TW202325275A - 治療性生物鹼化合物之遞送 - Google Patents

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雅各布 Ｍ 胡克
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美商感覺中樞治療公司
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Abstract

本發明揭示可在生物學相關條件，諸如活體內水解下轉化為松葉菊鹼(mesembrine)之前藥化合物；以及製備及使用此等化合物之相關方法。亦提供經分離之松葉菊鹼立體異構物之穩定製劑。

Description

治療性生物鹼化合物之遞送
本發明係關於藥品領域，包括發現適用於抑制血清素轉運蛋白(5-HTT)之新穎生物鹼化合物。
松葉菊( Sceletium)屬之植物含有具有生物活性之吲哚生物鹼，其適用於治療精神健康病狀(諸如輕度至中度抑鬱症)。扭曲松葉菊( Sceletium tortuosum)，一種南非之原生草本植物，亦稱為「kougoed」、「channa」或「kanna」，其天然提取物可含有藥理學活性生物鹼。松葉菊鹼(mesembrine)及松葉菊醇(mesembrenol)為用於治療焦慮、壓力及精神健康病狀之扭曲松葉菊提取物中存在之藥理學活性生物鹼。
獲自松葉菊屬之植物的天然產物含有不同量之(-)松葉菊鹼及(+)/(-)松葉菊酮(mesembrenone)。松葉菊鹼，亦稱為3a-(3,4-二甲氧基苯基)-八氫-1-甲基-6H-吲哚-6-酮，其結構已由Popelak等人, Naturwiss.47,156 (1960)報告，且其組態已由P W Jeffs等人, J. Am. Chem. Soc. 91, 3831 (1969)報告。來自扭曲松葉菊之天然存在之(-)松葉菊鹼已報告為具有適用於治療精神健康病狀(諸如輕度至中度抑鬱症)之血清素(5-HT)吸收抑制活性。
(-) 松葉菊鹼 (+)/(-) 松葉菊酮
2011年報告了對扭曲松葉菊之標準化商業提取物的分析(以商標名Zembrin®下之產品獲得)，該標準化商業提取物具有0.35-0.45%總生物鹼，其中松葉菊酮及松葉菊醇佔≥60%，且松葉菊鹼貢獻＜ 20% (參見Harvey等人, 「Pharmacological actions of the South African medicinal and functional food plant Sceletium tortuosumand its principal alkaloids」, Journal of Ethnopharmacology 137 (2011) 1124-11292011及Murbach等人, 「A toxicological safety assessment of a standardized extract of Sceletium tortuosum ( Zembrin ®) in rats」 ,Food and Chemical Toxicology 74 (2014) 190-199)。提取物在如示於下表A中所報告之血清素(5-HT)轉運體處在經分離之生物鹼之效能下提供對5-HT轉運體之＞80%抑制(Harvey等人, 2011)。參考表A中之資料，發現濃度依賴性抑制，其中在5-HT轉運體分析中，松葉菊鹼為更具活性的化合物(亦即比松葉菊酮的效力高20倍且比松葉菊醇的活性高87倍)。此標準化提取物之毒理學安全性評估隨後報告於2014年(Murbach等人, 2014)。 表A.生物鹼在與5-HT轉運體結合時之濃度反應曲線之分析概述(Harvey等人, 2011)
化合物 5-HT轉運體(SERT)
Ki (nM) nH
松葉菊鹼 1.4 1.0
松葉菊酮 27 1.0
然而，用於治療性消耗的生物活性植物提取物可在季節上及在不同扭曲松葉菊植物之間廣泛變化，且無法提供所需生物活性組分的充分可再現且穩定的植物化學概況。松葉菊屬植物及其提取物可在總生物鹼含量以及個別松葉菊植物來源之生物鹼之化學物質及相對濃度方面廣泛變化。另外，在自植物材料提取期間以及在提取物之儲存及調配期間可能出現之多種條件下，松葉菊鹼不穩定。舉例而言，已報告松葉菊鹼在醱酵條件下、暴露於光、暴露於熱及水性介質中不穩定。
松葉菊鹼之治療用途已受天然提取物產物中此等化合物含量之可變性及不穩定性以及如自天然產物獲得之此等化合物之不穩定性及藥物動力學概況的限制。
對包含較高純度、可預測、穩定及可再現形式之治療性生物鹼化合物(諸如松葉菊鹼)之醫藥組合物的需求仍未滿足。另外，亦需要在投與後提供具有所需藥物動力學特性之純治療性生物鹼組合物的口服醫藥組合物。最後，對經分離及穩定形式之(+)松葉菊鹼，以及包含與獲自植物提取物之天然存在之組合物相比明顯不同特性的醫藥組合物的需求未滿足。
描述了在向個體經口或經靜脈內投與時，活體內轉化為松葉菊鹼之前藥化合物。值得注意地，相較於接受等效口服或靜脈內劑量之松葉菊鹼本身之個體，該等化合物允許持續釋放松葉菊鹼，由此延長腦部中松葉菊鹼之暴露。持續釋放及延長腦部暴露於松葉菊鹼將解決歸因於松葉菊鹼之藥物動力學的公認治療缺點。前藥化合物提供松葉菊鹼之改良的作用持續時間以增強治療益處。
本文描述式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為C 1-C 7烷基或H；及 環A為 ；其中*表示環A與式(I)化合物之連接點，且其中 W及Z中之各者獨立地為O、NH或S； 各R 2獨立地為C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、-COOH、-CONH 2、C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜環基或5員至7員雜芳基，其中C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、苯基、5員至7員雜環基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、芳氧基、C 1-C 3烷醇或-NO 2取代，其中C 1-C 3烷氧基及芳氧基中之各氫原子視情況經C 1-C 3烷氧基或苯基取代；或單一碳原子上之兩個R 2組合形成=O；或兩個相鄰R 2連同其所連接之碳原子一起組合形成5員至7員雜芳基或苯基，其中5員至7員雜芳基或苯基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代； m為1或2； n為0、1或2； R 3為-OSi(C 1-C 6烷基) 3、-OC(O)C 1-C 6烷基、-OC(O)C 2-C 6烯基、-OC(O)C 3-C 10環烷基、-OC(O)苯基、-OC(O)-5員至7員雜芳基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 10環烷基、苯基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 3烷氧基、硝基、-N(C 1-C 3烷基) 2、C 1-C 3鹵烷基、氰基、苯基、苯氧基或-O(CH 2) pOCH 3取代； p為2、3或4； R 4為-OR 5或-N(R 5) 2； 各R 5為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6雜環烷基、C 3-C 10環烷基、C 1-C 6烷氧基、苯基、5員至10員雜芳基、-C(O)-5員至7員雜芳基、-C(O)-C 1-C 8烷基、-C(O)-C 3-C 10環烷基、-C(O)-苯基、-C(O)N(H)-苯基、-C(O)N(H)-5員至7員雜芳基、-C(O)N(H)-C 1-C 6烷基、-C(O)C(O)OH或-CONH 2，其中C 1-C 6烷基、C 3-C 6雜環烷基、C 3-C 10環烷基、C 1-C 6烷氧基、苯基、5員至10員雜芳基、-C(O)-5員至7員雜芳基、-C(O)-C 1-C 8烷基、-C(O)-C 3-C 10環烷基、-C(O)-苯基、-C(O)N(H)-苯基、-C(O)N(H)-5員至7員雜芳基及-C(O)N(H)-C 1-C 6烷基中之各氫原子視情況經鹵素、OH、C 1-C 3烷基、視情況經-COOH取代之C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜芳基、芳氧基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 3烷醇、視情況經甲基取代之C 3-C 6雜環烷基、-COOH、-S(O) 2CH 3、-C(O)C 1-C 6烷基或-C(O)OC 1-C 6烷基取代；及 R 6及R 7中之各者獨立地為C 1-C 3烷基。
在某些實施例中，該化合物具有式(I-1)： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為H或C 1-C 7烷基；及 環A為 ；其中*表示環A與式(I)化合物之連接點，且其中 W及Z中之各者獨立地為O、NH或S； 各R 2獨立地為C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、-COOH、-CONH 2、C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜環基或5員至7員雜芳基，其中C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、苯基、5員至7員雜環基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、芳氧基、C 1-C 3烷醇或-NO 2取代，其中C 1-C 3烷氧基及芳氧基中之各氫原子視情況經C 1-C 3烷氧基或苯基取代；或單一碳原子上之兩個R 2組合形成=O；或兩個相鄰R 2連同其所連接之碳原子一起組合形成5員至7員雜芳基或苯基，其中5員至7員雜芳基或苯基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代， m為1或2， n為0、1或2， R 3為-OSi(C 1-C 6烷基) 3、-OC(O)C 1-C 6烷基、-OC(O)C 2-C 6烯基、-OC(O)C 3-C 10環烷基、-OC(O)苯基、-OC(O)-5員至7員雜芳基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 10環烷基、苯基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 3烷氧基、硝基、-N(C 1-C 3烷基) 2、C 1-C 3鹵烷基、氰基、苯基或苯氧基取代； R 4為-OR 5或-N(R 5) 2； 各R 5為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6雜環烷基、C 3-C 10環烷基、C 1-C 6烷氧基、苯基、5員至10員雜芳基、-C(O)-5員至7員雜芳基、-C(O)-C 1-C 8烷基、-C(O)-C 3-C 10環烷基、-C(O)-苯基、-C(O)N(H)-苯基、-C(O)N(H)-5員至7員雜芳基、-C(O)N(H)-C 1-C 6烷基、-C(O)C(O)OH或-CONH 2，其中C 1-C 6烷基、C 3-C 6雜環烷基、C 3-C 10環烷基、C 1-C 6烷氧基、苯基、5員至10員雜芳基、-C(O)-5員至7員雜芳基、-C(O)-C 1-C 8烷基、-C(O)-C 3-C 10環烷基、-C(O)-苯基、-C(O)N(H)-苯基、-C(O)N(H)-5員至7員雜芳基及-C(O)N(H)-C 1-C 6烷基中之各氫原子視情況經鹵素、OH、C 1-C 3烷基、視情況經-COOH取代之C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜芳基、芳氧基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 3烷醇、視情況經甲基取代之C 3-C 6雜環烷基、-COOH、-S(O) 2CH 3、-C(O)C 1-C 6烷基或-C(O)OC 1-C 6烷基取代；及 R 6及R 7中之各者獨立地為C 1-C 3烷基。
在某些實施例中，該化合物具有式(I-1)： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為C 1-C 7烷基或H；及 環A為 ；其中*表示環A與式(I)化合物之連接點，且其中 W及Z中之各者獨立地為O、NH或S； 各R 2獨立地為C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、-COOH、-CONH 2、C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜環基或5員至7員雜芳基，其中C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、苯基、5員至7員雜環基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、芳氧基、C 1-C 3烷醇或-NO 2取代，其中C 1-C 3烷氧基及芳氧基中之各氫原子視情況經C 1-C 3烷氧基或苯基取代；或單一碳原子上之兩個R 2組合形成=O；或兩個相鄰R 2連同其所連接之碳原子一起組合形成5員至7員雜芳基或苯基，其中5員至7員雜芳基或苯基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代； m為1或2； n為0、1或2； R 3為-OSi(C 1-C 6烷基) 3、-OC(O)C 1-C 6烷基、-OC(O)C 2-C 6烯基、-OC(O)C 3-C 10環烷基、-OC(O)苯基、-OC(O)-5員至7員雜芳基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 10環烷基、苯基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 3烷氧基、硝基、-N(C 1-C 3烷基) 2、C 1-C 3鹵烷基、氰基、苯基或苯氧基或-O(CH 2) pOCH 3取代； p為2、3或4； R 4為-OR 5或-N(R 5) 2； 各R 5為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6雜環烷基、C 3-C 10環烷基、C 1-C 6烷氧基、苯基、-C(O)-5員至7員雜芳基、-C(O)-C 1-C 8烷基、-C(O)-C 3-C 10環烷基、-C(O)-苯基、-C(O)N(H)-苯基、C(O)N(H)-5員至7員雜芳基、-C(O)N(H)-C 1-C 6烷基、-C(O)C(O)OH或-CONH 2，其中C 1-C 6烷基、C 3-C 6雜環烷基、C 3-C 10環烷基、C 1-C 6烷氧基、苯基、-C(O)-5員至7員雜芳基、-C(O)-C 1-C 8烷基、-C(O)-C 3-C 10環烷基、-C(O)-苯基、-C(O)N(H)-苯基、C(O)N(H)-5員至7員雜芳基及-C(O)N(H)-C 1-C 6烷基中之各氫原子視情況經鹵素、OH、C 1-C 3烷基、視情況經-COOH取代之C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜芳基、芳氧基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 3烷醇、視情況經甲基取代之C 3-C 6雜環烷基、-COOH、-S(O) 2CH 3、-C(O)C 1-C 6烷基或-C(O)OC 1-C 6烷基取代； R 6及R 7中之各者獨立地為C 1-C 3烷基；及 式(I-1)化合物具有所展示之絕對立體化學。
在某些實施例中，式(I)化合物為式(IIa)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、m、n、W及Z如本文所定義。
在某些實施例中，該化合物具有式(IIa-1)： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、m、n、W及Z如本文所定義；且式(IIa-1)化合物具有所展示之絕對立體化學。
在某些實施例中，式(I)化合物為式(IIIa)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 3如本文所定義。
在某些實施例中，式(I)化合物為式(IIIb)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 3如本文所定義。
在某些實施例中，該化合物具有式(IIIa-1)： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 3如本文所定義；且式(IIIa-1)化合物具有所展示之絕對立體化學。
在某些實施例中，該化合物具有式(IIIb-1)： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 3如本文所定義或其醫藥學上可接受之鹽；且式(IIIb-1)化合物具有所展示之絕對立體化學。
在某些實施例中，式(I)化合物為式(IVa)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 4如本文所定義。
在某些實施例中，該化合物具有式(IVa-1)： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 4如本文所定義；且式(IVa-1)化合物具有所展示之絕對立體化學。
在某些實施例中，該化合物具有式(IA)： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，且R 10及R 11如本文所定義，例如作為經選擇以提供式(IA)化合物之活體內轉化為松葉菊鹼的生物學上不穩定部分。
在某些實施例中，該化合物具有式(IB-1)或式(IB-2)： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 10及R 11如本文所定義，例如作為經選擇以提供式(IA)化合物之活體內轉化為松葉菊鹼的生物學上不穩定部分。
在某些實施例中，該化合物具有式(V)： 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 環A為 ；其中*表示環A與式(I)化合物之連接點，且其中 W及Z中之各者獨立地為O、NH或S； 各R 2獨立地為C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、-COOH、-CONH 2、C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜環基或5員至7員雜芳基，其中C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、苯基、5員至7員雜環基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、芳氧基、C 1-C 3烷醇或-NO 2取代，其中C 1-C 3烷氧基及芳氧基中之各氫原子視情況經C 1-C 3烷氧基或苯基取代；或單一碳原子上之兩個R 2組合形成=O；或兩個相鄰R 2連同其所連接之碳原子一起組合形成5員至7員雜芳基或苯基，其中5員至7員雜芳基或苯基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代； m為1或2； n為0、1或2； R 6為C 1-C 3烷基； X 1為＞L-R 14，其中L不存在或為連接基團且其中＞表示鍵結至環己烷環之兩個單鍵，使得含有X 1之環形成C 3-C 6烷基環，其視情況經C 1-C 3烷醇取代； X 2為=L-R 14，其中L不存在或為連接基團； X 3為-L-R 14，其中L不存在或為連接基團；及 R 14構成公認安全(GRAS)之化合物。
在一些實施例中，該化合物具有式(V-1)： 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 環A為 ；其中*表示環A與式(I)化合物之連接點，且其中 W及Z中之各者獨立地為O、NH或S； 各R 2獨立地為C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、-COOH、-CONH 2、C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜環基或5員至7員雜芳基，其中C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、苯基、5員至7員雜環基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、芳氧基、C 1-C 3烷醇或-NO 2取代，其中C 1-C 3烷氧基及芳氧基中之各氫原子視情況經C 1-C 3烷氧基或苯基取代；或單一碳原子上之兩個R 2組合形成=O；或兩個相鄰R 2連同其所連接之碳原子一起組合形成5員至7員雜芳基或苯基，其中5員至7員雜芳基或苯基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代； m為1或2； n為0、1或2； R 6為C 1-C 3烷基； X 1為＞L-R 14，其中L不存在或為連接基團且其中＞表示鍵結至環己烷環之兩個單鍵，使得含有X 1之環形成C 3-C 6烷基環，其視情況經C 1-C 3烷醇取代； X 2為=L-R 14，其中L不存在或為連接基團； X 3為-L-R 14，其中L不存在或為連接基團； R 14構成公認安全(GRAS)之化合物；及 式(V-1)化合物具有所展示之絕對立體化學。
在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群： ；或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群： ；或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群： ；或其醫藥學上可接受之鹽；且該化合物具有所展示之絕對立體化學。
在一些實施例中，該化合物係選自 。
在某些實施例中，本文所描述之化合物在實例A1之水解分析中在pH 2 (0.01 M HCl)及37℃之溫度下24小時之後藉由HPLC所量測轉化為松葉菊鹼。
在某些實施例中，本文所描述之化合物在實例A2之水解分析中在SGF中藉由HPLC所量測轉化為松葉菊鹼。
本申請案係關於可在體內遇到之條件下(諸如經口投與後)轉化為松葉菊鹼之化合物。在一些實施例中，提供在37℃下在酸性條件(例如pH 2)下水解形成松葉菊鹼之化合物。另外，申請人已發現適用於分離松葉菊鹼之個別立體異構物之穩定形式的化合物。
本發明部分地基於具有適用且明顯不同於天然存在之松葉菊鹼但可在生物學相關條件下轉化為松葉菊鹼之化合物的發現。本文所提供之某些化合物使用實例A1之水解分析在生理學相關條件下轉化為松葉菊鹼。在一些實施例中，本文所提供之其他化合物可在生物學相關酸性條件下形成松葉菊鹼。舉例而言，在一些實施例中，本文所提供之某些化合物在酸性pH及室溫與人類體溫之間的溫度下轉化為松葉菊鹼(例如化合物37在水解分析中在25℃或37℃之溫度下在酸性pH 2.0下轉化為松葉菊鹼，如實例A1中之資料中所提供)。在一些實施例中，本文所提供之某些化合物在酸性pH及高於室溫之溫度下(包括在人類體溫下)轉化為松葉菊鹼(例如化合物13在水解分析中在37℃及50℃之溫度下但不在5℃下在酸性pH 2.0下轉化為松葉菊鹼，如實例A1中之資料所提供)。相比之下，天然存在之化合物(-)松葉菊鹼(本文中「化合物001」)不在酸性(0.01 M HCl中之pH 2.0)至中性緩衝條件(20 mM PBS中之pH 7.4)範圍內、室溫(25℃)至高溫(40℃)的多種生物學相關條件下進一步水解(在實例A1中所述之水解分析中)。
在一些實施例中，提供允許分開及分離與天然存在之(-)形式之松葉菊鹼分開的穩定形式的(+)形式之松葉菊鹼的化合物。在某些實施例中，本發明提供包含(+)松葉菊鹼之組合物， (+)松葉菊鹼 (化合物002)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，(+)松葉菊鹼組合物可包含在不存在可藉由HPLC偵測之(-)松葉菊鹼之含量下穩定的(+)松葉菊鹼。在一些實施例中，松葉菊鹼組合物包含與(-)松葉菊鹼相比富集的(+)松葉菊鹼。流程1提供一種製備松葉菊酮之方法，之後轉化為松葉菊鹼。
實例提供外消旋松葉菊鹼及(+)及(-)松葉菊鹼與各種反應性化合物之反應之非限制性實例以獲得本文所揭示之化合物。在一些實施例中，組合物可包含組合物中總生物鹼含量之超過15% (w/w)松葉菊鹼。
在某些實施例中，本發明提供一種治療精神病症之方法，其包含向個體投與本發明化合物。
進一步提供可應用於本文中所描述之本發明之任何態樣的眾多實施例。
相關申請案
本申請案主張於2021年10月29日申請之美國臨時專利申請案第63/273,688號及2022年6月16日申請之美國臨時專利申請案第63/352,810號之優先權。
本發明至少部分地基於松葉菊鹼及其類似物。儘管(-)松葉菊鹼為具有某些所需藥理學作用之生物活性劑，但某些其他特性對於用作治療劑而言不理想。舉例而言，針對(-)松葉菊鹼所述之藥物動力學顯示快速代謝及排泄，其在血漿中具有小於2小時之不合需要的低半衰期。為利用(-)松葉菊鹼之所需特性且改良影響藥物動力學(PK)之吸收、分佈、代謝及排泄(ADME)，已研發且在本文描述化合物。化合物中之至少一些具有藉由以下中之一或多者表徵之共有特性：(1)其在酮處或與酮相關處具有官能基操縱；(2)對結構之修改影響生理化學特性；(3)其在酸水溶液存在下分解以形成松葉菊鹼(例如，(-)松葉菊鹼)；(4)其意欲在活體內調節松葉菊鹼(例如，(-)松葉菊鹼)之ADME/PK。本文亦描述可預測與活體內吸收及藥物動力學相關之參數的活體外水性水解分析。
本發明之例示性化合物在某些實施例中，本文所描述之化合物可在生物學相關條件下形成松葉菊鹼(例如，(-)松葉菊鹼)。舉例而言，在一些實施例中，本文所揭示之化合物(例如式(I)化合物)可在高度酸性環境(例如在室溫下約pH 2，或通常在哺乳動物之消化道內遇到更相當的嚴格條件下)中以有利於在經口投與後提供哺乳動物所需生物吸收(F%)且導致松葉菊鹼(例如(-)松葉菊鹼)提供至哺乳動物之所需藥物動力學概況的速率水解。
在一些實施例中，根據本發明之化合物為式(I)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為C 1-C 7烷基或H；及 環A為 ；其中*表示環A與式(I)化合物之連接點，且其中 W及Z中之各者獨立地為O、NH或S； 各R 2獨立地為C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、-COOH、-CONH 2、C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜環基或5員至7員雜芳基，其中C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、苯基、5員至7員雜環基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、芳氧基、C 1-C 3烷醇或-NO 2取代，其中C 1-C 3烷氧基及芳氧基中之各氫原子視情況經C 1-C 3烷氧基或苯基取代；或單一碳原子上之兩個R 2組合形成=O；或兩個相鄰R 2連同其所連接之碳原子一起組合形成5員至7員雜芳基或苯基，其中5員至7員雜芳基或苯基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代； m為1或2； n為0、1或2； R 3為-OSi(C 1-C 6烷基) 3、-OC(O)C 1-C 6烷基、-OC(O)C 2-C 6烯基、-OC(O)C 3-C 10環烷基、-OC(O)苯基、-OC(O)-5員至7員雜芳基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 10環烷基、苯基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 3烷氧基、硝基、-N(C 1-C 3烷基) 2、C 1-C 3鹵烷基、氰基、苯基、苯氧基或-O(CH 2) pOCH 3取代； p為2、3或4； R 4為-OR 5或-N(R 5) 2； 各R 5為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6雜環烷基、C 3-C 10環烷基、C 1-C 6烷氧基、苯基、5員至10員雜芳基、-C(O)-5員至7員雜芳基、-C(O)-C 1-C 8烷基、-C(O)-C 3-C 10環烷基、-C(O)-苯基、-C(O)N(H)-苯基、-C(O)N(H)-5員至7員雜芳基、-C(O)N(H)-C 1-C 6烷基、-C(O)C(O)OH或-CONH 2，其中C 1-C 6烷基、C 3-C 6雜環烷基、C 3-C 10環烷基、C 1-C 6烷氧基、苯基、5員至10員雜芳基、-C(O)-5員至7員雜芳基、-C(O)-C 1-C 8烷基、-C(O)-C 3-C 10環烷基、-C(O)-苯基、-C(O)N(H)-苯基、-C(O)N(H)-5員至7員雜芳基及-C(O)N(H)-C 1-C 6烷基中之各氫原子視情況經鹵素、OH、C 1-C 3烷基、視情況經-COOH取代之C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜芳基、芳氧基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 3烷醇、視情況經甲基取代之C 3-C 6雜環烷基、-COOH、-S(O) 2CH 3、-C(O)C 1-C 6烷基或-C(O)OC 1-C 6烷基取代；及 R 6及R 7中之各者獨立地為C 1-C 3烷基。
在一些實施例中，根據本發明之化合物具有式(I)： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為H或C 1-C 7烷基；及 環A為 ；其中*表示環A與式(I)化合物之連接點，且其中 W及Z中之各者獨立地為O、NH或S； 各R 2獨立地為C 1-C 3烷基、-COOH、-CONH 2、苯基、5員至7員雜環基或5員至7員雜芳基，其中苯基、5員至7員雜環基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷醇或-NO 2取代，或單一碳原子上之兩個R 2組合形成=O；或兩個相鄰R 2連同其所連接之碳原子一起組合形成5員至7員雜芳基，其中5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代； m為1或2； n為0、1或2； R 3為-OSi(C 1-C 6烷基) 3或-OC(O)C 1-C 6烷基；及 R 4為OH、C 1-C 6烷氧基或-NHC(O)-5員至7員雜芳基，其中5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代。
在一些實施例中，根據本發明之化合物具有式(I)： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為H或C 1-C 7烷基；及 環A為 ；其中*表示環A與式(I)化合物之連接點，且其中 W及Z中之各者獨立地為O、NH或S； 各R 2獨立地為C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、-COOH、-CONH 2、C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜環基或5員至7員雜芳基，其中C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、苯基、5員至7員雜環基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、芳氧基、C 1-C 3烷醇或-NO 2取代，其中C 1-C 3烷氧基及芳氧基中之各氫原子視情況經C 1-C 3烷氧基或苯基取代；或單一碳原子上之兩個R 2組合形成=O；或兩個相鄰R 2連同其所連接之碳原子一起組合形成5員至7員雜芳基或苯基，其中5員至7員雜芳基或苯基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代； m為1或2； n為0、1或2； R 3為-OSi(C 1-C 6烷基) 3、-OC(O)C 1-C 6烷基、-OC(O)C 2-C 6烯基、-OC(O)C 3-C 10環烷基、-OC(O)苯基、-OC(O)-5員至7員雜芳基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 10環烷基、苯基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 3烷氧基、硝基、-N(C 1-C 3烷基) 2、C 1-C 3鹵烷基、氰基、苯基或苯氧基取代； R 4為-OR 5或-N(R 5) 2； 各R 5為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6雜環烷基、C 3-C 10環烷基、C 1-C 6烷氧基、苯基、5員至10員雜芳基、-C(O)-5員至7員雜芳基、-C(O)-C 1-C 8烷基、-C(O)-C 3-C 10環烷基、-C(O)-苯基、-C(O)N(H)-苯基、-C(O)N(H)-5員至7員雜芳基、-C(O)N(H)-C 1-C 6烷基、-C(O)C(O)OH或-CONH 2，其中C 1-C 6烷基、C 3-C 6雜環烷基、C 3-C 10環烷基、C 1-C 6烷氧基、苯基、5員至10員雜芳基、-C(O)-5員至7員雜芳基、-C(O)-C 1-C 8烷基、-C(O)-C 3-C 10環烷基、-C(O)-苯基、-C(O)N(H)-苯基、-C(O)N(H)-5員至7員雜芳基及-C(O)N(H)-C 1-C 6烷基中之各氫原子視情況經鹵素、OH、C 1-C 3烷基、視情況經-COOH取代之C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜芳基、芳氧基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 3烷醇、視情況經甲基取代之C 3-C 6雜環烷基、-COOH、-S(O) 2CH 3、-C(O)C 1-C 6烷基或-C(O)OC 1-C 6烷基取代；及 R 6及R 7中之各者獨立地為C 1-C 3烷基。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-1)： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為C 1-C 7烷基或H；及 環A為 ；其中*表示環A與式(I)化合物之連接點，且其中 W及Z中之各者獨立地為O、NH或S； 各R 2獨立地為C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、-COOH、-CONH 2、C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜環基或5員至7員雜芳基，其中C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、苯基、5員至7員雜環基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、芳氧基、C 1-C 3烷醇或-NO 2取代，其中C 1-C 3烷氧基及芳氧基中之各氫原子視情況經C 1-C 3烷氧基或苯基取代；或單一碳原子上之兩個R 2組合形成=O；或兩個相鄰R 2連同其所連接之碳原子一起組合形成5員至7員雜芳基或苯基，其中5員至7員雜芳基或苯基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代； m為1或2； n為0、1或2； R 3為-OSi(C 1-C 6烷基) 3、-OC(O)C 1-C 6烷基、-OC(O)C 2-C 6烯基、-OC(O)C 3-C 10環烷基、-OC(O)苯基、-OC(O)-5員至7員雜芳基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 10環烷基、苯基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 3烷氧基、硝基、-N(C 1-C 3烷基) 2、C 1-C 3鹵烷基、氰基、苯基或苯氧基或-O(CH 2) pOCH 3取代； p為2、3或4； R 4為-OR 5或-N(R 5) 2； 各R 5為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6雜環烷基、C 3-C 10環烷基、C 1-C 6烷氧基、苯基、-C(O)-5員至7員雜芳基、-C(O)-C 1-C 8烷基、-C(O)-C 3-C 10環烷基、-C(O)-苯基、-C(O)N(H)-苯基、C(O)N(H)-5員至7員雜芳基、-C(O)N(H)-C 1-C 6烷基、-C(O)C(O)OH或-CONH 2，其中C 1-C 6烷基、C 3-C 6雜環烷基、C 3-C 10環烷基、C 1-C 6烷氧基、苯基、-C(O)-5員至7員雜芳基、-C(O)-C 1-C 8烷基、-C(O)-C 3-C 10環烷基、-C(O)-苯基、-C(O)N(H)-苯基、C(O)N(H)-5員至7員雜芳基及-C(O)N(H)-C 1-C 6烷基中之各氫原子視情況經鹵素、OH、C 1-C 3烷基、視情況經-COOH取代之C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜芳基、芳氧基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 3烷醇、視情況經甲基取代之C 3-C 6雜環烷基、-COOH、-S(O) 2CH 3、-C(O)C 1-C 6烷基或-C(O)OC 1-C 6烷基取代； R 6及R 7中之各者獨立地為C 1-C 3烷基；及 式(I-1)化合物具有所展示之絕對立體化學。
在某些實施例中，該化合物具有式(I-1)： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為H或C 1-C 7烷基；及 環A為 ；其中*表示環A與式(I)化合物之連接點，且其中 W及Z中之各者獨立地為O、NH或S； 各R 2獨立地為C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、-COOH、-CONH 2、C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜環基或5員至7員雜芳基，其中C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、苯基、5員至7員雜環基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、芳氧基、C 1-C 3烷醇或-NO 2取代，其中C 1-C 3烷氧基及芳氧基中之各氫原子視情況經C 1-C 3烷氧基或苯基取代；或單一碳原子上之兩個R 2組合形成=O；或兩個相鄰R 2連同其所連接之碳原子一起組合形成5員至7員雜芳基或苯基，其中5員至7員雜芳基或苯基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代， m為1或2， n為0、1或2， R 3為-OSi(C 1-C 6烷基) 3、-OC(O)C 1-C 6烷基、-OC(O)C 2-C 6烯基、-OC(O)C 3-C 10環烷基、-OC(O)苯基、-OC(O)-5員至7員雜芳基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 10環烷基、苯基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 3烷氧基、硝基、-N(C 1-C 3烷基) 2、C 1-C 3鹵烷基、氰基、苯基或苯氧基取代； R 4為-OR 5或-N(R 5) 2； 各R 5為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6雜環烷基、C 3-C 10環烷基、C 1-C 6烷氧基、苯基、5員至10員雜芳基、-C(O)-5員至7員雜芳基、-C(O)-C 1-C 8烷基、-C(O)-C 3-C 10環烷基、-C(O)-苯基、-C(O)N(H)-苯基、-C(O)N(H)-5員至7員雜芳基、-C(O)N(H)-C 1-C 6烷基、-C(O)C(O)OH或-CONH 2，其中C 1-C 6烷基、C 3-C 6雜環烷基、C 3-C 10環烷基、C 1-C 6烷氧基、苯基、5員至10員雜芳基、-C(O)-5員至7員雜芳基、-C(O)-C 1-C 8烷基、-C(O)-C 3-C 10環烷基、-C(O)-苯基、-C(O)N(H)-苯基、-C(O)N(H)-5員至7員雜芳基及-C(O)N(H)-C 1-C 6烷基中之各氫原子視情況經鹵素、OH、C 1-C 3烷基、視情況經-COOH取代之C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜芳基、芳氧基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 3烷醇、視情況經甲基取代之C 3-C 6雜環烷基、-COOH、-S(O) 2CH 3、-C(O)C 1-C 6烷基或-C(O)OC 1-C 6烷基取代；及 R 6及R 7中之各者獨立地為C 1-C 3烷基。
在某些實施例中，該化合物具有式(I-1)： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為H或C 1-C 7烷基；及 環A為 ；其中*表示環A與式(I)化合物之連接點，且其中 W及Z中之各者獨立地為O、NH或S； 各R 2獨立地為C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、-COOH、-CONH 2、C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜環基或5員至7員雜芳基，其中C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、苯基、5員至7員雜環基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、芳氧基、C 1-C 3烷醇或-NO 2取代，其中C 1-C 3烷氧基及芳氧基中之各氫原子視情況經C 1-C 3烷氧基或苯基取代；或單一碳原子上之兩個R 2組合形成=O；或兩個相鄰R 2連同其所連接之碳原子一起組合形成5員至7員雜芳基或苯基，其中5員至7員雜芳基或苯基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代， m為1或2， n為0、1或2， R 3為-OSi(C 1-C 6烷基) 3、-OC(O)C 1-C 6烷基、-OC(O)C 2-C 6烯基、-OC(O)C 3-C 10環烷基、-OC(O)苯基、-OC(O)-5員至7員雜芳基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 10環烷基、苯基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 3烷氧基、硝基、-N(C 1-C 3烷基) 2、C 1-C 3鹵烷基、氰基、苯基或苯氧基取代； R 4為-OR 5或-N(R 5) 2； 各R 5為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6雜環烷基、C 3-C 10環烷基、C 1-C 6烷氧基、苯基、5員至10員雜芳基、-C(O)-5員至7員雜芳基、-C(O)-C 1-C 8烷基、-C(O)-C 3-C 10環烷基、-C(O)-苯基、-C(O)N(H)-苯基、-C(O)N(H)-5員至7員雜芳基、-C(O)N(H)-C 1-C 6烷基、-C(O)C(O)OH或-CONH 2，其中C 1-C 6烷基、C 3-C 6雜環烷基、C 3-C 10環烷基、C 1-C 6烷氧基、苯基、5員至10員雜芳基、-C(O)-5員至7員雜芳基、-C(O)-C 1-C 8烷基、-C(O)-C 3-C 10環烷基、-C(O)-苯基、-C(O)N(H)-苯基、-C(O)N(H)-5員至7員雜芳基及-C(O)N(H)-C 1-C 6烷基中之各氫原子視情況經鹵素、OH、C 1-C 3烷基、視情況經-COOH取代之C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜芳基、芳氧基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 3烷醇、視情況經甲基取代之C 3-C 6雜環烷基、-COOH、-S(O) 2CH 3、-C(O)C 1-C 6烷基或-C(O)OC 1-C 6烷基取代；及 R 6及R 7中之各者獨立地為C 1-C 3烷基；及 式(I-1)化合物具有所展示之絕對立體化學。
在一些實施例中，環A為 ；其中*表示環A與式(I)化合物之連接點。
在一些實施例中，W及Z中之各者獨立地為O、NH或S。在一些實施例中，W為O。在一些實施例中，W為NH。在一些實施例中，W為S。
在一些實施例中，各R 2獨立地為C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、-COOH、-CONH 2、C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜環基或5員至7員雜芳基，其中C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、苯基、5員至7員雜環基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、芳氧基、C 1-C 3烷醇或-NO 2取代，其中C 1-C 3烷氧基及芳氧基中之各氫原子視情況經C 1-C 3烷氧基或苯基取代。在一些實施例中，各R 2獨立地為C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、-COOH、-CONH 2、苯基、5員至7員雜環基或5員至7員雜芳基。在一些實施例中，C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、苯基、5員至7員雜環基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷醇或-NO 2取代。在一些實施例中，R 2為-COOH、-CONH 2、苯基、5員至7員雜環基或5員至7員雜芳基，其中苯基、5員至7員雜環基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、芳氧基、C 1-C 3烷醇或-NO 2取代，其中C 1-C 3烷氧基及芳氧基中之各氫原子視情況經C 1-C 3烷氧基或苯基取代。在一些實施例中，R 2為苯基，其中苯基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或-NO 2取代。在一些實施例中，R 2為5員至7員雜環基或5員至7員雜芳基，其中5員至7員雜環基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷醇或-NO 2取代。在一些實施例中，R 2為吡啶基。在一些實施例中，R 2為 ，其中*表示R 2與化合物之連接點。在一些實施例中，R 2為-COOH或-CONH 2。
在一些實施例中，單一碳原子上之兩個R 2組合形成=O。
在一些實施例中，單一碳原子上之兩個出現之R 2組合形成=O；或兩個相鄰R 2連同其所連接之碳原子一起組合形成5員至7員雜芳基或苯基，其中5員至7員雜芳基或苯基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代。在一些實施例中，兩個相鄰R 2與其所連接之碳原子一起組合形成5員至7員雜芳基，其中5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代。在一些實施例中，兩個R 2連同其所連接之碳原子一起組合形成吡啶基，其中吡啶基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代。
在一些實施例中，m為1或2。
在一些中，n為0、1或2。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。
在一些實施例中，R 3為-OSi(C 1-C 6烷基) 3或-OC(O)C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 3為-OSi(C 1-C 6烷基) 3。在一些實施例中，R 3為-OC(O)C 1-C 6烷基(例如甲基)。
在一些實施例中，R 3為-OSi(C 1-C 6烷基) 3、-OC(O)C 1-C 6烷基、-OC(O)C 2-C 6烯基、-OC(O)C 3-C 10環烷基、-OC(O)苯基、-OC(O)-5員至7員雜芳基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 10環烷基、苯基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 3烷氧基、硝基、-N(C 1-C 3烷基) 2、C 1-C 3鹵烷基、氰基、苯基或苯氧基取代。在一些實施例中，R 3為-OC(O)C 1-C 6烷基且C 1-C 6烷基為甲基、乙基、丁基、異丁基、三級丁基或2-甲基丁基，其中甲基、乙基、丁基、異丁基、三級丁基及2-甲基丁基中之各氫原子視情況經鹵素或苯基取代。在一些實施例中，R 3為-OC(O)C 2-C 6烯基(例如異丙烯基或丁烯基)。在一些實施例中，為-OC(O)C 3-C 10環烷基(例如，環丙基或環己基)。在一些實施例中，R 3為-OC(O)苯基，其中苯基中之各氫原子視情況經甲基、異丙基、三級丁基、氯、氟、CF 3、-CHF 2、氰基、-N(CH 3) 2、甲氧基或硝基取代。在一些實施例中，可視情況經取代之-OC(O)-5員至7員雜芳基(例如吡啶基或噻吩基，其中吡啶基或噻吩基中之各氫原子視情況經甲基取代)。
在一些實施例中，R 3為-OC(O)C 1-C 6烷基且C 1-C 6烷基為乙基、丙基、丁基、戊基或己基，其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基及己基中之各氫原子視情況經甲基、乙基、甲氧基或-O(CH 2) pOCH 3取代；且p為2、3或4。在一些實施例中，R 3為 。
在一些實施例中，R 3為-OC(O)C 3-C 10環烷基(例如，環丙基或環己基)。在一些實施例中，C 3-C 10環烷基為環己基。
在一些實施例中，R 3為-OC(O)苯基，其中苯基中之各氫原子視情況經甲基、異丙基、三級丁基、氯、氟、CF 3、-CHF 2、氰基、-N(CH 3) 2、-甲氧基或硝基取代。在一些實施例中，R 3為-OC(O)苯基，其中苯基中之各氫原子視情況經甲基取代。在一些實施例中，R 3為-OC(O)苯基，其中苯基中之一個氫原子經甲基取代。
在一些實施例中，R 3為-OC(O)-5員至7員雜芳基，例如吡啶基或噻吩基，其中吡啶基或噻吩基中之各氫原子視情況經甲基取代。在一些實施例中，5員至7員雜芳基為吡啶基，其中吡啶基中之各氫原子視情況經甲基取代。在一些實施例中，5員至7員雜芳基為未經取代之吡啶基。
在一些實施例中，R 3為--OC(O)C 1-C 6烷基、-OC(O)C 3-C 10環烷基、-OC(O)苯基、-OC(O)-5員至7員雜芳基，其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、苯基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經C 1-C 6烷基、C 1-C 3烷氧基或-O(CH 2) pOCH 3取代；且p為2、3、4。在一些實施例中，C 1-C 6烷基未經取代或經甲氧基取代。在一些實施例中，C 3-C 10環烷基為未經取代之環己基。在一些實施例中，苯基例如經甲基單取代。在一些實施例中，5員至7員雜芳基為未經取代之吡啶基。
在一些實施例中，R 3為-OC(O)C 1-C 6烷基、-OC(O)C 2-C 6烯基、-OC(O)C 3-C 10環烷基、-OC(O)苯基或-OC(O)-5員至7員雜芳基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 10環烷基、苯基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 3烷氧基、硝基、-N(C 1-C 3烷基) 2、C 1-C 3鹵烷基、氰基、苯基或-O(CH 2) pOCH 3取代；且p為2、3或4。
在一些實施例中，R 4為OH、C 1-C 6烷氧基或-NHC(O)-5員至7員雜芳基。在一些實施例中，5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代。
在一些實施例中，R 4為-OR 5或-N(R 5) 2。
在一些實施例中，R 4為OR 5，其中R 5為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、C 3-C 6雜環烷基或苯基，其中C 1-C 6烷基、C 3-C 6雜環烷基及苯基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 6烷氧基、5員至7員雜芳基、苯基、苯氧基、C 3-C 6環烷基、-C(O)OC 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基或-COOH取代。
在一些實施例中，R 4為-N(R 5) 2，其中各R 5獨立地為H (優選地一個為H)、-C 1-C 6烷基、-C(O)-5員至7員雜芳基、-C(O)-苯基、苯基、-C(O)-C 1-C 3烷基、-C(O)-C 3-C 10環烷基、-C(O)N(H)-苯基、-C(O)N(H)-吡啶基、-C(O)COOH或-CONH 2，其中-C 1-C 6烷基、-C(O)-5員至7員雜芳基、-C(O)-苯基、苯基、-C(O)-C 1-C 3烷基及-C(O)N(H)-苯基中之各氫原子視情況經鹵素、芳氧基、羧酸根、苯基、-S(O) 2CH 3、C 1-C 3烷氧基、視情況經羧酸根取代之C 3-C 6環烷基或視情況經甲基取代之5員至7員雜環基取代。
在一些實施例中，R 4為-N(R 5) 2且一個R 5為H且另一個R 5為視情況經-COOH取代之-C(O)N(H)-苯基。
在一些實施例中，各R 5為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6雜環烷基、C 3-C 10環烷基、C 1-C 6烷氧基、苯基、5員至10員雜芳基、-C(O)-5員至7員雜芳基、-C(O)-C 1-C 8烷基、-C(O)-C 3-C 10環烷基、-C(O)-苯基、-C(O)N(H)-苯基、-C(O)N(H)-5員至7員雜芳基、-C(O)N(H)-C 1-C 6烷基、-C(O)C(O)OH或-CONH 2，其中C 1-C 6烷基、C 3-C 6雜環烷基、C 3-C 10環烷基、C 1-C 6烷氧基、苯基、5員至10員雜芳基、-C(O)-5員至7員雜芳基、-C(O)-C 1-C 8烷基、-C(O)-C 3-C 10環烷基、-C(O)-苯基、-C(O)N(H)-苯基、-C(O)N(H)-5員至7員雜芳基及-C(O)N(H)-C 1-C 6烷基中之各氫原子視情況經鹵素、OH、C 1-C 3烷基、視情況經-COOH取代之C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜芳基、芳氧基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 3烷醇、視情況經甲基取代之C 3-C 6雜環烷基、-COOH、-S(O) 2CH 3、-C(O)C 1-C 6烷基或-C(O)OC 1-C 6烷基取代。在一些實施例中，各R 5為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6雜環烷基、C 1-C 6烷氧基、苯基、-C(O)-5員至7員雜芳基、-C(O)-C 1-C 3烷基、-C(O)-苯基、-C(O)N(H)-苯基或-CONH 2。在一些實施例中，C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基苯基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經鹵素、OH、C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基、苯基、5員至7員雜芳基芳氧基(例如苯氧基)、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 3烷醇、-COOH、-C(O)C 1-C 6烷基或-C(O)OC 1-C 6烷基取代。在一些實施例中，R 5為5員至10員雜芳基(例如 )。
在一些實施例中，R 6及R 7中之各者獨立地為C 1-C 3烷基，例如甲基。
在一些實施例中，R 1為H或C 1-C 7烷基。在一些實施例中，R 1為C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 1為甲基。
在一些實施例中，該化合物具有式(V) 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 環A為 ；其中*表示環A與式(I)化合物之連接點，且其中 W及Z中之各者獨立地為O、NH或S； 各R 2獨立地為C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、-COOH、-CONH 2、C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜環基或5員至7員雜芳基，其中C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、苯基、5員至7員雜環基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、芳氧基、C 1-C 3烷醇或-NO 2取代，其中C 1-C 3烷氧基及芳氧基中之各氫原子視情況經C 1-C 3烷氧基或苯基取代；或單一碳原子上之兩個R 2組合形成=O；或兩個相鄰R 2連同其所連接之碳原子一起組合形成5員至7員雜芳基或苯基，其中5員至7員雜芳基或苯基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代； m為1或2； n為0、1或2； R 6為C 1-C 3烷基； X 1為＞L-R 14，其中L不存在或為連接基團且其中＞表示鍵結至環己烷環之兩個單鍵，使得含有X 1之環形成C 3-C 6烷基環，其視情況經C 1-C 3烷醇取代； X 2為=L-R 14，其中L不存在或為連接基團； X 3為-L-R 14，其中L不存在或為連接基團；及 R 14構成公認安全(GRAS)之化合物。
在一些實施例中，該化合物具有式(V-1) 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 環A為 ；其中*表示環A與式(I)化合物之連接點，且其中 W及Z中之各者獨立地為O、NH或S； 各R 2獨立地為C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、-COOH、-CONH 2、C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜環基或5員至7員雜芳基，其中C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、苯基、5員至7員雜環基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、芳氧基、C 1-C 3烷醇或-NO 2取代，其中C 1-C 3烷氧基及芳氧基中之各氫原子視情況經C 1-C 3烷氧基或苯基取代；或單一碳原子上之兩個R 2組合形成=O；或兩個相鄰R 2連同其所連接之碳原子一起組合形成5員至7員雜芳基或苯基，其中5員至7員雜芳基或苯基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代； m為1或2； n為0、1或2； R 6為C 1-C 3烷基； X 1為＞L-R 14，其中L不存在或為連接基團且其中＞表示鍵結至環己烷環之兩個單鍵，使得含有X 1之環形成C 3-C 6烷基環，其視情況經C 1-C 3烷醇取代； X 2為=L-R 14，其中L不存在或為連接基團； X 3為-L-R 14，其中L不存在或為連接基團； R 14構成公認安全(GRAS)之化合物；及 式(V-1)化合物具有所展示之絕對立體化學。
在一些實施例中，＞L-R 14中之L可不存在，使得R 14部分與環結構形成兩個單鍵。在一些實施例中，＞L-中之L可與兩個單鍵所連接之碳協作以形成3員至7員雜環(例如 ，其中*表示環己基環之碳)。
在一些實施例中，=L-R 14中之L可以使得R 14部分與環結構形成雙鍵(例如=R 14)。在一些實施例中，=L-R 14為=N-R 14、=N-NH-R 14、=N-O-R 14、=N-OC 1-C 6烷基-R 14或=N-OC 1-C 6烷基-O-N=R 14。
在一些實施例中，-L-R 14中之L可以使得R 14部分與環結構形成單鍵(例如-R 14)。在一些實施例中，-L-R 14為-O-R 14。
在一些實施例中，R 14包含GRAS部分。在一些實施例中，R 14係選自 ， 其中*表示當L不存在時環己基環之碳。
在一些實施例中，式(I)化合物可藉由以下獲得：使松葉菊鹼與在《美國聯邦食物、藥物及化妝品法(U.S. federal Food, Drug and Cosmetics Act，FDCA)》之部分201及409下且在21 CFR 170.3及21 CFR 170.30中之對應實施法規下由美國食品藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration，FDA) (G)指定為公認安全(Generally Recognized as Safe，GRAS)之化合物反應。舉例而言，轉化為松葉菊鹼之化合物可藉由任一化合物與乳酸、乙醇酸、抗壞血酸(維生素C)及吡哆醇(維生素B6)衍生物之反應而獲得。表2提供可藉由反應：化合物M +化合物R 化合物C進行反應以獲得式(I)化合物的化合物實例。 表2.
除非本文中之化合物之表中另外指示，否則縮寫RAC或rac指示外消旋混合物，且DIAST指示特定非鏡像異構物。在說明性實施例中，儘管化合物可用 或 鍵描繪，但此類描繪可基於來自對掌性分離之溶離峰值表示相對立體化學。
包括式(IIa)化合物之式(I)化合物可如關於下文實例中之例示性化合物所描述來製備。一般而言，用適當二醇或二噻烷及諸如對甲苯磺酸或甲磺酸之酸催化劑在諸如甲苯之溶劑中在高溫下處理酮(諸如松葉菊鹼)為製備式(IIa)化合物之方法。 表 1 . 例示性式 IIa 化合物
在一些實施例中，式(I)化合物為式(IX)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，且R 60為氫或甲基。
在一些實施例中，式(I)化合物可在向哺乳動物經口投與後及在足夠酸性條件(例如，在37℃下pH 2下)下水解後轉化為松葉菊鹼(例如，(-)松葉菊鹼)，其中R 60關於上文式(IX)定義。
式(IX)化合物可如關於下文實例中之化合物所描述製備。一般而言，用適當α-羥基羧酸，用路易斯酸，諸如三氟化硼合乙醚，於諸如二氯甲烷之溶劑中處理酮(諸如松葉菊鹼)為製備式(IX)化合物之方法。舉例而言，其中R 60為甲基之式(IX)化合物可藉由使松葉菊鹼與乳酸(例如與TsOH、甲苯)反應來獲得。在一些實施例中，化合物可為松葉菊鹼之乳酸鹽或乙醇酸鹽衍生物。流程2中之R 60如上文關於式(I-B)所定義。
表2提供某些式(IX)化合物之非限制性實例。 表 2 . 例示性式 IX 化合物
在一些實施例中，式(I)化合物為式(X)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： ， 其中Z為S或O；且R 12為羥基或胺基。
在一些實施例中，式(X)化合物可在向哺乳動物經口投與後及在足夠酸性條件(例如，在37℃下pH 2下)下水解後轉化為松葉菊鹼(例如，(-)松葉菊鹼)，其中Z及R 12如上文關於式(X)定義。
式(X)化合物可如關於下文實例中之例示性化合物所描述來製備。一般而言，用適當α-胺基羧酸或α-胺基醯胺在諸如乙醇之溶劑中在高溫下處理酮，諸如松葉菊鹼為製備式(X)化合物之方法。
表3提供某些式(X)化合物之非限制性實例。
在一些實施例中，式(I)化合物為式(XI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 。
在一些實施例中，式(XI)化合物可在向哺乳動物經口投與後及在足夠酸性條件(例如，在37℃下在pH 2下)下水解後轉化為松葉菊鹼(例如，(-)松葉菊鹼)。在一些實施例中，化合物可為松葉菊鹼之抗壞血酸鹽衍生物。
式(XI)化合物可如關於下文實例中之化合物所描述來製備。一般而言，用天然存在之二醇，諸如抗壞血酸，用酸催化劑於諸如甲苯之溶劑中處理酮(諸如松葉菊鹼)為製備式(XI)化合物之方法。在一些實施例中，松葉菊鹼可與抗壞血酸(例如TsOH、丙酮)反應以獲得式(XI)化合物。
表4提供某些式(XI)化合物之非限制性實例。 表4.例示性式XI化合物
在一些實施例中，式(I)化合物為式(XII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 。
在一些實施例中，式(XII)化合物可為在向哺乳動物經口投與後及在足夠酸性條件(例如，在37℃下在pH 2下)下水解後轉化為松葉菊鹼(例如，(-)松葉菊鹼)之式(XII-1)化合物。
式(XII)化合物可如關於下文實例中之例示性化合物所描述來製備。一般而言，用諸如吡哆醇之化合物或其類似物(例如維生素B 6類似物)用酸催化劑於溶劑中處理酮(松葉菊鹼)為製備式(XII)化合物之方法。
表5提供某些式(XII)化合物之非限制性實例。 表5.例示性式XII化合物
在一些實施例中，式(I)化合物可為式(XIII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： ， 其中R 9為羥基、甲氧基或-NH-C(O)-6員含氮雜芳基。在一些實施例中，6員含氮雜芳基為吡啶。
在一些實施例中，式(XIII)化合物可在酸性條件下，諸如在向哺乳動物經口投與後轉化為松葉菊鹼(例如(-)松葉菊鹼)。舉例而言，式(XIII)化合物可歸因於在哺乳動物體內之生理條件下藉由酶、胃酸及其類似物進行之反應而轉化為松葉菊鹼(例如(-)松葉菊鹼)。
表6提供某些式(XIII)化合物之非限制性實例。 表6.例示性式(XIII)化合物。
在某些實施例中，本發明係關於如上文所定義之式(XIV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，式(XIV)化合物可為式(XIV-1)或式(XIV-2)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中R 8為-Si(CH 3) 3或-C(O)-CH 3。
包括式(XIV-1)及式(XIV 2)化合物之式(XIV)化合物可如關於以下實例中之例示性化合物所描述來製備。一般而言，用適當鹼，諸如三級丁醇鉀，及酸酐於諸如THF之溶劑中處理酮(諸如松葉菊鹼)為製備式(XIV)化合物之方法。
表8提供某些式(XIV)化合物之非限制性實例。 表8.例示性式(XIV)化合物。
在一些實施例中，該化合物為式(XV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽 其中 n為0或1； W及Z各自獨立地為CH 2、O、S或NH，其限制條件為W或Z中之至少一者為O、S或NH；及 R 10、R 20、R 30及R 40各自為氫。
在一些實施例中，式(XV)中之W及Z各自為O。在一些實施例中，式(XV)中之W及Z各自為S。在一些實施例中，式(XV)中之W及Z各自為NH。在一些實施例中，在式(XV)中，W為NH且Z為S。在一些實施例中，在式(XV)中，W為O且Z為S。在一些實施例中，在式(XV)中，W為CH 2且Z為O。在一些實施例中，在式(XV)中，W為CH 2且Z為NH。
在一些實施例中，式(XV)化合物可為式(XV-1)化合物： 包括式(XV-1)化合物之式(XV)化合物可如關於下文實例中之例示性化合物所描述來製備。
表9提供某些式(XV)化合物之非限制性實例。 表9.例示性式XV化合物
亦已報告(±)-松葉菊鹼之總合成(Jeffs P. Sceletium alkaloids. 於：Jeffs P. The Alkaloids: Chemistry and Physiology. 第19卷. New York, NY: Academic Press；1981:1-80中)。松葉菊鹼生物鹼已以類似於石蒜科(Amaryllidaceae)生物鹼之方式合成(例如，Roe C, Sandoe EJ, Stephenson GR, Anson CE. Stereoselectivity in the organoiron-mediated synthesis of (±)-mesembrine. Tetrahedron Lett. 2008;49(4):650-653；及Shamma M, Rodriguez HR. The synthesis of (+)-mesembrine. Tetrahedron. 1968; 24(22):6583-6589.5714008)。
在一些實施例中，組合物可包含組合物中總生物鹼含量之超過15% (w/w)松葉菊鹼。在一些實施例中，組合物可包含組合物中總生物鹼含量之超過50% (w/w)松葉菊鹼。在一些實施例中，組合物可包含組合物中總生物鹼含量之超過90% (w/w)松葉菊鹼。在一些實施例中，組合物可包含組合物中總生物鹼含量之超過99% (w/w)松葉菊鹼。
在一些實施例中，組合物可包含組合物中總生物鹼含量之超過15% (w/w)松葉菊鹼(例如(-)松葉菊鹼)。在一些實施例中，組合物可包含組合物中總生物鹼含量之超過50% (w/w)松葉菊鹼(例如(-)松葉菊鹼)。在一些實施例中，組合物可包含組合物中總生物鹼含量之超過90% (w/w)松葉菊鹼(例如(-)松葉菊鹼)。在一些實施例中，組合物可包含組合物中總生物鹼含量之超過99% (w/w)松葉菊鹼(例如(-)松葉菊鹼)。
在一些實施例中，本文揭示松葉菊鹼(例如(-)松葉菊鹼)之許多前藥。說明性地，將松葉菊鹼轉化為前藥可藉由修飾稠合環上之酮來進行。在一些實施例中，修飾可呈保護基之形式。說明性酮保護基為本領域中已知的，如Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第四版)中所描述，其揭露內容以引用之方式併入本文中。說明性酮保護基包括非環狀縮酮、環狀縮酮、對掌性縮酮、二硫基縮酮、環狀二硫基縮酮、單硫醇縮酮、環狀單硫醇縮酮、氰醇、腙、肟、吡咯甲醇、 O-矽烷基咪唑基縮醛胺、環狀縮醛胺及苯并噻唑。酮亦可藉由保護烯醇化物，例如藉由三甲基矽烷基烯醇醚及烯胺來保護。
在一些實施例中，提供一種分離穩定形式之(+)松葉菊酮及(-)松葉菊酮之方法。在說明性實施例中，該方法使松葉菊酮之外消旋化減至最小。在一些實施例中，可形成(+)松葉菊酮及(-)松葉菊酮之立體異構物類似物。可隨後分離(+)/(-)松葉菊酮類似物。(+)類似物隨後轉化為(+)松葉菊鹼。(-)類似物隨後轉化為(-)松葉菊鹼。轉化可藉由水解進行，較佳在酸存在下進行。
在說明性實施例中，描述一種擴展松葉菊鹼之藥物動力學特性的方法。在說明性實施例中，松葉菊鹼之藥物動力學特性藉由形成前藥，例如藉由修飾稠合環上之酮來延長。
在一些實施例中，式(I-1)化合物可在生物學相關條件下形成松葉菊鹼(例如，(-)松葉菊鹼)，包括式(I-1)、式(IIa-1)、式(IIa-1)及式(IVa-1)化合物。在某些實施例中，投與治療性生物鹼化合物之方法包含經口投與式(I-1)、式(IIa-1)、式(IIIa-1)及式(IVa-1)化合物。在某些實施例中，投與治療有效量之松葉菊鹼之方法可包含投與式(IIa-1)化合物之步驟。
在一些實施例中，治療罹患疾病之患者的方法包含向患者投與包含本文所揭示之化合物的組合物以用於治療或預防精神健康病症。在一些實施例中，治療罹患疾病之患者的方法包含向患者投與包含本文所揭示之化合物之組合物以用於治療或預防選自焦慮及抑鬱症之經診斷病狀。在一些實施例中，一種方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)化合物以用於治療抑鬱症。在一些實施例中，一種方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)化合物以用於治療選自由以下組成之群的病狀：與抑鬱症相關之焦慮、伴有抑鬱症之焦慮、混合焦慮及抑鬱病症。在一些實施例中，一種方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)化合物以用於治療焦慮及癔症或焦慮及抑鬱症。
在一些實施例中，以單位劑量向患者投與本文所揭示之化合物。在一些實施例中，以諸如每天一或更多次之膠囊或錠劑之口服單位劑量，向患者開處本文所揭示之化合物。在一些實施例中，向患者投與本文所揭示之化合物以用於治療松葉菊鹼對於治療而言安全且有效之疾病或病狀。在一些實施例中，一種方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)化合物以用於治療焦慮。在一些實施例中，一種方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)化合物以用於治療選自由輕度至中度抑鬱症及重度抑鬱發作組成之群的疾病。在一些實施例中，一種方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)化合物以用於治療選自由其中存在焦慮之心理及精神病症組成之群的疾病。在一些實施例中，一種方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)化合物以用於治療重度抑鬱發作。在一些實施例中，一種方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)化合物以用於治療選自由酒精及藥物依賴、心因性暴食症及強迫症組成之群的疾病。在一些實施例中，向患者經口投與20微克至2毫克之量的式(I)化合物以用選自由(-)松葉菊鹼、(+)松葉菊鹼及(-)/(+)松葉菊鹼組成之群的治療性化合物治療有需要之患者。在一些實施例中，向患者經口投與20微克至2毫克之量的式(I)化合物以用(-)松葉菊鹼治療有需要之患者。
醫藥組合物在某些實施例中，本申請案係關於一種包含活性醫藥成分之醫藥組合物。在某些實施例中，醫藥組合物包含如本文所揭示之化合物作為活性醫藥成分(API)及包含一或多種賦形劑之醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，醫藥組合物視情況進一步包含其他治療性化合物(亦即藥劑)與醫藥學上可接受之載劑。醫藥組合物可為藥物。
醫藥學上可接受之載劑包括此項技術中已知者。醫藥學上可接受之載劑之選擇可例如視組合物之所需投與途徑而定。醫藥組合物(製劑)可藉由多種投與途徑中之任一者向個體投與，該等投與途徑包括例如非經腸投與(例如靜脈內、皮下或肌肉內)、經口投與(例如錠劑及膠囊)；經由口腔黏膜(例如舌下)或經皮(例如以施用至皮膚之貼片形式)或局部(例如以施用至皮膚之乳膏、軟膏或噴霧形式)吸收。
在一些實施例中，包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物可經調配以用於經口投與。舉例而言，本文所提供之化合物可與適合之藥典賦形劑組合以形成含有目標劑量之式(I)化合物之口服單位劑型，諸如膠囊或錠劑。藥品可藉由首先製造作為活性醫藥成分(API)之式(I)化合物，隨後與顆粒內賦形劑一起輥壓/研磨且與額外顆粒賦形劑摻合來製備。藥品可以式(1)化合物之所需劑量濃度在錠劑中含有作為API之所選式(I)化合物及賦形劑組分。可將摻合材料壓縮以形成錠劑且隨後包覆膜衣。賦形劑可選自適合於包括於醫藥組合物中以用於所欲目的及遞送途徑之材料，包括向醫藥組合物提供所需製造及穩定性特性及/或所需活體內特徵或其他特性。在一些實施例中，醫藥組合物可包括作為API之式(I)化合物與填充劑(例如微晶纖維素形式)、乾黏合劑或崩解劑(例如交聯聚合物)、助滑劑(例如膠態二氧化矽)及/或潤滑劑(例如硬脂酸鎂)的組合。在一些實施例中，醫藥組合物可包含諸如參與將API醫藥劑自個體之身體之一個器官或部分攜帶或輸送至身體之另一器官或部分之延長釋放或崩解劑的材料，包括需要控制API在腸中之吸收的材料。
調配物可宜以單位劑型呈遞且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法來製備。可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分之量將視所治療之宿主、特定投與模式而定。可與載劑材料組合以產生單一劑型的活性成分之量一般將為產生治療作用之化合物的量。為供本發明之方法使用，活性化合物可呈本身或呈含有例如0.1%至99.5% (更佳地，0.5%至90%)之活性成份與醫藥學上可接受之載劑的組合的醫藥組合物之形式給與。
製備此等調配物或組合物之方法包括使活性化合物(諸如本發明化合物)與載劑及(視情況一或多種附屬成分締合之步驟。一般而言，藉由使本發明之化合物與液體載劑或細粉狀固體載劑或二者均勻且緊密地結合且必要時隨後使產物成形來製備調配物。
為了製備用於經口投與之固體劑型，使活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或以下中之任一者混合：(1)填充劑或增量劑；(2)黏合劑；(3)保濕劑；(4)崩解劑；(5)溶液阻滯劑；(6)吸收加速劑；(7)潤濕劑；(8)吸附劑；(9)潤滑劑；(10)錯合劑；及(11)著色劑。在膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、錠劑及丸劑之情況下，醫藥組合物亦可包含緩衝劑。使用適合的賦形劑，類似類型之固體組合物亦可在軟及硬填充明膠膠囊中用作為填充劑。根據本發明之醫藥組合物可含有習知醫藥載劑及/或輔助劑。在一些實施例中，根據本發明之醫藥組合物可含有習知載劑藥劑，該等載劑藥劑包括黏合劑、潤滑劑及/或助滑劑，其選自通常用於醫藥行業中以製備用於所欲投與途徑之醫藥組合物的彼等產品及材料。
錠劑可藉由視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或模製來製造。可使用黏合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑來製備壓縮錠劑。可藉由在適合機器中模製用惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物來製造模製錠劑。
適用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之載劑及活性成分，其以用於在投與之前復原之固體形式或以液體(例如溶液、懸浮液或乳液)形式提供。除活性成分之外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑。舉例而言，用於注射之醫藥學上可接受之組合物的調配物可包括水溶液，諸如水或生理緩衝生理鹽水，或適用於預期投與途徑之其他溶劑或媒劑。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於非經腸投與。
醫藥組合物之治療有效量可藉由人類臨床試驗確定以確定對於具有相關診斷之患者安全且有效的劑量。通常應瞭解，化合物之有效量可根據個體之體重、性別、年齡及病史而變化。影響有效量之其他因素可包括(但不限於)患者病狀之嚴重程度、所治療之病症、化合物之穩定性及必要時與本發明之化合物一起投與的另一類型治療劑。較大總劑量可藉由以確定對於患者而言安全且有效之劑量及劑量間隔多次投與醫藥組合物來遞送。
本發明包括在本發明之組合物及方法中使用本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之鹽包括例如酸加成鹽及鹼加成鹽。添加至化合物中以形成酸加成鹽之酸可為有機酸或無機酸。添加至化合物中以形成鹼加成鹽之鹼可為有機鹼或無機鹼。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為金屬鹽，在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為銨鹽。舉例而言，醫藥學上可接受之酸加成鹽可呈諸如與水、甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺及其類似物的各種溶劑合物之形式存在。亦可製備此類溶劑合物之混合物。此類溶劑合物之來源可來自結晶之溶劑，為製備或結晶之溶劑中所固有的或外加於此類溶劑中的。
定義除非本文中另外定義，否則本申請案中所用之科學及技術術語應具有一般熟習此項技術者通常所理解之含義。一般而言，與本文所述之化學、細胞及組織培養、分子生物學、細胞及癌症生物學、神經生物學、神經化學、病毒學、免疫學、微生物學、藥理學、遺傳學及蛋白及核酸化學結合使用之命名法及其技術為此項技術中熟知且一般使用者。
除非另外指示，否則本發明之方法及技術通常根據此項技術中熟知之習知方法且如本說明書通篇所引用及論述之各種一般及更特定參考案中所描述來進行。參見例如「Principles of Neural Science」, McGraw-Hill Medical, New York, N.Y. (2000)；Motulsky, 「Intuitive Biostatistics」, Oxford University Press, Inc. (1995)；Lodish等人, 「Molecular Cell Biology第4版」, W. H. Freeman & Co., New York (2000)；Griffiths等人, 「Introduction to Genetic Analysis第7版」, W. H. Freeman & Co., N.Y. (1999)；及Gilbert等人, 「Developmental Biology第6版」, Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA (2000)。
本申請案中所提及之所有上述及任何其他公開案、專利及公開專利申請案特定言之係以引用之方式併入本文中。在衝突之情況下，將以本說明書(包括其特定定義)為主。
術語「藥劑」在本文中用以表示化學化合物(諸如有機或無機化合物、化合物之混合物)、生物大分子(諸如核酸、抗體(包括其部分)以及人類化抗體、嵌合抗體及人類抗體及單株抗體、蛋白或其部分，例如肽、脂質、碳水化合物)或由生物材料(諸如細菌、植物、真菌或動物(尤其哺乳動物)細胞或組織)製成之提取物。藥劑包括例如其結構已知之藥劑及其結構未知之藥劑。
「患者」、「個體(subject)」或「個體(individual)」可互換使用且係指人類或非人類動物。此等術語包括哺乳動物，諸如人類、靈長類動物、家畜動物(包括牛科動物、豬科動物等)、伴侶動物(例如犬科動物、貓科動物等)及嚙齒動物(例如小鼠及大鼠)。
「治療」病狀或患者係指採取步驟獲得有益或所需結果，包括臨床結果。如本文所使用且如此項技術中充分理解，「治療」為用於獲得有益或所需結果之方法，該等結果包括臨床結果。有益或期望臨床結果可包括但不限於一或多種症狀或病狀緩解或改善、疾病程度減弱、疾病狀態穩定(亦即不惡化)、疾病擴散預防、疾病發展延遲或減緩、疾病狀態改善或緩和以及緩解(無論部分還是完全)，無論可偵測還是不可偵測。「治療」亦可意謂與不接受治療之預期存活期相比延長存活期。
術語「預防」為此項技術中公認的，且在關於諸如局部復發(例如疼痛)之病狀、諸如癌症之疾病、諸如心臟衰竭之複雜症候群或任何其他醫學病狀使用時，為此項技術中充分瞭解，且包括投與相對於未接受組合物之個體，降低個體之醫學病狀之症狀的頻率或延遲其發作的組合物。因此，預防癌症包括例如相對於未經治療之對照群體，減少接受防治性治療之患者群體中可偵測癌性生長之數目；及/或相對於未經治療之對照群體，延緩經治療之群體中可偵測癌性生長之出現，例如達統計學上及/或臨床上顯著量。
可使用熟習此項技術者已知之多種方法中之一個向個體進行「投與(Administering/administration of)」物質、化合物或藥劑。舉例而言，可靜脈內、動脈、皮內、肌內、腹膜內、皮下、經眼、舌下、經口(藉由攝食)、鼻內(藉由吸入)、脊椎內、顱內及經皮(藉由吸收，例如經由皮膚管道)投與化合物或藥劑。亦可藉由可再充電或可生物降解的聚合裝置或其他裝置(例如貼劑及泵或調配物，其提供化合物或藥劑之經延長、緩慢或受控釋放)適當地引入化合物或藥劑。投與亦可例如執行一次、複數次及/或經一或多個延長之週期。
向個體投與物質、化合物或藥劑之適當方法亦將視例如個體之年齡及/或身體病況及化合物或藥劑之化學及生物特性(例如，可溶性、可消化性、生物可用性、穩定性及毒性)而定。在一些實施例中，例如藉由攝食向個體經口投與化合物或藥劑。在一些實施例中，經口投與之化合物或藥劑為延長釋放或緩慢釋放調配物形式，或使用用於此類緩慢釋放或延長釋放之裝置投與。
如本文中所用，片語「聯合投與」係指投與兩種或更多種不同治療劑使得投與第二藥劑的同時先前已投與之治療劑在體內仍有效(例如，兩種藥劑在患者體內同時生效，此可包括兩種藥劑之協同效應)之任何形式。舉例而言，不同治療性化合物可以同一調配物或以獨立調配物形式同時或依序投與。因此，接受此類治療之個體可受益於不同治療劑的組合作用。
藥物或藥劑之「治療有效量」或「治療有效劑量」為在向個體投與時將具有預期治療作用之藥物或藥劑的量。完全治療作用在投與一個劑量時未必會發生，且可能僅在投與一系列劑量之後發生。因此，可在一或多次投與中投與治療有效量。個體所需之精確有效量將視例如個體之體型、健康及年齡以及諸如癌症或MDS之所治療病狀之性質及程度而定。熟習此項技術者可藉由常規實驗容易地測定既定情況之有效量。
如本文所使用，術語「視情況存在之(optional)」或「視情況(optionally)」意謂隨後描述之事件或情形可能出現或可能不出現，且本說明書包括其中該事件或情形出現之情況以及不出現之情況。舉例而言，「視情況經取代之烷基」係指可經取代之烷基以及烷基未經取代之情況。
應理解，本發明之化合物上的取代基及取代模式可由一般熟悉此項技術者選擇以產生可易於藉由此項技術中已知之技術以及下文給出之彼等方法由容易獲得的起始材料合成的化學穩定化合物。若取代基其自身經多於一個基團取代，則應瞭解，此等多個基團可在同一碳上或不同碳上，只要產生穩定結構即可。
如本文中所用，術語「視情況經取代」係指給定結構中之一至六個氫基經指定取代基之基團置換，指定取代基包括但不限於：羥基、羥烷基、烷氧基、鹵素、烷基、硝基、矽烷基、醯基、醯氧基、芳基、環烷基、雜環基、胺基、胺烷基、氰基、鹵烷基、鹵烷氧基、-OCO-CH 2-O-烷基、-OP(O)(O-烷基) 2或-CH 2-OP(O)(O-烷基) 2。較佳地，「視情況經取代」係指既定結構中之一至四個氫基經上文所提及之取代基置換。更佳地，一至三個氫基經如上文所提及之取代基置換。應理解，取代基可進一步經取代。
如本文所用，術語「烷基」係指飽和脂族基，包括(但不限於)C 1-C 10直鏈烷基、C 1-C 10分支鏈烷基、環烷基(脂環族)基團、經烷基取代之環烷基及經環烷基取代之烷基。較佳地，「烷基」基團係指C 1-C 7直鏈烷基或C 1-C 7分支鏈烷基。最佳地，「烷基」基團係指C 1-C 3直鏈烷基或C 1-C 3分支鏈烷基。「烷基」之實例包括(但不限於)甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基或4-辛基及其類似基團。「烷基」基團可視情況經取代。
術語「鹵烷基」係指碳上經鹵素置換之至少一個氫原子取代的烷基。說明性鹵素包括氟、氯、溴及碘。說明性鹵烷基包括三氟甲基及2,2,2-三氟乙基等。
術語「烷氧烷基」係指經烷氧基取代之烷基且可由通式烷基-O-烷基表示。
術語「C x-y」或「C x-C y」當與諸如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基之化學部分結合使用時意在包括鏈中含有x至y個碳之基團。C 0烷基在基團處於末端位置中之情況下指示氫，若處於內部，則指示鍵。C 1 - 6烷基例如在鏈中含有一至六個碳原子。
如本文所用，術語「烷基胺基」係指經至少一個烷基取代之胺基。
如本文所用，術語「烷基硫基」係指經烷基取代之硫醇基且可由通式烷基S-表示。
如本文所用，術語「醯胺」係指基團 ， 其中R e及R f各自獨立地表示氫或烴基，或R e及R f與其所連接之N原子結合在一起完成在環結構中具有4至8個原子之雜環。
術語「醯基」為此項技術中公認的且係指由通式烴基C(O)-、較佳烷基C(O)-表示之基團。
術語「醯胺基」係此項技術中公認的且係指經醯基取代之胺基，且可例如由式烴基C(O)NH-表示。
術語「醯氧基」為此項技術中公認的且係指由通式烴基C(O)O-、較佳烷基C(O)O-表示之基團。
術語「烷氧基」係指具有與其連接之氧之烷基。較佳地，「烷氧基」基團係指C 1-C 7直鏈烷氧基或C 1-C 7分支鏈烷氧基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、三級丁氧基及其類似基團。
術語「芳氧基」係指具有與其連接之氧之芳基。較佳地，「芳氧基」基團係指C 6-C 10芳氧基或5員-7員雜芳基氧基。代表性芳氧基包括苯氧基(C 6H 5-O-)及其類似基團。
術語「胺」及「胺基」為此項技術中公認的且係指未經取代與經取代之胺及其鹽，例如可由以下表示之部分： ， 其中R e、R f及R g各自獨立地表示氫或烴基，或R e及R f與其所連接之N原子結合在一起完成在環結構中具有4至8個原子之雜環。
如本文所用，術語「胺基烷基」係指經胺基取代之烷基。
如本文所用，術語「芳烷基」係指經芳基取代之烷基。
如本文所用，術語「芳基」包括經取代或未經取代之單環芳族基，其中環之各原子為碳。較佳地，環為5員至7員環，更佳為6員環，例如苯基。術語「芳基」亦包括具有兩個或更多個環狀環之多環系統，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環所共用，該等環中至少一個環為芳族，例如另一環狀環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。芳基包括苯、萘、菲、酚、苯胺及其類似者。
術語「胺基甲酸酯」為此項技術中公認的且係指基團 ， 其中R e及R f獨立地表示氫或烴基。
如本文所用，術語「碳環基烷基」係指經碳環基取代之烷基。
術語「碳環」包括5員-7員單環及8員-12員雙環。雙環碳環之各環可選自飽和、不飽和及芳族環。碳環包括雙環分子，其中兩個環之間共用一個、兩個或三個或更多個原子。術語「稠合碳環」係指雙環碳環，其中各環與另一環共用兩個相鄰原子。稠合碳環之各環可選自飽和、不飽和及芳環。在一例示性實施例中，芳環(例如苯基)可稠合至飽和或不飽和環，例如環己烷、環戊烷或環己烯。飽和、不飽和及芳族雙環之任何組合在價數准許時包括於碳環之定義中。例示性「碳環」包括環戊烷、環己烷、雙環[2.2.1]庚烷、1,5-環辛二烯、1,2,3,4-四氫萘、雙環[4.2.0]辛-3-烯、萘及金剛烷。例示性稠合碳環包括十氫萘、萘、1,2,3,4-四氫萘、雙環[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氫-1H-茚及雙環[4.1.0]庚-3-烯。「碳環」可在能夠具有氫原子之任何一或多個位置處經取代。
如本文所用，術語「碳環基烷基」係指經碳環基取代之烷基。
術語「碳酸酯」為此項技術中公認的且係指基團-OCO 2-。
如本文所用，術語「羧基」係指由式-CO 2H表示之基團。
如本文所用，術語「酯」係指基團-C(O)OR 9，其中R 9表示烴基。
如本文所用，術語「鹵基」及「鹵素」意謂鹵素且包括氯、氟、溴及碘。
如本文所用，術語「雜芳烷基(hetaralkyl)」及「雜芳烷基(heteroaralkyl)」係指經雜芳基取代之烷基。
術語「雜芳基(heteroaryl)」及「雜芳基(hetaryl)」包括經取代或未經取代之芳族單環結構，較佳5員至7員環，更佳5員至6員環，其環結構包括至少一個雜原子，較佳一至四個雜原子，更佳一個或兩個雜原子。術語「雜芳基(heteroaryl)」及「雜芳基(hetaryl)」亦包括具有兩個或更多個環狀環之多環環系統，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環所共用，其中環中之至少一者為雜芳環，例如，其他環狀環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、㗁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡𠯤、嗒𠯤及嘧啶及類似基團。
如本文所用，術語「雜原子」意謂除碳或氫之外的任何元素之原子。較佳雜原子為氮、氧及硫。
如本文所用，術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基。
術語「雜環基」、「雜環(heterocycle)」及「雜環(heterocyclic)」係指經取代或未經取代之非芳族環結構，較佳3員至10員環，更佳3員至7員環，其環結構包括至少一個雜原子，較佳一至四個雜原子，更佳一或兩個雜原子。術語「雜環基」及「雜環」亦包括具有兩個或更多個環狀環之多環狀環系統，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環所共用，其中至少一個環為雜環，例如其他環狀環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜環基包括例如哌啶、哌𠯤、吡咯啶、嗎啉、內酯、內醯胺及類似基團。
如本文所用，術語「烴基」係指經由碳原子鍵結之基團，該基團不具有=O或=S取代基，且通常具有至少一個碳-氫鍵及主要碳主鏈，但可視情況包括雜原子。因此，出於本申請案之目的，認為如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基及甚至三氟甲基之基團為烴基，但諸如乙醯基(其在鍵聯碳上具有=O取代基)及乙氧基(其經氧而非碳鍵聯)之取代基並非烴基。烴基包括(但不限於)芳基、雜芳基、碳環、雜環、烷基、烯基、炔基及其組合。
如本文所用，術語「羥烷基」係指經羥基取代之烷基。
術語「低碳(lower)」當與諸如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基之化學部分結合使用時，意謂包括取代基中存在十個或更少，較佳六個或更少原子之基團。「低碳烷基」例如係指含有六個或更少、較佳四個或更少碳原子之烷基。在某些實施例中，本文所定義之醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分別係低碳醯基、低碳醯氧基、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基或低碳烷氧基，不管其單獨出現或與其他取代基組合出現，諸如在所述羥烷基及芳烷基中(在該情形中，例如，當計數烷基取代基中的碳原子時不計數芳基內之原子)。
術語「多環基」、「多環(polycycle)」及「多環(polycyclic)」係指兩個或更多個環(例如，環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基)，其中兩個或更多個原子為兩個鄰接環所共用，例如，該等環為「稠合環」。多環之各環可經取代或未經取代。在某些實施例中，多環之各環在環中含有3至10個，較佳5至7個原子。
術語「硫酸酯基」為此項技術中公認的且係指基團-OSO 3H或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「磺醯胺」為此項技術中公認的且係指由以下通式表示之基團 ， 其中R e及R f獨立地表示氫或烴基。
術語「亞碸」為此項技術中公認的且係指基團-S(O)-。
術語「磺酸酯」為此項技術中公認的且係指基團SO 3H或其醫藥學上可接受之鹽。
術語「碸」為此項技術中公認的且係指基團-S(O) 2-。
術語「經取代」係指部分具有置換主鏈之一或多個碳上之氫的取代基。應瞭解「取代」或「經取代」包括隱含限制條件，即此類取代與經取代原子及取代基之允許價態一致，且取代產生穩定化合物，例如其不會自發地諸如藉由重排、環化、消除等進行轉化。如本文所用，術語「經取代」預期包括有機化合物之所有可容許取代基。在一廣泛態樣中，可容許取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、分支鏈及非分支鏈、碳環及雜環、芳族及非芳族取代基。對於合適之有機化合物，可容許取代基可為一或多個及相同或不同的。出於本發明之目的，諸如氮之雜原子可具有氫取代基及/或本文所述之滿足雜原子價數之有機化合物的任何可容許取代基。取代基可包括本文所述之任何取代基，(例如)鹵素、羥基、羰基(諸如羧基、烷氧基羰基、甲醯基或醯基)、硫羰基(諸如硫酯基、硫乙酸酯基或硫甲酸酯基)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、胺基、醯胺基、脒基、亞胺基、氰基、硝基、疊氮基、硫氫基、烷硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基或芳族或雜芳族部分。熟習此項技術者應瞭解，取代在烴鏈上之部分本身在適當時可經取代。
如本文所用，術語「硫烷基」係指經硫醇基取代之烷基。
如本文所用，術語「硫酯」係指基團-C(O)SR e或-SC(O)R e其中R e表示烴基。
如本文所用，術語「硫醚」等於醚，其中氧經硫置換。
術語「脲」係此項技術中公認的且可由以下通式表示 ， 其中R e及R f獨立地表示氫或烴基。
如本文所用，術語「調節」包括抑制或遏制功能或活性(諸如細胞增殖)以及增強功能或活性。
「醫藥學上可接受之鹽」或「鹽」在本文中用於指酸加成鹽或鹼加成鹽，其適用於治療患者或與該治療相容。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之酸加成鹽」意謂由式I表示之任何鹼化合物之任何無毒的有機或無機鹽。形成適合的鹽之說明性無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸，以及諸如正磷酸一氫鈉及硫酸氫鉀之金屬鹽。形成適合的鹽之說明性有機酸包括單羧酸、二羧酸及三羧酸，諸如乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸及柳酸，以及磺酸，諸如對甲苯磺酸及甲磺酸。可形成單酸鹽或二酸鹽，且此類鹽可以水合、溶合或實質上無水形式存在。一般而言，式I化合物之酸加成鹽更可溶於水及各種親水性有機溶劑中，且通常展現與其游離鹼形式相比更高的熔點。適當鹽之選擇將為熟習此項技術者所已知。其他非醫藥學上可接受之鹽，例如乙二酸鹽，可用於例如分離式I化合物以供實驗室使用，或用於隨後轉化為醫藥學上可接受之酸加成鹽。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」意謂由式I表示之任何酸化合物或其任一中間物之任何無毒的有機或無機鹼加成鹽。形成適合的鹽之說明性無機鹼包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂或氫氧化鋇。形成適合的鹽之說明性有機鹼包括脂族、脂環或芳族有機胺，諸如甲胺、三甲胺及甲吡啶或氨。適當鹽之選擇將為熟習此項技術者所已知。
在本文中所採用之片語「醫藥學上可接受」係指在合理醫療判斷之範疇內適合用於與人類及動物之組織接觸且無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比率相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文所用，片語「醫藥學上可接受之載劑」意謂醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。各載劑在與調配物之其他成分相容且對患者無害的意義上必須為「可接受的」。
如本文所用，片語「非經腸投與(parenteral administration)」及「非經腸投與(administered parenterally)」意謂除腸內及局部投與以外，通常藉由注射進行之投與模式，且包括但不限於靜脈內、眼內(諸如玻璃體內)、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊柱內及胸骨內注射及輸注。適合於非經腸投與之醫藥組合物包含一或多種活性化合物以及一或多種醫藥學上可接受之無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，或可在即將使用之前復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、溶質(其用預期接受者之血液使調配物等張)或懸浮劑或增稠劑。許多適用於本發明方法及組合物之化合物在其結構中具有至少一個立體源中心。此立體源中心可存在於R或S組態中，該R及S標號與Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-30中所描述之規則一致地使用。本發明涵蓋諸如化合物、鹽、前藥或其混合物之鏡像異構形式及非鏡像異構形式的所有立體異構形式(包括立體異構物之所有可能性混合物)。參見例如WO 01/062726。
此外，含有烯基的某些化合物可以Z (同側)或E (異側)異構物之形式存在。在各情況下，本發明包括混合物及單獨的個別異構物兩者。
一些化合物亦可以互變異構形式存在。儘管本文中所描述之式中未明確指示，但此類形式意欲包括於本發明之範疇內。
「前藥」或「醫藥學上可接受之前藥」係指在投與之後在宿主中代謝(例如水解或氧化)以形成松葉菊鹼的化合物。前藥之典型實例包括在活性化合物之官能性部分上具有生物學不穩定或可裂解(保護)基團的化合物。前藥包括可經氧化、還原、胺化、脫胺、羥基化、脫羥基化、水解、脫水解、烷基化、脫烷基化、醯化、脫醯化、磷酸化或脫磷酸化以產生活性化合物之化合物。前藥之實例包括使用酯或胺基磷酸酯作為生物學不穩定或可裂解(保護)基團。本發明之前藥經代謝以產生松葉菊鹼。本發明在其範疇內包括本文所描述之化合物之前藥。用於選擇及製備適合前藥之習知程序描述於例如「Design of Prodrugs」, H. Bundgaard編, Elsevier, 1985中。
如本文所用，片語「醫藥學上可接受之載劑」意謂諸如適用於調配用於醫學或治療用途之藥物之液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料的醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑。
如本文所用，術語「溶解度之Log」、「LogS」或「logS」在此項技術中用於定量化合物之水溶解度。化合物之水溶解度顯著影響其吸收及分佈特徵。低溶解度通常與不良吸收相關聯。LogS值為以莫耳/公升為單位所量測之溶解度之單位剝離對數(unit stripped logarithm) (底數10)。
替代性實施例
在一些實施例中，本文所述之化合物為式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為H或C 1-C 7烷基；及 環A為 ；其中*表示環A與式(I)化合物之連接點，且其中 W及Z中之各者獨立地為O、NH或S； 各R 2獨立地為C 1-C 3烷基、-COOH、-CONH 2、苯基、5員至7員雜環基或5員至7員雜芳基，其中苯基、5員至7員雜環基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷醇或-NO 2取代，或單一碳原子上之兩個R 4組合形成=O；或兩個相鄰R 4連同其所連接之碳原子一起組合形成5員至7員雜芳基，其中5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代， m為1或2， n為0、1或2， R 3為-OSi(C 1-C 6烷基) 3或-OC(O)C 1-C 6烷基；及 R 4為OH、C 1-C 6烷氧基或-NHC(O)-5員至7員雜芳基，其中5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代。
在某些實施例中，該化合物具有式(I-1)： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為H或C 1-C 7烷基；及 環A為 ；其中*表示環A與式(I)化合物之連接點，且其中 W及Z中之各者獨立地為O、NH或S； 各R 2獨立地為C 1-C 3烷基、-COOH、-CONH 2、苯基、5員至7員雜環基或5員至7員雜芳基，其中苯基、5員至7員雜環基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷醇或-NO 2取代，或單一碳原子上之兩個R 4組合形成=O；或兩個相鄰R 4連同其所連接之碳原子一起組合形成5員至7員雜芳基，其中5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代， m為1或2， n為0、1或2， R 3為-OSi(C 1-C 6烷基) 3或-OC(O)C 1-C 6烷基；及 R 4為OH、C 1-C 6烷氧基或-NHC(O)-5員至7員雜芳基，其中5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代；及 式(I-1)化合物具有所展示之絕對立體化學。
在某些實施例中，式(I)化合物為式(IIa)化合物： 式(IIa)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、m、n、W及Z如本文所定義。
在某些實施例中，該化合物具有式(IIa-1)： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、R 2、m、n、W及Z如本文所定義；且式(IIa-1)化合物具有所展示之絕對立體化學。
在某些實施例中，式(I)化合物為式(IIIa)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 3如本文所定義。
在某些實施例中，式(I)化合物為式(IIIb)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 3如本文所定義。
在某些實施例中，該化合物具有式(IIIa-1)： 式(IIIa-1)或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 3如本文所定義；且式(IIIa-1)化合物具有所展示之絕對立體化學。
在某些實施例中，該化合物具有式(IIIb-1)： 式(IIIb-1)或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 3如本文所定義或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，該化合物具有式(IIIb-1)： 式(IIIb-1)或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 3如本文所定義或其醫藥學上可接受之鹽；且式(IIIb-1)化合物具有所展示之絕對立體化學。
在某些實施例中，式(I)化合物為式(IVa)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 4如本文所定義。
在某些實施例中，該化合物具有式(IVa-1)： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1及R 4如本文所定義；且式(IVa-1)化合物具有所展示之絕對立體化學。
在某些實施例中，該化合物具有式(IA)： ，或其醫藥學上可接受之鹽，其中不存在或存在虛線鍵，且R 10及R 11如本文所定義，例如作為經選擇以提供式(IA)化合物活體內轉化為松葉菊鹼的生物學上不穩定部分。
在某些實施例中，該化合物具有式(IB-1) 或式(IB-2) ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 10及R 11如本文所定義，例如作為經選擇以提供式(IA)化合物之活體內轉化為松葉菊鹼的生物學上不穩定部分。
在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群： ；或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群： ；或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群： ；或其醫藥學上可接受之鹽；其中該化合物具有所展示之絕對立體化學。
在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群： ，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群： ，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群： ，或其醫藥學上可接受之鹽；且該化合物具有所展示之絕對立體化學。
在某些實施例中，本文所描述之化合物可在生物學相關條件下形成松葉菊鹼(例如，(-)松葉菊鹼)。舉例而言，在一些實施例中，本文所揭示之化合物(例如式(I)化合物)可在高度酸性環境(例如在室溫下約pH 2，或通常在哺乳動物之消化道內遇到更相當的嚴格條件下)中以有利於在經口投與後提供哺乳動物所需生物吸收(F%)且導致松葉菊鹼(例如(-)松葉菊鹼)提供至哺乳動物之所需藥物動力學概況的速率水解。
在一些實施例中，根據本發明之化合物具有式(I)： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，環A為 ；其中*表示環A與式(I)化合物之連接點。
在一些實施例中，W及Z中之各者獨立地為O、NH或S。在一些實施例中，W為O。在一些實施例中，W為NH。在一些實施例中，W為S。
在一些實施例中，各R 2獨立地為C 1-C 3烷基、-COOH、-CONH 2、苯基、5員至7員雜環基或5員至7員雜芳基。在一些實施例中，苯基、5員至7員雜環基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷醇或-NO 2取代。在一些實施例中，R 2為-COOH、-CONH 2、苯基、5員至7員雜環基或5員至7員雜芳基，其中苯基、5員至7員雜環基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷醇或-NO 2取代。在一些實施例中，R 2為苯基，其中苯基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或-NO 2取代。在一些實施例中，R 2為5員至7員雜環基或5員至7員雜芳基，其中5員至7員雜環基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷醇或-NO 2取代。在一些實施例中，R 2為吡啶基。在一些實施例中，R 2為 ，其中*表示R 2與化合物之連接點。在一些實施例中，R 2為-COOH或-CONH 2。
在一些實施例中，單一碳原子上之兩個R 2組合形成=O。
在一些實施例中，兩個相鄰R 2與其所連接之碳原子一起組合形成5員至7員雜芳基，其中5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代。在一些實施例中，兩個R 2連同其所連接之碳原子一起組合形成吡啶基，其中吡啶基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代。
在一些實施例中，m為1或2。
在一些中，n為0、1或2。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。
在一些實施例中，R 3為-OSi(C 1-C 6烷基) 3或-OC(O)C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 3為-OSi(C 1-C 6烷基) 3。在一些實施例中，R 3為-OC(O)C 1-C 6烷基(例如-OC(O)CH 3)。
在一些實施例中，R 4為OH、C 1-C 6烷氧基或-NHC(O)-5員至7員雜芳基。在一些實施例中，5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代。
在一些實施例中，R 1為H或C 1-C 7烷基。在一些實施例中，R 1為C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 1為甲基。
在一些實施例中，式(I)化合物可藉由以下獲得：使松葉菊鹼與在《美國聯邦食物、藥物及化妝品法(FDCA)》之部分201及409下且在21 CFR 170.3及21 CFR 170.30中之對應實施法規下由美國食品藥物管理局(FDA) (G)指定為公認安全(GRAS)之化合物反應。舉例而言，轉化為松葉菊鹼之新穎化合物可藉由任一化合物與乳酸、乙醇酸、抗壞血酸(維生素C)及吡哆醇(維生素B6)衍生物之反應而獲得。表提供可藉由反應：化合物M +化合物R 化合物C進行反應以獲得式(I)化合物的化合物實例。 表. 其中虛線鍵存在或不存在。
除非本文中之化合物之表中另外指示，否則縮寫RAC或rac指示外消旋混合物，且DIAST指示特定非鏡像異構物。在說明性實施例中，儘管化合物可用 或 鍵描繪，但此類描繪可基於來自對掌性分離之溶離峰值表示相對立體化學。
包括式(IIa)及式(IIb)化合物之式(I)化合物可如關於下文實例中之例示性化合物所描述來製備。一般而言，用適當二醇或二噻烷及諸如對甲苯磺酸或甲磺酸之酸催化劑在諸如甲苯之溶劑中在高溫下處理酮(諸如松葉菊鹼)為製備式(IIa-IIb)化合物之方法。 表 1 . 例示性式 IIa - IIb 化合物
在一些實施例中，式(I)化合物為式(IX)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中虛線鍵不存在或存在，且R 60為氫或甲基。
在一些實施例中，式(I)化合物可為向哺乳動物經口投與後及在足夠酸性條件(例如，在37℃下在pH 2下)下水解後轉化為松葉菊鹼(例如，(-)松葉菊鹼)之式(IX-1)化合物，其中R 60關於上文式(IX)定義。
包括式(IX-1)化合物之式(IX)化合物可如關於下文實例中之化合物所描述來製備。一般而言，用適當α-羥基羧酸，用路易斯酸，諸如三氟化硼合乙醚，於諸如二氯甲烷之溶劑中處理酮(諸如松葉菊鹼)為製備式(IX)化合物之方法。舉例而言，其中R 60為甲基之式(IX-1)化合物可藉由使松葉菊鹼與乳酸(例如與TsOH、甲苯)反應來獲得。在一些實施例中，化合物可為松葉菊鹼之乳酸鹽或乙醇酸鹽衍生物。流程2中之R 60如上文關於式(I-B)所定義。
表提供某些式(IX)化合物之非限制性實例。 表 . 例示性式 IX 化合物
在一些實施例中，式(I)化合物為式(X)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： ， 其中虛線鍵不存在或存在，Z為S或O；且R 12為羥基或胺基。
在一些實施例中，式(X)化合物可為在向哺乳動物經口投與後及在足夠酸性條件(例如，在37℃下在pH 2下)下水解後轉化為松葉菊鹼(例如，(-)松葉菊鹼)之式(X-1)化合物，其中Z及R 12如上文關於式(X)定義。
包括式(X-1)化合物之式(X)化合物可如關於下文實例中之例示性化合物所描述來製備。一般而言，用適當α-胺基羧酸或α-胺基醯胺在諸如乙醇之溶劑中在高溫下處理酮，諸如松葉菊鹼為製備式(X)化合物之方法。
表提供某些式(X)化合物之非限制性實例。 表 . 例示性式 X 化合物
在一些實施例中，式(I)化合物為式(XI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： ， 其中虛線鍵不存在或存在。
在一些實施例中，式(XI)化合物可為在向哺乳動物經口投與後及在足夠酸性條件(例如，在37℃下在pH 2下)下水解後轉化為松葉菊鹼(例如，(-)松葉菊鹼)之式(XI-1)化合物。
包括式(XI-1)及式(XI-2)化合物之式(XI)化合物可如關於以下實例中之化合物所描述來製備。一般而言，用天然存在之二醇，諸如抗壞血酸，用酸催化劑於諸如甲苯之溶劑中處理酮(諸如松葉菊鹼)為製備式(XI)化合物之方法。在一些實施例中，松葉菊鹼可與抗壞血酸(例如TsOH、丙酮)反應以獲得式(XI-1)化合物。
表提供某些式(XI)化合物之非限制性實例。 表.例示性式XI化合物
在一些實施例中，式(I)化合物為式(XII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： ， 其中虛線鍵不存在或存在。
在一些實施例中，式(XII)化合物可為在向哺乳動物經口投與後及在足夠酸性條件(例如，在37℃下在pH 2下)下水解後轉化為松葉菊鹼(例如，(-)松葉菊鹼)之式(XII-1)化合物。
包括式(XII-1)化合物之式(XII)化合物可如關於下文實例中之例示性化合物所描述來製備。一般而言，用諸如吡哆醇之化合物或其類似物(例如維生素B 6類似物)用酸催化劑於溶劑中處理酮(諸如松葉菊鹼)為製備式(XII)化合物之方法。
表5提供某些式(XII)化合物之非限制性實例。 表.例示性式XII化合物
在一些實施例中，式(I)化合物可為式(XIII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： ， 其中R 9為羥基、甲氧基或-NH-C(O)-6員含氮雜芳基。在一些實施例中，6員含氮雜芳基為吡啶。
在一些實施例中，式(XIII)化合物可在酸性條件下，諸如在向哺乳動物經口投與後轉化為松葉菊鹼(例如(-)松葉菊鹼)。舉例而言，式(XIII)化合物可歸因於在哺乳動物體內之生理條件下藉由酶、胃酸及其類似物進行之反應而轉化為松葉菊鹼(例如(-)松葉菊鹼)。
表6提供某些式(XIII)化合物之非限制性實例。 表6.例示性式(XIII)化合物。
在某些實施例中，本發明係關於如上文所定義之式(XIV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，式(XIV)化合物可為式(XIV-1)或式(XIV-2)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中R 8為-Si(CH 3) 3或-C(O)-CH 3。
包括式(XIV-1)及式(XIV 2)化合物之式(XIV)化合物可如關於以下實例中之例示性化合物所描述來製備。一般而言，用適當鹼，諸如三級丁醇鉀，及酸酐於諸如THF之溶劑中處理酮(諸如松葉菊鹼)為製備式(XIV)化合物之方法。
表8提供某些式(XIV)化合物之非限制性實例。 表8.例示性式(XIV)化合物。
在一些實施例中，該化合物為式(XV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中 虛線鍵不存在或存在； n為0或1， W及Z各自獨立地為CH 2、O、S或NH，其限制條件為W或Z中之至少一者為O、S或NH；及 R 10、R 20、R 30及R 40各自為氫。
在一些實施例中，式(XV)中之W及Z各自為O。在一些實施例中，式(XV)中之W及Z各自為S。在一些實施例中，式(XV)中之W及Z各自為NH。在一些實施例中，在式(XV)中，W為NH且Z為S。在一些實施例中，在式(XV)中，W為O且Z為S。在一些實施例中，在式(XV)中，W為CH 2且Z為O。在一些實施例中，在式(XV)中，W為CH 2且Z為NH。
在一些實施例中，式(XV)化合物可為式(XV-1)化合物：
包括式(XV-1)及式(XV-2)化合物之式(XV)化合物可如關於下文實例中之例示性化合物所描述來製備。
表9提供某些式(I-A)化合物之非限制性實例。 表9.例示性式XV化合物
亦已報告(±)-松葉菊鹼之總合成(Jeffs P. Sceletium alkaloids. 於：Jeffs P. The Alkaloids: Chemistry and Physiology. 第19卷. New York, NY: Academic Press；1981:1-80中)。松葉菊鹼生物鹼已以類似於石蒜科(Amaryllidaceae)生物鹼之方式合成(例如，Roe C, Sandoe EJ, Stephenson GR, Anson CE. Stereoselectivity in the organoiron-mediated synthesis of (±)-mesembrine. Tetrahedron Lett. 2008;49(4):650-653；及Shamma M, Rodriguez HR. The synthesis of (+)-mesembrine.  Tetrahedron. 1968;24(22):6583-6589.5714008)。
在一些實施例中，組合物可包含組合物中總生物鹼含量之超過15% (w/w)松葉菊鹼。在一些實施例中，組合物可包含組合物中總生物鹼含量之超過50% (w/w)松葉菊鹼。在一些實施例中，組合物可包含組合物中總生物鹼含量之超過90% (w/w)松葉菊鹼。在一些實施例中，組合物可包含組合物中總生物鹼含量之超過99% (w/w)松葉菊鹼。
在一些實施例中，組合物可包含組合物中總生物鹼含量之超過15% (w/w)松葉菊鹼(例如(-)松葉菊鹼)。在一些實施例中，組合物可包含組合物中總生物鹼含量之超過50% (w/w)松葉菊鹼(例如(-)松葉菊鹼)。在一些實施例中，組合物可包含組合物中總生物鹼含量之超過90% (w/w)松葉菊鹼(例如(-)松葉菊鹼)。在一些實施例中，組合物可包含組合物中總生物鹼含量之超過99% (w/w)松葉菊鹼(例如(-)松葉菊鹼)。
在一些實施例中，本文揭示松葉菊鹼(例如(-)松葉菊鹼)之許多前藥。說明性地，將松葉菊鹼轉化為前藥可藉由修飾稠合環上之酮來進行。在一些實施例中，修飾可呈保護基之形式。說明性酮保護基為本領域中已知的，如Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第四版)中所描述，其揭露內容以引用之方式併入本文中。說明性酮保護基包括非環狀縮酮、環狀縮酮、對掌性縮酮、二硫基縮酮、環狀二硫基縮酮、單硫醇縮酮、環狀單硫醇縮酮、氰醇、腙、肟、吡咯甲醇、 O-矽烷基咪唑基縮醛胺、環狀縮醛胺及苯并噻唑。酮亦可藉由保護烯醇化物，例如藉由三甲基矽烷基烯醇醚及烯胺來保護。
在一些實施例中，提供一種分離穩定形式之(+)松葉菊酮及(-)松葉菊酮之方法。在說明性實施例中，該方法使松葉菊酮之外消旋化減至最小。在一些實施例中，可形成(+)松葉菊酮及(-)松葉菊酮之立體異構物類似物。可隨後分離(+)/(-)松葉菊酮類似物。(+)類似物可隨後轉化為(+)松葉菊酮。(-)類似物可隨後轉化為(-)松葉菊酮。轉化可藉由水解進行，較佳在酸存在下進行。
在說明性實施例中，描述一種擴展松葉菊鹼之藥物動力學特性的方法。在說明性實施例中，松葉菊鹼之藥物動力學特性藉由形成前藥，例如藉由修飾稠合環上之酮來延長。
在一些實施例中，式(I-1)化合物可在生物學相關條件下形成松葉菊鹼(例如，(-)松葉菊鹼)，包括式(I-1)、式(IIa-1)、式(IIa-1)及式(IVa-1)化合物。在某些實施例中，投與治療性生物鹼化合物之方法包含經口投與式(I-1)、式(IIa-1)、式(IIIa-1)及式(IVa-1)化合物。在某些實施例中，投與治療有效量之松葉菊鹼之方法可包含投與式(IIa-1)化合物之步驟。
在一些實施例中，根據本發明之化合物為式(I)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 R 1為C 1-C 7烷基；及 環A為 ；其中*表示環A與式(I)化合物之連接點，且其中 R 3為-OSi(C 1-C 6烷基) 3、-OC(O)C 1-C 6烷基、-OC(O)C 2-C 6烯基、-OC(O)C 3-C 10環烷基、-OC(O)苯基、-OC(O)-5員至7員雜芳基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 10環烷基、苯基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 3烷氧基、硝基、-N(C 1-C 3烷基) 2、C 1-C 3鹵烷基、氰基、苯基、苯氧基或-O(CH 2) pOCH 3取代；及 p為2、3或4。
在一些實施例中，根據本發明之化合物為式(I)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 R 1為C 1-C 7烷基；及 環A為 ；其中*表示環A與式(I)化合物之連接點，且其中 R 3為-OC(O)C 1-C 6烷基、-OC(O)C 3-C 10環烷基、-OC(O)苯基，其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基及苯基中之各氫原子視情況經鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 3烷氧基、硝基、-N(C 1-C 3烷基) 2、C 1-C 3鹵烷基、氰基、苯基、苯氧基或-O(CH 2) pOCH 3取代；及 p為2、3或4。
在一些實施例中，根據本發明之化合物為式(I)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 R 1為甲基；及 環A為 ；其中*表示環A與式(I)化合物之連接點，且其中 R 3為-OC(O)C 1-C 6烷基、-OC(O)C 3-C 10環烷基、-OC(O)苯基，其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基及苯基中之各氫原子視情況經鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基或-O(CH 2) pOCH 3取代；及 p為2、3或4。
在一些實施例中，根據本發明之化合物為式(I)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 R 1為甲基；及 環A為 ；其中*表示環A與式(I)化合物之連接點，且其中 R 3為-OC(O)C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，根據本發明之化合物為式(I)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為甲基；及 環A為 ；其中*表示環A與式(I)化合物之連接點，且其中 R 3為-OC(O)苯基，其中苯基中之各氫原子視情況經鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 3烷氧基、硝基、-N(C 1-C 3烷基) 2、C 1-C 3鹵烷基、氰基、苯基、苯氧基或-O(CH 2) pOCH 3取代；及 p為2、3或4。
在一些實施例中，根據本發明之化合物為式(I)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為甲基；及 環A為 ；其中*表示環A與式(I)化合物之連接點，且其中 R 3為-OC(O)苯基，其中苯基中之各氫原子視情況經C 1-C 6烷基取代。
在一些實施例中，根據本發明之化合物為式(I)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為C 1-C 7烷基；及 環A為 ；其中*表示環A與式(I)化合物之連接點，且其中 R 3為-OC(O)苯基，其中苯基中之各氫原子視情況經甲基取代。
在一些實施例中，根據本發明之化合物為式(I)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為甲基；及 環A為 ；其中*表示環A與式(I)化合物之連接點，且其中 R 3為-OC(O)C 3-C 10環烷基，其中C 3-C 10環烷基視情況經鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 3烷氧基、硝基、-N(C 1-C 3烷基) 2、C 1-C 3鹵烷基、氰基、苯基、苯氧基或-O(CH 2) pOCH 3取代；及 p為2、3或4。
在一些實施例中，根據本發明之化合物為式(I)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為甲基；及 環A為 ；其中*表示環A與式(I)化合物之連接點，且其中 R 3為-OC(O)C 6環烷基，其中C 6環烷基視情況經鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 3烷氧基、硝基、-N(C 1-C 3烷基) 2、C 1-C 3鹵烷基、氰基、苯基、苯氧基或-O(CH 2) pOCH 3取代；及 p為2、3或4。
在一些實施例中，根據本發明之化合物為式(I)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為甲基；及 環A為 ；其中*表示環A與式(I)化合物之連接點，且其中 R 3為-OC(O)C 6環烷基。
在一些實施例中，根據本發明之化合物為式(IIIb-2)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 3b為C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、苯基或5員至7員雜芳基，其中C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、苯基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 3烷氧基、硝基、-N(C 1-C 3烷基) 2、C 1-C 3鹵烷基、氰基、苯基苯氧基或-O(CH 2) pOCH 3取代；及 p為2、3或4。
在一些實施例中，根據本發明之化合物為式(IIIb-2)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3b為視情況經甲氧基取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，根據本發明之化合物為式(IIIb-2)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3b為C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，根據本發明之化合物為式(IIIb-2)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 3b為C 3-C 6環烷基。
在一些實施例中，根據本發明之化合物為式(IIIb-2)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3b為視情況經C 1-C 6烷基取代之苯基。
在一些實施例中，根據本發明之化合物為式(IIIb-2)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3b為視情況經甲基取代之苯基。
實例使用Agilent 1200\G1956A或SHIMADZU LCMS-2020獲得LC/MS光譜。標準LC/MS條件如下(操作時間1.55分鐘)： 酸性條件：移動相A：水中之0.0375% TFA (v/v)。移動相B：乙腈中之0.01875% TFA (v/v)；管柱：Kinetex EVO C18 30*2.1mm，5 μm。 鹼性條件：移動相A：水中之0.025% NH 3·H 2O (v/v)。移動相B：乙腈；管柱：Kinetex EVO C18 2.1X30mm，5 μm。
5-95AB_0.8min
儀器 SHIMADZU LCMS-2020；
軟體 LabSolution版本5.97SP1
HPLC 管柱 Kinetex® EVO C18 2.1x30mm 5um
移動相 A：水中之0.0375% TFA (v/v)
B：乙腈中之0.01875% TFA (v/v)
梯度 時間(min) B(%) 流速(mL/min)
0.00 5.0 2.0
0.60 95.0 2.0
0.78 95.0 2.0
0.79 5.0 2.0
0.80 5.0 2.0
管柱溫度 50℃
偵測器 PDA (220nm&254nm)
MS 離子化源 ESI
乾燥氣體 N2
乾燥氣體流速 15(L/min)
DL電壓 120(v)
Qarray DC電壓 20(V)
MS極性 正
MS模式 掃描
質量範圍 100-1000
縮寫表
Ac 乙醯基
Et 乙基
Me 甲基
Ms 甲烷磺醯基
Ts 對甲苯磺醯基
Tol 甲苯
HPLC 高效液相層析
DMSO 二甲亞碸
LC-MS 液相層析-質譜分析
NMR 核磁共掁
m 多重峰
d 二重峰
s 單峰
t 三重峰
SFC 超臨界流體層析
IPA 異丙醇
ESI 電噴霧電離
EtOAC 乙酸乙酯
t-buOK 三級丁醇鉀
ACN 乙腈
MS 分子篩
DCM 二氯甲烷
TMS 三甲基矽烷基
Bu 丁基
DCC N, N'-二環己基碳二亞胺
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺
hr 小時
min 分鐘
PE 石油醚
Bn 苯甲基
BOC 三級丁氧基羰基
CDI 羰基二咪唑
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
NMO N-甲基嗎啉N-氧化物
Ph 苯基
TEA 三乙胺
THF 四氫呋喃
TFA 三氟乙酸
松葉菊鹼化合物名稱概述
化合物 外消旋 (-) 鏡像異構物 (+) 鏡像異構物
松葉菊鹼 化合物022 化合物001 化合物002
下文描述某些例示性化合物之合成。除實例中所提供之合成方法以外，圖3為用於分離某些化合物之SFC分離方法之表，且圖4為描述用於分離某些化合物之純化方法的表。
實例 1 ：合成化合物 013 ，包括化合物 043 及 044 。 步驟 1 - 3 ' a -( 3 , 4 - 二甲氧基苯基 )- 1 '- 甲基 - 螺 [ 1 , 3 - 二氧雜環戊烷 - 2 , 6 '- 2 , 3 , 4 , 5 , 7 , 7a - 六氫吲哚 ] ( 化合物 013 ) 向3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(500 mg，1.73 mmol)及乙二醇(2.50 g，40.2 mmol，2.25 mL)於甲苯(20 mL)中之溶液添加MsOH (112 mg，1.17 mmol)。在N 2氛圍下在130℃下攪拌混合物16小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (中性條件：管柱：Welch Ultimate XB-NH 2250*50*10 um；移動相：[己烷-EtOH]；B%：5%-15%，15min)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之3'a-(3,4-二甲氧基苯基)-1'-甲基-螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,6'-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚] (120 mg)。LC-MS (ESI +) m/z334.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 6.99 - 6.68 (m, 3H), 3.94 - 3.69 (m, 10H), 2.95 (dt, J= 3.2, 8.8 Hz, 1H), 2.74 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 3H), 2.08 (s, 2H), 1.98 - 1.80 (m, 3H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.60 - 1.45 (m, 1H), 1.33 - 1.15 (m, 1H)。
步驟 2 - 分離化合物 044 & 043 3'a-(3,4-二甲氧基苯基)-1'-甲基-螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,6'-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚] (120 mg)藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm，10um)；移動相：[0.1%NH 3H 2O IPA]；B%：40%-40%，3.2；50min)來分離，得到呈黃色油狀物之 044(58.1 mg)及呈黃色油狀物之 043(53.5 mg)。 化合物 044 ：LC-MS (ESI +) m/z334.2 (M+H) +； 1H NMR (400 MHz, CDCL 3) δ 6.87 - 6.79 (m, 2H), 6.76 - 6.70 (m, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 8H), 3.20 (dt, J= 2.8, 9.2 Hz, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 3H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.74 (m, 1H), 1.33 (dt, J= 3.2, 13.2 Hz, 1H)。 化合物 043 ：LC-MS (ESI +) m/z334.2 (M+H) +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.86 - 6.79 (m, 2H), 6.77 - 6.70 (m, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 8H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 3H), 1.88 - 1.69 (m, 3H), 1.38 - 1.28 (m, 1H)。
實例 2 ：合成化合物 014 ，包括化合物 045 及 046 。 步驟 1-(7'aS)-3'a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1'- 甲基 - 螺 [1,3- 二硫雜環戊烷 -2,6'-2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 ] (014) 將(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(200 mg，691 umol，022)、乙烷-1,2-二硫醇(1.63 g，17.2 mmol，1.45 mL)及MsOH (13.2 mg，138 umol)於甲苯(10 mL)中之混合物在120℃下加熱至回流且藉由Dean-Stark分水器移除水。完成後，在減壓下濃縮反應混合物以移除甲苯(10 mL)。將殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液20 mL稀釋以將pH調節至7，且用EtOAc (10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL×3)洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾且在減壓下濃縮，以得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-NH2 250*50*10um；移動相：[己烷-EtOH]；B%：10%-15%，20min)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(80 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.97 - 6.86 (m, 2H), 6.86 - 6.74 (m, 1H), 3.90 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.38 - 3.15 (m, 5H), 2.79 (s, 1H), 2.52 - 2.31 (m, 7H), 2.04 - 1.89 (m, 3H), 1.88 - 1.73 (m, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z366.0 (M+H)
步驟 2 - (3'aS,7'aS)-3'a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1'- 甲基 - 螺 [1,3- 二硫雜環戊烷 -2,6'-2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 ] (045 及 046) 將外消旋化合物(80 mg)藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10um)；移動相：[0.1%NH 3H 2O EtOH]；B%：25%-25%，6.55；79min)來分離，得到呈黃色膠狀物之(3'aS,7'aS)-3'a-(3,4-二甲氧基苯基)-1'-甲基-螺[1,3-二硫雜環戊烷-2,6'-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚] (20.0 mg，峰1)及呈黃色膠狀物之(3'aR,7'aR)-3'a-(3,4-二甲氧基苯基)-1'-甲基-螺[1,3-二硫雜環戊烷-2,6'-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚] (20 mg，峰2)。 045：LC-MS (ESI +) m/z366.5 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCL 3) δ 6.97 - 6.86 (m, 2H), 6.83 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J= 5.6 Hz, 6H), 3.43 - 3.16 (m, 5H), 2.79 (s, 1H), 2.50 - 2.32 (m, 7H), 2.03 - 1.74 (m, 5H)。 046：LC-MS (ESI +) m/z366.6 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCL 3) δ 6.93 - 6.87 (m, 2H), 6.85 - 6.81 (m, 1H), 3.90 (d, J= 5.6 Hz, 6H), 3.35 - 3.16 (m, 5H), 2.79 (s, 1H), 2.51 - 2.33 (m, 7H), 2.04 - 1.73 (m, 5H)
實例 3 ：預示性合成化合物 27 。
實例 4 ：預示性合成化合物 28 。
實例 5 ： 合成 化合物 69 1 ( 3 ' aS , 7 ' aS )- 3 ' a -( 3 , 4 - 二甲氧基苯基 )- 1 '- 甲基 - 螺 [ 1 , 3 - 氧硫雜環戊烷 - 2 , 6 '- 2 , 3 , 4 , 5 , 7 , 7a - 六氫吲哚 ] ( 069 ) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，345 umol，來自 001)、2-硫基乙醇(675 mg，8.64 mmol，602 uL)於甲苯(4 mL)中之溶液添加MsOH (9.96 mg，103 umol，7.38 uL)。在120℃下攪拌混合物8小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由添加至冷飽和NaClO水溶液(3 mL)中來淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(5 mL×2)萃取水層。將有機層分離，經無水Na 2SO 4脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(氫氧化氨v/v)-ACN]；B%：20%-50%，10min)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(10.1 mg，9.8%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z 350.4 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.97 - 6.77 (m, 3H), 4.22 - 4.05 (m, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 6H), 3.35 - 3.21 (m, 1H), 3.09 - 2.92 (m, 2H), 2.80 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 2.68 - 2.45 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.34 - 2.29 (m, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.60 (s, 1H), 1.35 - 1.23 (m, 1H)。
實例 6 ：合成 (3'aR,7'aR)-3'a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1'- 甲基 - 螺 [1,3- 氧硫雜環戊烷 -2,6'-2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 ] (070) 向(3aR,7aR)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(300 mg，1.04 mmol，來自 002)、2-硫基乙醇(2.03 g，25.9 mmol，1.81 mL)於甲苯(2 mL)中之溶液添加MsOH (29.8 mg，311 umol，22.1 uL)。在120℃下攪拌混合物8小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由添加至冷飽和NaClO水溶液(3 mL)中來淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(5 mL×2)萃取水層。將有機層分離，經無水Na 2SO 4脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(NH 3H 2O)-ACN]；B%：41%-71%，8min)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之標題化合物(12.8 mg，11%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z 350.3 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCL 3) δ 6.92 - 6.86 (m, 2H), 6.85 - 6.81 (m, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 3.89 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 3.23 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.10 - 2.94 (m, 2H), 2.66 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.35 - 2.18 (m, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 1H), 1.37 - 1.26 (m, 2H)。
實例 7 ：預示性合成 化合物 6 。
實例 8 ：預示性合成 化合物 7 。
實例 9 ：預示性合成 化合物 29 。
實例 10 ：預示性合成 化合物 32
實例 11 ：預示性合成 化合物 33 。
實例 12 ：預示性合成 化合物 34
實例 13 ：預示性合成 化合物 5 。
實例 14 ：預示性合成 008 。
實例 15 ：合成化合物 36 。 步驟 1 - N -[[( 3aS , 7aS )- 3a -( 3 , 4 - 二甲氧基苯基 )- 1 - 甲基 - 2 , 3 , 4 , 5 , 7 , 7a - 六氫吲哚 - 6 - 亞基 ] 胺基 ] 吡啶 - 3 - 甲醯胺 ( 036 ) 向3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(200 mg，691 umol)及吡啶-3-甲醯肼(142 mg，1.04 mmol)於EtOH (2 mL)中之溶液添加AcOH (4.15 mg，69.2 umol，3.95 uL)。將混合物在60℃下攪拌2小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(NH 3H 2O)-ACN]；B%：10%-40%，8 min)純化殘餘物，得到呈黃色固體之N-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞基]胺基]吡啶-3-甲醯胺(237 mg)。LC-MS (ESI +) m/z409.3 (M+H)。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 9.22 - 8.88 (m, 1H), 9.26 - 8.47 (m, 1H), 8.88 - 8.44 (m, 1H), 8.27 - 8.07 (m, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 1H), 6.98 - 6.76 (m, 3H), 3.96 - 3.82 (m, 6H), 3.04 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 2.98 - 2.75 (m, 2H), 2.72 - 2.51 (m, 1H), 2.48 - 2.25 (m, 5H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 2.17 (br s, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 2H)。
實例 16 ：合成 化合物 35 及 38 。 步驟 1 - 3 -[ 3 -( 3 - 羥基丙氧基 ) 丙氧基 ] 丙基 4 - 甲基苯磺酸酯 ( 2 ) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(200 mg，691 umol)於EtOH (10 mL)中之溶液添加AcOH (420 mg，6.99 mmol，0.4 mL)及O-甲基羥胺;鹽酸鹽(115 mg，1.38 mmol)。在60℃下攪拌混合物16小時。藉由在25℃下添加飽和碳酸氫鈉溶液5 mL淬滅反應混合物，且隨後在25℃下用H 2O 10 mL稀釋且用EtOAc 30 mL (10 mL×3)萃取。過濾合併之有機層且在減壓下濃縮，得到以棕色油狀物獲得之(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-N-甲氧基-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞胺(150 mg)。
步驟 2 - (E,3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-N- 甲氧基 -1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞胺 (038) 及 (Z,3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-N- 甲氧基 -1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞胺 (035) 藉由製備型HPLC (中性條件：管柱：Waters xbridge 150*25mm 10um；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：22%-52%，11min)純化殘餘物。過濾反應混合物，在真空中濃縮，得到呈黃色膠狀物之(E,3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-N-甲氧基-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞胺(038，66.3 mg)及呈黃色膠狀物之(Z,3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-N-甲氧基-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞胺(035，18.6 mg)。 038 ：LC-MS (ESI +) m/z319.0 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.92 - 6.85 (m, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 1H), 3.89 (d, J= 5.6 Hz, 6H), 3.83 (s, 3H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.86 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 2.62 - 2.47 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (dt, J= 7.2, 9.6 Hz, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 2.10 - 1.86 (m, 3H)。 03 5 ：LC-MS (ESI +) m/z319.6 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.96 - 6.88 (m, 2H), 6.87 - 6.83 (m, 1H), 3.91 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 3.85 (s, 3H), 3.38 (dd, J= 2.4, 16.0 Hz, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 2.21 - 2.04 (m, 4H), 2.04 - 1.91 (m, 2H)。
實例 17 ：合成 化合物 37 及 68 。 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，345 umol)於EtOH (5.0 mL)中之溶液添加AcOH (2.08 mg，34.56 umol)及NH 2OH·HCl (48.0 mg，691 umol)。使反應混合物在60℃下攪拌2小時，且隨後過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (鹼性條件：管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(NH3H2O)-ACN]；B%：15%-45%，8min)純化殘餘物，得到呈白色固體之037及068 (20.0 mg，28%)。LC-MS (ESI+) m/z 305.4 (M+H) +  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (s, 1H), 6.84 - 6.73 (m, 3H), 3.81 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.03 (s, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.63 - 2.43 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.15 (ddd, J = 5.2, 8.4, 18.0 Hz, 1H), 2.09 - 1.91 (m, 3H), 1.90 - 1.78 (m, 1H)。
實例 18 ：合成化合物 。 在-78℃下在攪拌下向3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(20 mg，69.12 umol)於THF (2 mL)中之溶液添加Ac 2O (8.47 mg，82.94 umol)。在-78℃下攪拌混合物30 min，且隨後在N 2下向混合物中添加t-BuOK (6.98，6.20 μmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，將反應混合物過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C 18150*25mm*5um；移動相：[水(NH 3H 2O)-ACN]；B%：10%-40%，8 min鹼性條件)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(20 mg)。 LC-MS (ESI +) m/z332.0 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ = 7.17 (d, J= 10.4 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J= 1.2, 10.4 Hz, 1 H), 6.90 - 6.78 (m, 3 H), 6.20 (d, J= 10.0 Hz, 1 H), 3.94 - 3.86 (m, 6 H), 3.36 - 3.20 (m, 2 H), 3.15 - 3.05 (m, 1 H), 2.91 (s, 2 H), 2.87 (s, 1 H), 2.51 - 2.12 (m, 5 H), 2.02 (s, 3 H), 1.95 (s, 1 H)。
實例 19 ：合成化合物 026 。 在0℃下向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，345 umol)於THF (4 mL)中之溶液添加t-BuOK (1 M於THF中，691 uL)，隨後將混合物在0℃下攪拌30 min。隨後添加乙醯氯(29.8 mg，380 μmol，27.1 uL)且在0℃下攪拌混合物2小時。完成後，過濾反應混合物，在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：12%-42%，8min)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4,5,7a-四氫-2H-吲哚-6-基]乙酸酯(15.3 mg，43.92 umol，29.11%產率，91%純度)。 LC-MS (ESI+) m/z 332.1 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 6.94 - 6.75 (m, 3H), 5.75 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 3.90-3.88 (m, 6H), 3.50 - 3.47 (m, 1H), 3.40 - 3.20 (m, 1H), 2.60 - 2.56 (m, 3H), 2.40-2.27 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.01-1.75 (m, 3H)。
實例 22 ：合成 081 步驟1 - (3'aS,4R,7'aS)-3'a-(3,4-二甲氧基苯基)-1'-甲基-4-苯基-螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,6'-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚] (081) 在0℃下向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(200 mg，691 umol)及(1R)-1-苯基乙烷-1,2-二醇(1.91 g，13.8 mmol)、4A MS (30.0 mg，691 umol)於DCM (5.0 mL)中之溶液逐滴添加BF 3.Et 2O (196 mg，1.38 mmol，170 uL)，且隨後將混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，藉由將反應混合物添加至冷飽和氫氧化鈉水溶液中直至pH = 7來淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(35 mL)萃取水層。將有機層分離，經無水Na 2SO 4脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (中性條件：管柱：Phenomenex C18 150*25mm*10um；移動相：[水( NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%-60%，5min)純化殘餘物，得到以棕色膠狀物獲得之(3'aS,4R,7'aS)-3'a-(3,4-二甲氧基苯基)-1'-甲基-4-苯基-螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,6'-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚] (143 mg)。 LC-MS (ESI +) m/z410.1 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.43 - 7.29 (m, 5H), 6.99 - 6.91 (m, 2H), 6.87 - 6.82 (m, 1H), 5.18 - 5.01 (m, 1H), 4.42 (dd, J= 6.0, 8.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.84 (m, 6H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.41 - 3.19 (m, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.39 - 2.18 (m, 3H), 2.17 - 1.98 (m, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.43 (m, 3H)。
實例 23 ： (3'aS,7'aS)-3'a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1'- 甲基 -4-(3- 吡啶基 ) 螺 [1,3- 二氧雜環戊烷 -2,6'-2,3,4, 5,7,7a- 六氫吲哚 ] (109) 步驟 1 - 1-(3- 吡啶基 ) 乙烷 -1,2- 二醇 (2) - 向1,4-雙[(S)-[(2R,4S,5R)-5-乙基啶-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲氧基]呔𠯤(9.39 g，12.0 mmol)於t-BuOH (30 mL)及H 2O (30 mL)中之溶液添加3-乙烯基吡啶(700 mg，6.66 mmol)。在25℃下在排除光的情況下攪拌混合物96小時。隨後使反應混合物冷卻至0℃，且添加Na 2SO 3(839 mg，6.66 mmol)。隨後在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，將混合物倒入水(20 mL)中且用乙酸乙酯(200 mL)萃取。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% NH 3•H 2O)純化粗產物，得到呈黃色油狀物之1-(3-吡啶基)乙烷-1,2-二醇(170 mg，17%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z140.1 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.53 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.44 (dd, J= 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.34 (ddd, J= 0.8, 4.8, 8.0 Hz, 1H), 5.41 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.80 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 1H)。
步驟 2 - (3'aS,7'aS)-3'a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1'- 甲基 -4-(3- 吡啶基 ) 螺 [1,3- 二氧雜環戊烷 -2,6'-2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 ] (109) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，345 umol)及1-(3-吡啶基)乙烷-1,2-二醇(96.1 mg，691 umol)於THF (1.0 mL)中之溶液添加BF 3 .Et 2O (98.1 mg，691 umol，85.3 uL)。在60℃下攪拌混合物16小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。且隨後藉由將殘餘物添加至冷飽和碳酸氫鈉水溶液中直至pH = 8來使殘餘物淬滅。用乙酸乙酯(60 mL)萃取水層。將有機層分離，經無水Na 2SO 4脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (鹼性條件：管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(NH 3H 2O)-ACN]；B%：30%-60%，8min)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之(3'aS,7'aS)-3'a-(3,4-二甲氧基苯基)-1'-甲基-4-(3-吡啶基)螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,6'-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚] (56.22 mg，38%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z411.3 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.75 - 8.48 (m, 2H), 7.72 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.07 - 6.72 (m, 3H), 5.30 - 4.93 (m, 1H), 4.58 - 4.19 (m, 1H), 4.00 - 3.83 (m, 6H), 3.81 - 3.58 (m, 1H), 3.50 - 3.09 (m, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.58 - 2.35 (m, 3H), 2.34 - 2.16 (m, 3H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.97 - 1.77 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.28 (s, 1H)。
實例 24 ： (3'aS,7'aS)-3'a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1'- 甲基 -4-(4- 吡啶基 ) 螺 [1,3- 二氧雜環戊烷 -2,6'-2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 ] (110) 步驟 1 - 1-(4- 吡啶基 ) 乙烷 -1,2- 二醇 (2) 在0℃下向4-乙烯基吡啶(10 g，95.1 mmol，10.2 mL)於丙酮(120 mL)中之溶液逐滴添加於H 2O (200 mL)中之KMnO 4(10.5 g，66.5 mmol)及MgSO 4(3.43 g，28.5 mmol)，隨後在25℃下攪拌混合物16小時。在添加後，在此溫度下攪拌混合物10 min，且隨後在25℃下逐滴添加苯-1,4-二醇(1.05 g，9.51 mmol，1.42 mL)。將混合物藉由乙酸乙酯(300 mL)稀釋且藉由鹽水(200 mL)洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。將粗產物藉由逆相HPLC (0.1% NH 3•H 2O)純化，得到以棕色油狀物獲得之1-(4-吡啶基)乙烷-1,2-二醇(1.8 g，12.2%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z140.1 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.51 - 8.47 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 5.48 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 3.46 (s, 2H)。
步驟 2 - (3'aS,7'aS)-3'a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1'- 甲基 -4-(4- 吡啶基 ) 螺 [1,3- 二氧雜環戊烷 -2,6'-2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 ] (110) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(200 mg，691 umol)、1-(4-吡啶基)乙烷-1,2-二醇(192.3 mg，1.38 mmol)及4A MS (50 mg)於THF (1.0 mL)中之溶液添加BF 3.Et 2O (196 mg，1.38 mmol，170 uL)。在75℃下攪拌混合物48小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。且隨後藉由將殘餘物添加至冷飽和碳酸氫鈉水溶液中直至pH = 8來使殘餘物淬滅。用乙酸乙酯(60 mL)萃取水層。將有機層分離，經無水Na 2SO 4脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (鹼性條件：管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(NH 3H 2O)-ACN]；B%：30%-60%，8min)純化殘餘物，得到以黃色膠狀物獲得之(3'aS,7'aS)-3'a-(3,4-二甲氧基苯基)-1'-甲基-4-(4-吡啶基)螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,6'-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚] (85.52 mg，29%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z411.2 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.70 - 8.49 (m, 2H), 7.31 - 7.31 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 6.87 - 6.81 (m, 1H), 5.20 - 4.97 (m, 1H), 4.54 - 4.23 (m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 6H), 3.82 - 3.60 (m, 1H), 3.40 - 3.17 (m, 1H), 2.79 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 2.56 - 2.42 (m, 3H), 2.28 - 2.27 (m, 2H), 2.41 - 2.20 (m, 2H), 2.04 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.40 (m, 1H)。
實例 25 ： (3'aS,7'aS)-3'a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-4-(3- 甲氧基苯基 )-1'- 甲基 - 螺 [1,3- 二氧雜環戊烷 -2,6'-2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 ] (111) 步驟 1 - 1-(3- 甲氧基苯基 ) 乙烷 -1,2- 二醇 (Int2) 在0℃下向1-甲氧基-3-乙烯基-苯(2 g，14.9 mmol，2.07 mL)於丙酮(4.5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液添加NMO (2.62 g，22.3 mmol，2.36 mL)及OsO 4(379 mg，1.49 mmol，77.3 uL)。在25℃下攪拌混合物12小時。將混合物倒入Na 2S 2O 4水溶液(50 mL)中，在淬滅之後，濕澱粉碘化鉀測試紙呈陰性(pH＜8)，隨後添加，用乙酸乙酯(50 mL)萃取。在萃取之後，水相用濕澱粉碘化鉀紙(PH＜8)測試呈陰性，且將廢液傾入廢液筒中。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% NH 3•H 2O)純化粗產物。獲得呈黃色固體之1-(3-甲氧基苯基)乙烷-1,2-二醇(1.80 g，71%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 2H), 6.80 - 6.75 (m, 1H), 4.81 - 4.69 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 - 3.67 (m, 1H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 2.36 - 1.96 (m, 2H)
步驟 2 - (3'aS,7'aS)-3'a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-4-(3- 甲氧基苯基 )-1'- 甲基 - 螺 [1,3- 二氧雜環戊烷 -2,6'-2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 ] 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(200 mg，691 umol)及1-(3-甲氧基苯基)乙烷-1,2-二醇(1.16 g，6.91 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加BF3.Et2O (490 mg，3.46 mmol，426 uL)。在25℃下攪拌混合物2小時。將混合物傾入水(50 mL)中且用DCM (30 mL)萃取。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：23%-53%，15min)純化殘餘物，得到呈灰色固體之(3'aS,7'aS)-3'a-(3,4-二甲氧基苯基) -4-(3-甲氧基苯基)-1'-甲基-螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,6'-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚] (123 mg，36.4%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z440.5 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.25 - 7.62 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 6.96 - 6.58 (m, 6H), 5.33 - 4.96 (m, 1H), 4.63 - 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.02 (m, 1H), 3.90 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J= 19.0 Hz, 6H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.64 - 3.64 (m, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.40 - 3.23 (m, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 3H), 2.42 - 2.20 (m, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.89 - 1.53 (m, 3H)。
實例 i26 ： (3'aS,7'aS)-3'a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1'- 甲基 -4-(3- 硝基苯基 ) 螺 [1,3- 二氧雜環戊烷 -2,6'-2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 ] (113) 步驟 1 -1 -1- 硝基 -3- 乙烯基 - 苯 向1-硝基-3-乙烯基-苯(500 mg，3.35 mmol， CAS # 586 - 39 - 0)於THF (5 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液添加二鉀;二氧離子基(二側氧基)鋨;二水合物(1.85 g，5.03 mmol)及4-甲基-4-氧離子基-嗎啉-4-鎓(1.18 g，10.0 mmol，1.06 mL)，且隨後在75℃下攪拌混合物16小時。完成後，將混合物用水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，將合併之有機相經無水硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，二氯甲烷/甲醇=20/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(126 mg，687 μmol，20%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.29 (s, 1H), 8.17 (dd, J= 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 4.96 (dd, J= 3.6, 8.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.62 (m, 3H)。
步驟 2 - (3'aS,7'aS)-3'a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1'- 甲基 -4-(3- 硝基苯基 ) 螺 [1,3- 二氧雜環戊烷 -2,6'-2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 ] 在0℃下向1-(3-硝基苯基)乙烷-1,2-二醇(100 mg，545 umol)及(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(110.59 mg，382 umol)於DCM (3 mL)中之溶液添加BF 3.Et 2O (232 mg，1.64 mmol，202 uL)。將混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，將反應混合物過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：15%-45%，10min)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(34.2 mg，40%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ = 8.29 - 8.13 (m, 2H), 7.80 (s, 2H), 6.89 (br s, 3H), 5.65 - 5.00 (m, 1H), 4.78 - 4.44 (m, 1H), 4.36 - 4.13 (m, 1H), 4.07 - 3.51 (m, 8H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.30 (br d, J = 14.4 Hz, 6H), 2.06 - 1.72 (m, 2H)。
實例 27 ： -(3a'S,7a'S)-3a'-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1'- 甲基 -4-(4- 硝基苯基 ) 八氫螺 [[1,3] 二氧雜環戊烷 -2,6'- 吲哚 ] (114) 向1-(4-硝基苯基)乙烷-1,2-二醇(200 mg，1.09 mmol)及(3aS,7aS)-3a- (3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(220 mg，763 umol)於DCM (3 mL)中之溶液添加BF 3.Et 2O (464 mg，3.27 mmol，403 uL)。在120℃下攪拌混合物16小時。完成後，藉由在0℃下添加飽和硫代硫酸鈉溶液20 mL淬滅反應混合物，且隨後用水20 mL稀釋且用EtOAc (20 mL *3)萃取。將合併之有機層用飽和鹽溶液(30 mL *2)洗滌，經[Na 2SO 4]脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：18%-48%，10min)純化殘餘物，得到呈白色固體之(3'aS,7'aS)-3'a-(3,4-二甲氧基苯基)-1'-甲基-4-(4-硝基苯基)螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,6'- 2,3,4, 5,7,7a-六氫吲哚] (114 mg，23%產率)。 114 ：LC-MS (ESI +) m/z455.21 (M+H) +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.29 - 8.17 (m, 2H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 6.92 - 6.81 (m, 3H), 5.66 - 5.15 (m, 1H), 4.79 - 4.20 (m, 2H), 3.92 (d, J= 10.0 Hz, 8H), 3.33 - 2.86 (m, 4H), 2.50 - 1.73 (m, 8H)。
實例 28 ： N-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ]-5-[(3aS,4S,6aR)-2- 側氧基 -1,3,3a,4,6,6a- 六氫噻吩并 [3,4-d] 咪唑 -4- 基 ] 戊醯胺 (158) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(200 mg，691 umol)及5-[(3aS,4S,6aR)-2-側氧基-1,3,3a,4,6,6a-六氫噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊烷醯肼(357 mg，1.38 mmol)於EtOH (4.0 mL)中之溶液添加AcOH (4.15 mg，69.1 umol)。在60℃下攪拌混合物2小時。完成後，藉由製備型HPLC (中性條件：管柱：Phenomenex C18 150*25mm*10um；移動相：[水(NH 4HCO 3)- ACN]；B%：12%-42%，8min)純化殘餘物，得到呈白色固體之N-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,a-六氫吲哚-6-亞基]胺基]-5-[(3aS,4S,6aR)-2-側氧基-1,3,3a,4,6,6a-六氫噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊醯胺(50 mg，13%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z530.2 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.10 - 9.74 (m, 1H), 7.07 - 6.75 (m, 3H), 6.50 - 6.27 (m, 2H), 4.32 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.64 (m, 6H), 3.19 - 3.02 (m, 2H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 2.58 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 5H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 2.10 - 1.89 (m, 4H), 1.68 - 1.44 (m, 5H), 1.40 - 1.30 (m, 2H), 1.28 - 1.22 (m, 1H)。
實例 29 N-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ] 吡啶 -4- 甲醯胺 (157) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(200 mg，691 umol)及吡啶-4-甲醯肼(142 mg，1.04 mmol)於EtOH (2 mL)中之溶液添加AcOH (2.08 mg，34.5 umol，1.98 uL)，隨後將混合物在60℃下攪拌2小時。完成後，過濾反應混合物，在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (鹼性條件) (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(NH 3H 2O)-ACN]；B%：12%-42%，8min)純化殘餘物，得到粗物質，隨後將粗物質藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OD (250mm*30mm，10um)；移動相：[Neu-ETOH]；B%：30%-30%，C；8.5；40min)來純化，得到呈灰白色固體之N-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞基]胺基]吡啶-4-甲醯胺(38.5 mg，38%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z409.2 (M+H) 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.90-8.60 (m, 3H), 7.70-7.55 (m, 2H), 6.80-6.60 (m, 3H), 3.10-2.88 (m, 3H), 2.50-2.40 (m, 3H), 2.35-2.10 (m, 3H), 2.10-1.89 (m, 5H)。
實例 30 ： N-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ]-2- 苯基 - 乙胺 (159) 步驟 1 2 - 苯基乙肼 ( 2 ) 向2-溴乙基苯(2.00 g，10.8 mmol，1.46 mL)於EtOH (10 mL)中之溶液添加N 2H 4.H 2O (10.3 g，174 mmol，10 mL，85%純度)。在60℃下攪拌混合物2小時。完成後，藉由將反應混合物添加至冷飽和2N HCl水溶液(5 mL)中調節至pH = 1-2來淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(5 mL×2)萃取水層。將有機層分離，經無水Na 2SO 4脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由逆相急驟[ACN/ (0.1% NH 3.H 2O於水中)，0%至90%]純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(900 mg，61%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z 137.0 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.52 - 9.87 (m, 1H), 9.57 - 8.94 (m, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 5H), 3.11 (s, 2H), 2.87 (d, J= 2.0 Hz, 2H)。
步驟 2 N-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ]-2- 苯基 - 乙胺 (159) 向2-苯基乙肼(358 mg，2.07 mmol，HCl)、(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(400 mg，1.38 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液添加AcOH (498 mg，8.29 mmol，474 uL)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-SiOH 250*50* 10um；移動相：[己烷-EtOH (0.1% NH3.H2O)]；B%：5%-35%，20 min)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之標題化合物(47.4 mg，47%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z 408.4 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ 7.30 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 3H), 6.94 - 6.73 (m, 3H), 3.88 (d, J= 7.2 Hz, 6H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.39 - 3.27 (m, 1H), 3.22 - 3.03 (m, 1H), 2.92 - 2.74 (m, 3H), 2.56 - 2.28 (m, 4H), 2.16 - 1.89 (m, 4H), 1.69 - 1.49 (m, 3H), 1.36 - 1.20 (m, 2H)。
實例 31 ： (2S)-5-[2-[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 肼基 ]-2-[[4-[(2- 胺基 -4- 羥基 - 喋啶 -6- 基 ) 甲基胺基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ]-5- 側氧基 - 戊酸 (172) 步驟 -1-(2S)-2-[[4-[(2- 胺基 -4- 羥基 - 喋啶 -6- 基 ) 甲基胺基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ]-5-(2- 三級丁氧基羰基肼基 )-5- 側氧基 - 戊酸 (2) 。 向(2S)-2-[[4-[(2-胺基-4-羥基-喋啶-6-基)甲基胺基]苯甲醯基]胺基]戊二酸(3.00 g，6.80 mmol， CAS ： 59 - 30 - 3)於DMSO (30 mL)中之溶液添加DCC (1.40 g，6.80 mmol)及N-胺基胺基甲酸三級丁酯(898 mg，6.80 mmol)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，過濾混合物，藉由逆相HPLC (0.1 % NH 3H 2O)純化殘餘物，得到以黃色固體獲得之(2S)-2-[[4-[(2-胺基-4-羥基-喋啶-6-基)甲基胺基]苯甲醯基]胺基]-5-(2-三級丁氧基羰基肼基)-5-側氧基-戊酸(610 mg，977 umol，15.51%產率，96%純度)。 LC-MS (ESI+) m/z 556.2 (M+H) +， 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.51 (br s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.11-7.95 (m, 1H), 7.70-7.58(m, 2H), 7.09-6.87(m, 3H), 6.64 (br d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.48 (br d, J = 5.4 Hz, 3H), 4.32-4.19 (m, 1H), 2.10 - 1.85 (m, 3H), 1.38 (br s, 9H)。
步驟 -2-(2S)-2-[[4-[(2- 胺基 -4- 羥基 - 喋啶 -6- 基 ) 甲基胺基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ]-5- 肼基 -5- 側氧基 - 戊酸 (3) 向(2S)-2-[[4-[(2-胺基-4-羥基-喋啶-6-基)甲基胺基]苯甲醯基]胺基]-5-(2-三級丁氧基羰基肼基)-5-側氧基-戊酸(500 mg，990.02 umol)於DCM (2 mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(3 mL，1 M)。在25℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。粗產物(2S)-2-[[4-[(2-胺基-4-羥基-喋啶-6-基)甲基胺基]苯甲醯基]胺基]-5-肼基-5-側氧基-戊酸(580 mg，891.47 umol，90.05%產率，70%純度)不經進一步純化即用於下一步驟中。 3 ：LC-MS (ESI+) m/z 455.9 (M+H) +， 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.18-10.82 (m, 1H), 8.74 (s, 1H) , 8.27-8.15 (m, 2H) , 7.73-7.62 (m, 2H) , 7.33 (s, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H) , 4.46-4.28 (m, 2H) , 2.36-2.30 (m, 2H) , 2.20-1.90 (m, 3H)。
步驟 -3-(2S)-5-[2-[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 肼基 ]-2-[[4-[(2- 胺基 -4- 羥基 - 喋啶 -6- 基 ) 甲基胺基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ]-5- 側氧基 - 戊酸 (172) 向(2S)-2-[[4-[(2-胺基-4-羥基-喋啶-6-基)甲基胺基]苯甲醯基]胺基]-5-肼基-5-側氧基-戊酸(307 mg，674.09 umol)及(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(234 mg，808.91 umol)於EtOH (2 mL)中之溶液。在60℃下攪拌混合物2小時。完成後，過濾作為殘餘物之混合物。將粗產物在25℃下用THF (1 mL)濕磨12 h，得到(2S)-5-[2-[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞基]肼基]-2-[[4-[(2-胺基-4-羥基-喋啶-6-基)甲基胺基]苯甲醯基]胺基]-5-側氧基-戊酸(260 mg，48.19%產率，90.81%純度)。在25℃下用ACN (1 mL)濕磨粗產物30 min且在65℃下用EtOH (1 mL)濕磨粗產物1 h，獲得呈黃色固體之粗產物(12.55 mg，97.61%純度)。 LC-MS (ESI+) m/z 727.3 (M+H) +， 1H NMR (400 MHz, DMSOd 6) δ8.65 (s, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 3H), 7.00-6.85 (m, 5H), 6.66-6.60 (m, 3 H ) , 4.50-4.46 (m, 3 H), 3.80-3.70 (m, 6H), 2.98-2.82 (m, 5H), 2.73(s, 1H), 2.31-2.27(m, 1H), 2.23 - 1.86 (m, 8H)。
實例 32 ： 10-[(2S,3S)-3-[(3'aS,4R)-3'a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1'- 甲基 - 螺 [1,3- 二氧雜環戊烷 -2,6'-2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 ]-4- 基 ]-2,3- 二羥基 - 丙基 ]-7,8- 二甲基 - 苯并 [g] 喋啶 -2,4- 二酮 (174) 及 10-[(2S)-2-[(3'aS,4S,5R)-3'a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-5-( 羥基甲基 )-1'- 甲基 - 螺 [1,3- 二氧雜環戊烷 -2,6'-2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 ]-4- 基 ]-2- 羥基 - 乙基 ]-7,8- 二甲基 - 苯并 [g] 喋啶 -2,4- 二酮 (196)- 在25℃下向7,8-二甲基-10-[(2S,3S,4R)-2,3,4,5-四羥基戊基]苯并[g]喋啶-2,4-二酮(2.60 g，6.91 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加BF3.Et2O (981 mg，6.91 mmol)及4A MS (6.91 mmol)。隨後向混合物添加(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(1.00 g，3.46 mmol)。在75℃下攪拌混合物48小時。將混合物傾入NaHCO 3溶液(50ml)中且用乙酸乙酯(300 mL)萃取。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由管柱：Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um；移動相：[水(TFA)-ACN]；B%：10%-40%，10min純化殘餘物，得到以紅色固體獲得之10-[(2S,3S)-3-[(3'aS,4R,7'aS)-3'a-(3,4-二甲氧基苯基)-1'-甲基-螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,6'-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚]-4-基]-2,3-二羥基-丙基]-7,8-二甲基-苯并[g]喋啶-2,4-二酮(210 mg，35%產率)。
將10-[(2S,3S)-3-[(3'aS,4R,7'aS)-3'a-(3,4-二甲氧基苯基)-1'-甲基-螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,6'-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚]-4-基]-2,3-二羥基-丙基]-7,8-二甲基-苯并[g]喋啶-2,4-二酮藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IE(250mm*30mm，10um)；移動相：[Neu-ETOH]；B%：20%-20%，C20；80min)來分離，得到峰1及峰2。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(TFA)-ACN]；B%：10%-40%，10min)純化峰1，得到以橙色固體獲得之10-[(2S,3S)-3-[(3'aS,4R)-3'a-(3,4-二甲氧基苯基)-1'-甲基-螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,6'-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚]-4-基]-2,3-二羥基-丙基]-7,8-二甲基-苯并[g]喋啶-2,4-二酮(10.9 mg，5%產率)。峰2為以橙色固體獲得之(1aR,3aR,6aS,6bR)-6a-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基-1a,3,3a,5,6,6b-六氫環氧乙烷并[2,3-e]吲哚-2-酮(66.2 mg，29%產率)。 174：LC-MS (ESI +) m/z 648.2 (M+H) +； 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ = 8.01 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 5.00 - 5.00 (m, 1H), 5.13 - 4.98 (m, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.55 ( d, J = 6.0Hz, 1H), 4.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 4.21 - 4.15 (m, 2H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.87 (d, J = 8.4 Hz, 6H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.48 ( s, 2H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.81 - 1.56 (m, 1H) 196：LC-MS (ESI +) m/z 648.1 (M+H) +； 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ = 7.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 1H), 6.94 - 6.81 (m, 1H), 5.31 - 5.03 (m, 1H), 4.78 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 2H), 4.28 - 4.14 (m, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.81 - 3.81 (m, 1H), 3.86 - 3.81 (m, 2H), 3.79 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 3.19 (s, 1H), 2.99 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.88 ( s, 1H), 1.79 ( d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.58 - 1.58 (m, 1H), 1.56 - 1.44 (m, 1H), 1.57 - 1.44 (m, 1H), 1.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.29 (s, 2H)。
實例 33 ： 3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-6,6- 二甲氧基 -1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 (190) 將(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(200 mg，691 umol)、4A MS (30 mg)、BF 3.Et 2O (196 mg，1.38 mmol，170 uL)於MeOH (2.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，藉由將反應混合物添加至冷飽和碳酸氫鈉溶液中直至pH = 8來淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(50 mL)萃取水層。將有機層分離，經無水Na 2SO 4脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (中性條件：管柱：Phenomenex C18 150*25mm*10um；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：10%-40%，8min)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-6,6-二甲氧基-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚(43.1 mg，18%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z336.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.92 (s, 2H), 6.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.90 (d, J= 9.6 Hz, 6H), 3.25 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.14 - 3.01 (m, 1H), 2.92 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 2.39 (s, 4H), 2.14 - 1.97 (m, 4H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 1H)。
實例 34 ： [[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ] 脲 (197) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(200 mg，691 umol， 001)於EtOH (1 mL)中之溶液添加胺基脲;鹽酸鹽(77.0 mg，69 umol)。在60℃下攪拌混合物2小時。完成後，濃縮混合物，得到粗物質。將粗產物在25℃下用(DCM:PE=5:1)濕磨30 min，得到呈黃色固體之[[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞基]胺基]脲(92.3 mg，40%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z 347.2 (M+H) +， 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ=8.95 (s, 1H) , 6.96 - 6.88 (m, 2H) , 6.84-6.81 (m, 1H), 6.27-6.19 (m, 2H) , 4.08(br s, 1H), 3.74(d, J = 4.4 Hz, 6H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.01-2.85 (m, 5H), 2.25(br d, J = 15.4 Hz, 4H), 2.00 (br d, J = 10.0 Hz, 1H),1.93-1.78 (m, 1H),1.73-1.57 (m, 1H)。
實例 35 ： N-1-[[(3aR)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ]-3- 苯基 - 脲 ( 198 ) 向(3aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(50.0 mg，172 umol)及1-胺基-3-苯基-脲(26.1 mg，173 umol)於EtOH (2 mL)中之溶液添加CH 3COOH (10.4 mg，173 umol)。將混合物在60℃下攪拌12小時。完成後，將反應混合物在真空中濃縮，得到呈黃色固體之1-[[(3aR)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞基]胺基]-3-苯基-脲(38.1mg，95%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z 423.2 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ =8.28 - 8.18 (m, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 6H), 3.16 - 3.01 (m, 1H), 3.00 - 2.84 (m, 1H), 2.80 - 2.60 (m, 2H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.40 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 2.36 - 2.28 (m, 2H), 2.27 - 2.21 (m, 1H), 2.08 (s, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H)。
實例 36 ： (3aS)-N- 三級丁氧基 -3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞胺 ) ( 199 ) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(200 mg，691 umol)於EtOH (2 mL)中之溶液添加CH 3COOH (4.15 mg，69.1 umol)及O-三級丁基羥胺;鹽酸鹽(173 mg，1.38 mmol)。將混合物在60℃下攪拌3小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC管柱：Phenomenex C18 150*25mm*10um；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：44%-74%，8min)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之(3aS,7aS)-N-三級丁氧基-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞胺(54 mg，27%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z 361.3 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.87 - 6.70 (m, 3H), 5.20 - 5.05 (m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 6H), 3.75 - 3.38 (m, 2H), 3.07 - 2.73 (m, 2H), 2.68 - 2.41 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.16 - 1.97 (m, 3H), 1.94 (s, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.60 (m, 2H), 1.51 - 1.45 (m, 2H), 1.30 - 1.15 (m, 1H)。
實例 37 ： (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-N- 乙氧基 -1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞胺 ( 200 ) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(150 mg，518. umol)於EtOH (2 mL)中之溶液添加CH3COOH (3.11 mg，51.8 umol，2.96 uL)及O-乙基羥胺;鹽酸鹽(101 mg，1.04 mmol)。將混合物在60℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 150*25mm*10um；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-55%，8min)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-N-乙氧基-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞胺(119 mg，77%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z 330. (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 7.02 - 6.82 (m, 3H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 6H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.23 - 1.90 (m, 6H), 1.36 - 1.12 (m, 3H)。
實例 38 ： 2-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ] 氧基乙酸 (201) 將(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(200 mg，691 umol)、2-胺基氧基乙酸(176 mg，1.38 mmol)、AcOH (4.15 mg，69.1 umol，3.95 uL)於EtOH (2.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在N 2氛圍下在60℃下攪拌2小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (中性條件：管柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：7%-37%，8min)純化殘餘物，得到呈白色固體之2-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞基]胺基]氧基乙酸(44.57 mg，21%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z363.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.83 - 6.65 (m, 3H), 4.50 - 4.31 (m, 2H), 3.87 - 3.75 (m, 6H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.67 - 3.28 (m, 1H), 2.90 - 2.66 (m, 3H), 2.58 (s, 2H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 2.41 - 2.17 (m, 2H), 2.16 - 1.97 (m, 3H), 1.96 - 1.75 (m, 1H)。
實例 39 ： 2-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ] 氧基乙酸三級丁酯 ( 202 ) 將(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(200 mg，691 umol)、2-胺基氧基乙酸三級丁酯(203 mg，1.38 mmol)、AcOH (4.15 mg，69.1 umol，3.95 uL)於EtOH (2.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在N 2氛圍下在60℃下攪拌2小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (中性條件：管柱：Phenomenex C18 150*25mm*10um；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：41%-71%，8 min)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之2-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞基]胺基]氧基乙酸三級丁酯(224 mg，74%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z419.3 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.07 - 6.88 (m, 3H), 4.45 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.92 - 3.75 (m, 6H), 3.20 - 2.88 (m, 2H), 2.68 - 2.45 (m, 2H), 2.41 - 2.36 (m, 3H), 2.36 - 2.16 (m, 3H), 2.15 - 1.95 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)。
實例 40 ： 2-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ] 氧基乙醇 (203 ) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，345 umol)於EtOH (1.0 mL)中之溶液添加AcOH (2.08 mg，34.5 umol，1.98 uL)及2-胺基氧基乙醇(53.3 mg，691 umol)。將混合物在60℃下攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 150*25mm*10um；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：12%-42%，8min)純化殘餘物，得到呈黃色固體之2-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞基]胺基]氧基乙醇(140 mg，93%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z304.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.96 - 6.82 (m, 3H), 4.22 - 4.12 (m, 2H), 3.93 - 3.89 (m, 6H), 3.87 - 3.47 (m, 2H), 3.50 - 3.19 (m, 1H), 3.08 (br t, J= 8.0 Hz, 1H), 2.88 (br d, J= 12.6 Hz, 1H), 2.64 - 2.46 (m, 2H), 2.44 - 2.35 (m, 3H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 2H)。
實例 41 ： -(E,3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-N-(1- 甲氧基 -1- 甲基 - 乙氧基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞胺 (204) 及 (Z,3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-N-(1- 甲氧基 -1- 甲基 - 乙氧基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞胺 (219) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(200 mg，691 umol)於EtOH (1.0 mL)中之溶液添加AcOH (4.15 mg，69.1 umol，3.95 uL)及O-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)羥胺(145 mg，1.38 mmol)。將混合物在60℃下攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮，得到呈黃色油狀物之(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞胺(200 mg，50%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z377.2 (M+H) +。
將(3aR,7aS)-3a-(3-環丙基-4,5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-2,3,7,7a-四氫吲哚-6-酮藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(NH3H2O)-ACN]；B%：35%-65%，8min)來純化，得到呈無色油狀物之(E,3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞胺(134 mg，66%產率)及呈黃色油狀物之(Z,3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(1-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞胺(34.0 mg，16%產率)。 204LC-MS (ESI+) m/z 337.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.90 - 6.83 (m, 2H), 6.82 - 6.78 (m, 1H), 3.89 (d, J = 12 Hz, 6H), 3.17 (s, 3H), 3.07 (br d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.80 - 2.66 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.52 - 2.47 (m, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 3H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.24 - 2.01 (m, 4H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)。 219LC-MS (ESI+) m/z 337.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.97 - 6.88 (m, 2H), 6.87 - 6.82 (m, 1H), 3.90 (br d, J = 7.4 Hz, 6H), 3.43 (br d, J = 16 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.19 - 1.94 (m, 6H), 1.47 (br d, J = 4.4 Hz, 6H)
實例 42 ： (3aS,7aS)-N-( 環 丙基甲氧基 )-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞胺 (205) 將(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，345 umol)、O-(環丙基甲基)羥胺(85.4 mg，691 umol)、AcOH (2.08 mg，34.5 umol)於EtOH (1 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在N 2氛圍下在60℃下攪拌1小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 150*25mm*10um；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：34%-64%，8min))純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之(3aS,7aS)-N-(環丙基甲氧基)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞胺(20 mg，20%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z358.2 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.04 - 6.78 (m, 3H), 3.95 - 3.83 (m, 8H), 3.52 - 3.00 (m, 1H), 2.91 - 2.75 (m, 1H), 2.43 - 2.24 (m, 6H), 2.20 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.24 - 1.00 (m, 1H), 0.67 - 0.45 (m, 2H), 0.38 - 0.14 (m, 2H)。
實例 43 ： (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -N- 四氫哌喃 -2- 基氧基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞胺 (206) 將(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，345 umol)、O-四氫哌喃-2-基羥胺(80.9 mg，691 umol)、AcOH (2.08 mg，34.5 umol，1.98 uL)於EtOH (1.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在N 2氛圍下在60℃下攪拌2小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(氫氧化氨v/v)-ACN]；B%：34%-64%，2min)純化殘餘物，得到呈無色膠狀物之(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-N-四氫哌喃-2-基氧基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞胺(66.4 mg，54%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z389.2 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.87 - 6.70 (m, 3H), 5.20 - 5.05 (m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 6H), 3.75 - 3.38 (m, 2H), 3.07 - 2.73 (m, 2H), 2.68 - 2.41 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 2.16 - 1.97 (m, 3H), 1.94 (s, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.60 (m, 2H), 1.51 - 1.45 (m, 2H), 1.30 - 1.15 (m, 1H)。
實例 44 ： (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -N- 苯氧基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞胺 (207) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(200 mg，691 umol)、O-苯基羥胺;鹽酸鹽(201 mg，1.38 mmol)於EtOH (2 mL)中之混合物添加AcOH (4.15 mg，69.1 umol)，且隨後將混合物在N 2氛圍下在60℃下攪拌2小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 150*25mm*10um；移動相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B%：45%-75%，8min)純化殘餘物，得到呈白色油狀物之(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-N-苯氧基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞胺(30 mg，14%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z381.2 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 4.05 - 3.79 (m, 6H), 3.29 - 3.05 (m, 1H), 2.90 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.83 - 2.62 (m, 2H), 2.59 - 2.37 (m, 4H), 2.36 - 2.16 (m, 3H), 2.09 - 1.93 (m, 3H)。
實例 45 ： (3aS,7aS)-N- 苯甲基氧基 -3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞胺 (208) 將(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(200 mg，691 umol)、O-苯甲基羥胺(85.1 mg，533 umol)、AcOH (4.15 mg，69.1 umol，3.95 uL)於EtOH (1 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在N 2氛圍下在60℃下攪拌2小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(NH3H2O)-ACN]；B%：45%-75%，8min)純化殘餘物，得到呈白色油狀物之(3aS,7aS)-N-苯甲基氧基-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞胺(40 mg，19%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z395.2 (M+H) + 1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ = 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 3H), 6.96 - 6.63 (m, 3H), 5.18 - 4.71 (m, 2H), 3.98 - 3.68 (m, 6H), 3.22 - 2.88 (m, 1H), 2.85 - 2.64 (m, 1H), 2.61 - 2.40 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.24 - 2.15 (m, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 1.94 - 1.76 (m, 2H)。
實例 46 ： (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-N- 乙氧基 -1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞胺 (209) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(150 mg，518 umol)於EtOH (1 mL)中之溶液添加CH 3COOH (3.11 mg，51.8 umol)及O-(3-吡啶基甲基)羥胺(96.5 mg，777 umol)。在60℃下攪拌混合物2小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 150*25mm*10um；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：22%-52%，8min)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之(3aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-N-(3-吡啶基甲氧基)-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞胺(99 mg 66%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z 396.1 (M+H) + 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.53 - 8.44 (m, 1H), 7.94 - 7.72 (m, 1H), 7.51 - 7.31 (m, 1H), 7.02 - 6.83 (m, 3H), 5.23 - 4.98 (m, 2H), 3.89 - 3.75 (m, 6H), 3.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.91 ( d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.58 - 2.41 (m, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 1.97 (d, J = 6.8 Hz, 5H)
實例 47 ： (3aS,7aS)-N-[2-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ] 氧基 乙氧基 ]-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞胺 (210) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(105 mg，363 umol)於EtOH (1.0 mL)中之溶液添加2-銨基氧基乙氧基銨;二氯化物(30.0 mg，181 umol)。將混合物在60℃下攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Waters xbridge 150*25mm 10um；移動相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B%：38%-68%，8min) 純化殘餘物，得到呈白色固體之(3aS,7aS)-N-[2-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞基]胺基]氧基乙氧基]-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞胺(89.3 mg，88%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z635.4 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.86 - 6.72 (m, 6H), 4.20 - 4.11 (m, 4H), 3.85 - 3.77 (m, 12H), 3.39 - 3.26 (m, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.97 (br t, J= 8.0 Hz, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 2.53 - 2.39 (m, 4H), 2.30 - 2.26 (m, 4H), 2.25 - 2.16 (m, 4H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 3H), 2.00 - 1.93 (m, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 3H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.55 - 1.55 (m, 1H)。
實例 48 ： (3'aS,7'aS)-3'a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1',4- 二甲基 - 螺 [1,3- 二氧雜環戊烷 -2,6'-2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 ] (211) 將(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，345 umol)、丙烷-1,2-二醇(316 mg，4.20 mmol)、BF3.Et 2O (4.90 mg，34.6 umolL)於DCM (3 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在N 2氛圍下在25℃下攪拌4小時。完成後，將反應液體經旋轉式蒸發器乾燥。藉由製備型HPLC (中性條件：管柱：Waters xbridge 150*25mm 10um；移動相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B%：15%-45%，9min)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之標題化合物(37.21 mg，30.4%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z 348.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.99 - 6.85 (m, 2H), 6.84 - 6.77 (m, 1H), 4.23 - 4.07 (m, 1H), 3.88 (d, J= 8.0 Hz, 6H), 3.57 - 3.39 (m, 1H), 3.36 - 3.14 (m, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.29 - 2.16 (m, 2H), 2.11 - 1.81 (m, 5H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.38 - 1.27 (m, 4H)。
實例 49 ： (2S,3'aS)-3'a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1'- 甲基 -4- 丙基 - 螺 [1,3- 二氧雜環戊烷 -2,6'-2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 ] ( 238 ) 及 (2R,3'aS)-3'a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1'- 甲基 -4- 丙基 - 螺 [1,3- 二氧雜環戊烷 -2,6'-2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 ] ( 212 ) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，346 umol)、戊烷-1,2-二醇(540 mg，5.18 mmol)及戊烷-1,2-二醇(540 mg，5.18 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液添加BF 3.Et 2O (49.1 mg，345 umol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Waters xbridge 150*25mm 10um；移動相：[水(NH 3H 2O)-ACN]；B%：52%-82%，9min)純化殘餘物，得到呈白色油狀物之(2S,3'aS)-3'a-(3,4-二甲氧基苯基)-1'-甲基-4-丙基-螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,6'-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚] (30 mg，23%產率)及呈白色油狀物之(2R,3'aS)-3'a-(3,4-二甲氧基苯基)-1'-甲基-4-丙基-螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,6'-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚] (30 mg，22%產率)。 238LC-MS (ESI +) m/z454.3 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.94 - 6.88 (m, 2H), 6.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 3.88 (d, J= 8.0 Hz, 6H), 3.59 - 3.43 (m, 1H), 3.24 - 3.02 (m, 1H), 2.75 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.34 (d, J= 12.8 Hz, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 4H), 1.85 - 1.63 (m, 3H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.44 - 1.27 (m, 3H), 0.95 (dt, J= 2.0, 7.2 Hz, 3H)。 212LC-MS (ESI +) m/z376.2 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 6.94 - 6.88 (m, 2H), 6.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 3H), 3.88 (d, J= 8.0 Hz, 6H), 3.59 - 3.43 (m, 1H), 3.24 - 3.02 (m, 1H), 2.75 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.34 (d, J= 12.8 Hz, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 4H), 1.85 - 1.63 (m, 2H), 1.44 - 1.27 (m, 4H), 0.95 (dt, J= 2.2, 7.2 Hz, 3H)。
實例 50 ： (3'aS,7'aS)-3'a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1'- 甲基 -4,5- 二乙烯基 - 螺 [1,3- 二氧雜環戊烷 -2,6'-2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 ] (213) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(200 mg，691 umol， 001)於DCM (2 mL)中之溶液添加己-1,5-二烯-3,4-二醇(158 mg，1.38 mmol)及BF 3.Et 2O (294 mg，2.07 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，過濾混合物且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (SiO 2，DCM:MeOH=10:1)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之(3'aS,7'aS)-3'a-(3,4-二甲氧基苯基)-1'-甲基-4,5-二乙烯基-螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,6'-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚] (68.8 mg，24%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z 385.23 (M+H) +， 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.05 - 6.81 (m, 3H), 5.94-5.59 (m, 2H), 5.41-5.14 (m , 4H), 4.80-4.47 (m, 1H), 4.26-3.99(m, 1H), 3.74 ( br d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.13-2.69 (m, 2H), 2.27-2.14 (m, 3H), 2.13-1.80 (m, 5H), 1.79-1.58 (m, 2H), 1.37 - 1.09 (m, 2H)。
實例 51 ： (3'aS,7'aS)-4-( 苯甲基氧基甲基 )-3'a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1'- 甲基 - 螺 [1,3- 二氧雜環戊烷 -2,6'-2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 ] (215) 將(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，346 umol)、3-苯甲基氧基丙烷-1,2-二醇(756 mg，4.20 mmol)、BF 3.Et 2O (4.90 mg，34.6 umol，4.27 uL)於DCM (2 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在N 2氛圍下在25℃下攪拌4小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (中性條件：管柱：Phenomenex C18 150*25mm*10um；移動相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B%：30%-60%，8min)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之標題化合物(75.0 mg，46%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z 454.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.39 - 7.28 (m, 5H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.80 (dd, J= 1.2, 8.2 Hz, 1H), 4.64 - 4.47 (m, 2H), 4.39 - 4.19 (m, 1H), 4.18 - 4.01 (m, 1H), 3.88 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 3.60 - 3.36 (m, 2H), 3.32 - 3.11 (m, 1H), 2.69 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 3H), 2.30 - 2.16 (m, 2H), 2.11 - 1.92 (m, 4H), 1.71 - 1.61 (m, 2H), 1.45 - 1.23 (m, 1H)。
實例 52 ： (3'aS,7'aS)-3'a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-4-[(2- 甲氧基苯氧基 ) 甲基 ]-1'- 甲基 - 螺 [1,3- 二氧雜環戊烷 -2,6'-2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 ] (216) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，345 umol)、3-(2-甲氧基苯氧基)丙烷-1,2-二醇(102 mg，518 umol)於DCM (3 mL)中之溶液添加BF 3.Et 2O (49.0 mg，345 umol，42.6 uL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 150*25mm*10um；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：28%-58%，8min)純化殘餘物，得到呈白色油狀物之標題化合物(118 mg，73%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 470.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.00 - 6.86 (m, 6H), 6.81 (dd, J= 3.2, 8.2 Hz, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.88 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 3.86 - 3.82 (m, 3H), 3.35 - 3.18 (m, 1H), 2.71 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 2.12 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 3H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 1.49 - 1.22 (m, 1H)。
實例 53 ： N-[[(3aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ]-4- 氟 - 苯甲醯胺 (220) 向(3aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，346 umol)及4-氟苯并醯肼(53.3 mg，346 umol)於EtOH (2 mL)中之溶液添加CH 3COOH (20.8 mg，346 umol，19.8 uL)。將混合物在60℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物在真空中濃縮，得到殘餘物，得到呈灰白色固體之N-[[(3aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞基]胺基]-4-氟-苯甲醯胺(11.87 mg，7.7%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z462.2 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.63 - 8.45 (m, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.12 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.99 - 6.77 (m, 3H), 3.92 - 3.83 (m, 6H), 3.07 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 2H), 2.82 - 2.63 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 4H), 2.35 - 2.20 (m, 2H), 2.12 (s, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H)。
實例 54 ： N-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ]-4- 氯 - 苯胺 (221) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，345.58 umol， 001)於EtOH (1 mL)及(4-氯苯基)肼(98 mg，691 umol)中之溶液添加AcOH (2 mg，34.5 umol)。將混合物在60℃下攪拌2小時。完成後，過濾混合物且濃縮，得到粗物質。藉由逆相HPLC (管柱：Phenomenex C18 150*25mm*10um；移動相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B%：41%-71%，8min)純化粗產物，得到呈黃色固體之N-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞基]胺基]-4-氯-苯胺(25.4 mg，13%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z 414.1 (M+H) +， 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ=8.68 (s, 1H), 7.15 (br d, J = 8.8Hz, 2H), 7.02 (br d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.88 (br d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.72 (d, J = 3.4 Hz, 6H), 2.90 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.79 - 2.73 (m, 1H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.21 - 2.06 (m, 4H), 2.05 - 1.81 (m, 4H)。
實例 55 ： N-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞 基 ] 胺基 ] 乙醯胺 (222) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮( 001；100 mg，345 umol)及乙醯肼(25.6 mg，345umol)於EtOH (5 mL)中之溶液添加AcOH (10.4 mg，172umol)。將混合物在60℃下攪拌12小時。完成後，將混合物過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Waters xbridge 150*25mm 10um；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：10%-40%，8min)純化殘餘物，得到呈白色固體之N-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞基]胺基]乙醯胺(38.0 mg，32%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z346.20 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.39 - 7.95 (m, 1H), 6.95 - 6.77 (m, 3H), 3.96 - 3.83 (m, 6H), 3.27 - 3.03 (m, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.66 - 2.48 (m, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.26 - 2.10 (m, 3H), 2.09 - 1.85 (m, 3H)。
實例 56 ： N-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ]-2- 苯氧基 - 乙醯胺 (223) 將(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(150 mg，518 umol)、2-苯氧基乙醯肼(86.1 mg，518 umol)、HCl/二㗁烷(4 M，1.3 uL)於EtOH (3 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在N 2氛圍下在60℃下攪拌4小時。藉由製備型HPLC (鹼性條件：管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(NH 3H 2O)-ACN]；B%：30%-60%，8min)及製備型HPLC (中性條件：管柱：Phenomenex C18 150*25mm*10um；移動相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B%：26%-56%，8min)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(78.2 mg，32%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z 438.1 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.08 (s, 1H), 7.32 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.14 - 6.94 (m, 2H), 6.90 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.85 - 6.79 (m, 2H), 5.10 - 4.44 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 6H), 3.46 - 2.92 (m, 2H), 2.90 - 2.47 (m, 3H), 2.45 - 2.14 (m, 6H), 2.12 - 1.78 (m, 3H)。
實例 57 ： (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -N-(2- 苯 氧基乙氧基 )-2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞胺 (234) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，345 umol)於EtOH (1.0 mL)中之溶液添加O-(2-苯氧基乙基)羥胺;鹽酸鹽(131 mg，691 umol)。將混合物在60℃下攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Waters xbridge 150*25mm 10um；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：42%-72%，8min)純化殘餘物，得到呈無色膠狀物之(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-N-(2-苯氧基乙氧基)-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞胺(78.0 mg，52%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z425.4 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.30 (s, 1H), 7.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 3H), 6.89 - 6.75 (m, 3H), 4.41 - 4.34 (m, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 6H), 3.28 - 2.99 (m, 1H), 2.90 - 2.74 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 2H), 2.35 (br d, J= 13.8 Hz, 3H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 2.18 - 2.01 (m, 3H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 1H)。
實例 58 ： N-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ]-4- 氯 - 苯甲醯胺 (240) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，345 umol)、4-氯苯并醯肼(118 mg，691 umol)於EtOH (1 mL)中之溶液添加AcOH (2 mg，34.5 umol)且將混合物在60℃下攪拌2小時。完成後，過濾混合物且濃縮，得到殘餘物，藉由製備型TLC (SiO 2，DCM:MeOH=10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之N-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞基]胺基]-4-氯-苯甲醯胺(41.7 mg，17%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z 442.1 (M+H) +, 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ=10.82 - 10.23 (m, 1H), 7.83 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63-7.45 (m, 2H), 7.01-6.82 (m, 3H), 3.79-3.71 (m, 6H), 3.10-3.00 (m, 1H),2.94 (br t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.80 (br d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.65-2.56(m, 2H), 2.48 - 2.17 (m, 5H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 2.00-1.88(m, 3H)。
實例 59 ： 2-[2-[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 肼基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 (241) 2-(2- 三級丁氧基羰基肼基 )-2- 側氧基 - 乙酸甲酯 (Int3) - 向N-胺基胺基甲酸三級丁酯(2.00 g，15.1 mmol)於DCM (5.0 mL)中之溶液添加DIEA (3.91 g，30.2 mmol，5.27 mL)及DMAP (369 mg，3.03 mmol)，隨後向混合物添加2-氯-2-側氧基-乙酸甲酯(2.04 g，16.6 mmol，1.53 mL)。將混合物在0℃下攪拌2小時。將混合物傾入至水(100 mL)中且用DCM (30 mL)萃取。將有機層藉由硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，DCM:MeOH = 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之2-(2-三級丁氧基羰基肼基)-2-側氧基-乙酸甲酯(500 mg，14%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.63 (br s, 1H), 6.77 - 6.43 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
步驟 2 - 2-(2- 三級丁氧基羰基肼基 )-2- 側氧基 - 乙酸 (Int4) 向2-(2-三級丁氧基羰基肼基)-2-側氧基-乙酸甲酯(400 mg，1.83 mmol)於EtOH (3.0 mL)中之溶液添加NaOH (1 M，1.83 mL)。將混合物在25℃下攪拌6小時。將反應混合物在真空中濃縮，得到殘餘物。將反應混合物在真空中濃縮，得到呈黃色固體之2-(2-三級丁氧基羰基肼基)-2-側氧基-乙酸(360 mg，93%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.40 (s, 9H)
步驟 3 - 2- 肼基 -2- 側氧基 - 乙酸 (Int 5) - 向2-(2-三級丁氧基羰基肼基)-2-側氧基-乙酸(350 mg，1.71 mmol)於DCM (5.0 mL)中之溶液添加HCl/二㗁烷(4 M，1.0 mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。過濾反應混合物，在真空中濃縮，得到以黃色固體獲得之2-肼基-2-側氧基-乙酸(235 mg，88%產率，HCl)。
步驟 4-2-[2-[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 肼基 ]-2- 側氧基 - 乙酸 (241) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(200 mg，691 umol)於EtOH (1.0 mL)中之溶液添加AcOH (41.5 mg，691 umol，39.5 uL)及2-肼基-2-側氧基-乙酸(215 mg，2.07 mmol)。將混合物在60℃下攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Waters xbridge 150*25mm 10um；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：0%-30%，9min)純化殘餘物，得到呈黃色固體之2-[2-[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞基]肼基]-2-側氧基-乙酸(42.6 mg，16%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z376.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.14 (br s, 1H), 8.11 - 7.36 (m, 1H), 7.01 - 6.64 (m, 3H), 3.95 - 3.78 (m, 6H), 3.74 - 3.59 (m, 1H), 3.32 - 3.17 (m, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.81 (br s, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.53 (br d, J= 11.8 Hz, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 3H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.02 (br d, J= 9.2 Hz, 1H)。
實例 60 ： 3-[2-[2-[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 肼基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-5- 甲基 - 己酸 (242) 步驟 1 -3-(2- 肼基 -2- 側氧基 - 乙基 )-5- 甲基 - 己酸 (Int2) 將N 2H 4 .H 2O (780 mg，15.3 mmol，757 uL，98%純度，1.3 eq)及NaOH (470 mg，11.7 mmol)於H 2O (6 mL)中之TA混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在混合物上方添加4-異丁基四氫哌喃-2,6-二酮(2 g，11.7 mmol)於甲苯(8 mL)中之混合物。將混合物在0℃攪拌2小時。完成後，過濾反應混合物，在真空中濃縮，得到呈白色固體之殘餘物3-(2-肼基-2-側氧基-乙基)-5-甲基-己酸(2 g，8.90 mmol，75%產率)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 2.26 - 1.95 (m, 5H), 1.60 - 1.44 (m, 1H), 1.19 - 0.97 (m, 2H), 0.77 (dd, J= 1.9, 6.6 Hz, 6H)
步驟 2-3-[2-[2-[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 肼基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ]-5- 甲基 - 己酸 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(200.00 mg，691.16 umol，1 eq)於EtOH (1 mL)中之溶液添加AcOH (4.15 mg，69.1 umol)及3-(2-肼基-2-側氧基-乙基)-5-甲基-己酸(209 mg，1.04 mmol)。將混合物在60℃下攪拌1小時。完成後，過濾反應混合物，在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(氫氧化氨v/v)-ACN]；B%：0%-30%，2min)純化殘餘物，得到呈白色固體之3-[2-[2-[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞基]肼基]-2-側氧基-乙基]-5-甲基-己酸(41.1 mg，12%產率)。) LC-MS (ESI +) m/z475.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 6.94 - 6.60 (m, 3H), 5.12 - 4.19 (m, 2H), 4.07 - 3.64 (m, 6H), 3.49 - 3.00 (m, 4H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.55 - 2.48 (m, 3H), 2.45 - 2.40 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 3H), 2.28 - 2.20 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.27 - 1.09 (m, 1H), 0.92 - 0.68 (m, 6H)。
實例 61 ： 1-[[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ] 環丙烷羧酸 (243) 步驟 1 - 1-( 肼羰基 ) 環丙烷羧酸 (Int 2) 向6,6-二甲基-5,7-二氧雜螺[2.5]辛烷-4,8-二酮(500 mg，2.94 mmol)於ACN (5.0 mL)中之溶液添加於ACN (1 mL)中之肼;水合物(173 mg，2.94 mmol，168 uL，85%純度)持續5分鐘。將混合物在20℃下攪拌16小時。完成後，過濾反應混合物，在真空中濃縮，得到呈棕色固體之1-(肼羰基)環丙烷羧酸(300 mg，49%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 1.25 - 1.06 (m, 4H)。
步驟 2 - 1-[[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ] 環丙烷羧酸 (243) 將(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(150 mg，518 umol)、1-(肼羰基)環丙烷羧酸(149 mg，1.04 mmol)、AcOH (3.11 mg，51.8 umol，2.96 uL)於EtOH (1.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在N 2氛圍下在60℃下攪拌2小時。完成後，過濾反應混合物，在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由在25℃下自乙酸乙酯(6.0 mL)再結晶及管柱層析(SiO 2，藉由製備型TLC (SiO 2，DCM:MeOH = 10:1)純化粗產物，得到呈黃色固體之1-[[[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚-6-亞基]胺基]胺甲醯基]環丙烷羧酸(31.6 mg，26%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z416.1 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 13.27 (s, 1H), 6.91 - 6.63 (m, 3H), 3.83 (d, J= 9.0 Hz, 6H), 3.64 - 3.47 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.79 (d, J= 17.3 Hz, 2H), 2.70 (s, 4H), 2.59 - 2.43 (m, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.41 - 1.31 (m, 2H), 1.43 - 1.28 (m, 1H)。
實例 62 ： 2-[[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ] 苯甲酸 (244) 步驟 1 - 2-( 肼羰基 ) 苯甲酸 (2) - 向異苯并呋喃-1,3-二酮(2.0 g，13.5 mmol)於ACN (20 mL)中之溶液添加於ACN (5.0 mL)中之肼;水合物(795 mg，13.5 mmol，772 uL，85%純度)持續10分鐘。將混合物在20℃下攪拌16小時。完成後，過濾反應混合物，在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由在20℃下自H 2O (10 mL)再結晶來純化粗產物，得到呈白色固體之2-(肼羰基)苯甲酸(2.1 g，69%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.08 (dd, J= 3.6, 6.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J= 3.2, 6.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.52 - 7.49 (m, 1H)。
步驟 2 - 2-[[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ] 苯甲酸 (244) 將(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(200 mg，691 umol)、2-(肼羰基)苯甲酸(249 mg，1.38 mmol)、AcOH (4.15 mg，69.1 umol，3.95 uL)於EtOH (3.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在N 2氛圍下在40℃下攪拌2小時。完成後，過濾反應混合物，在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由在20℃下自乙酸乙酯(10 mL)再結晶及管柱層析(SiO 2，藉由製備型TLC (SiO 2，DCM:MeOH = 10:1)純化粗產物，得到呈棕色膠狀物之2-[[[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞基]胺基]胺甲醯基]苯甲酸(11. 59 mg，10%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z452.1 (M+H) + 1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ 7.92 - 7.48 (m, 2H), 7.41 - 7.23 (m, 2H), 6.91 - 6.49 (m, 3H), 3.88 - 3.72 (m, 6H), 3.69 - 3.44 (m, 2H), 3.25 - 2.97 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.54 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 2.47 - 2.27 (m, 3H), 2.20 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 2H)。
實例 63 ： 4-[2-[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 肼基 ]-4- 側氧基 - 丁酸 (245) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(150 mg，518 umol)於EtOH (2 mL)中之溶液添加4-肼基-4-側氧基-丁酸;鹽酸鹽(131 mg，777 umol)。將混合物在60℃下攪拌2小時。完成後，過濾反應混合物，在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(NH 3H 2O)-ACN]；B%：1%-30%，8min)純化殘餘物，得到呈白色固體之4-[2-[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞基]肼基]-4-側氧基-丁酸(21mg，5.1%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z 404.1 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 7.05 - 6.84 (m, 3H), 3.89 - 3.78 (m, 6H), 3.57 - 3.45 (m, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 1H), 2.80 - 2.62 (m, 5H), 2.60 - 2.52 (m, 3H), 2.52 - 2.47 (m, 1H), 2.41 - 2.40 (m, 1H), , 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.31 - 2.15 (m, 2H), 2.15 - 1.85 (m, 3H)。
實例 64 ： (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 酮 (249 及 270) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(99.78 mg，344.81 umol，1 eq)及1-胺基-3-(2-氯苯基)脲(64 mg，344.81 umol，1 eq)於EtOH (2 mL)中之溶液添加AcOH (207.07 ug，3.45 umol，1.97e-1 uL，0.01 eq)。將混合物在60℃下攪拌16小時。完成後，過濾以移除不溶物。在真空中濃縮過濾液體。藉由製備型HPLC (鹼性條件管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(氫氧化氨v/v)-ACN]；B%：38%-68%，2min)純化殘餘物，得到以白色固體獲得之1-[(E)-[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞基]胺基]-3-(2-氯苯基)脲(42.62 mg，27.05%產率)及以白色固體獲得之1-[(Z)-[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞基]胺基]-3-(2-氯苯基)脲(6.52 mg，4.14%產率)。 249 ：LC-MS (ESI +) m/z457.10 (M+H) 1H NMR (400 MHz, CDCL 3) δ = 8.92 (s, 1H), 8.33 (dd, J= 1.4, 8.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (dd, J= 1.4, 8.0 Hz, 1H), 7.25 (br d, J= 1.4 Hz, 1H), 6.99 (dt, J= 1.5, 7.7 Hz, 1H), 6.90 - 6.79 (m, 3H), 3.88 (d, J= 2.3 Hz, 6H), 3.05 (br s, 1H), 2.89 (br s, 1H), 2.73 (br d, J= 4.1 Hz, 1H), 2.64 (br s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 2.21 (br s, 1H), 2.15 - 1.96 (m, 4H) 270 ：LC-MS (ESI +) m/z457.10 (M+H) 1H NMR (400 MHz, CDCL 3) δ = 8.94 (s, 1H), 8.35 (dd, J= 1.3, 8.3 Hz, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.36 (dd, J= 1.4, 8.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.03 - 6.81 (m, 4H), 3.90 (d, J= 7.4 Hz, 6H), 3.31 - 3.17 (m, 1H), 2.93 (br s, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.38 - 2.32 (m, 1H), 2.27 (ddd, J= 3.9, 10.3, 14.4 Hz, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 3H)。
實例 65 ： 1-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ]-3-(4- 甲氧基苯基 ) 脲 (254) 步驟 1 - N-(4- 甲氧基苯基 ) 胺基甲酸苯酯 (Int3) 將4-甲氧基苯胺(2.0 g，16.2 mmol)、氯甲酸苯酯(2.80 g，17.8 mmol，2.24 mL)、NaHCO 3(2.73 g，32.5 mmol)於THF (10 mL)及H 2O (10 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在混合物上方添加氯甲酸苯酯(2.80 g，17.7 mmol)，將混合物在N 2氛圍下在0℃下攪拌1小時。完成後，將混合物傾入至水(100 mL)中且用乙酸乙酯(30 mL*3)萃取。將有機層藉由硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈灰色固體之N-(4-甲氧基苯基)胺基甲酸苯酯(2.4 g，8.39 mmol，51%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z 244.2 (M+H) +1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.42 (q, J = 8.0 Hz, 3H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 3.84 (s, 3H)。
步驟 2 - 1- 胺基 -3-(4- 甲氧基苯基 ) 脲 (Int 4) 將N-(4-甲氧基苯基)胺基甲酸苯酯(1.0 g，4.11 mmol)、N 2H 4.H 2O (605 mg，10.2 mmol，587 uL，85%純度)於ACN (10 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在N 2氛圍下在25℃下攪拌16小時。完成後，過濾反應混合物，在真空中濃縮，得到殘餘物。將殘餘物用EA濕磨10 min，得到呈白色固體之1-胺基-3-(4-甲氧基苯基)脲(560 mg，75%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z 183.1 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.96 (br s, 1H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 6.89 - 6.87 (m, 1H), 6.86 - 6.84 (m, 1H), 6.16 (br s, 1H), 3.95 - 3.57 (m, 3H)
步驟 -3-1-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ]-3-(4- 甲氧基苯基 ) 脲 (254) 將1-胺基-3-(4-甲氧基苯基)脲(93.9 mg，518. umol)、(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(150 mg，518 umol)、AcOH (3.11 mg，51.8 umol)於EtOH (1 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在N 2氛圍下在60℃下攪拌1小時。完成後，過濾混合物，得到殘餘物，藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 5:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之1-[(E)-[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞基]胺基]-3-(4-甲氧基苯基)脲(61.0 mg，59%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z 453.2 (M+H) +， 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.04 (s, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.29 (br s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.90 - 6.88 (m, 1H), 6.87 - 6.86 (m, 2H), 3.94 - 3.87 (m, 6H), 3.85 - 3.78 (m, 3H), 3.16 - 2.84 (m, 2H), 2.97 -  2.52 (m, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 3H), 2.31 - 2.19 (m, 3H), 2.15 - 1.94 (m, 4H)。
實例 66 ： 1-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ]-3-(4- 甲基磺醯基苯基 ) 脲 (255) 步驟 1 N-(4- 甲基磺醯基苯基 ) 胺基甲酸苯酯 (3) 將4-甲基磺醯基苯胺(1.00 g，5.84 mmol) CAS # 5470 - 49 - 5、氯甲酸苯酯(210 mg，1.34 mmol，168 uL) CAS # 1885 - 14 - 9、Py (196 mg，2.48 mmol，0.200 mL)於DCM (10 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在N 2氛圍下在25℃下攪拌12小時。完成後，將混合物用水(10 mL)淬滅且用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取，將合併之有機相經無水硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/1至0/1)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(760 mg，44%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z 291.8 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.84 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H)。
步驟 2 1- 胺基 -3-(4- 甲基磺醯基苯基 ) 脲 (4) 將N-(4-甲基磺醯基苯基)胺基甲酸苯酯(660 mg，2.27 mmol)、NH 2NH 2.H 2O (667 mg，11.3 mmol，647 uL，85%純度)於二㗁烷(10 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌5小時。完成後，過濾反應混合物。粗化合物不經進一步純化即用於下一步驟中，得到呈白色固體之標題化合物(400 mg，69%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z 230.0 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.14 (s, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 4H), 4.42 (s, 2H), 3.13 (s, 3H)。
步驟 3 1-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ]-3-(4- 甲基磺醯基苯基 ) 脲 (255) 將(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(467 mg，1.61 mmol)、1-胺基-3-(4-甲基磺醯基苯基)脲(370 mg，1.61 mmol)、AcOH (96.9 mg，1.61 mmol，92.3 uL)於EtOH (7 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在N 2氛圍下在60℃下攪拌1小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。粗化合物不經進一步純化即用於下一步驟中，得到呈灰白色固體之標題化合物(700 mg，79%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z 501.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.59 - 8.54 (m, 2H), 7.88 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.76 - 7.71 (m, 2H), 6.83 (s, 3H), 3.88 (d, J= 4.8 Hz, 6H), 3.15 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.46 - 2.43 (m, 3H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 2.15 - 2.10 (m, 2H), 2.07 - 2.02 (m, 5H)。
實例 67 ： [[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ]-3-[2-(2- 噻吩基 ) 乙基 ] 脲 (256) 步驟 1-2,2,2- 三氟乙基 N-[2-(2- 噻吩基 ) 乙基 ] 胺基甲酸酯 向2-(2-噻吩基)乙胺(1.0 g，7.86 mmol，917 uL)、雙(2,2,2-三氟乙基， CAS # 30433 - 91 - 1)碳酸酯(1.95 g，8.65 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加TEA (875 mg，8.65 mmol，1.20 mL)。將混合物在25℃下攪拌3小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。其不經純化，得到呈白色油狀物之2,2,2-三氟乙基N-[2-(2-噻吩基)乙基]胺基甲酸酯(2.00 g，70%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.19 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 3.6, 5.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.47 (q, J= 8.4 Hz, 2H), 3.51 (q, J= 6.4 Hz, 2H), 3.07 (t, J= 6.4 Hz, 2H)。
步驟 2- 1- 胺基 -3-[2-(2- 噻吩基 ) 乙基 ] 脲 向2,2,2-三氟-N-[2-(2-噻吩基)乙基]乙醯胺(1.8 g，8.06 mmol)於EtOH (6 mL)中之溶液添加肼;水合物(2.37 g，40.3 mmol，2.31 mL，85%純度)。將混合物在60℃下攪拌1.5小時。完成後，藉由添加反應混合物至冷飽和NH 4CI水溶液(5 mL)來淬滅反應混合物。將水層用乙酸乙酯(5 mL×2)萃取。將有機層分離，經無水Na 2SO 4脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。得到呈白色油狀物之1-胺基-3-[2-(2-噻吩基)乙基]脲(2.00 g，70%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z186.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.16 (dd, J= 1.2, 5.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 3.6, 5.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.21 ( s, 1H), 5.89 - 5.74 (m, 1H), 3.54 (q, J= 6.4 Hz, 2H), 3.06 (t, J= 6.8 Hz, 2H)。
步驟 3-1-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ]-3-[2-(2- 噻吩基 ) 乙基 ] 脲 (256) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，346 umol)及1-胺基-3-[2-(2-噻吩基)乙基]脲(64.0 mg，346 umol)於EtOH (3 mL)中之溶液添加AcOH (20.8 mg，346 umol，19.8 uL)。將混合物在60℃下攪拌1小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。其不經純化，得到呈黃色膠狀物之1-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞基]胺基]-3-[2-(2-噻吩基)乙基]脲(148 mg，88%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z457.2 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.20 (s, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.89 - 6.85 (m, 1H), 6.82 - 6.78 (m, 2H), 6.48 - 6.40 (m, 1H), 3.91 - 3.86 (m, 6H), 3.57 (tt, J= 6.8, 14.0 Hz, 4H), 3.15 - 3.01 (m, 3H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.74 - 2.49 (m, 2H), 2.42 - 2.38 (m, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 3H), 2.37 - 2.20 (m, 3), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 2H)。
實例 68 ： 1-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ]-3-[4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ] 脲 (257) 步驟 1 N-[4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ] 咪唑 -1- 甲醯胺 (2) 將4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯胺(1.00 g，5.23 mmol) CAS # 16153 - 81 - 4、CDI (1.06 g，6.54 mmol) CAS # 530 - 62 - 1於DCM (20 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在N 2氛圍下在25℃下攪拌1小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。粗化合物不經進一步純化即用於下一步驟中，得到呈黑色固體之標題化合物(3.4 g，粗物質)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.69 (s, 3H), 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 5H), 6.98 - 6.78 (m, 2H), 3.18 (td, J= 4.8, 16.8 Hz, 4H), 2.67 - 2.52 (m, 4H), 2.45 - 2.39 (m, 1H), 2.37 (d, J= 2.0 Hz, 2H)
步驟 2 1- 胺基 -3-[4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ] 脲 (3) 將N-[4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基]咪唑-1-甲醯胺(3.00 g，10.5 mmol)、NH2NH2.H2O (6.19 g，105 mmol，6.01 mL，85%純度)於二㗁烷(20 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在N 2氛圍下在45℃下攪拌1小時。完成後，過濾反應混合物。藉由逆相(鹼性條件)純化殘餘物，得到呈棕色固體之標題化合物(250 mg，8%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z 250.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.88 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.21 - 3.15 (m, 4H), 2.62 - 2.58 (m, 4H), 2.37 (s, 3H)。
步驟 3 1-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ]-3-[4-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ] 脲 (257) 將(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(255 mg，882 umol)、1-胺基-3-[4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基]脲(220 mg，882 umol)、AcOH (53.0 mg，882 umol，50.5 uL)於EtOH (5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在N 2氛圍下在60℃下攪拌1小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。粗化合物不經進一步純化即用於下一步驟中，得到呈棕色固體之標題化合物(420 mg，84%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z 521.3 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.36 (s, 1H), 8.23 - 7.97 (m, 1H), 7.39 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.97 - 6.85 (m, 3H), 6.82 (s, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 6H), 3.24 - 3.20 (m, 3H), 3.14 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.02 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 2.80 - 2.77 (m, 3H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.44 (d, J= 1.6 Hz, 3H), 2.42 - 2.29 (m, 3H), 2.24 - 2.09 (m, 3H), 2.03 (s, 6H)。
實例 69 ： 4-[[[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ] 胺甲醯基胺基 ] 甲基 ] 環己烷羧酸 ( 258) 步驟 1 - 4-( 胺基甲基 ) 環己烷羧酸 ( 2 ) 向4-(胺基甲基)環己烷羧酸(0.5 g，3.18 mmol)及苯甲醇(2.60 g，24.04 mmol，2.50 mL)於甲苯(10 mL)中之溶液添加TsOH (629 mg，3.66 mmol)。將混合物在130℃下攪拌24小時。完成後，使溶液冷卻至室溫且結晶產物。真空過濾混合物，用醚洗滌且在真空烘箱中乾燥，得到以白色固體獲得之4-(胺基甲基)環己烷甲酸苯甲酯(0.5 g，63%產率)。 2 ：LC-MS (ESI +) m/z248.16 (M+H) +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.24 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.15 - 5.10 (m, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 3H), 2.43 - 2.26 (m, 4H), 2.12 - 2.00 (m, 3H), 1.95 - 1.80 (m, 3H), 1.69 - 1.54 (m, 2H), 1.53 - 1.34 (m, 3H), 1.16 - 0.98 (m, 3H)
步驟 2 - 4-( 胺基甲基 ) 環己烷甲酸苯甲酯 ( 4 ) 將4-(胺基甲基)環己烷甲酸苯甲酯(0.5 g，2.02 mmol，1 eq)、CDI (327 mg，2.02 mmol)、Boc-NHNH2 (267 mg，2.02 mmol)及TEA (145 mg，1.44 mmol，0.2 mL)於DMF (5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在N 2氛圍下在25℃下攪拌3小時。完成後，過濾以移除不溶物。將過濾液體在真空中濃縮。藉由逆相HPLC (0.1% NH 3•H 2O)純化粗產物，得到呈白色固體之4-[[(三級丁氧基羰基胺基)胺甲醯基胺基]甲基]環己烷甲酸苯甲酯(0.2 g，24%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z306.10 (M+H-100) +； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 7.34 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.06 - 2.93 (m, 2H), 2.38 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.84 (br dd, J= 2.4, 13.2 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.44 (br d, J= 3.4 Hz, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 1.05 - 0.90 (m, 2H)
步驟 3 - 4-[[( 三級丁氧基羰基胺基 ) 胺甲醯基胺基 ] 甲基 ] 環己烷甲酸苯甲酯 ( int 5 ) 將4-[[(三級丁氧基羰基胺基)胺甲醯基胺基]甲基]環己烷甲酸苯甲酯(0.2 g，493.23 umol，1 eq)、Pd/C (20 mg，493.23 umol，0.5 mL，10%純度，1 eq)於MeOH (4 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在H 2氛圍下在25℃下攪拌3小時。完成後，過濾以移除不溶物。將過濾液體在真空中濃縮，得到以白色固體獲得之4-[[(三級丁氧基羰基胺基)胺甲醯基胺基]甲基]環己烷羧酸(120 mg，77.15%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z316.18 (M+H) +； 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 2.97 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.94 (br dd, J= 2.6, 13.3 Hz, 2H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 1.00 - 0.87 (m, 2H)
步驟 4 - 4-[[( 三級丁氧基羰基胺基 ) 胺甲醯基胺基 ] 甲基 ] 環己烷羧酸 ( 6 ) 向4-[[(三級丁氧基羰基胺基)胺甲醯基胺基]甲基]環己烷羧酸(120 mg，380 umol，1 eq)於DCM (1 mL)中之溶液添加TFA (770 mg，6.75 mmol，0.5 mL)。將混合物在0℃下攪拌1小時。完成後，過濾以移除不溶物。將過濾液體在真空中濃縮，得到呈白色固體之4-[(肼羰基胺基)甲基]環己烷羧酸(80 mg，97%產率)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 3.13 - 2.95 (m, 2H), 2.22 (ddd, J= 3.6, 8.6, 12.1 Hz, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.47 (s, 1H), 1.40 (dt, J= 3.3, 12.7 Hz, 2H), 1.08 - 0.92 (m, 2H)
步驟 5 - 4-[[[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ] 胺甲醯基胺基 ] 甲基 ] 環己烷羧酸 ( 258 ) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(70 mg，241 umol，EC3674-161-P1)及4-[(肼羰基胺基)甲基]環己烷羧酸(52.0 mg，241 umol)於EtOH (2 mL)中之溶液添加AcOH (145 ug，2.42 umol)。將混合物在60℃下攪拌16小時。完成後，過濾以移除不溶物。將過濾液體在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Waters xbridge 150*25mm 10um；移動相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B%：3%-33%，9min)純化粗產物，得到呈白色固體之4-[[[[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞基]胺基]胺甲醯基胺基]甲基]環己烷羧酸(30 mg，25%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z487.20 (M+H) +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.89 (s, 1H), 6.85 - 6.73 (m, 3H), 6.29 (br t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 3.07 (br dd, J= 6.8, 13.4 Hz, 2H), 2.97 (br t, J= 4.6 Hz, 1H), 2.73 - 2.67 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.42 - 2.38 (m, 3H), 2.31 - 2.18 (m, 4H), 2.10 - 1.93 (m, 6H), 1.87 (br d, J= 11.0 Hz, 2H), 1.53 - 1.46 (m, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 1.06 - 0.96 (m, 2H)。
實例 70 ： 4-[[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ] 胺甲醯基胺基 ] 苯甲酸 (259) 步驟 1 - 4-( 苯氧基羰基胺基 ) 苯甲酸 (3) 向4-胺基苯甲酸(1.00 g，7.29 mmol， CAS - 150 - 13 - 0)於H 2O (2 mL)中之溶液添加NaOH (1 M，7.29 mL)及氯甲酸苯酯(1.14 g，7.29 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2小時。完成後，將混合物用水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取，將合併之有機相經無水硫酸鈉脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物。粗產物4-(苯氧基羰基胺基)苯甲酸(1.0 g，53%產率)不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ12.71 (br s, 1H), 10.60 (s, 1H), 7.97-7.87 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d d, J = 7.4, 8.2 Hz, 3H), 7.26 (br d, J = 1.2 Hz, 2H)。
步驟 2 - 4-( 肼羰基胺基 ) 苯甲酸 (4) 向4-(苯氧基羰基胺基)苯甲酸(500 mg，1.94 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液添加肼;水合物(343mg，5.83 mmol)。將混合物在60℃下攪拌6小時。完成後，過濾混合物。粗產物4-(肼羰基胺基)苯甲酸(300 mg，79%產率)不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.04 (br s, 1H), 7.86 - 7.72 (m, 2H), 7.71 - 7.53 (m, 2H)。
步驟 -3-4-[[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ] 胺甲醯基胺基 ] 苯甲酸 (259) 向4-(肼羰基胺基)苯甲酸(70 mg，358 umol)及(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(103 mg，358 umol)於EtOH (1 mL)中之溶液添加AcOH (2 mg，35.9 umol)。將混合物在60℃下攪拌1.5小時。完成後，過濾混合物。將粗產物在25℃下用EtOH (1 mL)濕磨10 min，得到呈灰白色固體之4-[[[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞基]胺基]胺甲醯基胺基]苯甲酸(130 mg，95%純度)。 LC-MS (ESI+) m/z 467.2 (M+H) +， 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.49 (s, 1H), 9.11 - 8.90 (m, 1H), 7.89-7.79 (m, 2H), 7.73(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94-6.81 (m, 3H), 3.74 (d, J = 11.2 Hz, 6H), 2.91(br t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 2.65 (br dd, J = 3.2, 14.4 Hz, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.27(s, 3H), 2.22-2.13(m, 1 H), 2.12-1.84 (m, 6H)。
實例 71 ： N-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -3,4,5,7a- 四氫 -2H- 吲哚 -6- 基 ] 戊酸酯 (268) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(150 mg，518 umol)及戊酸戊醯酯(193 mg，1.04 mmol CAS # 2082 - 59 - 9)於THF (3 mL)中之溶液添加LDA (2 M，259 uL)。在-78℃-25℃下攪拌混合物1小時。完成後，藉由將反應混合物添加至冷的飽和NH 4Cl水溶液(3 mL)中來淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(5 mL×2)萃取水層。將有機層分離，經無水Na 2SO 4脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (SiO 2，DCM:MeOH = 10:1)純化殘餘物，得到呈灰白色膠狀物之N-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4,5,7a-四氫-2H-吲哚-6-基]戊酸酯(24 mg，59%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z374.4 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.99 - 6.79 (m, 3H), 5.71 - 5.68 (m, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 6H), 3.20 (dt, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 2.85 ( d, J= 4.4 Hz, 1H), 2.65 - 2.44 (m, 1H), 2.40 - 2.37 (m, 3H), 2.31 - 2.10 (m, 4H), 2.05 - 1.86 (m, 2H), 1.83 ( d, J= 4.4 Hz, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.40 - 1.29 (m, 2H), 0.92 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
實例 72 ： 1 N-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ] 金剛烷 -1- 甲醯胺 (271) 將(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，345 umol)、金剛烷-1-甲醯肼(67.1 mg，345 umol， CAS # 17846 - 15 - 0)於EtOH (2.00 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在N 2氛圍下在60℃下攪拌2小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。粗化合物不經進一步純化即用於下一步驟中，得到呈白色固體之標題化合物(110 mg，77%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z 466.3 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.20 (s, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 3H), 4.00 - 3.81 (m, 6H), 3.27 - 2.78 (m, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.42 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 2.31 (dd, J= 4.8, 9.6 Hz, 3H), 2.04 (s, 4H), 2.00 - 1.83 (m, 7H), 1.81 - 1.51 (m, 9H)
實例 73 ： 1-[(E,3aS,7aS)-N-(1- 金剛烷基甲氧基 )-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞胺 -(275) 步驟 1 - N-[2-(1- 金剛烷基甲氧基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( Int 3) 向1-金剛烷基甲醇(2 g，12.0 mmol CAS # 17471 - 43 - 1)及2-羥基異吲哚啉-1,3-二酮(1.96 g，12.0 mmol CAS # 524 - 38 - 9)於THF (10 mL)中之溶液添加PPh3 (4.73 g，18.0 mmol)及DIAD (3.65 g，18.0 mmol，3.51 mL)。將混合物在25℃下攪拌12小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10:1)純化殘餘物，得到呈灰白色油狀物之N-[2-(1-金剛烷基甲氧基)異吲哚啉-1,3-二酮(1g，30%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z311.9 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.83 (dd, J= 3.2, 5.2 Hz, 2H), 7.74 (dd, J= 3.2, 5.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.80 - 1.70 (m, 12H)。
步驟 2- O-(1- 金剛烷基甲基 ) 羥胺 - (Int 4) 向2-(1-金剛烷基甲氧基)異吲哚啉-1,3-二酮(500 mg，1.61 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液添加NH 2NH 2.H 2O (473 mg，8.03 mmol，459 uL，85%純度)。將混合物在60℃下攪拌3小時。完成後，藉由添加反應混合物至冷飽和NH 4CI水溶液(5 mL)來淬滅反應混合物。將水層用乙酸乙酯(5 mL×2)萃取。將有機層分離，經無水Na 2SO 4脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至0/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之O-(1-金剛烷基甲基)羥胺(270mg，38%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z311.9 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 5.58 - 5.13 (m, 2H), 3.30 - 3.30 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.77 - 1.60 (m, 7H), 1.55 (d, J= 2.4 Hz, 6H)。
步驟 3-1-[(E,3aS,7aS)-N-(1- 金剛烷基甲氧基 )-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞胺 -(275) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，346 umol)及O-(1-金剛烷基甲基)羥胺(62.7 mg，346 umol)於EtOH (3 mL)中之溶液添加AcOH (20.8 mg，346 umol，19.8 uL)。將混合物在60℃下攪拌1小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：24%-54%，9min)純化殘餘物，得到呈白色膠狀物之1-[(E,3aS,7aS)-N-(1-金剛烷基甲氧基)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞胺(108 mg，68%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z457.2 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 6.82 - 6.75 (m, 3H), 3.92 - 3.85 (m, 6H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.52 - 3.37 (m, 1H), 3.36 - 3.24 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 3H), 2.62 ( s, 4H), 2.55 - 2.47 (m, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 3H), 2.29 ( dd, J= 6.6, 10.4 Hz, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 4H), 1.74 - 1.66 (m, 3H), 1.61 ( d, J= 13.6 Hz, 3H)。
實例 74 ： (3aS,7aS)-N-[2-(1- 金剛烷基 ) 乙氧基 ]-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞胺 -(276) 步驟 1 - 2-[2-(1- 金剛烷基 ) 乙氧基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( Int 3 ) 向2-(1-金剛烷基)乙醇(1 g，5.55 mmol)及2-羥基異吲哚啉-1,3-二酮(904 mg，5.55 mmol)於THF (20 mL)中之溶液添加PPh 3(2.18 g，8.32 mmol)及DIAD (1.68 g，8.32 mmol，1.62 mL)。將混合物在0℃下攪拌5小時。完成後，將反應混合物藉由在25℃下添加水20 mL來淬滅，且隨後用水20 mL稀釋且用EtOAc (50 mL * 3)萃取。將合併之有機層用飽和鹽溶液20 mL (20 mL * 2)洗滌，經[Na 2SO 4]脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至10 /1)純化殘餘物，得到呈白色固體之2-[2-(1-金剛烷基)乙氧基]異吲哚啉-1,3-二酮(0.7 g，38%產率)。 2 ：LC-MS (ESI +) m/z326.00 (M+H) +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.89 - 7.69 (m, 4H), 4.28 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.97 (br s, 3H), 1.73 - 1.62 (m, 8H), 1.58 (d, J= 2.4 Hz, 6H)
步驟 2 - O-[2-(1- 金剛烷基 ) 乙基 ] 羥胺 ( int 4) 向2-[2-(1-金剛烷基)乙氧基]異吲哚啉-1,3-二酮(0.7 g，2.15 mmol)於DCM (2.5 mL)及EtOH (0.5 mL)中之溶液添加NH 2NH 2.H 2O (430 mg，8.60 mmol，418 uL)。將混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，過濾混合物以移除不溶物。將過濾液體在真空中濃縮，得到呈無色油狀物之O-[2-(1-金剛烷基)乙基]羥胺(130 mg，30%產率)。 4 ：LC-MS (ESI +) m/z196.17 (M+H-100) +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.74 - 4.98 (m, 2H), 3.73 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.94 (br s, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 6H), 1.52 (d, J= 2.4 Hz, 6H), 1.36 (t, J= 7.4 Hz, 2H)
步驟 3 - (3aS,7aS)-N-[2-(1- 金剛烷基 ) 乙氧基 ]-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞胺 ( 276 ) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(150 mg，518 umol)於EtOH (2 mL)中之溶液添加AcOH (3.11 mg，51.8 umol，2.96 uL)及O-[2-(1-金剛烷基)乙基]羥胺(121 mg，622 umol)。將混合物在60℃下攪拌3小時。完成後，過濾以移除不溶物。將過濾液體在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Waters xbridge 150*25mm 10um；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：80%-100%，8min)純化粗產物，得到呈白色膠狀物之(3aS,7aS)-N-[2-(1-金剛烷基)乙氧基]-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞胺(130 mg，53%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z46720 (M+H) +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 6.94 - 6.79 (m, 3H), 4.13 - 4.01 (m, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 6H), 3.25 - 3.00 (m, 1H), 2.89 - 2.72 (m, 1H), 2.62 - 2.46 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 4H), 1.72 - 1.67 (m, 3H), 1.62 (br d, J= 10.6 Hz, 4H), 1.56 - 1.49 (m, 6H), 1.47 - 1.37 (m, 2H)。
實例 75 ： (3'aS,7'aS)-4-(1- 金剛烷基 )-3'a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1'- 甲基 - 螺 [1,3- 二氧雜環戊烷 -2,6'-2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 ]-(281) 步驟 1 1-(1- 金剛烷基 )-2- 甲基亞磺醯基 - 乙酮 - (int.2) 在0℃下向DMSO (6.00 g，76.81 mmol，6.00 mL)之溶液添加NaH (576 mg，14.4 mmol，60%純度)。隨後將於THF (5 mL)中之金剛烷-1-甲酸乙酯(1 g，4.80 mmol)逐滴添加至混合物。將混合物在N 2氛圍下在65℃下攪拌1小時。完成後，將混合物傾入至NH 4Cl水溶液(20 mL)且用乙酸乙酯(50 mL)萃取。將有機層藉由硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體之1-(1-金剛烷基)-2-甲基亞磺醯基-乙酮(1.2 g，83%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z 241.1 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 4.18 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.83 (d, J= 2.4 Hz, 5H), 1.68 (s, 7H)。
步驟 2 [1-(1- 金剛烷基 )-2- 甲基硫基 -2- 側氧基 - 乙基 ] 乙酸酯 - (int.3) 向1-(1-金剛烷基)-2-甲基亞磺醯基-乙酮(1.2 g，4.99 mmol)之溶液添加鈉;乙酸酯(901 mg，11.0 mmol)及Ac 2O (10.7 g，104 mmol，9.82 mL)。將混合物在110℃下攪拌4小時。完成後，將混合物傾入至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(30 mL)萃取。將有機層藉由硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體之[1-(1-金剛烷基)-2-甲基硫基-2-側氧基-乙基]乙酸酯(900 mg，64%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 6.21 (s, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 6H), 1.85 - 1.63 (m, 12H)
步驟 3 1-(1- 金剛烷基 ) 乙烷 -1,2- 二醇 - (int.4) 在0℃下向[1-(1-金剛烷基)-2-甲基硫基-2-側氧基-乙基]乙酸酯(450 mg，1.59 mmol)於THF (5 mL)中之溶液添加於THF (5 mL)中之LiAlH 4(90.7 mg，2.39 mmol)。將混合物在70℃下攪拌3小時。完成後，將混合物傾入至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(30 mL)萃取。將有機層藉由硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯= 5:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之1-(1-金剛烷基)乙烷-1,2-二醇(100 mg，30%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ = 3.82 - 3.65 (m, 1H), 3.62 - 3.50 (m, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.77 - 1.45 (m, 14H)
步驟 3 (3'aS,7'aS)-4-(1- 金剛烷基 )-3'a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1'- 甲基 - 螺 [1,3- 二氧雜環戊烷 -2,6'-2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 ]-(281) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(29.4 mg，101 umol)及1-(1-金剛烷基)乙烷-1,2-二醇(60 mg，305 umol)於THF (1 mL)中之溶液添加BF3.Et2O (28.9 mg，204 umol，25.2 uL)及4A MS (102 umol)。將混合物在70℃下攪拌72小時。完成後，過濾反應混合物，在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：32%-62%，58min)純化殘餘物，得到呈白色固體之(3'aS,7'aS)-4-(1-金剛烷基)-3'a-(3,4-二甲氧基苯基)-1'-甲基-螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,6'-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚] (7.00 mg，7.0%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z 468.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.89 - 6.79 (m, 3H), 4.37 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.85 - 3.80 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.23 - 3.08 (m, 3H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.73 - 1.63 (m, 12H), 1.46 (s, 2H), 1.30 - 1.25 (m, 1H)。
實例 76 ： [(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -3,4,5,7a- 四氫 -2H- 吲哚 -6- 基 ]2- 甲基苯甲酸酯 (298) 在0℃下向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，345 umol)於THF (1.0 mL)中之溶液添加t-BuOK (1 M，691 uL)及(2-甲基苯甲醯基)2-甲基苯甲酸酯(175 mg，691 umol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化殘餘物，得到以白色固體獲得之[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4,5,7a-四氫-2H-吲哚-6-基]2-甲基苯甲酸酯(52.1 mg，35%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z408.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.94 - 7.85 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.88 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.85 - 6.75 (m, 2H), 5.78 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.19 (br t, J= 7.6 Hz, 1H), 2.90 (br s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.91 (br d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 1H)。
實例 77 ： 1-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ]-3-(3- 吡啶基 ) 脲 (299) 步驟 1 - N-(3- 吡啶基 ) 胺基甲酸苯酯 (Int3) 在0℃下向吡啶-3-胺(2.00 g，21.2 mmol)於THF (5.0 mL)及H 2O (5.0 mL)中之溶液添加NaHCO 3(1.79 g，21.2 mmol，826 uL)及氯甲酸苯酯(3.33 g，21.2 mmol，2.66 mL)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時。將混合物傾入至水(50 mL)中且用乙酸乙酯(50 mL)萃取。將有機層藉由硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚:乙酸乙酯= 5:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之N-(3-吡啶基)胺基甲酸苯酯(4.00 g，59%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z215.0 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.46 (br s, 1H), 8.70 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.33 - 8.20 (m, 1H), 7.94 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 3H)。
步驟 2 - 1- 胺基 -3-(3- 吡啶基 ) 脲 (Int4) 向N-(3-吡啶基)胺基甲酸苯酯(2.00 g，9.34 mmol)於ACN (10 mL)中之溶液添加NH2NH2.H2O (1.37 g，23.3 mmol，1.33 mL，85%純度)。將混合物在25℃下攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮，得到呈白色固體之1-胺基-3-(3-吡啶基)脲(970 mg，67%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z153.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.54 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.33 - 8.25 (m, 2H), 8.16 - 8.11 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 6.09 (br s, 1H)
步驟 3 1-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ]-3-(3- 吡啶基 ) 脲 (299) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，345 umol)於EtOH (1.0 mL)中之溶液添加AcOH (2.08 mg，34.5 umol，1.98 uL)及1-胺基-3-(3-吡啶基)脲(78.8 mg，518 umol)。將混合物在60℃下攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之1-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞基]胺基]-3-(3-吡啶基)脲(29.0 mg，19%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z424.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.59 (br d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.30 (br d, J= 16.8 Hz, 2H), 8.21 - 8.07 (m, 1H), 7.66 (br d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.28 (br d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.85 (br d, J= 2.4 Hz, 3H), 3.95 - 3.84 (m, 6H), 3.28 - 3.02 (m, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.69 - 2.51 (m, 1H), 2.41 (br s, 3H), 2.37 (br s, 2H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.17 - 1.93 (m, 4H)。
實例 78 ： (3'aS,7'aS)-3'a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1'- 甲基 - 螺 [1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -2,6'-2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 ] (300) 將(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(150 mg，518 umol)、苯-1,2-二醇(285 mg，2.59 mmol，432 uL)、BF 3.Et 2O (147 mg，1.04 mmol，127 uL)、4A MS (10 mg，518.37 umol)於DCM (2.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在N 2氛圍下在25℃下攪拌2小時。完成後，過濾反應混合物，在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (中性條件：管柱：Waters xbridge 150*25mm 10um；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：43%-73%，11min)純化殘餘物，得到呈灰白色固體之(3'aS,7'aS)-3'a-(3,4-二甲氧基苯基)-1'-甲基-螺[1,3-苯并間二氧雜環戊烯-2,6'-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚] (25.51 mg，16%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z382.1 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.89 - 6.84 (m, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 2H), 6.79 - 6.74 (m, 1H), 6.73 - 6.66 (m, 2H), 6.65 - 6.59 (m, 1H), 3.82 (d, J= 8.0 Hz, 6H), 3.31 - 3.19 (m, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.35 - 2.32 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.21 (q, J= 9.2 Hz, 1H), 2.10 - 1.89 (m, 4H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.61 (dt, J= 3.2, 13.2 Hz, 1H)。
實例 79 ： (Z,3aS,7aS)-N-(1- 金剛烷基氧基 )-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞胺 (274) 及 (Z,3aS,7aS)-N-(1- 金剛烷基氧基 )-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞胺 (301) 步驟 1 - 2-(1- 金剛烷基氧基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 在0℃下向2-羥基異吲哚啉-1,3-二酮(2.00 g，12.3 mmol)及金剛烷-1-醇(1.87 g，12.2 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加BF 3.Et 2O (3.48 g，24.5 mmol，3.03 mL)。將混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，過濾反應混合物，在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚:乙酸乙酯= 10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之2-(1-金剛烷基氧基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.40 g，35%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 7.86 (s, 4H), 3.32 (s, 6H), 2.15 (s, 3H), 1.85 (d, J= 2.6 Hz, 7H), 1.58 (s, 7H)
步驟 2 - 1- 胺基 -3-(4- 吡啶基 ) 脲 向2-(1-金剛烷基氧基)異吲哚啉-1,3-二酮(700 mg，2.35 mmol)於DCM (1 mL)及EtOH (5 mL)中之溶液添加NH 2NH 2.H 2O (277 mg，4.71 mmol，269 uL，85%純度)。將混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，將反應混合物過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體之1-胺基-3-(4-吡啶基)脲(165 mg，61%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 5.30 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.65 (d, J= 2.8 Hz, 6H), 1.62 - 1.59 (m, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 5H)
步驟 3 - 1- 胺基 -3-(4- 吡啶基 ) 脲 - 向O-(1-金剛烷基)羥胺(52.5 mg，314 umol)及(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，346 umol)於EtOH (2 mL)中之溶液添加CH 3COOH (1.89 mg，31.4 umol)。將混合物在60℃下攪拌2小時。完成後，過濾反應混合物，在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Waters xbridge 150*25mm 10um；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：65%-95%，8min)純化殘餘物，得到呈白色膠狀物之(Z,3aS,7aS)-N-(1-金剛烷基氧基)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞胺(46.5 mg，31%產率)及呈白色固體之(Z,3aS,7aS)-N-(1-金剛烷基氧基)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞胺(20 mg，13%產率)。 274LC-MS (ESI +) m/z439.2 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 6.88 - 6.76 (m, 3H), 3.88 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 3.11 - 2.95 (m, 1H), 2.83 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 2.43 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.15 (s, 4H), 2.08 (br d, J= 4.9 Hz, 1H), 1.98 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.81 (d, J= 2.4 Hz, 6H), 1.71 - 1.54 (m, 9H) 301LC-MS (ESI +) m/z439.2 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ = 6.99 - 6.79 (m, 3H), 3.89 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 3.52 - 3.36 (m, 1H), 3.42 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.35 (s, 4H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 5H), 2.08 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 2H), 1.86 (s, 6H), 1.66 (s, 6H), 1.57 (s, 3H)。
實例 80 ： N-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -3,4,7,7a- 四氫 -2H- 吲哚 -6- 基 ]3,4- 二甲氧基苯甲酸酯 ( 302 ) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，346 umol)及3,4-二甲氧基苯甲醯氯(139 mg，692 umol)於THF (2 mL)中之溶液添加t-BuOK (1 M，691 uL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：12%-42%，10min)純化殘餘物，得到呈白色固體之N-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4,7,7a-四氫-2H-吲哚-6-基]3,4-二甲氧基苯甲酸酯(60.3 mg，49%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z 454.1 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.75 - 7.51 (m, 2H), 7.01 - 6.79 (m, 3H), 5.85 ( d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 12H), 3.33 - 3.16 (m, 1H), 2.92 ( d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.42 ( s, 2H), 2.37 - 2.11 (m, 3H), 1.98 ( d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.80 ( d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 3H)。
實例 81 ： N-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -3,4,7,7a- 四氫 -2H- 吲哚 -6- 基 ]4- 甲基苯甲酸酯 ( 303 ) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，346 umol)及(4-甲基苯甲醯基)4-甲基苯甲酸酯(176 mg，691 umol)於THF (2 mL)中之溶液添加t-BuOK (1 M，691 uL)且將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：19%-49%，58min)純化殘餘物，得到呈白色膠狀物之N-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4,7,7a-四氫-2H-吲哚-6-基]4-甲基苯甲酸酯(66.2 mg，45.6%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z408.3 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.48 (s, 1H), 7.95 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.87 (s, 3H), 5.89 (dd, J= 1.6, 4.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J= 18.4 Hz, 6H), 3.76 - 3.49 (m, 2H), 2.82 ( dd, J= 2.4, 6.8 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.40 - 2.36 (m, 3H), 2.16 - 1.94 (m, 2H), 1.86 (dd, J= 2.8, 13.2 Hz, 1H)。
實例 82 ： (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 酮 (304) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，345.58 umol，1 eq)及(2-甲基-6-硝基-苯甲醯基)2-甲基-6-硝基-苯甲酸酯(237.95 mg，691.16 umol，2 eq)於THF (2 mL)中之溶液添加t-BuOK (38.78 mg，345.58 umol，1 eq)。將混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，過濾以移除不溶物。將過濾液體在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Waters xbridge 150*25mm 10um；移動相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B%：43%-73%，9min)純化殘餘物，得到呈黃色固體之[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4,5,7a-四氫-2H-吲哚-6-基]2-甲基-6-硝基-苯甲酸酯(10 mg，6.39%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z453.10 (M+H) 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.04 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.41 (m, 2H), 6.97 - 6.82 (m, 3H), 5.99 (br d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J= 17.2 Hz, 6H), 3.33 - 3.17 (m, 1H), 3.03 - 2.87 (m, 1H), 2.57 - 2.40 (m, 6H), 2.37 - 2.16 (m, 4H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 1H)。
實例 83 ： [(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -3,4,7,7a- 四氫 -2H- 吲哚 -6- 基 ]4- 三級丁基苯甲酸酯 (305) 在0℃下向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，345 umol)於THF (1 mL)中之溶液添加t-BuOK (1 M，691 uL)持續30 min。隨後向混合物添加(4-三級丁基苯甲醯基)4-三級丁基苯甲酸酯(233 mg，691 umol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，過濾反應混合物，在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Waters xbridge 150*25mm 10um；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：60%-90%，8min)純化殘餘物，得到呈灰白色固體之[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4,7,7a-四氫-2H-吲哚-6-基]4-三級丁基苯甲酸酯(10 mg，6%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z450.1 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.47 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.96 - 6.84 (m, 3H), 5.85 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 - 3.86 (m, 3H), 3.30 - 3.17 (m, 1H), 3.01 - 2.88 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.21 (s, 1H), 2.35 - 2.13 (m, 3H), 1.97 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.59 (s, 11H), 1.35 (s, 9H)。
實例 84 ： [(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -3,4,7,7a- 四氫 -2H- 吲哚 -6- 基 ]4- 三級丁基苯甲酸酯 (306) 在0℃下向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(95.4 mg，329 umol)於THF (1 mL)中之溶液添加t-BuOK (1 M，659.21 uL)持續30 min。隨後向混合物添加(2,2-二苯基乙醯基)2,2-二苯基乙酸酯(267.8 mg，659 umol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，過濾反應混合物，在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Waters xbridge 150*25mm 10um；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：50%-80%，8min)純化殘餘物，得到呈白色膠狀物之[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4,5,7a-四氫-2H-吲哚-6-基]2,2-二苯基乙酸酯(20 mg，13%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z484.2 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.36 - 7.28 (m, 9H), 7.26 (s, 1H), 6.88 - 6.78 (m, 3H), 5.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 5.19 - 5.18 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.87 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.31 - 2.10 (m, 4H), 1.81 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 1.75 - 1.69 (m, 1H)。
實例 85 ： [(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -3,4,5,7a- 四氫 -2H- 吲哚 -6- 基 ]3-( 二 甲基胺基 ) 苯甲酸酯 (307) 將(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，345 umol)、[3-(二甲基胺基)苯甲醯基]3-(二甲基胺基)苯甲酸酯(215 mg，691 umol) CAS#4629-50-9、t-BuOK (1 M，691 uL)於THF (3 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在N 2氛圍下在25℃下攪拌1小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (中性條件：管柱：Waters xbridge 150*25mm 10um；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：44%-74%，8min)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(55.0 mg，36%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z 437.1 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 3H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 5.85 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 6H), 3.24 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.00 (s, 6H), 2.93 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.37 - 2.14 (m, 4H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 1H)。
實例 86 ： [(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -3,4,7,7a- 四氫 -2H- 吲哚 -6- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸酯 (308) 步驟 1 - 吡啶 -3- 羰基吡啶 -3- 甲酸酯 (2) 向菸鹼酸(1 g，8.12 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺;鹽酸鹽(1.56 g，8.12 mmol)。將混合物在25℃下攪拌4小時。完成後，將混合物藉由二氯甲烷(50 mL)稀釋且藉由水(50 mL)及飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)洗滌。將有機層藉由硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體之吡啶-3-羰基吡啶-3-甲酸酯(500 mg，18%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z228.8 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.01 (s, 2H), 9.57 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 9.09 (s, 2H), 8.19 (s, 2H)。
步驟 2 - [(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -3,4,7,7a- 四氫 -2H- 吲哚 -6- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸酯 (308) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，345 umol)於THF (2.0 mL)中之溶液添加t-BuOK (1 M，691 uL)，在0℃下攪拌10分鐘。隨後在混合物中添加吡啶-3-羰基吡啶-3-甲酸酯(157 mg，691 umol)。將混合物在40℃下攪拌2小時。完成後，過濾反應混合物，在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (中性條件：管柱：Waters xbridge 150*25mm 10um；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：25%-55%，8min)純化殘餘物，得到呈黃色固體之[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4,5,7a-四氫-2H-吲哚-6-基]吡啶-3-甲酸酯(30.97 mg，19%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z395.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.27 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.82 (dd, J= 1.2, 4.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.71 (m, 3H), 5.92 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J= 18.4 Hz, 5H), 3.31 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.10 - 2.93 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.02 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.84 (d, J= 13.2 Hz, 1H)。
實例 87 ： [(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -3,4,5,7a- 四氫 -2H- 吲哚 -6- 基 ]2,2- 二 甲基丙酸酯 (309) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，345 umol)於THF (1.0 mL)中之溶液添加t-BuOK (1 M，691 uL)，在0℃下攪拌10分鐘。隨後在混合物中添加2,2-二甲基丙醯氯(83.3 mg，691 umol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，過濾反應混合物，在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Waters xbridge 150*25mm 10µm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：40%-70%，9min)純化殘餘物，得到呈白色固體之(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4,5,7a-四氫-2H-吲哚-6-基]2,2-二甲基丙酸酯(42.8 mg，85%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z374.1 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.99 - 6.76 (m, 3H), 5.67 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J= 13.2 Hz, 6H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 2.87 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.34 - 2.07 (m, 4H), 1.81 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.79 - 1.71 (m, 1H), 1.23 (s, 9H)。
實 例 88 ： N-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲 氧 基 苯 基 )-1- 甲基 -3,4,5,7a- 四 氫 -2H- 吲哚 -6- 基 ]4-( 三 氟 甲基 ) 苯 甲酸 酯 (310 ) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，346 umol)及[4-(三氟甲基)苯甲醯基]4-(三氟甲基)苯甲酸酯(313 mg，864 umol)於THF (2 mL)中之溶液添加t-BuOK (1 M，692 uL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：20%-50%，58min)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之N-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4,7,7a-四氫-2H-吲哚-6-基]4-(三氟甲基)苯甲酸酯(52.6 mg，31%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z462.3 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.19 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.91 - 6.80 (m, 3H), 5.95 ( d, J= 3.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J= 16.4 Hz, 6H), 3.84 - 3.67 (m, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.76 ( s, 3H), 2.51 - 2.31 (m, 3H), 2.19 - 1.98 (m, 2H), 1.90 ( d, J= 12.8 Hz, 1H)。
實例 89 ： N-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -3,4,7,7a- 四氫 -2H- 吲哚 -6- 基 ]3,4,5- 三 甲氧基苯甲酸酯 (311) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，346 umol)及[4-(三氟甲基)苯甲醯基]4-(三氟甲基)苯甲酸酯(313 mg，864 umol)於THF (2 mL)中之溶液添加t-BuOK (1 M，692 uL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：12%-42%，58min)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之殘餘物N-[[(3aS, 7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4,7,7a-四氫-2H-吲哚-6-基]3,4,5-三甲氧基苯甲酸酯(46.0 mg，38%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z484.0 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.26 - 7.21 (m, 2H), 6.84 - 6.81 (m, 2H), 5.83 (dd, J= 1.6, 4.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 15H), 3.75 - 3.63 (m, 1H), 3.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 3H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 1H)。
實例 90 ： [(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -3,4,5,7a- 四氫 -2H- 吲哚 -6- 基 ] 環丙烷甲酸酯 (312) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，345 umol)於THF (1.0 mL)中之溶液添加t-BuOK (1 M，691 uL)，在0℃下攪拌10分鐘。隨後在混合物中添加環丙烷羰基環丙烷甲酸酯(106 mg，691 umol)。將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，過濾反應混合物，在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (中性條件：管柱：Waters xbridge 150*25mm 10um；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%-60%，8min)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4,5,7a-四氫-2H-吲哚-6-基]環丙烷甲酸酯(44.6 mg，43%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z358.2 (M+H) + 1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ 7.02 - 6.75 (m, 3H), 5.73 (dd, J= 1.6, 4.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J= 9.2 Hz, 6H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.87 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.35 - 2.09 (m, 4H), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.75 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 1.67 (dt, J= 4.0, 8.4 Hz, 1H), 1.06 (s, 2H), 0.98 - 0.87 (m, 2H)。
合成 91 ： [(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -3,4,5,7a- 四氫 -2H- 吲哚 -6- 基 ](E)-2- 甲基丁 -2- 酸酯 (313) 在0℃下向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，345 umol)於THF (1.0 mL)中之溶液添加t-BuOK (1 M，691 uL)及[(E)-2-甲基丁-2-烯醯基](E)-2-甲基丁-2-酸酯(126 mg，691 umol)。將混合物在25℃下攪拌1小時。將反應混合物在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Waters xbridge 150*25mm 10um；移動相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B%：38%-68%，8min)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4,5,7a-四氫-2H-吲哚-6-基](E)-2-甲基丁-2-酸酯(66.1 mg，64%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z372.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.99 - 6.80 (m, 4H), 5.74 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J= 15.6 Hz, 6H), 3.25 (br t, J= 7.8 Hz, 1H), 2.93 (br s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.37 - 2.13 (m, 4H), 1.91 - 1.87 (m, 2H), 1.85 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 1.84 (s, 2H), 1.79 (br d, J= 3.2 Hz, 1H), 1.76 (br d, J= 3.2 Hz, 1H)。
實例 92 ： [(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -3,4,7,7a- 四氫 -2H- 吲哚 -6- 基 ] 環己烷甲酸酯 ( 314) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(150 mg，518.37 µmol)、環己烷羰基環己烷甲酸酯(247 mg，1.04 mmol)於THF (1 mL)中之溶液添加鉀;2-甲基丙-2-酸酯(174 mg，1.56 mmol)，將混合物在0℃下攪拌2小時。完成後，過濾混合物且濃縮，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：45%-75%，2min)純化粗產物，得到[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4,5,7a-四氫-2H-吲哚-6-基]環己烷甲酸酯(70 mg，86%純度)。藉由製備型TLC (SiO 2，DCM:MeOH = 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4,5,7a-四氫-2H-吲哚-6-基]環己烷甲酸酯(24.0 mg，95%純度)。 LC-MS (ESI+) m/z 400.2 (M+H) +， 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ6.90 - 6.78 (m, 3H), 5.69 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 12.4 Hz, 6H), 3.35 - 3.13 (m, 1H), 3.03 - 2.82 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 3H), 2.29 - 2.15 (m, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.84 (br s, 2H), 1.78 - 1.71 (m, 3H), 1.66 (br s, 4H), 1.36 - 1.20 (m, 4H)。
實例 93 ： [(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -3,4,5,7a- 四氫 -2H- 吲哚 -6- 基 ]-2- 甲基丙 -2- 酸酯 (315) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，345 umol)及2-甲基丙-2-烯醯基2-甲基丙-2-酸酯(112 mg，95%純度)於THF (2 mL)中之溶液添加t-BuOK (38.9 mg，346 umol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，過濾以移除不溶物。將過濾液體在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Waters xbridge 150*25mm 10um；移動相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B%：30%-60%，9min)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4,5,7a-四氫-2H-吲哚-6-基]2-甲基丙-2-酸酯(34.62 mg，28.03%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z358.10 (M+H) 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 6.90 - 6.81 (m, 3H), 6.16 (s, 1H), 5.76 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 5.64 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 3.89 (d, J= 14.4 Hz, 6H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 2.92 (br d, J= 2.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.26 - 2.20 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.88 (br d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.79 - 1.74 (m, 1H), 1.52 - 1.30 (m, 2H)。
實例 94 ： [(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -3,4,5,7a- 四氫 -2H- 吲哚 -6- 基 ]3- 甲基戊酸酯 (316 ) 步驟 1 - 3 - 甲基戊醯氯 向3-甲基戊酸(500 mg，4.30 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液逐滴添加SOCl 2(512 mg，4.30 mmol)。將混合物在N 2氛圍下在25℃下攪拌1小時。完成後，濃縮混合物，得到呈黃色油狀物之3-甲基戊醯氯(500 mg)。 2 ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.89 (dd, J = 6.0, 16.4 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 8.0, 16.4 Hz, 1H), 2.10 - 1.88 (m, 1H), 1.47 - 1.25 (m, 2H), 1.14 - 0.80 (m, 6H)。
步驟 2-[(3As,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -3,4,5,7a- 四氫 -2H- 吲哚 -6- 基 ]3- 甲基戊酸酯 (316) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(150 mg，518 umol)及3-甲基戊醯氯(139 mg，1.04 mmol)於THF (2 mL)中之溶液添加t-BuOK (174 mg，1.56 mmol)。將混合物在N 2氛圍下在25℃下攪拌1小時。完成後，過濾混合物且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：37% - 67%，58min)純化殘餘物，得到呈棕色膠狀物之[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4,5,7a-四氫-2H-吲哚-6-基]3-甲基戊酸酯(45.55 mg，96.54%純度)。 LC-MS (ESI+) m/z 388.4 (M+H) +， 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87 - 6.76 (m, 3H), 5.75 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.69 (m, 8H), 3.10 - 2.92 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.53 - 2.34 (m, 4H), 2.19 (ddd, J = 3.2, 8.4, 14.8 Hz, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.81 (m, 3H), 1.42 - 1.18 (m, 2H), 1.04 - 0.79 (m, 6H)。
實例 95 ： [(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -3,4,5,7a- 四氫 -2H- 吲哚 -6- 基 ] 丙酸酯 (317) 將(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，345 umol)、丙酸丙醯酯(89.9 mg，691.umol，89.1 uL)、t-BuOK (1 M，691 uL)於THF (3.00 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在N 2氛圍下在0~25℃下攪拌1小時。完成後，在真空中濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (中性條件：管柱：Waters xbridge 150*25mm 10um；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：28%-58%，9min)純化殘餘物，得到呈白色膠狀物之標題化合物(45.0 mg，36%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z 346.1 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.01 - 6.74 (m, 3H), 5.86 - 5.61 (m, 1H), 3.88 (d, J= 12.8 Hz, 6H), 3.32 - 3.12 (m, 1H), 2.86 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 2.44 - 2.40 (m, 2H), 2.39 - 2.35 (m, 3H), 2.32 - 2.12 (m, 4H), 1.84 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 1.78 - 1.72 (m, 2H), 1.16 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。
實例 96 ： [(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -3,4,5,7a- 四氫 -2H- 吲哚 -6- 基 ]3- 甲基 丁酸酯 (334) 將(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，345 umol)、3-甲基丁醯基3-甲基丁酸酯(128 mg，691 umol)、t-BuOK (1 M，691 uL)於THF (3 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在N 2氛圍下在0~25℃下攪拌2小時。完成後，過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (FA條件：管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：32%-62%，10min)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之標題化合物(20.0 mg，14%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z 374.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.83 (s, 2H), 5.77 - 5.68 (m, 1H), 3.89 (d, J= 9.2 Hz, 6H), 3.73 - 3.44 (m, 2H), 2.78 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.54 - 2.21 (m, 5H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.72 (m, 3H), 0.98 (dd, J= 1.2, 6.6 Hz, 6H)。
實例 97 ： [(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -3,4,5,7a- 四氫 -2H- 吲哚 -6- 基 ]4-( 二甲 基胺基 ) 苯甲酸酯 (355) 在0℃下向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，345 umol)於THF (1.0 mL)中之溶液添加t-BuOK (1 M，691 uL)及4-(二甲基胺基)苯甲醯氯(127 mg，691 umol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。過濾反應混合物，在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：18%-48%，10min)純化殘餘物，得到呈白色固體之[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4,5,7a-四氫-2H-吲哚-6-基]4-(二甲基胺基)苯甲酸酯(15.2 mg，15%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z437.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.91 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.95 - 6.81 (m, 3H), 6.65 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.83 (br d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 6H), 3.76 - 3.50 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.06 (s, 6H), 2.61 (s, 3H), 2.43 - 2.26 (m, 3H), 2.11 - 1.92 (m, 2H), 1.82 (br d, J= 12.0 Hz, 1H)。
實例 98 ： 1-4-[2-[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 肼基 ] 苯甲酸 (363) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，345 umol)及4-肼基苯甲酸(55.2 mg，362 umol)於EtOH (1 mL)中之溶液添加AcOH (2.08 mg，34.5 umol)，將混合物在60℃下攪拌2小時。完成後，凍乾混合物，得到呈橙色固體之4-[2-[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞基]肼基]苯甲酸(146 mg，98%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z 424.3 (M+H) +， 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.11 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 3H), 3.74 - 3.70 (m, 6H), 2.90 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 2.77 (br t, J= 4.4 Hz, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 3H), 2.20 - 2.07 (m, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 3H)。
實例 99 ： 1-N-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ] 吡 𠯤 -2- 胺 (365) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，345.58 umol)及吡𠯤-2-基肼(38.0 mg，345 umol)於EtOH (1 mL)中之溶液添加AcOH (2.08 mg，34.56 umol)，將混合物在60℃下攪拌2小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (管柱：Waters xbridge 150*25mm 10um；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：18%-48%，8min)純化粗產物，得到呈棕色膠狀物之N-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞基]胺基]吡𠯤-2-胺(49.7 mg，37%產率)。 LC-MS (ESI+) m/z 382.1 (M+H) +， 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.52 (s, 1H), 8.49 - 8.36 (m, 1H), 8.05 (dd, J= 1.6, 2.4 Hz, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 3H), 3.73 (d, J= 7.2 Hz, 6H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.77 (br t, J= 4.4 Hz, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 2.34 - 2.27 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21 - 2.14 (m, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 3H)。
實例 100 ： N-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ] 喹啉 -2- 胺 366) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，345 umol)於EtOH (1.0 mL)中之溶液添加AcOH (2.08 mg，34.5 umol，1.98 uL)及2-喹啉基肼(110 mg，691 umol)。將混合物在60℃下攪拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(NH3H2O)-ACN]；B%：36%-66%，8min)純化殘餘物，得到呈黃色固體之N-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞基]胺基]喹啉-2-胺(54.9 mg，55%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z431.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.08 - 7.96 (m, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 2H), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.01 - 6.83 (m, 2H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 6H), 3.13 - 2.99 (m, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.72 - 2.56 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.40 - 2.21 (m, 3H), 2.19 - 1.97 (m, 4H)。
實例 101 ： N-[(3aS,7aS)-3a-3,4- 二 甲氧基苯基 )-- 甲基 -,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -- 亞基 ] 胺基 - 間甲苯基 ) 甲胺 (367) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(100 mg，345 umol)於EtOH (5 mL)中之溶液添加間甲苯基甲基肼(71.6 mg，414 umol，HCl)。將混合物在60℃下攪拌4小時。完成後，過濾以移除不溶物。將過濾液體在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(NH3H2O)-ACN]；B%：28%-58%，8min)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之N-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞基]胺基]-1-(間甲苯基)甲胺(10 mg，24.2 umol，7.1%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z408.4 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.23 - 7.05 (m, 4H), 6.86 - 6.75 (m, 3H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 3.87 (d, J= 5.1 Hz, 6H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.86 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 2.72 (dd, J= 4.8, 14.8 Hz, 1H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.28 - 2.21 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 2H)。
實例 102 ： N-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,4,5,7,7a- 六氫吲哚 -6- 亞基 ] 胺基 ]-1-(3- 吡啶基 ) 甲胺 (370) 向(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(150 mg，518 umol)及3-吡啶基甲基肼(63.8 mg，518 umol)於EtOH (2 mL)中之溶液添加AcOH (3.11 mg，51.8 umol，2.96 uL)。將混合物在60℃下攪拌2小時。完成後，過濾反應混合物，在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C 18150*25mm*5um；移動相：[水(NH 3H 2O)-ACN]；B%：15%-45%，8min)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之N-[[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞基]胺基]-1-(3-吡啶基)甲胺(78.3 mg，52%產率)。 LC-MS (ESI +) m/z395.4 (M+H) 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.54-8.49 (m, 1H), 7.68 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.93-6.70 (m, 3H), 4.89-4.42 (m, 1H), 4.40-4.28 (m, 2H), 3.95-3.80 (m, 6H), 3.02 (s, 1H), 2.93-2.78 (m, 1H), 2.77-2.61 (m, 1H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 3H), 2.31-2.18 (m, 2H), 2.17-1.99 (m, 3H), 1.96-1.80(m, 2H)。
實例 103 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基八氫螺 [ 吲哚 -6,2'-[1,3] 二氧雜環戊烷 ]-4'- 羧酸 (214) 將(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基八氫-6H-吲哚-6-酮(200 mg，691 umol)、2,3-二羥基丙酸(733 mg，6.91 mmol)及BF 3 .Et 2O (98.1 mg，691 umol，85.3 uL)於甲苯(3 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次。使反應混合物在N 2氛圍下在60℃下攪拌12小時。將反應混合物在真空中濃縮且將殘餘物藉由製備型HPLC (中性條件：管柱：Waters xbridge 150*25mm 10um；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：1%-30%，8min)及製備型HPLC (中性條件：管柱：Waters xbridge 150*25mm 10um；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：0%-30%，9min)來純化，得到呈白色固體之 214(15.0 mg，28%)。LC-MS (ESI+) m/z 377.9 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.88 - 6.82 (m, 1H), 6.79 - 6.74 (m, 2H), 4.71 - 4.62 (m, 1H), 4.54 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.25 (dd, J= 7.2, 8.4 Hz, 1H), 4.00 (dt, J= 6.4, 12.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J= 5.6 Hz, 6H), 3.65 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.10 (dd, J= 5.6, 12.0 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.70 (d, J= 14.8 Hz, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 3H), 2.08 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 1.93 (dd, J= 5.2, 15.2 Hz, 1H), 1.79 - 1.63 (m, 2H)。
實例 104 ：合成 5-(2-((3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基八氫 -6H- 吲哚 -6- 亞基 ) 肼基 )-5- 側氧基戊酸 (246) 步驟 1 ：合成 5- 肼基 -5- 側氧基戊酸向水合肼(5.16 g，87.6 mmol，5.01 mL，85%純度)於ACN (100 mL)中之溶液添加於ACN (100 mL)中之四氫哌喃-2,6-二酮(10 g，87.6 mmol)。使反應混合物在25℃下攪拌0.5小時且隨後過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體之5-肼基-5-側氧基戊酸(10 g，70%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ =7.69 - 5.56 (m, 4H), 2.25 - 1.96 (m, 4H), 1.80 - 1.56 (m, 2H)。
步驟 2 ：合成 5-(2-((3a S,7a S)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基八氫 -6 H- 吲哚 -6- 亞基 ) 肼基 )-5- 側氧基戊酸 (246)向 001(100 mg，345 umol)於EtOH (1 mL)中之溶液添加CH 3COOH (2.08 mg，34.6 umol)及5-肼基-5-側氧基戊酸(60.6 mg，415 umol)。使反應混合物在60℃下攪拌2小時且隨後過濾。將溶液在真空中濃縮且將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C 18150*25mm*5um；移動相：[水(NH 3H 2O)-ACN]；B%：1%-25%，8min)來純化，得到呈灰白色固體之 246(8.00 mg，5.6%)。LC-MS (ESI+) m/z 418.3 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.60 (s, 1H), 6.98 - 6.78 (m, 3H), 3.99 - 3.82 (m, 6H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 2.97 (s, 1H), 2.85 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 2.61 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.51 - 2.40 (m, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 2.02 (d, J= 6.8 Hz, 2H)。
實例 105 ：合成 2-((3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基八氫 -6H- 吲哚 -6- 亞基 )-N-( 吡啶 -4- 基 ) 肼 -1- 甲醯胺 (252) 步驟 1 ：合成吡啶 -4- 基胺基甲酸苯酯在0℃下向吡啶-4-胺(1 g，10.6 mmol，1.79 mL)於THF (20 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液添加NaHCO 3(1.07 g，12.7 mmol)。添加於THF (20 mL)中之氯甲酸苯酯(1.75 g，11.2 mmol，1.40 mL)且使反應混合物在25℃下攪拌0.5小時。將反應混合物在真空中濃縮，得到呈白色固體之吡啶-4-基胺基甲酸苯酯(550 mg，22%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.70 (s, 1H), 8.48 - 8.41 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 4H), 7.34 - 7.22 (m, 3H)。
步驟 2 ：合成 N -( 吡啶 -4- 基 ) 肼甲醯胺向吡啶-4-基胺基甲酸苯酯(360 mg，1.68 mmol)於ACN (5 mL)中之溶液添加水合肼(198 mg，3.36 mmol)。使反應混合物在25℃下攪拌3小時且隨後過濾。將溶液在真空中濃縮，得到呈白色固體之 N-(吡啶-4-基)肼甲醯胺(165 mg，61%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.04 (s, 1H), 8.32 - 8.27 (m, 2H), 7.70 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 2H), 4.42 (s, 2H)。
步驟 3 ：合成 2-((3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基八氫 -6H- 吲哚 -6- 亞基 )-N-( 吡啶 -4- 基 ) 肼 -1- 甲醯胺 (252)向 001(313 mg，1.08 mmol)及 N-(吡啶-4-基)肼甲醯胺(165 mg，1.08 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液添加CH 3COOH (6.51 mg，108 umol)。使反應混合物在60℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體之 252(334 mg，70%產率)。LC-MS (ESI +) m/z424.2 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.51 - 8.42 (m, 3H), 8.18 (s, 1H), 7.63 - 7.39 (m, 2H), 7.01 - 6.74 (m, 3H), 3.95 - 3.84 (m, 6H), 3.10 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 2.97 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 2.82 - 2.57 (m, 2H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.47 - 2.29 (m, 5H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 1H)。
實例 106 ：合成 2-((3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基八氫 -6H- 吲哚 -6- 亞基 )-N-( 吡啶 -2- 基 ) 肼 -1- 甲醯胺 (253) 步驟 1 ：合成吡啶 -2- 基胺基甲酸苯酯在0℃下向吡啶-2-胺(2.00 g，21.2 mmol)於THF (5.0 mL)及H 2O (5.0 mL)中之溶液添加NaHCO 3(1.79 g，21.2 mmol，826 uL)及氯甲酸苯酯(3.33 g，21.2 mmol，2.66 mL)。使混合物在25℃下攪拌10 min。將反應混合物傾入至水(100 mL)中且用乙酸乙酯(100 mL)萃取。將有機溶液合併且經硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚:乙酸乙酯= 5:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之吡啶-2-基胺基甲酸苯酯(210 mg，3.7%)。LC-MS (ESI+) m/z 215.2 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.36 - 8.28 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 7.01 - 6.92 (m, 1H)。
步驟 2 ：合成 N -( 吡啶 -2- 基 ) 肼甲醯胺向吡啶-2-基胺基甲酸苯酯(210 mg，980 umol)於ACN (5.0 mL)中之溶液添加NH 2NH 2.H 2O (144 mg，2.45 mmol，140 uL，85%純度)。使混合物在25℃下攪拌2小時。過濾反應混合物且在真空中濃縮，得到呈黃色固體之 N-(吡啶-2-基)肼甲醯胺(50.0 mg，33%)。LC-MS (ESI+) m/z 153.1 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.82 - 9.56 (m, 1H), 8.63 (br s, 1H), 8.13 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 1H), 7.08 - 6.66 (m, 2H), 4.29 - 3.58 (m, 2H)。
步驟 3 ：合成 2-((3a S,7a S)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基八氫 -6 H- 吲哚 -6- 亞基 )- N-( 吡啶 -2- 基 ) 肼 -1- 甲醯胺 (253)向 001(50 mg，173 umol)於EtOH (1.0 mL)中之溶液添加 N-(吡啶-2-基)肼甲醯胺(39.4 mg，259 umol)及AcOH (1.04 mg，17.2 umol)。使混合物在60℃下攪拌2小時。過濾反應混合物，且在真空中濃縮。藉由在25℃下自EtOAc (10 mL)再結晶來純化殘餘物，得到呈白色固體之 253(23.0 mg，31%)。LC-MS (ESI +) m/z424.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.96 - 8.54 (m, 1H), 7.60 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.70 (m, 4H), 3.85 - 3.78 (m, 6H), 3.23 - 2.91 (m, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.73 - 2.43 (m, 2H), 2.38 - 2.09 (m, 6H), 2.08 - 1.87 (m, 4H)。
實例 107 ：合成 4-(2-((3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基八氫 -6H- 吲哚 -6- 亞基 ) 肼 -1- 甲醯胺基 ) 丁酸 (260) 步驟 1 ：合成 4-( 苯氧基羰基胺基 ) 丁酸向4-胺基丁酸(5 g，48.49 mmol)於H 2O (5 mL)中之溶液逐滴添加NaOH (1 M，5 mL)且隨後添加氯甲酸苯酯(7.59 g，48.5 mmol)。使混合物在N 2氛圍下在0℃下攪拌2小時。將反應物藉由添加水(20 mL)來淬滅且將溶液用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取。將有機溶液合併，經無水硫酸鈉脫水，過濾且濃縮。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 1:1至0:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之4-(苯氧基羰基胺基)丁酸(1 g)，其不經純化即使用。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.13 (br d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.18 (br s, 1H), 3.36 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 2H)。
步驟 2 ：合成 4-( 肼羰基胺基 ) 丁酸向4-(苯氧基羰基胺基)丁酸(300 mg，1.34 mmol)於EtOH (2 mL)中之溶液添加水合肼(395 mg，6.72 mmol，85%純度)。使混合物在N 2氛圍下在60℃下攪拌6小時。將反應混合物濃縮且將殘餘物在25℃下用EtOH:PE (2:1)濕磨10 min，得到呈黃色固體之4-(肼羰基胺基)丁酸(150 mg，58%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.87 (br s, 1H), 6.36 (br s, 1H), 3.15 - 2.85 (m, 2H), 2.09 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.58 (m, 2H)。
步驟 3 ：合成 4-(2-((3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基八氫 -6H- 吲哚 -6- 亞基 ) 肼 -1- 甲醯胺基 ) 丁酸 (260)向4-(肼羰基胺基)丁酸(60.0 mg，372 umol)及(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-酮(107 mg，372 umol)於EtOH (1 mL)中之溶液添加AcOH (11.0 mg，186 umol)。使混合物在N 2氛圍下在60℃下攪拌2小時。完成後，過濾混合物且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(NH 3H 2O)-ACN]；B%：1%-27%，8min)純化殘餘物，得到呈白色固體之4-[[[(3aS,7aS)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,4,5,7,7a-六氫吲哚-6-亞基]胺基]胺甲醯基胺基]丁酸(50.0 mg，76%純度)。隨後藉由製備型HPLC (管柱：Waters xbridge 150*25mm 10um；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：1%-31%，8min)純化殘餘物，得到呈白色固體之 260(10.0 mg，6.7%)。LC-MS (ESI+) m/z 433.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.23 (s, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 3H), 6.34 (br dd, J= 2.4, 9.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 6H), 3.74 (dt, J= 7.8, 15.2 Hz, 1H), 3.25 (td, J= 4.8, 9.2 Hz, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 2.71 - 2.68 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.38 (br d, J= 8.4 Hz, 2H), 2.35 - 2.30 (m, 2H), 2.28 - 2.24 (m, 1H), 2.23 - 2.17 (m, 2H), 2.16 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 2H)。
實例 108 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-6-(2-(4- 氟苯基 )- 肼亞基 )-1- 甲基八氫 -1H- 吲哚 (361) 使 001(100 mg，346umol)及(4-氟苯基)肼鹽酸鹽(56.2 mg，346 umol)於EtOH (2 mL)中之溶液在60℃下攪拌1小時。將反應混合物在真空中濃縮且將殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150*25mm* 5um；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：33%-63%，10min) 來純化，得到呈黃色固體之 361(10.6 mg，10%)。LC-MS (ESI +) m/z398.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.96 - 6.91 (m, 3H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.85 (d, J = 13.6 Hz, 6H), 3.08 (s, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 4.4, 14.8 Hz, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 1H), 2.44 (s, 2H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 3H), 2.20 - 2.14 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.36 - 1.22 (m, 3H)。
實例 109 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -6-(2-(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 肼亞基 ) 八氫 -1H- 吲哚 (364) 向 001(46.8 mg，380 umol)於EtOH (1.0 mL)中之溶液添加AcOH (2.08 mg，34.5 umol)。使反應混合物在60℃下攪拌2小時且隨後過濾且在真空中濃縮。藉由逆相HPLC (0.1% NH 3•H 2O)純化所得殘餘物，得到呈棕色膠狀物之 364(87.5 mg，62%)。LC-MS (ESI+) m/z 395.3 (M+H) + 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.19 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 5.2, 7.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 5.2 Hz, 5H), 3.04 - 3.03 (m, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 2.96 - 2.91 (m, 1H), 2.71 (dd, J = 6.4, 14.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 2.29 (s, 1H), 2.16 (s, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 2H)。
實例 110 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -6-(2-( 吡啶 -2- 基甲基 ) 肼亞基 ) 八氫 -1H- 吲哚 (369) 向 001(200 mg，691 umol)於EtOH (1.0 mL)中之溶液添加AcOH (4.15 mg，69.1 umol，3.95 uL)及2-吡啶基甲基肼;鹽酸鹽(110 mg，691 umol)。使反應混合物在60℃下攪拌2小時且隨後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Waters xbridge 150*25mm 10um；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：18%-48%，8min)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體之 369(19.8 mg，9.6%)。LC-MS (ESI +) m/z395.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.61 - 8.42 (m, 1H), 7.64 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 1H), 6.96 - 6.77 (m, 3H), 4.54 - 4.32 (m, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 6H), 3.10 - 2.94 (m, 1H), 2.93 - 2.77 (m, 1H), 2.61 (br s, 1H), 2.58 - 2.43 (m, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 3H), 2.30 - 2.19 (m, 3H), 2.17 - 2.00 (m, 3H), 1.99 - 1.92 (m, 1H)。
實例 111 ：合成 (3aS,7aS)-6-((4- 氯苯甲基 ) 氧基 )-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1H- 吲哚 (352) 將 001(100 mg，346 umol)、(4-氯苯甲醯基)4-氯苯甲酸酯(204 mg，691 umol)及t-BuOK (1M於THF中，691 uL)於THF (1.50 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次。使反應混合物在N 2氛圍下在25℃下攪拌1小時且隨後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (FA條件：管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：23%-53%，10min)純化所得殘餘物，得到呈灰白色固體之 352(60.0 mg，40%)。LC-MS (ESI+) m/z 428.8 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.00 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.86 (s, 3H), 5.90 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J= 17.2 Hz, 6H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.84 - 2.58 (m, 4H), 2.46 - 2.28 (m, 3H), 2.15 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 1H)。
實例 112 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1H- 吲哚 -6- 基 4- 氟苯甲酸酯 (353) 將 001(100 mg，346 umol)、(4-氟苯甲醯基)4-氟苯甲酸酯(181 mg，691 umol)及t-BuOK (1M於THF中，691 uL)於THF (1.50 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次。使反應混合物在N 2氛圍下在0~25℃下攪拌1小時且隨後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (FA條件：管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：23%-53%，10min)純化殘餘物，得到呈白色膠狀物之 353(61.9 mg，42%)。 LC-MS (ESI+) m/z 412.3 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.08 (dd, J= 5.6, 8.4 Hz, 2H), 7.14 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 6.86 (s, 3H), 5.90 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J= 17.2 Hz, 6H), 3.76 - 3.64 (m, 1H), 3.58 (s, 1H), 2.80 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.48 - 2.28 (m, 3H), 2.16 - 1.94 (m, 2H), 1.87 (d, J= 13.6 Hz, 1H)。
實例 113 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1H- 吲哚 -6- 基 4- 氰基苯甲酸酯 (354) 向 001(200 mg，691 umol)及4-氰基苯甲醯氯(229 mg，1.38 mmol)於THF (2 mL)中之溶液添加t-BuOK (1M於THF中，1.38 mL)。使反應混合物在25℃下攪拌1小時且隨後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：12%-42%，10min)純化殘餘物，得到呈黃色固體之 354(62.3 mg，21%產率)。LC-MS (ESI +) m/z419.3 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.17 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.90 - 6.80 m, 3H), 5.94 (dd, J = 4.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 14.8 Hz, 6H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.63 ( d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.83 ( d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.47 - 2.32 (m, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.88 ( dd, J = 13.2 Hz, 1H)。
實例 114 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1H- 吲哚 -6- 基 4- 異丙基苯甲酸酯 (371) 向 001(150 mg，518 umol)於THF (0.5 mL)中之溶液添加t-BuOK (1M於THF中，1.04 mL)。使反應混合物在0℃下攪拌10 min且隨後添加4-異丙基苯甲醯氯(189 mg，1.04 mmol)。使反應混合物在25℃下攪拌2小時且隨後過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (FA條件：管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：24%-54%，58min)純化所得殘餘物，得到呈白色固體之 371(88.5 mg，43 %)。LC-MS (ESI +) m/z436.3 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.48 (s, 1H), 8.00 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.88 (s, 3H), 5.89 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J= 17.2 Hz, 6H), 3.74 (dd, J= 7.2, 10.0 Hz, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.92 (dd, J= 4.2, 8.4 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.51 - 2.32 (m, 3H), 2.11 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.29 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。
實例 115 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1H- 吲哚 -6- 基 2,6- 二甲基苯甲酸酯 (372) 向 001(120 mg，414 umol)於THF (1.0 mL)中之溶液添加t-BuOK (1M於THF中，829 uL)。使混合物在0℃下攪拌10 min且隨後添加2,6-二甲基苯甲醯氯(139 mg，829 umol)。使反應混合物在25℃下攪拌2小時且隨後過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：20%-50%，10min)純化殘餘物，得到呈白色固體之 372(86.7 mg，72%)。LC-MS (ESI +) m/z421.9 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 6.96 - 6.77 (m, 3H), 5.98 - 5.87 (m, 1H), 3.92 (d, J= 15.2 Hz, 6H), 3.70 - 3.51 (m, 2H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.44 - 2.40 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.21 - 1.99 (m, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 1H)。
實例 116 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1H- 吲哚 -6- 基 2,3- 二甲基苯甲酸酯 (373) 在0℃下向 001(150 mg，518 umol)於THF (1.0 mL)中之溶液添加t-BuOK (1M於THF中，1.04 mL)及2,3-二甲基苯甲醯氯(175 mg，1.04 mmol)。使反應混合物在25℃下攪拌1小時且隨後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10um；移動相：[水(氫氧化氨v/v)-ACN]；B%：55%-85%，2min)純化殘餘物，得到呈白色固體之 373(83.5 mg，55%)。 LC-MS (ESI +) m/z422.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.69 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.31 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 5.86 (br d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.00 - 3.83 (m, 6H), 3.31 - 3.17 (m, 1H), 2.93 (br d, J= 4.0 Hz, 1H), 2.53 - 2.37 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.30 - 2.16 (m, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.60 (m, 2H)。
實例 117 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1H- 吲哚 -6- 基 3- 甲基苯甲酸酯 (374) 向 001(150 mg，518 umol)及3-甲基苯甲醯氯(160 g，1.04 mmol，137 uL)於THF (3 mL)中之溶液添加t-BuOK (1M於THF中，1.04 mL)。使反應混合物在25℃下攪拌1小時且隨後過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC (管柱：Waters xbridge 150*25mm 10um；移動相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B%：45%-75%，8min)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之 374(91.5 mg，59%)。 LC-MS (ESI +) m/z408.3 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.45 - 7.31 (m, 2H), 6.96 - 6.80 (m, 3H), 5.85 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 6H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 2.92 ( d, J= 4.4 Hz, 1H), 2.42 (d, J= 4.0 Hz, 6H), 2.36 - 2.12 (m, 4H), 1.97 ( d, J= 6.8 Hz, 2H), 1.81 (d, J= 3.2 Hz, 1H)。
實例 118 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1H- 吲哚 -6- 基 3-( 三級丁基 ) 苯甲酸酯 (375) 在0℃下向 001(150 mg，518 umol)於THF (1.0 mL)中之溶液添加t-BuOK (1M於THF中，1.04 mL)及3-三級丁基苯甲醯氯(204 mg，1.04 mmol)。使反應混合物在25℃下攪拌2小時且隨後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：26%-56%，8min)純化殘餘物，得到呈白色固體之 375(107 mg，71%)。LC-MS (ESI +) m/z450.5 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.47 (s, 1H), 8.08 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 1H), 7.40 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 3H), 5.95 - 5.82 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.77 - 3.62 (m, 2H), 2.98 - 2.80 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.52 - 2.29 (m, 3H), 2.20 - 1.95 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)。
實例 119 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1H- 吲哚 -6- 基辛酸酯 (395) 向 001(150 mg，518 umol)及辛酸辛醯酯(280 mg，1.04 mmol)於THF (2 mL)中之溶液添加t-BuOK (1M於THF中，1.04 mL)。使混合物在25℃下攪拌3小時且隨後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Waters xbridge 150*25mm 10um；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：50%-80%，9min)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之 395(35.5 mg，16%)。 LC-MS (ESI +) m/z。416.6 (M+H) +  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.87 (s, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 2H), 5.72 - 5.68 (m, 1H), 3.88 (d, J= 12.0 Hz, 6H), 3.24 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 2.92 ( s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.36 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 2.28 - 2.12 (m, 4H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.37 - 1.21 (m, 9H), 0.93 - 0.83 (m, 3H)。
實例 120 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1H- 吲哚 -6- 基 3- 乙基己酸酯 (398) 步驟 1 ：合成 (2,5- 二側氧基吡咯啶 -1- 基 )3- 乙基己酸酯向3-乙基己酸(50.0 mg，346 umol)及1-羥基吡咯啶-2,5-二酮(59.8 mg，520 umol)於DCM (2 mL)中之溶液添加EDCI (99.7 mg，520 umol)及DMAP (4.24 mg，34.6 umol)。使反應混合物在25℃下攪拌30 min且隨後藉由添加反應混合物至冷飽和NH 4CI水溶液(3 ml)來淬滅。將水溶液用乙酸乙酯(5 ml×2)萃取。將有機溶液分離，合併，經無水Na 2SO 4脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色油狀物之(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)3-乙基己酸酯(166 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 2.93 - 2.83 (m, 4H), 2.54 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.03 - 1.85 (m, 1H), 1.50 - 1.30 (m, 6H), 0.98 - 0.82 (m, 6H)。
步驟 2 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1H- 吲哚 -6- 基 3- 乙基己酸酯 (398)向(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)3-乙基己酸酯(83.3 mg，345 umol)及 001(50.0 mg，172 umol)於THF (2 mL)中之溶液添加t-BuOK (2M於THF中，172.8 uL)。使反應混合物在25℃下攪拌1小時且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：25%-55%，8min)純化殘餘物，得到呈白色油狀物之 398(8.18 mg，6%)。LC-MS (ESI+) m/z 416.4 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.92 - 6.76 (m, 3H), 5.70 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J= 10.8 Hz, 6H), 3.36 - 3.15 (m, 1H), 3.08 - 2.80 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.35 - 2.13 (m, 6H), 1.93 - 1.81 (m, 3H), 1.44 - 1.17 (m, 7H), 0.99 - 0.82 (m, 6H)。
實例 121 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1H- 吲哚 -6- 基 2- 甲基庚酸酯 (400) 步驟 1 ：合成 (2,5- 二側氧基吡咯啶 -1- 基 )2- 甲基庚酸酯向2-甲基庚酸(1.0 g，6.93 mmol)及1-羥基吡咯啶-2,5-二酮(877 mg，7.63 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加EDCI (1.99 g，10.4 mmol)及DMAP (84.7 mg，693 umol)。使反應混合物在25℃下攪拌16小時且隨後傾入至水(20 mL)中且用乙酸乙酯(60 mL)萃取。將有機層合併，藉由硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈灰白色油狀物之(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)2-甲基庚酸酯(1 g，53%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.85 - 2.62 (m, 5H), 1.79 - 1.64 (m, 1H), 1.57 - 1.43 (m, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 2H), 1.29 - 1.15 (m, 7H), 0.90 - 0.75 (m, 3H)。
步驟 2 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1H- 吲哚 -6- 基 2- 甲基庚酸酯 (400)向 001(200 mg，691 umol)於THF (2.0 mL)中之溶液添加t-BuOK (1M於THF中，1.38 mL)。使反應混合物在0℃下攪拌10 min且隨後添加(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)2-甲基庚酸酯(333 mg，1.38 mmol)。使反應混合物在25℃下攪拌2小時且隨後過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (FA條件：管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：27%-57%，58min)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之 400(92.1 mg，46%)。LC-MS (ESI +) m/z416.9 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.95 - 6.78 (m, 3H), 5.70 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J= 12.0 Hz, 6H), 3.24 (s, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.49 (ddd, J= 2.0, 7.2, 14.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 2.29 - 2.13 (m, 3H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.62 (m, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.37 - 1.26 (m, 6H), 1.18 (dd, J= 2.4, 6.8 Hz, 3H), 0.89 (dt, J= 3.6, 6.8 Hz, 3H)。
實例 122 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1H- 吲哚 -6- 基 2- 乙基己酸酯 (401) 向 001(100 mg，346 umol)及2-乙基己醯氯(112 mg，691 umol，120 uL)於THF (3 mL)中之溶液添加t-BuOK (1M於THF中，691.2 uL)。使反應混合物在25℃下攪拌3小時且隨後在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：23%-53%，10 min)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之 401(80 mg，39%產率)。LC-MS (ESI +) m/z。416.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.94 - 6.75 (m, 3H), 5.69 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J= 10.4 Hz, 6H), 3.37 ( s, 1H), 3.24 - 3.04 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.36 - 2.18 (m, 4H), 1.76 ( d, J= 3.6 Hz, 1H), 1.71 - 1.43 (m, 5H), 1.38 - 1.19 (m, 6H), 1.00 - 0.82 (m, 6H)。
實例 123 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1H- 吲哚 -6- 基 2- 甲基戊酸酯 (402) 步驟 1 ：合成 (2,5- 二側氧基吡咯啶 -1- 基 )2- 甲基戊酸酯向2-甲基戊酸(1.00 g，8.61 mmol)於DCM (5.0 mL)中之溶液添加EDCI (2.48 g，12.9 mmol)及DMAP (105 mg，861 umol)，之後添加1-羥基吡咯啶-2,5-二酮(1.09 g，9.47 mmol)。使反應混合物在25℃下攪拌2小時且隨後傾入至水(50 mL)中且用DCM (50 mL)萃取。將有機層合併，經硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體之(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)2-甲基戊酸酯(1.50 g，65%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 2.86 - 2.65 (m, 5H), 1.78 - 1.63 (m, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 1H), 1.41 - 1.33 (m, 2H), 1.24 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.88 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
步驟 2 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1H- 吲哚 -6- 基 2- 甲基戊酸酯 (402)在0℃下向 001(150 mg，518 umol)於THF (1.0 mL)中之溶液添加t-BuOK (1M於THF中，1.04 mL)及(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)2-甲基戊酸酯(221 mg，1.04 mmol)。使反應混合物在25℃下攪拌2小時且隨後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：17%-47%，10min)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之 402(63.1 mg，40%)。 LC-MS (ESI +) m/z388.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.47 (s, 1H), 6.83 (s, 3H), 5.77 - 5.65 (m, 1H), 3.88 (d, J= 9.6 Hz, 6H), 3.64 - 3.48 (m, 1H), 3.40 (br s, 1H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.40 - 2.19 (m, 3H), 2.00 - 1.75 (m, 3H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.52 - 1.26 (m, 3H), 1.20 - 1.13 (m, 3H), 0.97 - 0.85 (m, 3H)。
實例 124 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1H- 吲哚 -6- 基 5- 甲氧基戊酸酯 (404) 步驟 1 ：合成 (2,5- 二側氧基吡咯啶 -1- 基 )5- 甲氧基戊酸酯向5-甲氧基戊酸(2 g，15.1 mmol)及1-羥基吡咯啶-2,5-二酮(1.74 g，15.1mmol)於THF (5 mL)中之溶液添加EDCI (5.80 g，30.2mmol)及DMAP (185 mg，1.51 mmol)。使反應混合物在25℃下攪拌2小時且隨後傾入至水(50 mL)中且用乙酸乙酯(30 mL)萃取。將有機溶液合併，經硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體之(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)5-甲氧基戊酸酯(2 g，57%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 3.47 - 3.36 (m, 2H), 3.33 - 3.27 (m, 3H), 2.92 - 2.77 (m, 4H), 1.93 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 4H)。
步驟 2 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1H- 吲哚 -6- 基 5- 甲氧基戊酸酯 (404)向 001(300 mg，1.16 mmol)於THF (3 mL)中之溶液添加t-BuOK (1M於THF中，2.31 mL)。使反應混合物在0℃下攪拌30 min，隨後添加(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)5-甲氧基戊酸酯(795 mg，3.47 mmol)。使反應混合物在25℃下攪拌2小時且隨後傾入至水(30 mL)中且用乙酸乙酯(30 mL)萃取。將有機溶液合併，經硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：12%-42%，8min)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之 404(29.0 mg，72 umol，9.7%)。LC-MS (ESI +) m/z。404.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 6.82 (s, 3H), 5.72 ( d, J= 3.6 Hz, 1H), 3.88 (d, J= 8.8 Hz, 6H), 3.59 - 3.44 (m, 1H), 3.39 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.32 (m, 4H), , 2.70 - 2.53 (m, 4H), 2.42 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 3H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 3H), 1.66 - 1.57 (m, 2H)。
實例 125 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1H- 吲哚 -6- 基 2- 甲基丁酸酯 (425) 步驟 1 ：合成 (2,5- 二側氧基吡咯啶 -1- 基 )2- 甲基丁酸酯向2-甲基丁酸(1.00 g，8.61 mmol，1.07 mL)及1-羥基吡咯啶-2,5-二酮(1.49 g，12.9 mmol)於DCM (7 mL)中之溶液添加EDCI (2.48 g，12.9 mmol)。使反應混合物在0-25℃下攪拌2小時且隨後添加飽和NH 4CI水溶液(3 ml)。將水溶液用DCM (5 ml×2)萃取。將有機溶液合併，經無水Na 2SO 4脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色油狀物之(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)2-甲基丁酸酯(1.67 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.75 ( s, 4H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 1H), 1.23 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.16 - 1.07 (m, 1H), 0.95 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
步驟 2 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1H- 吲哚 -6- 基 2- 甲基丁酸酯 (425)在0℃下向 001(150 mg，519 umol)於THF (3 mL)中之溶液逐滴添加t-BuOK (1M於THF中，1.04 mL)。在添加完成後，使反應混合物在0℃下攪拌30 min且隨後在0℃下逐滴添加(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)2-甲基丁酸酯(207 mg，1.04 mmol)。使所得殘餘物在25℃下攪拌2小時且隨後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：10%-40%，10min)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之 425(70 mg，45.7%)。LC-MS (ESI +) m/z374.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87 - 6.79 (m, 3H), 5.70 (dd, J= 1.6, 4.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J= 10.8 Hz, 6H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.33 - 3.15 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 3H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 2H), 1.58 - 1.42 (m, 1H), 1.21 - 1.13 (m, 3H), 1.00 - 0.87 (m, 3H)。
實例 126 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1H- 吲哚 -6- 基 2- 乙基丁酸酯 (426) 步驟 1 ：合成 (2,5- 二側氧基吡咯啶 -1- 基 )2- 乙基丁酸酯將2-乙基丁酸(1.00 g，8.6 mmol，1.1 mL)、1-羥基吡咯啶-2,5-二酮(1.50 g，13 mmol)及EDCI (2.50 g，13 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次。使反應混合物在N 2氛圍下在25℃下攪拌3小時且隨後藉由添加水(10 mL)來淬滅且用DCM (10 mL×3)萃取。將有機溶液合併，乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色液體之(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)2-乙基丁酸酯(1.67 g，86%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 2.99 - 2.20 (m, 4H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.60 (m, 2H), 1.09 - 0.93 (m, 6H)。
步驟 2 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1H- 吲哚 -6- 基 2- 乙基丁酸酯 (426)在0℃下向 001(200 mg，691 umol)於THF (5.0 mL)中之溶液逐滴添加t-BuOK (1M於THF中，1.4 mL)。在添加完成後，使混合物在此溫度下攪拌15 min，且隨後添加(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)2-乙基丁酸酯(295 mg，1.4 mmol)。使反應混合物在25℃下攪拌1小時且隨後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (FA條件：管柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：13%-43%，15min)純化殘餘物，得到呈棕色膠狀物之 426(25.8 mg，12%)。LC-MS (ESI +) m/z388.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.96 - 6.72 (m, 3H), 5.69 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J= 11.2 Hz, 6H), 3.36 - 3.20 (m, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.31 - 2.17 (m, 4H), 1.86 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.76 (dd, J= 3.2, 12.6 Hz, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 0.92 (dt, J= 5.2, 7.2 Hz, 6H)。
實例 127 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1H- 吲哚 -6- 基 2,2- 二甲基戊酸酯 (429) 步驟 1 ：合成 2,2- 二甲基戊酸酐向2,2-二甲基戊酸(2 g，15.3 mmol，2.17 mL)於DCM (30 mL)中之溶液添加DCC (2.54 g，12.2 mmol，2.49 mL)。使混合物在25℃下攪拌10分鐘且隨後在真空中濃縮。藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 20/1至1/1)純化殘餘物，得到呈白色油狀物之2,2-二甲基戊酸酐(830 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 1.60 - 1.51 (m, 4H), 1.41 - 1.20 (m, 16H), 0.93 (t, J= 7.2 Hz, 6H)。
步驟 2 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1H- 吲哚 -6- 基 2,2- 二甲基戊酸酯 (429)向 001(150 mg，518 umol)及2,2-二甲基戊醯基2,2-二甲基戊酸酯(251 mg，1.04 mmol)於THF (3 mL)中之溶液添加t-BuOK (1M於THF中，518 uL)。使混合物在25℃下攪拌1小時且隨後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：16%-46%，10min)純化殘餘物，得到呈白色油狀物之 429(92.4 mg)。LC-MS (ESI+) m/z 402.6 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.83 (s, 3H), 5.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 10.0 Hz, 6H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.42 (s, 1H), 2.82 - 2.66 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.42 - 2.19 (m, 3H), 1.97 - 1.74 (m, 3H), 1.61 - 1.45 (m, 2H), 1.34 - 1.12 (m, 8H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
實例 128 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1H- 吲哚 -6- 基 2- 乙基 -2- 甲基丁酸酯 (430) 步驟 1 ：合成 2- 乙基 -2- 甲基丁醯氯在0℃下向2-乙基-2-甲基-丁酸(400 mg，3.07 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液添加(COCl) 2(780 mg，6.15 mmol，538 uL)及DMF (22.5 mg，307 umol，23.6 uL)。使混合物在25℃下攪拌17小時。過濾反應混合物且在真空中濃縮，得到呈黃色液體之2-乙基-2-甲基丁醯氯(100 mg)。
步驟 2 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1H- 吲哚 -6- 基 2- 乙基 -2- 甲基丁酸酯 (430)在0℃下經10 min向 001(100 mg，346 umol)於THF (2 mL)中之溶液添加t-BuOK (1M，691 uL)。向此混合物添加2-乙基-2-甲基丁醯氯(103 mg，691 umol)。使反應混合物在25℃下攪拌2小時且隨後過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：12%-42%，8min)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之 430(47 mg)。LC-MS (ESI+) m/z 402.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 6.93 - 6.72 (m, 3H), 5.74 - 5.62 (m, 1H), 3.88 (d, J= 8.4 Hz, 6H), 3.76 (s, 2H), 3.10 - 2.88 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.53 - 2.27 (m, 3H), 2.09 - 1.78 (m, 3H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.57 - 1.41 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.97 - 0.73 (m, 6H)。
實例 129 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1H- 吲哚 -6- 基 3,3- 二甲基丁酸酯 (431) 在0℃下向 001(150 mg，518 umol)於THF (5 mL)中之溶液添加t-BuOK (1M於THF中，1.04 mL)。使反應混合物在0℃下攪拌30 min。向反應混合物添加3,3-二甲基丁醯氯(140 mg，1.04 mmol，144 uL)。使反應混合物在25℃下攪拌1小時且隨後過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Waters xbridge 150*25mm 10um；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：45%-75%，8min)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之 431(70 mg)。 LC-MS (ESI +) m/z388.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 6.90 - 6.69 (m, 3H), 5.65 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.83 (d, J= 11.4 Hz, 6H), 3.28 - 3.12 (m, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.51 - 2.04 (m, 9H), 1.81 (s, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 0.99 (s, 9H)。
實例 130 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1H- 吲哚 -6- 基 2,2- 二甲基丁酸酯 (428) 向 001(150 mg，518 umol)於THF (1.0 mL)中之溶液添加t-BuOK (1 M於THF中，1.04 mL)。使反應混合物在0℃下攪拌30 min，隨後在0℃下添加2,2-二甲基丁醯氯(139 mg，1.04 mmol)。使反應混合物在25℃下攪拌2小時且隨後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：18%-38%，58min)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之 428(45.6 mg)。LC-MS (ESI +) m/z388.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.89 - 6.76 (m, 3H), 5.68 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J= 9.2 Hz, 6H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 2.89 (br d, J= 3.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.48 - 2.28 (m, 3H), 2.03 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.67 - 1.53 (m, 2H), 1.19 (d, J= 3.4 Hz, 6H), 0.86 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。
實例 131 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1H- 吲哚 -6- 基 2- 丙基戊酸酯 (427) 步驟 1 ：合成 2,5- 二側氧基吡咯啶 -1- 基 2- 丙基戊酸酯向1-羥基吡咯啶-2,5-二酮(877 mg，7.62 mmol)及2-丙基戊酸(1.0 g，6.93 mmol，1.11 mL)於DCM (10 mL)中之溶液添加EDCI (1.99 g，10.4 mmol)及DMAP (84.7 mg，693 umol)。使混合物在25℃下攪拌2小時且隨後傾入至水(20 mL)中。將溶液用乙酸乙酯(60 mL)萃取。將有機溶液合併，經硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀物之2,5-二側氧基吡咯啶-1-基2-丙基戊酸酯(1.5 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 2.84 (d, J= 4.2 Hz, 4H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 1.73 - 1.67 (m, 1H), 1.65 - 1.37 (m, 7H), 0.96 (t, J= 7.2 Hz, 6H)。
步驟 2 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1H- 吲哚 -6- 基 2- 丙基戊酸酯 (427)向 001(150 mg，518 umol)於THF (1.5 mL)中之溶液添加t-BuOK (1 M，1.04 mL)。使反應混合物在0℃下攪拌10 min且隨後添加2,5-二側氧基吡咯啶-1-基2-丙基戊酸酯(250 mg，1.04 mmol)。使反應混合物在25℃下攪拌2小時且隨後濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；移動相：[水(NH 3H 2O)-ACN]；B%：64%-94%，min)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之 427(19.64 mg，13%產率)。LC-MS (ESI +) m/z416.2 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.86 - 6.65 (m, 3H), 5.59 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.80 (d, J= 10.8 Hz, 6H), 3.13 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.34 - 2.31 (m, 3H), 2.25 - 2.02 (m, 4H), 1.76 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 1.65 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.41 - 1.31 (m, 2H), 1.30 - 1.17 (m, 4H), 0.83 (dt, J= 4.0, 7.2 Hz, 6H)。
實例 132 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1H- 吲哚 -6- 基 4- 甲基戊酸酯 (399) 步驟 1 ：合成 2,5- 二側氧基吡咯啶 -1- 基 4- 甲基戊酸酯向4-甲基戊酸(150 mg，1.29 mmol，162 uL)及1-羥基吡咯啶-2,5-二酮(222 mg，1.94 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液添加EDCI (371 mg，1.94 mmol)及DMAP (15.7 mg，129 umol)。使反應混合物在25℃下攪拌2小時。藉由添加飽和NH 4Cl水溶液(50 ml)來淬滅反應物。將水溶液用DCM (5 ml×3)萃取。將有機溶液合併，經無水Na 2SO 4脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色油狀物之2,5-二側氧基吡咯啶-1-基4-甲基戊酸酯(200 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 2.83 - 2.74 (m, 4H), 2.58 - 2.49 (m, 2H), 1.62 - 1.54 (m, 3H), 0.87 (d, J= 6.2 Hz, 6H)。
步驟 2 ：合成 (3a S,7a S)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1 H- 吲哚 -6- 基 4- 甲基戊酸酯 (399)向 001(120 mg，414 umol)及2,5-二側氧基吡咯啶-1-基4-甲基戊酸酯(176 mg，829 umol)於THF (3 mL)中之溶液添加t-BuOK (1M於THF中，414 uL)。使反應混合物在25℃下攪拌2小時且隨後在真空中濃縮。將所獲得之殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：18%-48%，8min)來純化，得到呈白色油狀物之 399(30 mg)。LC-MS (ESI+) m/z 388.3 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.78 - 6.73 (m, 3H), 5.64 (dd, J= 1.6, 4.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J= 10.4 Hz, 6H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.46 (s, 4H), 2.35 - 2.11 (m, 5H), 1.90 - 1.65 (m, 3H), 1.57 - 1.41 (m, 3H), 0.89 - 0.80 (m, 6H)。
實例 133 ：合成 2-((3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基八氫 -6H- 吲哚 -6- 亞基 )-N-(3- 羥基苯基 ) 肼 -1- 甲醯胺 (251) 步驟 1 ：合成 (3- 羥基苯基 ) 胺基甲酸苯酯向3-胺基酚(1 g，9.16 mmol)於THF (5.0 mL)及H 2O (5.0 mL)中之溶液添加NaHCO 3(769 mg，9.16 mmol，356 uL)。隨後在0℃下經2分鐘添加氯甲酸苯酯(1.43 g，9.16 mmol，1.15 mL)。攪拌反應混合物且使其經5分鐘升溫至20℃。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋。將有機溶液分離且將水溶液用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將有機溶液合併，用5%鹽酸(3×30 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體之(3-羥基苯基)胺基甲酸苯酯(1.5 g)。LC-MS (ESI +) m/z368.9 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.10 (s, 1H), 9.76 - 8.84 (m, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.31 - 7.13 (m, 3H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.50 - 6.38 (m, 1H)。
步驟 2 ：合成 N-(3- 羥基苯基 ) 肼甲醯胺 經5分鐘向(3-羥基苯基)胺基甲酸苯酯(500 mg，2.18 mmol)於ACN (5.0 mL)中之溶液添加於ACN (1.0 mL)中之NH 2NH 2.H 2O (272 mg，5.45 mmol，265 uL)。使反應混合物在20℃下攪拌4小時且隨後過濾且在真空中濃縮。在20℃下自EtOAc (5.0 mL)再結晶來純化粗產物，得到呈黃色固體之N-(3-羥基苯基)肼甲醯胺(350 mg)。LC-MS (ESI +) m/z168.1(M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.48 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.05 - 6.89 (m, 1H), 6.80 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.32 (ddd, J= 1.2, 2.4, 8.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H)。
步驟 3 ：合成 2-((3a S,7a S)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基八氫 -6 H- 吲哚 -6- 亞基 )- N-(3- 羥基苯基 ) 肼 -1- 甲醯胺 (251)將 001(150 mg，518 umol)、1-胺基-3-(3-羥基苯基)脲(103 mg，622 umol)及AcOH (3.11 mg，51.8 umol，2.96 uL)於EtOH (2.0 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後將混合物在N 2氛圍下在40℃下攪拌1小時。完成後，過濾反應混合物，在真空中濃縮，得到殘餘物。在25℃下自EA (10 mL)再結晶及管柱層析(SiO 2, DCM:MeOH =10:1)來純化粗產物，得到呈白色固體之 251(34.0 mg)。LC-MS (ESI +) m/z439.2 (M+H) + 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.21 (s, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.16 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 3H), 6.78 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.90 (d, J= 4.4 Hz, 6H), 3.08 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.82 - 2.53 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 2.23 (s, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 2.06 - 1.90 (m, 2H)。
實例 134 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1H- 吲哚 -6- 基 3-(2- 甲氧基乙氧基 ) 丙酸酯 (405) 在0℃下向 001(200 mg，691 umol)於THF (2.0 mL)中之溶液添加LDA (2M於THF中，691 uL)及(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)3-(2-甲氧基乙氧基)丙酸酯(339 mg，1.38 mmol)。使混合物在0℃下攪拌2小時。將混合物傾入至飽和NH 4Cl水溶液(100 mL)中且用乙酸乙酯(100 mL)萃取。將有機溶液分離，合併，經硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：7%-37%，8min)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀物之 405(121 mg)。LC-MS (ESI +) m/z420.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.51 - 8.30 (m, 1H), 7.01 - 6.90 (m, 1H), 6.89 - 6.75 (m, 2H), 5.86 - 5.73 (m, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 6H), 3.80 - 3.74 (m, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 2H), 3.43 - 3.32 (m, 3H), 3.11 - 2.95 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 4H), 2.61 (s, 2H), 2.50 - 2.21 (m, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.75 (m, 1H)。
實例 135 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1H- 吲哚 -6- 基 2,4,6- 三甲基苯甲酸酯 (356) 向 001(100 mg，345 umol)於THF (1.5 mL)中之溶液添加t-BuOK (1M，691 uL)及2,4,6-三甲基苯甲醯氯(94.7 mg，518 umol)。使反應混合物在25℃下攪拌2小時且隨後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C 18150*25mm* 10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：28%-58%，58min)純化殘餘物，得到呈白色固體之 356(150 mg)。LC-MS (ESI+) m/z 436.4 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.42 ( s, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 5H), 6.05 - 5.83 (m, 1H), 3.90 (d, J= 15.0 Hz, 6H), 3.59 (s, 2H), 2.91 - 2.76 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.50 - 2.35 (m, 3H), 2.34 - 2.27 (m, 9H), 2.11 (d, J= 3.1 Hz, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 1H)。
實例 136 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1H- 吲哚 -6- 基 3- 胺基丙酸酯 (397) 步驟 1 ：合成 (3a S,7a S)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1 H- 吲哚 -6- 基 3-(( 三級丁氧基 羰基 ) 胺基 ) 丙酸酯向 001(150 mg，518 umol)及(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)3-(三級丁氧基羰基胺基)丙酸酯(593 mg，2.07 mmol)於THF (4 mL)中之溶液添加t-BuOK (2M於THF中，1.04 mL)。使反應混合物在25℃下攪拌3小時且隨後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：10%-40%，10min)純化殘餘物，得到呈白色油狀物之(3a S,7a S)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,3a,4,5,7a-六氫-1 H-吲哚-6-基3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸酯(120 mg，60%)。LC-MS (ESI +) m/z 461.8 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.88 - 6.69 (m, 1H), 5.98 - 4.77 (m, 1H), 4.07 - 3.69 (m, 2H), 3.57 - 3.31 (m, 3H), 2.63 (s, 1H), 2.49 - 2.16 (m, 8H), 1.45 (s, 9H)。
步驟 2 ：合成 (3aS,7aS)-3a-(3,4- 二甲氧基苯基 )-1- 甲基 -2,3,3a,4,5,7a- 六氫 -1H- 吲哚 -6- 基 3- 胺基丙酸酯 (397)在25℃下且在N 2氛圍下向(3a S,7a S)-3a-(3,4-二甲氧基苯基)-1-甲基-2,3,3a,4,5,7a-六氫-1 H-吲哚-6-基3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸酯(50.0 mg，108.56 umol)於DCM (2 mL)中之混合物添加一份TFA (12.4 mg，108 umol)。使反應混合物在25℃下攪拌30 min且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Atlantis T3 150*30mm*5um；移動相：[水(TFA)-ACN]；B%：5%-35%，15min)純化殘餘物，得到呈白色油狀物之 397(19.9 mg，60%)。LC-MS (ESI+) m/z 361.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ 8.64 - 8.19 (m, 2H), 6.84 - 6.84 (m, 1H), 6.91 - 6.66 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.18 - 4.03 (m, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 7H), 3.32 (s, 2H), 3.10 - 2.78 (m, 6H), 2.51 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.45 - 2.22 (m, 4H), 2.07 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 1.90 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 1H)。
實例 A1 ： 水解分析 將50 uL之於DMSO中之化合物(10 mM)稀釋至950 uL之HCl水溶液(0.01 M)中直至0.5 mM之最終濃度。水解動力學在一定溫度下進行且以一定時間間隔藉由LCMS量測。記錄對應的LCMS層析圖且計算轉化率。水解條件及資料概述於下表中。使用Agilent 1200\G1956A或SHIMADZU LCMS-2020獲得LCMS光譜。標準LCMS條件如下(操作時間1.55分鐘)： 酸性條件 ：移動相A：水中之0.0375% TFA (v/v)。移動相B：乙腈中之0.01875% TFA (v/v)；管柱：Kinetex EVO C18 30*2.1mm，5 μm。 鹼性條件 ：移動相A：水中之0.025% NH 3·H 2O (v/v)。移動相B：乙腈；管柱：Kinetex EVO C18 2.1X30mm，5 μm。 轉化率(%) =峰面積1/(峰面積1 +峰面積2)*100%，峰面積1為水解產物之積分，峰面積2為起始物質之積分。結果展示於表7中。 表7
化合物編號 條件 時間 轉化率(%) 註釋
026 pH=2.0，25℃，0.5 mM，0.01 M HCl 0-48(h) 0 穩定；兩種異構物之混合物
037 pH=2.0，37℃，0.5 mM，0.01 M HCl 10(min) 59 E/Z之混合物
60(min) 84
90(min) 87
013 pH=2.0，25℃，0.5 mM，0.01 M HCl 0-24(h) 0 穩定
pH=2.0，37℃，0.5 mM，0.01 M HCl 16(h) 17
24(h) 22
42(h) 35
56(h) 50
7(d) 77
pH=2.0，50℃，0.5 mM，0.01 M HCl 10(min) 1
40(min) 2
120(min) 19
22(h) 90
001 pH=2.0，25℃，0.5 mM，0.01 M HCl 0-24(h) 0 穩定
pH=2.0，40℃，0.5 mM，0.01 M HCl 0-24(h) 0 穩定
PH=7.4，25℃，0.5 mM，PBS (20 mM) 0-24(h) 0 穩定
PH=7.4，40℃，0.5 mM，PBS (20 mM) 0-24(h) 0 穩定
014 pH=2.0，25℃，0.5 mM，0.01 M HCl 0-24(h) 0 穩定
036 pH=2.0，37℃，0.5 mM，0.01 M HCl 0 0 快速水解
1(min) 100
圖1為一系列在實例A1之酸水解分析中自013獲得之LCMS圖。圖2為一系列在實例A1之酸水解分析中自014獲得之LCMS圖。
實例 A2 ： 水解分析 水解分析之通用方法描述 - 條件 1 ( SGF )將50 uL之於DMSO中之化合物(10 mM)稀釋至950 uL之具有胃蛋白酶(pH 1.5)之模擬胃液(SGF)中直至0.5 mM之最終濃度。水解動力學在37℃下進行且以一定時間間隔藉由LCMS量測。
水解分析之通用方法描述 - 條件 2 ( DI 水 )將50 uL之於DMSO中之化合物(10 mM)稀釋至950 uL之DI水中直至0.5 mM之最終濃度。水解動力學在25℃下進行且以一定時間間隔藉由LCMS量測。
記錄對應的LCMS層析圖且藉由各峰之積分來計算轉化率。
註釋： 1)使用Agilent 1200\G1956A或SHIMADZU LCMS-2020獲得LCMS光譜。標準LCMS條件如下(操作時間1.55分鐘)： 酸性條件 ：移動相A：水中之0.0375% TFA (v/v)。移動相B：乙腈中之0.01875% TFA (v/v)；管柱：Kinetex EVO C18 30*2.1mm，5 μm。 鹼性條件 ：移動相A：水中之0.025% NH 3·H 2O (v/v)。移動相B：乙腈；管柱：Kinetex EVO C18 2.1 X 30mm，5 μm。 2) 轉化率 (%)=峰面積1/(峰面積1 +峰面積2)*100%，峰面積1為水解產物之積分，峰面積2為起始物質之積分。
化合物 時間(min) 條件1轉化率(%) 條件2轉化率(%)
26 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 0 0
4 (h) 0 0
24 (h) 0 0
35 1 0 未測試
5 0 NT
30 5.4 NT
1 (h) 13.1 NT
4 (h) 35.2 NT
24 (h) 38.9 NT
36 1 100 NT
5 100 NT
30 100 NT
1 (h) 100 NT
4 (h) 100 NT
24 (h) 100 NT
37 1 0 NT
5 0 NT
30 82.3 NT
1 (h) 89 NT
4 (h) 89.2 NT
24 (h) 89.5 NT
38 1 0 NT
5 0 NT
30 1.3 NT
1 (h) 11.9 NT
4 (h) 31.3 NT
24 (h) 49.9 NT
43 1 0 NT
5 0 NT
30 0 NT
1 (h) 0 NT
4 (h) 0 NT
24 (h) 0 NT
44 1 0 NT
5 0 NT
30 0 NT
1 (h) 0 NT
4 (h) 0 NT
24 (h) 0 NT
45 1 0 NT
5 0 NT
30 0 NT
1 (h) 0 NT
4 (h) 0 NT
24 (h) 0 NT
46 1 0 NT
5 0 NT
30 0 NT
1 (h) 0 NT
4 (h) 0 NT
24 (h) 0 NT
69 1 0 NT
5 0 NT
30 0 NT
1 (h) 0 NT
4 (h) 0 NT
24 (h) 0 NT
70 1 0 NT
5 0 NT
30 0 NT
1 (h) 0 NT
4 (h) 0 NT
24 (h) 0 NT
80 1 0 NT
5 0 NT
30 0 NT
1 (h) 0 NT
4 (h) 0 NT
24 (h) 0 NT
81 1 0 NT
5 0 NT
30 0 NT
1 (h) 0 NT
4 (h) 0 NT
24 (h) 0 NT
109 1 0 NT
5 0 NT
30 0 NT
1 (h) 0 NT
4 (h) 0 NT
24 (h) 0 NT
110 1 0 NT
5 0 NT
30 0 NT
1 (h) 0 NT
4 (h) 0 NT
24 (h) 0 NT
111 1 0 NT
5 0 NT
30 0 NT
1 (h) 0 NT
4 (h) 0 NT
24 (h) 0 NT
113 1 0 NT
5 0 NT
30 0 NT
1 (h) 0 NT
4 (h) 0 NT
24 (h) 0 NT
114 1 0 NT
5 0 NT
30 0 NT
1 (h) 0 NT
4 (h) 0 NT
24 (h) 0 NT
157 1 100 NT
5 100 NT
30 100 NT
1 (h) 100 NT
4 (h) 100 NT
24 (h) 100 NT
158 1 41.8 0
5 100 12.1
30 100 12.6
1 (h) 100 13.7
4 (h) 100 14.7
24 (h) 100 51.1
159 1 77 NT
5 91 NT
30 100 NT
1 (h) 100 NT
4 (h) 100 NT
24 (h) 100 NT
172 1 100 50*
5 100 70*
30 100 100
1 (h) 100 100
4 (h) 100 100
24 (h) 100 100
174 1 0 NT
5 0 NT
30 0 NT
1 (h) 0 NT
4 (h) 0 NT
24 (h) 0 NT
190 1 0 0
5 8.30 0
30 82.97 0
1 (h) 100 0
4 (h) 100 0
24 (h) 100 0
196 1 0 NT
5 0 NT
30 0 NT
1 (h) 0 NT
4 (h) 0 NT
24 (h) 0 NT
197 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 0 0
4 (h) 0 0
24 (h) 0 0
198 1 0.86 0.2
5 1 0.21
30 1 0.22
1 (h) 1 0.55
4 (h) 1 0.89
24 (h) 1 0.8
199 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 4.2 0
4 (h) 23.6 0
24 (h) 27.3 0
200 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 2.1 0
4 (h) 27.7 0
24 (h) 34.1 0
201 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 0 0
4 (h) 7.1 0
24 (h) 14.7 0
202 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 1.12/0 0
4 (h) 3.01/6.42 0
24 (h) 64.4/6.42 0
203 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 0 0
4 (h) 18.58 0
24 (h) 26.48 0
204 1 100/0 0
5 100/0 0
30 0/100 0
1 (h) 0/100 0
4 (h) 0/100 0
24 (h) 0/100 0
205 1 0 0
5 0 0
30 4.5 0
1 (h) 9.4 0
4 (h) 16.7 0
24 (h) 19.3 0
206 1 0 0
5 0 0
30 1.41/0 0
1 (h) 7.83/2.57 0
4 (h) 0/77.75 0
24 (h) 0/100 0
207 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 0 0
4 (h) 1.5 0
24 (h) 7.9 0
208 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 0 0
4 (h) 11.5 0
24 (h) 12 0
209 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 0 0
4 (h) 0 0
24 (h) 0 0
210 1 0 0
5 0 0
30 3.48 0
1 (h) 7.51 0
4 (h) 14.75 0
24 (h) 15.35 0
211 1 0 NT
5 0 NT
30 0 NT
1 (h) 0 NT
4 (h) 0 NT
24 (h) 0 NT
212 1 0 NT
5 0 NT
30 0 NT
1 (h) 0 NT
4 (h) 0 NT
24 (h) 0 NT
213 1 0 NT
5 0 NT
30 0 NT
1 (h) 0 NT
4 (h) 0 NT
24 (h) 0 NT
215 1 0 NT
5 0 NT
30 6.1 NT
1 (h) 15.2 NT
4 (h) 25.8 NT
24 (h) 46.8 NT
216 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 0 0
4 (h) 0 0
24 (h) 0 0
219 1 100/0 0
5 100/0 0
30 0/100 0
1 (h) 0/100 0
4 (h) 0/100 0
24 (h) 0/100 0
220 1 86.72% 20.02%
5 100% 21.53%
30 100% 22.27%
1 (h) 100% 55.36%
4 (h) 100% 88.25%
24 (h) 100% 89.93%
221 1 0 0
5 0 0
30 2.9 0
1 (h) 3.4 0
4 (h) 17.5 0
24 (h) 95.1 0
222 1 100 10
5 100 20
30 100 50
1 (h) 100 100
4 (h) 100 100
24 (h) 100 100
223 1 100 9.8
5 100 10.4
30 100 13.5
1 (h) 100 18.5
4 (h) 100 50.1
24 (h) 100 81.3
234 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 0 0
4 (h) 2.16 0
24 (h) 2.63 0
238 1 0 NT
5 0 NT
30 0 NT
1 (h) 0 NT
4 (h) 0 NT
24 (h) 0 NT
240 1 84 35.7
5 100 30
30 100 40.5
1 (h) 100 43.3
4 (h) 100 54.2
24 (h) 100 100
241 1 100 0
5 100 28
30 100 30
1 (h) 100 52
4 (h) 100 86
24 (h) 100 100
242 1 75.01 33.46
5 95.02 36.51
30 96.13 38.53
1 (h) 97.72 40.8
4 (h) 98.02 55.46
24 (h) 98.34 55.7
243 1 80.17 0
5 100 0
30 100 0
1 (h) 100 0
4 (h) 100 27.04
24 (h) 100 46.78
244 1 33.93 0
5 100 0
30 100 4.08
1 (h) 100 15.25
4 (h) 100 24.59
24 (h) 100 66.56
245 1 60 25
5 100 35
30 100 50
1 (h) 100 100
4 (h) 100 100
24 (h) 100 100
249 1 0 0
5 70.48 0
30 96.4 0
1 (h) 96.5 0
4 (h) 96.72 9.23
24 (h) 96.8 24.65
254 1 0 0
5 2.4 0
30 84.7 0
1 (h) 91.9 1.1
4 (h) 91.9 16.2
24 (h) 92 17.6
255 1 20.9 0
5 65.2 0
30 88.6 0
1 (h) 89.8 2.4
4 (h) 88.1 8.4
24 (h) 88 6
256 1 0 0
5 0 0
30 100 0
1 (h) 100% 0
4 (h) 23% 43%
24 (h) 100% 0
257 1 4.6 0
5 54.1 0
30 100 5
1 (h) 100 8
4 (h) 100 30
24 (h) 100 95
258 1 0 0
5 0 0
30 42.82 0
1 (h) 100 0
4 (h) 100 0
24 (h) 100 0
259 1 3.6 0
5 4.1 0
30 16.5 0
1 (h) 25 2
4 (h) 29.5 4.3
24 (h) 31.9 7.8
268 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 0 0
4 (h) 0 0
24 (h) 0 0
270 1 0 0
5 0 0
30 1 0
1 (h) 1 0
4 (h) 1 1
24 (h) 1 1
274 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 0 0
4 (h) 35.5 0
24 (h) 39.91 0
298 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 0 0
4 (h) 0 0
24 (h) 0 0
299 1 53 0
5 100 0
30 100 0
1 (h) 100 0
4 (h) 100 8
24 (h) 100 13
301 1 0 0
        
5 0 0
30 0 0
1 (h) 0 0
4 (h) 100 0
24 (h) 100 0
302 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 0 0
4 (h) 0 0
24 (h) 0 0
303 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 0 0
4 (h) 0 0
24 (h) 0 0
304 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 0 0
4 (h) 0 0
24 (h) 0 0
305 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 0 0
4 (h) 0 0
24 (h) 0 0
306 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 0 0
4 (h) 0 0
24 (h) 0 0
309 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 0 0
4 (h) 0 0
24 (h) 0 0
310 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 0 0
4 (h) 0 0
24 (h) 0 0
311 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 0 0
4 (h) 0 0
24 (h) 0 0
312 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 0 0
4 (h) 0 0
24 (h) 0 0
313 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 0 0
4 (h) 0 0
24 (h) 0 0
314 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 0 0
4 (h) 0 0
24 (h) 0 0
315 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 0 0
4 (h) 0 0
24 (h) 0 0
316 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 0 0
4 (h) 0 0
24 (h) 0 0
317 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 0 0
4 (h) 0 0
24 (h) 0 0
334 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 0 0
4 (h) 0 0
24 (h) 0 0
355 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 0 0
4 (h) 0 0
24 (h) 0 0
363 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 2.1 0
4 (h) 27.1 0
24 (h) 46.7 8.1
365 1 0 0
5 8.9 0
30 47.1 10.11
1 (h) 77.4 11.33
4 (h) 94.1 12.6
24 (h) 100 17.4
366 1 0 0
5 8.9 0
30 47.1 10.11
1 (h) 77.4 11.33
4 (h) 94.1 12.6
24 (h) 100 17.4
367 1 100 5
5 100 8.3
30 100 11.5
1 (h) 100 11.92
4 (h) 100 13.32
24 (h) 100 20
370 1 20 0
5 40 0
30 100 0
1 (h) 100 10
4 (h) 100 30
24 (h) 100 70
214 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 0 0
4 (h) 0 0
24 (h) 0 0
246 1 100 40
5 100 50
30 100 60
1 (h) 100 75
4 (h) 100 100
24 (h) 100 100
251 1 6.91 0
5 100 0
30 100 0
1 (h) 100 0
4 (h) 100 0
24 (h) 100 15.18
252 1 0 21.5
5 100 22
30 100 26.1
1 (h) 100 28
4 (h) 100 50.1
24 (h) 100 70.1
253 1 0 0
5 89.79 0
30 100 0
1 (h) 100 0
4 (h) 100 3.38
24 (h) 100 28.89
260 1 25.8 0
5 32.0 0
30 65.5 0
1 (h) 73.6 13.4
4 (h) 89.1 24.1
24 (h) 90.5 14.0
271 1 100 78.3
5 100 70.3
30 100 82
1 (h) 100 85.7
4 (h) 100 94.5
24 (h) 100 100
275 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 0 0
4 (h) 0 0
24 (h) 2.17 0
276 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 2.77 0
4 (h) 5.48 0
24 (h) 5.5 0
281 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 0 0
4 (h) 0 0
24 (h) 0 0
300 1 0 0
5 0 0
30 0 0
1 (h) 0 0
4 (h) 0 0
24 (h) 0 0
361 1 10 0
5 100 0
30 100 0
1 (h) 100 0
4 (h) 100 45
24 (h) 100 100
364 1 10 0
5 100 0
30 14.91 0
1 (h) 16.09 35.78
4 (h) 77.07 47
24 (h) 90.5 78.89
369 1 30 0
5 100 0
30 100 0
1 (h) 100 0
4 (h) 100 45
24 (h) 100 50
293 1 0.0 0.0
5 0.0 0.0
30 0.0 0.0
1 (h) 0.0 0.0
4 (h) 0.0 0.0
24 (h) 0.0 0.0
實例 A3 ：血漿穩定性分析 藉由在37℃下在微孔盤中將化合物與小鼠或人類血漿一起培育連續時間點，監測前藥消失及代謝物外觀(松葉菊鹼)來量測小鼠及人類血漿中之化合物穩定性。藉由將適量化合物溶解於DMSO中來製備測試化合物之20 mM儲備溶液。將此等物質稀釋於DMSO中以製備1 mM儲備液。將1 mM儲備液在小鼠或人類血漿(在37℃下預溫熱15分鐘)中進一步稀釋200倍以分別獲得5 µM之最終濃度(0.5% DMSO)。將陽性對照及測試化合物摻入至400 µL等分試樣(n=2)小鼠或人類血漿中且在CO 2培育箱中在37℃下培育。在0、0.25、0.5、1、2、4小時抽取50 µL之等分試樣且立即用400 µL之含有內標物之冰冷乙腈淬滅，隨後在零下2℃-8℃下儲存。在室溫下解凍所有樣品。將樣品渦旋5 min，隨後在4℃下以4000 RPM離心15 min。將100 µL之等分試樣轉移至96孔深盤中且提供用於藉由LC-MS/MS進行分析。使用LC-MS/MS定量測試樣品中測試化合物及陽性對照之濃度。
結果報告為時間點處剩餘之前藥化合物的百分比及時間點處累積之代謝物(松葉菊鹼，001)的百分比。資料呈現於下表中。
小鼠血漿 人類血漿
化合物 時間(min) 前藥(%) 化合物001 (%) 前藥(%) 化合物001 (%)
實例18之化合物 0.0 100.0 0 100.0 0
15 98.6 0 104.3 0
30 99.3 0 104.5 0
60 86.4 0 102.6 0
120 90.9 0 101.3 0
240 63.9 0 93.6 0
                 
268 0.0 100.0 84.7 100.0 73.4
15 7.0 82.0 10.0 77.6
30 2.8 85.0 6.8 87.4
60 0.0 85.8 0.0 84.5
120 0.0 78.4 0.0 89.2
240 0.0 75.9 0.0 69.5
                 
298 0.0 100.0 NC 100.0 1.8
15 69.0 34.0 100.3 2.8
30 46.1 44.5 101.5 4.0
60 20.3 60.1 97.5 4.9
120 5.1 64.3 103.6 8.9
240 2.2 64.8 90.9 12.1
                 
302 0.0 100.0 7.0 100.0 0.1
15 58.2 31.2 95.3 0.5
30 28.3 46.8 96.0 1.0
60 5.5 60.7 94.4 2.2
120 1.1 55.2 87.1 5.1
240 0.9 62.1 75.8 10.6
                 
303 0.0 100.0 NC 100.0 3.1
15 0.3 93.3 101.0 6.4
30 0.2 93.1 92.2 11.3
60 0.1 89.5 84.9 17.7
120 0.1 86.7 73.0 31.1
240 0.1 85.4 49.7 44.2
                 
304 0.0 100.0 0.3 100.0 0.2
15 87.1 0.3 109.6 0.3
30 88.6 0.4 97.8 0.2
60 85.8 0.4 94.7 0.4
120 84.3 0.6 99.9 0.5
240 88.9 1.5 98.0 0.6
                 
305 0.0 100.0 NC 100.0 0.2
15 3.3 70.1 105.4 0.4
30 1.1 65.6 96.2 1.2
60 0.9 67.8 92.6 2.3
120 0.9 63.6 97.5 5.0
240 0.9 29.9 83.1 9.6
                 
306 0.0 100.0 NC 100.0 3.0
15 6.2 90.5 89.5 16.6
30 NC 64.4 75.2 28.7
60 1.6 90.5 53.7 46.0
120 0.4 91.4 32.4 64.2
240 0.1 89.8 13.8 77.9
                 
307 0.0 100.0 NC 100.0 0.9
15 18.1 73.4 88.5 1.6
30 3.8 81.1 87.6 5.4
60 0.1 86.3 83.0 9.0
120 0.0 79.9 71.1 17.9
240 0.0 79.0 57.5 29.6
                 
308 0.0 100.0 NC 100.0 NC
15 3.7 59.8 68.0 29.3
30 1.5 60.0 43.8 36.8
60 0.1 58.3 14.1 47.4
120 0.0 57.7 2.3 50.7
240 0.0 58.2 0.7 50.8
                 
309 0.0 100.0 NC 100.0 5.7
15 34.6 61.7 64.5 26.5
30 24.9 63.7 41.4 36.5
60 8.2 62.6 16.5 50.1
120 0.0 63.2 3.6 56.1
240 0.0 60.9 2.0 54.8
                 
310 0.0 100.0 NC 100.0 NC
15 0.4 58.2 89.9 NC
30 0.1 62.2 84.5 NC
60 0.1 59.4 77.3 32.1
120 0.1 54.3 63.4 37.4
240 0.1 54.6 35.1 51.2
                 
311 0.0 100.0 4.4 100.0 3.1
15 73.1 14.9 91.7 3.3
30 53.7 23.5 93.9 3.8
60 24.8 36.1 95.9 5.8
120 3.5 41.6 84.7 7.7
240 0.4 42.8 68.1 14.0
                 
312 0.0 100.0 NC 100.0 0.0
15 3.5 66.1 8.1 68.9
30 1.6 70.8 6.2 70.1
60 2.2 64.4 20.9 66.5
120 2.8 61.7 10.5 68.0
240 0.8 61.5 13.8 68.4
                 
313 0.0 100.0 NC 100.0 4.3
15 2.1 37.2 62.2 19.0
30 0.7 36.3 35.1 28.2
60 0.1 37.1 12.8 35.6
120 0.0 35.2 2.4 35.9
240 0.0 35.0 0.4 37.6
                 
314 0.0 100.0 NC 100.0 4.0
15 1.1 68.2 16.9 32.8
30 1.5 69.0 2.3 71.0
60 0.9 67.5 0.1 82.0
120 1.0 67.1 0.0 76.2
240 1.5 68.3 0.0 70.9
                 
315 0.0 100.0 NC 100.0 3.0
15 5.3 60.4 16.6 62.5
30 2.4 61.9 2.3 68.1
60 1.3 61.9 0.5 59.5
120 2.0 57.3 0.2 70.2
240 1.9 55.8 0.0 66.0
                 
317 0.0 100.0 NC 100.0 NC
15 0.0 75.6 7.6 69.6
30 0.0 83.3 0.7 70.8
60 0.0 78.6 0.0 75.1
120 0.0 78.3 0.0 71.7
240 0.0 75.2 0.0 70.1
                 
334 0.0 100.0 NC 100.0 NC
15 4.7 73.1 37.7 63.6
30 0.0 70.9 18.4 63.7
60 0.0 68.8 3.7 65.4
120 0.0 70.0 0.7 65.1
240 0.0 68.5 0.0 63.8
                 
355 0.0 100.0 0.0 100.0 0.0
15 50.6 65.5 107.9 0.0
30 30.8 80.3 106.9 0.0
60 9.9 93.5 100.4 0.0
120 0.5 91.7 99.1 0.0
240 0.0 57.0 93.2 0.0
                 
373 0.0 100 0.00 100 0
15 82 0.00 93.9 0
30 64 7.30 96.5 0
60 41 15.00 81.4 0
120 12 18.60 66.1 0
240 1 12.00 17.2 0
                 
353 0.0 100 47.7 100 0
15 0 55 95.4 8.1
30 0 51.6 90.1 10.6
60 0 50.6 79.7 16.5
120 0 46.4 55.3 22.3
240 0 29.3 39.6 36.6
                 
354 0.0 100 33.27 100 0.00
15 5 32.79 93 20.89
30 7 32.69 72 22.39
60 5 29.45 42 24.31
120 4 27.14 13 27.74
240 0 20.12 1 15.59
                 
371 0.0 100 28.4 100 0.00
15 10 31.54 99 0.00
30 0 29.63 92 0.00
60 0 30.25 87 2.67
120 0 26.59 78 5.08
240 0 19.82 27 3.85
                 
372 0.0 100 0 100 0.00
15 92 0 97 0.00
30 91 0 99 0.00
60 88 0 94 0.00
120 73 0 81 0.00
240 64 0 38 0.00
                 
374 0.0 100 16.48 100 0.00
15 33 23.61 98 0.00
30 4 31.23 88 3.19
60 0 31.44 84 5.92
120 0 29.64 62 9.01
240 0 14.56 11 7.54
                 
375 0.0 100 41.82 100 0.00
15 11 45.54 100 0.00
30 2 45.99 102 3.77
60 0 41.28 97 13.57
120 0 42.28 57 9.80
240 0 29.74 26 11.03
                 
259 0.0 100 0 100 9.4
15 86.2 0.08 100.5 14.7
30 81.0 0.1 96.6 16.8
60 67.6 0.2 85.7 24.5
120 38.7 0.3 70.0 36.4
240 19.8 0.5 54.3 48.8
                 
316 0.0 100 66.4 100 45.7
15 4.8 73.4 1.4 71.8
30 0.9 81.7 1.3 83.5
60 0 80.5 0.4 87.6
120 0 68.3 0.2 84.6
240 0 61.1 0.05 74.7
001 0.0 100.0 N/A 100.0 N/A
15 ＞99 N/A ＞99 N/A
30 97.8 N/A ＞99 N/A
60 ＞99 N/A ＞99 N/A
120 ＞99 N/A ＞99 N/A
240 ＞99 N/A ＞99 N/A
                 
352 0.0 100.0 40.2 100.0 0.0
15 0.0 40.4 89.1 8.2
30 0.0 41.8 97.4 10.1
60 0.0 41.3 87.1 14.3
120 0.0 38.5 56.1 18.1
240 0.0 23.8 54.5 35.1
                 
實例 A4 ： 血漿穩定性分析 藉由在37℃下在微孔盤中將化合物與大鼠或人類血漿一起培育連續時間點，監測前藥消失及代謝物外觀(松葉菊鹼，001)來量測大鼠及人類血漿中之化合物穩定性。藉由將適量化合物溶解於DMSO中來製備測試化合物之1 mM儲備溶液。將1 mM儲備液在大鼠或人類血漿中進一步稀釋200倍以分別獲得10 µM之最終濃度(0.5% DMSO)。將50uL之摻入至大鼠或人類血漿(n=2)中之陽性對照及測試化合物等分試樣添加至預溫熱盤(37℃)中且以50 rpm振盪。在各對應時間點，藉由添加500 μL之含有內標物(100 nM阿普諾唑侖(aprozolam)、200 nM咖啡鹼、100 nM甲苯磺丁脲)之乙腈停止反應。將所有樣品渦旋10分鐘，隨後以3,220 g離心30分鐘以沈澱蛋白質。將100 μL上清液轉移至新盤中。上清液將根據LC-MS信號反應及峰形狀用超純水來稀釋。使用LC-MS/MS定量測試樣品中測試化合物及陽性對照之濃度。結果報告為時間點處剩餘之前藥化合物的百分比及時間點處累積之代謝物(松葉菊鹼，001)的百分比。資料呈現於下表中。
大鼠血漿 人類血漿
化合物 時間(min) 前藥(%) 化合物001 (%) 前藥(%) 化合物001 (%)
001    0.0 N/A 100.0 N/A 100.0
10 N/A ＞99 N/A ＞99
30 N/A ＞99 N/A ＞99
60 N/A 97.3 N/A ＞99
120 N/A ＞99 N/A ＞99
240 N/A 98.3 N/A ＞99
                 
026 0.0 100.0 96.2 100.0 ＞99
10 0.0 ＞99 40.3 ＞99
30 0.0 ＞99 23.5 ＞99
60 0.0 ＞99 12.0 ＞99
120 0.0 ＞99 3.4 ＞99
240 0.0 ＞99 0.8 ＞99
                 
356 0.0 100.0 0.3 100.0 0.2
10 ＞99 0.4 ＞99 0.3
30 ＞99 0.5 ＞99 0.3
60 ＞99 0.5 ＞99 0.3
120 ＞99 0.5 ＞99 0.2
240 95.8 0.5 ＞99 0.3
                 
371 0.0 100.0 46.5 100.0 7.2
10 5.0 ＞99 ＞99 8.2
30 0.2 ＞99 94.4 9.5
60 0.1 ＞99 90.7 11.7
120 0.0 ＞99 91.3 14.6
240 0.0 ＞99 78.0 18.9
                 
372 0.0 100.0 0.3 100.0 0.3
10 ＞99 0.5 ＞99 0.3
30 ＞99 0.6 ＞99 0.3
60 ＞99 0.7 ＞99 0.3
120 98.4 0.8 ＞99 0.3
240 ＞99 0.8 ＞99 0.3
                 
373 0.0 100.0 3.4 100.0 0.3
10 81.0 27.3 96.3 0.9
30 58.4 60.9 ＞99 1.2
60 26.8 89.8 94.8 2.3
120 5.2 ＞99 89.9 3.5
240 1.3 ＞99 96.3 6.0
                 
374 0.0 100.0 33.2 100.0 1.3
10 9.7 ＞99 ＞99 3.4
30 0.3 ＞99 ＞99 5.6
60 0.1 ＞99 ＞99 9.1
120 0.0 ＞99 ＞99 14.9
240 0.0 ＞99 95.4 25.1
                 
395 0.0 100.0 ＞99 100.0 ＞99
10 0.3 ＞99 13.9 ＞99
30 0.1 ＞99 3.5 ＞99
60 0.1 ＞99 1.1 ＞99
120 0.1 ＞99 0.3 ＞99
240 0.1 ＞99 0.1 ＞99
                 
397 0.0 100.0 ＞99 100.0 91.8
10 10.5 ＞99 2.2 ＞99
30 0.5 ＞99 0.5 97.6
60 0.1 ＞99 0.1 ＞99
120 0.1 ＞99 0.2 ＞99
240 0.1 ＞99 0.0 ＞99
                 
398 0.0 100.0 44.8 100.0 8.7
10 2.8 80.9 96.4 25.9
30 0.7 78.7 85.0 43.1
60 0.1 81.8 72.4 51.9
120 0.0 91.6 51.6 77.5
240 0.0 78.2 25.5 88.6
                 
399 0.0 100.0 ＞99 100.0 ＞99
10 0.0 ＞99 5.6 ＞99
30 0.0 ＞99 1.1 ＞99
60 0.0 ＞99 0.5 ＞99
120 0.0 ＞99 0.3 ＞99
240 0.0 ＞99 0.2 ＞99
                 
400 0.0 100.0 23.3 100.0 37.9
10 12.6 ＞99 34.7 92.0
30 0.6 ＞99 11.6 ＞99
60 0.1 ＞99 5.2 ＞99
120 0.1 ＞99 2.3 ＞99
240 0.0 ＞99 1.9 ＞99
                 
401 0.0 100.0 2.8 100.0 1.2
10 84.5 27.0 95.9 2.1
30 55.8 52.7 ＞99 3.5
60 33.8 70.3 96.6 4.4
120 16.3 76.8 94.4 5.6
240 3.3 85.7 93.4 8.9
                 
402 0.0 100.0 41.8 100.0 51.1
10 3.5 ＞99 11.3 ＞99
30 0.1 ＞99 2.9 ＞99
60 0.0 ＞99 2.1 ＞99
120 0.0 ＞99 1.6 ＞99
240 0.0 ＞99 1.1 ＞99
                 
404 0.0 100.0 ＞99 100.0 ＞99
10 0.3 ＞99 22.9 ＞99
30 0.3 ＞99 11.5 ＞99
60 0.3 ＞99 7.6 ＞99
120 0.3 ＞99 3.8 ＞99
240 0.2 ＞99 1.6 ＞99
                 
405 0.0 100.0 71.4 100.0 79.0
10 0.1 91.8 ＞99 84.1
30 0.0 88.2 95.0 77.6
60 0.1 86.9 87.0 93.0
120 0.0 81.2 65.7 94.1
240 0.0 81.4 46.7 93.8
                 
425 0.0 100.0 23.0 100.0 83.5
10 4.4 94.3 6.5 86.8
30 0.1 94.5 4.8 89.9
60 0.0 96.5 4.0 89.7
120 0.0 96.8 3.0 84.9
240 0.0 96.4 1.9 89.1
                 
426 0.0 100.0 3.6 100.0 1.2
10 70.2 40.9 87.1 2.7
30 33.2 87.9 80.3 5.1
60 9.5 ＞99 79.2 7.2
120 0.9 ＞99 73.6 10.3
240 0.1 ＞99 66.4 13.4
                 
427 0.0 100.0 2.6 100.0 0.3
10 93.6 19.3 ＞99 0.8
30 73.4 46.9 96.6 1.0
60 43.9 69.9 96.9 1.4
120 16.0 95.8 95.5 2.0
240 2.3 ＞99 91.2 3.2
                 
428 0.0 100.0 1.5 100.0 1.7
10 90.3 14.5 82.9 8.2
30 69.9 37.8 74.5 15.7
60 41.7 60.6 69.1 23.7
120 18.1 83.6 56.8 36.4
240 3.9 ＞99 46.0 47.1
                 
429 0.0 100.0 1.2 100.0 0.6
10 90.4 11.3 ＞99 2.9
30 83.9 27.5 96.3 6.3
60 71.9 49.8 95.3 10.4
120 50.8 79.6 91.8 17.4
240 26.2 ＞99 84.6 26.7
                 
430 0.0 100.0 0.2 100.0 0.0
10 98.2 0.8 ＞99 0.1
30 98.3 1.7 ＞99 0.1
60 97.1 2.6 ＞99 0.2
120 94.1 4.2 ＞99 0.3
240 92.8 6.7 95.9 0.4
                 
431 0.0 100.0 1.7 100.0 1.5
10 74.5 28.8 82.1 11.6
30 45.7 70.6 69.0 23.4
60 16.5 ＞99 62.8 35.0
120 2.3 ＞99 52.6 52.3
240 0.2 ＞99 37.4 68.9
實例 B1 ： SERT 抑制分析 使用神經傳遞質轉運螢光分析量測SERT抑制。簡言之，在384微孔盤中製備穩定的5HHH細胞。藉由在分析緩衝液(20 mM HEPES，0.1% BSA)中製備化合物。將化合物添加至經接種之細胞中且在37℃下培育30分鐘。每孔添加25 µL之染料溶液(Molecular Devices神經傳遞質轉運體吸收分析套組)，且在37℃下培育30分鐘。隨後在盤讀取器上讀取盤。 量測下表中所列之化合物的活體外SERT抑制。如下提供結果：A：IC 50＜/= 50 nM或更低；B：50 nM ＜ IC 50＜/= 100 nM；C：100 nM ＜ IC 50＜/= 500 nM；D：500 nM ＜ IC50 ＜/= 1微莫耳；E：IC50 ＞ 1微莫耳。結果展示於表8中。 表8
化合物 SERT IC 50(nM)
036 A
038 A
026 E
035 A
037 A
045 E
046 C
070 C
080 A
081 A
109 A
043 A
044 E
110 A
111 A
157 A
158 A
159 A
242 A
258 A
303 A
317 A
372 A
373 A
實例 B2 ： 043 及 001 之藥物動力學 在此研究中總共使用十二隻雄性小鼠。經由經口途徑以75 mg/kg劑量之043溶液調配物向動物投與。所用調配物媒劑為標準生理鹽水。在0.25、0.5、1、2、4及8 h時在輕度異氟醚麻醉下自一組兩隻小鼠收集血液樣品(大約60 µL)。在各時間點在含有K 2EDTA作為抗凝血劑及PMSF (100 mM；10 µL/mL血液)作為穩定劑之經標記微量離心管中收集血液樣品。藉由全血之離心分離血漿樣品且儲存於低於-70℃下直至生物分析。在血液收集之後，立即處死動物，之後切開腹腔靜脈且使用10 mL標準生理鹽水自心臟灌注全身。在0.25、0.5、1、2、4及8 h時自一組兩隻小鼠收集腦部樣品。分離後，將腦部樣品在冰冷標準生理鹽水中沖洗三次(對於各次沖洗使用約10-20 mL標準生理鹽水於一次性皮氏培養皿(petri dish)中進行5-10秒/沖洗)且在吸墨紙上乾燥。使用冰冷磷酸鹽緩衝生理鹽水(pH-7.4)及PMSF (100 mM；10 µL/mL血液)作為穩定劑對腦部樣品進行均質化。將腦部勻漿儲存在低於-70±10℃下直至分析。總勻漿體積為腦部重量之三倍。
043及001之血漿及腦部濃度-時間資料用於藥物動力學分析。血漿及腦部樣品藉由切合目的之LC-MS/MS方法定量。
LLOQ：043-01N：對於血漿，為1.03 ng/mL且對於腦部，為2.06 ng/mL；001：對於血漿及腦部，為2.04 ng/mL。
血漿/腦部樣品及摻入血漿/腦部校準標準物之提取程序相同：
將25 µL研究樣品血漿/腦部(對一些樣品進行了稀釋)或摻入血漿校準標準物添加至單獨的預標記之微量離心管中，之後添加100 µL於乙腈中製備之內部標準物(格列吡嗪(Glipizide)-500 ng/mL)，除了空白添加100 µL乙腈。將樣品渦旋5分鐘。在4℃下以4000 rpm之速度將樣品離心10分鐘。在離心之後，將100 µL透明上清液轉移至96孔盤中且使用LC-MS/MS分析。
在雄性C57BL/6小鼠中以75 mg/kg劑量單次經口投與043之後，在0.50 h時觀測到峰值血漿濃度，表明快速吸收。可定量至多4 h腦部濃度，其中腦部暴露Kp ＜1。
在雄性C57BL/6小鼠中以75 mg/kg劑量單次經口投與043之後，在0.50 h時觀測到001之峰值血漿濃度，表明代謝物之快速吸收。可定量至多4 h腦部濃度，其中腦部暴露Kp為2.55。結果概述於表9中且展示於圖5A及圖5B中。 表9：雄性C57BL/6小鼠中043及001在單次經口之後的藥物動力學資料 043之投與(劑量：75 mg/kg，PO)
分析物 基質 途徑 劑量 (mg/kg) T max (h) C max(ng/mL) AUC 最終 (h*ng/mL) - -
043 血漿 PO 75 0.50 3392.53 2555.07    -
001 血漿 PO - 0.50 230.83 195.38      
基質 途徑 劑量 (mg/kg) T max (h) C max(ng/mL) AUC 最終(h*ng/mL) 腦部 Kp (C max) 腦部 Kp (AUC 最終 )
043 腦部 PO 75 0.50 2684.81 1787.23 0.79 0.70
001 腦部 PO - 0.50 602.12 498.04 2.61 2.55
小鼠中靜脈內藥物動力學研究之通用程序： 使用雄性C57/BL6小鼠評估各化合物，其中n=3隻小鼠/時間點。經由靜脈內途徑以2 mg/kg劑量之溶液調配物向動物投與。所用調配物媒劑為1% NMP及99%標準生理鹽水。在各時間點在輕度異氟醚麻醉下自一組三隻小鼠收集血液樣品(大約60 µL)。在各時間點在含有K 2EDTA作為抗凝血劑及苯甲基磺醯基氟化物[PMSF (100 mM；10 µL/mL血液)]作為穩定劑之經標記微量離心管中收集血液樣品。藉由全血之離心分離血漿樣品且儲存於低於-70℃下直至生物分析。在血液收集之後，立即處死動物，且切開腔靜脈且排出血液。使用10 mL標準生理鹽水自心臟灌注全身。在各時間點自一組三隻小鼠收集腦部樣品。分離後，將腦部樣品在冰冷標準生理鹽水中沖洗三次(對於各次沖洗使用約10-20 mL標準生理鹽水於一次性皮氏培養皿中進行5-10秒/沖洗)，在吸墨紙上乾燥且稱重。使用2體積之腦部重量的冰冷PBS (pH-7.4)對腦部樣品進行均質化。總勻漿體積為腦部重量之三倍。將腦部勻漿儲存在低於-70±10℃下直至分析。藉由切合目的之LC-MS/MS方法來測定小鼠血漿及腦部樣品中之化合物(或化合物及代謝物)濃度。
實例 B3 ： 小鼠 ( iv ) 中 001 之藥物動力學 雄性C57BL/6小鼠(每個時間點之n=3)中在單次靜脈內投與 001(劑量：2 mg/kg)後 001 ( 松葉菊鹼 )之血漿及腦部濃度-時間概況(平均值±SD)。在以下各時間點自一組三隻小鼠收集血漿及腦部樣品：1、2、5、15、30、60、120、180 min。在60、120、180 min時不可偵測到 001之血漿含量。在120、180 min時不可偵測到 001之腦部含量。結果展示於圖6中。
實例 B4 ： 317 投與 ( iv ) 後小鼠中 001 之藥物動力學 317 及 001 之血漿及腦部濃度-時間資料用於藥物動力學分析。雄性C57BL/6小鼠(每個時間點之n=3)中在單次靜脈內投與前藥 317(劑量：2 mg/kg)後 001 ( 松葉菊鹼 )之血漿及腦部濃度-時間概況(平均值±SD)。在以下各時間點自一組三隻小鼠收集血漿及腦部樣品：5、15、30、60、120 min。在120 min時不可偵測到 001之血漿含量。
血漿、CSF及腦部樣品藉由切合目的之LC-MS/MS方法定量。結果展示於圖7中。
實例 B5 ： 334 投與 ( iv ) 後小鼠中 001 之藥物動力學 334 及 001 之血漿及腦部濃度-時間資料用於藥物動力學分析。雄性C57BL/6小鼠(每個時間點之n=3)中在單次靜脈內投與前藥 334(劑量：2 mg/kg)後 001 ( 松葉菊鹼 )之血漿及腦部濃度-時間概況(平均值±SD)。在以下各時間點自一組三隻小鼠收集血漿及腦部樣品：5、15、30、60、120 min。在120 min時不可偵測到 001之血漿含量。
血漿、CSF及腦部樣品藉由切合目的之LC-MS/MS方法定量。結果展示於圖8中。
化合物編號 基質 C 0(ng/mL) AUC 最終(h*ng/mL)
松葉菊鹼(001) 血漿 561 51
334 (所量測之001) 血漿 354 134
317 (所量測之001) 血漿 535 92
           
松葉菊鹼(001) 腦部 1498 150
334 (所量測之001) 腦部 1752 357
317 (所量測之001) 腦部 1884 425
  
比較在雄性C57BL/6小鼠中在單次靜脈內投與(劑量：2 mg/kg，IV)後在投與001或前藥317或前藥334後之001含量的藥物動力學資料。
小鼠中口服劑量藥物動力學研究之通用程序 ： 將總共三十五隻雄性小鼠用於各研究，其中n=5隻小鼠/時間點。經由經口途徑以10 mg/kg劑量之溶液調配物向動物投與。所用調配物媒劑為標準生理鹽水。在0.083、0.25、0.50、1.0、1.5、2.0及3.0 h時在輕度異氟醚麻醉下自一組五隻小鼠收集血液樣品(大約60 μL)。在各時間點在含有K2EDTA作為抗凝血劑之經標記微量離心管中收集血液樣品。藉由全血之離心分離血漿樣品且儲存於低於-70℃下直至生物分析。在血液收集之後，立即處死動物，之後切開腹腔靜脈且使用10 mL標準生理鹽水自心臟灌注全身。在0.083、0.25、0.50、1.0、1.5、2.0及3.0 h時自一組五隻小鼠收集腦部樣品。分離後，將腦部樣品在冰冷標準生理鹽水中沖洗三次(對於各次沖洗使用約10-20 mL標準生理鹽水於一次性皮氏培養皿中進行5-10秒/沖洗)，在吸墨紙上乾燥且稱重。使用冰冷磷酸鹽緩衝生理鹽水(pH-7.4)對腦部樣品進行均質化。將腦部勻漿儲存在低於-70±10℃下直至分析。總勻漿體積為腦部重量之三倍。
實例 B6 ： 小鼠 ( po ) 中 001 之藥物動力學 001之血漿及腦部濃度-時間資料用於藥物動力學分析。雄性C57BL/6小鼠(每個時間點之n=5)中在經口投與 001(劑量：10 mg/kg，po)後 001 ( 松葉菊鹼 )之血漿及腦部濃度-時間概況(平均值±SD)。在以下各時間點自一組三隻小鼠收集血漿及腦部樣品：5、15、30、60、90、120、180 min。在180 min時不可偵測到 001之血漿含量。在90、120、180 min時不可偵測到 001之腦部含量。血漿及腦部樣品藉由切合目的之LC-MS/MS方法定量。結果展示於圖9中。
實例 B7 ： 305 投與 ( po ) 後小鼠中 001 之藥物動力學 雄性C57BL/6小鼠(每個時間點之n=2)中在經口投與 305(劑量：10 mg/kg，po)後 001 ( 松葉菊鹼 )之血漿及腦部濃度-時間概況(平均值±SD)。在以下各時間點自一組三隻小鼠收集血漿及腦部樣品：15、30、60、120、180 min。在180 min時不可偵測到 001之腦部含量。結果展示於圖10中。
實例 B8 ： 在雄性 SD 大鼠中靜脈內投與後前藥及代謝物 ( 001 ) 之藥物動力學研究 將2 mg/kg化合物靜脈內投與至雄性SD大鼠(在1% NMP及99%生理鹽水v/v中調配)。在給藥後0-4小時之9個時間點(每個時間點之 n=3)收集血漿及腦部樣品，以量測前藥及代謝物(001)之濃度。用PBS (W/V，1:3)對腦部樣品進行均質化。將血漿/腦部樣品與含有內標物之乙腈混合。將樣品渦旋，隨後在4攝氏度下離心15分鐘。將上清液用水(1:2 V/V)稀釋且藉由LC/MS/MS分析以進行定量分析。計算各時間點在腦部中親本/前藥及代謝物(001)之濃度。計算曲線下面積(AUC)且除以劑量以考慮前藥及代謝物之分子量差異(AUC/D)。藉由將各前藥及代謝物(001)之腦部AUC/D除以獲自研究編號1號之腦部AUC/D計算腦部AUC比率。腦部AUC比率＞1.0指示，在投與前藥之後 001之腦部濃度增加。化合物 001定量極限：0.00016 %D/cc (0.5 ng/mL)。
研究編號 投與之化合物 偵測之化合物 腦部AUC 比率
1 001 001 1.00
   2 268 268 0.01
   001 1.21
   3 298 298 1.20
   001 0.42
   4 303 303 0.31
   001 1.21
   5 316 316 0.18
   001 1.22
   6 317 317 BLQ
   001 1.10
   7 334 334 0.14
   001 1.19
圖 1為一系列在實例A1之酸水解分析中自化合物013獲得之LCMS圖。 圖 2為一系列在實例A1之酸水解分析中自化合物014獲得之LCMS圖。 圖 3為用於分離某些化合物之SFC分離方法之表。 圖 4為描繪用於分離某些化合物之純化方法的表。 圖 5A及 圖 5B為雄性C57BL/6小鼠中在單次經口投與043 (劑量：75 mg/kg)之後043及001以線性尺度(圖5A)及半對數尺度(圖5B)顯示之血漿及腦部濃度-時間概況(平均值)。 圖 6顯示雄性C57BL/6小鼠(每個時間點之n=3)中在單次靜脈內投與001 (劑量：2 mg/kg)後001 (松葉菊鹼)之血漿及腦部濃度-時間概況(平均值±SD)。 圖 7展示靜脈內投與化合物317 (劑量：2 mg/kg)之後該化合物的血漿及腦部濃度-時間概況(平均值)。 圖 8展示靜脈內投與化合物334 (劑量：2 mg/kg)之後該化合物的血漿及腦部濃度-時間概況(平均值)。 圖 9展示經口投與化合物001 (劑量：10 mg/kg)之後該化合物的血漿及腦部濃度-時間概況(平均值)。 圖 10展示經口投與化合物305 (劑量：10 mg/kg)之後該化合物的血漿及腦部濃度-時間概況(平均值)。 圖 11A展示化合物001 (靜脈內劑量：2 mg/kg)之%D/cc時間概況。 圖 11B展示化合物316 (靜脈內劑量：2 mg/kg)之%D/cc時間概況。 圖 12展示與化合物 001投與(2 mg/kg，iv)相比，投與前藥化合物 303延長大鼠腦部中 001之濃度(2 mg/kg化合物 303，iv)。

Claims (134)

  1. 一種式(I)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為C 1-C 7烷基或H；及 環A為 ；其中*表示環A與該式(I)化合物之連接點，且其中 W及Z中之各者獨立地為O、NH或S； 各R 2獨立地為C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、-COOH、-CONH 2、C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜環基或5員至7員雜芳基，其中C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、苯基、5員至7員雜環基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、芳氧基、C 1-C 3烷醇或-NO 2取代，其中C 1-C 3烷氧基及芳氧基中之各氫原子視情況經C 1-C 3烷氧基或苯基取代；或單一碳原子上之兩個R 2組合形成=O；或兩個相鄰R 2連同其所連接之碳原子一起組合形成5員至7員雜芳基或苯基，其中5員至7員雜芳基或苯基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代； m為1或2； n為0、1或2； R 3為-OSi(C 1-C 6烷基) 3、-OC(O)C 1-C 6烷基、-OC(O)C 2-C 6烯基、-OC(O)C 3-C 10環烷基、-OC(O)苯基、-OC(O)-5員至7員雜芳基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 10環烷基、苯基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 3烷氧基、硝基、-N(C 1-C 3烷基) 2、C 1-C 3鹵烷基、氰基、苯基、苯氧基或-O(CH 2) pOCH 3取代； p為2、3或4； R 4為-OR 5或-N(R 5) 2； 各R 5為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6雜環烷基、C 3-C 10環烷基、C 1-C 6烷氧基、苯基、5員至10員雜芳基、-C(O)-5員至7員雜芳基、-C(O)-C 1-C 8烷基、-C(O)-C 3-C 10環烷基、-C(O)-苯基、-C(O)N(H)-苯基、-C(O)N(H)-5員至7員雜芳基、-C(O)N(H)-C 1-C 6烷基、-C(O)C(O)OH或-CONH 2，其中C 1-C 6烷基、C 3-C 6雜環烷基、C 3-C 10環烷基、C 1-C 6烷氧基、苯基、5員至10員雜芳基、-C(O)-5員至7員雜芳基、-C(O)-C 1-C 8烷基、-C(O)-C 3-C 10環烷基、-C(O)-苯基、-C(O)N(H)-苯基、-C(O)N(H)-5員至7員雜芳基及-C(O)N(H)-C 1-C 6烷基中之各氫原子視情況經鹵素、OH、C 1-C 3烷基、視情況經-COOH取代之C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜芳基、芳氧基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 3烷醇、視情況經甲基取代之C 3-C 6雜環烷基、-COOH、-S(O) 2CH 3、-C(O)C 1-C 6烷基或-C(O)OC 1-C 6烷基取代；及 R 6及R 7中之各者獨立地為C 1-C 3烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(I)： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為C 1-C 7烷基或H；及 環A為 ；其中*表示環A與該式(I)化合物之連接點，且其中 W及Z中之各者獨立地為O、NH或S； 各R 2獨立地為C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、-COOH、-CONH 2、C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜環基或5員至7員雜芳基，其中C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、苯基、5員至7員雜環基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、芳氧基、C 1-C 3烷醇或-NO 2取代，其中C 1-C 3烷氧基及芳氧基中之各氫原子視情況經C 1-C 3烷氧基或苯基取代；或單一碳原子上之兩個R 2組合形成=O；或兩個相鄰R 2連同其所連接之碳原子一起組合形成5員至7員雜芳基或苯基，其中5員至7員雜芳基或苯基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代； m為1或2； n為0、1或2； R 3為-OSi(C 1-C 6烷基) 3、-OC(O)C 1-C 6烷基、-OC(O)C 2-C 6烯基、-OC(O)C 3-C 10環烷基、-OC(O)苯基、-OC(O)-5員至7員雜芳基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 10環烷基、苯基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 3烷氧基、硝基、-N(C 1-C 3烷基) 2、C 1-C 3鹵烷基、氰基、苯基或苯氧基取代； R 4為-OR 5或-N(R 5) 2； 各R 5為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6雜環烷基、C 3-C 10環烷基、C 1-C 6烷氧基、苯基、5員至10員雜芳基、-C(O)-5員至7員雜芳基、-C(O)-C 1-C 8烷基、-C(O)-C 3-C 10環烷基、-C(O)-苯基、-C(O)N(H)-苯基、-C(O)N(H)-5員至7員雜芳基、-C(O)N(H)-C 1-C 6烷基、-C(O)C(O)OH或-CONH 2，其中C 1-C 6烷基、C 3-C 6雜環烷基、C 3-C 10環烷基、C 1-C 6烷氧基、苯基、5員至10員雜芳基、-C(O)-5員至7員雜芳基、-C(O)-C 1-C 8烷基、-C(O)-C 3-C 10環烷基、-C(O)-苯基、-C(O)N(H)-苯基、-C(O)N(H)-5員至7員雜芳基及-C(O)N(H)-C 1-C 6烷基中之各氫原子視情況經鹵素、OH、C 1-C 3烷基、視情況經-COOH取代之C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜芳基、芳氧基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 3烷醇、視情況經甲基取代之C 3-C 6雜環烷基、-COOH、-S(O) 2CH 3、-C(O)C 1-C 6烷基或-C(O)OC 1-C 6烷基取代；及 R 6及R 7中之各者獨立地為C 1-C 3烷基。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物具有式(I)： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為C 1-C 7烷基或H；及 環A為 ；其中*表示環A與該式(I)化合物之連接點，且其中 W及Z中之各者獨立地為O、NH或S； 各R 2獨立地為C 1-C 3烷基、-COOH、-CONH 2、苯基、5員至7員雜環基或5員至7員雜芳基，其中苯基、5員至7員雜環基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷醇或-NO 2取代，或單一碳原子上之兩個R 2組合形成=O；或兩個相鄰R 2連同其所連接之碳原子一起組合形成5員至7員雜芳基，其中5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代； m為1或2； n為0、1或2； R 3為-OSi(C 1-C 6烷基) 3或-OC(O)C 1-C 6烷基；及 R 4為OH、C 1-C 6烷氧基或-NHC(O)-5員至7員雜芳基，其中5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代。
  4. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(I-1)： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為C 1-C 7烷基或H；及 環A為 ；其中*表示環A與該式(I)化合物之連接點，且其中 W及Z中之各者獨立地為O、NH或S； 各R 2獨立地為C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、-COOH、-CONH 2、C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜環基或5員至7員雜芳基，其中C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、苯基、5員至7員雜環基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、芳氧基、C 1-C 3烷醇或-NO 2取代，其中C 1-C 3烷氧基及芳氧基中之各氫原子視情況經C 1-C 3烷氧基或苯基取代；或單一碳原子上之兩個R 2組合形成=O；或兩個相鄰R 2連同其所連接之碳原子一起組合形成5員至7員雜芳基或苯基，其中5員至7員雜芳基或苯基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代； m為1或2； n為0、1或2； R 3為-OSi(C 1-C 6烷基) 3、-OC(O)C 1-C 6烷基、-OC(O)C 2-C 6烯基、-OC(O)C 3-C 10環烷基、-OC(O)苯基、-OC(O)-5員至7員雜芳基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 10環烷基、苯基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 3烷氧基、硝基、-N(C 1-C 3烷基) 2、C 1-C 3鹵烷基、氰基、苯基或苯氧基或-O(CH 2) pOCH 3取代； p為2、3或4； R 4為-OR 5或-N(R 5) 2； 各R 5為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6雜環烷基、C 3-C 10環烷基、C 1-C 6烷氧基、苯基、-C(O)-5員至7員雜芳基、-C(O)-C 1-C 8烷基、-C(O)-C 3-C 10環烷基、-C(O)-苯基、-C(O)N(H)-苯基、C(O)N(H)-5員至7員雜芳基、-C(O)N(H)-C 1-C 6烷基、-C(O)C(O)OH或-CONH 2，其中C 1-C 6烷基、C 3-C 6雜環烷基、C 3-C 10環烷基、C 1-C 6烷氧基、苯基、-C(O)-5員至7員雜芳基、-C(O)-C 1-C 8烷基、-C(O)-C 3-C 10環烷基、-C(O)-苯基、-C(O)N(H)-苯基、C(O)N(H)-5員至7員雜芳基及-C(O)N(H)-C 1-C 6烷基中之各氫原子視情況經鹵素、OH、C 1-C 3烷基、視情況經-COOH取代之C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜芳基、芳氧基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 3烷醇、視情況經甲基取代之C 3-C 6雜環烷基、-COOH、-S(O) 2CH 3、-C(O)C 1-C 6烷基或-C(O)OC 1-C 6烷基取代； R 6及R 7中之各者獨立地為C 1-C 3烷基；及 式(I-1)化合物具有所展示之絕對立體化學。
  5. 如請求項1、2或3之化合物，其中該化合物具有式(IIa)： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中該化合物具有式(IIa-1)： 或其醫藥學上可接受之鹽；且該式(IIa-1)化合物具有所展示之絕對立體化學。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中m為1。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中n為1。
  9. 如請求項1、2或4至8中任一項之化合物，各R 2為C 1-C 3烷基、乙烯基、-COOH、-CONH 2、金剛烷基、苯基、 或吡啶基，其中C 1-C 3烷基、苯基及吡啶基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、芳氧基、C 1-C 3烷醇或-NO 2取代，其中C 1-C 3烷氧基及芳氧基中之各氫原子視情況經C 1-C 3烷氧基或苯基取代；或單一碳原子上之兩個R 2組合形成=O；或兩個相鄰R 2連同其所連接之碳原子一起組合形成5員至7員雜芳基或苯基，其中5員至7員雜芳基或苯基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代。
  10. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 2為苯基，其中苯基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或-NO 2取代。
  11. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 2為5員至7員雜環基或5員至7員雜芳基，其中5員至7員雜環基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷醇或-NO 2取代。
  12. 如請求項1、2或4至8中任一項之化合物，其中R 2為視情況經C 1-C 3烷氧基或芳氧基取代之C 1-C 3烷基，前兩個基團中之各者視情況經C 1-C 3烷氧基或苯基取代。
  13. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 2為吡啶基。
  14. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 2為 ，其中*表示R 2與該化合物之連接點。
  15. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R 2為-COOH或-CONH 2。
  16. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中n為2。
  17. 如請求項16之化合物，其中該等兩個R 2處於相鄰碳原子上且該等兩個R 2連同其所連接之碳原子一起組合形成5員至7員雜芳基或苯基，其中5員至7員雜芳基或苯基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代。
  18. 如請求項17之化合物，該等兩個R 2連同其所連接之碳原子一起組合形成吡啶基，其中吡啶基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中W為O。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中Z為O、S或NH。
  21. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中Z為O。
  22. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中W為NH。
  23. 如請求項22之化合物，其中Z為O、S或NH。
  24. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中W為S。
  25. 如請求項24之化合物，其中Z為O、S或NH。
  26. 如請求項1、2或3之化合物，其中該化合物具有式(IIIa)或式(IIIb)： ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  27. 如請求項1、2或3之化合物，其中該化合物具有式(IIIa-1)或式(IIIb-1)： ； 或其醫藥學上可接受之鹽；且該等式(IIIa-1)及式(IIIb-1)化合物具有所展示之絕對立體化學。
  28. 如請求項1、2或3之化合物，其中該化合物具有式(IIIa-1)或式(IIIb-1)： ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  29. 如請求項1、2或3之化合物，其中該化合物具有式(IIIb-1) ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  30. 如請求項1、2、3或26至29之化合物，其中R 3為-OSi(C 1-C 6烷基) 3。
  31. 如請求項30之化合物，其中R 3為-OSi(CH 3) 3。
  32. 如請求項1、2、3或26至29之化合物，其中R 3為-OC(O)C 1-C 6烷基。
  33. 如請求項32之化合物，其中R 3為-OC(O)CH 3。
  34. 如請求項1、2、3或26至29之化合物，其中R 3為-OC(O)C 1-C 6烷基且該C 1-C 6烷基為甲基、乙基、丁基、異丁基、三級丁基或2-甲基丁基，其中甲基、乙基、丁基、異丁基、三級丁基及2-甲基丁基中之各氫原子視情況經鹵素或苯基取代。 [請求項34] 如請求項1、2、3或26至29之化合物，其中R 3為-OC(O)C 1-C 6烷基且該C 1-C 6烷基為乙基、丙基、丁基、戊基或己基，其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基及己基中之各氫原子視情況經甲基、乙基、甲氧基或-O(CH 2) pOCH 3取代；及 p為2、3或4。
  35. 如請求項1、2、3或26至29之化合物，其中R 3為 。
  36. 如請求項1、2或26至29中任一項之化合物，其中R 3為-OC(O)C 2-C 6烯基。
  37. 如請求項35之化合物，其中該C 2-C 6烯基為異丙烯基或丁烯基。
  38. 如請求項1、2或26至29之化合物，其中R 3為-OC(O)C 3-C 10環烷基。
  39. 如請求項38之化合物，其中該C 3-C 10環烷基為環丙基或環己基。
  40. 如請求項38之化合物，其中該C 3-C 10環烷基為環己基。
  41. 如請求項1、2或26至29之化合物，其中R 3為-OC(O)苯基，其中苯基中之各氫原子視情況經甲基、異丙基、三級丁基、氯、氟、CF 3、-CHF 2、氰基、-N(CH 3) 2、-甲氧基或硝基取代。
  42. 如請求項1、2或26至29之化合物，其中R 3為-OC(O)苯基，其中苯基中之各氫原子視情況經甲基取代。
  43. 如請求項1、2或26至29之化合物，其中R 3為-OC(O)苯基，其中苯基中之一個氫原子經甲基取代。
  44. 如請求項1、2、26至29之化合物，其中R 3為-OC(O)-5員至7員雜芳基。
  45. 如請求項44之化合物，其中該5員至7員雜芳基為吡啶基或噻吩基，其中吡啶基或噻吩基中之各氫原子視情況經甲基取代。
  46. 如請求項44之化合物，其中該5員至7員雜芳基為吡啶基，其中吡啶基中之各氫原子視情況經甲基取代。
  47. 如請求項44之化合物，其中該5員至7員雜芳基為未經取代之吡啶基。
  48. 如請求項1、2或3之化合物，其中該化合物具有式(IVa)： ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  49. 如請求項1、2、3或4之化合物，其中該化合物具有式(IVa-1)： ， 或其醫藥學上可接受之鹽；且該式(IVa-1)化合物具有所展示之絕對立體化學。
  50. 如請求項1、2、48或49或40之化合物，其中R 4為OR 5。
  51. 如請求項50之化合物，其中R 5為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、C 3-C 6雜環烷基或苯基，其中C 1-C 6烷基、C 3-C 6雜環烷基及苯基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 6烷氧基、5員至7員雜芳基、苯基、苯氧基、C 3-C 6環烷基、-C(O)OC 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基或-COOH取代。
  52. 如請求項1、2、48或49之化合物，其中R 4為-N(R 5) 2。
  53. 如請求項52之化合物，其中各R 5獨立地為H、-C 1-C 6烷基、5員至10員雜芳基、-C(O)-5員至7員雜芳基、-C(O)-苯基、苯基、-C(O)-C 1-C 3烷基、-C(O)-C 3-C 10環烷基、-C(O)N(H)-苯基、-C(O)N(H)-吡啶基、-C(O)COOH或-CONH 2，其中-C 1-C 6烷基、5員至10員雜芳基、-C(O)-5員至7員雜芳基、-C(O)-苯基、苯基、-C(O)-C 1-C 3烷基及-C(O)N(H)-苯基中之各氫原子視情況經鹵素、芳氧基、羧酸根、苯基、-S(O) 2CH 3、C 1-C 3烷氧基、視情況經羧酸根取代之C 3-C 6環烷基、5員至7員雜芳基或視情況經甲基取代之5員至7員雜環基取代。
  54. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 1為C 1-C 3烷基。
  55. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 1為甲基。
  56. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群： ；或其醫藥學上可接受之鹽。
  57. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群： ；或其醫藥學上可接受之鹽。
  58. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群： ；或其醫藥學上可接受之鹽；其中該化合物具有所展示之絕對立體化學。
  59. 一種式(IA)、式(IB-1)或式(IB-2)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 10及R 11為在實例A1之水解分析中在pH 2 (0.01 M HCl)及37℃之溫度下24小時之後水解為酮部分的可酸水解部分。
  60. 如請求項59之化合物，其中至少約10%之該式(IA)或式(IB)化合物在實例A1之水解分析中在pH 2.0 (0.01 M HCl)及37℃之溫度下24小時之後藉由HPLC所量測水解為松葉菊鹼。
  61. 如請求項59或60之化合物，其中該化合物為式(IA)化合物且至少約10%之該式(IA)化合物在實例A1之水解分析中在pH 2.0 (0.01 M HCl)及37℃之溫度下24小時之後藉由HPLC所量測水解為松葉菊鹼。
  62. 如請求項51之化合物，其中至少約20%之該式(IA)化合物在實例A1之水解分析中在pH 2.0 (0.01 M HCl)及37℃之溫度下24小時之後藉由HPLC所量測水解為松葉菊鹼。
  63. 如請求項62之化合物，其中至少約50%之該式(IA)化合物在實例A1之水解分析中在pH 2.0 (0.01 M HCl)及37℃之溫度下30分鐘之後藉由HPLC所量測水解為松葉菊鹼。
  64. 一種式(I)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A包括其組態係在活體內水解以使得該式(I)化合物活體內形成松葉菊鹼之可水解基團。
  65. 一種式(I-1)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A包括其組態係在活體內水解以使得式(I)化合物活體內形成松葉菊鹼之可水解基團。
  66. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至65中任一項之化合物；及醫藥學上可接受之賦形劑。
  67. 一種治療精神健康病症之方法，其包含向有需要之哺乳動物投與有效量之如請求項1至55中任一項之化合物或如請求項56之組合物。
  68. 如請求項67之方法，其中該精神健康病症為焦慮、壓力或抑鬱症。
  69. 如請求項67之方法，其中該精神健康病症為焦慮。
  70. 如請求項67之方法，其中該精神健康病症為壓力。
  71. 如請求項67之方法，其中該精神健康病症為抑鬱症。
  72. 如請求項67至71中任一項之方法，其中該哺乳動物為人類。
  73. 一種分離(+)/(-)松葉菊鹼之方法，其包含： 製備松葉菊鹼之類似物，以形成+/-松葉菊鹼類似物立體異構物， 使該(+)松葉菊鹼類似物立體異構物與該(-)松葉菊鹼類似物立體異構物分離，及 轉化該(+)松葉菊鹼類似物立體異構物以形成(+)松葉菊鹼及/或轉化該(-)松葉菊鹼類似物立體異構物以形成(-)松葉菊鹼。
  74. 一種擴展松葉菊鹼之藥物動力學特性之方法，其包含： 使松葉菊鹼與指定為公認安全(GRAS)之化合物接觸以形成松葉菊鹼類似物， 其中該松葉菊鹼類似物與松葉菊鹼相比具有改良之藥物動力學特性。
  75. 一種式(I)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為甲基；及 環A為 ；其中*表示環A與該式(I)化合物之連接點，且其中 W及Z中之各者獨立地為O、NH或S； 各R 2獨立地為C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、-COOH、-CONH 2、C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜環基或5員至7員雜芳基，其中C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、苯基、5員至7員雜環基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、芳氧基、C 1-C 3烷醇或-NO 2取代，其中C 1-C 3烷氧基及芳氧基中之各氫原子視情況經C 1-C 3烷氧基或苯基取代；或單一碳原子上之兩個R 2組合形成=O；或兩個相鄰R 2連同其所連接之碳原子一起組合形成5員至7員雜芳基或苯基，其中5員至7員雜芳基或苯基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代； m為1或2； n為0、1或2； R 3為-OSi(C 1-C 6烷基) 3、-OC(O)C 1-C 6烷基、-OC(O)C 2-C 6烯基、-OC(O)C 3-C 10環烷基、-OC(O)苯基、-OC(O)-5員至7員雜芳基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 10環烷基、苯基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、硝基、-N(C 1-C 3烷基) 2、C 1-C 3鹵烷基、氰基、苯基或苯氧基取代； R 4為-OR 5或-N(R 5) 2； 各R 5為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6雜環烷基、C 3-C 10環烷基、C 1-C 6烷氧基、苯基、-C(O)-5員至7員雜芳基、-C(O)-C 1-C 8烷基、-C(O)-C 3-C 10環烷基、-C(O)-苯基、-C(O)N(H)-苯基、C(O)N(H)-5員至7員雜芳基、-C(O)N(H)-C 1-C 6烷基、-C(O)C(O)OH或-CONH 2，其中C 1-C 6烷基、C 3-C 6雜環烷基、C 3-C 10環烷基、C 1-C 6烷氧基、苯基、-C(O)-5員至7員雜芳基、-C(O)-C 1-C 8烷基、-C(O)-C 3-C 10環烷基、-C(O)-苯基、-C(O)N(H)-苯基、C(O)N(H)-5員至7員雜芳基及-C(O)N(H)-C 1-C 6烷基中之各氫原子視情況經鹵素、OH、C 1-C 3烷基、視情況經-COOH取代之C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜芳基、芳氧基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 3烷醇、視情況經甲基取代之C 3-C 6雜環烷基、-COOH、-S(O) 2CH 3、-C(O)C 1-C 6烷基或-C(O)OC 1-C 6烷基取代。
  76. 一種式(IIa)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為甲基； W及Z中之各者獨立地為O、NH或S； 各R 2獨立地為C 1-C 3烷基、-COOH、-CONH 2、苯基、5員至7員雜環基或5員至7員雜芳基，其中苯基、5員至7員雜環基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷醇或-NO 2取代，或單一碳原子上之兩個R 4組合形成=O；或兩個相鄰R 2連同其所連接之碳原子一起組合形成5員至7員雜芳基，其中5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代； m為1或2，及 n為0、1或2。
  77. 一種式(IIa)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為甲基； W及Z中之各者獨立地為O、NH或S； 各R 2獨立地為C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、-COOH、-CONH 2、C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜環基或5員至7員雜芳基，其中C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、苯基、5員至7員雜環基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、芳氧基、C 1-C 3烷醇或-NO 2取代，其中C 1-C 3烷氧基及芳氧基中之各氫原子視情況經C 1-C 3烷氧基或苯基取代；或單一碳原子上之兩個R 2組合形成=O；或兩個相鄰R 2連同其所連接之碳原子一起組合形成5員至7員雜芳基或苯基，其中5員至7員雜芳基或苯基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代； m為1或2，及 n為0、1或2。
  78. 一種式(IIIa)或式(IIIb)化合物： ； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為甲基；及 R 3為-OSi(C 1-C 6烷基) 3或-OC(O)C 1-C 6烷基。
  79. 一種式(IIIa)或式(IIIb)化合物： ； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為甲基；及 R 3為-R 3為-OSi(C 1-C 6烷基) 3、-OC(O)C 1-C 6烷基、-OC(O)C 2-C 6烯基、-OC(O)C 3-C 10環烷基、-OC(O)苯基、-OC(O)-5員至7員雜芳基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 10環烷基、苯基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、硝基、-N(C 1-C 3烷基) 2、C 1-C 3鹵烷基、氰基、苯基或苯氧基取代。
  80. 一種式(IVa)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽， R 1為甲基；及 R 4為OH、C 1-C 6烷氧基或-NHC(O)-5員至7員雜芳基，其中5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代。
  81. 一種式(IVa)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽， R 1為甲基；及 R 4為-OR 5或-N(R 5) 2；及 各R 5為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6雜環烷基、C 3-C 10環烷基、C 1-C 6烷氧基、苯基、-C(O)-5員至7員雜芳基、-C(O)-C 1-C 8烷基、-C(O)-C 3-C 10環烷基、-C(O)-苯基、-C(O)N(H)-苯基、C(O)N(H)-5員至7員雜芳基、-C(O)N(H)-C 1-C 6烷基、-C(O)C(O)OH或-CONH 2，其中C 1-C 6烷基、C 3-C 6雜環烷基、C 3-C 10環烷基、C 1-C 6烷氧基、苯基、-C(O)-5員至7員雜芳基、-C(O)-C 1-C 8烷基、-C(O)-C 3-C 10環烷基、-C(O)-苯基、-C(O)N(H)-苯基、C(O)N(H)-5員至7員雜芳基及-C(O)N(H)-C 1-C 6烷基中之各氫原子視情況經鹵素、OH、C 1-C 3烷基、視情況經-COOH取代之C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜芳基、芳氧基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 3烷醇、視情況經甲基取代之C 3-C 6雜環烷基、-COOH、-S(O) 2CH 3、-C(O)C 1-C 6烷基或-C(O)OC 1-C 6烷基取代。
  82. 一種式(IIa-1)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為甲基； W及Z中之各者獨立地為O、NH或S； 各R 2獨立地為C 1-C 3烷基、-COOH、-CONH 2、苯基、5員至7員雜環基或5員至7員雜芳基，其中苯基、5員至7員雜環基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷醇或-NO 2取代，或單一碳原子上之兩個R 4組合形成=O；或兩個相鄰R 4連同其所連接之碳原子一起組合形成5員至7員雜芳基，其中5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代； m為1或2， n為0、1或2；及 該等式(IIa-1)化合物具有所展示之絕對立體化學。
  83. 一種式(IIa-1)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為甲基； W及Z中之各者獨立地為O、NH或S； 各R 2獨立地為C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、-COOH、-CONH 2、C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜環基或5員至7員雜芳基，其中C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、苯基、5員至7員雜環基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、芳氧基、C 1-C 3烷醇或-NO 2取代，其中C 1-C 3烷氧基及芳氧基中之各氫原子視情況經C 1-C 3烷氧基或苯基取代；或單一碳原子上之兩個R 2組合形成=O；或兩個相鄰R 2連同其所連接之碳原子一起組合形成5員至7員雜芳基或苯基，其中5員至7員雜芳基或苯基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代； m為1或2； n為0、1或2；及 該等式(IIa-1)化合物具有所展示之絕對立體化學。
  84. 一種式(IIIa-1)或式(IIIb-1)化合物： ； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 3為甲基； R 3為-OSi(C 1-C 6烷基) 3或-OC(O)C 1-C 6烷基；及 該等式(IIIa-1)及式(IIIb-1)化合物具有所展示之絕對立體化學。
  85. 一種式(IIIa-1)或式(IIIb-1)化合物： ； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 3為甲基； R 3為-OSi(C 1-C 6烷基) 3、-OC(O)C 1-C 6烷基、-OC(O)C 2-C 6烯基、-OC(O)C 3-C 10環烷基、-OC(O)苯基、-OC(O)-5員至7員雜芳基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 10環烷基、苯基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、硝基、-N(C 1-C 3烷基) 2、C 1-C 3鹵烷基、氰基、苯基或苯氧基取代；及 該等式(IIIa-1)及式(IIIb-1)化合物具有所展示之絕對立體化學。
  86. 一種式(IVa-1)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽， R 1為甲基； R 4為OH、C 1-C 6烷氧基或-NHC(O)-5員至7員雜芳基，其中5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代；及 該等式(IVa-1)化合物具有所展示之絕對立體化學。
  87. 一種式(IVa-1)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽， R 1為甲基； R 4為-OR 5或-N(R 5) 2； 各R 5為H、C 1-C 6烷基、C 3-C 6雜環烷基、C 3-C 10環烷基、C 1-C 6烷氧基、苯基、-C(O)-5員至7員雜芳基、-C(O)-C 1-C 8烷基、-C(O)-C 3-C 10環烷基、-C(O)-苯基、-C(O)N(H)-苯基、C(O)N(H)-5員至7員雜芳基、-C(O)N(H)-C 1-C 6烷基、-C(O)C(O)OH或-CONH 2，其中C 1-C 6烷基、C 3-C 6雜環烷基、C 3-C 10環烷基、C 1-C 6烷氧基、苯基、-C(O)-5員至7員雜芳基、-C(O)-C 1-C 8烷基、-C(O)-C 3-C 10環烷基、-C(O)-苯基、-C(O)N(H)-苯基、C(O)N(H)-5員至7員雜芳基及-C(O)N(H)-C 1-C 6烷基中之各氫原子視情況經鹵素、OH、C 1-C 3烷基、視情況經-COOH取代之C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜芳基、芳氧基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 3烷醇、視情況經甲基取代之C 3-C 6雜環烷基、-COOH、-S(O) 2CH 3、-C(O)C 1-C 6烷基或-C(O)OC 1-C 6烷基取代；及 該等式(IVa-1)及式(IVb-1)化合物具有所展示之絕對立體化學。
  88. 一種化合物，其選自由以下組成之群： ，或其醫藥學上可接受之鹽；其中該化合物具有所展示之絕對立體化學。
  89. 如請求項88之化合物，其中該化合物為 ，或其醫藥學上可接受之鹽；且該化合物具有所展示之絕對立體化學。
  90. 如請求項88之化合物，其中該化合物為 ，或其醫藥學上可接受之鹽；且該化合物具有所展示之絕對立體化學。
  91. 如請求項88之化合物，其中該化合物為： ， 或其醫藥學上可接受之鹽；且該化合物具有所展示之絕對立體化學。
  92. 一種式(V)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 環A為 ；其中*表示環A與式(I)化合物之連接點，且其中 W及Z中之各者獨立地為O、NH或S； 各R 2獨立地為C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、-COOH、-CONH 2、C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜環基或5員至7員雜芳基，其中C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、苯基、5員至7員雜環基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、芳氧基、C 1-C 3烷醇或-NO 2取代，其中C 1-C 3烷氧基及芳氧基中之各氫原子視情況經C 1-C 3烷氧基或苯基取代；或單一碳原子上之兩個R 2組合形成=O；或兩個相鄰R 2連同其所連接之碳原子一起組合形成5員至7員雜芳基或苯基，其中5員至7員雜芳基或苯基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代； m為1或2； n為0、1或2； R 6為C 1-C 3烷基； X 1為＞L-R 14，其中L不存在或為連接基團且其中＞表示鍵結至環己烷環之兩個單鍵，使得含有X 1之環形成C 3-C 6烷基環，其視情況經C 1-C 3烷醇取代； X 2為=L-R 14，其中L不存在或為連接基團； X 3為-L-R 14，其中L不存在或為連接基團；及 R 14構成公認安全(GRAS)之化合物。
  93. 如請求項82之化合物，其中該化合物具有式(V-1) 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 環A為 ；其中*表示環A與式(I)化合物之連接點，且其中 W及Z中之各者獨立地為O、NH或S； 各R 2獨立地為C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、-COOH、-CONH 2、C 3-C 10環烷基、苯基、5員至7員雜環基或5員至7員雜芳基，其中C 1-C 3烷基、C 2-C 6烯基、苯基、5員至7員雜環基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、芳氧基、C 1-C 3烷醇或-NO 2取代，其中C 1-C 3烷氧基及芳氧基中之各氫原子視情況經C 1-C 3烷氧基或苯基取代；或單一碳原子上之兩個R 2組合形成=O；或兩個相鄰R 2連同其所連接之碳原子一起組合形成5員至7員雜芳基或苯基，其中5員至7員雜芳基或苯基中之各氫原子視情況經-OH、C 1-C 3烷基或C 1-C 3烷醇取代； m為1或2； n為0、1或2； R 6為C 1-C 3烷基； X 1為＞L-R 14，其中L不存在或為連接基團且其中＞表示鍵結至環己烷環之兩個單鍵，使得含有X 1之環形成C 3-C 6烷基環，其視情況經C 1-C 3烷醇取代； X 2為=L-R 14，其中L不存在或為連接基團； X 3為-L-R 14，其中L不存在或為連接基團； R 14構成公認安全(GRAS)之化合物；及 該式(V-1)化合物具有所展示之絕對立體化學。
  94. 如請求項92或93之化合物，其中R 14係選自 ， 其中*表示當L不存在時環己基環之碳。
  95. 如請求項92至94中任一項之化合物，其中＞L-中之L與該等兩個單鍵所連接之碳協作以形成3員-7員雜環。
  96. 如請求項95之化合物，其中L-R 14為 ，其中*表示環己基環之碳。
  97. 如請求項92至94中任一項之化合物，其中=L-R 14為=N-R 14、=N-NH-R 14、=N-O-R 14、=N-OC 1-C 6烷基-R 14或=N-OC 1-C 6烷基-O-N=R 14。
  98. 如請求項92至94中任一項之化合物，-L-R 14為-O-R 14。
  99. 如請求項92至94中任一項之化合物，其中： ＞L-R 14中之L可不存在，使得R 14部分與環結構形成兩個單鍵； =L-R 14中之L可使得R 14部分與環結構形成雙鍵；或 -L-R 14中之L可使得R 14部分與環結構形成單鍵。
  100. 如請求項92或93之化合物，其選自 。
  101. 一種醫藥組合物，其包含化合物 ， 或其醫藥學上可接受之鹽；及醫藥學上可接受之賦形劑。
  102. 一種醫藥組合物，其包含化合物 ， 或其醫藥學上可接受之鹽；及醫藥學上可接受之賦形劑。
  103. 一種醫藥組合物，其包含化合物 ， 或其醫藥學上可接受之鹽；及醫藥學上可接受之賦形劑。
  104. 一種下式之化合物 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  105. 一種下式之化合物 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  106. 一種下式之化合物 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  107. 一種下式之化合物 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  108. 一種下式之化合物 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  109. 一種下式之化合物 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  110. 一種下式之化合物 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  111. 一種下式之化合物 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  112. 一種下式之化合物 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  113. 一種下式之化合物 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  114. 一種下式之化合物 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  115. 一種下式之化合物 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  116. 一種下式之化合物 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  117. 一種下式之化合物 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  118. 一種下式之化合物 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  119. 一種下式之化合物 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  120. 一種醫藥組合物，其包含如請求項105至119中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  121. 一種式(IIIb)化合物 ； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為甲基；及 R 3為--OC(O)C 1-C 6烷基、-OC(O)C 3-C 10環烷基、-OC(O)苯基、-OC(O)-5員至7員雜芳基，其中C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、苯基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經C 1-C 6烷基、C 1-C 3烷氧基或-O(CH 2) pOCH 3取代；及 p為2、3或4。
  122. 如請求項121之化合物，其中該化合物具有式(IIIb-1) ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  123. 如請求項121之化合物，其中該化合物具有式(IIIb-1) ； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 該式(IIIb-1)化合物具有所展示之絕對立體化學。
  124. 如請求項121、122或123之化合物，其中R 3為-OC(O)C 1-C 6烷基。
  125. 如請求項124之化合物，其中該C 1-C 6烷基未經取代或經甲氧基取代。
  126. 如請求項121、122或123之化合物，其中R 3為-OC(O)C 3-C 10環烷基。
  127. 如請求項125之化合物，其中該C 3-C 10環烷基為未經取代之環己基。
  128. 如請求項121、122或123之化合物，其中R 3為-OC(O)苯基。
  129. 如請求項128之化合物，其中苯基經單取代。
  130. 如請求項128或129之化合物，其中該苯基經甲基取代。
  131. 如請求項121、122或123之化合物，其中R 3為-OC(O)-5員至7員雜芳基。
  132. 如請求項131之化合物，其中該5員至7員雜芳基為未經取代之吡啶基。
  133. 如請求項1之化合物，其選自 或其醫藥學上可接受之鹽。
  134. 一種式(I)化合物： ， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 1為C 1-C 7烷基；及 環A為 ，或；其中*表示環A與該式(I)化合物之連接點，且其中 R 3為-OC(O)C 1-C 6烷基、-OC(O)C 2-C 6烯基、-OC(O)C 3-C 10環烷基、-OC(O)苯基或-OC(O)-5員至7員雜芳基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 10環烷基、苯基及5員至7員雜芳基中之各氫原子視情況經鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 3烷氧基、硝基、-N(C 1-C 3烷基) 2、C 1-C 3鹵烷基、氰基、苯基或-O(CH 2) pOCH 3取代； p為2、3或4； R 4為-N(R 5) 2，及； 一個R 5為H且另一個R 5為視情況經-COOH取代之-C(O)N(H)-苯基。
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