JPH03261765A

JPH03261765A - ピリドン誘導体及びその製造方法

Info

Publication number: JPH03261765A
Application number: JP5993690A
Authority: JP
Inventors: Takumi Kumakawa; 熊川　巧; Makoto Oba; 大場　真; Takashi Nukui; 貫井　孝士; Seiichi Uchida; 誠一内田
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 1990-03-13
Filing date: 1990-03-13
Publication date: 1991-11-21
Anticipated expiration: 2013-10-30
Also published as: JP2817326B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は強心作用及びホスホジェステラーゼ（ＰＤＥと
略す）阻害作用を有し、医薬として有用なピリドン誘導
体及びその製造方法に関するものである。

〔従来の技術〕

強心薬としては、いくつかの開発中のものが知られてい
るが、代表的なものとして下記のものがある。

Ｃ〜〔発明が解決しようとする問題点〕本発明の目的は、優れた強心作用を有し、しかも安全て
副作用のない新規物質を探索し、その工業的に有利な製
造方法を提供することである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、Ｙはアルキル基、低級アルコキシ基、低級アル
キルチオ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基
又はベンジル基で置換されていてもよい炭素数１〜４の
アルキレン基又は式（式中、ｒｌ、ｒｌはそれぞれ水素
、アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低
級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基又はベンジ
ル基を示す。）で表わされる基を、Ｒ３は、水素、低級アルコキシ基で置換されていてもよ
い低級アルキル基、アセチル基又は低級アルケニル基を
、Ｒ２は水素又はメチル基を、Ｒ，、Ｒ，は水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、低級アル
キル基、又は低級アルコキシ基を、Ｒ６は水素、シアノ
基、アミノ基、低級アルコキシカルボニル基又は置換さ
れていてもよいカルバモイル基を、Ｒ６は水素又は低級アルキル基を示す。〕で表わされる
化合物及び医薬上許容される複合体、その製造方法であ
る。

なお、本発明における炭素数１〜４のアルキレン基とは
ＣＬ、　ＣＨｔＣ）Ｉｔ、　ＣＨ＊ＣＨ＊ＣＨｚ、　Ｃ
Ｉ（ｔｃＨｚｃＨｔｃＨ２゜て表わされる基を意味する
。

本発明化合物は、ミルリノン及びＣｌ−９１４より、ホ
スホジェステラーゼ■型を強く選択的に阻害し、より優
れた強心作用を有し、しかもミルリノン及びＣｌ−９１
４より安全で副作用のない、経口投与可能なうっ血性心
不全の治療薬となりつる。加えて、本発明化合物は血小
板凝集を抑制し、従って抗血栓作用を有する。さらに、
本発明化合物は気管支拡張剤であり、従って、喘息およ
び気管支炎のような慢性閉塞性肺疾患の治療に有用であ
る。

さらに、本発明化合物は細胞内ｃＡＭＰの濃度と関係し
た諸疾患（高血圧、潰瘍、糖尿病、癌なと）の治療に有
用である。

本発明化合物は以下に示す方法により製造することがで
きる。

（ａｈ　　Ｒ，が水素、低級アルコキシ基で置換されて
いてもよい低級アルキル基、又は低級アルケニル基のと
き、（ＩＦ）　　　　　　　　　　（Ｉ［）（式中、Ｒｌｏ
は水素、低級アルコキシ基で置換されてよい低級アルキ
ル基、又は低級アルケニル基を、Ｒ２−Ｒ６は前記と同
し意味を示す。）反応は不活性有機溶媒、好ましくは、
ベンゼン、トルエン、キシレン、′低級アルコール、Ｄ
ＭＦ等の溶媒中て、好ましくは塩酸、硫酸、酢酸、パラ
トルエンスルホン酸等の酸触媒の存在下、室温〜２００
°Ｃに加熱することによ、す、行なわれる。その際、生
成する水を共沸脱水等の手段て除くことにより、より効
果的に行うこともてきる。

（ｂ）Ｒ，がアセチル基のとき、 σい　　　　　　　　　（■）（式中、Ｒ１”はアセチル基を、Ｘは低級アルコキシ基
を、Ｒ２−Ｒ６は前記と同じ意味を示す。）反応は不活
性有機溶媒、好ましくは、低級アルコール、ＤＭＦ等の
溶媒中で、室温〜２００℃に加熱することにより行われ
る。反応終了後は通常の後処理を行うことにより目的物
を得ることができる。

本発明化合物の構造は、ＩＲ，ＮＭＲ，ＭＳ等から決定
した。

尚、本発明化合物はピリジン−２（ＩＨ）−オン類とし
て表現しているか、この部分はビリジノール、またシク
ロアルケニルアミノ部分には次に示すエノール型、ケト
型の互変異性体か存在する。

〔実施例〕

次に実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明する。

実施例１１．２−ジヒドロ−５−（４−（３−オキソ−１−シク
ロペンテニル）アミノ〕フェニル〕−６−メチル−２−
オキソ−３−ピリジンカルボニトリル（化合物番号４）
：１．２−ジヒドロ−５−（４−アミノフェニル）−６−
メチル−２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリル０．
４５ｇ、シクロペンタン−１゜３−ジオン０．２０ｇ、
Ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム０．１　ｇをトルエ
ン４ｒｎｌ、ＤＭＳＯ１ｍ／に懸濁し、１．５時間還流
した。冷却後、析出した結晶を濾取し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１
・１０）で分離し、ＤＭＦ−ヘキサン−クロロホルムか
ら再結晶して目的物０．１５ｇを得た。

ｍ、　ｐ、　３００　＠Ｃｕｔ）ＩＨ，ＮＭＲ（溶媒ＤＭＳＯｄ　ｓ）　　δ２．３（ｍ
、５Ｈ）　、２．８（ｍ、　２Ｈ）、５．５（ｓ　、　
ＩＨ）、７．１（ｄ、２Ｈ）　、７．４（ｄ、２Ｈ）、
８．１（ｓ、ＩＨ）、９．７（ｓ　、　１８）、１２．
７（ｓ、　ＩＨ，）ＭＳ　　ｍ／ｅ　３０５（Ｍ’　）上記実施例を含め、同様に製造した本発明化合物の代表
例を第１表に示す。

第１表（注１）ＩＨ，ＮＭＲ（溶媒ＤＭＳＯ−ｄ　ｓ）　　６１．６（
ｓ、３Ｈ）　、２．．２（ｎｉ、　５Ｈ）、２．７（ｍ
、２Ｈ）、６．３（ｄ　、ｌＨ）、７．３（ｓ、　４Ｈ
）　　、７．４（ｄ　、ＩＨ）、９．０（ｓ　、　ＩＨ
）、目、７（ｓ、　ＩＨ）ＭＳ　　ｍ／ｅ　　２９４（
Ｍ”　　）（注２）Ｉｆ（、ＮＭＲ（溶媒ＤＭＳＯ−ｄ　ｇ）　　δ２．２
（ｓ、３Ｈ）　、２．３（ｍ、　２Ｈ）、２．７（ｍ　
、２Ｈ）、５．５（ｓ、ＩＨ）　　、６．２（ｄ　、ｌ
Ｈ）、７．２（ｄ　、２１（）、７．３（ｄ　、２Ｈ）
、７．４（ｄ　、　ＩＨ）、９．７（ｓ。

ＩＨ）、１１．７（ｓ、ＩＨ）ＭＳ　　ｍ／ｅ　２８０（Ｍ”　　）（注３）ＩＨ，ＮＭＲ（溶媒ＤＭＳＯ−ｄ　＠＞　　δ１．６（
Ｓ、３Ｈ）　、１３（ｍ、　５８）、２．７（ｍ　、　
２８）、７．２（ｓ、４Ｈ）　　、　　７．９（ｓ　　
、ＩＨ）、８．９（ｓ　、ＩＨ）、１２．５（ｓ、ＩＨ
）ＭＳ　　ｍ／ｅ　　２９４（Ｍ”　　）〔発明の効果
〕次に本発明化合物の薬理作用についての試験例を示す。

試験例１　強心作用モルモット摘出左心房電気刺激モデルを用いる方法体Ｎ　３５０〜５００ｇの雄性ハートレー系モルモット
を用いた。

心臓を摘出し、左心房を単離し、器官槽に懸垂した。槽
は酸素飽和（９５％０．＋５％ＣＯ２）した３０℃のク
レプスーヘンゼライト（ＫｒｅｂｓＨｅｎｓｅｌｅｉｔ
　）液２０−を満たした。

栄養液の組成は、ＮａＣ１：　１１８ｍＭ、　ＫＣＩ　
：　４．７ｍＭ。

ＣａＣＬ＊　”　２Ｈ２０：　２．５ｍＭ、　Ｍｇ５Ｏ
ａ　’　７ＨｔＯ：　１．　：）ｍＭ、　Ｋ）ｌｔＰｏ
。

＋　１．２ｍＭ、　　ＮａＨＣＯｓ　：　２５．ＯｍＭ
、　　ｇｌｕｃｏｓｅ　：　１０．ＯｍＭである。

電気刺激装置により、刺激頻度６０Ｈｚ、持続時間３　
ｍ５ｅｃ、閾値電圧の１．２〜１．５倍の電圧の矩形波
で刺激した。

静止張力０．５ｇとし、発生張力は張力−変位トランス
デユーサ−を介してポリグラフに記録した。

標本は９０〜１２０分間安定させた抜用いた。

試験化合物を累積的に加え、用量反応曲線から左心房の
収縮力を５０％増加させる用量（ＥＣ５゜）を求めた。

結果を第２表に示す。

第２表試験例２　ホスホジェステラーゼの抑制モルモット左心
室筋からのサイクリック・ヌクレオチド・ホスホジェス
テラーゼは、Ｔｈｏ＋＋＋ｐｓｏｎら（Ｗ、Ｊ、Ｔｈｏ
ｍｐｓｏｎ、　ｅｔ　ａｔ、、　Ａｄｖ、　Ｃｙｃｌｉ
ｃ　ＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅＲｅｓ、、１０．６９〜９２
．１９７９）の方法を一部改変したＷｅｉｓｈａａｒら
（Ｒ，Ｗｅｉｓｈａａｒ、　　ｅｔ　ａｌ、、　　Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍ、、３５．７８７〜８００．１９８６）の方
法に準じて調製した。即ち、３つの活性ピーク（ＰＤＥ
−１、ＰＤＥ−Ｉｔ　。

ＰＤＥ−Ｉ［Ｉ　　）はＤＥＡＥ−Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ
カラムクロマトグラフィー　（Ｗｈａｔｍａｎ社、ＤＥ
−５２，φ２．５　Ｘ２０ａｎ）上７０〜８００ｍＭ　
詐酸ナトリウムの濃度勾配法で溶出させることによって
できた。

ホスホジェステラーゼ活性は、Ｆｕｒ□ｕｔａｎｉら（
Ｙ。

Ｆｕｒｕｔａｎｉ、　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ａｎｔｉｂｉ
ｏｔｉｃｓ、２８．５５８〜５６０゜１９７５）の方法
を一部改変して測定した。即ち、１８Ｍ　　（”　Ｈ）
　−ｃＡＭＰをホスホジェステラーゼで分解し、生成し
た５’−ＡＭＰと未反応のｃＡＭＰをアルミナ（Ｍｅｒ
ｋ社、　ａｃｔｉｖｉｔｙ　１．中性）により分離し、
未吸着のｃＡＭＰを液体シンチレーションカウンターに
よって計測した。

濃度阻害曲線から酵素活性を５０％抑制する濃度（ＩＣ
，。）を求めた。

（注）Ａｄｖ、　Ｃｙｃｌｉｃ　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ
　Ｒｅ５−ＡｄｖａｎｃｅｓＣｙｃｌｉｃ　Ｎｕｃｌｅ
ｏｔｉｄｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　（単行本）Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、−Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐ
ｂａｒｍａｃｏｌｏｇｙＪ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ−
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ結果は
第３表に示す。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕〔式中、Ｙはアルキル基、低級アルコキシ基、低級アル
キルチオ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基
又はベンジル基で置換されていてもよい炭素数１〜４の
アルキレン基又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｒ＿１、ｒ＿２はそれぞれ水素、アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルキルチオ低級アルキル基、
低級アルコキシカルボニル基又はベンジル基を示す。）
で表わされる基を、Ｒ＿１は、水素、低級アルコキシ基で置換されていても
よい低級アルキル基、アセチル基又は低級アルケニル基
を、Ｒ＿２は水素又はメチル基を、Ｒ＿３、Ｒ＿４は水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、低級
アルキル基、又は低級アルコキシ基を、Ｒ＿５は水素、
シアノ基、アミノ基、低級アルコキシカルボニル基又は
置換されていてもよいカルバモイル基を、Ｒ＿６は水素又は低級アルキル基を示す。〕で表わされ
る化合物及び医薬上許容される複合体。
（２）一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕（式中、Ｒ＿１′は水素、低級アルコキシ基で置換され
ていてもよい低級アルキル基、又は低級アルケニル基を
、Ｙは前記と同じ意味を示す。）で表わされる化合物と
一般式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕（式中、Ｒ＿２〜Ｒ＿６は前記と同じ意味を示す。）で
表わされる化合物とを反応させることを特徴とする一般
式〔 I ′〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I ′〕（式中、Ｒ＿１′、Ｒ＿２〜Ｒ＿６は前記と同じ意味を
示す。）で表わされる化合物の製造方法。
（３）一般式〔IV〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔IV〕（式中、Ｒ＿１″はアセチル基を、Ｘは低級アルコキシ
基を、Ｙは前記と同じ意味を示す。）で表わされる化合
物と一般式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕（式中、Ｒ＿２〜Ｒ＿６は前記と同じ意味を示す。）で
表わされる化合物とを反応させることを特徴とする一般
式〔 I ″〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I ″〕式中、Ｙ、Ｒ＿１″、Ｒ＿２〜Ｒ＿６は前記と同じ意味
を示す。）で表わされる化合物の製造方法。