CN104447245B - 罗氟司特中间体、中间体制备方法及罗氟司特的制备方法 - Google Patents

罗氟司特中间体、中间体制备方法及罗氟司特的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种罗氟司特中间体、中间体制备方法以及罗氟司特的制备方法。首先，以3‑二氟甲氧基‑4羟基苯甲醛(RM1)为原料，与溴甲基环丙烷(RM2)经过缩合反应得到罗氟司特I级中间体；然后以罗氟司特I级中间体为原料，与氨基磺酸、亚氯酸钠经过加成反应得到罗氟司特II级中间体；再以罗氟司特II级中间体为原料，首先与氯化亚砜进行酰氯反应，再与3‑氨基‑2,4‑二氯吡啶(RM3)进行酰化反应得到罗氟司特粗品，罗氟司特粗品再经纯化得到罗氟司特精品。作为重要中间体的罗氟司特I级中间体、罗氟司特II级中间体分别制备，这样不仅简化了工艺流程，还进一步降低了工作人员的掌控难度，提高了工作效率。

Description

罗氟司特中间体、中间体制备方法及罗氟司特的制备方法
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及罗氟司特的制备方法，具体涉及几种罗氟司特关键中间体、中间体的制备方法以及利用这些中间体罗氟司特的制备方法。
背景技术
罗氟司特(Roflumi last)，化学名：3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，其CAS号为：162401-32-3，为瑞士Nycomed GmbH公司开发的用于治疗气管支气管哮喘、慢性阻塞肺炎的口服抗炎药。罗氟司特是一种有选择性的苯甲酰胺类第二代磷酸二酯酶IV抑制剂，通过抑制PDE4酶活性，阻断导致COPD的肺部炎症过程，从而减轻患者症状、防止疾病恶化。
原罗氟司特制备方法存在以下几个方法缺陷：(1)反应条件不明确，反应不完全；(2)合成反应步骤多，合成条件复杂，不易掌握；(3)生产试剂、试药贵，生产收率低，生产成本高。
发明内容
本发明的目的在于针对上述现有技术的不足，提供了两种改进的罗氟司特中间体，并以改进的中间体为原料提供了改进的罗氟司特的制备方法，以解决现有工艺中存在的反应步骤多、合成条件复杂、不易掌握等缺点。
本发明提供的一种罗氟司特I级中间体，为具有结构式I的化合物：
上述罗氟司特I级中间体的制备方法是以3-二氟甲氧基-4羟基苯甲醛(RM1)为原料，与溴甲基环丙烷(RM2)经过缩合反应得到，其合成路线如下：
其中，上述缩合反应的催化剂为碳酸钾；
上述缩合反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
本发明首先给出了罗氟司特I级中间体的结构式，本领域技术人员在上述结构式的指导下，可以通过多种方式得到具有上述结构式的化合物。虽然本发明没有对上述罗氟司特I级中间体的制备方法的工艺条件给予过多的限定，但是在上述合成路线的指导思想下，本领域技术人员能够得到上述罗氟司特I级中间体。本发明给出的罗氟司特I级中间体的制备方法是在大量研究基础上给出的优选方案，具有工艺简单、成本低的优势。
本发明给出的罗氟司特I级中间体的制备方法具体步骤如下：向盛有RM1的反应器中加入溶剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌均匀后，在35～40℃的水浴条件下加入碳酸钾和RM2，之后升温至60～65℃进行缩合反应，反应过程中可以每隔一定时间(如2h)加入TLC(展开剂，由石油醚和乙酸乙酯按照体积比3:1配制而成)来监控原料RM1，若监控不到RM1，说明RM1消失，反应结束；之后通过冰水浴冷却降温至5～15℃，滴加纯水，搅拌至浑浊混悬状态后静置分层，分离出有机相后，向水层中加入异丙醚萃取，萃取出的有机相与分离出的有机相合并后用纯水清洗至少三次；再加入饱和食盐水洗涤至少一次，之后用硫酸镁干燥至异丙醚溶液不浑浊及表面无水珠，最后减压情况下回收异丙醚，至剩余油状物液体无异丙醚味(即无异丙醇，也即蒸发溶剂、留下溶质)，得浅黄色至褐色油状物即罗氟司特I级中间体。
在上述具体制备罗氟司特I级中间体的方法中，异丙醚可以用异甲醚代替。
在上述具体制备罗氟司特I级中间体的方法中，3-二氟甲氧基-4羟基苯甲醛、溴甲基环丙烷和碳酸钾的质量比为10:2.5:1。
上述罗氟司特I级中间体的制备方法中，溶剂DMF用于使3-二氟甲氧基-4羟基苯甲醛溶解完全。
在上述具体制备罗氟司特I级中间体的方法中，减压浓缩的目的是去除异丙醚；对于减压浓缩的工艺条件没有特别限定，只要能实现上述目的即可。本发明在大量实验基础上给出的减压浓缩的优选工艺条件为：减压蒸馏温度为30～65℃，减压蒸馏压强不高于0.1MPa；减压浓缩的时间主要是根据原料量来定，一般减压浓缩到剩余液体无异丙醚味程度即可。
本发明进一步提供了一种罗氟司特II级中间体，为具有结构式II的化合物：
上述罗氟司特II级中间体的制备方法是以罗氟司特I级中间体为原料，与氨基磺酸、亚氯酸钠经过加成反应得到，其合成路线如下：
其中，上述加成反应的溶剂为冰乙酸。
上述罗氟司特II级中间体的制备方法中，罗氟司特I级中间体、氨基磺酸和亚氯酸钠的质量比为10:2:1。
本发明首先给出了罗氟司特II级中间体的结构式，本领域技术人员在上述结构式的指导下，可以通过多种方式得到具有上述结构式的化合物。虽然本发明没有对上述罗氟司特II级中间体的制备方法的工艺条件给予过多的限定，但是在上述合成路线的指导思想下，本领域技术人员能够得到上述罗氟司特II级中间体。本发明给出的罗氟司特II级中间体的制备方法是在大量研究基础上给出的优选方案，具有制备的产品纯度高、工艺简单、成本低的优势。
本发明给出的罗氟司特II级中间体的制备方法具体步骤如下：向盛有罗氟司特I级中间体的反应器中加入冰乙酸，搅拌至罗氟司特I级中间体完全溶解；加入氨基磺酸，冰水浴搅拌30～40min，之后降温至5～15℃，保持上述温度范围，滴加亚氯酸钠的水溶液，滴加完成后，在上述温度范围内继续搅拌进行加成反应，搅拌过程中可以每隔一定时间(如1h)加入TLC(展开剂，由石油醚和乙酸乙酯按照体积比3:1配制成)来监控罗氟司特I级中间体，若监控不到罗氟司特I级中间体，说明罗氟司特I级中间体消失，反应结束；之后滴加纯水(加入的纯水符合《中国药典》2010版二部411页纯化水项规定)，搅拌至浑浊混悬状态，然后过滤、水洗、烘干得到罗氟司特II级中间体的粗品。
在上述具体制备罗氟司特II级中间体的方法中，进一步包括采用常规重结晶的方法对罗氟司特II中间体粗品进行纯化，具体为向粗品中加入无水乙醇和纯水，在60～65℃加热溶解后，立即降温至0～10℃范围内冷却析晶至粗品完全吸出；过滤后加入正己烷洗涤后真空烘干(60～70℃，干燥压强不高于0.08MPa)得到白色至类白色粉末即为罗氟司特II中间体。
在上述具体制备罗氟司特II级中间体的方法中，罗氟司特I级中间体、氨基磺酸和亚氯酸钠的质量比为10:2:1。
在上述具体制备罗氟司特II级中间体的方法中，滴加纯水是为了使罗氟司特II级中间体的结晶细腻、缓慢而均匀。
在上述具体制备罗氟司特II级中间体的方法中，亚氯酸钠的水溶液是按照每56.0g亚氯酸钠加入150ml纯水配成。
在上述具体制备罗氟司特II级中间体的方法中，用于溶解罗氟司特II级中间体粗品的无水乙醇和纯水按照体积比2：1加入。
在上述具体制备罗氟司特II级中间体的方法中，真空干燥的目的是去除正己烷；对于真空干燥的工艺条件没有特别限定，只要能实现上述目的即可。本发明给出的真空干燥的优选工艺条件为：干燥温度为60～70℃，干燥压强不高于0.08MPa；减压浓缩的时间主要是根据原料量来定。
本发明进一步提供了一种罗氟司特得制备方法，以罗氟司特II级中间体为原料，首先与氯化亚砜进行酰氯反应，再与4-氨基-3,5-二氯吡啶(RM3)进行酰化反应得到罗氟司特粗品，罗氟司特粗品再经纯化得到罗氟司特精品；其合成路线如下：
其中，上述罗氟司特II级中间体与氯酰化剂反应的溶剂a为甲苯；
上述酰化反应的溶剂b为四氢呋喃。
虽然本发明没有对上述罗氟司特制备方法的工艺条件给予过多的限定，但是在上述合成路线的指导思想下，本领域技术人员能够得到上述罗氟司特粗品及精品。本发明给出的罗氟司特的制备方法是在大量研究基础上给出的优选方案，具有制备的产品纯度高、工艺简单、成本低的优势。
本发明给出的罗氟司特粗品的制备方法具体步骤如下：
(1)酰氯反应：向盛有罗氟司特II级中间体的反应器中依次加入甲苯和氯化亚砜，在磁力搅拌下升温至85～95℃，搅拌至完全溶解无沉淀；冷却至室温，然后浓缩至干，再加入四氢呋喃待用；
(2)酰化反应：在另一反应器中加入NaOH及四氢呋喃，于60～75℃水浴条件下搅拌，在15～30℃下滴加RM3的有机溶液，滴加完毕后继续搅拌至溶液澄清；再用冰水浴冷却保持温度在5～15℃下滴加酰氯反应得到的有机溶液，滴加完毕后于5～15℃保温搅拌至完成酰化反应；搅拌过程中可以每隔一定时间(如1h)加入TLC(展开剂，石油醚/乙酸乙酯)来监控罗氟司特II级中间体，若监控不到罗氟司特II级中间体，说明罗氟司特II级中间体消失，反应结束；
(3)制得罗氟司特：酰化反应结束后滴加稀酸调节pH值至2～3，再加入纯水进行分液，对分液后的水溶液中加入溶剂c进行萃取，萃取获得的有机相与分液后获得的有机相合并后依次用饱和碳酸钠溶液和纯水洗涤至少一次，再用饱和食盐水洗涤至少两次，最后于有机相中加入活性炭搅拌脱色，经常规过滤、减压浓缩至干得到白色至类白色粉末即罗氟司特粗品。
在上述具体制备罗氟司特粗品的方法中，甲苯用于溶解罗氟司特II级中间体；四氢呋喃用于溶解NaOH；上述溶剂c为乙酸乙酯、乙酸己酯中的至少一种。
在上述具体制备罗氟司特粗品的方法中，RM3的有机溶液是按照每75.4gRM3加入400ml四氢呋喃配成的。
在上述具体制备罗氟司特粗品的方法中，为了便于分液，可以加入纯水的同时加入溶剂c。
在上述具体制备罗氟司特粗品的方法中，减压浓缩的目的是回收溶剂c；对于减压浓缩的工艺条件没有特别限定，只要能实现上述目的即可。本发明在大量实验基础上给出的减压浓缩的优选工艺条件为：减压蒸馏温度为30～65℃，减压蒸馏压强不高于0.1MPa；减压浓缩的时间主要是根据原料量来定。
在上述具体制备罗氟司特粗品的方法中，调节pH值是使溶液从碱性变成呈酸性，滴加的目的是pH易控制在2～3范围内。
在上述具体制备罗氟司特粗品的方法中，加入饱和碳酸钠的目的是除去酰化反应剩余的NaOH。
在上述具体制备罗氟司特粗品的方法中，罗氟司特II级中间体、氯化亚砜、NaOH和4-氨基-3,5-二氯吡啶的质量比为10:2:1.5：1.5。
本发明给出的罗氟司特精品的制备方法具体步骤如下：向盛有罗氟司特粗品的反应器中加入质量浓度为90％的异丙醇水溶液，升温至80～95℃回流溶解，溶解完全后用冰水浴降温析晶，控温5～15℃搅拌45min，过滤后同样温度依次用质量浓度为90％异丙醇水溶液、正己烷洗涤，然后通过减压烘干得到一次结晶产物，重复上述回流溶解至烘干步骤至得到白色至类白色粉末，即为罗氟司特精品。
在上述具体制备罗氟司特精品的方法中，质量浓度为90％的异丙醇水溶液是由异丙醇与纯水混合得到。
在上述具体制备罗氟司特精品的方法中，正己烷可以用正丙烷来代替。
在上述具体制备罗氟司特精品的方法中，减压烘干的目的是回收正己烷；对于减压烘干的工艺条件没有特别限定，只要能实现上述目的即可。本发明在大量实验基础上给出的减压烘干的优选工艺条件为：干燥温度为65～75℃，干燥压强不高于0.08MPa；减压烘干的时间主要是根据原料量来定，一般干燥到无正己烷味程度即可。
本发明提供的罗氟司特具有以下有益效果：
1、作为重要中间体的罗氟司特I级中间体、罗氟司特II级中间体分别制备，这样不仅简化了工艺流程，分级处理还进一步降低了工作人员的掌控难度，提高了工作效率。
2、提高了罗氟司特I级中间体、罗氟司特II级中间体、罗氟司特粗产品和罗氟司特精品的收率，并进而降低了能耗和生产成本。
3、采用低成本的原料，不仅降低了生产成本，而且降低了原料的依赖性，更适于普遍推广，降低成药价格，满足更多患者的需求。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，以下结合具体实施例，对本发明作进一步地详细说明。
实施例
1、罗氟司特I级中间体的制备：
向盛有80gRM1的反应器中加入160mlDMF，搅拌均匀后，在40℃的水浴条件下加入117.5g碳酸钾和62.8g RM2，之后升温至60℃反应2h，2h后加入TLC(展开剂，石油醚/乙酸乙酯)，检测不到原料RM1，说明RM1消失，反应结束；之后通过冰水浴冷却降温至10℃，滴加400ml纯水，搅拌30min，静置分层，分离出有机相后，向水层中加入200ml异丙醚萃取，萃取出的有机相与分离出的有机相合并后用纯水清洗三次，每次50ml；再加入50ml饱和食盐水洗涤一次，之后用硫酸镁干燥至异丙醚溶液不浑浊及表面无水珠，最后在30℃、0.10MPa条件下减压浓缩至无异丙醚味，得101.7g浅黄色至褐色油状物即罗氟司特I级中间体。
通过公式：收率＝(罗氟司特I级中间体/242.22)÷(RM1/188.13)×100％得到上述制备方法的收率为99％。
2、罗氟司特II级中间体的制备：
向盛有100.0g罗氟司特I级中间体的反应器中加入350ml冰乙酸，搅拌至罗氟司特I级中间体完全溶解；加入60.3g氨基磺酸，冰水浴搅拌40min，之后降温至10℃，保持该温度，滴加56.0g亚氯酸钠和150ml纯水的溶液，滴加完成后，在该温度范围内继续搅拌1h，之后加入TLC(展开剂，石油醚/乙酸乙酯)，检测不到原料罗氟司特I级中间体，，说明罗氟司特I级中间体消失，反应结束；之后滴加700ml纯水，搅拌30min，然后过滤、再用300ml水洗、烘干得到96.8g罗氟司特II级中间体的粗品。向粗品中加入150ml无水乙醇和75ml纯水，在60℃加热溶解后，立即降温至5℃冷却析晶至粗品完全吸出；过滤后加入100ml正己烷洗涤，然后真空烘干(60℃，干燥压强不高于0.08MPa)得到82.1g白色至类白色粉末即为罗氟司特II中间体。
通过公式：收率＝(罗氟司特II级中间体/258.22)÷(罗氟司特I级中间体/242.22)×100％得到上述制备方法的收率为77％。
3、罗氟司特粗品的制备：
向盛有84.2g罗氟司特II级中间体的反应器中依次加入500ml甲苯和94ml氯化亚砜，在磁力搅拌下升温至90℃，搅拌3h，冷却至室温，然后浓缩至干，再加入100ml四氢呋喃待用；在另一反应器中加入36.0gNaOH及100ml四氢呋喃，于70℃水浴条件下搅拌，在15℃下滴加75.4g RM3与400ml四氢呋喃形成的混合溶液，滴加完毕后继续搅拌至溶液澄清；再用冰水浴冷却保持温度在5℃下滴加酰氯反应得到的有机溶液，滴加完毕后于5℃保温搅拌1h；之后加入TLC(展开剂，石油醚/乙酸乙酯)，检测不到原料罗氟司特II级中间体，说明罗氟司特II级中间体消失，反应结束；之后滴加6mol/LHCl调节pH值至3，再加入200ml纯水和100ml乙酸乙酯稀释进行分液，对分液后的水溶液中加入200ml乙酸乙酯进行萃取，萃取获得的有机相与分液后获得的有机相合并后依次用100ml饱和碳酸钠溶液和100ml纯水洗涤一次；再用饱和食盐水洗涤至少两次，每次80ml；最后于有机相中加入10g活性炭搅拌脱色1h，经常规过滤、减压浓缩至干得到131.4g白色至类白色粉末即罗氟司特粗品。
通过公式：收率＝(罗氟司特粗品/403.21)÷(罗氟司特II级中间体/258.22)×100％得到上述制备方法的收率为100％。
4、罗氟司特精品的制备：
向盛有132.0g罗氟司特粗品的反应器中加入体积浓度为90％的异丙醇水溶液，升温至90℃回流溶解，溶解完全后用冰水浴降温析晶，控温10℃搅拌45min，过滤后依次用100ml冰的90％异丙醇水溶液、100ml正己烷洗涤，然后通过减压烘干得到一次结晶产物，重复上述步骤3次，得到白色至类白色粉末113.0g，即为罗氟司特精品。
通过公式：收率＝(罗氟司特精品÷罗氟司特粗品)×100％得到上述制备方法的收率为86％。
上述实施例制备罗氟司特的方法与传统罗氟司特制备方法相比具有以下优点：
(1)在罗氟司特I级中间体的制备方法中，用N,N-二甲基甲酰胺作原料溶剂，用碳酸钾作催化剂，可以加快进行缩合反应，可使罗氟司特I级中间体[浅黄色至褐色油状物]收率从81±2％上升至99±1.5％。
(2)在罗氟司特II级中间体的制备方法中，采用氨基磺酸、亚氯酸钠与罗氟司特I级中间体经过加成反应，可使罗氟司特II级中间体[白色至类白色粉末]收率从65±2％上升至77±1.5％。
(3)在罗氟司特粗品制备方法中，酰氯反应用溶剂甲苯和氯化亚砜，可使罗氟司特II级中间体酰氯反应的中间体可提高16％，达到100±2％；酰化反应用NaOH及溶剂d，可使罗氟司特粗品收率提高11％，达到113±2％。
(4)在罗氟司特粗品精制方法中，反复用质量浓度为90％的异丙醇水溶液溶解，正己烷洗涤，可使罗氟司特精品[含量99％]收率提高12.5％，达到86±1％。
本领域的普通技术人员将会意识到，这里所述的实施例是为了帮助读者理解本发明的原理，应被理解为本发明的保护范围并不局限于这样的特别陈述和实施例。本领域的普通技术人员可以根据本发明公开的这些技术启示做出各种不脱离本发明实质的其它各种具体变形和组合，这些变形和组合仍然在本发明的保护范围内。

Claims (5)

1.一种罗氟司特的制备方法，其特征在于以具有结构式(B)的罗氟司特II级中间体为原料，按如下合成路线反应得到：
其中，RM3为4-氨基-3,5-二氯吡啶；
该制备方法步骤如下：
(1)酰氯反应：向盛有罗氟司特II级中间体的反应器中依次加入甲苯和氯化亚砜，在磁力搅拌下升温至85～95℃，搅拌至完全溶解无沉淀；冷却至室温，然后浓缩至干，再加入四氢呋喃待用；
(2)酰化反应：在另一反应器中加入NaOH及四氢呋喃，于60～75℃水浴条件下搅拌，在15～30℃下滴加4-氨基-3,5-二氯吡啶的有机溶液，滴加完毕后继续搅拌至溶液澄清；再用冰水浴冷却保持温度在5～15℃下滴加酰氯反应得到的有机溶液，滴加完毕后于5～15℃保温搅拌至完成酰化反应；
(3)制得罗氟司特：酰化反应结束后滴加稀酸调节pH值至2～3，再加入纯水进行分液，对分液后的水溶液中加入溶剂c进行萃取，萃取获得的有机相与分液后获得的有机相合并后依次用饱和碳酸钠溶液和纯水洗涤至少一次，再用饱和食盐水洗涤至少两次，最后于有机相中加入活性炭搅拌脱色，经常规过滤、减压浓缩至干得到白色至类白色粉末即罗氟司特粗品；所述溶剂c为乙酸乙酯、乙酸己酯中的至少一种；
罗氟司特粗品再经纯化得到罗氟司特精品。
2.根据权利要求1所述的罗氟司特的制备方法，其特征在于所述罗氟司特II级中间体、氯化亚砜和4-氨基-3,5-二氯吡啶的质量比为84.2:(94mL×ρ):75.4；ρ为二氯亚砜的密度。
3.根据权利要求1所述的罗氟司特的制备方法，其特征在于所述罗氟司特II级中间体具有以下结构式的罗氟司特I级中间体为原料，与氨基磺酸、亚氯酸钠经过加成反应得到，其合成路线如下：
其中，所述加成反应的溶剂为冰乙酸。
4.根据权利要求3所述的罗氟司特的制备方法，其特征在于所述罗氟司特I级中间体、氨基磺酸和亚氯酸钠的质量比为100:60.3:56。
5.根据权利要求3所述的罗氟司特的制备方法，其特征在于所述罗氟司特I级中间体以3-二氟甲氧基-4羟基苯甲醛为原料，与溴甲基环丙烷经过缩合反应得到，其合成路线如下：
具体实现方式为：
向盛有3-二氟甲氧基-4羟基苯甲醛的反应器中加入溶剂N,N-二甲基甲酰胺，搅拌均匀后，在35～40℃的水浴条件下加入催化剂碳酸钾和溴甲基环丙烷，之后升温至60～65℃进行缩合反应；反应结束后通过冰水浴冷却降温至5～15℃，滴加纯水，搅拌至浑浊混悬状态后静置分层，分离出有机相，之后向水层中加入异丙醚萃取，萃取出的有机相与分离出的有机相合并后用纯水清洗至少三次；再用饱和食盐水洗涤至少一次，之后用硫酸镁干燥至异丙醚溶液不浑浊及表面无水珠，最后减压浓缩至无异丙醚味，得浅黄色至褐色油状物即罗氟司特I级中间体；所述3-二氟甲氧基-4羟基苯甲醛、溴甲基环丙烷和催化剂的质量比为80:62.8:117.5。
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