CN113072576B - 一类手性硅代松叶菊碱、合成方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类手性硅代松叶菊碱、合成方法及用途，属于有机硅化合物的技术领域。在本发明中，sila‑(‑)‑Mesembranol为硅替代引起的综合药理特性产品的先导化合物，经过特定条件、特定试剂及参量等控制，合成手性硅代松叶菊碱，可用于制备治疗抑郁症的产品；或者，由手性硅代松叶菊碱或其药学上可用的盐为活性成分，以及药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂组成的药物组合物，利于药物开发和临床研究。

Description

一类手性硅代松叶菊碱、合成方法及用途
技术领域
本发明涉及一类手性硅代松叶菊碱、合成方法及用途，属于有机硅化合物的技术领域。
背景技术
“硅替代”在狭义上是指用硅原子替代一个特定的药物分子结构中的碳原子，其广义上指开发含有硅原子的药物分子等功能小分子实体。硅和碳有许多相似之处，两者均属第Ⅳ主族的元素，有着相同的最外层电子数，因此，在成键方式上也有着许多相似之处。然而，两个元素也存在一些差异，比如原子大小、电负性、亲脂性等，通过实验研究表明，硅替代新药后具有许多优异的性质，如更强的药效、更高的选择性和更小的毒副作用等。经合理预期，硅替代后的分子具有与母体化合物相同的生物活性，这为设计新型含硅药物提供理论指导，同时可为新药研究提供一条新途径。
目前，“硅替代”策略在药物以及生物活性小分子中已被广泛应用，并且构建了一系列新型的含硅活性化合物。“硅替代”策略从形式上主要包括硅醇替代碳醇、硅二醇替代羰基、硅烷替代碳烷、硅烷替代其他原子或基团等；
其中，在硅醇替代碳醇化合物的研究中，绝大部分碳醇被硅醇替代后的化合物，都显示出比母体化合物更高的活性，主要体现以下两方面：一方面由于硅醇的酸性比碳醇强，因此硅醇与受体之间形成的氢键的结合能力也随之增加；另一方面硅本身不具有毒性，且在生物体内代谢时，硅原子无法与其他原子形成双键，这就会避免许多化合物在代谢过程中产生有毒代谢产物的风险，比如：硅替代氟哌啶醇；
在硅二醇替代羰基化合物的研究中，大部分羰基被硅二醇替代后的化合物，活性与母体化合物保持一致或者略微优于母体化合物。虽然，硅的引入形成新化合物在其他方面表现平平，但在选择性上有着独特的专一性，因此，利用该策略对药物以及生物活性分子的选择性的提高有着一定的优势，比如：硅代HIV蛋白酶抑制剂indinavir类似物；
在硅烷替换碳烷以及其他原子或基团的研究中，替代后的化合物的活性没有显著提高，甚至有略微降低的趋势，但在选择性上有明显的差异，且在体内的代谢稳定性也有所增加“硅替代”策略从形式上，比如：比如：硅代的p38 MAP激酶抑制剂BIRB-796。
“硅替代”策略在结构上主要分为：
一、将硅原子引入到直链分子的末端(比如：喜树碱类衍生物karenitecin，见如下结构式1-a)，或者，嵌入到直链分子中(比如：sila-Almquist抑制剂，见如下结构式1-b)，且引入的硅原子均是非手性的；
Figure BDA0003010074080000021
二、将硅原子引入到分子的环骨架中，但大部分情况下是非手性硅的引入(比如：HCV inhibitor，见如下结构式2-a)，仅有极少部分的化合物是含有硅立体中心的，且均是消旋，比如：HCV抑制剂sila-haloperidol，见如下结构式2-b。相比之下，见如下结构式2-c的“硅替代”展示出一种非常具有吸引力但又罕见的硅替代模式，该类型的结构与广泛存在于天然产物和药物分子中的母体季碳结构相对应。硅立体中心不仅位于高度集中环体系的节点位置，而且还具有手性，这类结构的获得对于生物活性分子的“从手性季碳到手性硅的不对称转换”以及后续的医学应用具有重要的实践意义，然而，由于不对称构建含有硅立体中心的多环化合物的方法比其对应的全碳化合物要有限，因此，该类结构化合物的合成方法非常困难。
Figure BDA0003010074080000022
松叶菊碱类生物碱化合物是一类生长在南非的药用植物松叶菊中的主要有效成分，其被用于抗抑郁、治疗阿尔兹海默症等，此外，还发现其具有抗滤过性病原体、抗副交感神经生理作用及抗HIV等活性。市售产品Zembrin为一种有效的5-HT再摄取抑制剂及磷酸二酯酶(PDE-4)抑制剂，该产品的主要成分即松叶菊碱类生物碱主要包括以下四种结构式：
Figure BDA0003010074080000023
而目前，在松叶菊碱类生物碱化合物的开发应用中，均是使用包含有该四种化合物的松叶菊混合提取物，单个化合物的使用均不能达到预期效果。
于1999年09月01日公开了一种公开号为CN1227487，主题名称为“包含松叶菊碱和相关化合物的药物组合物”，其中，具体公开：松叶菊碱和相关化合物(如松叶菊醇、松叶菊酮)作为血清素摄取抑制剂的用途，还公开包含这种化合物或包含来自含有标准含量化合物的松叶菊属植物(如Sceletium(Aizoaceae)tortuosum)的干物质或提取物的药物组合物用于治疗抑郁症、与焦虑有关的心理疾病或精神疾病、酒精和药物依赖症、神经性食欲过盛和强迫症；此外，还公开了松叶菊碱的新中间体。
发明内容
在长期的研究中，发现松叶菊碱类生物碱化合物在体内代谢均会经过还原和去甲基化反应，最后与体内的葡萄糖醛酸结合排除体外，即整个代谢过程中该化合物的基本骨架未发生改变，手性也始终保持，因此，基于该代谢过程、松叶菊碱类生物碱化合物的结构特性(核心骨架为一个cis-8H-indole结构，其中芳基取代的季碳立体中心处在两个环的节点上，通过不对称硅替代cis-8H-indole，不仅得到sila-(-)-mesembranol，而且还得到一系列类似的生物碱)和生物活性((-)-mesembranol和其他松叶菊生物碱在中枢神经系统靶点上表现出广泛的活性)，以sila-(-)-Mesembranol为硅替代引起的综合药理特性产品的先导化合物，而提出了一类手性硅代松叶菊碱、合成方法及用途。
为了实现上述技术目的，提出如下技术方案：
本技术方案提出一类手性硅代松叶菊碱，用如下的通式(Ⅰ)表示：
Figure BDA0003010074080000031
其中，R1＝R2，代表基团为-OCH3、-OH或
Figure BDA0003010074080000032
R1≠R2，R1代表基团为-H，R2代表基团为-OCH3或-OH；
R1≠R2，R1代表基团为-OH，R2代表基团为-OCH3或-H；
R1≠R2，R1代表基团为-OCH3；R2代表基团为-OH或-H。
进一步的，所述手性硅代松叶菊碱包括如下结构式：
Figure BDA0003010074080000041
本技术方案提出一类手性硅代松叶菊碱的合成方法，具体包括如下步骤：
A.将镁和碘分别加入至无水四氢呋喃中，混合均匀；向混合液中加入3,4-二甲氧基溴苯，加热至碘褪色(其中，碘的加入，作用于颜色指示和引发反应)；再加入3,4-二甲氧基溴苯，于室温下搅拌反应30-60min，得新制的3,4-二甲氧基苯基格式试剂；
于0-5℃条件下，将所得的3,4-二甲氧基苯基格式试剂加入至二氯环丁硅的四氢呋喃溶液中，于室温下反应16-24h后，再在0-5℃条件下加入烯丙基溴化镁，于室温下反应16-24h；然后，用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯稀释，萃取，合并有机相；用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水Na2SO4干燥，旋蒸除溶剂；用硅胶柱层析，得到为无色油状的化合物A。
进一步的，所述镁为粒度70-100目的镁粉。
进一步的，所述镁与总加入的3,4-二甲氧基溴苯的物质的量配比为2.5-3.5：1。
进一步的，所述3,4-二甲氧基溴苯第一次的加入量占3,4-二甲氧基溴苯总质量的5-15％，3,4-二甲氧基溴苯第二次的加入量占3,4-二甲氧基溴苯总质量的85-95％；3,4-二甲氧基溴苯全部加入至混合溶液中后，3,4-二甲氧基溴苯的浓度为92.5-93g/L。
进一步的，在所述二氯环丁硅的四氢呋喃溶液中，二氯环丁硅的浓度为0.1-0.5g/mL。
进一步的，所述3,4-二甲氧基苯基格式试剂、二氯环丁硅及烯丙基溴化镁的物质的量配比为0.9-1：1：1-1.2。
B.于冰浴条件下，将S-扁桃酸和三乙胺(碱和缚酸剂)溶于无水二氯甲烷中；然后，缓慢加入叔丁基甲酰氯的二氯甲烷溶液，于室温下搅拌反应5-6h，采用薄层色谱发检测反应结束后，用饱和氯化铵溶液淬灭，萃取，合并有机相；用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩除溶剂，得粗品；
将所得粗品与炔丙醇溶于二氯甲烷溶液中，再加入二环己基碳酰亚胺(缩合剂)和4-二甲氨基吡啶(催化剂)，于室温下搅拌反应0.5-1h，采用薄层色谱发检测反应结束后，用饱和氯化铵溶液淬灭，萃取，合并有机相；用饱和食盐水洗涤有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩除溶剂；用硅胶柱层析，得到为淡黄色油状的化合物B。
进一步的，所述S-扁桃酸、三乙胺及叔丁基甲酰氯的物质的量配比为1：3-4：1.2-1.5。
进一步的，所述S-扁桃酸和三乙胺溶于无水二氯甲烷中后，S-扁桃酸浓度为100-120g/L，三乙胺浓度为200-210g/L。
进一步的，所述叔丁基甲酰氯的二氯甲烷溶液中，叔丁基甲酰氯浓度为72-75g/L。
进一步的，所述粗品、炔丙醇、二环己基碳酰亚胺和4-二甲氨基吡啶的物质的量配比为1：1-1.1：1.2-1.5：0.1-0.12。
进一步的，将得粗品与炔丙醇溶于二氯甲烷溶液中后，炔丙醇浓度为37.3-40g/L。
C.将所得的化合物A、二乙烯基二氯化铑二聚体(催化剂)及化合物L(配体)分别加入至无水甲苯中，于室温下搅拌5-10min后，加入所得化合物B，于室温下反应24-36h，采用薄层层析法检测反应结束后，用硅胶柱层析，得到为无色油状的化合物C。
进一步的，所述化合物A、二乙烯基二氯化铑二聚体、化合物L及化合物B的物质的量配比为1：0.02：0.04：1-1.1；
进一步的，将化合物A、二乙烯基二氯化铑二聚体及化合物L分别加入至无水甲苯中后，化合物A浓度为45-50g/L，二乙烯基二氯化铑二聚体浓度为1.4-1.6g/L，化合物L浓度为4.3-4.5g/L；
其中，化合物L为4-(2.6-双三氟甲基)-二萘酚〔2,1-d:1’,2’-f〕-4-〔1,3,2〕二氧磷哌基吗啉，采用现有技术(比如：“Rhodium-Catalyzed Reaction of Silacyclobutaneswith Unactivated Alkynes to Afford Silacyclohexenes”(铑催化硅杂环丁烷与非活化炔烃的扩环反应研究)制备而得；
D.将所得的化合物C溶于丙酮中，加入N-甲基氧化吗啉(氧化剂)和四氧化锇水溶液(催化剂)，于室温下搅拌反应2-4h，采用薄层层析法检测反应结束后，加水和乙酸乙酯稀释，萃取，合并有机相；用饱和NaCl洗涤有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩除溶剂，得到二醇粗品；
将所得的二醇粗品溶于丙酮的水溶液中，加入NaIO4(氧化剂)，于室温下搅拌反应10-15min，采用薄层层析法检测反应结束后，用硅藻土过滤，萃取，合并有机相；用饱和NaCl洗涤有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩除溶剂，得到醛基粗品；
将所得的醛基粗品溶于甲醇中，缓慢加入NaBH4(还原剂)，并于冰浴下反应5-10min，采用薄层层析法检测反应结束后，加水和乙酸乙酯稀释，萃取，合并有机相；用饱和NaCl洗涤有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩除溶剂；用硅胶柱层析，得到为无色油状的化合物D。
进一步的，所述化合物C溶于丙酮中后，化合物C的浓度为40-42g/L。
进一步的，所述化合物C、N-甲基氧化吗啉的物质的量配比为1：1.2-1.5。
进一步的，所述四氧化锇水溶液中，四氧化锇浓度为4-5g/L。
进一步的，所述丙酮的水溶液中，丙酮与水之间的体积比为2-2.5：1。
进一步的，将所得的二醇粗品溶于丙酮的水溶液中后，二醇粗品的浓度为50-55g/L。
进一步的，所述二醇粗品与NaIO4的物质的量配比为1：2-2.2。
进一步的，将所得的醛基粗品溶于甲醇中后，醛基粗品的浓度为50-55g/L。
进一步的，所述醛基粗品与NaBH4的物质的量配比为1：1-1.2。
E.将所得的化合物D、氮甲基邻硝基苯磺酰胺和三苯基膦(催化剂)都溶于无水四氢呋喃中，缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯(缩合剂)的四氢呋喃溶液，于室温下反应5-10min，采用薄层层析法检测反应结束后，减压浓缩除溶剂，即得化合物E。
进一步的，所述化合物D、氮甲基邻硝基苯磺酰胺、三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯的物质的量配比为1：1.1-1.2：2：1.2-1.5。
进一步的，将所得的化合物D、氮甲基邻硝基苯磺酰胺和三苯基膦都溶于无水四氢呋喃中后，化合物D浓度为40-42g/L，氮甲基邻硝基苯磺酰胺浓度为22-24g/L，三苯基膦浓度为50-55g/L。
进一步的，所述偶氮二甲酸二乙酯的四氢呋喃溶液中，偶氮二甲酸二乙酯浓度为25-27g/L。
F.将所得的化合物E溶于甲醇中，加入碳酸钾(催化剂)，于室温反应2-4h，采用薄层层析法检测反应结束后，加水和乙酸乙酯稀释，萃取，合并有机相；用饱和NaCl洗涤有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩除溶剂；用硅胶柱层析，得到为无色油状的化合物F。
进一步的，将所得的化合物E溶于甲醇中后，化合物E的浓度为25-27g/L。
进一步的，所述化合物E和碳酸钾的物质的量配比为1：2-2.2。
G.将所得的化合物F溶于二氯甲烷中，在室温下加入戴斯-马丁氧化剂，采用薄层层析法检测反应结束后，用饱和Na2S2O3和饱和NaHCO3淬灭，萃取，合并有机相；用饱和NaCl洗涤有机相，无水Na2SO4干燥，旋蒸除溶剂；用硅胶柱层析，得到为无色油状的化合物G；
进一步的，所述化合物F溶于二氯甲烷中后，化合物F浓度为30-35g/L。
进一步的，所述化合物F、戴斯-马丁氧化剂的物质的量配比为1：1-1.2。
H.将所得的化合物G溶于1,4-二氧六环中，加入1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(催化剂)和三苯基磷(催化剂)，20-30min内升温至130-140℃，反应65-72h，采用薄层层析法检测反应结束后，减压浓缩除溶剂；用硅胶柱层析，得到为淡黄色油状化合物的化合物H。
进一步的，所述将所得的化合物G溶于1,4-二氧六环中后，化合物G浓度为15-30g/L。
进一步的，所述化合物G、1,5-环辛二烯氯化铱二聚体和三苯基磷的物质的量配比为1：0.1-0.5：0.1-0.2。
I.将所得的化合物H、NaClO2(氧化剂)和叔丁基过氧化氢的水溶液(氧化剂)加入至于乙腈-H2O的混合溶剂中，升温至90-95℃，反应40-48h，采用薄层层析法检测反应结束后，加水和二氯甲烷稀释，萃取，合并有机相；用饱和NaCl洗涤有机相，无水Na2SO4干燥，旋蒸除溶剂；用硅胶柱层析，得到为无色油状的化合物I。
进一步的，所述叔丁基过氧化氢的水溶液中，叔丁基过氧化氢质量分数为70％。
进一步的，所述乙腈-H2O中，乙腈与H2O的体积比为2.5-3：1。
进一步的，将所得的化合物H、NaClO2和叔丁基过氧化氢的水溶液加入至于乙腈-H2O的混合溶剂中后，化合物H浓度为15-20g/L，NaClO2浓度为20-25g/L，叔丁基过氧化氢浓度为40-45g/L。
进一步的，所述化合物H、NaClO2和叔丁基过氧化氢的物质的量配比为1：5-6：10-12。
J.将所得的化合物I、碳酸铯(碱)加入至乙腈中，混合均匀，于室温下加入缓慢加入苯硫酚，25-30℃下反应30-40min，采用薄层层析法检测反应结束后，用硅藻土过滤除去体系中的固体，减压除溶剂；将所得粗品溶于甲醇中，于0-5℃下缓慢加入NaBH4，继续于该温度下搅拌反应5-10min，采用薄层层析法检测反应结束后，乙酸乙酯稀释，加饱和NaHCO3淬灭，萃取，用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，旋蒸除溶剂；用硅胶柱层析，得呈无色油状的手性硅代松叶菊碱。
进一步的，将所得的化合物I、碳酸铯加入至乙腈中后，化合物I浓度为20-25g/L。
进一步的，所述化合物I、碳酸铯、苯硫酚及NaBH4的物质的量配比为1：2.5-3：2-2.2：1。
进一步的，所述粗品溶于甲醇中后，粗品的浓度为25-30g/L。
进一步的，所述硅胶柱层析中，采用的硅胶粒径为200-300目。
本技术方案提出一种手性硅代松叶菊碱的用途，包括用于制备治疗抑郁症的产品。
在本技术方案中，“室温”是指温度为25-30℃的室内温度。
在本技术方案中，“缓慢加入”是指根据试剂用量在1-5min内滴加完毕。
在本技术方案中，涉及的淬灭包括“加碳酸氢钠淬灭”、“加饱和氯化铵淬灭”以及“加硫代硫酸钠淬灭”等，依据原理包括：通过加入碳酸氢钠/饱和氯化铵/硫代硫酸钠，碳酸氢钠/饱和氯化铵/硫代硫酸钠分解过量的有机试剂，进而实现终止反应，有效控制反应，避免杂质的产生，实现对目标物的保护，即有效提高合成工艺路线的可控性和稳定性。
在本技术方案中，采用的“薄层层析法检测反应结束”、“硅胶柱层析”、“减压浓缩除溶剂”及“萃取”等，均是采用化工技术领域内的常规操作手段。
采用本技术方案，带来的有益技术效果为：
1)在本发明中，提出一类“硅替代”化合物及其合成，为设计新型含硅药物提供理论基础，同时可为新药研究提供一条新途径。具体涉及到手性硅代松叶菊碱及其合成方法，其可利于药物开发和临床研究，创造对应的经济价值；
2)在本发明中，合成工艺路线的初始原料均可经市售购买的原料经简单转化得到；在整个合成过程中，操作简单，不需无水无氧操作，所涉及试剂(除四氧化锇外)多为无毒或低毒，且合成过程中不产生废气废水，整体合成成本较低。此外，部分步骤不需纯化(比如：步骤E)，即可直接将中间产物或终产物用于下一步工序使用，这不仅节省反应步骤的时间，而且也有效避免化合物在纯化过程中变质的风险，进而保证手性硅代松叶菊碱合成工艺的稳定性；
3)在本发明中，在对应的原料或/和中间产物的限定下，进行特定条件、特定催化剂/添加物等设置，保证各步骤产物的收率和合成效率，并最终得到终产物手性硅代松叶菊碱，有效保证了合成路线的安全性、稳定性和高效率。比如：
步骤A中的反应温度(0-5℃)、反应时间(16-24h)及添加物当量等限定，保证了化合物A的产率和合成效率。温度过低或/和反应时间过少或/和添加物量过少等，反应过慢，不能实现高效率合成目的；温度过高或/和反应时间过长或/和添加物量过多等，芳基双取代产物较多，导致化合物A的产率较低；
步骤C中控制条件的限定，保证配体(化合物L)与金属(二乙烯基二氯化铑二聚体)配位完全，而保证化合物C的的产率和合成效率；
步骤D中“加入NaIO4，于室温下搅拌反应10-15min”，有效防止醛基粗品产物分解，保证其产率；
在步骤H中，由于反应物浓度的不同而导致反应时间的不同，浓度越大反应时间短，但产率较低，因此，“反应65-72h”及“将所得的化合物G溶于1,4-二氧六环中后，化合物G浓度为15-30g/L”等限定，保证了化合物H的收率和合成效率；
在步骤I中，由于反应物浓度的不同而导致反应时间的不同，浓度越大反应时间短，但产率较低，因此，“反应40-48h”及“化合物H浓度为15-20g/L，NaClO2浓度为20-25g/L，叔丁基过氧化氢浓度为40-45g/L”等限定，保证了化合物I的收率和合成效率；
在步骤J中，由于所得粗品的稳定性差，因此限定“所得的化合物I、碳酸铯加入至乙腈中，混合均匀，于室温下加入缓慢加入苯硫酚，25-30℃下反应30-40min”，有效防止该粗品分解，保证后续后序的顺利进行等。
附图说明
图1为小鼠自主活动结果(其中，为三组小鼠自主活动中垂直运动次数，单因素方差分析，Tukey检验；数据以平均值±标准误表示)；
图2为小鼠自主活动结果(其中，三组小鼠自主活动中水平运动次数，单因素方差分析，Tukey检验；数据以平均值±标准误表示)；
图3为硅代松叶菊碱化合物Ⅰ-a对小鼠抗抑郁影响结果(其中，为三组糖水偏好实验糖水偏好指数，单因素方差分析，Tukey检验；数据以平均值±标准误表示。)；
图4为硅代松叶菊碱化合物Ⅰ-a对小鼠抗抑郁影响结果(其中，为三组小鼠悬尾实验不动时间，单因素方差分析，Tukey检验；数据以平均值±标准误表示。)；
图5为硅代松叶菊碱化合物Ⅰ-a对小鼠抗抑郁影响结果(其中，为三组小鼠强迫游泳实验不动时间，单因素方差分析，Tukey检验；数据以平均值±标准误表示。)。
具体实施方式
下面通过对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
在下述实施例中，对于所涉及的试剂，包括：
3，4-二甲氧基溴苯(上海安耐吉化学有限公司)，浓度>98％；
二氯环丁硅烷(上海麦克林生化科技有限公司)，浓度>98％；
烯丙基溴化镁(成都润泽本土化工有限公司)，1M乙醚溶液；
S-扁桃酸(成都润泽本土化工有限公司)，浓度>95％；
叔丁基甲酰氯(成都润泽本土化工有限公司)，浓度>95％；
炔丙醇(成都润泽本土化工有限公司)，浓度>95％；
二乙烯基二氯化铑二聚体(acros)，浓度>98％；
N-甲基氧化吗啉(上海安耐吉化学有限公司)，浓度>95％；
四氧化锇(成都润泽本土化工有限公司)，浓度>95％；
1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(百灵威科技有限公司)，浓度>98％；
叔丁基过氧化氢水溶液(北京伊诺凯科技有限公司)，质量分数为70％的水溶液；
苯硫酚(成都润泽本土化工有限公司)，浓度>95％；
在下述实施例中，对于所涉及的仪器设备，包括：
SHB-III型循环水泵(郑州长城科工贸有限公司)；
Bruker AC-E400型核磁共振仪；
安捷伦600MHZ DD2型核磁共振仪；
EYEL4型旋转蒸发仪N-1300(埃朗科技国际贸易(上海)有限公司)；
Al204型1/10000天平(梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司)；
85-2型恒温磁力搅拌器(上海司乐仪器厂)；
HSGF-254高效薄层硅胶板(烟台汇友硅胶开发有限公司)；
EYEL4型水流抽气机A-1000S(埃朗科技国际贸易(上海)有限公司)；
2ZX-2型旋片真空泵(浙江黄吉求精真空泵厂)；
Finnigan LCQDECA质谱仪(测定高分辨质谱)；
VECTOR22红外光谱仪(测定红外光谱)。
实施例1
一类手性硅代松叶菊碱的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
A.3,4-二甲氧基苯基格式试剂与二氯环丁硅的四氢呋喃溶液进行取代反应后，再加入烯丙基溴化镁进行取代反应，得到化合物A；
B.将S-扁桃酸及碱和缚酸剂三乙胺溶于溶剂无水二氯甲烷后，加入叔丁基甲酰氯，S-扁桃酸与叔丁基甲酰氯进行酯化反应，得到粗品；
粗品与炔丙醇在缩合剂二环己基碳酰亚胺和催化剂4-二甲氨基吡啶作用下，进行缩合反应，得到化合物B；
C.化合物A与化合物B在催化剂二乙烯基二氯化铑二聚体及配体化合物L的作用下，进行扩环反应，得到化合物C；
其中，配体化合物L结构式如下：
Figure BDA0003010074080000101
D.化合物C在氧化剂N-甲基氧化吗啉和催化剂四氧化锇水溶液的作用下，进行氧化反应，得到二醇粗品；
二醇粗品在氧化剂NaIO4的作用下，进行氧化反应，得醛基粗品；
醛基粗品在还原剂NaBH4的作用下，，进行还原反应，得化合物D；
E.化合物D与氮甲基邻硝基苯磺酰胺在催化剂三苯基膦和缩合剂偶氮二甲酸二乙酯的作用下，进行取代反应，得到化合物E；
F.化合物E在催化剂碳酸钾的作用下，进行水解反应，得到化合物F；
G.化合物F在戴斯-马丁氧化剂的作用下，进行氧化反应，得到化合物G；
H.化合物G在催化剂1,5-环辛二烯氯化铱二聚体和催化剂三苯基磷的作用下，进行脱羰基反应，得到化合物H；
I.化合物H在氧化剂NaClO2和氧化剂叔丁基过氧化氢的水溶液的作用下，进行氧化反应，得到化合物I；
J.在化合物I与碱碳酸铯混合后，加入苯硫酚，进行迈克加成反应，得到粗品；
粗品在还原剂NaBH4的作用下，进行还原反应，最终，得到手性硅代松叶菊碱。
实施例2
本实施例提供一类手性硅代松叶菊碱的合成方法，以对本发明作进一步说明，具体包括如下步骤：
A.化合物A的制备
Figure BDA0003010074080000111
将7.2g镁粉和两粒碘(成都金山化学试剂有限公司，20180828)加入至200mL无水四氢呋喃中，混合均匀；向混合液中加入3g的3,4-二甲氧基溴苯，加热至碘褪色；再加入18.5g的3,4-二甲氧基溴苯，于室温下搅拌反应30min，即得新制的3,4-二甲氧基苯基格式试剂；
于0℃条件下，将所得的3,4-二甲氧基苯基格式试剂加入至含有14.1g二氯环丁硅的四氢呋喃溶液中，于室温下反应24h，再在0℃条件下加入120mL烯丙基溴化镁，于室温下反应24h；然后，用100mL的饱和氯化铵溶液淬灭，50mL乙酸乙酯稀释，萃取(水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取)，合并有机相；用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×3)有机相，无水Na2SO4干燥，旋蒸除溶剂；经200-300目的硅胶柱层析，得到4.58g为无色油状的化合物A，产率21％；
B.化合物B的制备
Figure BDA0003010074080000112
于冰浴条件下，将15.2g的S-扁桃酸和30.0g三乙胺溶于150mL无水二氯甲烷中；然后，缓慢加入含有14.4g的叔丁基甲酰氯的二氯甲烷溶液，于室温下搅拌反应6h，采用薄层色谱发检测反应结束后，用150mL饱和氯化铵溶液淬灭，萃取(水相用二氯甲烷萃取(50mL×3))，合并有机相；用饱和氯化钠溶液洗涤((50mL×3))有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩除溶剂，得粗品；
将所得粗品与5.6g的炔丙醇溶于150mL二氯甲烷溶液中，于室温下再加入30.9g的二环己基碳酰亚胺和1.22g的4-二甲氨基吡啶，于室温下搅拌反应1h，采用薄层色谱发检测反应结束后，用120mL饱和氯化铵溶液淬灭，萃取(水相用二氯甲烷萃取(50mL×3))，合并有机相；用饱和食盐水洗涤(50mL×3)有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩除溶剂；用200-300目的硅胶柱层析(PE/EA＝20/1)，得到26g的为淡黄色油状的化合物B，产率95％；
C.化合物C的制备
Figure BDA0003010074080000121
将所得的2.5g化合物A、0.08g的二乙烯基二氯化铑二聚体及0.215g的化合物L分别加入至100mL无水甲苯中，于室温下搅拌5min后，加入2.7g化合物B，于室温下反应36h，采用薄层层析法检测反应结束后，用200-300目的硅胶柱层析，即得到3.86g为无色油状的化合物C，产率75％；
其中，关于化合物C，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.49(dd,J＝6.7,3.0Hz,2H),7.35–7.31(m,3H),6.99(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.92(d,J＝1.4Hz,1H),6.88(d,J＝7.9，Hz,1H),5.94(s,1H),5.78–5.66(m,1H),5.53(s,1H),4.89–4.81(m,2H),4.63(dd,J＝13.9,1.5Hz,1H),4.48(dd,J＝14.0,1.5Hz,1H),3.89(s,6H),1.99–1.93(m,2H),1.77(dt,J＝8.1,1.3Hz,4H),1.29(s,9H),0.85(dd,J＝7.8,5.5Hz,2H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ177.76,168.48,155.05,150.03,148.49,134.27,134.08,129.02,128.66,128.04,127.41,127.36,117.63,116.47,113.65,110.88,74.24,69.66,55.85,55.67,38.73,30.30,27.03,21.82,20.90,9.02.IR(neat)cm-12929.49(w),1736.50(s),1587.96(w),1508.93(w),1252.20(m),1142.83(s),808.21(w).HRMS(MALDI,m/z)calcd for C30H38O6Si(M+Na)+:545.2330,found 545.2338.；
其中，化合物L为4-(2.6-双三氟甲基)-二萘酚〔2,1-d:1’,2’-f〕-4-〔1,3,2〕二氧磷哌基吗啉，采用现有技术(比如：“Rhodium-Catalyzed Reaction of Silacyclobutaneswith Unactivated Alkynes to Afford Silacyclohexenes”(铑催化硅杂环丁烷与非活化炔烃的扩环反应研究))制备而得，结构式如下：
Figure BDA0003010074080000131
D.化合物D的制备
Figure BDA0003010074080000132
将所得的3.86g化合物C溶于80mL丙酮中，于室温下依次加入1.4g的N-甲基氧化吗啉和8mL的四氧化锇水溶液(浓度为5mg/mL)，于室温下搅拌反应3h，采用薄层层析法检测反应结束后，加水和乙酸乙酯稀释，萃取(水相用乙酸乙酯(50mL×3))，合并有机相；用饱和NaCl洗涤(50mL×3)有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩除溶剂，得到二醇粗品，备用；
将所得的二醇粗品溶于80mL的丙酮的水溶液(丙酮/H2O＝2/1)中，于室温下加入3.4g的NaIO4，于室温下搅拌反应10min，采用薄层层析法检测反应结束后，用硅藻土过滤，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相；用饱和NaCl洗涤(50mL×3)有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩除溶剂，得到醛基粗品，备用；
将所得的醛基粗品溶于10mL甲醇中，冰浴下缓慢加入0.304g的NaBH4，并于冰浴下反应10min，采用薄层层析法检测反应结束后，加水和乙酸乙酯稀释，萃取(水相用乙酸乙酯(50mL×3))，合并有机相；用饱和NaCl洗涤(50mL×3)有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩除溶剂；用200-300目的硅胶柱层析(PE/EA＝3/1)，得到1.94g为无色油状的化合物D，上述三步反应的总产率为59％；
其中，关于化合物D，1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.54–7.43(m,2H),7.40–7.30(m,3H),7.01(d,J＝7.8Hz,1H),6.93(s,1H),6.88(d,J＝7.9Hz,1H),5.93(s,1H),5.55(s,1H),4.59(d,J＝14.2Hz,1H),4.50(d,J＝14.2Hz,1H),3.89(s,6H),3.69(t,J＝8.3Hz,2H),1.96(s,2H),1.81–1.72(m,2H),1.47(brs,1H),1.29(s,9H),1.23–1.17(m,2H),0.93–0.86(m,1H),0.86–0.79(m,1H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ168.47,155.12,148.73,134.08,129.05,128.69,128.07,127.42,127.38,117.39,116.56,111.13,74.32,69.46,59.75,55.95,55.72,38.77,30.34,27.05,20.94,19.50,9.87.IR(neat)cm-1 3524.12(w,br),2924.18(m),1735.87(s),1587.94(w),1508.66(m),1251.27(m),1143.58(s),1028.20(m),812.31(w),HRMS(MALDI,m/z)calcd for C39H38O7Si(M+Na)+:549.2279,found549.2280.；
E.化合物E的制备
Figure BDA0003010074080000141
将所得的1.64g化合物D、0.85g的氮甲基邻硝基苯磺酰胺和2.1g的三苯基膦都溶于40mL的无水四氢呋喃中，室温下缓慢加入含有1.04g的偶氮二甲酸二乙酯的四氢呋喃溶液，于室温下反应10min，采用薄层层析法检测反应结束后，减压浓缩除溶剂，即得化合物E；
F.化合物F的制备
Figure BDA0003010074080000142
将所得的化合物E溶于20mL的甲醇中，加入1.1g的K2CO3，于室温反应4h，采用薄层层析法检测反应结束后，加水和乙酸乙酯稀释，萃取(水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相；用饱和NaCl洗涤(20mL×3)有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩除溶剂；用200-300目的硅胶柱层析(PE/EA＝3/1)，得到1.02g的为无色油状的化合物F，产率65％；
其中，关于化合物F，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.89(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),7.72–7.53(m,3H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),6.98(s,1H),6.89(d,J＝7.9Hz,1H),5.88(s,1H),4.07(d,J＝6.2Hz,2H),3.89(d,J＝8.4Hz,6H),3.38–3.31(m,2H),2.85(s,3H),2.10–2.06(m,2H),1.93–1.78(m,4H),1.01–0.90(m,2H).；
G.化合物G的制备
Figure BDA0003010074080000143
将所得的1.02g化合物F溶于20mL的二氯甲烷中，在室温下加入1.28g的戴斯-马丁氧化剂，采用薄层层析法检测反应结束后，用50mL的饱和Na2S2O3和50mL的饱和NaHCO3淬灭，萃取(水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取)，合并有机相；用饱和NaCl洗涤(20mL×3)有机相，无水Na2SO4干燥，旋蒸除溶剂；用200-300目的硅胶柱层析(PE/EA＝3/1)，得到0.965g的为无色油状的化合物G，产率95％；
其中，关于化合物G，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.49(s,1H),7.91(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.72–7.61(m,2H),7.64–7.56(m,1H),7.07(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.02(s,1H),6.99(s,2H),6.92(d,J＝7.9Hz,1H),3.90(d,J＝8.0Hz,7H),3.41–3.32(m,2H),2.85(s,3H),2.47–2.29(m,3H),1.95–1.83(m,2H),1.39–1.30(m,3H),1.16–1.05(m,2H),1.07–0.95(m,1H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ194.81,159.50,150.89,149.16,148.19,144.43,133.43,132.38,131.43,130.79,127.59,124.91,124.07,116.27,111.48,56.07,55.78,46.37,33.55,25.90,20.48,13.50,9.45.IR(neat)cm-1 2932.23(m),1684.72(s),1587.37(m),1543.72(s),1509.30(s),1463.39(m),1373.06(m),1347.61(m),1253.31(s),1235.08(s),1162.64(s),1146.68(s),1107.82(s),1024.52(s),851.94(s),HRMS(MALDI,m/z)calcd for C23H28N2O7SSi(M+Na)+:527.1284,found 527.1285.；
H.化合物H的制备
Figure BDA0003010074080000151
将所得的0.755g化合物G溶于50mL的1,4-二氧六环中，加入101mg的1,5-环辛二烯氯化铱二聚体和79mg的三苯基磷，缓慢升温至140℃，反应72h，采用薄层层析法检测反应结束后，减压浓缩除溶剂；用200-300的硅胶柱层析(PE/EA＝4/1)，得到0.56g的为淡黄色油状化合物的化合物H，产率78％；
其中，关于化合物H，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.88(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.69–7.50(m,3H),7.06(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.98(s,1H),6.95(dt,J＝9.1,5.1Hz,1H),6.88(d,J＝7.8Hz,1H),5.83(d,J＝14.1Hz,1H),3.88(d,J＝7.4Hz,6H),3.36–3.27(m,2H),2.85(s,3H),2.23–2.15(m,2H),1.88–1.74(m,2H),1.23–1.17(m,2H),0.97–0.84(m,2H)；13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ152.46,150.23,148.76,148.14,133.25,132.61,131.38,130.72,127.60,127.33,123.99,121.86,116.27,111.13,55.92,55.70,46.68,33.44,30.77,20.80,13.77,9.72.IR(neat)cm-1 2934.94(m),1668.86(m),1587.73(w),1544.22(s),1509.70(s),1372.88(m),1253.41(s),1235.37(m),1161.52(m),1109.58(s),1023.97(s),968.02(s),732.39(s),HRMS(MALDI,m/z)calcd for C22H28N2O6SSi(M+Na)+:499.1335,found 499.1316.；
I.化合物I的制备
Figure BDA0003010074080000161
将所得的0.56g化合物H、637mg的NaClO2和1.82g的叔丁基过氧化氢水溶液(70％)加入至于30mL的乙腈-H2O的混合溶剂中，升温至90℃，反应48h，采用薄层层析法检测反应结束后，加水和二氯甲烷稀释，萃取(水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取)，合并有机相；用饱和NaCl洗涤(20mL×3)有机相，无水Na2SO4干燥，旋蒸除溶剂；用200-300的硅胶柱层析(PE/EA＝2/1)，得到0.271g的为无色油状的化合物I，产率为47％；
其中，关于化合物I，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.92(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.67(ddd,J＝9.5,7.4,1.7Hz,2H),7.60(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.14(d,J＝14.5Hz,1H),7.09(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.00(d,J＝1.4Hz,1H),6.93(d,J＝7.9Hz,1H),6.83(d,J＝14.5Hz,1H),3.91(d,J＝5.1Hz,6H),3.43–3.35(m,2H),2.86(s,3H),2.76–2.68(m,2H),1.43–1.32(m,4H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ201.58,151.16,149.28,148.19,148.06,144.56,133.55,132.28,131.53,130.81,127.73,124.13,123.28,116.26,111.56,56.09,55.82,46.27,36.05,33.65,12.87,7.97.IR(neat)cm-1 2929.80(m),1717.20(m),1588.13(s),1543.51(s),1508.89(s),1463.59(s),1363.95(s),1252.16(s),1234.08(s),1162.51(s),1145.43(s),1108.15(s),1024.68(s),755.19(s),HRMS(MALDI,m/z)calcdfor C22H26N2O7SSi(M+Na)+:513.1128,found 513.1132.；
J.目标物的制备
Figure BDA0003010074080000162
将所得的0.025g化合物I、49mg的碳酸铯加入至1mL乙腈中，混合均匀，于室温下加入缓慢加入11mg的苯硫酚，30℃下反应30min，采用薄层层析法检测反应结束后，用硅藻土过滤除去体系中的固体，减压除溶剂；
将所得粗品溶于2mL的甲醇中，于0℃下缓慢加入2mg的NaBH4，继续于该温度下搅拌反应10min，采用薄层层析法检测反应结束后，乙酸乙酯稀释，加饱和NaHCO3淬灭，萃取(水相用乙酸乙酯(5mL×3)萃取)，用饱和NaCl溶液洗涤(5mL×3)，无水Na2SO4干燥，旋蒸除溶剂；用200-300目的硅胶柱层析(DCM/MeOH＝30/1)，得25mg的呈无色油状的手性有机硅化合物Ⅰ-a和手性有机硅化合物Ⅰ-b的混合物，产率80％；
其中，关于有机硅化合物Ⅰ-a，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.15(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.03(d,J＝1.4Hz,1H),6.93(d,J＝7.9Hz,1H),4.15(s,1H),3.90(d,J＝5.5Hz,6H),3.46–3.38(m,1H),2.59–2.50(m,1H),2.47(s,3H),2.34–2.21(m,2H),1.83(s,1H),1.67–1.58(m,2H),1.34–1.29(m,1H),1.18–1.12(m,3H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ150.91,149.06,127.52,125.62,116.33,111.45,69.00,58.76,56.05,55.81,52.73,42.00,30.83,29.92,11.52,3.60.IR(neat)cm-1 3356.24(s,br),2920.56(s),2848.93(s),1587.93(m),1509.22(s),1462.32(m),1389.22(w),1310.25(w),1253.29(s),1234.36(s),1145.39(m),1068.56(s),1025.50(s),727.53(s),HRMS(MALDI,m/z)calcd for C16H25NO3Si(M+H)+:308.1682,found308.1678.
其中，关于有机硅化合物Ⅰ-b，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.16(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.04(d,J＝1.4Hz,1H),6.93(d,J＝7.9Hz,1H),3.91(m,7H),3.43–3.32(m,1H),2.42(s,3H),2.38–2.17(m,4H),1.80(t,J＝3.8Hz,1H),1.71–1.59(m,2H),1.34–1.28(m,2H),1.09–1.05(m,2H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ150.82,149.00,127.61,125.62,116.43,111.40,68.60,58.99,56.03,55.80,53.45,41.96,36.73,33.48,11.03,8.12.HRMS(MALDI,m/z)calcd for C16H25NO3Si(M+H)+:308.1682,found 308.1684.。
实施例3
基于实施例2，本实施例对所得的手性硅代松叶菊碱Ⅰ-a的活性进行研究，以对本发明作进一步的说明。
一、动物
取8周龄C57BL/6雄性小鼠(购买于成都达硕实验动物有限公司)饲养，饲养中以日光灯维持每天12h的光照，室温保持22℃；小鼠予以充分的饲料和饮水(所有实验动物均参照实验动物保护条款执行)；
二、药物
由硅代松叶菊碱化合物Ⅰ-a和磺基倍他环糊精水溶液(磺基倍他环糊精的质量分数为20％)配制而成；
三、小鼠慢性温和应激模型的建立
取8周龄C57BL/6雄性小鼠接受持续慢性温和应激4周，每天给予3中不同应激，相邻两天应激不同，其中，慢性温和应激内容包括：夺水夺食12h，持续黑暗24h，持续光照24h，闪频12h，45度倾斜鼠笼12h，夹尾5min，冷水浴10min，束缚2h，潮湿垫料24h，无垫料12h；
四、分组和给药
将8周龄C57BL/6雄性小鼠随机分为正常对照组、慢性温和应激模型组。慢性温和应激模型组的小鼠在连续造模4周后，根据糖水偏好实验结果随机分为模型对照组和用药组，用药组在糖水偏好实验、悬尾实验和强迫游泳实验前30min予以药物(10mg/kg)，给药体积为4mL/kg；
正常对照组和模型对照组的小鼠在糖水偏好实验、悬尾实验和强迫游泳实验前30min予以20％磺基倍他环糊精，给药体积均为4mL/kg。
五、自主活动仪
使用小鼠自主活动仪测定小鼠自主活动时的水平活动次数和垂直活动次数。
室内温度23℃，小鼠提前适应房间30min，小鼠放入至自主活动仪中适应1min后，记录后5min小鼠水平活动次数和垂直活动次数(每只小鼠测试完后，用体积分数40％的得到酒精擦拭，以防止前批次的小鼠气味对后批次的小鼠测试造成影响)；
六、糖水偏好实验
在糖水偏好实验测试前，小鼠禁食禁水24h。
测试期于19：00-21:00进行，分别给予小鼠浓度为1％的蔗糖水、纯水，在测试2h内小鼠分别饮用糖水和纯水的重量。其中，糖水偏好指数：糖水消耗量/总液体消耗量×100％；
七、悬尾实验
室内温度23℃，小鼠提前适应房间30min，用胶带在距离小鼠尾巴尾端1cm处将小鼠粘贴到支架上，小鼠头部距离台面约60cm。每只小鼠被悬挂6min，统计小鼠在后5min内的不动时间。
八、强迫游泳实验
室内温度23℃，小鼠提前适应房间30min，向烧杯(1000mL)中倒入800mL温度为25±1℃的自来水；将小鼠放入水中6min，记录后4min的不动时间；
其中，小鼠典型的“不动状态”是指除了维持小鼠漂浮以外的动作，小鼠无其他动作；小鼠通过肢体微小动作来保持身体浮于水面上时，记为不动时间。抑郁小鼠不动时间延长，通过小鼠的不动时间长短反映其抑郁程度；待每只小鼠测试完后，更换用水，以防止前批次的小鼠气味对后批次的小鼠测试造成影响；
九、统计学分析
利用Origin 9软件进行统计学分析和作图，采用均数±标准误(X±SEM)表示；正态分布数据采用单因素方差分析、Tukey检验，非正态分布数据采用Kruskal-Wallis单因子方差分析、post-hoc Dunn’s多重检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。
可知，小鼠给药后30min，通过小鼠自主活动仪以确定药物对小鼠自主活动的影响。所得结果如图1-2所示，正常对照组以及慢性温和应激模型对照组小鼠自主活动中水平运动和垂直活动次数均没有显著差别，表明慢性温和应激不影响小鼠自主活动；模型对照组和用药组小鼠自主活动中水平运动和垂直活动次数均没有显著差别，表明药物不影响小鼠自主活动。
此外，在药物对慢性温和应激模型小鼠抑郁情绪的研究中，所得结果如图3-5所示，得知，慢性温和应激模型组小鼠与正常对照组小鼠相比，在糖水偏好实验中糖水偏好指数下降，悬尾实验和强迫游泳实验中不动时间延长；给予药物后，小鼠在悬尾实验和强迫游泳实验中的不动时间缩短，药物具有抗抑郁作用。
实施例3
基于实施例1-2，本实施例提出一种手性有机硅化合物的用途，包括用于制备治疗抑郁症的产品。
实施例4
基于实施例1-2，本实施例提出一种由手性有机硅化合物或其药学上可用的盐为活性成分，以及药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂组成的药物组合物。
其中，药物组合物包括用于治疗抑郁症的药物组合物。
实施例5
基于实施例1，针对步骤H中涉及的催化剂种类、溶剂种类及温度因素对产物H生成工序的影响，进行讨论，以对本发明做进一步说明。
所得结果如下表1所示：
表1
Figure BDA0003010074080000191
在该步骤中，以化合物G的二氧六环溶液为原料，其中，在化合物G的二氧六环溶液中，化合物G的浓度为15mg/mL。
实施例6
基于实施例1，针对步骤I中涉及的催化剂(添加剂)种类、溶剂种类及温度因素对产物I生成工序的影响，进行讨论，以对本发明做进一步说明。
所得结果如下表2所示：
表2
编号 催化剂添加物 溶剂 温度(℃) 产率(％)
1 二氧化硒 1，4-二氧六环 100 12
2 二氧化硒 乙腈 回流 20
3 苯硒酸酐 苯 回流 分解
4 二氧化硒，叔丁基过氧化氢 二氯甲烷 室温 29
5 六羰基镉，N-羟基邻苯二甲酰亚胺 乙腈 回流 没反应
6 氯铬酸吡啶盐 苯 回流 没反应
7 氯铬酸吡啶盐，N-羟基邻苯二甲酰亚胺 丙酮 室温 没反应
8 重铬酸吡啶，N-羟基邻苯二甲酰亚胺 乙腈 室温 没反应
9 三氧化铬，3，5-二甲基吡略 二氯甲烷 -20 没反应
10 三氧化铬 乙酸 室温 分解
11 氢氧化钯碳，叔丁基过氧化氢，碳酸钾 二氯甲烷 室温 没反应
12 醋酸锰，叔丁基过氧化氢 乙酸乙酯 40 没反应
13 碘化亚铜，叔丁基过氧化氢 苯 70 没反应
14 三氯化钌，叔丁基过氧化氢 环己烷 室温 分解
15 二铑催化剂，叔丁基过氧化氢，碳酸钾 二氯甲烷 室温 没反应
16 亚氯酸钠，叔丁基过氧化氢 乙腈-H<sub>2</sub>O 90 47
其中，化合物H的用量为0.1mmol；除非金属催化剂外，催化剂的用量均为0.1eq。

Claims (16)

1.一类手性硅代松叶菊碱，其特征在于，用如下的通式(Ⅰ)表示：
Figure FDA0003516676400000011
其中，R1＝R2，代表基团为-OCH3、-OH或
Figure FDA0003516676400000012
当R1＝R2一起为
Figure FDA0003516676400000013
时，结构式如下：
Figure FDA0003516676400000014
R1≠R2，R1代表基团为-H，R2代表基团为-OCH3或-OH；
R1≠R2，R1代表基团为-OH，R2代表基团为-OCH3或-H；
R1≠R2，R1代表基团为-OCH3；R2代表基团为-OH或-H。
2.根据权利要求1所述的一类手性硅代松叶菊碱，其特征在于，所述手性硅代松叶菊碱包括如下结构式：
Figure FDA0003516676400000015
3.一类手性硅代松叶菊碱的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
A.3,4-二甲氧基苯基格式试剂与二氯环丁硅的四氢呋喃溶液进行取代反应后，再加入烯丙基溴化镁进行取代反应，得到化合物A；其中，化合物A用如下的结构通式表示：
Figure FDA0003516676400000021
B.将S-扁桃酸在碱和缚酸剂作用下，与加入的叔丁基甲酰氯进行酯化反应，得到粗品；
粗品与炔丙醇在缩合剂和催化剂的作用下，进行缩合反应，得到化合物B；其中，化合物B的结构式如下：
Figure FDA0003516676400000022
C.化合物A与化合物B在催化剂和配体化合物L的作用下，进行扩环反应，得到化合物C；
其中，配体化合物L结构式如下：
Figure FDA0003516676400000023
化合物C用如下的结构通式表示：
Figure FDA0003516676400000024
D.化合物C在氧化剂和催化剂的作用下，进行氧化反应，得到二醇粗品；
二醇粗品在氧化剂的作用下，进行氧化反应，得醛基粗品；
醛基粗品在还原剂的作用下，进行还原反应，得化合物D；其中，化合物D用如下的结构通式表示：
Figure FDA0003516676400000025
E.化合物D与氮甲基邻硝基苯磺酰胺在催化剂和缩合剂的作用下，进行取代反应，得到化合物E；其中，化合物E用如下的结构通式表示：
Figure FDA0003516676400000031
F.化合物E在催化剂的作用下，进行水解反应，得到化合物F；其中，化合物F用如下的结构通式表示：
Figure FDA0003516676400000032
G.化合物F在氧化剂的作用下，进行氧化反应，得到化合物G；其中，化合物G用如下的结构通式表示：
Figure FDA0003516676400000033
H.化合物G在催化剂的作用下，进行脱羰基反应，得到化合物H；其中，化合物H用如下的结构通式表示：
Figure FDA0003516676400000034
I.化合物H在氧化剂的作用下，进行氧化反应，得到化合物I；其中，化合物I用如下的结构通式表示：
Figure FDA0003516676400000041
J.在化合物I与碱作用后，与加入的苯硫酚进行迈克加成反应，得到粗品；
粗品在还原剂的作用下，进行还原反应，最终，得到手性硅代松叶菊碱；其中，手性硅代松叶菊碱用如下的结构通式表示：
Figure FDA0003516676400000042
4.根据权利要求3所述的手性硅代松叶菊碱的合成方法，其特征在于，在步骤A中，所述3,4-二甲氧基苯基格式试剂的制备方法包括：将镁和碘加入至无水四氢呋喃中，混合均匀；向混合液中加入3,4-二甲氧基溴苯，加热至碘褪色；再加入3,4-二甲氧基溴苯，于室温下搅拌反应30-60min，即可；
其中，镁为粒度70-100目的镁粉，镁与总加入的3,4-二甲氧基溴苯的物质的量配比为2.5-3.5：1；3,4-二甲氧基溴苯第一次的加入量占3,4-二甲氧基溴苯总质量的5-15％，3,4-二甲氧基溴苯第二次的加入量占3,4-二甲氧基溴苯总质量的85-95％；3,4-二甲氧基溴苯全部加入至混合溶液中后，3,4-二甲氧基溴苯的浓度为92.5-93g/L。
5.根据权利要求4所述的手性硅代松叶菊碱的合成方法，其特征在于，在步骤A中，所述化合物A的制备包括：
于0-5℃条件下，将所得的3,4-二甲氧基苯基格式试剂加入至二氯环丁硅的四氢呋喃溶液中，于室温下反应16-24h后，在0-5℃条件下加入烯丙基溴化镁，于室温下反应16-24h；淬灭、稀释、萃取、洗涤、干燥、除溶剂及纯化，即得；
其中，3,4-二甲氧基苯基格式试剂、二氯环丁硅及烯丙基溴化镁的物质的量配比为0.9-1：1：1-1.2；
二氯环丁硅的四氢呋喃溶液中，二氯环丁硅的浓度为0.1-0.5g/mL。
6.根据权利要求3所述的手性硅代松叶菊碱的合成方法，其特征在于，在步骤B中，所述化合物B的制备包括：
于冰浴条件下，将S-扁桃酸和三乙胺溶于无水二氯甲烷中；然后，缓慢加入叔丁基甲酰氯的二氯甲烷溶液，于室温下搅拌反应5-6h，采用薄层色谱发检测反应结束后，淬灭、萃取、洗涤、干燥及除溶剂，得粗品；
将所得粗品与炔丙醇溶于二氯甲烷溶液中，再加入二环己基碳酰亚胺和4-二甲氨基吡啶，于室温下搅拌反应0.5-1h，采用薄层色谱发检测反应结束后，淬灭、萃取、洗涤、干燥、除溶剂及纯化，即得；
其中，S-扁桃酸、三乙胺及叔丁基甲酰氯的物质的量配比为1：3-4：1.2-1.5；S-扁桃酸和三乙胺溶于无水二氯甲烷中后，S-扁桃酸浓度为100-120g/L，三乙胺浓度为200-210g/L；
叔丁基甲酰氯的二氯甲烷溶液中，叔丁基甲酰氯浓度为72-75g/L；
粗品、炔丙醇、二环己基碳酰亚胺和4-二甲氨基吡啶的物质的量配比为1：1-1.1：1.2-1.5：0.1-0.12；将得粗品与炔丙醇溶于二氯甲烷溶液中后，炔丙醇浓度为37.3-40g/L。
7.根据权利要求3所述的手性硅代松叶菊碱的合成方法，其特征在于，在步骤C中，所述化合物C的制备包括：
将所得的化合物A、二乙烯基二氯化铑二聚体及化合物L加入至无水甲苯中，于室温下搅拌5-10min后，加入所得化合物B，于室温下反应24-36h，采用薄层层析法检测反应结束后，纯化，即得；
其中，化合物A、二乙烯基二氯化铑二聚体、化合物L及化合物B的物质的量配比为1：0.02：0.04：1-1.1；将化合物A、二乙烯基二氯化铑二聚体及化合物L分别加入至无水甲苯中后，化合物A浓度为45-50g/L，二乙烯基二氯化铑二聚体浓度为1.4-1.6g/L，化合物L浓度为4.3-4.5g/L。
8.根据权利要求3所述的手性硅代松叶菊碱的合成方法，其特征在于，在步骤D中，所述化合物D的制备包括：
将所得的化合物C溶于丙酮中，加入N-甲基氧化吗啉和四氧化锇水溶液，于室温下搅拌反应2-4h，采用薄层层析法检测反应结束后，稀释、萃取、洗涤、干燥及除溶剂，得二醇粗品；
将所得的二醇粗品溶于丙酮的水溶液中，加入NaIO4，于室温下搅拌反应10-15min，采用薄层层析法检测反应结束后，过滤、萃取、洗涤、干燥及除溶剂，得到醛基粗品；
将所得的醛基粗品溶于甲醇中，缓慢加入NaBH4，并于冰浴下反应5-10min，采用薄层层析法检测反应结束后，稀释、萃取、洗涤、干燥、除溶剂及纯化，即得；
其中，化合物C溶于丙酮中后，化合物C的浓度为40-42g/L；化合物C及N-甲基氧化吗啉的物质的量配比为1：1.2-1.5；
四氧化锇水溶液中，四氧化锇浓度为4-5g/L；
丙酮的水溶液中，丙酮与水之间的体积比为2-2.5：1；将所得的二醇粗品溶于丙酮的水溶液中后，二醇粗品的浓度为50-55g/L；二醇粗品与NaIO4的物质的量配比为1：2-2.2；
将所得的醛基粗品溶于甲醇中后，醛基粗品的浓度为50-55g/L；醛基粗品与NaBH4的物质的量配比为1：1-1.2。
9.根据权利要求3所述的手性硅代松叶菊碱的合成方法，其特征在于，在步骤E中，所述化合物E的制备包括：
将所得的化合物D、氮甲基邻硝基苯磺酰胺和三苯基膦都溶于无水四氢呋喃中，缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯的四氢呋喃溶液，于室温下反应5-10min，采用薄层层析法检测反应结束后，除溶剂，即得；
其中，化合物D、氮甲基邻硝基苯磺酰胺、三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯的物质的量配比为1：1.1-1.2：2：1.2-1.5；将所得的化合物D、氮甲基邻硝基苯磺酰胺和三苯基膦都溶于无水四氢呋喃中后，化合物D浓度为40-42g/L，氮甲基邻硝基苯磺酰胺浓度为22-24g/L，三苯基膦浓度为50-55g/L；
偶氮二甲酸二乙酯的四氢呋喃溶液中，偶氮二甲酸二乙酯浓度为25-27g/L。
10.根据权利要求3所述的手性硅代松叶菊碱的合成方法，其特征在于，在步骤F中，所述化合物F的制备包括：
将所得的化合物E溶于甲醇中，加入碳酸钾，于室温反应2-4h，采用薄层层析法检测反应结束后，稀释、萃取、洗涤、干燥、除溶剂及纯化，即得；
其中，将所得的化合物E溶于甲醇中后，化合物E的浓度为25-27g/L；化合物E和碳酸钾的物质的量配比为1：2-2.2。
11.根据权利要求3所述的手性硅代松叶菊碱的合成方法，其特征在于，在步骤G中，所述化合物G的制备包括：
将所得的化合物F溶于二氯甲烷中，在室温下加入戴斯-马丁氧化剂，采用薄层层析法检测反应结束后，淬灭、萃取、洗涤、干燥、除溶剂及纯化，即得；
其中，化合物F溶于二氯甲烷中后，化合物F浓度为30-35g/L，化合物F及戴斯-马丁氧化剂的物质的量配比为1：1-1.2。
12.根据权利要求3所述的手性硅代松叶菊碱的合成方法，其特征在于，在步骤H中，所述化合物H的制备包括：
将所得的化合物G溶于1,4-二氧六环中，加入1,5-环辛二烯氯化铱二聚体和三苯基磷，20-30min内升温至130-140℃，反应65-72h，采用薄层层析法检测反应结束后，除溶剂和纯化，即得；
其中，将所得的化合物G溶于1,4-二氧六环中后，化合物G浓度为15-30g/L，化合物G、1,5-环辛二烯氯化铱二聚体和三苯基磷的物质的量配比为1：0.1-0.5：0.1-0.2。
13.根据权利要求3所述的手性硅代松叶菊碱的合成方法，其特征在于，在步骤I中，所述化合物I的制备包括：
将所得的化合物H、NaClO2和叔丁基过氧化氢的水溶液加入至于乙腈-H2O的混合溶剂中，升温至90-95℃，反应40-48h，采用薄层层析法检测反应结束后，稀释、萃取、洗涤、干燥、除溶剂及纯化，即得；
其中，叔丁基过氧化氢的水溶液中，叔丁基过氧化氢质量分数为70％；乙腈-H2O中，乙腈与H2O的体积比为2.5-3：1；
化合物H、NaClO2和叔丁基过氧化氢的物质的量配比为1：5-6：10-12；将所得的化合物H、NaClO2和叔丁基过氧化氢的水溶液加入至于乙腈-H2O的混合溶剂中后，化合物H浓度为15-20g/L，NaClO2浓度为20-25g/L，叔丁基过氧化氢浓度为40-45g/L。
14.根据权利要求3所述的手性硅代松叶菊碱的合成方法，其特征在于，在步骤J中，所述化合物J的制备包括：
将所得的化合物I、碳酸铯加入至乙腈中，混合均匀，于室温下加入缓慢加入苯硫酚，25-30℃下反应30-40min，采用薄层层析法检测反应结束后，过滤及除溶剂，得粗品；
将所得粗品溶于甲醇中，于0-5℃下缓慢加入NaBH4，继续于该温度下搅拌反应5-10min，采用薄层层析法检测反应结束后，稀释、淬灭、萃取、洗涤、干燥、除溶剂和纯化，即得手性硅代松叶菊碱；
其中，将所得的化合物I及碳酸铯加入至乙腈中后，化合物I浓度为20-25g/L；化合物I、碳酸铯、苯硫酚及NaBH4的物质的量配比为1：2.5-3：2-2.2：1；
粗品溶于甲醇中后，粗品的浓度为25-30g/L。
15.一种根据权利要求1-14中任意一项所述的手性硅代松叶菊碱的用途，其特征在于，用于制备治疗抑郁症的产品。
16.一种药物组合物，包括根据权利要求1-14中任意一项所述的手性硅代松叶菊碱或其药学上可用的盐为活性成分，以及药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂，其中，药物组合物是用于治疗抑郁症的药物组合物。
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