LV13074B - Fluoroalkoxy-substituted benzamides and their use as cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors - Google Patents

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LV13074B
LV13074B LVP-03-48A LV030048A LV13074B LV 13074 B LV13074 B LV 13074B LV 030048 A LV030048 A LV 030048A LV 13074 B LV13074 B LV 13074B
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alkoxy
alkyl
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LVP-03-48A
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Hermann Amschler
Dieter Flockerzi
Beate Gutterer
Armin Hatzelmann
Christian Schudt
Rolf Beume
Ulrich Kilian
Horst P O Wolf
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Altana Pharma Ag
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Description

LV 13074
FLUORALKOXY SUBSTITUIERTE BENZAMIDE UND IHRE VERVVENDUNG ALS ZYKLISCH-NUKLEOTID PHOSPHODIESTERASE-INHIBITOREN
Beschreibung
Anwendungsgebiet der Erfindung 5 [0001] Die Erfindung betrifft neue fluoralkoxysubstituierte Benzamide, die in der pharmazeutischen Industrie zur
Herstellung von Medikamenten vervvendet werden.
Bekannter technischer Hintergrund 10 [0002] In der internationalen Patentanmeldung W092/12961 vverden Benzamide mit PDE-hemmenden Eigenschaf- ten beschrieben. In der internationalen Patentanmeldung VV093/25517 werden trisubstituierte Phenylderivate als se-lektive PDE-IV-Hemmer offenbart. In der internationalen Patentanmeldung WO94/02465 werden Inhibitoren der c-AMP Phosphodiesterase und des TNF beschrieben. 15 Beschreibung der Erfindung [0003] Es wurde nun gefunden, dad sich die nachfolgend nāher beschriebenen Benzamide, die sich von den vor-verdffentlichten Verbindungen insbesondere durch die Fluoralkoxysubstitution in 3-bzw. 4-Position am Benzamid un-terscheiden, ūberraschende und besonders vorteilhafte Eigenschaften besitzen. 20 [0004] Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der Formel I (siehe beigefūgtes Formelblatt), worin ent- weder R1 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder Benzyloxy und R2 ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, 25 oder R1 ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy und R2 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder Benzyloxy bedeutet, und R3 Phenyl, Pyridyl, durch R31, R32 und R33 substituiertes Phenyl oder durch R34, R35, R36 und R37 substituiertes 30 Pyridyl bedeutet, wobei R31 Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxyl, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Amino, Mono-oder Di-1-4C-alkylamino oder 1-4C-Alkylcar-bonylamino, 35 40 R32 VVasserstoff, Hydroxy, Halogen, Amino, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy, R33 VVasserstoff. Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy, R34 Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl oder Amino, R35 VVasserstoff, Halogen, Amino oder 1-4C-Alkyl, R36 VVasserstoff oder Halogen und R37 VVasserstoff oder Halogen bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.
[0005] 3-7C-Cycloalkoxy steht beispielsvveise fūr Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy und Cycloheptyloxy, wovon Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy und Cyclopentyloxy bevorzugt sind. 45 [0006] 3-7C-Cycloalkylmethoxy steht beispielsweise fūr Cyclopropylmethoxy, Cyclobutylmethoxy, Cyclopentylme- thoxy, Cyclohexylmethoxy und Cycloheptylmethoxy, wovon Cyclopropylmethoxy, Cyclobutylmethoxy und Cyclopentyl-methoxy bevorzugt sind.
[0007] Als ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1 -4C-Alkoxy seien beispielsweise der 1,2,2-Trifluorethoxy, der2,2,3,3,3-Pentafluoipropoxy-, der Perf)uorethoxy- und insbesondere der 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, derTrifluorme- 50 thoxy-, der 2,2,2-Trifluorethoxy- und der Difluormethoxyrest genannt.
[0008] Halogen im Sinne der vorliegenden Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.
[0009] 1-4C-Alkyl steht fur geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, lso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, lsopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.
[0010] 1-4C-Alkoxy steht fūr einen Rest, der neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genannten 1-4C-AI-55 kylreste enthālt. Beispielsweise seien der Methoxy- und der Ethoxyrest genannt.
[0011] 1 -4C-Alkoxycarbonyl steht fūr eine Carbonylgruppe, an die einer der vorstehend genannten 1 -4C-Alkoxyreste gebunden ist. Beispielsvveise seien der Methoxycarbonyl- (CH3O-CO-) und der Ethoxycarbonylrest (CH3CH2O-CO-) genannt. 2 [0012] 1-4C-Alkylcarbonyl steht fūr eine Carbonylgruppe, an die einer der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste gebunden ist. Beispielsweise sei der Acetylrest (CH3CO-) genannt.
[0013] 1 -4C-Alkylcarbonyloxyreste enthalten neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genannten 1-4C-AI-kylcarbonylreste. Beispielsvveise sei der Acetoxyrest (CH3CO-O-) genannt. 5 [0014] Als Mono- oder Di-1-4C-alkylaminoreste seien beispielsvveise der Methylamino-, der Dimethylamino- und der
Diethylaminorest genannt.
[0015] Als 1 -4C-Alkylcarbonylaminorest sei beispielsvveise der Acetylamidorest (-NH-CO-CH3) genannt.
[0016] Als beispielhafte, durch R31, R32 und R33 substituierte Phenylreste seien die Reste 2-Acetylphenyl, 2-Ami-nophenyl, 2-Bromphenyl, 2-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Diethylamino-2-methylphenyl, 10 4-Brom-2-trifluormethylphenyl, 2-Carboxy-5-chlorphenyl, 3,5-Dichlor-2-hydroxyphenyl, 2-Brom-4-carboxy-5-hydroxy-phenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trifluorphenyl, 2,6-Dibromphenyl, 2-Cyanphe-nyl, 4-Cyan-2-fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2-Chlor-6-fluorphenyl, 2-Hydroxyphe-nyl, 2-Hydroxy-4-methoxyphenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl. 2-Methoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphe-nyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2-Dimethylaminophenyl, 2-Methylphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, <5 2,6-Dimethylphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2-Methoxycarbonylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2,6-Dichlor-4-methoxy-phenyl, 2,6-Dichlor-4-cyanphenyl. 2.6-Dichlor-4-aminophenyl, 2,6-Dichlor-4-methoxycarbonylphenyl, 4-Acetylamino-2,6-dichlorphenyl und 2,6-Dichlor-4-ethoxycarbonylphenyl genannt.
[0017] Als beispielhafte, durch R34, R35, R36 und R37 substituierte Pyridylreste seien die Reste 3,5-Dichlorpyrid-4-yl, 2,6-Diaminopyrid-3-yl, 4-Aminopyrid-3-yl, 3-Methylpyrid-2-yl, 4-Methylpyrid-2-yl, 5-Hydroxypyrid-2-yl, 4-Chlorpy- 20 rid-3-yl, 3-Chlorpyrid-2-yl, 3-Chlorpyrid-4-yl, 2-Chlorpyrid-3-yl, 2,3,5,6-Tetrafluorpyrid-4-yl13,5-Dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yl, 3,5-Dibrompyrid-2-yl, 3,5-Dibrompyrid-4-yl, 3,5-Dlchlorpyrid-4-yl, 2,6-Dichlorpyrid-3-yl, 3,5-Dimethylpyrid-4-yl, 3-Chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl und 2,3,5-Trifluorpyrid-4-yl genannt.
[0018] Als Salze kommen fūr Verbindungen der Formel I - je nach Substitution- aile Sāureadditionssalze aber ins-besondere aile Salze mit Basen in Betracht. Besonders ervvāhnt seien die pharmakologisch vertrāglichen Salze der 25 jn der Galenlk iiblichervveise vervvendeten anorganischen und organischen Sāuren und Basen. Pharmakologisch un-vertrāgliche Salze, die beispielsvveise bei der Herstellung der erfīndungsgemāllen Verbindungen im industriellen MaIJstab als Verfahrensprodukte zunāchst anfallen konnen, vverden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch vertrāgliche Salze ūbergefūhrt. Als solche eignen sich einerseits vvasseriosliche und vvasserunlosliche Sāureadditionssalze mit Sāuren wie beispielsvveise Salzsāure, Bromvvasserstoffsāure, Phosphorsāure, Salpetersāure, 30 Schvvefelsāure, Essigsāure, Zitronensāure, D-Gluconsāure, Benzoesāure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesāure, But-tersāure, Sulfosalicylsāure, Maleinsāure, Laurinsāure, Āpfelsāure, Fumarsāure, Bemsteinsāure, Oxalsāure, VVeinsāu-re, Embonsāure, Stearinsāure, Toluolsulfonsāure, Methansulfonsāureoder3-Hydroxy-2-naphtoesāure,wobei die Sāuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Sāure handelt und je nachdem, vvelches Salz gevvūnscht wird - im āquimolaren oder elnem davon abvveichenden Mengenverhāltnis eingesetzt vverden. 35 [0019] Andererseits kommen vor aliem auch Salze mit Basen in Betracht. Als Beispiele fūr basische Salze seien
Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titān-, Ammonium-, Meglumin- oder Guanidiniumsal-ze ervvāhnt, vvobei auch hier bei der Salzherstellung die Basen im āquimolaren oder einem davon abvveichenden Mengenverhāltnis eingesetzt vverden.
[0020] Hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, in denen entvveder 40 R1 3-5C-Cycloalkoxy, 3-5C-Cycloalkylmethoxy oder Benzyloxy und R2 ganz oder teilvveise durch Fluor substutuiertes 1 -4C-Alkoxy, oder R1 ganz oder teilvveise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy und <5 R2 3-5C-Cycloalkylmethoxy oder Benzyloxy bedeutet und R3 Phenyl, Pyridyl, durch R31, R32 und R33 substituiertes Phenyl oderdurch R34, R35, R36 und R37 substituiertes Pyridyl bedeutet, vvobei 50 R31 Halogen, Cyano, Carboxyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkoxycarbonyl, R32 Wasserstoff, Halogen. 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy, R33 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy, R34 Halogen oder 1-4C-Alkyl, R35 Wasserstoff oder Halogen, R36 Wasserstoff oder Halogen und R37 Wasserstoff oder Halogen bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sovvie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze. 3 55 LV 13074 [0021] Besonderes hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, in denen entweder R1 3-5C-Cycloalkoxy, 3-5C-Cycloalkylmethoxy oder Benzyloxy und R2 ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, 5 oder R1 ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy und R2 3-5C-Cycloalkylmethoxy oder Benzxyloxy bedeutet und R3 2-Bromphenyl, 2,6-Dichlor-4-ethoxycarbonylphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 4-Cyano-2-fluorphenyl, 2.4.6- Trifluorphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3,5-Di- 10 chlorpyrid-4-yl, 3-Methylpyrid-2-yl, 2-Chlorpyrid-3-yl, 3,5-Dibrompyrid-2-yl, 2,3,5,6-Tetrafluorpyrid-4-yl, 3-Chlor- 2.5.6- trifluorpyrid-4-yl, 3,5-Dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yl oder 2,6-Dichlorpyrid-3-yl bedeutet, die Salza dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.
[0022] Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen 15 R1 Difluormethoxy, R2 Cyclopropylmethoxy und R3 2-Bromphenyl, 2,6-Dichlor-4-ethoxycarbonylphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 4-Cyano-2-fluorphenyl, 2.4.6- Trifluorphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3,5-Di- 20 chlorpyrid-4-yl, 3-Methylpyrid-2-yl, 2-Chlorpyrid-3-yl, 3,5-Dibrompyrid-2-yl, 2,3,5,6-Tetrafluorpyrid-4-yl, 3-Chlor- 2.5.6- trifluorpyrid-4-yl, 3,5-Dichlor-2,6-difIuorpyrid-4-yl oder 2,6-Dichlorpyrid-3-yl bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.
[0023] VVeiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer 25 Salze, sowie der N-Oxide der Pyridine und deren Salze. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dali man Verbindungen der Formel II (siehe beigefūgtes Formelblatt), in denen R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, mit Aminen R3-NH2 umsetzt, und dali man gewūnschtenfalls anschlie-Bend erhaltene Verbindungen der Formel I in ihre Salze und/oder erhaltene Pyridine in die N-Oxide und gevvūnsch-tenfalls anschlieBend in die Salze ūberfūhrt, oder dali man gewūnschtenfalls anschlieBend erhaltene Salze der Ver- 30 bindungen der Formel I in die freien Verbindungen ūberfūhrt.
[0024] VVelche Abgangsgruppen X geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens gelāufig. Bei-spielsweise wird von geeigneten Sāurehalogeniden der Formel II (X=CI oder Br) ausgegangen. Im ūbrigen erfolgt die Umsetzung beisplelsweise so wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, oder auf eine dem Fachmann an sich vertraute Weise (z.B. so, wie in der internationalen Patentanmeldung WO 92/12961 beschrieben). 35 [0025] Die N-Oxidation erfolgt auf eine dem Fachmann ebenfalls vertraute Weise, z.B. mit Hilfe von m-Chlorperoxi- benzoesāure in Dichlormethan bei Raumtemperatur. Welche Reaktionsbedingungen fūr die Durchfūhrung des Verfah-rens im einzelnen erforderlich sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens gelāufig.
[0026] Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemālien Substanzen erfolgt in an sich bekannter VVeise z.B. derart, daB man das Lčsungsmittel im Vakuum abdestilliert und den erhaltenen Rūckstand aus einem geeigneten *o Lčsungsmittel umkristallisiert oder einer der ūblichen Reinigungsmethoden, wie beispielsweise der Sāulenchromato- graphie an geeignetem Trāgermaterial, unterv/irft.
[0027] Salze erhālt man durch Auflčsen der freien Verbindung in einem geeigneten Lčsungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenvvasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatischen Al-kohol (Ethanol, Isopropanol), das die gewūnschte Sāure bzw. Base enthālt, oder dem die gewūnschte Sāure bzw. 45 Base anschlieBend zugegeben wird. Die Salze vverden durch Filtrieren, Umfāllen, Ausfāllen mit einem Nichtlčsungs-mittel fūr das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Losungsmittels gewonnen. Erhaltene Salze kčnnen durch Alkalisierung bzw. durch Ansāuern in die freien Verbindungen umgevvandelt werden, welche wiederum in Salze ūber-gefūhrt werden kčnnen. Auf diese VVeise lassen sich pharmakologisch nicht vertrāgliche Salze in pharmakologisch vertrāgliche Salze umwandeln. 50 [0028] Die Verbindungen der Formel II und die Amine R3-NH2 sind bekannt, oder sie kčnnen auf bekannte VVeise hergestellt vverden.
[0029] Einige der nachfolgend beschriebenen Beispiele fallen nicht unter den Umfang der beanspruchten Erfindung, erleichtem aber das Verstāndnis der Erfindung. Bei den erfindungsgemāBen Verbindungen handelt es sich um die Beispiele 3,5,14 und 16. 4 55
Beispiele
Endprodukle S [0030] I. N-(3.5-Dichlorpyrid-4-vl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid 6,0 g 4-Difluormethoxy-3-methoxybenzoesāure werden in 40 ml Toluol mit 19,6 g Thionylchlorid solange am RūckfluB gekocht. bis die Gasentwicklung beendet ist. Die Losung wird im Vakuum bis zur Trockne eingedampft io und der Rūckstand in ca. 60 ml trockenem Tetrahydrofuran gelost. Diese Losung wird in eine Suspension · her- gestellt aus 4,9 g 4-Amino-3,5-dichlorpyridin und 2,0 g Natriumhydrid (80-%ig in Mineralol) in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran - unter Rūhren und Kūhlen auf 15-20°C eingetropft. Nach einstūndigem Rūhren wird die Reakti-onsmischung mit 1 N Satzsāure auf pH 2 angesāuert, die Toluol/Tetrahydrofuran-Phase abgetrennt und die wālirige Phase noch 2 mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesāttigter « Natriumhydrogencarbonat-Losung und Wasser gewaschen, iiber Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum einge dampft. Der Rūckstand wird aus Isopropanol kristallisiert. Ausbeute 5,8 g (58,6 % d.Th.) der Titelverbindung vom Fp. 170°C.
Ausgehend von den nachfolgend beschriebenen Ausgangsverbindungen erhālt man durch Umsetzung der entsprechenden Benzoesāuren mit4-Amino-3,5-dichlorpyridin, 4-Amino-3,5-dichlor-2,6-difluorpyridin, 2,6-Dichlo-20 ranilin, 2,6-Dimethylanilin, 3-Amino-2-chlorpyridin, 2-Amino-3,5-dibrompyridin, 4-Amino-2,3,5,6-tetrafluorpyridin, 2,4,6-Trifluoranilin, 2,6-Dichlor-4-ethoxycarbonylanilin, 2,6-Difiuoranilin, 2-Bromanilin, 2-Chlor-6-methylanilin, 2-Methylanilin, 4-Amino-3-chlor-2,5,6-trifluorpyridin bzw. 2-Amino-3-methylpyridin analog Beispiel 1 die nachfolgend beschriebenen Endprodukte: 25 2. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3,4-bis-difluormethoxybenzamid (Fp.: 134°C) 3. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclobutylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid (Fp.: 155°C) 4. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopentyloxy-4-difluormethoxybenzamid (Fp.: 128,5-129°C) 30 5. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid (Fp.: 158®C) 6. N-(3,5-Dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yl)-3-difluormethoxy-4-methoxybenzamid (Fp.: 218°C) 35 7. N-(2,6-Dichlorphenyl)-3-difluormethoxy-4-methoxybenzamid (Fp.: 164°C) 8. N-(2,6-Dimethylphenyl)-3-difluormethoxy-4-methoxybenzamid (Fp.: 164°C) 9. N-(2-Chlorpyrid-3-yl)-3-difluormathoxy-4-methoxybenzamid (Fp.: 165°C) 40 10. N-(3,5-Dibrompyrid-2-yl)-3-difluormethoxy-4-methoxybenzamid (Fp.: 143“C) II. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-difluormethoxy-4-methoxybenzamid (Fp.: 178°C) 45 12. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-difluormethoxy-4-propoxybenzamid (Fp.: 159°C) 13. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-3-ethoxy-4-difluormethoxybenzamid (Fp.: 134°C) 14. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-benzyloxy-3-difluormethoxybenzamid (Fp.: 152°C) 50 15. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-butoxy-3-difluormethoxybenzamid (Fp.: 146°C) 16. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-cyclopropylmethoxy-3-difluormethoxybenzamid (Fp.: 159°C) 55 17. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-3-(1-methylethoxy)benzamid (Fp.: 99,5°C) 18. N-{3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-3-(2,2,2-trifiuorethoxy)-benzamid (Fp.: 147°C) 5 LV 13074 19. N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-3-(2-methylpropoxy)benzamid (Fp.: 153°C) 20. N-(2,3,5,6-Tetrafluorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (Fp.: 146°C) 5 21. N-(2,4,6-Trifluorphenyl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (Fp.: 145°C) 22. N-(2,6-Dichlor-4-ethoxycarbonylphenyl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (Fp.: 176°C) 23. N-(2,6-Dichlorphenyl)4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (Fp.: 186°C) 10 24. N-(2,6-Difluorphenyl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (Fp.: 139°C) 25. N-(2,6-Dimethylphenyl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (Fp.: 143°C) 15 26. N-(2-Bromphenyl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (Fp.: 121°C) 27. N-(2-Chlor-6-methylphenyl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (Fp.: 144°C) 28. N-(2-Chlorpyrid-3-yl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (Fp.: 137,5°C) 20 29. N-(2-Methylphenyl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (Fp.: 125°C) 30. N-(3,5-Dibrompyrid-2-yl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (Fp.: 141°C) 25 31. N-(3,5-Dichlor-2,6-difIuorpyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (Fp.: 174°C) 32. N-(3-Chlor-2,5,6-trlfluoropyrid-4-yl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzainid (Fp.: 141°C) 33. N-(3-Methylpyrid-2-yl)-4-difluormethoxy-3-methoxybenzamid (Fp.: 96°C) 30
Ausgangsverbindungen A. 4-Difluormethoxy-3-methoxvbenzoesāure 35 [0031] Zu einer Mischung von 10,0 g 4-Difluormethoxy-3-methoxybenzaldehyd, 6,5 g Amidoschwefelsāure und 50 ml Eisessig werden unter stāndigem ROhren eine Losung von 7,3 g 80-%igem Natriumchlorit in 15 ml Wasser getropft. Durch Kūhlung mit Eisvvasser wird die Innentemperatur zwischen 30 und 35°C gehalten. Nach beendetem Zutropfen wird noch 1 h gerūhrt und anschlieftend mit Wasser verdiinnt. Die ausgefallene 4-Difluormethoxy-3-methoxybenzoe-sēure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Acetonitril/Petrolether (Sdp. 40°) 2/8 *o kristallisiert. Ausbeute 7,1 g; Fp. 170°C.
[0032] In analoger VVeise erhālt man die folgenden Benzoesāuren: 3,4-Bis-difluormethoxybenzoesāure (Fp.: 104,5°C) 3-Cyclobutylmethoxy-4-difluormethoxybenzoesāure (Fp.: 132°C) <5 3-Cyclopentyloxy-4-difluormethoxybenzoesāure (Fp.: 125,5°C) 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzoesāure (Fp.: 118-118,5eC) 3- Ethoxy-4-difluormethoxybenzoesāure (Fp.: 157°C) 4- DifIuormethoxy-3-(1-methyl)ethoxybenzoesāure (Fp.: 93eC) 4-Difluormethoxy-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzoesaure (Fp.: 109°C) 50 3-Difluormethoxy-4-methoxybenzoesāure (Fp.: 178°C) 3- Difluormethoxy-4-propoxybenzoesāure (Fp.: 148eC) 4- Benzyloxy-3-difluormethoxybenzoesāure (Fp.: 169°C) 4-Butoxy-3-difluormethoxybenzoesāure (Fp.: 136°C) 4-Cyclopropylmethoxy-3-difluormethoxybenzoesāure (Fp.: 150°C) 55 B. 4-Difluormethoxy-3-methoxybenzaldehyd [0033] In eine Mischung von 200 g Vanillin, 6,7 g Benzyltrimethylammoniumchlorid, 314 g 50-%iger Natronlauge 6 und 2 Liter Dioxan wird unter starkem Rūhren ca. 2 h Chlordifluormethan eingelaitet. Anschlieliend wird die Mischung zvvischen Eiswasser und Ethylacetat verteilt, die organische Phase abgetrennt, die vvalirige Phase 2 mal mit Ethylacetat ausgefūhrt, die vereinigten organischen Phasen iiber Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Zur Entfernung von nicht umgesetztem Vanillin wird das Ol an neutralem Kieselgel mit Toluol chromatographiert. Nach 5 dem Eindampfen des Eluats erhālt man 249 g 4-Difluormethoxy-3-methoxybenzaldehyd als 01.
[0034] In analoger VVeise erhālt man die folgenden Benzaldehyde: 3-Cyclobutylmethoxy-4-difluormethoxybenzaldehyd (Fp.: 46°C) 3- Cyclopropylmethoxy-4-difiuormethoxybenzaldehyd (01) 10 4-Difluormethoxy-3-(1-methyl)ethoxybenzaldehyd (Ol) 4- Difluormethoxy-3-{2,2,2-trifluorethoxy)benzaldehyd (Ol) 3,4-Bis-difluormethoxybenzaldehyd (0I) 3-Cyclopentyloxy-4-difluormethoxybenzaldehyd (Ol) 3-Ethoxy-4-difluormethoxybenzaldehyd (Ol) 15 4-Difluormethoxy-3-(2-methylpropoxy)benzaldehyd (Ol) 3-Difluormethoxy-4-methoxybenzaldehyd (Fp.: 4ΓΟ) 3- Difluormethoxy-4-propoxybenzaldehyd (Ol) 4- Benzyloxy-3-difluormethoxybenzaldehyd (Fp.: 52-52,5°C) 4-Butoxy-3-difluormethoxybenzaldehyd (Ol) 20 4-Cyclopropylmethoxy-3-difluormethoxybenzaldehyd (Ol)
Gevverbliche Anwendbarkeit [0035] Die erfindungsgemāllen Verbindungen besitzen vvertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie gevverb-25 lich verwertbar machen. Als Zyklisch-Nukleotid Phosphodiesterase (PDE) Inhibitoren (und zwar des Typs IV) eignen sie sich einerseits als Bronchialtherapeutika (zur Behandlung von Atemvvegsobstruktionen aufgrund ihrerdilatierenden aber auch aufgrund ihrer atemfrequenz- bzw. atemantriebssteigernden Wirkung), andererseits jedoch vor aliem zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere entzūndlicher Natur, z.B. der Atemwege (Asthma-Prophylaxe), der Haut, des Darm, der Augen und der Gelenke, die vermittelt vverden durch Mediatoren. wie Histamin, PAF (Plāttchen- akti-30 vierender Faktor), Arachidonsāure-Abkommlinge wie Leukotriene und Prostaglandine, Zytokine, Interleukine IL-1 bis IL-12, alpha-, beta- und gamma-lnterferon, Tumornekrosisfaktor (TNF) oder Sauerstoff-Radikale und Proteasen. Hier-bei zeichnen sich die erfindungsgemāBen Verbindungen durch eine geringe Toxizitāt, eine gute enterale Resorption (hohe Bioverfūgbarkeit), eine groRe therapeutische Breite und das Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen aus.
[0036] Aufgrund ihrer PDE-hemmenden Eigenschaften konnen die erfindungsgemāBen Verbindungen in der Hu-35 man- und Veterinārmedizin als Therapeutika eingesetzt werden, vvobei sie beispielsweise zur Behandlung und Pro- phylaxe folgender Krankheiten vervvendet vverden konnen: Akute und chronische (insbesondere entzūndliche und all-ergeninduzierte) Atemvvegserkrankungen verschiedener Genese (Bronchītis, allergische Bronchitis, Asthma bronchia-le); Dermatosen (vor aliem proliferativer, entzūndlicher und allergischer Art) wie beispielsvveise Psoriasis (vulgaris), toxisches und allergisches Kontaktekzem, atopisches Ekzem, seborrhoisches Ekzem, Lichen simplex, Sonnenbrand, *o Pruritus im Genitoanalbereich, Alopecia areata, hypertrophe Narben, diskoider Lupus erythematodes, follikulāre und flāchenhafte Pyodermlen, endogene und exogene Akne, Akne rosacea sovvie andere proliferative, entzūndliche und allergische Hauterkrankungen; Erkrankungen, die auf einer ūberhohten Freisetzung von TNF und Leukotrienen beru-hen, so z.B. Erkrankungen aus dem Formenkreis der Arthritis (Rheumatoide Arthritis, Rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis und andere arthritische Zustānde), Erkrankungen des lmmunsystems (AIDS), Erscheinungsformen des 45 Schocks [septischer Schock, Endotoxinschock, gram-negative Sepsis, Toxisches Schock-Syndrom und das AROS (adult respiratory distress syndrom)] sovvie generalisierte Entzūndungen im Magen-Darm Bereich (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa); Erkrankungen, die auf allergischen und/oder chronischen, immunologischen Fehlreaktionen im Bereich der oberen Atemvvege (Rachenraum, Nase) und der angrenzenden Regionen (Nasennebenhohlen, Augen) be-ruhen, wie beispielsvveise allergische Rhinitis/Sinusitis, chronische Rhinitis/Sinusitis. allergische Conjunctivitis sovvie 50 Nasenpolypen; aber auch Erkrankungen des Herzens, die durch PDE-Hemmstoffe behandelt vverden konnen, vvie beispielsvveise Herzinsuffizienz, oder Erkrankungen, die aufgrund dergewebsrelaxierenden VVirkung der PDE-Hemmstoffe behandelt vverden konnen, vvie beispielsvveise Koliken der Nieren und der Hamleiter im Zusammenhang mit Nierensteinen.
[0037] Ein vveiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Sāugetieren einschlieBlich Men-55 schen, die an einer der oben genannten Krankheiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daR man dem erkrankten Sāugetier eine therapeutisch vvirksame und pharmakologisch vertrāgliche Menge einer oder meh-rerer der erfindungsgemāRen Verbindungen verabreicht.
[0038] VVeiterer Gegenstand der Erfindung sind die erfindungsgemāRen Verbindungen zur Anvvendung bei der Be- 7 LV 13074 handlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten.
[0039] Ebenso betrifft dia Erfindung die Vervvendung der erfīndungsgemāden Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten eingesetzt werden.
[0040] Weiterhin sind Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten, die eine oder 5 mehrere der erfindungsgemāSen Verbindungen enthalten, Gegenstand der Erfindung.
[0041] Die Arzneimittel vverden nach an sich bekannten, dem Fachmann gelāufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel vverden die erfindungsgemaften Verbindungen (= VVirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsvveise in Kom-binatlon mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen z.B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern, Emulsionen, Suspensionen, Gelen oder Losungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhaftervveise zwischen 0,1 und 95 % betrāgt.
[0042] VVelche Hilfsstoffe fūr die gevvūnschten Arzneiformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachvvissens gelāufig. Neben Losemitteln, Gelbildnern, Salbengrundlagen und anderen VVirkstofftrāgem kān-nen beispielsvveise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Losungsvermittler oder Per-meationspromotoren vervvendet vverden. f$ [0043] Fur die Behandlung von Erkrankungen des Respirationstraktes vverden die erfindungsgemāBen Verbindungen bevorzugt auch inhalativ appliziert. Hierzu vverden diese entvveder direkt als Pulver (vorzugsvveise in mikronisierter Form) oderdurch Vemebeln von Losungen oder Suspensionen, die sie enthalten, verabreicht. Bezūglich derZuberei-tungen und Darreichungsformen wird beispielsvveise auf die Ausfūhrungen im Europāischen Patent 163 965 verwiesen. [0044] Fūr die Behandlung von Dermatosen erfolgt die Anvvendung der erfindungsgemāBen Verbindungen insbe-20 sondere in Form solcher Arzneimittel, die fūr eine topische Applikation geeignet sind. Fūr die Herstellung der Arzneimittel werden die erfindungsgemāUen Verbindungen (= VVirkstoffe) vorzugsvveise mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und zu geeigneten Arzneiformulierungen weiterverarbeitet. Als geeignete Arzneiformulierungen seien beispielsweise Puder, Emulsionen, Suspensionen, Sprays, Ole, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Geleoder Losungen genannt. 25 [0045] Die erfindungsgemāUen Arzneimittel vverden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Die Dosierung der VVirkstoffe erfolgt in der fūr PDE-Hemmstoffe ūblichen Groflenordnung. So enthalten topische Applikationsformen (vvie z.B. Salben) fūr die Behandlung von Dermatosen die VVirkstoffe in einer Konzentration von beispielsvveise 0,1-99 %. Die Dosis fūr die inhalative Applikation betrāgt ūblichervveise zvvischen 0,01 und 0,5 mg/kg. Die ūbliche Dosis bei systemischer Therapie liegt zvvischen 0,05 und 2 mg pro Tag. 30
Blologische Untersuchungen [0046] Bei der Untersuchung der PDE IV-Hemmung auf zellulārer Ebene kommt der Aktivierung von Entzūndungs-zelten besondere Bedeutung zu. Als Beispiel sei die FMLP (N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin)-induzierte Super- 35 oxid-Produktion von neutrophilen Granulozyten genannt, die als Luminol-verstārkte Chemolumineszenz gemessen vverden kann. (Mc Phail LC, Strum SL, Leone PA und Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. In "lmmunology Series” 57:47-76,1992; ed. Coffey RG (Marcel Decker, Inc., Nevv Vork-Basel-Hong Kong)).
[0047] Substanzen, vvelche die Chemolumineszenz sovvie die Zytokinsekretion und die Sekretion entzūndungsstei-gemderMediatoren an Entzūndungszellen, insbesonders neutrophilen und eosinophilen Granulozyten hemmen, sind 40 solche, welche die PDE IV hemmen. Dieses lsoenzym der Phosphodiesterase-Familien ist besonders in Granulozyten vertreten. Dessen Hemmung fūhrt zur Erhčhung der intrazellulāren zyklischen AMP-Konzentration und damit zur Hem-mung der zellulāren Aktivierung. Die PDE IV-Hemmung durch die erfindungsgemēBen Substanzen ist damit ein zen-traler Indikator fūr die Unterdrūckung von entzūndlichen Prozessen. (Glembycz MA, Could isoenzyme-selective phos-phodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma?. Biochem 45 Pharmacol 43: 2041-2051,1992; Torphy TJ et ai., Phosphodiesterase inhibitors: nevv opportunities for treatment of asthma. Thorax46:512-523,1991; Schudt C etal., Zardaverine: a cyclic AMP PDE lll/IV inhibitor. In "NewDrugs for Asthma Therapy", 379-402, Blrkhāuser Verlag Basel 1991; Schudt C et al., Influence of selective phosphodiesterase Inhibitors on human neutrophil functions and Ievels of cAMP and Caj. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 344: 682-690,1991; Nielson CP et al., Effects of selective phosphodiesterase inhibitors on polymorphonuclear leukocyte so respiratory burst. J Allergy Clin Immunol 86: 801-808,1990; Schade et al., The specific type III and IV phosphodiesterase inhibitor zardaverine suppress formation of tumor necrosis factor by macrophages. European Journal of Phar-macology 230:9-14,1993). 1. Hemmung der PDE IV-Aktivitāt 55
Methodik [0048] Der Aktivitātstest vvurde nach der Methode von Bauer und Schvvabe durchgefūhrt, die auf Mikrotiterplatten 8 adaptiert vvurde (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 311,193-198,1980). Hierbei erfolgt im ersten Schritt die PDE-Reaktion. In einem zvveiten Schritt wird das entstandene 5*-NukIeotid durch eine 5'-Nukleotidase des Schlangen-giftes von ophiophagus hannah (King Cobra) zum ungeladenen Nukleosid gespalten. Im dritten Schritt wird das Nu-kleosid auf lonenaustauschsāulen vom verbliebenen geladenen Substrat getrennt. Die Sāulen vverden mit 2 ml 30 mM 5 Ammonium formiat (pH 6,0) direkt in Minivials eluiert, in die noch 2 ml Szintillatorflūssigkeit zur Zāhlung gegeben wird. [0049] Die fūr die erfindungsgemālien Verbindungen ermittelten Hemmwerte ergeben sich aus der folgenden Tabelle 1, in der die Nummern der Verbindungen den Nummern der Beispiele entsprechen.
Tabelle 1 Hemmung der PDE IV-Aktivitāt Verbindung -log ICjo 1 8,64 2 8,42 3 8,74 5 9,18 10 15 2. Beeinflussung von Dyspnoe und Migration proinflammatorischer (immunkompetenter) Zellen aus den Blutgefā&en 20 in das Atemwegslumen nach allergischer Reaktion von wachen Meerschweinchen [0050] Unter dem Einflulī allergischer, inflammatorischer Reaktionen erscheinen immunkompetente Blutzellen (Leu-kozyten) in den Atemvvegslumina. Diese pathologische Migration kann sich selbst unterhalten, d.h. zu chronischen Verānderungen fūhren, und spielt als Pathomechanismus von chronischer Atemvvegsobstruktion (des Asthmas), aber 2S auch von allergischer Rhinitis und/oder Conjunctivitis eine vvesentliche Rolle. Die Hemmung der Migration durch Phar-maka stellt ein wichtiges therapeutisches Prinzip dar und ist ein Mali fūr antiallergische bzw. antiinflammatorische WIrkungen.
[0051 ] Die eingesetzte, tierexperimentelle Methodik zur Messung der akuten Ausvvirkung einer allergischen Reaktion auf die Atmung und der Zellmigration selbst folgt im vvesentlichen den Beschreibungen von P.A. Hutson et al. (Am. 30 Rev. Respir. Dis., 137, 548, 1988) und J.P. Tarayre et al. (J. Parmacol. Meth., 23,13, 1990) sovvie R. Beume et al. (Atemvv. Lungenkrkh., 11, 324, 1985).
[0052] Ein definiertes Meerschvveinchen-Kollektiv wird intraperitoneal gegen Ovalbumin (20 pg + 20 mg AI(OH)3) sensibilisiert. 14 Tage spāter vverden die Tlere in den Versuchs genommen: -1 h Behandlung per os, 35 0 h Provokation der allergischen Reaktion, thorakographisch Latenzzeitmessung bis Eintritt der Dyspnoe, Nicht-Eintritt = Schutzvvirkung. + 1 h Behandlung per os, + 24 h Narkose und bronchoalveolāre Lavage: Bestimmung der Gesamtzellzahl, Auszāhlen des Differential-Zellbildes in der Lavage, Bestimmung des Proteingehaltes im zellfreien Clberstand der Lavage. 40 [0053] Als Kontrolle dient je 1 Stichprobe sensibilisierter Tiere: Placebo-Behandlung + Scheinprovokation oder Pla- cebo-Behandlung + Provokation.
[0054] Die Verbindung des Beispiel 1 (= Verbindung 1), 30 pmol/kg p.o., vvirkt auf die Parameter dieser Versuchs-anordnung (Retation) wie folgt:
Placebo + Scheinprov. Placebo + Provokation Verbindung 1 + Provokation N,davon 15 13 14 geschutzt 15 2 8 Gesamt-Leukozyten (x 10®/10 ml) Median 2,2(1) 9,8 (4.5) 2.5(1,1) Min.-Max. 1,1-3,8 1,0-21,4 1.5-4,2 Neutrophlle Granulozyten (x 106/10 ml) Median 0,04(1) 0,44(11) 0,0 (0) Min.-Max. 0,01-0,1 0,01-1,1 0,0-0,08 45 50 9 55 LV 13074 (fortgesetzt)
Placebo + Schelnprov. Placebo + Provokation Verbindung 1 + Provokation Eosinophlle Granulozyten (x 106/10 ml) Median 0,8(1) 5,8 (7,3) 1,2(1,5) Min.-Max. 0,4-1,8 0,3-14,5 0,6-2,5 Makrophagen (x 106/10 ml) Median 1,5(1) 3,2 (2,1) 1,2 (0,8) Min.-Max. 0,8-2,3 0,7-6,2 0,9-2,3 Proteingehalt (mg/10 ml) Median 3,7(1) 8,8 (2,4) 4,1 (1,1) Min.-Max. 2,3-4,9 3,4-22,0 2,6-11,0 [0055] Kein Tier reaglert auf die Scheinprovokation, 2 Tiere entwickeln trotz Provokation mit Ovalbumin keine Dys-pnoe = spontan geschūtzt, unter Substanz reagieren 8 Tiere nicht = geschūtzt.
[0056] Die Provokation, d.h. die Auslāsung einer allergischen Reaktion, erhāht den Durchtritt von Zellen und Protein 20 deutlich, wenn auch mit groBer Streuung. Verbindung 1 hemmt dlese Durchtritte auf Basisvverte (Placebo + Scheinprovokation).
Patentanspriiche 25 1. Verbindungan der Formel I, 30 35 40
worin entweder R1 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder Benzyloxy und R2 ganz oder teilvveise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, oder R1 ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy und R2 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder Benzyloxy bedeutet, und R3 Phenyl, Pyridyl, durch R31, R32 und R33 substituiertes Phenyl oder durch R34, R35, R36 und R37 substi-tuiertes Pyridyl bedeutet, wobei R31 Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxyl, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, MC^ko^arbonirl, 1 -4C-Alkylcarbonyl, 1 -4C-Alkylcarbonyloxy, Amino, Mono-oder Di-1 -4C-alkylamino oder - ky - carbonylamino, R32 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Amino, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy, R33 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy, 10 10 R34 Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxyl. 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl oder Amino, R35 VVasserstoff, Halogen, Amino oder 1-4C-Alkyl, R36 Wasserstoff oder Halogen und R37 VVasserstoff oder Halogen bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze. 2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, vvorin R1 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder Benzyloxy bedeutet, R2 ganz oder teilvveise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, und R3 Phenyl, Pyridyl, durch R31, R32 und R33 substituiertes Phenyl oder durch R34, R35, R36 und R37 substituiertes Pyridyl bedeutet, wobei 15 R31 Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxyl, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Amino, Mono-oderDi-1-4C-alkylaminooder 1-4C-Alkyl-carbonylamino, R32 VVasserstoff, Hydroxy, Halogen, Amino, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyi oder1-4C-Alkoxy, 20 R33 VVasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy, R34 Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl oder Amino, R35 VVasserstoff, Halogen, Amino oder 1-4C-Alkyl, R36 VVasserstoff oder Halogen und R37 VVasserstoff oder Halogen bedeutet, 25 die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze. 3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, vvorin 30 35 40 45 R1 ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, R2 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder Benzyloxy bedeutet, und R3 Phenyl, Pyridyl, durch R31, R32 und R33 substituiertes Phenyi oder durch R34, R35, R36 und R37 substituiertes Pyridyl bedeutet, vvobei R31 Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxyl, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Amino, Mono-oder Di-1-4C-alkylamino oder 1-4C-Alkyl-carbonylamino, R32 VVasserstoff, Hydroxy, Halogen, Amino, Trifiuormethyl, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy, R33 VVasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy, R34 Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl oder Amino, R35 VVasserstoff, Halogen, Amino oder 1-4C-Alkyl, R36 VVasserstoff oder Halogen und R37 VVasserstoff oder Halogen bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sovvie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze. 4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, vvorin R1 3-5C-Cycloalkoxy, 3-5C-Cycloalkylmethoxy oder Benzyloxy bedeutet, 50 R2 ganz oder teilvveise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, und R3 Phenyl, Pyridyl, durch R31. R32 und R33 substituiertes Phenyl oder durch R34, R35, R36 und R37 substituiertes Pyridyl bedeutet, vvobei R31 Halogen, Cyano, Carboxyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkoxycarbonyl, R32 VVasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy, R33 VVasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy, R34 Halogen oder 1-4C-Alkyl, R35 VVasserstoff oder Halogen, 11 55 5LV 13074 R36 VVasserstoff oder Halogen und R37 VVasserstoff oder Halogen bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze. 5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, vvorin 10 15 20 R1 ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, R2 3-5C-Cycloalkylmethoxy oder Benzyloxy bedeutet, und R3 Phenyl, Pyridyl, durch R31, R32 und R33 substituiertes Phenyl oder durch R34, R35, R36 und R37 substituiertes Pyridyl bedeutet, wobei R31 Halogen, Cyano, Carboxyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkoxycarbonyl, R32 VVasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy, R33 VVasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy, R34 Halogen oder 1-4C-Alkyl, R35 VVasserstoff oder Halogen, R36 VVasserstoff oder Halogen und R37 VVasserstoff oder Halogen bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sovvie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze. 6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin 25 30 R1 3-5C-Cycioalkoxy, 3-5C-Cycloalkylmethoxy oder Benzyloxy bedeutet, R2 ganz oder teilvveise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, und R3 2-Bromphenyl, 2,6-Dichlor-4-ethoxycarbonylphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 4-Cyano-2-fluorphenyl, 2,4,6-Trifluorphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, . 3,5-Dichlorpyrid-4-yl, 3-Methylpyrid-2-yl, 2-Chlorpyrid-3-yl, 3,5-Dibrompyrid-2-yl, 2,3,5,6-Tetrafluorpyrid-4-yl, 3-Chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl, 3,5-Dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yl oder 2,6-Dichlorpyrid-3-yl bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sovvie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze. 35 40 7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, vvorin R1 ganz oder teilvveise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, R2 3-5C-Cycloalkylmethoxy oder Benzyloxy bedeutet, und R3 2-Bromphenyl, 2,6-Dichlor-4-ethoxycarbonylphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 4-Cyano-2-fluorphenyl, 2,4,6-Trlfluorphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl; 2,6-Dimethylphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorpyrid-4-yl, 3-Methylpyrid-2-yl, 2-Chlorpyrid-3-yi, 3,5-Dibrompyrid-2-yl, 2,3,5,6-Tetrafluorpyrid-4-yl, 3-Chlor-2,5,6-trifiuorpyrid-4-yl, 3,5-Dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yl oder 2,6-Dichlorpyrid-3-yl bedeutet. die Salze dieser Verbindungen sovvie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze. 8. Verbindungen der Formel nach Anspruch 1, vvorin 50 R1 Difluormethoxy, R2 Cyclopropylmethoxy und R3 2-Bromphenyl, 2,6-Dichlor-4-ethoxycarbonylphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 4-Cyano-2-fluorphenyl, 2,4,6-Trifluorphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorpyrid-4-yl, 3-Methylpyrid-2-yl,2-Chlorpyrid-3-yl, 3,5-Dibrompyrid-2-yl, 2,3,5,6-Tetrafiuorpyrid-4-yl, 3-Chlor-2,5,6-trifluorpyrid-4-yl, 3,5-Dichlor-2,6-difluorpyrid-4-yI oder 2,6-Dichlorpyrid-3-yl bedeutet, die Salze dieser Verbindungen sovvie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze. 9. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1. vvorin R1 Difluormethoxy, 12 55 5 R2 Cyclopropylmethoxy und R3 3,5-Dichlorpyrid-4-yl bedeutet, die Salze dieser Verbindung sowie das N-Oxid des Pyridins und dessen Salze. 10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihrer Salze, sowie der N-Oxide der Pyridine und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daB man Verbindungen der Formel II,
in denen R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, mit Aminen R3-NH2 umsetzt, und daB man gevvūnschtenfalls anschlieBend erhaltene Verbindungen der 25 Formel I in ihre Salze und/oder erhaltene Pyridine in die N-Oxide und gevvūnschtenfalls anschlieBend in die Salze iiberfūhrt, oder daB man gevvūnschtenfalls anschlieBend erhaltene Salze der Verbindungen der Formel I in die freien Verbindungen ūberfūhrt. 11. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 zusammen mit den ūblichen pharma- 30 zeutischen Hilfsstoffen. 12. Verbindungen nach Anspruch 1 zur Anvvendung bei der Behandlung von Krankheiten. 13. Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Krankheiten um Atemvvegs- 35 obstruktionen, akute oder chronische Atemvvegserkrankungen, Dermatosen, Rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis,
Erkrankungen des lmmunsystems, Erscheinungsformen des Schocks, Entzūndungen im Magen-Darm Bereich, Herzinsuffizienz oder Koiiken der Nieren und der Harnleiter im Zusammenhang mit Nierensteinen handelt. 14. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln fūrdie Behandlung von Atem- *o vvegserkrankungen. 15. Vervvendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln fūr die Behandlung von Dermatosen. 50 55

Claims (15)

  1. LV 13074 IZGUDROJUMA FORMULA 1. Savienojumi ar formulu I 5 10
    (l). kurā vai nu R1 ir 3-7C-cikloalkoksigrupa, 3-7C-cikloalkilmetoksigrupa vai benziloksi-grupa un 15 R2 ir pilnīgi vai da|ēji ar fluora atomu aizvietota 1-4C-alkoksigrupa, vai 20 R1 ir pilnīgi vai daļēji ar fluora atomu aizvietota 1-4C-alkoksigrupa un R2 ir 3-7C-cikloaIkilmetoksigrupa vai benziloksigrupa un R3 ir fenilgrupa, piridilgrupa, ar R31, R32 un R33 aizvietota fenilgrupa vai ar R34, R35, R36 un R37 aizvietota piridilgrupa, pie kam 25 R31 ir hidroksilgrupa, halogēna atoms, ciāngrupa, karboksilgrupa, trifluormetilgrupa, 1-4C-alkilgrupa, 1 -4C-alkoksigrupa, 1-4C-alkoksikarbonilgrupa, 1-4C-alkilkarbonilgrupa, 1-4C-alkilkar-boniloksigrupa, aminogrupa, mono- vai di-1-4C-alkilamino-grupa vai 1-4C-alkilkarbonilaminogrupa, R32 ir ūdeņraža atoms, hidroksilgrupa, halogēna atoms, aminogrupa, trifluormetilgrupa, 1 -4C-alkilgrupa vai 1-4C-alk-oksigrupa, 30 R33 ir ūdeņraža atoms, halogēna atoms, 1-4C-alkilgrupa vai 1-4C-alkoksigrupa, R34 ir hidroksilgrupa, halogēna atoms, ciāngrupa, karboksilgrupa, 1-4C-alkilgrupa, 1-4C-alkoksigrupa, 1-4C-alkoksikarbonilgru-pa vai aminogrupa, R35 ir ūdeņraža atoms, halogēna atoms, aminogrupa vai 1 -4C-al-kilgrupa, R36 ir ūdeņraža atoms vai halogēna atoms un R37 ir ūdeņraža atoms vai halogēna atoms, 35 5 2 šo savienojumu sāļi, kā arī piridinu N-oksīdi un to sāļi.
  2. 2. Savienojumi ar formulu I saskaņā ar 1. punktu, kurā R1 ir 3-7C-cikloalkoksigrupa, 3-7C-cikloalkilmetoksigrupa vai benziloksi-grupa, R2 ir pilnīgi vai daļēji ar fluora atomu aizvietota 1-4C-alkoksigrupa un R3 ir fenilgrupa, piridilgrupa, ar R31, R32 un R33 aizvietota fenilgrupa vai ar R34, R35, R36 un R37 aizvietota piridilgrupa, pie kam 10 15 20 25 R31 ir hidroksilgrupa, halogēna atoms, ciāngrupa, karboksilgrupa, trifluormetilgrupa, 1-4C-alkilgrupa, 1-4C-alkoksigrupa, 1-4C-alkoksikarbonilgrupa, 1-4C-alkilkarbonilgrupa, 1-4C-alkilkar-boniloksigrupa, aminogrupa, mono- vai di-1-4C-alkilamino-grupa vai 1-4C-alkilkarbonilaminogrupa, R32 ir ūdeņraža atoms, hidroksilgrupa, halogēna atoms, aminogrupa, trifluormetilgrupa, 1 -4C-alkilgrupa vai 1-4C-alk-oksigrupa, R33 ir ūdeņraža atoms, halogēna atoms, 1 -4C-alkilgrupa vai 1-4C-alkoksigrupa, R34 ir hidroksilgrupa, halogēna atoms, ciāngrupa, karboksilgrupa, 1-4C-alkilgrupa, 1-4C-alkoksigrupa, 1-4C-alkoksikarbonilgru-pa vai aminogrupa, R35 ir ūdeņraža atoms, halogēna atoms, aminogrupa vai 1-4C-alkiigrupa, R36 ir ūdeņraža atoms vai halogēna atoms un R37 ir ūdeņraža atoms vai halogēna atoms, 30 3. šo savienojumu sāļi, kā arī piridinu N-oksīdi un to sāļi. Savienojumi ar formulu I saskaņā ar 1. punktu, kurā R1 ir pilnīgi vai daļēji ar fluora atomu aizvietota 1-4C-alkoksigrupa, R2 ir 3-7C-cikloalkilmetoksigrupa vai benziloksigrupa un 35 R3 ir fenilgrupa, piridilgrupa, ar R31, R32 un R33 aizvietota fenilgrupa vai ar R34, R35, R36 un R37 aizvietota piridilgrupa, pie kam 5
  3. 3 LV 13074 R31 ir hidroksilgrupa, halogēna atoms, ciāngrupa, karboksilgrupa, trifluormetilgrupa, 1-4C-alkilgrupa, 1-4C-alkoksigrupa, 1-4C-alkoksikarbonilgrupa, 1-4C-alkilkarbonilgrupa, 1-4C-alkilkar-boniloksigrupa, aminogrupa, mono- vai di-1 -4C-alkilamino-grupa vai 1-4C-alkilkarbonilaminogrupa, R32 ir ūdeņraža atoms, hidroksilgrupa, halogēna atoms, aminogrupa, trifluormetilgrupa, 1-4C-alkilgrupa vai 1-4C-alk-oksigrupa, 10 15 R33 ir ūdeņraža atoms, halogēna atoms, 1 -4C-alkilgrupa vai 1-4C-alkoksigrupa, R34 ir hidroksilgrupa, halogēna atoms, ciāngrupa, karboksilgrupa, 1-4C-alkilgrupa, 1 -4C-alkoksigrupa, 1-4C-alkoksikarbonilgru-pa vai aminogrupa, R35 ir ūdeņraža atoms, halogēna atoms, aminogrupa vai 1-4C-alkilgrupa, R36 ir ūdeņraža atoms vai halogēna atoms un R37 ir ūdeņraža atoms vai halogēna atoms, šo savienojumu sāļi, kā arī piridīnu N-oksīdi un to sāļi. 20
  4. 4. Savienojumi ar formulu I saskaņā ar 1. punktu, kurā R1 ir 3-5C-cikloalkoksigrupa, 3-5C-cikloalki!metoksigrupa vai benziloksi-grupa, 25 R2 ir pilnīgi vai daļēji ar fluora atomu aizvietota 1-4C-alkoksigrupa un R3 ir fenilgrupa, piridilgrupa, ar R31, R32 un R33 aizvietota fenilgrupa vai ar R34, R35, R36 un R37 aizvietota piridilgrupa, pie kam R31 ir halogēna atoms, ciāngrupa, karboksilgrupa, 1 -4C-alkilgrupa, 30 R32 1-4C-alkoksigrupa vai 1-4C-alkoksikarbonilgrupa, ir ūdeņraža atoms, halogēna atoms, 1 -4C-alkilgrupa vai alkoksigrupa, 1-4C- R33 ir ūdeņraža atoms, halogēna atoms, 1-4C-alkilgrupa vai alkoksigrupa, 1-4C- 35 R34 ir halogēna atoms vai 1-4C-alkilgrupa, R35 ir ūdeņraža atoms vai halogēna atoms, R36 ir ūdeņraža atoms vai halogēna atoms un R37 ir ūdeņraža atoms vai halogēna atoms, 4 šo savienojumu sāļi, kā arī piridīnu N-oksīdi un to sāļi.
  5. 5. Savienojumi ar formulu I saskaņā ar 1. punktu, kurā 5 R1 ir pilnīgi vai daļēji ar fluora atomu aizvietota 1-4C-alkoksigrupa, R2 ir 3-5C-cikloalkilmetoksigrupa vai benziloksigrupa un R3 ir fenilgrupa, piridilgrupa, ar R31, R32 un R33 aizvietota fenilgrupa vai ar R34, R35, R36 un R37 aizvietota piridilgrupa, pie kam 10 15 20 25 30 R31 ir halogēna atoms, ciāngrupa, karboksilgrupa, 1-4C-alkilgrupa, 1-4C-alkoksigrupa vai 1-4C-alkoksikarbonilgrupa, R32 ir ūdeņraža atoms, halogēna atoms, 1-4C-alkilgrupa vai 1-4C-alkoksigrupa, R33 ir ūdeņraža atoms, halogēna atoms, 1-4C-alkilgrupa vai 1-4C-alkoksigrupa, R34 ir halogēna atoms vai 1-4C-alkilgrupa, R35 ir ūdeņraža atoms vai halogēna atoms, R36 ir ūdeņraža atoms vai halogēna atoms un R37 ir ūdeņraža atoms vai halogēna atoms, šo savienojumu sāļi, kā arī piridīnu N-oksīdi un to sāļi.
  6. 6. Savienojumi ar formulu I saskaņa ar 1. punktu, kurā R1 ir 3-5C-cikloalkoksigrupa, 3-5C-cikloalkilmetoksigrupa vai benziloksigrupa, R2 ir pilnīgi vai daļēji ar fluora atomu aizvietota 1-4C-alkoksigrupa un R3 ir 2-bromfenilgrupa, 2,6-dihlor-4-etoksikarbonilfenilgrupa, 2,6-dimet-oksifenilgrupa, 4-ciano-2-fluorfenilgrupa, 2,4,6-trifluorfenilgrupa, 2-hlor-6-metilfenilgrupa, 2,6-dimetilfenilgrupa, 2,6-difluorfenilgrupa, 2,6-dihlorfenilgrupa, 3,5-dihlorpirid-4-ilgrupa, 3-metilpirid-2-ilgrupa, 2-hlor-pirid-3-ilgrupa, 3,5-dibrompirid-2-ilgrupa, 2,3,5,6-tetrafluorpirid-4-il-grupa, 3-hlor-2,5,6-trifluorpirid-4-ilgrupa, 3,5-dihlor-2,6-difluorpirid-4-il-grupa vai 2,6-dihlorpirid-3-ilgrupa, šo savienojumu sāļi, kā ari piridīnu N-oksīdi un to sali. 35 5 5 LV 13074
  7. 7. Savienojumi ar formulu I saskaņā ar 1. punktu, kurā R1 ir pilnīgi vai daļēji ar fluora atomu aizvietota 1-4C-alkoksigrupa, 10 R2 ir 3-5C-cikloalkilmetoksigrupa vai benziloksigrupa un R3 ir 2-bromfenilgrupa, 2,6-dihlor-4-etoksikarbonilfenilgrupa, 2,6-dimet-oksifenilgrupa, 4-ciano-2-fluorfenilgrupa, 2,4,6-trifluorfenilgrupa, 2-hlor-6-metilfenilgrupa, 2,6-dimetilfenilgrupa, 2,6-difluorfenilgrupa, 2,6-dihlorfenilgrupa, 3,5-dihlorpirid-4-ilgrupa, 3-metilpirid-2-ilgrupa, 2-hlor-pirid-3-ilgrupa, 3,5-dibrompirid-2-ilgrupa, 2,3,5,6-tetrafluorpirid-4-il-grupa, 3-hlor-2,5,6-trifluorpirid-4-ilgrupa, 3,5-dihlor-2,6-difluorpirid-4-il-grupa vai 2,6-dihlorpirid-3-ilgrupa, šo savienojumu sāļi, kā arī piridīnu N-oksīdi un to sāļi.
  8. 8. Savienojumi ar formulu I saskaņā ar 1. punktu, kurā R1 ir difluormetoksigrupa, R2 ir ciklopropilmetoksigrupa un 20 25 R3 ir 2-bromfenilgrupa, 2,6-dihlor-4-etoksikarbonilfenilgrupa, 2,6-dimet-oksifenilgrupa, 4-ciano-2-fluorfenilgrupa, 2,4,6-trifluorfenilgrupa, 2-hlor-6-metilfenilgrupa, 2,6-dimetilfenilgrupa, 2,6-difluorfenilgrupa, 2,6-dihlorfenilgrupa, 3,5-dihlorpirid-4-ilgrupa, 3-metilpirid-2-ilgrupa, 2-hlor-pirid-3-ilgrupa, 3,5-dibrompirid-2-ilgrupa, 2,3,5,6-tetrafluorpirid-4-il-grupa, 3-hlor-2,5,6-trifluorpirid-4-ilgrupa, 3,5-dihlor-2,6-difluorpirid-4-il-grupa vai 2,6-dihlorpirid-3-ilgrupa, šo savienojumu sāļi, kā arī piridīnu N-oksīdi un to sāļi.
  9. 9. Savienojumi ar formulu I saskaņā ar 1. punktu, kura 30 R1 ir difluormetoksigrupa, R2 ir ciklopropilmetoksigrupa un R3 ir 3,5-dihlorpirid-4-ilgrupa, 35 šo savienojumu sāļi, kā arī piridīnu N-oksīdi un to sāļi. 5 6
  10. 10 kuros R1 un R2 ir 1. punktā dotās nozīmes un X ir piemērota atšķeļamā grupa, pakļauj reakcijai ar amīniem R3-NH2 un ka, ja vēlams, rezultātā iegūtos savienojumus ar formulu I pārvērš to sāļos un/vai iegūtos piridīnus pārvērš N-oksīdos un, ja vēlams, beigās pārvērš sāļos, vai ka, ja vēlams, rezultātā iegūto savienojumu ar formulu I sāļus pārvērš brīvos 15 savienojumos.
    10. Metode savienojumu ar formulu I saskaņā ar 1. punktu un to sāļu, kā arī piridīnu N-oksīdu un to sāļu iegūšanai, kas raksturīga ar to, ka savienojumus ar formulu II,
  11. 11. Medikaments, kas satur vienu vai vairākus savienojumus saskaņā ar 1. punktu kopā ar parastām farmaceitiskām palīgvielām.
  12. 12. Savienojumi saskaņā ar 1. punktu izmantošanai slimību ārstēšanā.
  13. 13. Savienojumi saskaņā ar 12. punktu, kas raksturīgi ar to, ka slimības ir elpceļu obstrukcijas, akūtas vai hroniskas elpceļu saslimšanas, dermatozes, reimatoīdais artrīts, osteoartrīts, imūnsistēmas saslimšanas, šoka 25 izpausmes, iekaisumi kuņģa un zarnu apvidū, sirds nepietiekamība vai ar nierakmeņiem saistītas nieru un urīnceļu kolikas.
  14. 14. Savienojumu saskaņā ar 1. punktu izmantošana medikamentu ražošanai elpceļu saslimšanu ārstēšanai. 30
  15. 15. Savienojumu saskaņā ar 1. punktu izmantošana medikamentu ražošanai dermatožu ārstēšanai.
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