DE1620121A1 - Verfahren zur Herstellung von Pyridin- und Diazinverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Pyridin- und Diazinverbindungen

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DE1620121A1 DE19651620121 DE1620121A DE1620121A1 DE 1620121 A1 DE1620121 A1 DE 1620121A1 DE 19651620121 DE19651620121 DE 19651620121 DE 1620121 A DE1620121 A DE 1620121A DE 1620121 A1 DE1620121 A1 DE 1620121A1
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Description

Ghas. Pfizer & Co.t Inc., liew York» Ü.X,, V«St.A
Verfahren zur Herstellung von Pyridin- und Diazoverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuartigen Pyridin- und Diazoverbindungen, insbesondere substituierten 5-(Pyridyl)- und 5-(Diazinyl)-tetrazolen bzw« deren U—Oxyde und Säureanlagerungssalze, welche insbesondere als Mittel zur Regulierung des Lipoidstoffwechsels geeignet sinde
Unter dem Ausdruck "Mittel zur Regulierung des Lipoidstoffwechsels11 werden Verbindungen verstanden, die die Eigenschaft besitzen» Triglyceride, freie Pettsäuren, Cholesterin, Lipoproteine, Phospho— lipoide uswe im Blut von Menschen und Tieren zu unterdrücken.
Die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung entsprechen der
Strukturformel:
r2
12
In dieser Pormel bedeuten X und X Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Oycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Halogen (i1, 01, Br^ J), Hydroxyl, Acetylamino-,
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Amino-, Alkyloxy-, Garboalkyloxy-, Alkylthio-, Mono- und Dialkyl« * amino-, N-Alkylcarbamyl-, N.N-Dialkyl-carbainyl-, Alkylsulfoxy- und Alkylsulonylgruppen, wobei die Alkylgruppen jeweils 1 bis 4 Koh.1 ens toff atome enthalten« X und X können weiterhin Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Irifluormethylthio-, Liethoxymethyl-, Carboxyl-, Carbamyl- und Acyloxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen sowie Phenyl-, p-Chlorphenyl-, p~l.Iethylphenyl- und p-Aiainophenylgruppen bedeuten; η ist eine ganze Zahl zwischen 0 und 4;
1 2 einer der beiden Substituenten X oder X darf nicht Wasserstoff sein. Die vorstehend genannte Pormel schließt auch die N-Qxyde und die Säureanlagerungssalze der dargestellten Verbindungen ein.
Zur Bezifferung des Diazinringes wurde einem Stickstoffatom die 1-Stellung zugeteilt; die übrigen Atome wurden der Reihe nach so beziffert, daß sich der kürzeste Weg zum zweiten Stickstoffatom ergab« In 1,4-Diazinringstruktüren, d.he im Pyrazin, wurde dem zweiten Stickstoffatom wegen der Symmetrie der Verbindung die 4-Steilung zugeteilt, und zwar unabhängig von dem zwischen den beiden Stickstoffatomen liegenden Weg«,
Beispiele für Verbindungen dieser Art sind: 5-(6-Pyrazinyl)tetrazol, 5-(6-Pyridäzinyl)tetrazol, 5-(6-Pyrimidinyl)tetrazol, S-(b-Tetrazoyl)pyrazin-N-oxyd, 5-[3-(5-Butyl)pyridazinylJtetrazol, 5-[3-(2-Kethoxy)pyridyl]tetrazol, 5-[3-(2-I.:ethylthio)pyridylJ-tetrazol, 5-[3-(£-Amino)pyridyljtetrazol, 5-[3-(5-Amino)pyridylJ-tetrazol, 5-E3-(6-I.iethylsulfonyl)pyridylJtetrazol, 3-[5-(2-LIethoxy)-tetrazoylj-pyridin-ii-oxyd und 3-(5-ietrazoyl)pyridin-Ii-oxyd„
Der Pyridinring ist der Einfachheit halber wie in der Strukturformel I auf Seite 1 dieses Beschreibungstextes angegeben beziffert worden; in dieser Formel ist das Stickstoffatom mit 1 bezeichnat, während die übrigen Atome entgegen dem Uhrzeigersinn fortlaufend numeriert sind» ^
Das Verfahren zur Herstellung der· vorstehend genannten Verbindungen besteht in der Kondensation von in geeigneter Y/eise substituierten Oyanopyridin- oder Cyanodiazinverbinflungen mit iiatriumazid und
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Ammoniumchlorid in Gegenwart von Lithiumchloride Die geeigneten substituierten Cyanverbindungen sind entweder bekannte Verbindungen oder können leicht in an sich bekannter Weise hergestellt werden*
Die Kondensation selbst wird am besten in Dimethylformamid bei Raumtemperatur durchgeführt. Im allgemeinen verwendet man einen leichten Überschuß an Hatriumazid und Ammoniumchlorid sowie etwa 0,01 Gewichtsprozent Lithiumchlorid, bezogen auf die Gyanoverbindung.
Die Abtrennung des gewünschten Produktes aus der Reaktionsmischung· kann in beliebiger dem Fachmann geeignet erscheinender Y/eise erfolgen. Beispielsweise kann die Aufarbeitung der Reaktionsmischung wie folgt vorgenommen werden: Die Reaktionsmischung wird filtriert, um unlösliches Material zu entfernen, und anschließend = unter Vakuum von dem Lösungsmittel (DMi) befreit.. Der so erhaltene Rückstand wird in einer größeren Menge V/asser gelöst} anschließend trird der pH-Wert der Lösung mit HCl auf etwa 4,0 eingestellte Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltrierte Aus der Mutterlauge läßt sich eine zweite Ausbeute gewinnen, indem man den pH-Yfert derselben auf etwa 2,0 einstellt und den so erhaltenen Niederschlag erneut abfiltriertο Das Produkt kann durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, weiter gereinigt werden.
Die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung können auch noch in anderer Weise als der vorstehend angegebenen synthetisiert werden. Beispielsweise ist es möglich, die entsprechenden Derivate durch Erhitzen einer Mischung der Cyanoverbindung, Essigsäure, n-Butanol und ilatriumazid während eines Zeitraumes von fünf Tagen oder aurch Erhitzen einer Mischung der Cyanoverbindung mit Stickstoffwasserstoffsäure in Xylol in einem Pyrex—Verbrennungsrohr zu gewinnen.
Zu den Verbindungen, die von der Formel I mit umfaßt werden, gehören, wie eingangs bereits angegeben, auch die entsprechenden N-Oxyde'o Die Umwandlung der Pyri dinve rb indungen in ihre entspre—
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eilenden N-Oxyde erfolgt in bekannter Weise} im allgemeinen erhält man sie durch Oxydation der entsprechenden Pyridinverbindung mit einer Wasserstoffsuperoxydlösung in einem geeigneten Reaktionsmedium, z.B0 Eisessig. Das Verfahren, welches sich für die Umwandlung von substituierten 5-(Pyridyl)- oder 5-(Diazinyl)tetrazolen in die entsprechenden 5-Tetrazoyl-pyridin- oder ~diazin-ll-Oxyde als besonders geeignet erwiesen hat, ist folgendes: Eine Mischung aus einem substituierten 5-(Pyridyl)- oder (Diazinyl)-tetrazol, Eisessig und 50$igem Wasserstoffsuperoxyd wird etwa 24 Stunden auf eine Temperatur zwischen O und 1000C erhitzte Die Mischung wird anschließend abgekühlt und mit einer großen Menge Äther verdünnt. Der auegefallene Niederschlag wird abfiltriert<, Zur weiteren Reinigung wird der niederschlag aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B* Wasser, umkristallisiert·
Da die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen amphoterer Natur sind, können sie sowohl in Säureanlagerungssalze als auch in Basenanlagerungssalze umgewandelt werden, indem man die betr. Verbindung mit der etwa äquimolaren Menge einer Säure oder Base in wässriger Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol umsetzt. Sollen derartige Salze in der Humanmedizin als pharmazeutische Präparate zur oralen oder parenteralen Verabreichung verwendet werden, so müssen pharmazeutisch annehmbare Säuren oder Basen verwendet werden, mit denen eich nichttoxische Anlagerungssalze herstellen lassen* Beispiele für Säuren, die geeignete Anionen liefern, sind: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Jodwasserstoff säure, Salpetersäure", Schwefelsäure, schweflige Saure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Grluconsäure und p-Toluolsolfonsäure.
Von den mit geeigneten Basen hergestellten Salzen der 5-(Pyridyl)- oder 5-(l)iazinyl)tetrazole können folgende als pharmazeutisch annehmbar bezeichnet werden: die Alkalimetallsalze, die"Erdalkalimetallsalze, die Ammoniumsalze, die wasserlöslichen Amin-Anlagerungssalze wie niedere Alkanol-ammoniumsalze sowie andere Salze mit organischen Aminen, die dem menschlichen Körper zuträglich sind* Besonders geeignet sind die NatriumT, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Äthanolammoniumsalze«
Die erfindungsgemäß hergestellten 5-(Pyridyl)- oder (Diazinyl)-tetrazolderivate einschließlich, der H-Qxyde können für sich allein oder, vorzugsweise, in geeigneten pharmazeutischen Trägermaterialien verabreicht ?/erden. Zusammen mit den Trägermaterialien können die Verbindungen zu Tabletten, Kapseln, Pastillen, Bonbons, Pulvern, Sprays, wässrigen Suspensionen oder lösungen, injizierbaren lösungen, Elixieren, Sirupen usw« verarbeitet werdene Zu den geeigneten Trägermaterialien für di© erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen gehören feste Verdünnungsmittel, sterile wässrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel „ Die oral zu verabreichenden pharmazeutischen Präparate, die die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen enthalten, können in beliebiger Weise mit an sioh bekannten Süßstoffen und Aromastoffen versetzt werden.
Zur Herstellung von Präparaten für die parenterale Verabreichung können die erfindungsgemäß hergestellten Tetrazolderivate zu Lösungen oder Suspensionen in Sesam- oder Erdnußöl oder wässrigen Propylenglyoollösungen verarbeitet werden; es ist auch möglich, sterile wässrige Lösungen der entsprechenden wasserlöslichen Anlagerungssalze herzustellen. Diese letztgenannten Lösungen sind insbesondere für intramuskuläre und subcutane Injektionen geeignete Die wässrigen Lösungen, vor allem die Lösungen der Anlagerungssalze in reinem destilliertem Wasser sind außerdem für intravenöse Injektionen geeignet, vorausgesetzt, daß der pH—Wert der Lösungen zuvor richtig eingestellt worden ist. Die Lösungen sollten ggf. in ausreichender Weise gepuffert und das flüssige Verdünnungsmittel zunächst durch Zusatz ausreichender Mengen Salz oder Glucose isotonisoh gemacht werden.
Die durchschnittliche Tagesdosis liegt in der Humantherapie bei oraler oder parenteraler Verabreichung bei etwa 0,5 bis 3 g pro Tag. Die Dosis kann auf einmal verabreicht werden oder auch in mehreren Teildosen, die über den Tag verteilt werden« Bezogen auf das Körpergewicht des Patienten, hat sich eine Dosis von etwa 75 bis 44-0 mg/kg pro Tag als geeignet erwiesen.
Im Einzelfall kann sich die Dosis je nach dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des Patienten ändern· Die vorstehend angegebenen Werte stellen daher nur Durchschnittswerte dar, die im Einzelfall höher oder niedriger liegen können. I1Ur Tiere, z.B.. Hunde, Ratten usw., eignen sich dieselben Verabreichungsformen und -methoden v.ie für Menschen; die Dosis liegt jedoch, bezogen auf das Körpergewicht, vorzugsweise bei etwa 10 bis 500 mg/kg pro Tag.
Der Ausdruck "Lipoide" wird im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung im weitesten Sinne gebraucht und schließt Triglyceride, Cholesterin, Phospholipoide und freie fettsäuren ein. Es ist allgemein bekannt, daß sich ein abnormaler Lipoidstoffweehsel häufig durch einen erhöhten Lipoidgehalt im Blut bemerkbar macht und vor allem in Verbindung mit Artheriosklerose, cardiovaskularen Erkrankungen und Ausfallerscheinungen im Kohlehydratstoffwechsel, z.B. bei Diabetes, auftritt. Präparate, die den Lipoidgehalt des Blutes erniedrigen, können daher zur Behandlung dieser Erkrankungen 3ov/ie von v/eiteren Erkrankungen, bei welchem der Lipoidstoffwechsel gestört ist, herangezogen werden.
Der Beweis, daß die erfindungsgemäß hergestellten 5-(Pyridyl)tetrazolderivate wirksame Reguliermittel für den Lipoids toffv/echsel sind, kann sowohl durch in vitro -Versuche als auch durch in vivo— Versuche bewiesen werden. Bei den in vitro-Versuch wird die Hemmung der Auslösung von freier Fettsäure aus dem Fettgewebe von Ratten bestimmt! dieser Versuch wird wie folgt durchgeführt: 200 mg eines epididymalen Fettgewebes einer Ratte werden in einem Medium inkubiert, welches auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt und mit nor-epi-Nephrin (25 mg/ml) und der zu untersuchenden Verbindung versetzt worden ist. Die Kolben wurden bei 370O drei Stunden in einer Dubnoff-Schüttelvorrichtung inkubiert; anschließend wurde die Menge an freien Fettsäuren, die während der Inkubationszeit an das Medium abgegeben worden ist, bestimmt. Die Menge an freien Fettsäuren, die in Anwesenheit von nor-epi-Nephrin und der zu untersuchenden Verbindung freigesetzt worden ist, wurde außerdem mit der Menge verglichen, die durch npr-epi-Nephrin allein in das Medium übergegangen war. Das Endergebnis wird als prozentuale Inhibition ausgedr ^.kt,
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Bei dem in vivo-Versuch wird die für die Mobilisierung freier Fettsäuren benötigte Zeit wie folgt bestimmt: Zwei oder mehreren Hunden wird eine Dosis der zu untersuchenden Verbindung in einer Menge von 10 mg/kg Körpergewicht intravenös verabreicht. Nach einer 1/2 Stunde, dann nach einer Stunde und schließlich stündlich während eines Zeitraumes von acht Stunden wurden den Tieren Blutproben entnommen. Es wird der plasmafreie Fettsäuregehalt gemessen und als μ Äqu. FFS/l Plasma* ausgedrückt; die Werte wurden als prozentuale Abnahme an freien Fettsäuren tabelliert«, Weiterhin wurde ein langdauernder in vivo—Versuch bei Hunden durchgeführt! in welchem der prozentuale Abfall von Triglyceriden und Cholesterin gemessen wurde,, Bei diesem Versuch wurde eine Dosis der Test— verbindung oral zugeführt, und zwar in einer Menge von etwa 30 bis 100 mg/kg Körpergewicht in einer Häufigkeit von zweimal ;je ^aß über einen Zeitraum von sieben Tagen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können auch in anderen Fällen eines abnormalen Lipoidstoffwechsels, z.B. bei Pancreatitis, Herzkranzgefäßerkrankungen, cerebrovaskulären Erkrankungen usw. eingesetzt werden.
Beispiel 1 fr-[3-(2-Methoxy)pyridyl]tetrazol
Eine Mischung aus 2-Methoxy-3-cyanopyridin (300 g; 2,24- m), Lithiumchlorid (3fÖ g) und trockenem Dimethylformamid (1500 ml) wird 42 Stunden gerührt« Nach dieser-Zeit wird das unlösliche Material abfiltriert und die Mutterlösung von Dimethylformamid befreit. Der so erhaltene Rückstand wird mit 4000 ml HpO versetztj der pH-Wert dieser Lösung wird mit Salzsäure auf 4*0 eingestellt. Der entstandene Niederschlag, der das gewünschte 5-[5-(2-Methoxy)-pyridyljtetrazol darstellt, wird ebfiltriert; eine weitere Ausbeute an dem gewünschten Produkt läßt sich gewinnen, wenn man den pH-Wert des Filtrates auf 2,0 einstellt und erneut den ausgefallenen Niederschlag abfiltrierte Die beiden Anteile an gewonnenem Produkt werden vereinigt} die Ausbeute ist erhebliche Durch Umkristallisation aus V/asser erhält man ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 2410C (unter Zersetzung).
- 8 * FFS = freie Fettsäure 009811/155 9
Analyse: Berechnet für O7H7ON5: C: 47,45$; H: 3,98$? N: 39,53$; · Gefunden: C: 46,85$; H: 4,03$; H: 39,86$.
Beispiel 2
6-f3-(2-Methy!mercapto)pyridylJtetrazol
Zur Gewinnung dieser Verbindung verfährt man wie im Beispiel 1 angegeben, verwendet jedoch 2-Methylthio-3-oyanopyridin als Ausgangsmaterial. Man erhält das Produkt in erheblicher Ausbeute. Durch Umkristallisation aus Wasser erhält man eine Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 212-2130O (unter Zersetzung).
Analyse: Berechnet für OgH5H5Si C: 43,52$; H: 3,65$; N: 36,26$; Gefunden: C: 43,53$; H: 3,84$; N.t 35,70$.
Beispiel 3 5-[3-(6-Amino)pyridyl]tetrazol
Zur Herstellung dieser Verbindung verfährt man wie im Beispiel 1 angegeben, verwendet jedoch 3-Cyano-6-aminopyridin als Ausgangsmaterial. Die Ausbeute ist gut. Das Produkt weist einen Schmelzpunkt von 3090C (unter Zersetzung) auf.
Analyse: Berechnet für OgHgNg: C: 44,44$; Ht 3,74$J Gefunden: 0: 43,99$; Hi 4,20$.
Beispiel 4
5-ΓΜ 5-Amino)pyridyljtetrazol
Zur Herstellung dieser Verbindung verfährt man wie im Beispiel 1 angegeben, verwendet jedoch 3-Cyano-5-amino-pyridin als Ausgangematerial. Die Ausbeute ist gut. Das Produkt weist einen Schmelzpunkt von 3220C (unter Zersetzung) auf.
Analyse: Berechnet für CgH&Ug: 0; 44,44$; Hj 3,74$; Gefunden: C; 44,45$; Hj 4,18$.
Beispiel 5 0-[3-(6-Methyl·sulΓ^nyl)pyridyljtetrazol
Zur Herstellung dieser Verbindung verfährt man wie im Beispiel 1 engegeben, verwendet jedoch 3-ßyano-6-methylsulfonyl«-pyridin als
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•Ausgangsmaterial. Es werden im wesentlichen die gleichen Ergebnisse wie bei den vorstehenden Beispielen erhalten. Das Produkt weist einen Schmelzpunkt von 198,5-20O0C (unter Zersetzung) auf»
Analyse: Berechnet für O7H7N5SO2; 0: 37,345$; Hi 3 Gefunden* Os 37f56#j Hl 3
Beispiel 6
5-f 3^(6-Aoetylamino)pyridyl]tetrazol
Zur Herstellung dieser Verbindung verfährt man wie im Beispiel 1 angegeben, verwendet jedoch 6-Acetylamino-3-cyanopyridin als Ausgangsmaterial. Sie Ausbeute ist gut. Das Produkt weist einen Schmelzpunkt von 2810C (unter Zersetzung) auf.
Analyse: Berechnet für O8E7K60: C: 47,29#f Hi 3,95$J Gefunden: 0: 47,27#j H: 4,453*.
Beispiel 7-
5-f3-(4-Trifluormethyl-6-methyl)pyridylItetrazol
Zur Herstellung dieser Verbindung verfährt man wie im Beispiel 1 angegeben, verwendet jedoch 4-Irifluormethyl-6-methyl-3-oyano— pyridin ale Ausgangsmaterial· Das Produkt konnte in form dee . Hydrochlorid-Anlagerungssalzes in guter Ausbeute gewonnen werdenf Fl 2040C (unter Zersetzung).
Analyse: Berechnet für O8H17ClP5N,! C: 36,17#j H: 2,66jf; Gefunden: C: 36,55?6f-Ht 2,91*.
Beispiel 8 5~r5-«(4-Metho3armethyl-»6-methyl)pyridyl3tetrazol
Zur Herstellung dieser Verbindung verfährt man wie im Beispiel 1 angegeben» verwendet jedoch 4-Methoxymethyl-6-methyl-3-cyanopyridin ale Ausgangamaterial, Dae Produkt konnte in Form des Hydrochloride Anlagerungaealzes in guter Ausbeute gewonnen werden: F: 203-2040C (unter Zersetzung)·
Analyse: Berechnet für O9H12Ii5OOIj Ci 44,72#| H? Gefunden: - 0: 44»86?ί| H:
' ' - 10 -009811/1559
Beispiel 9
Die nachstehend aufgeführten Verbindungen konnten unter Verwendung des jeweils angegebenen Ausgangsmateriales in der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise in größerer Menge gewonnen werden«
Cyanopyri din-Derivat Produkt
6-Hydroxy-2-cyanopyridin 5-Jod-2-oyanopyridin 4-Methylthio-2-oyanopyridin 3-Dimethylamino-2~cyanopyridin
4»5-Dichlor-2-cyanopyridin
$-Carboxy-2-pyridylaeetonitril
5-I?luor-2-pyridylvaleroni tril
4-TrI£uormethoxy-»2-pyridylbutyronitril
j-p-Ajninophenyl-E-pyridyl-· propionitril
4,5-Diacetoxy-2-pyridylacetonitril
ö-Butylamino-J-cyanopyridin.
pyridin
y acetonitril 6-Butyleulfoxy-3-pyridylbutyronitril 6-Butoxy-3"-pyridylT«ieronltril
propionitril 4ι6-Dicarbomethoxy~3-oyanopyridin S-Carbamyl-e-trifliioraethoxy-3-oyanopyridin 5-Diiiethi; aarbamyl-^-cyanopyridln
S-lthyleulfoxy-i-cyaiiopyridin
5-[2-(6-Hydroxy)pyridyl]tetrazol 5-[2-(5~Jod)pyridyl]tetrazol 5-[2-(4-Methylthio)pyridyl]tetrazol 5-[2-(3-Dime thylamino)pyridyl]« tetrazol 5-[2-(4,5-Bichlor)pyridyl]tetrazol 5-[2-(6-Carboxy)pyridylraethyl]-tetrazol
5-[2-(5-Pluor)pyridylbutyl]tetrazol 5-[2-(4-Trifluorme thoxy)pyridylpropyljtetrazol 5-[2-(3-p-Aminophenyl)pyridy1-äthylJtetrazol 5-[2-(4ι5-Diaceto^y)pyridylmethyl3-tetrazol 5-[3~(6-Butylamino)pyridyljtetrazol 5-[3-(5-Bpo«)pyr,idyl]tetr*aol 5-C 3-(5-Trifluormethylt&iö)pyridyl]· tetrazol 5-[3-(6-Dibutylcarbamyl>pyridyl^ methylJtetraxol 5-[3-(6-Butylsulfoxy)pyridylprqpyl]-tetrasol 5_[3-.(6~Butoxy)pyridylbtttyl]tetrazol
5-[3-(6-Butylthio)pyridylätnyl]-tetrasol 5-[3-(6-Butyleulf onyl )pyrldylätliyl]^ tetrazol 5-C 3-(4,6-Dicarbomethoxy)pyridyl]-tetrazol 5-[3-(5-Carbamyl-6-trifluonnethoxy)· pyridylJtetrazol 5-[3-(5-D±liethylcarbainyl)pyridyl]~ tetrazol 5-[3-(5-Ithylsulfoxy)pyridyl]-tetrazol
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Forts.
Oyanopyridin-Derivat
Produkt
S-Oarbobutoxy-J-cyanopyri din 4-0arboxy-3-cyanopyridin 5-i'luor-3-cyanopyridin 4—Brom—6—acetoxy-3-Oyanopyridin
6-Propylcarbamyl—4-cyanopyridin
6 -Phenyl—4—cyanopyri din 6-p-Chlorphenyl—4—cyanopyridin
6-p-Me thylplienyl-4-cyanopyridin
6—Butyroxy—4—cyanopyridin
5-Acetylamino—4—pyridylacetonitril
6-Pibutylamino-4-pyridyivaleronitril
6-Propylcarbamyl-4~pyridylbutyronitril
2,6-Ditrifluormethyl-4-pyridylpropionitril
5-[3-(5-Carbobutoxy)pyridyl]tetrazol 5-[3-(4-Carboxy)pyridyl]tetrazol 5~[3«.(5-Fiuor)pyridyl]te trazol 5-[3-(4-Brom-6-acetoxy)pyridylJ-tetrazol
5-[4·'-( 6-Propylcarbamyl )pyridyl ]-tetrazol
5-[4-( 6-Plienyl )pyridyl] tetrazol 5-[4-(6-p-Clilorpneriyl )pyridyl ]-tetrazol
5-[4-(6-p-Methylphenyl)pyridyl]-tetrazol _ 5-[4-(6-Butyroxy)pyridyl Jtetrazol 5-[4-(5-Acetylamino)pyridylmethyl]-tetrazol
5-[4-(6-Dibutylamino)pyridylbutyljtetrazol 5-[4-(6-Propylcarbamyl)pyridylpropyljtetrazol 5-[4-(2,6-Bitrifluormethyl/pyridyläthylJtetrazol
Beispiel 10
3-f5-(2-Methoxy)tetrazoyl]pyridin-N-oxyd .
Eine Mischtuag aus 5-[3-(2-IIethoxy)pyridyl] te trazol (15 g)i Eisessig (75 ml) und 30#iger HgOg-Lösung (225 ml) wird 24 Stunden auf 900C erhitzt» liach. dieser ^eIt wird das Eeaktionsgemisch abgekühlt und mit einer grossen Menge Äther verdünnt. 3-[5-(2-Methoxy)-tetrazoylJ-pyridin-H-Qxyd fällt als Hiede.rschlag aus, wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Das Produkt wird in guter Ausbeute gewonnen.
Beispiel 11
Man arbeitet wie in Beispiel 10 angegeben, verwendet jedoch 5-[3-(2-Methylmercapto-pyridyl]tetrazol anstelle von 5-[3-(2-Methoxy)-pyridylJtetrazol und gewinnt so 3-[5-(2-Methylmercapto)tetrazoyl]-. pyridin-Ii-oxyd. In entsprechender Weise lassen sich die IT-Oxyde von 5_[3-(6-Amino)pyridyl]tetrazol, 5-[3-(5-Amino)pyridyl]tetrazol,
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- 12 -
- te -
5-[3-(6-Methylsulfonyl)pyridyl]tetrazol, 5-[3-(6-Acetylamino)pyridyl] tetrazol, 5-[3-(4-Trifluormethyl-6-methyl)pyridyl]tetrazol und 5-[3-(4-i:etlioxymethyl-6-methyl)pyridyl]tetrazol herstellen. Die Ausbeuten an den einzelnen Produkten sind jeweils gut.
Beispiel 12
Die Η-Oxyde der in Beispiel 9 tabellierten Verbindungen wurden in der in Beispiel 10 beschriebenen Weise unter Verwendung äquivalenter Mengen der Verbindungen anstelle des aort verwendeten 5-[3-(2-Methoxy)pyridyl]tetrazol hergestellt. Die Ausbeuten waren jeweils entsprechend.
Beispiel 13
Die erfindungsgemäss hergestellten 5-(Pyridyl)tetrazolderivate können in der nachstehend angegebenen Weise in ihre öäureanlagerungssalze umgewandelt werden: Zu einer 1-molaren Lösung der 5-(Pyridyl)-tetrazolverbindung in Methanol fügt man die äquivalente Menge einer geeigneten Säure. Die so erhaltene Lösung wird anschliessend vom Lösungsmittel befreit; der gebildete Niederschlag, d.h.· das Säureanlagerungssalz, wird abfiltriert und getrocknet. Andere geeignete Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, Wasser oder Gemische dieser Verbindungen, können ebenfalls verwendet werden. Die nachstehend angegebenen Säureanlagerungssalze konnten in der angegebenen Weise in guten Ausbeuten erhalten werden:
aus 5-[3-(2-Methoxy)pyridyl]tetrazol und HCl das Hydrochloride
aus 5-[3-(2-Methy!mercapto)pyridyl]tetrazol und HBr das Hydrobromid;
aus 5-[3-(5-Amino)pyridyl]tetrazol und HJ das Hydrooodidj
aus 5-[3-(6-Acetylamino)pyridyl]tetrazol und Essigsäure das Acetat;
aus 5-[3-(4-Trifluormethyl-6-methyl)pyridyl]tetrazol und Phosphorsäure das Phosphat.
■Beispiel H
Die Hydrochloride iiydrobromid- und Hydrojodid-Säureanlagerungsoalze der in Eeispiel 9 tabellierten Verbindungen sowie deren NrQxyde konnten ebenfalls in der in Beispiel 13 beschriebenen Y/eise mit vergleichbaren Ergebnissen hergestellt werden.
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Beispiel 15 ·
Zur Umwandlung der erfindungsgemäss hergestellten 5-Pyridyl)tetrazolderivate in ihre Basen-Anlagerungssalze wird jeweils eine 1-molare Lösung der ersteren in V/asser mit der äquivalenten Menge einer geeigneten Base versetzt· Die so erhaltene Lösung wird anschliessend vom Lösungsmittel befreit; der Niederschlag, das Basen-Anlagerungssalz, wird abfiltriert und getrocknet. Man erhielt mit Hilfe dieser Arbeitsmethode in guten Ausbeuten:
aus 5-[3-(Me thoxy) pyridyl] te trazol und KaOH das liatriumsalz ; aus5-[5-(2-Methylmercapto)pyridyl]tetrazol und KOH das Kaliumsalz; aus 5-[3-(5-Amino)pyridyl]tetrazol und Ca(0H)p das Calciumsalz;
aus 5-[3-(6-Acetylamino)pyridyl]tetrazo! und BIg(OH)2 das Magnesiumsalz j
aus 5-[3-(4-ü?rifluormethyl-6-methyl)pyridyl]tetrazol und Ammoniumhydroxyd das Ammoniumsalz j
aus 5-[3-(4r-Methoxymethyl-6-methyl)pyridyl]tetrazol und Monoäthanolamin das Monoäthanolaminsalz.
Beispiel 16
Die !Natrium-} Kalium-, Calcium? Magnesium-und Ammoniumsalze der in Beispiel 9 aufgezählten Verbindungen sowie EF-Oxyde derselben lassen sich ebenfalls in der in Beispiel 15 beschriebenen Weise mit vergleichbaren Resultaten herstellen·
Beispiel 17
5-g6-Pyrazinyl)tetrazo^
Sine Mischung aus 6-Cyanopyrazin (235 g| 2,24 m), Natriumazid (195 g{ 3,0 m), Ammoniumchlorid (162 g; 3,0 ■), Lithiumchlorid .(3,0 g) und trockenem Dimethylformamid (1500 al) wird 42 Stunden gerührt· Nach dieser Zeit wird das unlösliche Material abfiltriert und die Mutterlösung von Dimethylformamid befreit· Der so erhaltene Rückstand wird mit 4000 ml Wasser versetzt; der^pH-Wert der Lösung wird mit Salzsäure auf 4,0 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag, der aus 5-(2-Pyrazinyl)tetrazol besteht, wird abfiltriert. Eine weitere Ausbeute lässt sich erhalten, wenn man den pH-Wert des Filtrates auf 2,0 einstellt,
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und den ausfallenden Niederschlag abfiltriert, .uie gewonnenen Anteile des Endproduktes werden vereinigt; P: 180 - 1820C.
Analyse: Berechnet für C5H4N6: i» C, 40,54* $> H, 2,72| $> N, 56,74 Gefunden: # C1 40,43? # H, 3,08; $ N, 56,23.
Beispiel 18 5-(6-Pyrimidinyl)tetrazol
Man arbeitet wie im Beispiel 17 angegeben, verwendet jedoch die äquivalente Menge 6-Gyanopyrimidin anstelle von 6-Cyanopyrazin. Man erzielt im wesentlichen die gleichen Ergebnisse·
Beispiel 19
5-(6-gyridazinyl)tetrazol
Man arbeitet wie im Beispiel 17 angegeben, verwendet jedoch die äquivalente Menge 6-Cyanopyridazin anstelle von 6-Cyanopyrazin. Man erzielt im wesentlichen die gleichen Ergebnisse,
Beispiel 20
Unter Anwendung der in Beispiel 17 beschriebenen Arbeitsweise werden die nachstehend-auf geführten Verbindungen erhalten, wenn man anstelle von 6-Cyanopyrasin die jeweils aufgeführte entsprechende Cyanoverbindung verwendet. Sie Tetrazolderivate konnten jeweils in guten Ausbeuten gewonnen werden.
Cyano-Verbindung gewonnenes Produkt
5-Cyanopyri dazin 5-(5-Pyridaeinyl)tetrazol
5-Cyamopyrimidin 5-(5-Pyri«idinyl)tetrazol
2-Cyanopyrimidin 5-(2-Pyrimidinyl)tetrazol
3-Amino-5-cyanopyridazin 5-[5-(3-Amino)pyridazinyl]tetrazol
3, e-Dichlor-S-cyanopyridazin 5- [ 5- ( 3,6-Diohlor)pyridazinyl ]-
tetrazol
S-Methoxy-e-cyanopyridazin 5-[6-( 5-Methoxy )pyridazinyl ] tetrazol 4-Butyroxy-6-cyanopyridazin 5- [6—( 4-Butyroxy)pyridazinyl ]tetrazol
4-p-Methylphenyl-6-Cyanopyridazin
5-[6-(4-p-Methylphenyl)pyridazinylJ-tetrazol
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- 15 —
Üyano-Verbindung gewonnenes Produkt
2-Ee tnyltnio-5-eyanopyrimidin 5-[5-( 2-I.Iethyltnlo )pyrimidinyl j-
tetrazol
2-p-öiilorph.enyl-ij-cyanopyrimidin
5-[5-(2-p-Chlorplienyl)pyrimiai.nylj- ·"■■'"' tetrazol - "
4-Piieiiyl-6~cyanopyrimidin 5*-[6-(4-Phenyl)pyrimidinyl jtetrazol
4-Jod-6-cyanopyrimidin 5-[6-(4-Jod)pyrimidinyljtetrazol
2,3-Dipropylamino-6-cyano 5-[6-(2,3-Dipropylamino)pyrazinyljpyrazin tetrazol
2-Hydfoxy-5-cyanopyrazin 5-[5-(2-Hyärox3r)pyiiaziiiyl jtetrazol
3-Methylsulfonyl-5-cyanopyrazin 5-[5-(5-Methylsulfonyl)pyrazinylj-
tetrazpl
3-Hethylsulfoxy-5-cyanopyrazin 5-[5-(3-Hetliylsulfoxy)pyrazinylj-
tetrazol
3-ItIethylamino-6-cyanopyridazin 5-[6-(3-Iiethylamino)pyridazinyljtetrazol 4-N,li-Dimethylcarbamyl-ö-cyano- 5-[6-(4-N,li-Dimethylcarbamyl) pyridazine , . ...... -, pyridazinyl jtetrazol
3-Tri£luormethyl-5-oyanopyridazin ■--..= ·
5*r[5-(3-irifluormethyl)pyridazinyljtetrazol "■■ ■
5-Butylcarbamyl-2-cyanopyrimi- 5-[2-(5-Butylcarbamyl)pyrimidinyljdin tetrazol
6-Carboxy-2-cyanppyrimidin 5-[2-(6-Carboxy)pyrimidinyljtetrazol
5_p_0b.lorphenyl-2-cyanopyrimidin 5-[2-( 5-P-Chlorphenyl)pyrimidinylj-
·■■■-'- * ■ tetrazol , ■ ■ '■ '
4,5-Diacetoxy-2-cyanöpyrimidin 5-[2-(4»5-Diacetoxy)pyrimidinyljtetrazol 4-p-Methylph.enyl-2-cyanopy>- · 5-E2-(4-p-Met]lylphenyl)pyrimidinyl jrimidin . .,. tetrazol .
2-Butylamino-6-Cyanopyrimidin 5-[6-(2—Butylamino)pyrimidinylj tetrazol 2,3-Dibrom-6-cyanopyrazin 5-[6-(2,3-Dibrom)pyrazinyljtetrazol 2-I1IuOr-S-CyBnOPyTaZXn 5-[5-(2-ITuor)pyrazinyl]tetrazol 2-Trifluormetlioxy-6-cyano- 5—[6-( 2-Trif luormethoxy) pyrazinyl jtetrapyrazin ' ζσΐ
4-p-AminopJienyl-6-cyanopyridazin ' ■
5- C -6- (4—p-Aminophenyl) pyridazinyl jtetrazol
4-Phenyl-6-cyanbpyridazin 5-[6-{4-Phenyl)pyridazinyljtetrazol · 4-iT,3!i-Dibutylcarbamyl-6- 5-[6-(4-Nf I-Dibutyl©arbamyl )pyridazinyl j* cyanopyridazin tetrazol
■€09811/1559 - 16 -
BAD ORIGINAL
Cyano-Verbindung gewonnenes Produkt
3-H-Üthylcarbainyl-5-cyanopyrazin
5-[5-(3-l.r-Äthylcarbamyl)pyrazinyl jtetrazol
4-Trifluorr.iethylthio-6- 5-[6-(4-Trifluormethylthio)pyridazinylJ-
cyanopyridazin, . tetrazol
ii-Pyridazinylacetonitril 5-(5-Pyridazinylmethyl)tetrazol
6-Pyridaziiiylvaleronitril 5- (6-Pyridazinylbutyl) tetrazol
2-Pyrimidiiiylpropionitril ' 5-(2-Pyrimidinyläthyl) tetrazol
6-PjTimidiiiylbutyronitril 5-(6-Pyrimidinylpropyl) tetrazol
.5-Pyrimidiiiy !acetonitril 5-(5-Pyrimidinylmethyl) tetrazol
6-Pyrazinylbutyronitril 5-(6-Pyrazinylpropyl)tetrazol
5-Butoxy-5-pyridazinylpro- 5-[5-(3-Butoxy)pyridazinyläthyljtetrazol
pionitril
4-Buthyltllio-6-pyridazinyl- 5-[6-(4-Butyyylthio)pyridazinylmethyl]-acetonitril tetrazol
5-li,li-Dibutylamino-2-pyriinidinyl-
propionitril 5-[2-(5-li,i<-Dibutylamino)pyrimidinyl-
äthylJtetrazol
4-xi,li-Dibutylcarbamyl-6-pyri- 5-[6-(4-Ii,lvr-Mbutylcarbamyl)-midinylbutyronitril pyrimidinylbutyl]tetrazol
J-Butylsulfonyl-e-pyrazinyl- 5-[6-(3-Butylsulfonyl)pyrazinylmethyl]-aoetonitril tetrazol
3-Methylcarbamyl-5-pyridazinyl-5-[5-(3-I-lethylcarbarayl)pyridazinylinetliyl] acetonitril tetrazol
3-Chlor-4-aπlino-6-pyridazinyl- 5-[6-(3-Ciilor-4-amino)pyridazinyläthyl]-propionitril tetrazol
3,4-Dipropyl-5-cyanopyridazin 5-[5-(3 >4Dipropyl)pyridazinyl]tetrazol 5-Oarboxy-6-cyanopyrimidin 5-[6-(5-Oarboxy)pyrimidinyl]tetrazol
2-Brom-5-cyanopyrimidin 5-[5-(2-Brom)pyrimidinyl]tetrazol
2-Butyl-4-meth.oxy-6-pyrimidinF 5-[6-(2-Butyl-4-metlioxy)pyrimidinylbutyronitril propyl]tetrazol
2-Iiydroxy-5-pyrimidinylvaleronitril
5-[5-(2-Hydroxy)pyrimidinylbutyl]-tetrazol
3,5-Diacetoxy-6-cyanopyrazin 5-[6-(3,5-Diacetoxy)pyrazinyl]tetrazol
0 0 9 8 11/15 5 BAD ORIGINAL
- vt -
Beispiel 21
6-( 5-'i'etrazoyl )pyrazin-N-Qxyd
Eine Lischung aus 5-(6— Pyrazinyl)tetrazol (37,0 gj 0,25 m), Eisessig (200 ml) und 30 ^igem Wasserstoffsuperoxyd (30 nil) wird 24 stunden auf 90 0 erhitzt, ^ach. dieser Zeit wird die Reale ti on s mischung abgekühlt und mit einer grossen Kenge iither verdünnt. Der Niederschlag, welcher aus 6~(5-Tetrazoyl)pyrazinii-Oxyd besteht, wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält das Produkt in guter Ausbeute.
Beispiel 22
6-( 5-1'etrazoyl )pyrimidin-H-0xyd
Diese Verbindung lässt sich in der in Beispiel 21 angegebenen Weise rait guter Ausbeute herstellen.
Beispiel 23
6-( 5-'Jetrazoyl )pyridazin-i«-Oxyd
Liese Verbindung lässt sich ebenfalls in der in Beispiel 21 angegebenen Weise in guter Ausbeute herstellen.
Beispiel 24
Die ri-üxyde der in Beispiel 20 aufgestellten Verbindungen können in der in Beispiel 21 beschriebenen Weise erhalten werden; die Ausbeuten sind jeweils gut.
Beispiel 25
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen dieser Klasse können in derselben Weise in ihre Säureanlagerungsaalze umgewandelt werden, wie dies im Beispiel 13 für die 5-(Pyridyl)tetrazolderivate angegeben ist. Die nachstehend angegebenen Diazoverbindungen konnten in guten Ausbeuten in die Säureanlagerungssalze überführt werden:
5-(6—Pyrazinyl)±etrazol mit HCl in das Hydrochloridj 5-(6-Pyrimidin/i te trazol mit HBr in. das Hydrobromidj
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5-(6-Pyridazinyl)tetrazol nit HJ in aas riydrojodid; 6-(5-ie trazoyl )pyrazin-l.'-oxyd mit .Essigsäure in das Acetat; 6-(5-Tetrazoyl)pyriii.iain-ii-oxyd mit Phosphorsäure in das Phosphat.
Beispiel 26
Die Hydrochloride Hydrobromid- und Hydrojodid-üäureanlageruiiüS— salze der in Beispiel 20 tabelliorten Verbindungen sowie aeren li-üxyde konnten ebenfalls in der in Beispiel 2:5 bzw. 13 beschriebenen Weise mit vergleichbaren ürgebnissei; hergestellt werden.
Beispiel 27
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen dieser Klasse können in derselben Weise wie in Beispiel 15 für die 5-(Pyridyl)-tetrazolderivate angegeben in die Basen-Anlagerungssalze umgewandelt werden. Die nachstehend aufgeführten Basen-.rtjalagerungssalze konnten mit Hilfe dieser Arbeitsmexhode in guten Ausbeuten erhalten werden:
5-(6-Pyrazinyl)tetrazol mit i.'aOH in das -.atriumsalz; 5-(6-Pyrimidinyl)tetrazol mit ÜOH in das iCaliunsalz; 5-(6-Pyridazinyl)tetrazol mit Ca(OH)2 in uas Calciunsalz; 6-(5-Tetrazoyl)pyrazin-l.r-oxyd mit LIg(OH)2 in aas LIagnesiumsalz; 6-(5-Tetrazoyl)pyrimidin-L-oxyd mit Ammoniumhydroxyd in das
Ammoniumsalzj
6-(5-Tetrazoyl )pyridazin-I»-oxyd mit Llonoäthanolamin in das
llono-äijhanolaminsalz ·
Beispiel 28
Lie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Ilagnesium- und Ammoniumsalze der in Beispiel 20 aufgeführten Verbindungen sowie deren i.'-Oxyde lassen sich ebenfalls in der in Beispiel 27 bzw. 15 beschriebenen Weise nit vergleichbaren Resultaten herstellen.
Beispiel 29
l>ie folgende pharmakologische Versuchsanordnung wurde dazu verwendet, die hypolipemische Wirkung (in vivo-Versuch) von
00 98 11/155 9 - 19 -
BAD ORIGINAL
5-(6-Pyrazinyl)tetrazol zu bestimmen. Zwei oder mehreren Hunden wird ei:ie Dosis der zu untersuchenden Verbindungen in einer· Menge von 10 ing/kg Körpergewicht intravenös verabreicht; danach werden den 'fieren periodisch Blutproben abgenommene Der plasmafreie Fettsäuregehalt wird gemessen} das Ergebnis wird als prozentuale Abnahme der freien Fettsäuren ausgedrückt.
l.Iaximale Abnahme der freien Verbindung Fettsäuren in Prozent
5-(6-Pyrazinyl) tetrazol 60 1Ja
x)ie Fähigkeit des 5~(6-Pyrazinyl)tetrazols, den ü-ehalt an freien Fettsäuren in wirksamer Weise zu vermindern, v/ird hierdurch klar bewiesene
Beispiel 30
5-(6-Pyrimidinyl)tetrazol und 5-(6-Pyridazinyl)tetrazol, welche in Beispiel 20 aufgeführt sind9 sowie deren i.'-uxyde wurden in den in Beispiel 29 erläuterten Testversuchen geprüft j die experimentellen Ergebnisse geweisen, dass diese Verbindungen gut wirk'same antilipemisehe lüttel sind»
Beispiel 51
5-(3-Pyridyl)tetrazol
Eine Mischung aus 3-Cyanopyridin (234 gj 2,24 m), Ijatriumazid (195 gj 3 m) Ammoniumchlorid (162 gj 3,0 m), Lithiumchlorid (3,0 g) und trockenem Dimethylformamid (1500 ml) wird 42 Stunden gerührt» Nach dieser Zeit wird das unlösliche Material abfiltriert} die Mutterlauge wird von Dimethylformamid befreit. Der so erhaltene Rückstand wird mit 4000 ml H2O versetzt» Der pH-Wert der lösung wird mit Salzsäure auf 4,0 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag, der aus5-(3-Pyridyl)tetrazol besteht, wird abfiltriert% ein weiterer Anteil an dem Endprodukt kann erhalten werden, wenn man den pH-l—rt des Filtrats auf 2,0 einstellt und den ausfallenden niederschlag abfiltrierte Die beiden Anteile am Endprodukt werden vereinigt^ die Ausbeute beträgt 186 g (55$). jiach dem Umkristallisieren aus HgC :-.^lt man ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 2380C (unter Zez-s^ung).
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BAD ORlQlNAi. - 20 -
Analyse: Berechnet für C6H5N5: Ci 48,98$; E: 3,43$; ΗΓχ 47,60$; gefunden: C: 48,84$; H: 3,40$; N: 47,46$.
Beispiel 32 5-[3-(4-Methyl)pyridyl]tetrazol
Zur Herstellung des vorstehend genannten Produktes arbeitet man wie in Beispiel 31 angegeben, verwendet jedoch 3-Cyano-4-methylpyridin anstelle von 3-Cyanopyridin. Es werden vergleichbare Ergebnisse erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser weist das Produkt einen Schmelzpunkt von 225 - 227°C (unter Zersetzung) auf.
Analyse: Berechnet für CyH7N5: C: 52,16$; H: 4,3B^; Ii: 43,46$; Gefunden: C: 52,20$; H: 4,44$; K: 43,98$.
Beispiel 33 5-[3-(5-.Methyl)pyridyl3tetrazol
Zur Herstellung aes vorstehend genannten Produktes arbeitet man wie in Beispiel 31 angegeben, verwendet jedoch S-Cyano-i-r.iethylpyridin anstelle von 3-Cyanopyridin. Es werden vergleichbare Ergebnisse erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser v/eist das Produkt einen Schmelzpunkt von 223°C (unter Zersetzung) auf.
Analyse: Berechnet für C7H7N5: C: 52,16$; H: 4,38$; IT: 43,46$; Gefunden: C: 52,06$; H: 4,65$; N: 43,28$.
Beispiel 34 5-(3-P.yridylmethyl)tetrazol
Zur Herstellung des vorstehend genannten Produktes arbeitet man wie im Beispiel 31 angegeben, verwendet jedoch 3-Pyridylacetonitril anstelle von 3-Cyanopyridin. Es werden vergleichbare Ergebnisse erhalten. Die Verbindung wird, in kristalliner Form als Hydrochlorid isoliert; F: 192 - 193°C (unter Zersetzung).
Analyse (als Hydrochlorid):
Berechnet für C7H
C: 42,54$j H: 4,08$; N: 35,44$; Cl: 17,94$; Gefunden: .C:. 42,54$j H: 4,28$j: N: 35,42$; Cl: 1/7,96$.
0098 117 1559 BAD ORIGINAL
Beispiel 35
5-(4-Pyridyl)tetrazol ·
Zur Herstellung der vorstellend genannten Verbindung arbeitet man wie ii;i Beispiel 31 angegeben, verwendet jedoch 4-Cyanopyridin anstelle von 3-Cyanopyridin. Die Ergebnisse entsprechen den der vorhergehenden Beispiele. Lie Verbindung weist einen Schmelzpunkt von 263 C (unter Zersetzung) auf. .
Beispiel 36
5-(2-Pyridyl)tetrazol '
Zur Herstellung der vorstehend genannten Verbindung verfährt man wie im Beispiel 31 angegeben, verwendet jedoch 2-Cyanppyridin anstelle von 3-Cyanopyridin. Man erhält. iti wesentlichen die gleichen Ergebnisse wie in den übrigen Beispielen«
Beispiel 37
Zur Herstellung der nachfolgend aufgeführten Produkte verfährt man ebenfalls wie im Beispiel 31 angegeben. Man verwendet als Ausgangsmaterial jeweils das in der linken Spalte angegebene Cyano-Derivat und gewinnt aus diesem das in der rechten Spalte angegebene Prudukt:
Oyano-L'erivat Produkt
3-nethyl-2-öa^nopyridin 5-[2-(3-Methyl)pyridyl]tetrazol
^Butyl^-cyanopyridin 5-[2-(4-Butyl)pyridyl]tetrazol
5-Gyclopropyl-2-cyanopyridin: 5-[2-(5-Cyclopropyl)pyridyl]tetrazol
6-iLthyl-2-cyanopyridin 5-[ 2- (6-ilthyl) pyridyl ] te trazo}.
4,6-Oipropyl-2-cyanopyridin 5-[2-(4,6-3}ipropyl)pyridyl]tetrazol
2-Pyridylbutyronitril 5-{2-Pyridylpropyl)tetrazol
5-Butyl-2-pyridylpropiOnitril 5-[2-(5-Butyl)pyridyläthyl]tetrazol
5,6-Diäthyl-3-cyanopyridin 5-[3-(5,6-Diäthyl)pyridyl]tetrazol
2-I.Iethyl-5-cycloheptyl-3-oyano- 5-E3-(2-Methyl-5-cycloheptyl)-pyridin pyridyl]tetrazol
5,6-Dimethyl-3-pyridyl- 5-[3-(5,6-Dimethyl)pyridylbutylJ-valeronitril tetrazol
5-öyclohexyl-3-pyridylace- 5-[3-(5-Gyclohexyl)pyridylmethyl]-toni-tril tetrazol
4~Pyridylaoetonitril 5-(4-PjricLylmethyl·) tetrazol
- 5~[3~·(5'--Gyo2;obu.tyl·)pyridylpropyl]-
y .nixril tetrazol
0009811/ΪB59 - 22 -
Cyano-Iierivat Produkt
2,6-Idbutyl—4-cyanopyridin 5—[47(2,öDibutyl)pyridyljtetrazol
2-Iuethyl-5-äthyl-4-cyahopyridin
0- [ 4- C 2—Methyl—5-äthyl) pyridyl ]te tr&zöl
6-Cyclopentyl-4-pyridylvalero~5-[4-(o-Cyclopen1;yl)pyridyl-bü.:fcylj- ■ nitril tetrazol _ --:.-■■■ -.. : ·
2,ö-Dicyclopropyl-^-pyriayl- 5-[4—(2,o-^icyclooropyl)pyridyläthy1]-propioiiitril - tetrasoi
Beispiel 38 .
( ) -I;"-Üxya
Eine Llisciiung aus 5-(3-Pyridyl)tetrazol (15 g), Eiaessig (75 ml) und 30 tigern Wasserstoffsuperoxyd (225 ml) wird 24 stunden auf 9o°C erhitzt, li'acii dieser Zeit wird die LeaktionsiaiscLung abgektüilt und mit einer ^rossen Menge iither verdünnt. Der gebildete Liederscnlag, aer aus 3-(5-l1etrazoyl)pyridin-I.:-oxyd besteht, wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. It 2480G (unter Zersetzung).
Analyse: Berechnet für C6H5OW5: G: 44,17 5^5 H: 3,09^; L": 42,9350; Gefunden: C: 44,00^*; H: 3f3G#j IJ: 42,93^.
Beispiel 59
Lian verfährt erneut wie in Beispiel 38 angegeben, verwertet jedoch 5-[3-(4-Iuethyl)pyrldyr]tetrazol anstelle von 5-(3-Pyridyl)tetrazol und gewinnt so 5-[3-(4-I.Iethyl)pyridyl3tetrazol-L'-oxyd. liie Ergebnisse entsprechen denen im vorhergehenden Beispiel, In entsprechender Wei.se lassen sich !,"-Oxyde von 5-[3-(5-!-ethyl)pyridyl]tetrazol, 5_(3-Pyridylr.ethyl)tetrazol, 5-(4-Pyridyl)tetrazol und 5-(2-Pyridyl)-tetrazol gewinnen. Die Ausbeuten sind Jevreils gut.
Beispiel 40
Die .li-Oxyde der in Beispiel 37 aufgezählten Verbindungen wurden unter Anwendung der in Beispiel 38 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, derart, dass anstelle von 5-(3-?yridyl)tetrazolJeweils ein anderes entsprechendes AusgangSBiaterial eingesetzt wurde. Die Ergebnisse entsprechen denen, die gemäss Beispiel 38 erhalten wurden.
- 23
v00981 1/1559
BAD ORIGINAL
Beispiel 41
Die in den vorstehenden Beispielen beschriebenen letrazolderivate können ebenfalls in der bereits in Beispiel T3 beschriebenen V/eise in ihre üäureanlagerungssalzeumgewandelt werden. Ilan erhielt so in guten Ausbeuten:
aus 5~(3-*Pyridyl)tetrazol und HCl das Hydrochlorid; aus5—(2-Pyridyl)tetrazol und HBr das Hydrobromid; aus 5-[3-(4-LIethyl)pyridyl]tetrazol und HJ das Hydrogodid; aus 5-(5-Pyridy!methyl)tetrazol und Essigsäure das Acetat; aus 5-(5-l'etrazoyl)pyridin-ö-oxyd und Phosphorsäure das Phosphat.
Beispiel 42
Die Hydrochloride Hydrobromid- und Hydrojodid-iSäureanlagerungssalze der in Beispiel 57 aufgezählten Verbindungen sowie der N-Oxyde derselben lassen sich ebenfalls in der in Beispiel 41 bzw. 13 beschriebenen Weise herstellen.
Beispiel 45
Die in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Tetrazolderivate können ebenfalls in der bereits im Beispiel 15 beschriebenen Weise in ihre Basenanlagerungssalze umgewandelt werden. Man erhielt so in guten Ausbeuten:
aus 5-(3-Pyridyl)tetrazol und NaOH das Natriumsalz; aus 5-(2-Pyridyl)tetrazol und KOH"das Kaliumsalζ; aus 5-(4-Pyridyl)tetrazol und Oa(OH)2 das Calciumsalz;
aus 5-[3~(4-Methyl)pyridyl]tetrazol und Mg(OH)2 das Magnesiumsalz;
aus 5-(3-Pyridylmethyl)tetrazol und Ammoniumhydroxyd das Ammoniumsalz; aus 3-(5-Tetrazoyl)pyridin-N-oxyd und Monoäthanolamin das Hono-
äthanolyminsalz.
Beispiel 44 ■:·' ■■ "
Die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Ammoniumsalze der in Beispiel 37 aufgezählten Verbindungen" sowie der N-Oxyde derselben lassen sich ebenfalls in der in Beispiel 43 bzw. 15 beschriebenen Weiee mit entsprechenden Ergebnissen gewinnen.
0098Π/ί5599Γ-ϋη -24 -
Beispiel 45
to"5 ΙΟ"*
59 31
45 34
13 10
43 15
72 17
50 16
Die folgenden in vitro-Versuche wurden durchgeführt, um aie Wirksamkeit der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen bei der Inhibierung der Freisetzung von freier Fettsäure aus dem !Fettgewebe von Ratten zu bestimmen. Die Menge an freier Fettsäure, die von norepi-liiephrin in Gegenwart eines Inhibitors, d.h. eines Tetrazoles geraäss vorliegender Erfindung, freigesetzt wird, wird mit der Menge verglichen, die von nor-epi-iiephrin allein freigesetzt wird; das Endergebnis wird als prozentuale Inhibierung ausgedrückt.
Prozentuale Inhibierung der Freisetzung von freier Fettsäure Llolare Konzentration
Verbindung
5-(3-Pyridyl)tetrazol 3-(5-Tetrazoyl)pyridin-N-oxyd 5-(3-Pyridylmethyl)tetrazol.HCl 5-[3-(4~I,lethylpyridyl)]tetrazol 5-[3-(5-Methylpyridyl)]tetrazol 5-(2-Pyridyl)tetrazol
Aus der vorstehenden Tabelle erkennt man klar die starke Inhibierung der Freisetzung von freier Fettsäure in Gegenwart der aufgeführten Verbindungen.
Beispiel 46
Die in Beispiel 45 beschriebene Auswertung wird wiederholt, wobei die Verbindungen, die in Beispiel 37 aufgezählt sind, sowie deren Pyridin-li-oxyde der Prüfung unterworfen wurden. Man erhält vergleichbare Ergebnisse, aus denen klar hervorgeht, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen starke Inhibitoren bei der Freisetzung von freier Fettsäure sind.
Beispiel 47 ; :
DLe nachfolgend beschriebene pharmakologische Prüfung dient zur Bestimmung der hypolipemischen Wirkung (in vivo-Versuch) der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen. Zwei oder mehreren Hunden
009811/155 9 0,
BAD ORIGINAL
wird die Dosis einer erfindungsgemäss hergestellten Verbindung in einer Menge von 10 mg/kg Körpergewicht intravenös zugeführt. Anschliessend werden den Tieren periodisch Blutproben abgezogen. Der plasmafreie FettSäuregehalt wird bestimmt; das Ergebnis wird als prozentuale Abnahme der freien Fettsäuren ausgedrückt.
Maximale Abnahme der freien Verbindung Fettsäuren in #
5-(3-Pyridyl)tetrazol 90
5-(4-pyridyl)tetrazol 25
5-(3-Pyridylmethyi)tetrazol 50
5-(2-Pyridyl)tetrazol 8
Die in Beispiel 37 tabellierten Verbindungen und deren N-Oxyde wurden in entsprechender Weise experimentell geprüft; sie erwiesen sich ebenfalls als wirksame antilipemiache Mittel.
Beispiel 48
Bei einem Dauerversuch (in vivo) wurde an Hunde 5-(3-Pyridyl)tetrazol in einer Menge von 32 mg/kg Körpergewicht bzw. 100 mg/kg Körpergewicht zweimal am Tage über einen Zeitraum von sieben Tagen oral verabreicht, um die Abnahme an Triglyceriden und Cholesterin zu bestimmen. Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
Bei 32 mg/kg Triglyceride 34 1> Abnahme ^1 Cholesterin 8 # Abnahme
100 mg/kg Triglyceride 30 # Abnahme
Cholesterin 18 $> Abnahme.
Diese Ergebnisse beweisen klar die Wirkung des 5-(3-Pyridyl)tetrazole bei der Erniedrigung der Cholesterin- und Triglyceridwerte.
Beispiel 4-9
Die in Beispiel 37 aufgezählten Verbindungen sowie deren Pyridin-ϊί-oxyde wurden ebenfalls in der im Beispiel 48 beschriebenen Weise geprüft; man erhielt im wesentlichen die gleichen Ergebnisse.
0098 1 1 / 15 5 9

Claims (2)

  1. Patentansprüche
    Dr, lixpl.
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Pormel:
    τιτ
    in welcher
    Y ein Kohlenstoff- oder stickstoffatom bedeutet, jedoch mit der Massgabe ι dass der Ring nicht mehr als 2 Stickstoffatome enthalten darf,
    X1 und X2 Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Halogen, Hydroxy, Acetylamino, Amino, Alkyloxy, Carboalkyloxy, Alkylthio, Mono- und Malkylaiaino, li-Alkylcarbamyl, Ii,N-Dialkylcarbamyl, Alkylsulfoxy, Alkylsulfonyl - wobei die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthalten -, JErifluormethyl, Irifluormethoxy, "Irifluormethylthio, Methoxymethyl, Carboxy, Carbamyl, Acyloxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Pktnyl, p-Ohlorphenyl, p-Hethylphenyl oder p-Aminoplienyl ' darstellen.,
    1 2
    Jeweils nur einer der beiden Substituenten X oder I Wasserstoff sein darf und η eine ganze Zahl von 0 bis 4 iet,
    sowie von N-Oxyden und Säureablagerungssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Cyanopyridin oder Cyanodiazinverbindung der Formel:
    -* 12
    -» in welcher X , X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
    _» mit einem Alkalimetallazid, insbesondere iiatriumazid, und einem ^ Alkalimetallhalogenid, insbesondere AnmoniuBiehlorid, umsetzt und ^ ggf. das so erhaltene Produkt mit einem Peroxyd zu den entsprechenden Τ.-ϋχ-jä v/eiterref.gieren lt.Bnz.
    BAD ORIGINAL
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnets dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Litliiumiialogenids, vorzugsweise in Gegenwart von Lithiumcnlorid, als Katalysator durchfünrt.
    5· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man. die Umsetzung in Gegenwart eines inerten organischen polaren Lösungsmittels durchführt»
    4ο Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 35 dadurch gekennzeichnet, dass man das Alkalimetallazid und das Alkalimetallhalogenid in geringem Überschuss über das Ausgangsmaterial verwendet.
    Chas. Pfizer & Co., Inc., Hew Yor/£, H.Y., V.St.A.
    Hechts
    0098Ί 1/1559 BAD ORiGiNAL
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