridin, pembuatannya dan intermediet untuk pembuatannya
TR199901653T2 (xx) 1997-01-15 1999-10-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fitalazinonlar.
ATE386531T1 (de) * 1997-02-28 2008-03-15 Nycomed Gmbh Synergistische kombination von pde-hemmern und adenylatcyclase-agonisten bzw. guanylcyclyse- agonisten
PT968211E (pt) 1997-03-07 2004-01-30 Altana Pharma Ag Derivados de tetrazoles
JP2000510481A (ja) 1997-04-04 2000-08-15 ファイザー・プロダクツ・インク ニコチンアミド誘導体
JP2002502403A (ja) 1997-06-03 2002-01-22 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング ベンゾナフチリジン
KR19990001101A (ko) 1997-06-12 1999-01-15 손경식 캐테콜 아미노산 유도체, 이의 제조방법 및 그를 함유한 약제 조성물
JP2001510826A (ja) 1997-07-25 2001-08-07 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング 置換６−アルキルフェナントリジン
JP2001510825A (ja) 1997-07-25 2001-08-07 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング 新規テトラゾール誘導体
PL191094B1 (pl) 1997-07-25 2006-03-31 Altana Pharma Ag Nowe podstawione 6-fenylofenantrydyny, środek farmaceutyczny zawierający te pochodne oraz ich zastosowanie
ES2137113B1 (es) 1997-07-29 2000-09-16 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de triazolo-piridazinas heterociclicos.
US6254882B1 (en) * 1997-09-16 2001-07-03 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (S)—salmeterol
US6020339A (en) 1997-10-03 2000-02-01 Merck & Co., Inc. Aryl furan derivatives as PDE IV inhibitors
CN1282253A (zh) * 1997-11-13 2001-01-31 海斯塔泰克有限责任公司 小肽和用于治疗哮喘和炎症的方法
WO1999031071A1 (en) 1997-12-15 1999-06-24 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New phthalazinones
PL191236B1 (pl) 1997-12-15 2006-04-28 Altana Pharma Ag Nowe pochodne dihydrobenzofuranowe, lek zawierający nową pochodną dihydrobenzofuranową oraz zastosowanie tych pochodnych do wytwarzania leków do leczenia schorzeń układu oddechowego lub do leczenia dermatologicznego
US6306869B1 (en) * 1998-05-05 2001-10-23 Byk Gulden Lomberg Chemische Febrik Gmbh N-oxides
US6288118B1 (en) * 1998-08-26 2001-09-11 Smithkline Beecham Corporation Therapies for treating pulmonary diseases
US6303145B2 (en) 1999-05-10 2001-10-16 Sepracor Inc. (S,R) formoterol methods and compositions

Also Published As

Publication number Publication date
CA2381802C (en) 2010-12-07
HUP0203098A2 (hu) 2003-01-28
JP5038568B2 (ja) 2012-10-03
BRPI0013478B1 (pt) 2016-12-06
HK1047244A1 (en) 2003-02-14
DK1212089T3 (da) 2006-07-24
ATE320800T1 (de) 2006-04-15
EP1212089A2 (en) 2002-06-12
AU777012B2 (en) 2004-09-30
NO20020815L (no) 2002-02-19
US20060079539A1 (en) 2006-04-13
US7056936B2 (en) 2006-06-06
CZ302882B6 (cs) 2012-01-04
ATE447952T1 (de) 2009-11-15
JP2003507435A (ja) 2003-02-25
CN1370081A (zh) 2002-09-18
ZA200201389B (en) 2002-08-21
CN1202865C (zh) 2005-05-25
DE60026855T2 (de) 2006-12-07
HU229439B1 (hu) 2013-12-30
HK1047244B (en) 2006-10-27
US20040034087A1 (en) 2004-02-19
ES2260043T3 (es) 2006-11-01
CA2715683A1 (en) 2001-03-01
WO2001013953A2 (en) 2001-03-01
EP1671651A1 (en) 2006-06-21
KR20020020275A (ko) 2002-03-14
SK2552002A3 (en) 2002-06-04
PL356252A1 (en) 2004-06-28
AU6701600A (en) 2001-03-19
DE60043318D1 (de) 2010-01-14
HRP20020158A2 (en) 2004-02-29
US20060205806A1 (en) 2006-09-14
NO328340B1 (no) 2010-02-01
EP1671651B1 (en) 2009-11-11
PT1212089E (pt) 2006-08-31
IL147688A0 (en) 2002-08-14
TR200201317T2 (tr) 2002-11-21
BR0013478A (pt) 2002-04-30
TR200909479T2 (tr) 2012-02-21
SI1212089T1 (sl) 2006-08-31
DE60026855D1 (de) 2006-05-11
PL200923B1 (pl) 2009-02-27
CA2381802A1 (en) 2001-03-01
NZ517166A (en) 2004-01-30
BRPI0013478B8 (pt) 2016-12-27
EA200200208A1 (ru) 2002-08-29
KR100701904B1 (ko) 2007-04-02
EP1212089B1 (en) 2006-03-22
IL147688A (en) 2007-09-20
MXPA02001830A (es) 2002-08-12
WO2001013953A3 (en) 2001-09-20
HRP20020158B1 (en) 2007-08-31
EA006685B1 (ru) 2006-02-24
NO20020815D0 (no) 2002-02-19
SK287231B6 (sk) 2010-04-07
HUP0203098A3 (en) 2006-07-28
EP2193808A1 (en) 2010-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2002641A3 (cs) Farmaceutický prostředek
US6624181B1 (en) Synergistic combination
KR20040029323A (ko) Ｐｄｅ-4 저해제 및 ｈ1-수용체 길항제를 포함하는 조성물및 호흡기 질환 치료제 제조를 위한 이들의 용도
EP1482938B1 (en) Pharmaceutical composition of a pde4 or a pde3/4 inhibitor and a histamine receptor antagonist
US6897229B2 (en) Synergistic combination comprising roflumilast and a PDE-3 inhibitor
KR101071798B1 (ko) 로플루미래스트와 포르모테롤을 포함하는 신규한상승작용성 조합물
HK1071308B (en) Pharmaceutical composition of a pde4 or a pde3/4 inhibitor and a histamine receptor antagonist
SI9200365A (en) Pharmaceutical composition on benzopyran derivatives basis

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20180811