ES2379874T3 - Compuestos de (2-carboxamido)(3-amino)tiofeno - Google Patents

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Claire; SMYTH Don THOMAS
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Abstract

Un compuesto representado por la Fórmula (I):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 o R2 es o R3 es H o alquilo C1-4.

Description

Compuestos de (2-carboxamido)(3-amino)tiofeno
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a tiofenos 2,3-sustituidos definidos por la fórmula I de la reivindicación 1. En particular, la presente invención se refiere a (2-carboxamido)(3-amino)tiofenos definidos por la fórmula I que son inhibidores de c-Kit proto-oncogén (también conocido como Kit, CD-117, receptor del factor de células madre, receptor del factor de crecimiento celular de mastocitos).
Se considera que el c-Kit proto-oncogén es importante en la embriogénesis, melanogénesis, hematopoyesis, y la patogénesis de mastocitosis, tumores gastrointestinal, y otros tumores sólidos, así como ciertas leucemias, que incluyen AML. Por consiguiente, puede ser conveniente desarrollar nuevos compuestos que sean inhibidores del receptor de c-Kit.
Muchos de los regimenes de tratamiento actuales para los trastornos hiperproliferativos (cáncer) utilizan compuestos que inhiben la síntesis de ADN. Tal mecanismo de operación de los compuestos es tóxico para las células, en particular para dividir rápidamente las células tumorales. En consecuencia, su amplia toxicidad puede ser un problema para el presente paciente. Sin embargo, se han otras estrategias para agentes anticáncer que actúan de forma diferente que por la inhibición de la síntesis de ADN para tratar de aumentar la selectividad de la acción anticáncer y de este modo reducir los efectos secundarios adversos.
Se sabe que una célula se puede volver cancerosa en virtud de la transformación de una porción de su ADN en un oncogén (es decir, un gen que, en activación, lleva a la formación de células tumorales malignas). Muchos oncogenes codifican proteínas que son tirosina quinasas aberrantes capaces de causar la transformación celular. Por una vía diferente, la sobreexpresión de la tirosina quinasa proto-oncogénica normal también puede producir trastornos proliferativos, algunas veces que producen un fenotipo maligno. Alternativamente, la co-expresión de un receptor de tirosina quinasa y su ligando cognado dentro del mismo tipo celular también puede llevar a la transformación maligna.
Los receptores tipo tirosina quinasa son enzimas grandes que abarcan la membrana celular y poseen i) un dominio de unión extracelular para factores de crecimiento tales como ligando KIT (también conocido como factor de células madre (SCF), factor Steel (SLF) o factor de crecimiento de mastocitos (MGF)), ii) un dominio de transmembrana, y iii) una porción intracelular que funciona como una quinasa para fosforilar residuos de tirosina específica en las proteínas. La unión del ligando KIT a la KIT tirosina quinasa produce la homodimerización del receptor, la activación de actividad de tirosina quinasa KIT, y la posterior fosforilación de una variedad de sustratos de proteína, muchos de los cuales son efectores de transducción de señal intracelular. Estos eventos producen el aumento de proliferación celular o promover el aumento de la supervivencia celular. Con algunos receptores tipo quinasas, también se puede producir la heterodimerización del receptor.
Se sabe que tales quinasas con frecuencia se expresan en forma aberrante en cánceres humanos comunes tales como cáncer de mamas, cánceres de cabeza y cuello, cáncer gastrointestinal tales como cáncer de colon, rectal o estómago, leucemia, y cáncer ovárico, bronquial, pulmonar o pancreático. La expresión de Kit quinasa se ha comprobado en una amplia variedad de neoplasias humanas tales como mastocitosis/leucemia de mastocitos, tumores del estroma gastrointestinal (GIST), carcinoma pulmonar de células pequeñas (SCLC), linfoma sinonasal de linfocitos T citolíticos naturales, cáncer testicular (seminoma), carcinoma tiroideo, melanoma maligno, carcinoma ovárico, carcinoma quístico adenoide, leucemia mielógena aguda (AML), carcinoma de mamas, leucemia linfoblástica aguda de células T pediátrica, angiosarcoma, linfoma anaplásico de células grandes, carcinoma de endometrio, y carcinoma de próstata. La actividad de quinasa de KIT se ha implicado en la patofisiología de varias de estos - y tumores adicionales – que incluyen carcinoma de mamas, SCLC, GIST, tumores de células germinales, leucemia de mastocitos, neuroblastoma, AML, melanoma y carcinoma ovárico.
Se han informado varios mecanismos de la activación del KIT en la activación de las células tumorales, que incluyen la activación de mutaciones, activación autocrina y paracrina del receptor de quinasa por su ligando, pérdida de actividad de la proteína-tirosina fosfatasa y activación cruzada por otras quinasas. Se consideran que los mecanismos transformantes iniciados por la activación de las mutaciones para incluir formación de dímeros y aumento de actividad intrínseca del dominio de quinasa, los cuales producen la activación de la quinasa independiente del ligando constitutivo, y posiblemente especificidad de sustrato alterada. Más de treinta mutaciones de activación de la proteína Kit han asociado con tumores altamente malignos en los seres humanos.
Por consiguiente, se ha reconocido que los inhibidores del receptor tirosina quinasa son útiles como inhibidores selectivos del crecimiento de células cancerosas de mamífero. Por ejemplo, Gleevec™ (también conocido como mesilato de imatinib, o STI571), un inhibidor de 2-fenilpirimidina tirosina quinasa que inhibe la actividad quinasa del producto génico de fusión BCR-ABL, fue aprobado recientemente por la U.S. Food and Drug Administration para el tratamiento de la CML. Gleevec™, además de inhibir a la BCR-ABL quinasa, también inhibe la quinasa KIT y receptor quinasa PDGF, aunque no efectiva contra todas las isoformas mutantes de la quinasa KIT. El crecimiento estimulado del ligando Kit de células de leucemia humana M07e es inhibido por Gleevec™, que también induce la
apoptosis en estas condiciones. En contraste, el crecimiento estimulado por GM-CSF de las células de leucemia humana M07e no está afectado por Gleevec™. Además, en recientes estudios clínicos usando Gleevec™ para tratar a los pacientes con GIST, una enfermedad en que la KIT quinasa está involucrada en la transformación de las células, muchos de los pacientes mostraron una marcada mejoría.
Estos estudios demuestran cómo los inhibidores de KIT quinasa pueden tratar tumores cuyo crecimiento es dependiente de la actividad de KIT quinasa. Otros inhibidores de quinasa muestran aun mayor selectividad de quinasa. Por ejemplo, el compuesto de 4-anilinoquinazolina Tarceva™ inhibe solo el receptor quinasa EGF con alta potencia, si bien puede inhibir la transducción de señales de otros receptores de quinasas, probablemente en virtud del hecho de que estos receptores se heterodimerizan con el receptor EGF.
Aunque los compuestos anticáncer tales como los descritos anteriormente hacen una contribución significativa a la técnica, existe una necesidad continua de mejores agentes farmacéuticos anticáncer, y puede ser conveniente desarrollar nuevos compuestos con mejor selectividad o potencia, o con toxicidad o efectos secundarios reducidos.
El documento de la publicación de patente internacional Núm. WO00/27820 describe derivados de amida del ácido N-aril(tio)antranílico. El documento de la publicación de patente internacional Núm. WO99/32477 y la Patente de EE.UU Núm. 6.140.351 describe derivados de orto-antranilimida. El documento de la publicación de patente internacional Núm. WO00/27819 describes amidas del ácido antranílico. El documento de la publicación de patente internacional Núm. WO02/00651 y WO01/19798 describe inhibidores del factor Xa. El documento de la publicación de patente internacional Núm. WO01/07050 describe los agonistas ORL-1 del receptor de nociceptina. El documento de la Patente de EE.UU Núm. 5,968,965 describe inhibidores de farnesil-proteína. El documento de la publicación de patente internacional Núm. WO01/64642 y la Patente de EE.UU Núm. 6.376.515 describe benzamidas. El documento de la publicación de patente internacional Núm. WO01/05763 y Patente de EE.UU Núm. 6.410.561 describe compuestos activos del receptor muscarínico. El documento de la Patente de EE.UU Núm. 6.410.561 describe derivados de amida.
El documento de la publicación de patente internacional Núm. WO02/066470 describe derivados de alquilamina sustituida. El documento de la publicación de patente internacional Núm. WO02/068406 describe derivados de amina sustituidos. El documento de la publicación de patente internacional Núm. WO02/055501 describe derivados de arilamina sustituida.
El documento de las patentes U.S. Núm. 6.207.693 y 6.316.482, y la patente europea Núm. EP0832061 describen derivados de benzamida que tienen actividad antagonista de vasopresina.
Sumario de la invención
Compuestos representados por la Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en lal que R1 es
o
R2 es
o
y R3 es H o alquilo C1-4, son útiles en el tratamiento de los tumores. 10 Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a un compuesto representado por la Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es
10 R3 es H o alquilo C1-4.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es
y las otras variables son como se describieron anteriormente para la Fórmula (I). En una realización de este aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la Fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es
R3 es hidrógeno; y las otras variables son como se describieron anteriormente para la Fórmula (I).
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es
10 R3 es H o alquilo C1-4; y las otras variables son como se describieron anteriormente para la Fórmula (I).
En una realización de este segundo aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R2 es
R3 es hidrógeno; y las otras variables son como se describieron anteriormente para la Fórmula (I).
15 En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es
R3 es H o alquilo C1-4; y las otras variables son como se describieron anteriormente para la Fórmula (I).
En una realización de este tercer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la 20 Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es
R3 es hidrógeno; y las otras variables son como se describieron anteriormente para la Fórmula (I).
En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es
R3 es H o alquilo C1-4; y las otras variables son como se describieron anteriormente para la Fórmula (I).
También se describen en la presente los compuestos de fórmula (I) definidos en las reivindicaciones para su uso en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, que incluyen cáncer de mamas, cáncer de cabeza, o cáncer de cuello, cáncer gastrointestinal, leucemia, ovárico, bronquial, pulmón, o cáncer pancreático, linfoma sinonasal de linfocitos T citolíticos naturales, cáncer testicular (seminoma), carcinoma tiroideo, melanoma maligno, carcinoma quístico adenoide, angiosarcoma, linfoma anaplásico de células grandes, carcinoma de endometrio, o carcinoma de próstata.
Como se usa en la presente, "alquilo C1-4" se usa para significar un alquilo que tiene 1-4 carbonos – es decir, 1, 2, 3,
o 4 carbonos en una configuración lineal o ramificada.
Como se usa en la presente a menos que se especifique en contra, "alquilo", "alquenilo", y "alquinilo" incluyen configuraciones lineales o ramificadas. Los alquilos, alquenilos, y alquinilos inferiores tienen 1-6 carbonos. Los alquilos, alquenilos, y alquinilos superiores tienen más de 6 carbonos.
Como se usa en la presente a menos que se especifique en contra, los términos "arilo" y "ar" son bien conocidos por químicos e incluyen, por ejemplo, fenilo y naftilo, así como fenilo con uno o más grupos alquilo cortos (tolilo, xililo, mesitilo, cumenilo, di(t-butil)fenilo). Se prefieren fenilo, naftilo, tolilo, y xililo. "Arilo sustituido" es un arilo sustituido con sustituyentes adecuados tales como, por ejemplo, acilo, acilo sustituido, piperazinilsulfonilo N-protegido, piperazinilsulfonilo, N-alquil C1-6piperazinilsulfonilo, hidroxialquilo C1-6, heterociclilo, halógeno, nitro, amino, alquil C16amino, ciano, o alcoxi C1-6.
Como se usa en la presente a menos que se especifique en contra, "heterociclilo" es bien conocido por los químicos y contiene al menos un heteroátomo anular N, S u O, e incluye grupos heterocíclicos mono o policíclicos saturados, insaturados, parcialmente saturados tales como, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazoililo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, imidazopiridilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolo-piridazinilo, piranilo, furilo, 1H-tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazoilo, oxazolinilo, morfolinilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofuranilo, o benzodioxilo y similares. Tales herociclilos están adecuadamente sustituidos con sustituyentes alquilo inferior u oxo.
Como se usa en la presente a menos que se especifique en contra, "acilo" incluye por ejemplo, carboxi, carboxi esterificado, carbamoílo, alquilcarbamoílo inferior, alcanoílo inferior, aroílo, y heterociclilcarbonilo. El carboxi esterificado incluye alcoxicarbonilo inferior sustituido o no sustituido tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, 2-yodoetoxicarbonilo, 2,2,2tricloroetoxicarbonilo, dimetilaminopropoxicarbonilo, dimetilaminoetoxicarbonilo; ariloxicarbonilo sustituido o no sustituido tales como fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, 2-naftiloxicarbonil; alacoxi(inferior)carbonilo sustituido o no sustituido tales como benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 3metoxi-4-nitrobenciloxicarbonilo; y heterocicliloxicarbonilo que contiene N tal como N-metilpiperidiloxicarbonilo.
Como se usa en la presente a menos que se especifique en contra, "halógeno" es flúor, cloro, bromo o yodo.
Como se usa en la presente a menos que se especifique en contra, "alquil C1-6 hidrazino" puede ser 2-mono o 2,2di(alquil C1-6)hidrazino tales como 2-metilhidrazino, 2,2-dimetilhidrazino, 2-etilhidrazino, o 2,2-dietilhidrazino.
Como se usa en la presente a menos que se especifique en contra, "alquil C1-6 aminoalquilo C1-6" incluye, por ejemplo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, o dimetilaminoetilo.
"Alcanoílo C1-6” incluye alcanoílos sustituido o no sustituidos tales como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, o trifluoroacetilo.
"Aroílo" incluye benzoílo, naftoílo, toluoílo, y di(t-butil)benzoílo.
Como se usa en la presente a menos que se especifique en contra, "grupo protector de N" en "amino protegido", incluye alcanilo inferior sustituido o no sustituido (tales como, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, trifluoroacetil), fthaloilo, alcoxicarbonilo inferior (tales como t-butoxicarbonilo, t-amiloxicarbonilo), aralquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido (tales como benciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo), 9-fluorenilmetoxicarbonilo, arenesulfonil(bencensulfonilo sustituido o no sustituido, tosilo). Se prefieren ftaloílo, t-butoxicarbonilo o 9-fluorenilmetoxicarbonilo.
Como se usa en la presente a menos que se especifique en contra, "grupo protector de N" en el "guanidino protegido", incluye alcoxicarbonilo inferior (tales como t-butoxicarbonilo, t-amiloxicarbonilo).
Como se usa en la presente a menos que se especifique en contra, "grupo protector de hidroxi" incluye arilmetilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, bencilo, alcoxibencilo inferior), acilo, o sililo sustituido (por ejemplo, tbutildifenilsililo).
La Fórmula anterior I, se muestra sin una estereoquímica definitiva en ciertas posiciones. También se describen todos los estereoisómeros de las Fórmulas I, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Además, también se incluyen mezclas de estereoisómeros así como estereoisómeros específicos aislados. Durante el curso de los procedimientos de síntesis usados para preparar tales compuestos, o en el uso de procedimientos de racemización
o epimerización conocidos por los expertos en la técnica, los productos de tales procedimientos pueden ser una mezcla de estereoisómeros.
La invención también abarca una composición farmacéutica que está compuesta de un compuesto de Fórmula I en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
Preferentemente, la composición se compone de un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva no tóxica de un compuesto de Fórmula I como se describió antes (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo).
Además, en esta realización preferida, la invención abarca una composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad por la inhibición de la c-Kit quinasa, que puede ser una forma tipo salvaje o mutante de la proteína, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva no tóxica del compuesto de Fórmula I que se describió anteriormente (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo).
Los compuestos y composiciones de la presente invención son efectivos para tratar mamíferos tales como, por ejemplo, seres humanos.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, su correspondiente sal se puede preparar de modo conveniente a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, que incluye bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de tales bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre (ico y oso), férrico, ferroso, litio, magnesio, manganeso (ico y oso, potasio, sodio, zinc y similares. Las sales particularmente preferidas son las de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primaria, secundaria y terciaria, así como aminas cíclicas y aminas sustituidas amines tales como aminas sustituidas naturales y sintetizadas. Otras bases orgánicas no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables de las cuales se pueden sales incluyen resinas de intercambio iónico tales como, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, colina, N’,N’dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, Netilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromo, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, y trometamina.
Cuando el compuesto de la presente invención es básico, su sal correspondiente se puede preparar de modo conveniente a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluye, por ejemplo, ácido acético, bencensulfónico, benzoico, alcanfónico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico y p-toluensulfónico. Se prefiere particularmente ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, metansulfónico, y tartárico.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención o su uso comprenden un compuesto representado por la Fórmula I, (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como un ingrediente activo, un portador
farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes o adyuvantes terapéuticos. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, y parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, e intravenosa), si bien la vía más adecuada en cualquier caso determinado dependerá del huésped particular y la naturaleza y gravedad de las afecciones para las cuales se administra el ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas se pueden presentar de modo conveniente en forma de dosis unitaria y preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia.
En la práctica, los compuestos representados por la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de estos, de esta invención se pueden combinar como el ingrediente activo en mezcla íntima con un portador farmacéutico de acuerdo con técnicas de composición farmacéutica convencionales. El portador puede adoptar una amplia variedad de formas de acuerdo con la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral (que incluye intravenosa). En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden presentar como unidades diferenciadas adecuadas para la administración oral tal como cápsulas, sellos o comprimidos que contienen una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Ademaos, las composiciones se pueden presentar como un polvo, como gránulos, como una solución, como una suspensión en un líquido acuoso, como un líquido no acuoso, como una emulsión de aceite en agua, o como una emulsión líquida de agua en aceite. Además de las formas de dosis expuestas anteriormente, el compuesto representado por la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también se puede administrar por medios de liberación controlada y/o dispositivos de administración. Las composiciones se pueden preparar por alguno de los métodos de farmacia. En general, tales métodos incluyen una etapa de poner en asociación el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparar por la mezcla en forma uniforme e íntima del ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos. El producto luego se puede moldear convenientemente en la presentación deseada.
En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden incluir un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptables de Fórmula I. Los compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de estos, también s pueden incluir en composiciones farmacéuticas con uno o más compuestos terapéuticamente activos.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen una formulación liposómica farmacéuticamente aceptable que contiene un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El portador farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido, un líquido o gas. Los ejemplos de portadores sólidos incluyen lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, y ácido esteárico. Los ejemplos de portadores líquidos son jarabe de azúcar, aceite de maní, aceite de oliva y agua. Los ejemplos de portadores gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitrógeno.
En la preparación de las composiciones para la forma de dosificación oral, se puede emplear cualquier medio farmacéutico conveniente. Por ejemplo, se pueden usar agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes y agentes colorante para formar preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, elixires y soluciones; mientras que los portadores tales como almidones, azúcar, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes desintegrantes se pueden usar para formar preparaciones sólidas orales tales como polvos, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas son la unidad de dosis oral preferida para las cuales se emplean portadores farmacéuticos sólidos. Opcionalmente, los comprimidos se pueden recubrir con técnicas acuosas o no acuosas estándares.
Un comprimido que contiene la composición de esta invención se puede preparar por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes o adyuvantes accesorios. Los comprimidos prensados se pueden preparar por compresión en una máquina adecuada, el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agentes tensioactivos o dispersantes u otros de estos excipientes. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyente inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes de unión, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden ser no recubiertos o ellos se pueden recubrir por técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el aparato gastrointestinal y de este modo proporcionar una acción sostenida durante un período de tiempo más largo. Por ejemplo, se puede usar un material para retardar el tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
En las cápsulas de gelatina dura, el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. En cápsulas de gelatina blanda, el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva. Los comprimidos moldeados se pueden fabricar por el moldeado en una máquina adecuada, una mezcla del componente en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Cada comprimido preferentemente contiene de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 5 g del ingrediente activo y cada sello o capsule preferentemente contiene de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 5 g del ingrediente activo.
Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a los seres humanos puede contener de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 g del agente activo, compuesto con una cantidad conveniente y apropiada de material portador, que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de la composición total. Las formas de dosis unitarias generalmente contendrán entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2 g del ingrediente activo, normalmente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, o 1000 mg.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para la administración parenteral se pueden preparar como soluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Se puede incluir un tensioactivo adecuado tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos y sus mezclas en aceite. Además, se puede incluir un conservante para evitar el crecimiento perjudicial de los microorganismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas. Por otra parte, las composiciones pueden estar en forma de polvos estériles para la preparación extemporánea de tales soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser estéril y debe ser efectivamente fluida para la inyectabilidad sencilla. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables en las condiciones de fabricación y almacenamiento; en consecuencia, preferentemente se debe preservar contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), aceites vegetales y sus mezclas adecuadas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en forma de adecuada para el uso tópico tal como, por ejemplo, un aerosol, crema, ungüento, loción, polvo de espolvoreo, o similares. Además, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para usar en dispositivos transdérmicos. Estas formulaciones se pueden preparar, utilizando un compuesto representado por la Fórmula I de esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por medio de métodos de procesamiento convencionales. A modo de ejemplo, se prepara una crema o ungüento por la mezcla de material hidrófilo y agua, junto con aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 10% en peso del compuesto, para producir una crema o ungüento que tiene una consistencia deseada.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en una forma adecuada para la administración rectal en el que el portador es un sólido. Es preferible que la mezcla forme supositorios de dosis unitaria. Los portadores adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales comúnmente usados en la técnica. Los supositorios se pueden formar de modo conveniente mezclando primero la composición con el portador ablandado o fundido seguido por el enfriamiento y moldeado en moldes.
Además de los ingredientes del portador mencionados anteriormente, las formulaciones farmacéuticas descritas anteriormente pueden incluir, según sea apropiado, uno o más ingredientes portadores adicionales tales como diluyentes, tampones, agentes saborizantes, aglutinantes, agentes tensioactivos, espesantes, lubricantes, conservantes (que incluyen antioxidantes) y similares. Además, se pueden incluir otros adyuvantes para producir la formulación isotónica con la sangre del receptor deseado. Las composiciones que contienen un compuesto descrito por la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, también se pueden preparar en forma de concentrado en polvo o líquido.
En general, los niveles de dosis en el orden de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de la condiciones indicadas anteriormente, o en forma alternativa aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 g por paciente por día. Por ejemplo, el cáncer de mamas, cánceres de cabeza y cuello, y cáncer gastrointestinal tal como cáncer de colon, recto o estómago se pueden tratar efectivamente con la administración de aproximadamente 0,01 a 100 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal por día, o en forma alternativa aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente por día.
De modo similar, se pueden tratar efectivamente leucemia, cáncer ovárico, bronquial, pulmonar, y pancreático por la administración de aproximadamente 0,01 a 100 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal por día, o en forma alternativa aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente por día.
Se pueden tratar efectivamente mastocitosis/ leucemia de mastocitos, tumores del estroma gastrointestinal (GIST), carcinoma pulmonar de células pequeñas (SCLC), linfoma sinonasal de linfocitos T citolíticos naturales, cáncer testicular (seminoma), carcinoma tiroideo, melanoma maligno, carcinoma ovárico, carcinoma quístico adenoide, leucemia mielógena aguda (AML), carcinoma de mamas, leucemia linfoblástica aguda de células T pediátrica, angiosarcoma, linfoma anaplásico de células grandes, carcinoma de endometrio, y carcinoma de próstata por la administración de aproximadamente 0,01 a 100 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal por día, o en forma alternativa aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente por día.
Se considera, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía e administración, tasa de excreción, combinación farmacológica y la gravedad de la enfermedad particular sometida a
terapia.
Los compuestos de la presente invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, también se pueden administrar efectivamente en conjunto con otros compuestos terapéuticos de cáncer. Por ejemplo, los agentes citotóxicos o agentes inhibidores de la angiogénesis pueden ser coagentes ventajosos con los compuestos de la presente invención. Por consiguiente, la presente invención incluye composiciones que comprende los compuestos representados por la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente citotóxico o un agente inhibidor de la angiogénesis. Las cantidades de cada uno pueden terapéuticamente efectivas solas – en tal caso los efectos aditivos pueden vencer los cánceres resistentes al tratamiento con monoterapia. Las cantidades de estos también pueden ser subterapéuticas- para minimizar los efectos adversos, en particular en pacientes sensibles.
Se considera que el tratamiento del cáncer depende del tipo de cáncer. Por ejemplo, el cáncer de pulmón se trata de modo diferente como terapia de primera línea que como se trata se trata el cáncer de colon o cáncer de mamas. Incluso dentro del cáncer de pulmón, por ejemplo, la terapia de primera línea es diferente de la terapia de segunda línea, que a su vez es diferente de la tercera línea de terapia. Los pacientes recién diagnosticados se pueden tratar con regimenes que contienen cisplatino. Si esto falla, ellos se cambian a una terapia de segunda línea como un taxano. Por último, si esto falla, se puede obtener un inhibidor de tirosina quinasa EGFR como una terapia de tercera línea. Además, el proceso de aprobación regulatoria difiere de país a país. Por consiguiente, los regímenes de tratamiento aceptados difieren de país a país. NO obstante, los compuestos de la presente invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden coadministrar de modo beneficioso en conjunto o combinación con otros de estos compuestos terapéuticos del cáncer. Tales otros compuestos incluyen, por ejemplo, una variedad de agentes citotóxicos (alquilantes, inhibidores de ADN topoisomerasa, antimetabolitos, aglutinantes de tubulina); inhibidores de angiogénesis; y otras formas diferentes de terapias que incluyen inhibidores de quinasa tales como Tarceva, anticuerpos monoclonales y vacunas del cáncer. Otros de estos compuestos que se pueden administrar de modo beneficioso con los compuestos de la presente invención incluyen doxorrubicina, vincristina, cisplatino, carboplatino, gemcitabina, y los taxanos. En consecuencia, las composiciones de la presente invención incluyen un compuesto de acuerdo con la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente antineoplásico, anti-tumoral, anti-angiogénico, o quimioterapéutico.
Los compuestos de la presente invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, también se pueden administrar efectivamente en conjunto con otros compuestos terapéuticos, además de la terapia del cáncer. Por ejemplo, los agentes terapéuticos efectivos para mejorar efectos secundarios adversos pueden ser coagentes ventajosos con los compuestos de la presente invención.
Los EJEMPLOS representativos de la presente invención se sintetizan en la siguiente Tabla 1:
Tabla 1
I. Ensayo de laboratorio de c-Kit quinasa activada
Se aisló ADNc que codifica el dominio de Kit tirosina quinasa de células K562 y se clonó en un vector de expresión del baculovirus para la expresión de proteína como una proteína de fusión con GST (glutation S-transferasa) en células de insecto. Después de la purificación, la enzima se incubó con ATP para generar una tirosina fosforilada, forma activada de la enzima, que se usó en los ensayos de quinasa para determinar la capacidad de inhibir la fosforilación de un sustrato exógeno por el dominio de Kit tirosina quinasa.
Fosforilación de la proteína c-Kit Los reactivos usados fueron los siguientes: Solución tampón de la columna: 50 mM de HEPES pH 7,4125 mM de NaCl 10% de Glicerol 1 mg/ml de BSA 2 mM de DTT 200 µM de NaVO3
Solución de tampón de fosforilación: 50 mM de HEPES pH 7,4 125 mM de NaCl 24 mM de MgCl2
1 mM MnCl2
1% de glicerol
200 µM de NaVO3
2 mM de DTT
2 mM de ATP
Se incuban 75 µl de proteína de GST-Kit tirosina quinasa (aproximadamente 150 µg) se incuban con 225 µl de solución tampón de fosforilación durante 1 hora a 30ºC. En un espacio frío, una columna de desalinización (por ejemplo columna Pharmacia PD-10) se equilibra usando 25 ml de solución tampón de la columna. La proteína fosforilada se aplica en la columna seguido por suficiente solución tampón de columna para igualar a 2,5 ml total (en este caso 2,2 ml). La proteína Kit fosforilada posteriormente se eluye con 3,5 ml de solución tampón de columna, y se recolecta en un tubo que contiene 3,5 ml de glicerol (concentración final de 50% de glicerol). Después de mezclar, las alícuotas se almacenan a -20ºC o -70ºC.
Ensayo de actividad de c-Kit quinasa
La actividad quinasa se determina en un ensayo basado en ELISA que mide la capacidad de Kit para fosforilar un sustrato exógeno (poliGlu:Tyr) sobre los residuos de tirosina en presencia de ATP. La fosforilación del sustrato se controla por la cuantificación del grado de unión de un anticuerpo que reconoce solo los residuos de tirosina fosforilada dentro del sustrato después de la incubación con la Kit. El anticuerpo usado tiene un sistema indicador (por ejemplo, peroxidasa de rábano, HRP) unido covalentemente, de modo que la unión del anticuerpo al sustrato fosforilado se pueda determinar cuantitativamente por la incubación con un sustrato de HRP apropiado (por ejemplo ABTS).
Los reactivos patrón usados son los siguientes:
13 µg/ml de solución patrón PGT: Se añaden 66,7 µl de PGT 10 mg/ml a 50 ml de PBS. Solución tampón de lavado
X: se diluye solución tampón de lavado 20X (KPL #50-63-00) a 1X con H2O.
Solución tampón de ensayo: 50 mM de Hepes, pH 7,4 125 mM de NaCl 24 mM Much 1 mM de MnCl2 1% de glicerol 200 µM de vanadato –añadir inmediatamente antes de usar 2 mM de DTT - añadir inmediatamente antes de usar
Solución tampón de ensayo + ATP: Añadir 5,8 µl de ATP 75 mM a 12 ml de solución tampón de ensayo. GST-c-kit(TK) activado: Diluir 1:500 en solución tampón de ensayo.
Solución tampón de bloqueo: PBS que contiene 0,5% de Tween-20, 3% de BSA 200 µM de vanadato –añadir inmediatamente antes de usar
pY20-HRP: Se añaden 6,2 µl de un patrón de 100 µg/ml de pY20-HRP a 10 ml de solución tampón de bloqueo Sustrato ABTS: KPL 3 50-66-06, usar como se provee
Protocolo de ensayo
Cada pocillo de una placa de microtitulación de immulon-4 de 94 pocillos se reviste con 75 µl de 13,3 µg/m de solución patrón de PGT, se incuba toda la noche a 37ºC y se lava una vez con 250 µl de solución tampón de lavado 1X.
A los pocillos de control negativo, se añaden 50 µl de solución tampón de ensayo (sin ATP), los otros pocillos contienen 50 µl de solución tampón de ensayo +ATP. A los pocillos control positivos y negativos, se añaden 10 µl de DMSO 5%, otros pocillos contienen 10 µl de compuestos den ensayo (a concentraciones entre 10 nM y 100 µM) disueltos en 5% de DMSO.
Se añaden 30 µl de GST-c-kit activada para iniciar el ensayo, que se incuba a RT durante 30 min, y posteriormente se detiene por la adición de 50 µl/pocillo de EDTA 0,5 M. La placa se lava 3X con solución tampón de lavado 1X, y posteriormente se añaden 75 µl de un conjugado de anticuerpo específico de fosfo-tirosina-HRP (por ejemplo pY20-HRP, Calbiochem) en solución tampón de bloqueo. La placa se incuba a RT durante 2 horas y posteriormente se lavan 3X con solución tampón de lavado 1X. Posteriormente se añaden 100 µl de sustrato ABTS, la placa se incuba a RT durante 30 min, y la reacción se detiene por la adición de 100 µl de 1% de SDS. La reacción se cuantifica por la medición de la OD a 405/490 nM en un lector de placa de microtitulación.
La comparación de las señales de ensayo obtenidas en la presencia de compuesto con las de los controles (en presencia y ausencia de ATP, sin compuesto añadido), permite determinar el grado de inhibición de la actividad quinasa respecto de una variedad de concentraciones del compuesto. Estos valores de inhibición se ajustan a una curva de de inhibición de dosis-respuesta sigmoidal para determinar los valores de IC50 (es decir, la concentración del compuesto que reduce la actividad quinasa a 50% de la actividad control).
Los compuestos de la presente invención redujeron la capacidad de Kit de fosforilar poli(Glu:Tyr) en el ensayo anterior, lo que demuestra la inhibición directa de la actividad del receptor c-Kit tirosina quinasa. Los valores de IC50 en este ensayo fueron entre 9 nM y 388 nM.
Los compuestos de la presente invención de modo sorprendente e inesperado demostraron mejor actividad inhibidora de c-Kit de acuerdo con el ensayo anterior que los compuestos de tiofeno similares más cercanos de la técnica (los valores de IC50 en este ensayo de los compuestos de esta invención fueron mejores que los valores de IC50 en este ensayo de los compuestos de tiofeno más cercanos conocidos). Además, los compuestos de la presente invención de modo sorprendente e inesperado son químicamente más estables que muchos de sus respectivos regioisómeros.
5 Parte experimental
Los EJEMPLOS de la presente invención se prepararon de acuerdo con los siguientes procedimientos:
Con referencia al esquema que se muestra a continuación para el EJEMPLO 1, las anilidas del tipo 3 se pueden prepara directamente de ésteres tales como el compuesto 1 en las condiciones de la amidación de Weinreb, a través de la cual dichos ésteres reaccionan con las anilinas como se ejemplifica con el compuesto 2 en presencia de
10 reactivos de alquil aluminio tales como (pero sin limitación) trimetilaluminio o clorodimetilaluminio en un solvente neutro tal como tolueno o diclorometano (Synthetic Communications, (1982), 12, 989).
Los compuestos tales como 3 que portan un grupo funcional primario posteriormente reaccionar con aldehídos en condiciones reductoras para dar aminas secundarias tales como el EJEMPLO 1 - por ejemplo en presencia de una mezcla de trietilsilano y ácido trifluoroacético, u otros reactivos tales como (pero sin limitación) a cianoborohidruro de
15 sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio e hidrógeno.
Ejemplo 1
N-(4-trifluorometoxifenil)3-[(quinolin-4-ilmetil)amino]tiofeno-2-carboxamida
El EJEMPLO 1 se preparó por el siguiente procedimiento
Parte 1:
N-(4-trifluorometoxifenil)3-aminotiofeno-2-carboxamida: A una solución agitada de 4-trifluorometoxianilina (7,8 g, 44,5 mmol) en tolueno (50 ml) bajo nitrógeno se añadió trimetilaluminio (2 M en tolueno, 26,7 ml, 53,4 mmol). La mezcla se agitó a RT durante 16 h. Se añadió 3-amino-2-tiofenocarboxilato de metilo (7 g, 44,5 mmol) se añadió y la 25 solución resultante se agitó a reflujo (temperatura del baño de aceite: 130ºC) bajo nitrógeno durante 24 horas. Después de enfriar a RT, se añadió solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) gota a gota con precaución y la mezcla se agitó a RT durante 30 min. El producto se extrajo en diclorometano (3 x 100 ml), y la fase orgánica se
secó sobre Na2SO4, y se concentró para producir un aceite espeso, que posteriormente se trituró con una mezcla de hexano/acetato de etilo para proporcionar N-(4-trifluorometoxifenil)3-aminotiofeno-2-carboxamida como un sólido marrón. 1H RMN (400MHz/CD3OD): 5 = 6,65 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 9,2 Hz, 2 H). EM (ES+): 303 [MH+].
Parte 2:
N-(4-trifluorometoxifenil)3-[(quinolin-4-ilmetil)amino]tiofeno-2-carboxamida: Una solución de N-(4trifluorometoxifenil)3-aminotiofeno-2-carboxamida (1 g, 3,31 mmol) y quinolino-4-carboxaldehído (347 mg, 2,21 mmol) en ácido trifluoroacético:diclorometano (1:1, 30 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas bajo nitrógeno. La reacción se enfrió a RT y se añadió trietilsilano (0,71 ml, 4,42 mmol). La solución resultante posteriormente se agitó a reflujo durante 16 horas bajo nitrógeno. Después de enfriar a RT, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo (3 x 100 ml) y solución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4, filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (20-30% acetato de etilo en hexano) para dar el EJEMPLO 1 como un sólido amarillo claro, PF: 168170ºC. 1H RMN (400MHz/CDCl3): 5 = 5,01 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 6,56 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,25 (s, 1 H), 7,44 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 7,62 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,76 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,86 (d, J = 4,5 Hz, 1 H). EM (ES+): 444 [MH+]. 13C-RMN (400MHz/CDCl3): 5 = 45,9, 101,4, 117,9, 118,9, 119,5, 121,9, 122,0, 122,6, 126,5, 127,2, 129,1, 129,7, 130,6, 136,8, 144,5, 145,4, 148,3, 150,7, 155,9, 163,8. Análisis calculado para C22H16F3N3O2S: C, 59,59; H, 3,64; N, 9,48; F, 12,85; S, 7,23. Experimental: C, 59,59; H, 3,67; N, 9,46; F, 13,01; S, 7,23.
Ejemplo 2
N-(4-bromo-3-metilfenil)3-[(Quinolin-4-ilmetil)amino]tiofeno-2-carboxamida
El EJEMPLO 2 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 1, usando 4bromo-3-metilanilina en cambio de 4-trifluorometoxianilina. EM (ES+): 452, 454 [MH+]
Ejemplo 3
N-(2,2,3,3-tetrafluorobenzodioxan-6-il)3-[(Quinolin-4-ilmetil)amino]tiofeno-2-carboxamida
El EJEMPLO 3 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente por ejemplo 1, usando 6-amino2,2,3,3-tetrafluorobenzodioxano en cambio de 4-trifluorometoxianilina. EM (ES+): 490 [MH+]
Ejemplo 4
N-(4-clorofenil)3-[(Quinolin-4-ilmetil)amino]tiofeno-2-carboxamida
El EJEMPLO 4 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente por ejemplo 1, using 4cloroanilina en cambio de 4-trifluorometoxianilina. EM (ES+) 3 94, 3 96 [MH+]
Ejemplo 5
Metilamida del ácido 4-{[2-(4-Bromo-3-metilfenilcarbamoil)tiofen-3-ilamino]metil}piridin-2-carboxílico
A una solución agitada de N-(4-bromo-3-metilfenil)3-aminotiofeno-2-carboxamida (1 equiv, preparado como se describió anteriormente para el EJEMPLO 1, parte 1, usando 4-bromo-3-metilanilina en cambio de 4trifluorometoxianilina) en THF a OºC en un matraz abierto, se añadió 2-(N-metilcarbamoil)piridino-4-carboxaldehído (preparado como se describió en la Publicación de patente internacional Núm. WO 01/23375) (1,1 equiv) en THF y H2SO4 4 M (0,1 equiv) y la mezcla se agitó durante 30 min a 0ºC. Se añadió borohidruro de sodio (1 equiv) se en porciones y la mezcla se dejó calentar a RT y se agitó durante 2 horas. Posteriormente se añadió agua, la mezcla se alcalinizó a pH 12 con solución de hidróxido de sodio 2 M, y el producto resultante se extrajo en acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua seguido por salmuera, se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar un semisólido amarillo, que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de 95:5 de hexano:acetato de etilo que aumenta gradualmente a una mezcla 50:50. EM (ES+): 459, 461 [MH+]
Ejemplo 6
Metilamida del ácido 4-{[2-(2,2,3,3-Tetrafluorobenzodioxan-6-ilcarbamoil)tiofen-3-ilamino]metil}piridino-2-carboxílico
El EJEMPLO 6 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente por ejemplo 5, usando N(2,2,3,3-tetrafluorobenzodioxan-6-il)3-aminotiofeno-2-carboxamida (preparado como se describió anteriormente para el EJEMPLO 1, parte 1, usando 6-amino-2,2,3,3-tetrafluorobenzodioxano en cambio de 4-trifluorometoxianilina). EM (ES+): 497
Ejemplo 7
Metilamida del ácido 4-{[2-(4-Clorofenilcarbamoil)tiofen-3-ilamino]metil}piridino-2-carboxílico
El EJEMPLO 7 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente por ejemplo 5, usando N-(4clorofenil)3-aminotiofeno-2-carboxamida (preparado como se describió anteriormente para el EJEMPLO 1, parte 1, usando 4-cloroanilina en cambio de 4-trifluorometoxianilina). EM (ES+): 401, 403 [MH+]
Ejemplo 8
N-(4-clorofenil)3-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)amino]tiofeno-2-carboxamida
Parte 1:
7-Azaindol-3-carboxaldehído: Se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (36,5 ml) a una solución enfriada de DMF (40 ml) mientras que se mantiene la temperatura por debajo de 10ºC. La solución resultante se enfrió adicionalmente a 5ºC y una solución de 7-azaindol en DMF (40 ml) se añadió lentamente durante 30-40 min, manteniendo la temperatura por debajo de 25ºC. La mezcla se calentó a 95ºC durante 48 horas, posteriormente se enfrió a 35ºC y se añadió con precaución y agitación durante una hora a una solución enfriada de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (800 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (4x500 ml) y los extractos combinados se lavaron con agua (500 ml) y salmuera (500 ml), posteriormente se secaron (MgSO4), filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar un semisólido marrón oscuro. Este producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con una mezcla 50:50 de acetato de etilo:hexano, que aumenta gradualmente a la mezcla 90:10.1H RMN (400MHz/D6-DMSO): 5 = 7,25 (m, 1H), 8,38 (m, 2H), 8,42 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 12,62 (br.s, 1H). EM (ES+):147 [MH+].
Parte 2:
N-(4-clorofenil)3-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)amino]tiofeno-2-carboxamida: Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el EJEMPLO 5 usando N-(4-clorofenil)3-aminotiofeno-2-carboxamida (preparado como se describió en EJEMPLO 1, parte 1, usando 4-cloroanilina en cambio de 4-trifluorometoxianilina) y 7-azaindol-3carboxaldehído (EJEMPLO 8, parte 1) en cambio de 2-(N-metilcarbamoil)piridin-4-carboxaldehído. EM (ES+): 383, 385 [MH+]
Ejemplo 9
N-(4-bromo-3-metilfenil)3-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)amino]tiofeno-2-carboxamida
El EJEMPLO 9 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en EJEMPLO 5 usando N-(4-bromo-3metilfenil)3-aminotiofeno-2-carboxamida (preparado como se describió en EJEMPLO 1, parte 1, usando 4-bromo-3metilanilina en cambio de 4-trifluorometoxianilina) y 7-azaindol-3-carboxaldehído (EJEMPLO 8, parte 1) en cambio de 2-(N-metilcarbamoil)piridin-4-carboxaldehído. EM (ES+): 441, 443 [MH+]
Ejemplo 10
N-(2,2,3,3-tetrafluorobenzodioxan-6-il)3-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)amino]tiofeno-2-carboxamida
El EJEMPLO 10 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en EJEMPLO 5 usando N-(2,2,3,3tetrafluorobenzodioxan-6-il)3-aminotiofeno-2-carboxamida (preparado como se describió en el ejemplo 1 parte 1, usando 6-amino-2,2,3,3-tetrafluorobenzodioxano en cambio de 4-trifluorometoxianilina) y 7-azaindol-3carboxaldehído (EJEMPLO 8, parte 1) en cambio de 2-(N-metilcarbamoil)piridino-4-carboxaldehído. EM (ES+): 479 [MH+]
Ejemplo 11
Metilamida del ácido N-{[2-(-4-Trifluorometoxifenilcarbamoil)tiofen-3-ilamino]metil}piridino-2-carboxílico
El EJEMPLO 11 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente por ejemplo 5 usando N-(4trifluorometoxifenil)3-aminotiofeno-2-carboxamida (preparado como se describió anteriormente para el EJEMPLO 1). EM (ES+): 451 [MH+]
EJEMPLO 13 N-(4-Trifluorometoxi)fenil-3-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]tiofeno-2-carboxamida
Parte 1:
4-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina: Se añadió 7-óxido de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina lentamente a 200 mid de POCl3 y la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante la noche. El exceso de POCl3 posteriormente se extrajo in vacuo y el residuo se trató con 500 ml de H2O y se alcalinizó con K2CO3 saturado (ac), antes de la extracción con EtOAc (2 x 300 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron en sulfato de sodio anhidro y se concentraron in vacuo para dar 4-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (12,9 g, 76%). EM (ES+): 153 [MPI+].
Parte 2:
4-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina: A una solución de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (12,9 g, 84,3 mmol) y NaI (40 g, 168 mmol) en acetonitrilo (150 ml) se añadió lentamente cloruro de acetilo (12,6 ml, 176 mmol). La mezcla se dejó agitar a 80ºC durante 4 días, y posteriormente el exceso de acetonitrilo se extrajo in vacuo. Se añadieron 300 ml de 10% de K2CO3 (ac) al residuo y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 10% de bisulfito de sodio (ac) y salmuera, se secaron en sulfato de sodio anhidro y se concentraron in vacuo para dar el producto bruto (22,2 g). A una solución de este producto bruto en THF (150 ml) se añadió NaOH 1 M (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes hasta la evaporación del solvente in vacuo, dilución con agua y extracción con CH2Cl2. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de sodio anhidro y se concentraron in vacuo. El sólido marrón resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice y se recristalizó en acetonitrilo para dar 4-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (9,75 g, 48%). EM (ES+): 245 [MH+].
Parte 3:
1H-Pirrolo[2,3-b]piridino-4-carbonitrilo: A una solución de (4,7 g, 19,3 mmol) de 4-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en DMF desgasificado (25 ml) se añadió Pd2(dba)3 (10 mg), dppf (15 mg), H2O desgasificada (2 ml) y Zn(CN)2 (1,4 g, 11,6 mmol). La mezcla se agitó a 90ºC bajo nitrógeno durante 20 horas, posteriormente se enfrió a 70ºC y se añadieron 75 ml de una mezcla 4:1:4 de NH4Cl saturado: NH4O H2O. La mezcla se agitó a 5ºC durante 20 min. y el precipitado resultante se filtró, se lavó con 75 ml de una mezcla 4:1:5 de NH4Cl saturado: NH4O H2O, 500 ml de H2O y 100 ml tolueno, posteriormente se secó in vacuo para dar 2,06 g (74%) 1H-Pirrolo[2,3-b]piridino-4-carbonitrilo. EM (ES+): 143 [MH+]. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5 6,65 (d, 1H, J = 3,2), 7,56 (d, 1H, J = 4,8Hz), 7,84 (d, 1H, J = 4,0Hz), 8,40 (d, 1H, J = 4,8Hz).
Parte 4:
1H-Pirrolo[2,3-b]piridino-4-carboxaldehído: A una solución de (200 m g, 1,4 mmol) de 1H-Pirrolo[2,3-b]piridino-4carbonitrilo en THF (7 ml) a -78ºC bajo nitrógeno se añadió Dibal-H (1,0 M en tolueno, 3,07 ml, 3,07 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1 hora, se calentó a 55ºC y se agitó durante 2 horas adicionales. Se añadió un equivalente adicional de DIBAL-H (1,4 ml, 1,4 mmol) y la mezcla se agitó a 55ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 5ºC, se acidificó con HCl 2 M y se agitó durante 15 min. La mezcla posteriormente se neutralizó con NaHCO3 saturado (ac), se extrajo con CH2Cl2 (5 x 25 ml), se lavó con salmuera, se secó en sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para dar 1H-Pirrolo[2,3-b]piridino-4-carboxaldehído (107 m g, 52%). EM (ES+): 146 [MH+]. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 57,22 (d, 1H, J = 3,6Hz), 7,57 (d, 1H, J = 4,8Hz), 7,67 (d, 1H, J = 2,4Hz), 8,61 (d, 1H, J = 5,2Hz), 10,42 (s, 1H).
Parte 5:
3-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]tiofeno-2-carboxilato de metilo: Una solución de metil éster de ácido 3-aminotiofeno-2-carboxílico (110 m g, 0,701 mmol), y 1H-Pirrolo[2,3-b]piridino-4-carboxaldehído (107 m g, 0,736 mmol) en TFA/CH2Cl2 (2 ml/2 ml) se agitó a 50ºC durante 3 horas. La solución se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota
trietilsilano (0,224 ml, 1,40 mmol). La mezcla posteriormente se agitó a 50ºC durante 4 horas y se trató con NaOH 2 N (ac)(a pH 6) y posteriormente con NaHCO3 saturado (ac)(a pH 8). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, lavaron con salmuera, secaron en sulfato de sodio anhidro y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 20% EtOAc/Hexanos a 70% de EtOAc/Hexanos) para producir 3-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]tiofeno-2carboxilato de metilo (98 m g, 49 %). EM (ES+): 287 [MH+]. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5 3,75 (s, 3H), 4,84 (d, 2H, J= 4,4Hz), 6,74 (dd, 1H, J = 2,8 Hz & 2,0 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 7. 01 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 4,8 Hz).
Parte 6:
N-(4-Trifluorometoxi)fenil-3-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]tiofeno-2-carboxamida: A una solución de 4trifluorometoxianilina (0,381 ml, 1,74 mmol) en tolueno anhidro (5 ml) se añadió AlMe3 (2,0 M en tolueno, 0,520 ml, 1,4 mmol) y la solución se agitó a RT durante la noche. Se añadió (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]tiofeno-2carboxilato de metilo (100 m g, 0,348 mmol) y la mezcla se agitó a 130ºC durante la noche antes de enfriar a temperatura ambiente y del tratamiento con 15 ml de NaHCO3 saturado (ac). Después de agitar durante 1 hora la mezcla se filtró, las fases filtradas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 10 ml). El sólido aislado se disolvió en 15 ml de CH2Cl2 y todas las soluciones orgánicas (tolueno y CH2Cl2) se combinaron, lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de sodio anhidro y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (gradiente de 20% de EtOAc/Hexanos a 50% de EtOAc/Hexanos) para producir N-(4Trifluorometoxi)fenil-3-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]tiofeno-2-carboxamida (93 m g, 62%). EM (ES+): 432 [MH+]. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5 4,81 (d, 2H, J= 6,4Hz), 6,62 (dd, 1H, J= 3,6 & 1,6 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 2,8 & 3,2 Hz), 7,59 (d, 1H, J= 5,6 Hz, 1H), 7,79 (ddd, 2H, J= 8,8, 3,2 & 2,0 Hz), 8,08 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 9. 54 (s, 1H).
Los siguientes análogos se prepararon usando 3-[(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]tiofeno-2-carboxilato de metilo (EJEMPLO 13, parte 5) y la anilina apropiada, de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el EJEMPLO 13, parte 6.
Ejemplo 14
N-(4-clorofenil)-3-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]tiofeno-2-carboxamida: (5,1 m g, 4%). EM (ES+): 383 [MH+].
Ejemplo 15
3-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]-N-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)tiofeno-2carboxamida: (19,4 m g, 16%). EM (ES+): 479 [MH+].
Ejemplo 16
4-Metil-N-(4-trifluorometoxifenil)fenil-3-[(quinolin-4-ilmetil)amino]tiofeno-2-carboxamida:
5 Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito por EJEMPLO 13, partes 5 y 6, utilizando 3-amino-4metiltiofeno-2-carboxilato de metilo, quinolino-4-carboxaldehído y 4-(trifluorometoxi)anilina como materiales de partida. EM (ES+): 458 [MH+], 459 [MH2+]. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 5 2,15 (d, 3H, J= 1,2 Hz), 5,01 (d, 2H, J= 7,2 Hz), 6,98 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 7,17-7,24 (m, 3H), 7,51-7,54 (m, 3H), 7,58 (ddd, 1H, J= 8,0, 6,4, 1,2 Hz), 7,74 (ddd, 1H, J= 8,0, 6,8, 1,2 Hz), 7,86 (bs, 1H), 7,97 (dd, 1H, J = 8,8, 0,8 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,89 (d, 1H, J= 4,8 Hz).
10 Los siguientes ejemplos se prepararon de modo similar, utilizando la anilina apropiada en cada caso.
Ejemplo 17
N-(4-clorofenil)-4-metil-3-[(quinolin-4-ilmetil)amino]tiofeno-2-carboxamida: EM (ES+): 408, 410 [MH+] [
Ejemplo 18
15 N-(4-bromo-3-metilfenil)-4-metil-3-[(quinolin-4-ilmetil)amino]tiofeno-2-carboxamida: EM (ES+): 467, 469 45[MH+]
Ejemplo 19
4-Metil-3-[(quinolin-4-ilmetil)amino]-N-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)tiofeno-2-carboxamida: EM (ES+): 503 [MH+]
EJEMPLO 20 de referencia 3-{[(1-oxidoquinolin-4-il)metil]amino}-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]tiofeno-2-carboxamida
Parte 1: Quinolin-4-ilmetanol
10 Una solución of quinolino-4-carbaldehído (0,50 g, 3,24 mmol) disuelto en metanol (5 ml) se enfrió a 0ºC. Posteriormente se añadió borohidruro de sodio (0,11 g, 2,91 mmol) en porciones. Después de 1 hora de agitación a 0ºC, se añadió gota a gota HCl 2 M (aq) hasta un pH 5. El metanol se evaporó posteriormente in vacuo y la fase acuosa se neutralizó por la adición de NaHCO3 acuoso saturado. La solución acuosa se extrajo con CH2Cl2 (33) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado (ac) y salmuera. La solución orgánica se secó
15 sobre Na2SO4, se filtró y concentró in vacuo para producir quinolin-4-ilmetanol como un sólido amarillo. EM (ES+): 160 [MH+]. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): 5 2,41 (bs, 1H), 5,25 (bs, 2H), 7,55 (ddd, J= 4,4, 1,2, 1,2 Hz, 1H), 7,58 (ddd, J= 8,4, 7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,73 (ddd, J = 8,4, 6,8, 1,6 Hz, 1H), 7,97 (ddd, J= 8,4, 1,2, 0,4 Hz, 1H), 8,14 (ddd, J= 8,0, 1,2, 0,4 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 4,4 Hz, 1H).
Parte 2: (1-Oxidoquinolin-4-il)metanol
A una solución de quinolin-4-ilmetanol (0,20 g, 1,26 mmol) disuelto en CH2Cl2 (10 ml), que se enfrió a 0ºC, se añadió ácido m-cloroperbenzoico (57-86% p/p en H2O, 0,50 mg) en una porción. La reacción se dejó calentar lentamente a 5 temperatura ambiente después de la agitación. Después de 17,5 h, el sólido resultante se filtró y lavó con CH2Cl2 para producir (1-oxidoquinolin-4-il)metanol como un sólido blanco. EM (ES+): 176 [MH+].
Parte 3:
1-óxido de quinolino-4-carbaldehído
A una suspensión agitada vigorosamente de (1-oxidoquinolin-4-il)metanol (0,10 g, 0,57 mmol) en acetonitrilo (10 ml)
10 se añadió peryodinano de Dess-Martin (0,47 g, 0,63 mmol). Después de 1 hora, se añadieron NaOH 2 M (ac, 2 ml) y acetato de etilo (105 ml) y la reacción se agitó durante 5 min. Las fases posteriormente se separaron y la fase orgánica se lavó con NaHCO3 saturado (ac), salmuera, y se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró in vacuo a un sólido amarillo claro. EM (ES+): 174 [MH+].
(Este producto intermedio también se preparó como se describió en Heterocycles (2003), 60(4), 953).
15 Parte 4: 3-{[(1-Oxidoquinolin-4-il)metil]amino}-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]tiofeno-2-carboxamida
Una solución de 1-óxido de quinolino-4-carboxaldehído (0,12 g, 0,69 mmol), 3-amino-N-[4(trifluorometoxi)fenil]tiofeno-2-carboxamida (0,21 g, 0,69 mmol), diclorometano (2 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml) se calentó a 50ºC durante 2 horas, posteriormente se enfrió a temperatura ambiente, se trató con trietilsilano (0,22 ml, 1,38 mmol) y se agitó a 50ºC durante otras 2 horas. Después de este momento, la mezcla se diluyó con agua (40 20 ml), se alcalinizó (pH 9) con NaOH 2 M (aq) y se extrajo con acetato de etilo (3320 ml). Los extractos se lavaron con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), posteriormente se secaron (MgSO4) y se concentraron in vacuo para dar el producto bruto. Este material se cromatografió en gel de sílice que eluye con 15% de acetonitrilo/CH2Cl2, y el producto aislado se purificó adicionalmente por cristalización en acetonitrilo para dar 3-{[(1-oxidoquinolin-4il)metil]amino}-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]tiofeno-2-carboxamida. EM (ES+): 460 [MH+]. 1H RMN (DMSO-d6, 400
25 MHz): 5 5,00 (s, 2 H), 6,87 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,25-7,40 (m, 3H), 7,65 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 7,73-7,91 (m, 4 H), 8,04 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J=7,1 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 9,60 (s, 1H).

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la Fórmula (I):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1
    R3 es H o alquilo C1-4
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 15 es
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es
    y R3 es hidrógeno.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es
    10 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es
    y R3 es hidrógeno.
  5. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 15 es
  6. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es
    y R3 es hidrógeno.
  7. 8.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es
  8. 9.
    Un compuesto seleccionado de: N-(4-trifluorometoxifenil)-3-[(quinolin-4-ilmetil)amino]tiofeno-2-carboxamida; N-(4-bromo-3-metilfenil)-3-[(quinolin-4-ilmetil)amino]tiofeno-2-carboxamida; N-(2,2,3,3-tetrafluorobenzodioxan-6-il)-3-[(quinolin-4-ilmetil)amino]tiofeno-2-carboxamida; N-(4-clorofenil)-3-[(quinolin-4-ilmetil)amino]tiofeno-2-carboxamida; Metilamida del ácido 4-{[2-(4-bromo-3-metilfenilcarbamoil)tiofen-3-ilamino]metil}piridino-2-carboxílico acid metilamida; Metilamida del ácido 4-{[2-(2,2,3,3-tetrafluorobenzodioxan-6-ilcarbamoil)tiofen-3-ilamino]metil}piridin-2-carboxílico; Metilamida del ácido 4-{[2-(4-clorofenilcarbamoil)tiofen-3-ilamino]metil}piridino-2-carboxílico; N-(4-clorofenil)-3-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)amino]tiofeno-2-carboxamida; N-(4-bromo-3-metilfenil)-3-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)amino]tiofeno-2-carboxamida; N-(2,2,3,3-tetrafluorobenzodioxan-6-il)-3-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)amino]tiofeno-2-carboxamida; Metilamida del ácido N-{[2-(4-trifluorometoxifenilcarbamoil)tiofen-3-ilamino]metil}piridino-2-carboxílico; N-(4-trifluorometoxi)fenil-3-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]tiofeno-2-carboxamida; N-(4-clorofenil)-3-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]tiofeno-2-carboxamida; 3-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]-N-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)tiofeno-2
    carboxamida; 4-metil-N-(4-trifluorometoxifenil)fenil-3-[(quinolin-4-ilmetil)amino]tiofeno-2-carboxamida; N-(4-clorofenil)-4-metil-3-[(quinolin-4-ilmetil)amino]tiofeno-2-carboxamida; N-(4-bromo-3-metilfenil)-4-metil-3-[(quinolin-4-ilmetil)amino]tiofeno-2-carboxamida; 4-metil-3-[(quinolin-4-ilmetil)amino]-N-(2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)tiofeno-2-carboxamida; o 3-{[(1-oxidoquinolin-4-il)metil]amino}-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]tiofeno-2-carboxamida;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 10.
    N-(4-Trifluorometoxifenil)-3-[(quinolin-4-ilmetil)amino]tiofeno-2-carboxamida, o su sal farmacéuticamente aceptable.
  10. 11.
    N-(4-Bromo-3-metilfenil)-3-[(quinolin-4-ilmetil)amino]tiofeno-2-carboxamida, o su sal farmacéuticamente aceptable.
  11. 12.
    N-(4-Clorofenil)-3-[(quinolin-4-ilmetil)amino]tiofeno-2-carboxamida, o su sal farmacéuticamente aceptable.
  12. 13.
    Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
  13. 14.
    Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente anti-neoplásico, anti-tumoral, anti-angiogénico, o quimioterapéutico.
  14. 15.
    Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o
    una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente terapéutico anticancerígeno citotóxico.
  15. 16.
    Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente terapéutico anticancerígeno inhibidor de la angiogénesis.
    5 17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos.
  16. 18. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 17 en el que el compuesto es para la administración en conjunto con agente antineoplásico, anti-tumoral, anti-angiogénico, o quimioterapéutico.
  17. 19.
    El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 17 en el que el trastorno hiperproliferativo es cáncer de 10 mama, cáncer de cabeza, o cáncer de cuello.
  18. 20.
    El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 17 en el que el trastorno hiperproliferativo es cáncer gastrointestinal.
  19. 21.
    El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 17 en el que el trastorno hiperproliferativo es leucemia.
  20. 22.
    El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 17 en el que el trastorno hiperproliferativo es cáncer de 15 ovarios, bronquial, pulmón, o pancreático.
  21. 23. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 17 en el que el trastorno hiperproliferativo es linfoma sinonasal de linfocitos T citolíticos naturales, cáncer testicular (seminoma), carcinoma tiroideo, melanoma maligno, carcinoma quístico adenoide, angiosarcoma, linfoma anaplásico de células grandes, carcinoma de endometrio, o carcinoma de próstata.
    20 24. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos.
  22. 25. El uso de acuerdo con la reivindicación 24 en el que el trastorno hiperproliferativo es como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23.
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR039891A1 (es) * 2002-05-28 2005-03-09 Dimensional Pharm Inc Compuestos tiofen-amidinas, sus composiciones farmaceuticas y su uso para la preparacion de medicamentos para tratar enfermedades y trastornos mediados por c1s
US7696225B2 (en) * 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
TWI299664B (en) * 2003-01-06 2008-08-11 Osi Pharm Inc (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds
US7405214B2 (en) * 2004-04-01 2008-07-29 Rexahn Corporation Nucleoside derivatives and therapeutic use thereof
WO2006023707A2 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-aminothiophenecarboxamides useful as cancer chemotherapeutic agents
CN101061112A (zh) * 2004-09-17 2007-10-24 Osi制药公司 作为c－Kit原癌基因抑制剂的（螺环基酰氨基）氨基噻吩化合物
US7388012B2 (en) * 2004-09-17 2008-06-17 Osi Pharmaceuticals, Inc. (Hydrazido)(amino)thiophene compounds
WO2006034016A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Osi Pharmaceuticals, Inc. (arylamidoanilino) nitroethylene compounds
US20090023753A1 (en) * 2005-03-04 2009-01-22 Bayer Healthcare Ag 1,3-Thiazole-5-Carboxamides Useful as Cancer Chemotherapeutic Agents
WO2007028145A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Dara Biosciences, Inc. Agents and methods for reducing protein tyrosine phosphatase 1b activity in the central nervous system
TW200730529A (en) * 2005-12-07 2007-08-16 Osi Pharm Inc Process to prepare substituted imidazopyrazine compounds
KR100863094B1 (ko) * 2007-08-21 2008-10-13 현대자동차주식회사 셀프 클리닝 효과를 이용한 에어백 저항 과대방지 시스템
US20090136517A1 (en) * 2007-11-28 2009-05-28 Garton Andrew J Combined treatment with an egfr kinase inhibitor and an inhibitor of c-kit
WO2010088000A2 (en) * 2009-02-02 2010-08-05 Angion Biomedica Corp. Antifibrotic compounds and uses thereof
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
US9845507B2 (en) 2014-09-30 2017-12-19 Sysmex Corporation Methods for detecting oncogenic mutations
CN115872995B (zh) * 2022-12-27 2024-10-01 上海凌凯科技股份有限公司 一种吡唑并吡啶化合物及一种羧酸衍生物的制备方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US5242921A (en) * 1988-04-27 1993-09-07 Yale University Compositions and methods for treating cutaneous hyperproliferative disorders
US5430049A (en) * 1993-12-08 1995-07-04 Gaut; Zane N. Treating hyperproliferative disorders
GB9511694D0 (en) 1995-06-09 1995-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzamide derivatives
US5968965A (en) 1996-01-30 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AUPO395396A0 (en) 1996-12-02 1997-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
US6187799B1 (en) * 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
US6140351A (en) 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
EP1040108B1 (en) 1997-12-19 2004-02-25 Schering Aktiengesellschaft Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
TR200003598T2 (tr) 1998-03-26 2001-06-21 Japan Tobacco Inc. Amid türevleri ve nosiseptin antagonistleri
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
US6262066B1 (en) 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
NZ517828A (en) 1999-09-17 2003-10-31 Millennium Pharm Inc Inhibitors having activity against mammalian factor Xa
DOP2000000070A (es) 1999-09-28 2002-02-28 Bayer Healthcare Llc Piridinas y piridacinas sustituidas con actividad de inhibición de angiogénesis
AU2001250783A1 (en) 2000-02-29 2001-09-12 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
AU2001273040A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Du Pont Pharmaceuticals Company Factor xa inhibitors
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
TWI299664B (en) * 2003-01-06 2008-08-11 Osi Pharm Inc (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds

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