HU220041B - Fluor-alkoxi-helyettesített benzamidszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Fluor-alkoxi-helyettesített benzamidszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU220041B
HU220041B HU9503541A HU9503541A HU220041B HU 220041 B HU220041 B HU 220041B HU 9503541 A HU9503541 A HU 9503541A HU 9503541 A HU9503541 A HU 9503541A HU 220041 B HU220041 B HU 220041B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
salts
formula
halogen
hydrogen
difluoromethoxy
Prior art date
Application number
HU9503541A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT73232A (en
HU9503541D0 (en
Inventor
Hermann Amschler
Rolf Beume
Dieter Flockerzi
Beate Gutterer
Armin Hatzelmann
Ulrich Kilian
Christian Schudt
Horst P.O. Wolf
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4223466&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU220041(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh.
Publication of HU9503541D0 publication Critical patent/HU9503541D0/hu
Publication of HUT73232A publication Critical patent/HUT73232A/hu
Publication of HU220041B publication Critical patent/HU220041B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Abstract

A találmány (I) általános képletű fluor-alkoxi-helyettesítettbenzamidokra (mely képletben R1 jelentése 3–7 szénatomos cikloalkoxi-,3–7 szénatomos cikloalkil-metoxi- vagy benzil-oxi-csoport, és R2jelentése teljesen vagy részlegesen fluorhelyettesített 1–4 szénatomosalkoxicsoport; vagy R1 jelentése teljesen vagy részlegesenfluorhelyettesített 1–4 szénatomos alkoxicsoport; és R2 jelentése 3–7szénatomos cikloalkil-metoxi- vagy benzil-oxi-csoport; és R3 jelentéseR34, R35, R36 és R37 által helyettesített piridilcsoport, ahol R34jelentése halogénatom; R35 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; R36jelentése hidrogén- vagy halogénatom; és R37 jelentése hidrogén- vagyhalogénatom) és sóikra, a piridinek N-oxidjaira és ezek sóiravonatkozik. Az (I) általános képletű új vegyületek a hörgútiterápiában alkalmazhatók. ŕ

Description

A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 220 041 B
HU 220 041 Β
Találmányunk a gyógyszeriparban gyógyszerek előállítására felhasználható fluor-alkoxi-helyettesített benzamidokra vonatkozik.
A WO 92/12961 számú nemzetközi közrebocsátási iratban PDE-gátló hatású benzamidokat írtak le. A WO 93/25517 számú nemzetközi közrebocsátási iratban szelektív PDE-IV-gátló hatású, háromszorosan helyettesített fenilszármazékok kerültek ismertetésre. A WO 94/02465 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben a c-AMP foszfodiészteráz és TNF inhibitorait írták le.
Azt találtuk, hogy az alábbiakban ismertetésre kerülő benzamidok meglepő és különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek. A találmányunk szerinti új vegyületek az irodalomban leírt ismert származékoktól különösen a benzamidváz 3-, illetve 4-helyzetében levő fluoralkoxi-helyettesítőben különböznek.
Találmányunk tárgya (I) általános képletű vegyületek (mely képletben
R1 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil-metoxi- vagy benzil-oxi-csoport, és
R2 jelentése teljesen vagy részlegesen fluorhelyettesített 1 -4 szénatomos alkoxicsoport; vagy
R1 jelentése teljesen vagy részlegesen fluorhelyettesített 1 -4 szénatomos alkoxicsoport; és
R2 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil-metoxi- vagy benzil-oxi-csoport; és
R3 jelentése R34, R35, R36 és R37 által helyettesített piridilcsoport, ahol R34 jelentése halogénatom;
R35 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R36 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; és R37 jelentése hidrogén- vagy halogénatom) e vegyületek sói, valamint a piridinek N-oxidjai és e vegyületek sói.
Találmányunk előnyös kiviteli alakját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil-metoxi- vagy benzil-oxi-csoport; R2 jelentése teljesen vagy részlegesen fluorhelyettesített 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, és R3 jelentése R34, R35, R36 és R37 által helyettesített piridilcsoport, ahol
R34 jelentése halogénatom;
R35 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R36 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; és
R37 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, továbbá a fenti vegyületek sói, a piridinek N-oxidjai és ezek sói.
Találmányunk további előnyös kiviteli alakját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 jelentése teljesen vagy részlegesen fluorhelyettesített 1 -4 szénatomos alkoxicsoport;
R2 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil-metoxi- vagy benzil-oxi-csoport; és
R3 jelentése R34, R35, R36 és R37 által helyettesített piridilcsoport, ahol R34 jelentése halogénatom;
R35 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R36 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; és
R37 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, és e vegyületek sói, a piridinek N-oxidjai és ezek sói.
Találmányunk különösen előnyös kiviteli alakját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 jelentése 3-5 szénatomos cikloalkoxi-, 3-5 szénatomos cikloalkil-metoxi- vagy benzil-oxi-csoport;
R2 jelentése teljesen vagy részlegesen fluorhelyettesített 1 -4 szénatomos alkoxicsoport; és
R3 jelentése R34, R35, R36 és R37 által helyettesített piridilcsoport, ahol R34 jelentése halogénatom;
R35 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R36 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; és R37 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, továbbá e vegyületek sói, a piridinek N-oxidjai és ezek sói.
Találmányunk másik különösen előnyös kiviteli alak ját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 jelentése teljesen vagy részlegesen fluorhelyettesített 1 -4 szénatomos alkoxicsoport;
R2 jelentése 3-5 szénatomos cikloalkil-metoxi- vagy benzil-oxi-csoport, és
R3 jelentése R34, R35, R36 és R37 által helyettesített piridilcsoport, ahol R34 jelentése halogénatom;
R35 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R36 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; és R37 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, továbbá e vegyületek sói, a piridinek N-oxidjai és ezek sói.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 jelentése 3-5 szénatomos cikloalkoxi-, 3-5 szénatomos cikloalkil-metoxi- vagy benzil-oxi-csoport;
R2 jelentése teljesen vagy részlegesen fluorhelyettesített 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, és
R3 jelentése 3,5-diklór-pirid-4-il-, 2-klór-pirid-3-il-, 3,5dibróm-pirid-2-il-, 2,3,5,6-tetrafluor-pirid-4-il-, 3klór-2,5,6-trifluor-pirid-4-il-, 3,5-diklór-2,6-difluorpirid-4-il- vagy 2,6-diklór-pirid-3-il-csoport, továbbá e vegyületek sói, a piridinek N-oxidjai és ezek sói.
Különösen előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése teljesen vagy részlegesen fluorhelyettesített 1 -4 szénatomos alkoxicsoport;
R2 jelentése 3-5 szénatomos cikloalkil-metoxi- vagy benzil-oxi-csoport, és
R3 jelentése 3,5-diklór-pirid-4-il-, 2-klór-pirid-3-il-,
3,5-dibróm-pirid-2-il-, 2,3,5,6-tetrafluor-pirid-4il-, 3-klór-2,5,6-trifluor-pirid-4-il-, 3,5-diklór-2,6difluor-pirid-4-il- vagy 2,6-diklór-pirid-3-il-csoport, továbbá e vegyületek sói, a piridinek N-oxidjai és ezek sói.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői azok a származékok, amelyekben
HU 220 041 Β
R1 jelentése difluor-metoxi-csoport;
R2 jelentése ciklopropil-metoxi-csoport, és
R3 jelentése 3,5-diklór-pirid-4-il-, 2-klór-pirid-3-il-„
3,5-dibróm-pirid-2-il-, 2,3,5,6-tetrafluor-pirid-4-il-,
3-klór-2,5,6-trifluor-pirid-4-il-, 3,5-diklór-2,6-difluor-pirid-4-il- vagy 2,6-diklór-pirid-3-il-csoport, továbbá e vegyületek sói, a piridinek N-oxidjai és ezek sói.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselője az N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopropil-metoxi)-4-(difluor-metoxi)-benzamid, továbbá e vegyület sói, a piridin N-oxidja és annak sói.
A 3-7 szénatomos cikloalkoxicsoportok példáiként a ciklopropoxi-, ciklobutoxi-, ciklopentil-oxi-, ciklohexil-oxi- és cikloheptil-oxi-csoportot említjük meg; előnyös a ciklopropoxi-, ciklobutoxi- és ciklopentiloxi-csoport.
A 3-7 szénatomos cikloalkil-metoxi-csoport például ciklopropil-metoxi-, ciklobutil-metoxi-, ciklopentil-metoxi-, ciklohexil-metoxi- és cikloheptil-metoxicsoport lehet; előnyös a ciklopropil-metoxi-, ciklobutilmetoxi- és ciklopentil-metoxi-csoport.
A teljesen vagy részlegesen fluorhelyettesített
1-4 szénatomos alkoxicsoportok példáiként az 1,2,2trifluor-etoxi-, 2,2,3,3,3-pentafluor-propoxi-, perfluoretoxi-csoportot és - különösen - az 1,1,2,2-tetrafluoretoxi-, trifluor-metoxi-, 2,2,2-trifluor-etoxi- és difluormetoxi-csoportot említjük meg.
A „halogénatom” kifejezésen a bróm-, klór- és fluoratom értendő.
Az „1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok értendők (például butil-, izobutil-, szekunder butil-, tercier butil-, propil-, izopropil-, etil- és metilcsoport).
Az „1-4 szénatomos alkoxicsoport” kifejezés az oxigénatom mellett 1-4 szénatomos fenti alkilcsoportot tartalmazó csoportokra vonatkozik (például metoxiés etoxicsoport).
Az R34, R35, R36 és R37 által helyettesített piridilcsoportok példáiként az alábbi csoportokat említjük meg: 3,5-diklór-pirid-4-il-, 4-klór-pirid-3-il-, 3-klór-pirid-2-il-, 3-klór-pirid-4-il-, 2-klór-pirid-3-il-, 2,3,5,6-tetrafluor-pirid-4-il-, 3,5-diklór-2,6-difluor-pirid-4-il-, 3,5dibróm-pirid-2-il-, 3,5-dibróm-pirid-4-il-, 3,5-diklór-pirid-4-il-, 2,6-diklór-pirid-4-il-, 3-klór-2,5,6-trifluor-pirid-4-il- és 2,3,5-trifluor-pirid-4-il-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek sói - a helyettesítőktől függően - savaddíciós sók vagy bázisokkal képezett sók lehetnek. Különösen a gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokkal képezett sókat említjük meg. Az ipari méretekben történő előállítás során képződő, gyógyászati szempontból alkalmatlan sókat a szakember által ismert módon gyógyászatilag alkalmas sókká alakíthatjuk. A sók vízoldható vagy vízoldhatatlan savaddíciós sók lehetnek. A sóképzéshez például sósav, bróm-hidrogénsav, foszforsav, salétromsav, kénsav, ecetsav, citromsav, D-glükonsav, benzoesav, 2-(4-hidroxi-benzoil)-benzoesav, vajsav, szulfoszalicilsav, maleinsav, laurinsav, almasav, fumársav, borostyánkősav, oxálsav, borkősav, embonsav, sztearinsav, toluolszulfonsav, metánszulfonsav vagy 3-hidroxi-2-naftoesav alkalmazható. A sóképzés során attól függően, hogy egy- vagy több-bázisú savakról van-e szó, illetve milyen sót kívánunk előállítani, a savat ekvimoláris vagy attól eltérő mennyiségben alkalmazzuk.
Az (I) általános képletű vegyületek bázisokkal is sókat képeznek. Ezek például lítium-, nátrium-, kálium-, kalcium-, alumínium-, magnézium-, titán-, ammónium-, meglumin- vagy guanidiniumsók lehetnek. A sóképzéshez a bázisokat ekvimoláris vagy attól eltérő mennyiségben alkalmazhatjuk.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek, sóik, a piridinek N-oxidjai és e vegyületek sói előállítására oly módon, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott és X jelentése megfelelő kilépőcsoport) valamely R3-NH2 általános képletű aminnal reagáltatunk (ahol R3 jelentése a fent megadott), majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet sójává alakítunk és/vagy egy kapott piridint N-oxiddá alakítunk, és ezt a vegyületet kívánt esetben sójává alakítjuk, vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyület kapott sóját a szabad (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
A (II) általános képletű vegyületekben levő X kilépőcsoport megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik. Kiindulási anyagként például X helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk. A reakciót például a kiviteli példákban megadott módon végezhetjük el; vagy a szakember által ismert módon (például a WO 92/12961 számú nemzetközi közrebocsátási irat kitanítása szerint) járhatunk el.
Az N-oxidációt a szakember által ismert módon végezhetjük el, például m-klór-peroxi-benzoesavval, diklór-metánban, szobahőmérsékleten. A reakciókörülmények megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik.
A találmányunk szerinti vegyületek izolálását és tisztítását önmagában ismert módon végezhetjük el. így például eljárhatunk oly módon, hogy az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a kapott maradékot megfelelő oldószerből átkristályosítjuk, vagy szokásos tisztítási módszereknek (például megfelelő hordozóanyagon végzett oszlopkromatografálás) vetjük alá.
A sókat oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet a kívánt savat, illetve bázist tartalmazó megfelelő oldószerben (például klórozott szénhidrogének, mint például metilén-klorid vagy kloroform; kis szénatomszámú alifás alkoholok, például etanol, izopropanol) oldjuk, vagy a kívánt savat, illetve bázist hozzáadjuk. A sókat szűréssel, átcsapással, a sót nem oldó oldószerrel történő lecsapással vagy az oldószer elpárologtatósával nyerjük. A kapott sókat meglúgosítással, illetve savanyítással a szabad (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, amelyből ismét sót képezhetünk. A fenti módon a gyógyászatilag alkalmatlan sók gyógyászatilag alkalmas sókká alakíthatók.
HU 220 041 Β
A (II) általános képletű vegyületek és az R3-NH2 általános képletű aminok ismertek vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A találmányunk szerinti vegyületeket és a kiindulási anyagokat hasonlóképpen a példákban leírtakkal analóg módon állíthatjuk elő.
A 3., 5., 14., 16., 34. és 35. példa szerinti vegyület találmányunk tárgyát képezi, a további példák referenciapéldaként szerepelnek.
Példák
Végtermékek
1. N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-4-(difluor-metoxi)-3-metoxi-benzamid
6,0 g 4-(difluor-metoxi)-3-metoxi-benzoesavat 40 ml toluolban 19,6 g tionil-kloriddal visszafolyató hűtő alkalmazása mellett a gázfejlődés befejeződéséig forralunk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot körülbelül 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk. A kapott oldatot keverés és 15-20 °C-ra való hűtés közben 4,9 g 4-amino-3,5-diklór-piridinből és 2,0 g nátrium-hidridből (80%-os ásványolajban) 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban elkészített szuszpenzióba csepegtetjük. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd a pH-t 1 n sósavval 2 értékre állítjuk be. A toluolos/tetrahidrofurános fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropanolból kristályosítjuk. 5,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 58,6%. Olvadáspont: 170 °C.
A megfelelő kiindulási anyagokból kiindulva, a megfelelő benzoesavat 4-amino-3,5-diklór-piridinnel, 4-amino-3,5-diklór-2,6-difluor-piridinnel, 2,6-diklór-anilinnel, 2,6-dimetil-anilinnel, 3-amino-2-klór-piridinnel,
2- amino-3,5-dibróm-piridinnel, 4-amino-2,3,5,6-tetrafluor-piridinnel, 2,4,6-trifluor-anilinnel, 2,6-diklór-4etoxi-karbonil-anilinnel, 2,6-difluor-anilinnel, 2-brómanilinnel, 2-klór-6-metil-anilinnel, 2-metil-anilinnel, 4amino-3-klór-2,5,6-trifluor-piridinnel, illetve 2-amino3- metil-piridinnel az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk. Az alábbi végtermékeket kapjuk.
2. N-(3,5-Diklór-pirid-4-il)-3,4-bisz(difluor-metoxi)benzamid, olvadáspont: 134 °C.
3. N-(3,5-Diklór-pirid-4-il)-3-(ciklobutil-metoxi)-4(difluor-metoxi)-benzamid, olvadáspont: 155 °C.
4. N-(3,5-Diklór-pirid-4-il)-3-ciklopentoxi-4-(difluormetoxi)-benzamid, olvadáspont: 128,5-129 °C.
5. N-(3,5-Diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopropil-metoxi)-4(difluor-metoxi)-benzamid, olvadáspont: 158 °C.
6. N-(3,5-Diklór-2,6-difluor-pirid-4-il)-3-(difluor-metoxi)-4-metoxi-benzamid, olvadáspont: 218 °C.
7. N-(2,6-Diklór-fenil)-3-(difluor-metoxi)-4-metoxibenzamid, olvadáspont: 164 °C.
8. N-(2,6-Dimetil-fenil)-3-(difluor-metoxi)-4-metoxibenzamid, olvadáspont : 164 °C.
9. N-(2-Klór-pirid-3-il)-3-(difluor-metoxi)-4-metoxibenzamid, olvadáspont: 165 °C.
10. N-(3,5-Dibróm-pirid-2-il)-3-(difluor-metoxi)-4metoxi-benzamid, olvadáspont: 143 °C.
11. N-(3,5-Diklór-pirid-4-il)-3-(difluor-metoxi)-4-metoxi-benzamid, olvadáspont: 178 °C.
12. N-(3,5-Diklór-pirid-4-il)-3-(difluor-metoxi)-4-propoxi-benzamid, olvadáspont: 159 °C.
13. N-(3,5-Diklór-pirid-4-il)-3-etoxi-4-(difluor-metoxi)-benzamid, olvadáspont: 134 °C.
14. N-(3,5-Diklór-pirid-4-il)-4-benzil-oxi-3-(difluormetoxi)-benzamid, olvadáspont: 152 °C.
15. N-(3,5-Diklór-pirid-4-il)-4-butoxi-3-(difluor-metoxi)-benzamid, olvadáspont: 146 °C.
16. N-(3,5-Diklór-pirid-4-il)-4-(ciklopropil-metoxi)-3(difluor-metoxi)-benzamid, olvadáspont: 159 °C.
17. N-(3,5-Diklór-pirid-4-il)-4-(difluor-metoxi)-3-(lmetil-etoxi)-benzamid, olvadáspont: 99,5 °C.
18. N-(3,5-Diklór-pirid-4-il)-4-(difluor-metoxi)-3-(2,2,2trifluor-etoxi)-benzamid, olvadáspont: 147 °C.
19. N-(3,5-Diklór-pirid-4-il)-4-(difluor-metoxi)-3-(2metil-propoxi)-benzamid, olvadáspont: 153 °C.
20. N-(2,3,5,6-Tetrafluor-pirid-4-il)-4-(difluor-metoxi)-3-metoxi-benzamid, olvadáspont: 146 °C.
21. N-(2,4,6-Trifluor-fenil)-4-(difluor-metoxi)-3-metoxi-benzamid, olvadáspont: 145 °C.
22. N-(2,6-Diklór-4-etoxi-karbonil-fenil)-4-(difluormetoxi)-3-metoxi-benzamid, olvadáspont: 176 °C.
23. N-(2,6-Diklór-fenil)-4-(difluor-metoxi)-3-metoxibenzamid, olvadáspont: 186 °C.
24. N-(2,6-Difluor-fenil)-4-(difluor-metoxi)-3-metoxibenzamid, olvadáspont: 139 °C.
25. N-(2,6-Dimetil-fenil)-4-(difluor-metoxi)-3-metoxibenzamid, olvadáspont: 143 °C.
26. N-(2-Bróm-fenil)-4-(difluor-metoxi)-3-metoxibenzamid, olvadáspont: 121 °C.
27. N-(2-Klór-6-metil-fenil)-4-(difluor-metoxi)-3-metoxi-benzamid, olvadáspont: 144 °C.
28. N-(2-Klór-pirid-3-il)-4-(difluor-metoxi)-3-metoxibenzamid, olvadáspont: 137,5 °C.
29. N-(2-Metil-fenil)-4-(difluor-metoxi)-3-metoxibenzamid, olvadáspont: 125 °C.
30. N-(3,5-Dibróm-pirid-2-il)-4-(difluor-metoxi)-3-metoxi-benzamid, olvadáspont: 141 °C.
31. N-(3,5-Diklór-2,6-difluor-pirid-4-il)-4-(difluor-metoxi)-3-metoxi-benzamid, olvadáspont: 174 °C.
32. N-(3-Klór-2,5,6-trifluor-pirid-4-il)-4-(difluor-metoxi)-3-metoxi-benzamid, olvadáspont: 141 °C.
33. N-(3-Metil-pirid-2-il)-4-(difluor-metoxi)-3-metoxibenzamid, olvadáspont: 96 °C.
34. példa g (30 millimól) N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopropil-metoxi)-4-(difluor-metoxi)-benzamidot (5. példa terméke) 60 ml jégecet és 24 ml 30%-os hidrogénperoxid-oldat elegyében 80 °C-on 3 órán át keverünk. A reakcióelegyet 1 liter vízzel hígítjuk. A kiváló csapadékot szüljük, vízzel ismét mossuk és 60 °C-on állandó súlyig szárítjuk. A kapott N-(3,5-diklór-l-oxi-pirid-44
HU 220 041 Β il)-3-(ciklopropil-metoxi)-4-(difluor-metoxi)-benzamid 179-180 °C-on olvad.
35. példa
N-(3-Klór-pirid-4-il)-3-(ciklopropil-metoxi)-4-(difluor-metoxi)-benzamid
7,7 g 3-(ciklopropil-metoxi)-4-(difluor-metoxi)-benzoesav, 80 ml toluol és 25 g tionil-klorid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett a gázfejlődés befejeződéséig forraljuk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot körülbelül 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldatot keverés és 15-20 °C-ra történő hűtés közben 4,3 g 4-amino-3-klór-piridinből és 1,6 g 80%-os ásványolajos nátrium-hidridből 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban képezett szuszpenzióhoz csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órás keverés után 50 ml 1 n sósavval megsavanyítjuk és 3 χ 50 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen végzett kromatografálással és 7:3 arányú toluol/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Az Rf=0,3 értéknek megfelelő frakciókat bepároljuk, és a maradékot ciklohexánból kristályosítjuk. 8,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 87 °C.
A kiindulási anyag előállítása
3-(Ciklopropil-metoxi)-4-(difluor-metoxi)-benzoesav
7,0 g 3-(ciklopropil-metoxi)-4-(difluor-metoxi)benzaldehid, 3,9 g amido-kénsav és 30 ml jégecet elegyéhez állandó keverés közben 4,1 g 80%-os nátriumhipoklorit 10 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegy belső hőmérsékletét jeges vizes hűtéssel 30-35 °C-on tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk. A kiváló 3-(ciklopropil-metoxi)-4-(difluor-metoxi)-benzoesavat szűrjük, vízzel mossuk és kipréseljük. A szűrőlepényt féltömény ammónium-hidroxidban oldjuk, és a vizes fázist toluolos extrakcióval minden mellékterméktől megszabadítjuk. A kapott savat 2 n kénsavval ismét kicsapjuk, szűrjük, vízzel savmentesre mossuk és vákuumban szárítjuk. 6,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 118-118,5 °C.
3-(Ciklopropil-metoxi)-4-(difluor-metoxi)-benzaldehid
176,3 g 3-(ciklopropil-metoxi)-4-hidroxi-benzaldehid, 9,3 g benzil-trimetil-ammónium-klorid, 240 g 50%-os nátrium-hidroxid és 2 liter dioxán elegyébe erős keverés közben körülbelül 6 óra alatt klór-difluor-metánt vezetünk. A reakcióelegyet jeges víz és etil-acetát között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes réteget etil-acetáttal kétszer mossuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat a reagálatlan 3-(ciklopropil-metoxi)-4-hidroxi-benzaldehid eltávolítása céljából semleges kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Az eluátum bepárlása után sárgás olaj alakjában 195,5 g 3-(ciklopropil-metoxi)-4-(difluor-metoxi)-benzaldehidet kapunk.
Kiindulási anyagok
A) 4-(Difluor-metoxi)-3-metoxi-benzoesav
10,0 g 4-(difluor-metoxi)-3-metoxi-benzaldehid, 6,5 g amido-kénsav és 50 ml jégecet elegyéhez állandó keverés közben 7,3 g 80%-os nátrium-klorid 15 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük. A belső hőmérsékletet jeges vizes hűtéssel 30 °C és 35 °C között tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további egy órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk. A kiváló 4-(difluor-metoxi)-3-metoxi-benzoesavat szűrjük, vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk, 2:8 arányú acetonitril-petroléter (forráspont: 40 °C) elegyből kristályosítjuk. 7,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 170 °C.
A fenti eljárással analóg módon az alábbi benzoesavakat állítjuk elő:
3,4-bisz(difluor-metoxi)-benzoesav, olvadáspont: 104,5 °C; 3-(ciklobutil-metoxi)-4-(difluor-metoxi)-benzoesav, olvadáspont: 132 °C;
3-(ciklopentil-metoxi)-4-(difluor-metoxi)-benzoesav, olvadáspont: 125,5 °C;
3-(ciklopropil-metoxi)-4-(difluor-metoxi)-benzoesav, olvadáspont: 118-118,5 °C;
3-etoxi-4-(difluor-metoxi)-benzoesav, olvadáspont: 157 °C;
3-( 1 -metil-etoxi)-4-(difluor-metoxi)-benzoesav, olvadáspont: 93 °C;
3-(2,2,2-trifluor-etoxi)-4-(difluor-metoxi)-benzoesav, olvadáspont: 109 °C;
3-(difluor-metoxi)-4-metoxi-benzoesav, olvadáspont: 178 °C;
3-(difluor-metoxi)-4-propoxi-benzoesav, olvadáspont: 148 °C;
3-(difluor-metoxi)-4-benzil-oxi-benzoesav, olvadáspont: 169 °C;
3-(difluor-metoxi)-4-butoxi-benzoesav, olvadáspont: 136 °C;
3-(difluor-metoxi)-4-(ciklopropil-metoxi)-benzoesav, olvadáspont: 150 °C.
B) 4-(Difluor-metoxi)-3 -metoxi-benzaldehid
200 g vanillin, 6,7 g benzil-trimetil-ammónium-klorid, 314 g 50%-os nátrium-hidroxid-oldat és 2 liter dioxán elegyébe erős keverés közben körülbelül 2 g klórdifluor-metánt vezetünk. A reakcióelegyet jeges víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes réteget etil-acetáttal kétszer kikeverjük. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az átalakulatlan vanillin eltávolítása céljából az olajat semleges kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Az eluátum bepárlása után olaj alakjában 249 g 4-(difluormetoxi)-3-metoxi-benzaldehidet kapunk.
A fenti eljárással analóg módon az alábbi benzaldehideket állítjuk elő:
3-(ciklobutil-metoxi)-4-(difluor-metoxi)-benzaldehid, olvadáspont: 46 °C;
3-(ciklopropil-metoxi)-4-(difluor-metoxi)-benzaldehid, olaj;
3-(l-metil-etoxi)-4-(difluor-metoxi)-benzaldehid, olaj; 3-(2,2,2-trifluor-etoxi)-4-(difluor-metoxi)-benzaldehid, olaj;
HU 220 041 Β
3,4-bisz(difluor-metoxi)-benzaldehid, olaj;
3-ciklopentoxi-4-(difluor-metoxi)-benzaldehid, olaj; 3-etoxi-4-(difluor-metoxi)-benzaldehid, olaj; 3-(2-metil-propoxi)-4-(difluor-metoxi)-benzaldehid, olaj;
3-(difluor-metoxi)-4-metoxi-benzaldehid, olvadáspont: 41 °C;
3-(difluor-metoxi)-4-propoxi-benzaldehid, olaj; 3-(difluor-metoxi)-4-benzil-oxi-benzaldehid, olvadáspont: 52-52,5 °C;
3-(difluor-metoxi)-4-butoxi-benzaldehid, olaj;
3-(difluor-metoxi)-4-(ciklopropil-metoxi)-benzaldehid, olaj.
A találmányunk szerinti vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek az ipari alkalmazhatóságot biztosítják. Ezek a vegyületek gyűrűs nukleotid-foszfodiészteráz-(PDE-) inhibitorként (IV típus) egyrészről a hörgúti terápiában (tágítóés légzésfrekvencia-, illetve légzésserkentő hatásuk révén légúti elzáródások kezelésére), másrészt mindenekelőtt különösen közvetítők, például hisztamin, PAF (lemezkeaktizáló faktor), arachidonsavszármazékok, mint például leukotriének és prosztaglandinok, citokinek, interleukin IL-l-IL-12, alfa-, béta- és gamma-interferon, tumomekrózis-faktor (TNF) vagy oxigéngyökök és proteázok által közvetített gyulladásos jellegű megbetegedések kezelésére, például a légutak (asztmamegelőzés), a bőr, a bélrendszer, a szemek és az ízületek esetében alkalmazhatók.
A találmányunk szerinti vegyületek toxicitása csekély, enterális felszívódásuk jó (magas biológiai értékesülés), terápiás hatásszélességük nagy, és jelentősebb mellékhatásokat nem mutatnak.
A találmányunk szerinti vegyületek PDE-gátló tulajdonságaik révén a humán és állatgyógyászatban alkalmazhatók, például az alábbi betegségek kezelésére és megelőzésére: különböző eredetű akut és krónikus (különösen gyulladásos és allergia által kiváltott) légúti megbetegedések (bronchitis, allergiás bronchitis, asthma bronchiale); dermatózisok (mindenekelőtt burjánzó, gyulladásos és allergiás típusú), például psoriasis (vulgáris), toxikus és allergiás kontakt ekcéma, atopikus ekcéma, seborrheás ekcéma, lichen simplex, nap által okozott égési sérülések, pruritus a genitáliás-anális tartományban, alopecia areata, hipertrófíás forradások, diskoid lupus erythematodes, follikuláris és felülethez kötődő pyodermiák, endogén és exogén akne, akne rosacea, valamint más burjánzó, gyulladásos és allergiás bőrmegbetegedések; TNF és leukotriének túlzott mértékű felszabadulásán alapuló megbetegedések, például különböző arthritisek (reumás arthritis, reumás spondylitis, osteoarthritis és más arthritikus állapotok), az immunrendszer megbetegedései (AIDS), sokk megjelenési formái (szeptikus sokk, endotoxin sokk, Gram-negatív szepszis, toxikussokk-szindróma és ARDS) (felnőtt légzési elzáródásos szindróma), valamint a gyomor-bél rendszerben fellépő általános gyulladások (morbus Crohn és colitis ulcerosa); a felső légutakban (gége, orr) és a szomszédos területeken (orrmelléküregek, szemek) fellépő allergiás és/vagy krónikus immunológiai hiányreakciókon alapuló betegségek, például allergiás rhinitis/sinusitis, krónikus rhinitis/sinusitis, allergiás konjuktivitis, továbbá orrpolipok; valamint a szívnek PDE-gátló anyagok által kezelhető megbetegedései, például szívelégtelenség; vagy a PDE-gátlók szövetrelaxáló hatása alapján kezelhető megbetegedések (például vesekólika és a vesevezeték vesekövekkel összefüggő kólikája).
Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon alkalmazhatjuk, hogy a fenti betegségek valamelyikében szenvedő emlősnek - beleértve az embert - egy vagy több találmányunk szerinti vegyület hatékony mennyiségét beadjuk.
Találmányunk tárgya továbbá a találmányunk szerinti vegyületek, a fenti betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére történő felhasználására.
Találmányunk tárgya továbbá a találmányunk szerinti vegyületek felhasználása a fenti betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
Találmányunk tárgya továbbá a fenti betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmény, amely egy vagy több találmányunk szerinti vegyületet tartalmaz.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítményeket önmagukban ismert, a szakember számára nyilvánvaló módszerekkel állíthatjuk elő. A gyógyászati készítményekben a találmányunk szerinti vegyületeket (mint hatóanyagokat) önmagukban vagy - előnyösen megfelelő gyógyászati segédanyagokkal együtt, például tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok, tapaszok, emulziók, szuszpenziók, gélek vagy oldatok alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények hatóanyag-tartalma előnyösen 0,1-95%.
A segédanyagok megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik. E célra oldószereket, gélképzőket, kúpalapanyagokat, más hordozóanyagokat, továbbá antioxidánsokat, diszpergáló-, emulgeáló-, konzerválószereket, oldásközvetítőket vagy behatolás-elősegítő adalékokat stb. alkalmazhatunk.
A légzőrendszer betegségeinek kezelése esetén a találmányunk szerinti hatóanyagokat előnyösen belélegeztetés útján alkalmazhatjuk. E célból porokat (előnyösen mikronizált formában) közvetlenül, vagy a hatóanyag-tartalmú oldatokat vagy szuszpenziókat porlasztással juttathatjuk a szervezetbe. A gyógyászati készítmények előállításával és a kikészítési formákkal kapcsolatban a 163 965 számú európai szabadalmi leírás kitanítására hivatkozunk, példálódzó jelleggel.
Dermatózis kezelése során a találmányunk szerinti hatóanyagokat előnyösen helyi alkalmazásra szolgáló készítmények alakjában használhatjuk fel. A gyógyászati készítményeket előnyösen oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot gyógyászati segédanyagokkal összekeverjük és megfelelő galenikus formára hozzuk. A gyógyászati készítmények előnyösen például hintőporok, emulziók, szuszpenziók, spray-k, olajok, kenőcsök, zsíros kenőcsök, krémek, paszták, gélek vagy oldatok alakjában állíthatók elő.
HU 220 041 Β
A harmadik lépésben a nukleozidot a maradék töltött szubsztrátumtól ioncserélő oszlopon elválasztjuk. Az oszlopokat 2 ml 30 mM ammónium-formiáttal (pH 6,0) közvetlenül minicsövecskékbe eluáljuk, amelyekbe a számláláshoz 2 ml szcintillátorfolyadékot töltöttünk.
A találmányunk szerinti vegyületekre meghatározott gátlási értékeket az alábbi 1. táblázatban tüntetjük fel; a tesztvegyületeket az előállítási példa sorszámával azonosítjuk.
1. táblázat
PDE IV aktivitás gátlása
A találmányunk szerinti gyógyászati készítményeket önmagukban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. A hatóanyagokat a PDE-gátlóknál szokásos nagyságrendben adagolhatjuk. A dermatózis kezelésére előállított, helyi alkalmazásra szolgáló készítmények (például kenőcsök) hatóanyag-koncentrációja például 0,1 -99%. Belélegeztetés esetén a dózis általában körülbelül 0,01 mg/kg és 0,5 mg/kg közötti érték. Szisztémás kezelés esetén a dózis általában napi körülbelül 0,05 mg és körülbelül 2 mg közötti érték.
Biológiai vizsgálatok
A PDE IV gátlás celluláris szinten végzett vizsgálatánál a gyulladásos sejtek aktivitálása különösen jelentős. Példaként neurofil granulocitáknak az FMLP (Nformil-metionil-leucil-fenil-alanin) által indukált szuperoxidtermelését említjük meg, amely luminol által felerősített kemolumineszcenciaként mérhető [McPhail L. C., Strum S. L., Leone P. A. és Sozzani S.: The neutrophil respiratory burst mechanism. In „Immunology Series” 57: 47-76, 1992; ed. Coffey R. G., (Marcel Decker, Inc., New York-Basel-Hong Kong)].
A gyulladásos sejteken - különösen a neutrofil és eozinofil granulácitákon - a kemolumineszcenciát, a citokinkiválasztást és a gyulladásfokozó közvetítőanyagok kiválasztását gátló anyagok egyúttal a PDE IV-t is gátolják. Ez a foszfodiészterázcsaládba tartozó izoenzim különösen a granulocitákban van jelen. Ennek az enzimnek a gátlása az intracelluláris ciklikus AMPkoncentráció emelkedéséhez és ezáltal a celluláris aktivitás gátlásához vezet. A találmányunk szerinti vegyületek által előidézett PDE IV gátlás tehát a gyulladásos folyamatok visszaszorításának központi indikátora (Giembycz M. A., Could isoenzymeselective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?. Biochem. Pharmacol. 43: 2041-2051, 1992; Torphy T. J. et al., Phosphodiesterase inhibitors : new opportunities fór treatment of asthma. Thorax 46: 512-523, 1991; Schudt C. et al., Zardaverine: a cyclic AMP PDE III/IV inhibitor. In „New Drugs fór Asthma Therapy”, 379-402, Birkhauser Verlag Basel 1991; Schudt C. et al., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on humán neutrophil functions and levels of cAMP and Ca., Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 344: 682-690, 1991; Nielson C. P. et al., Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leukocyte respiratory burst. J. Allergy Clin. Immunoi. 86: 801-808, 1990; Schade et al., The specific type III and IV phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppress formation of tumor necrosis factor by macrophages. European Journal of Pharmacology 230: 9-14,1993).
1. PDE IV aktivitás gátlása
Az aktivitástesztet Bauer és Schwabe mikrotiterlemezekre adaptált módszerével végezzük el [Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 311, 193-198, (1980)]. Ennek során első lépésként a PDE-reakció játszódik le. A második lépésben a képződő 5’-nukleotidot ophiophagus hannah (királykobra) kígyómérge 5’-nukleotidáz által a töltetlen nukleoziddá hasítjuk.
Tesztvegyület- -lóg IC50 példa sorszáma
1. 8,64
2. 8,42
3. 8,74
5. 9,18
34. 9,07
2. Dyspnoe és progyulladásos (immunkompetens) sejteknek a vérerekből a légutak belsejébe allergiás reakció után történő vándorlásának befolyásolása éber tengerimalacon
Allergiás gyulladásos reakciók hatása alatt a légutak belsejében immunkompetens vérsejtek (leukociták) jelennek meg. Ez a patológiás vándorlás önmagát fenntarthatja, azaz krónikus elváltozásokhoz vezethet, és krónikus légúti elzáródásokban (asztma), valamint allergiás rhinitisben és/vagy konjunktivitisben is jelentős szerepet játszik. E vándorlásnak gyógyszer által történő gátlása fontos gyógyászati elv, és az antiallergiás, illetve gyulladásgátló hatások mértékeként szolgál.
Az allergiás reakciónak a légzésre és sejtmigrációra kifejtett akut hatását lényegében az alábbi irodalmi helyeken megadott állatkísérletben mérjük: P. A. Hutson et al. (Am. Rév. Respir. Dis., 137, 548, 1988) és J. P. Tarayre et al. (J. Parmacol. Meth., 23, 13, 1990), valamint R. Beume et al. (Atemw. Lungenkrkh., 11, 324, 1985).
Egy meghatározott tengerimalac-populációt intraperitoneálisan ovalbumin ellen szenzibilizálunk [20 pg+20 mg A1(OH)3], Az állatokat 14 nap múlva az alábbi kísérleteknek vetjük alá:
- 1 óra kezelés po.;
óra allergiás reakció provokálása, thorakografikus látens idő mérése a dyspnoe bekövetkeztéig; ha nem következik be=védőhatás;
+ 1 óra po. kezelés;
+24 óra narkózis és bronchoalveoláris mosás; összsejtszám meghatározása, a differenciál-sejtkép kiszámítása a mosásban, a mosás sejtmentes maradékában a fehérjetartalom meghatározása.
Kontrollként a szenzibilizált állatok egy-egy szúrópróbája szolgál; placebokezelés+látszólagos provokáció vagy placebokezelés+provokáció.
Az 1. példa szerinti vegyület ( = 1. vegyület) 30 pmol/kg po. dózisban a fenti kísérlet paramétereire az alábbi hatást fejti ki:
HU 220 041 Β
Placebo+ Placebo+ 1. számú
látszólagos provokáció vegyület+
provokáció provokáció
N, védett 15 13 14
15 2 8
Összleukocita (χ 106/l 0 ml)
Medián 2,2 (1) 9,8 (4,5) 2,5(1,1)
Min.-Max. 1,1-3,8 1,0-21,4 1,5-4,2
Neutrofil granulociták (x 106/10 ml)
Medián 0,04 (1) 0,44(11) 0,0 (0)
Min.-Max. 0,01-0,1 0,01-1,1 0,0-0,08
Eozinofil granulociták (x 106/l 0 ml)
Medián 0,8 (1) 5,8 (7,3) 1,2 (1,5)
Min.-Max. 0,4-1,8 0,3-14,5 0,6-2,5
Makrofágok (χ 106/10 ml)
Medián 1,5 (1) 3,2 (2,1) 1,2 (0,8)
Min.-Max. 0,8-2,3 0,7-6,2 0,9-2,3
Fehérjetartalom (mg/10 ml) Medián 3,7(1) 8,8(2,4) 4,1(1,1)
Min.-Max. 2,3-4,9 3,4-22,0 2,6-11,0
A látszólagos provokációra egyetlen állat sem reagál. Két állat az ovalbuminnal előidézett provokáció ellenére sem fejleszt ki dyspnoet=spontán védelem. 8 kezelt állat nem reagál=védett.
A provokáció - azaz az allergiás reakció kiváltása a sejtek és fehéqék átlépését jelentősen növeli, bár nagy szórással. Az 1. számú vegyület ezt az átlépést az alapértékre szorítja vissza (placebo+látszólagos provokáció).

Claims (13)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek (mely képletben
    R1 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil-metoxi vagy benzil-oxi-csoport, és R2 jelentése teljesen vagy részlegesen fluorhelyettesített 1 -4 szénatomos alkoxicsoport; vagy R1 jelentése teljesen vagy részlegesen fluorhelyettesített 1 -4 szénatomos alkoxicsoport; és R2 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil-metoxi- vagy benzil-oxi-csoport; és
    R3 jelentése R34, R35, R36 és R37 által helyettesített piridilcsoport, ahol R34 jelentése halogénatom;
    R35 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
    R36 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; és R37 jelentése hidrogén- vagy halogénatom) és e vegyületek sói, valamint a piridinek N-oxidjai és ezek sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
    R1 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil-metoxi- vagy benzil-oxi-csoport;
    R2 jelentése teljesen vagy részlegesen fluorhelyettesített 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, és
    R3 jelentése R34, R35, R36 és R37 által helyettesített piridilcsoport, ahol
    R34 jelentése halogénatom;
    R35 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
    R36 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; és R37 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, továbbá a fenti vegyületek sói, a piridinek N-oxidjai és ezek sói.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
    R1 jelentése teljesen vagy részlegesen fluorhelyettesített 1 -4 szénatomos alkoxicsoport;
    R2 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil-metoxi- vagy benzil-oxi-csoport; és
    R3 jelentése R34, R35, R36 és R37 által helyettesített piridilcsoport, ahol R34 jelentése halogénatom;
    R35 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
    R36 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; és R37 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, és e vegyületek sói, a piridinek N-oxidjai és ezek sói.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
    R1 jelentése 3-5 szénatomos cikloalkoxi-, 3-5 szénatomos cikloalkil-metoxi- vagy benzil-oxi-csoport;
    R2 jelentése teljesen vagy részlegesen fluorhelyettesített 1 -4 szénatomos alkoxicsoport; és
    R3 jelentése R34, R35, R36 és R37 által helyettesített piridilcsoport, ahol R34 jelentése halogénatom;
    R35 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
    R36 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; és R37 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, továbbá e vegyületek sói, a piridinek N-oxidjai és ezek sói.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
    R1 jelentése teljesen vagy részlegesen fluorhelyettesített 1 -4 szénatomos alkoxicsoport;
    R2 jelentése 3-5 szénatomos cikloalkil-metoxi- vagy benzil-oxi-csoport, és
    R3 jelentése R34, R35, R36 és R37 által helyettesített piridilcsoport, ahol R34 jelentése halogénatom;
    R35 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
    R36 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; és R37 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, továbbá e vegyületek sói, a piridinek N-oxidjai és ezek sói.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
    R* jelentése 3-5 szénatomos cikloalkoxi-, 3-5 szénatomos cikloalkil-metoxi- vagy benzil-oxi-csoport;
    R2 jelentése teljesen vagy részlegesen fluorhelyettesített 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, és
    R3 jelentése 3,5-diklór-pirid-4-il-, 2-klór-pirid-3-il-,
    3,5-dibróm-pirid-2-il-, 2,3,5,6-tetrafluor-pirid-4il-, 3-klór-2,5,6-trifluor-pirid-4-il-, 3,5-diklór-2,68
    HU 220 041 Β difluor-pirid-4-il- vagy 2,6-diklór-pirid-3-il-csoport, továbbá e vegyületek sói, a piridinek N-oxidjai és ezek sói.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
    R1 jelentése teljesen vagy részlegesen fluorhelyettesített 1 -4 szénatomos alkoxicsoport;
    R2 jelentése 3-5 szénatomos cikloalkil-metoxi- vagy benzil-oxi-csoport, és
    R3 jelentése 3,5-diklór-pirid-4-il-, 2-klór-pirid-3-il-,
    3,5-dibróm-pirid-2-il-, 2,3,5,6-tetrafluor-pirid-4-il-,
    3-klór-2,5,6-trifluor-pirid-4-il-, 3,5-diklór-2,6-difluor-pirid-4-il- vagy 2,6-diklór-pirid-3-il-csoport, továbbá e vegyületek sói, a piridinek N-oxidjai és ezek sói.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
    R1 jelentése difluor-metoxi-csoport;
    R2 jelentése ciklopropil-metoxi-csoport, és
    R3 jelentése 3,5-diklór-pirid-4-il-, 2-klór-pirid-3-il-, 3,5dibróm-pirid-2-il-, 2,3,5,6-tetrafluor-pirid-4-il-, 3klór-2,5,6-trifluor-pirid-4-il-, 3,5-diklór-2,6-difluorpirid-4-il- vagy 2,6-diklór-pirid-3-il-csoport, továbbá e vegyületek sói, a piridinek N-oxidjai és ezek sói.
  9. 9. N-(3,5-Diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopropil-metoxi)4-(difluor-metoxi)-benzamid, továbbá e vegyület sói, a piridin N-oxidja és ennek sói.
  10. 10. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, sóik, a piridinek N-oxidjai és ezek sói előllítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott és X jelentése megfelelő kilépőcsoport) valamely R3-NH2 általános képletű aminnal reagáltatunk (ahol R3 jelentése az 1. igénypontban megadott), majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet sójává alakítunk és/vagy kívánt esetben egy kapott piridint N-oxiddá alakítunk, és ezt a vegyületet kívánt esetben sójává alakítjuk, vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyület kapott sóját a szabad (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás N-(3,5-diklórpirid-4-il)-3-(ciklopropil-metoxi)-4-(difluor-metoxi)benzamid, továbbá e vegyület sói, a piridin N-oxidja és ennek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 jelentése difluor-metoxi-csoport, R2 jelentése ciklopropil-metoxi-csoport és X jelentése a 10. igénypontban megadott) valamely R3-NH2 általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben R3 jelentése 3,5diklór-piridil-pirid-4-il-csoport), majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sójává alakítjuk és/vagy kívánt esetben a kapott piridint N-oxiddá alakítjuk és kívánt esetben ezt a vegyületet sójává alakítjuk, vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyület sójából az (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk.
  12. 12. Gyógyászati készítmény, amely egy vagy több, az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és szokásos gyógyászati hordozóanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmaz.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely N-(3,5-diklór-pirid-4-il)-3-(ciklopropil-metoxi)4-(difluor-metoxi)-benzamidot, e vegyület sóját, a piridin N-oxidját vagy annak sóját tartalmazza.
HU9503541A 1993-07-02 1994-07-02 Fluor-alkoxi-helyettesített benzamidszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények HU220041B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH199693 1993-07-02
PCT/EP1994/002169 WO1995001338A1 (de) 1993-07-02 1994-07-02 Fluoralkoxy substituierte benzamide und ihre verwendung als zyklisch-nukleotid phosphodiesterase-inhibitoren

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9503541D0 HU9503541D0 (en) 1996-02-28
HUT73232A HUT73232A (en) 1996-07-29
HU220041B true HU220041B (hu) 2001-10-28

Family

ID=4223466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503541A HU220041B (hu) 1993-07-02 1994-07-02 Fluor-alkoxi-helyettesített benzamidszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5712298A (hu)
EP (1) EP0706513B1 (hu)
JP (1) JP3093271B2 (hu)
KR (1) KR100331255B1 (hu)
CN (1) CN1046939C (hu)
AT (1) ATE217612T1 (hu)
AU (1) AU687087B2 (hu)
CA (1) CA2165192C (hu)
CY (2) CY2389B1 (hu)
CZ (1) CZ290266B6 (hu)
DE (2) DE59410119D1 (hu)
DK (1) DK0706513T3 (hu)
ES (1) ES2176252T3 (hu)
FI (1) FI112864B (hu)
FR (1) FR10C0052I2 (hu)
HK (1) HK1011690A1 (hu)
HU (1) HU220041B (hu)
LU (1) LU91709I2 (hu)
LV (1) LV13074B (hu)
NO (2) NO305598B1 (hu)
NZ (1) NZ271316A (hu)
PL (1) PL178314B1 (hu)
PT (1) PT706513E (hu)
RU (1) RU2137754C1 (hu)
SG (1) SG143011A1 (hu)
SI (1) SI0706513T1 (hu)
SK (1) SK283263B6 (hu)
WO (1) WO1995001338A1 (hu)

Families Citing this family (189)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9311281D0 (en) * 1993-06-01 1993-07-21 Rhone Poulenc Rorer Ltd Novel composition of matter
US5698711A (en) 1991-01-28 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
US6096768A (en) * 1992-01-28 2000-08-01 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
AU6526896A (en) * 1995-07-22 1997-02-18 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
JP4309475B2 (ja) * 1996-08-19 2009-08-05 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規のベンゾフラン―４―カルボキサミド
JP2001504457A (ja) * 1996-11-01 2001-04-03 ニトロメド インコーポレーテッド ニトロソ化およびニトロシル化ホスホジエステラーゼ阻害剤化合物、組成物及びその使用法
US5958926A (en) 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
USRE37234E1 (en) * 1996-11-01 2001-06-19 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses
US5874437A (en) * 1996-11-01 1999-02-23 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
KR100640025B1 (ko) 1997-02-17 2006-10-31 알타나 파마 아게 3-(시클로프로필메톡시)-ｎ-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-4-(디플루오로메톡시)벤즈아미드 및 폐 계면활성제를 포함하는 성인성호흡 곤란 증후군 및 영아 호흡 장애 증후군을 치료하기 위한 조성물
US6472425B1 (en) 1997-10-31 2002-10-29 Nitromed, Inc. Methods for treating female sexual dysfunctions
US6172118B1 (en) * 1998-04-14 2001-01-09 Smithkline Beecham Corporation Compounds
AU3284000A (en) * 1999-03-10 2000-09-28 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh 3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy-n-(3,5-dichloropyrid- 4-yl)benzamide in the treatment of multiple sclerosis
US6653309B1 (en) 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
PT1176960E (pt) * 1999-05-04 2005-02-28 Altana Pharma Ag Combinacao sinergica compreendendo roflumilast e um inibidor de pde-3
DK1212089T3 (da) * 1999-08-21 2006-07-24 Altana Pharma Ag Synergistisk kombination af Roflumilast og Salmeterol
JP2003534328A (ja) 2000-05-25 2003-11-18 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー フルオロアルコキシ置換ベンズアミドジクロロピリジニルｎ−オキシドｐｄｅ４阻害剤
DE10043074A1 (de) * 2000-09-01 2002-03-14 Aventis Cropscience Gmbh Herbizid wirksame Benzoylcyclohexandione
EP1188438A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-20 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of Il-12 production
EP1199074A1 (en) * 2000-09-15 2002-04-24 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of il-12 production
AU2002227123A1 (en) * 2000-11-07 2002-05-21 Merck And Co., Inc. Method of treatment with a combination of a pde4 inhibitor and a leukotriene antagonist
US20100310477A1 (en) * 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
US6699890B2 (en) 2000-12-22 2004-03-02 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7205320B2 (en) * 2001-01-22 2007-04-17 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
US7153871B2 (en) 2001-01-22 2006-12-26 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
US6872382B1 (en) 2001-05-21 2005-03-29 Alcon, Inc. Use of selective PDE IV inhibitors to treat dry eye disorders
EP1397359B1 (en) 2001-05-24 2005-08-31 Merck Frosst Canada & Co. 1-biaryl-1,8-napthyridin-4-one phosphodiesterase-4 inhibitors
HUP0401963A3 (en) * 2001-08-09 2006-01-30 Ono Pharmaceutical Co Carboxylic acid derivative compounds and drugs comprising these compounds as the active ingredient
DE10207160A1 (de) * 2002-02-20 2003-12-18 Altana Pharma Ag Darreichungsform enthaltend PDE 4-Hemmer als Wirkstoff
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
TWI347845B (en) * 2002-03-06 2011-09-01 Nycomed Gmbh Pharmaceutical compositions,combinations,and kits for the treatment of respiratory diseases and use of the same
WO2003094967A2 (en) * 2002-05-07 2003-11-20 Altana Pharma Ag New combination of reversible proton pump inhibitors and airway therapeutics for treating airway disorders
CA2484276A1 (en) * 2002-05-07 2003-11-20 Altana Pharma Ag Combination of a proton pump inhibitor and a respiratory agent for the treatment of respiratory diseases
AU2003232148A1 (en) * 2002-05-16 2003-12-02 Pharmacia Corporation A selective inos inhibitor and a pde inhibitor in combination for the treatment of respiratory diseases
DK2020243T3 (en) * 2002-05-28 2018-11-19 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition which can be applied topically
MXPA05000827A (es) 2002-07-19 2005-08-29 Memory Pharm Corp Inhibidores de fosfodiesterasa 4, incluyendo analogos de anilina y difenilamina n-sustituidos.
CN100381425C (zh) 2002-07-19 2008-04-16 记忆药物公司 作为磷酸二酯酶4抑制剂的6-氨基-1h-吲唑及其药物组合物和用途
AU2003263393A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2003288901A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-29 Merck And Co., Inc. Treatment of rheumatoid arthritis by inhibition of pde4
CA2497977A1 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Alcon, Inc. Use of cytokine synthesis inhibitors for the treatment of dry eye disorders
US6822114B1 (en) 2002-10-08 2004-11-23 Albemarle Corporation Process for production of fluoroalkoxy-substituted benzamides and their intermediates
AP2021A (en) 2002-10-23 2009-08-03 Glenmark Pharmaceuticals Ltd Novel tricyclic compounds useful for the treatmentof inflammatory and allergic disorders: Process f or their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE60334243D1 (de) * 2002-11-19 2010-10-28 Memory Pharmaceutical Corp Pyridin-n-oxidverbindungen alsphosphodiesterase-4-inhibitoren
DE60321953D1 (de) * 2002-11-27 2008-08-14 Nycomed Gmbh Neue synergistische zusammensetzung enthaltend roflumilast und formoterol
WO2004067006A1 (en) * 2003-01-27 2004-08-12 Pharmacia Corporation Combination of a pde iv inhibitor and a tnf-alpha antagonist
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1606261B1 (en) * 2003-03-10 2009-11-04 Nycomed GmbH Novel process for the preparation of roflumilast
EP1624893A2 (en) 2003-04-01 2006-02-15 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
CN1829711B (zh) 2003-04-11 2010-06-16 格兰马克药品股份有限公司 用于治疗炎性和过敏性病症的新杂环化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物
DE10318610A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika
WO2004098596A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising roflumilast and il-1 trap
WO2004098598A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag COMPOSITION COMPRISING ROFLUMILAST AND A TNFα ANTAGONIST
WO2004098595A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag COMPOSITION COMPRISING ROFLUMILAST AND A TNFα ANTAGONIST
WO2004098597A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising roflumilast and shuil-1r ii
EP1628682B1 (en) 2003-05-22 2013-09-25 Takeda GmbH Composition comprising a pde4 inhibitor and a pde5 inhibitor for the treatment of copd
US7923467B2 (en) * 2003-05-30 2011-04-12 Ranbaxy Laboratories, Inc. Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors
US20050085430A1 (en) * 2003-07-31 2005-04-21 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026883A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090274676A1 (en) * 2003-07-31 2009-11-05 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a pde-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
EP1663999A2 (en) * 2003-08-29 2006-06-07 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Inhibitors of phosphodiesterase type-iv
CA2537230A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 Altana Pharma Ag Use of pde4 inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
WO2005026095A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of roflumilast
WO2005046676A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 University Of South Carolina Treatment or prevention of cardiovascular and respiratory disorders with novel substituted cyclic amp-specific phosphodiesterase inhibitors
EP1685849B1 (en) 2003-11-20 2012-01-25 Astellas Pharma Inc. Pde 4 inhibitors for the treatment of interstitial cystitis
EP1694655A2 (en) * 2003-11-26 2006-08-30 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
MY141255A (en) * 2003-12-11 2010-03-31 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs
JP4819699B2 (ja) * 2004-02-06 2011-11-24 メダ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディト ゲゼルシャフト 喘息及びｃｏｐｄの長期間の治療のための抗コリン作用薬及びグルココルチコイドの組合せ剤
NZ548301A (en) * 2004-02-06 2010-07-30 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Combination of anticholinergics and inhibitors of phosphodiesterase type 4 for the treatment of respiratory diseases
EP1720835B1 (en) 2004-02-18 2012-12-12 Nycomed GmbH Novel guanidinyl-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines as effective phosphodiesterase (pde) 4 inhibitors
US20070167496A1 (en) * 2004-02-27 2007-07-19 Attana Pharma Ag Roflumilast and glycopyrronium combination
ES2505473T3 (es) 2004-03-03 2014-10-10 Takeda Gmbh Nuevas hidroxi-6-heteroarilfenantridinas y su uso como inhibidores de la PDE4
WO2006006740A1 (ja) * 2004-07-14 2006-01-19 Japan Tobacco Inc. ３−アミノベンズアミド化合物及びバニロイド受容体１型(ｖｒ１)活性阻害剤
JP4018739B2 (ja) 2004-07-15 2007-12-05 日本たばこ産業株式会社 縮合ベンズアミド化合物及びバニロイド受容体１型（ｖｒ１）活性阻害剤
US20080009535A1 (en) * 2004-08-30 2008-01-10 Sarala Balachandran Inhibitors of phosphodiesterase type-IV
DE102004046235A1 (de) 2004-09-22 2006-03-30 Altana Pharma Ag Arzneimittelzubereitung
DE102004046236A1 (de) * 2004-09-22 2006-03-30 Altana Pharma Ag Arzneimittelzubereitung
US20080085858A1 (en) * 2004-10-13 2008-04-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Pharmaceutical Composition
US20070287689A1 (en) * 2004-10-13 2007-12-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic And/Or Preventive Agents For Chronic Skin Diseases
CA2583497A1 (en) 2004-10-13 2006-04-20 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Process for the preparation of n-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-4difluoromethoxy-8-methanesulfonamido-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamide
KR101317119B1 (ko) 2004-12-17 2013-10-11 그렌마크 파머수티칼스 에스. 아. 염증성 및 알레르기성 장애의 치료에 유용한 신규한헤테로사이클릭 화합물
SI1831227T1 (sl) 2004-12-17 2013-09-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Nove heterociklične spojine uporabne za zdravljenje vnetnih in alergijskih motenj
WO2006094640A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Roflumilast and integrin inhibitor combination and method of treatment
WO2006094942A1 (en) * 2005-03-08 2006-09-14 Nycomed Gmbh Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus
CN102600144A (zh) 2005-03-08 2012-07-25 奈科明有限责任公司 治疗糖尿病的罗氟司特
JP4991693B2 (ja) * 2005-03-16 2012-08-01 メダ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 呼吸器疾患の治療のための抗コリン作用薬及びロイコトリエン受容体アンタゴニストの組み合わせ剤
JP5383183B2 (ja) 2005-03-16 2014-01-08 タケダ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ロフルミラストを含有する矯味された剤形
SI2366393T1 (sl) 2005-04-19 2013-12-31 Takeda Gmbh Roflumilast za zdravljenje pljučne hipertenzije
CA2607331A1 (en) * 2005-05-11 2006-11-16 Nycomed Gmbh Combination of the pde4 inhibitor roflumilast and a tetrahydrobiopterin derivative
WO2006132342A1 (ja) * 2005-06-09 2006-12-14 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ロフルミラスト点眼液
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
JP2009514851A (ja) * 2005-11-08 2009-04-09 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法
RU2465915C2 (ru) 2005-12-21 2012-11-10 Меда Фарма Гмбх Унд Ко. Кг Комбинация и фармацевтический препарат для лечения воспалительных заболеваний
US7906508B2 (en) 2005-12-28 2011-03-15 Japan Tobacco Inc. 3,4-dihydrobenzoxazine compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VRI) activity
US7863446B2 (en) * 2006-01-19 2011-01-04 Orchid Research Laboratories Limited Heterocycles
AU2007223036A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20100216734A1 (en) * 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
CL2007000667A1 (es) * 2006-03-14 2008-03-14 Ranbaxi Lab Ltd Composicion farmaceutica que comprende al acido 7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico o una sal y al menos un agente estabilizante; procedimiento de preparacion, util en e
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
MX2008016123A (es) 2006-07-05 2009-01-15 Nycomed Gmbh Combinacion de inhibidores de reductasa hmg-coa con inhibidores de fosfodiesterasa 4 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias pulmonares.
RU2009105089A (ru) * 2006-07-14 2010-08-27 Ранбакси Лабораториз Лимитед (In) ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
EP2058310A4 (en) 2006-09-01 2010-11-17 Kyorin Seiyaku Kk PYRAZOLOPYRIDINCARBOXYL ACID AMID DERIVATIVE AND THE DERIVATIVELY PHOSPHODIESTERASE (PDE) INHIBITOR
US7998971B2 (en) * 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
EP2066355A2 (en) * 2006-09-19 2009-06-10 Braincells, Inc. Combination comprising a peroxisome proliferator activated receptor agent and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder, increasing neurodifferentiation and increasing neurogenesis
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2008035316A2 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
US20080221103A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-11 Orchid Research Laboratories Ltd. New heterocyclic compounds
KR100844125B1 (ko) * 2007-03-23 2008-07-04 한국화학연구원 7-(3′,4′-디알콕시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-ａ]피리미딘 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 천식 및만성폐쇄성 폐질환을 포함한 염증관련 질환, 관절염,아토피 피부염, 암 및 뇌질환의 치료 및 예방을 위한약제학적 조성물
BRPI0811214A2 (pt) 2007-05-16 2014-10-29 Nycomed Gmbh Derivados de pirazolona
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA3089569C (en) 2007-06-04 2023-12-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP5240205B2 (ja) 2008-01-11 2013-07-17 アステラス製薬株式会社 精巣の疼痛又は不快感行動及び頻尿併発モデル動物
CA2715069C (en) 2008-02-01 2016-06-07 Orchid Research Laboratories Limited Novel heterocycles
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
US20100029689A1 (en) * 2008-07-02 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2216327A1 (en) * 2009-02-06 2010-08-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
AU2011253203A1 (en) 2010-05-10 2012-11-22 Gilead Sciences, Inc. Bifunctional quinoline derivatives
US8367829B2 (en) 2010-05-10 2013-02-05 Gilead Sciences, Inc. Bi-functional pyrazolopyridine compounds
TR201909709T4 (tr) * 2010-06-24 2019-07-22 Leo Pharma As Fosfordiesteraz inhibitörleri olarak benzodioksol türevleri.
CN102311382B (zh) * 2010-06-29 2014-05-21 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 罗氟司特的晶态及其制备方法
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN102093194B (zh) * 2010-12-24 2014-01-08 江苏先声药物研究有限公司 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成方法
CN102617457A (zh) * 2011-01-28 2012-08-01 天津药物研究院 一种制备罗氟司特的新方法
CA2828346C (en) 2011-03-01 2021-01-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Process of preparing guanylate cyclase c agonists
CN102690194B (zh) * 2011-03-24 2014-06-25 上海通远生物科技有限公司 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法
CN102775345A (zh) * 2011-05-13 2012-11-14 上海特化医药科技有限公司 制备罗氟司特的方法及中间体
CN102276522B (zh) * 2011-06-15 2013-04-17 无锡泓兴生物医药科技有限公司 一种制备罗氟司特的方法及其中间体
CN102336703B (zh) * 2011-07-20 2013-09-25 华润赛科药业有限责任公司 一种制备罗氟司特的方法
CN102351787B (zh) * 2011-08-18 2014-08-13 天津市汉康医药生物技术有限公司 高生物利用度的罗氟司特化合物
WO2013030789A1 (en) 2011-08-30 2013-03-07 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical oral solid dosage form containing a poorly water soluble pde - iv inhibitor
CN102336704B (zh) * 2011-10-19 2013-04-17 丁克 一种制备罗氟司特的方法
KR20140078719A (ko) * 2011-10-21 2014-06-25 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. 포스포디에스테라제 억제제로서 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알코올의 유도체
CN102336705B (zh) * 2011-10-28 2013-03-27 成都苑东药业有限公司 一种制备n-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺的方法
CA2855021A1 (en) 2011-11-09 2013-05-23 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of roflumilast
WO2013081565A1 (en) 2011-11-21 2013-06-06 Mahmut Bilgic Pharmaceutical compositions comprising roflumilast and terbutaline
WO2013077830A1 (en) 2011-11-25 2013-05-30 Mahmut Bilgic Synergistilly active combinations of roflumilast and carmoterol
WO2013084182A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Pharmaceutical composition that includes a pde4 enzyme inhibitor and an analgesic agent
CN102603623A (zh) * 2011-12-26 2012-07-25 北京赛林泰医药技术有限公司 制备高纯度罗氟司特的方法
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
WO2013131255A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Scinopharm (Changshu) Pharmaceutical, Ltd. Preparation method of roflumilast
WO2014012954A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Takeda Gmbh Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma
CN103630613B (zh) * 2012-08-21 2015-08-05 北大方正集团有限公司 分离并检测罗氟司特及其中间体的方法
WO2014060464A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Interquim, S.A. Process for preparing roflumilast
CN110464724A (zh) * 2013-01-28 2019-11-19 理森制药股份公司 通过吸入罗氟司特n-氧化物治疗自身免疫、呼吸和/或炎性病症的方法
JP6307525B2 (ja) 2013-02-04 2018-04-04 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 新規の置換縮合ピリミジン化合物
WO2014117947A1 (en) 2013-02-04 2014-08-07 Grünenthal GmbH 4-amino substituted condensed pyrimidine compounds as pde4 inhibitors
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
TW201512189A (zh) 2013-04-16 2015-04-01 Gruenenthal Chemie 新型被取代之嘧啶縮合化合物
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
CN103304475A (zh) * 2013-06-13 2013-09-18 湖南千金湘江药业股份有限公司 苯甲酰胺化合物及其制备方法和用途
KR20160042039A (ko) 2013-08-09 2016-04-18 알데릭스, 인코포레이티드 인산염 수송을 억제하기 위한 화합물 및 방법
ES2644367T3 (es) 2013-08-09 2017-11-28 Grünenthal GmbH Nuevos compuestos de pirimidina condensados sustituidos
ES2888074T3 (es) 2013-08-16 2021-12-30 Univ Maastricht Tratamiento del deterioro cognitivo con inhibidor de PDE4
WO2015063669A1 (en) 2013-10-30 2015-05-07 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions comprising combination of roflumilast and acebrophylline or pharmaceutically acceptable salts thereof
SG11201609276RA (en) 2014-05-12 2016-12-29 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Pharmaceutical compositions comprising danirixin for treating infectious diseases
AR101196A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Compuestos de pirimidina sustituidos
AR101198A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Pirimidinas 2,5-sustituidas como inhibidores de pde4b
AR101197A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Pirimidinas 2,5-sustituidas
CN104130116B (zh) * 2014-08-18 2015-11-11 朱丽平 一种制备罗氟司特中间体的方法
KR101878621B1 (ko) 2014-10-24 2018-07-13 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 프로드러그
CN104447245B (zh) * 2014-10-29 2017-06-06 成都森科制药有限公司 罗氟司特中间体、中间体制备方法及罗氟司特的制备方法
KR20170034707A (ko) 2015-09-21 2017-03-29 한미약품 주식회사 로플루밀라스트 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법
EP3165224A1 (en) 2015-11-09 2017-05-10 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas
CN105523954B (zh) * 2016-02-05 2017-07-18 徐江平 3‑环丙甲氧基‑4‑烷氧基苯甲酰胺类磷酸二酯酶4抑制剂
US9895359B1 (en) 2017-06-07 2018-02-20 Arcutis, Inc. Inhibition of crystal growth of roflumilast
US11129818B2 (en) 2017-06-07 2021-09-28 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast formulation having improved delivery and plasma half life
US11534493B2 (en) 2017-09-22 2022-12-27 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast in aqueous blends of water-miscible, pharmaceutically acceptable solvents
CA3079299A1 (en) 2017-10-23 2019-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination of active agents for the treatment of progressive fibrosing interstitial lung diseases (pf-ild)
KR20210044191A (ko) 2018-06-04 2021-04-22 아큐티스, 인크. 로플루밀라스트 피부 침투 지연 시간의 개선 방법 및 제형
EP3972599A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient
BR112022015104A2 (pt) 2020-01-31 2022-09-27 Arcutis Biotherapeutics Inc Método para melhorar a distribuição e estender a meia-vida plasmática de uma composição de roflumilaste e uso de uma composição
US20230338345A1 (en) 2020-04-23 2023-10-26 Natural Medicine Institute Of Zhejiang Yangshengtang Co., Ltd. Drug combination and use thereof
CN111777550A (zh) * 2020-06-01 2020-10-16 山东希尔康泰药业有限公司 罗氟司特结晶性粉末原料药生产制备方法
WO2022120213A1 (en) 2020-12-04 2022-06-09 Berk David Reuben Topical roflumilast formulation having antifungal properties
WO2022156727A1 (zh) * 2021-01-21 2022-07-28 浙江养生堂天然药物研究所有限公司 治疗肿瘤的组合物及方法
WO2022169615A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Roflumilast formulations with an improved pharmacokinetic profile
WO2023129892A1 (en) 2021-12-28 2023-07-06 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical aerosol foams
WO2023129215A1 (en) 2021-12-28 2023-07-06 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast aerosol foams
US20240108609A1 (en) 2022-09-15 2024-04-04 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast and solvents capable of dissolving high amounts of the drug

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3308239A1 (de) * 1983-03-09 1984-09-13 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen N-acyl-anthranilsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
DK159431C (da) * 1984-05-10 1991-03-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 6-phenyl-3(2h)-pyridazinoner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af laegemidler
JPS62158253A (ja) * 1985-12-28 1987-07-14 Kirin Brewery Co Ltd ４−アミノピリジンアミド誘導体
IE71647B1 (en) * 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
US5449676A (en) * 1991-04-26 1995-09-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyridazines
GB9212693D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
DE69309030T2 (de) * 1992-06-15 1997-09-25 Celltech Therapeutics Ltd Trisubstituierte phenylderivate als selektive phosphodiesterase iv inhibitoren
HUT72656A (en) * 1992-07-28 1996-05-28 Rhone Poulenc Rorer Ltd Inhibitors of c-amp phosphodiesterase and tnf, their preparation pharmaceuticals contg. them and their use

Also Published As

Publication number Publication date
CA2165192C (en) 2001-04-24
CN1046939C (zh) 1999-12-01
CY2389B1 (en) 2004-09-10
PL178314B1 (pl) 2000-04-28
WO1995001338A1 (de) 1995-01-12
NO2010018I1 (no) 2010-10-18
NO2010018I2 (hu) 2011-10-17
CY2010015I2 (el) 2011-02-02
FI956333A0 (fi) 1995-12-29
HK1011690A1 (en) 1999-07-16
CZ196A3 (en) 1996-06-12
NO955211D0 (no) 1995-12-21
KR960703400A (ko) 1996-08-17
HUT73232A (en) 1996-07-29
KR100331255B1 (ko) 2002-10-25
LU91709I2 (fr) 2010-09-21
FI112864B (fi) 2004-01-30
AU687087B2 (en) 1998-02-19
SK283263B6 (sk) 2003-04-01
EP0706513B1 (de) 2002-05-15
PT706513E (pt) 2002-10-31
PL311820A1 (en) 1996-03-18
ES2176252T3 (es) 2002-12-01
DE122010000043I1 (de) 2011-01-27
FR10C0052I2 (hu) 2011-11-25
HU9503541D0 (en) 1996-02-28
RU2137754C1 (ru) 1999-09-20
NO955211L (no) 1995-12-21
CA2165192A1 (en) 1995-01-12
CY2010015I1 (el) 2011-02-02
DE59410119D1 (de) 2002-06-20
DK0706513T3 (da) 2002-09-09
SG143011A1 (en) 2008-06-27
JPH08512041A (ja) 1996-12-17
NO305598B1 (no) 1999-06-28
US5712298A (en) 1998-01-27
SI0706513T1 (en) 2002-10-31
CZ290266B6 (cs) 2002-06-12
FI956333A (fi) 1995-12-29
ATE217612T1 (de) 2002-06-15
LV13074B (en) 2004-03-20
EP0706513A1 (de) 1996-04-17
NZ271316A (en) 1997-11-24
SK161795A3 (en) 1996-07-03
JP3093271B2 (ja) 2000-10-03
AU7490794A (en) 1995-01-24
FR10C0052I1 (hu) 2011-01-14
CN1126468A (zh) 1996-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU220041B (hu) Fluor-alkoxi-helyettesített benzamidszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JP4146894B2 (ja) ジヒドロベンゾフラン
US5587383A (en) Imidazopyridine derivatives and their use
JP4833080B2 (ja) １−ピペラジン−および１−ホモピペラジン−カルボキシレートの誘導体、その調製方法、およびｆａａｈ酵素の阻害剤としてのその使用
US5902824A (en) Phenyldihydrobenzofuranes
US20050065188A1 (en) Aryl or heteroaryl amide compounds
WO1995028387A1 (fr) Compose benzamide et utilisation medicale dudit compose
JP2005170924A (ja) Ｎｏｓ阻害剤として有用な６−フェニルピリジル−２−アミン誘導体
CA2335104C (en) Arylalkanoylpyridazines
KR100812586B1 (ko) P38 키나아제 저해제로서 유용한 퀴나졸린 화합물
JPS62149662A (ja) Ｎ−含有複素環化合物
SK1897A3 (en) Benzamidines, its preparation, pharmaceutical composition containing them and their use
JPH04182467A (ja) ジアリールメトキシピペリジン誘導体
JP4248245B2 (ja) ６−フェニルベンゾナフチリジン
JPH01313469A (ja) キナゾリン、その製法及びこれを含有する抗腫瘍作用を有する製薬学的組成物
KR101880965B1 (ko) 피페라지닐 피리미딘 유도체, 그의 제조방법 및 용도
US8552035B2 (en) Phenanthrenone compounds, compositions and methods
JPH0324064A (ja) １―フェニル―１，４―ジヒドロ―３―アミノ―４―オキソピリダジン誘導体、その製造法および治療用途
CN117658868A (zh) 一种苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和用途
TW200300083A (en) Benzamide, heteroarylamide and reverse amides
JPH03261765A (ja) ピリドン誘導体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: ALTANA PHARMA AG, DE

AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: ROFLUMILAST, ROFLUMILAST OXIDE AND THEIR SALTS; REG. NO/DATE: EU/1/10/636/001-EU/1/10/636/003 20100705

Spc suppl protection certif: S1000016

Filing date: 20100916

Expiry date: 20140702

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: ROFLUMILAST, ROFLUMILAST OXIDE AND THEIR SALTS; REG. NO/DATE: EU/1/10/636/001-EU/1/10/636/003 20100705

Spc suppl protection certif: S1000016

Filing date: 20100916

Expiry date: 20140702

Extension date: 20190702

HC9A Change of name, address

Owner name: TAKEDA GMBH, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): ALTANA PHARMA AG, DE; BYK GULDEN LOMBERG CHEMISCHE FABRIK GMBH., DE; NYCOMED GMBH,DE