KR101017140B1 - (2-카복스아미도)(3-아미노)티오펜 화합물 - Google Patents

(2-카복스아미도)(3-아미노)티오펜 화합물 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드가 암의 치료에 유용하다:
[화학식 I]
Figure 112005036636834-pct00063
상기 식에서, R1은
Figure 112005036636834-pct00064
또는
Figure 112005036636834-pct00065
이고; R2는
Figure 112005036636834-pct00066
또는
Figure 112005036636834-pct00067
이고; R3은 C0 -4 알킬이다.
N-옥사이드, 암 치료

Description

(2-카복스아미도)(3-아미노)티오펜 화합물{(2-CARBOXAMIDO)(3-AMINO)THIOPHENE COMPOUNDS}
본 발명은 2,3-치환된 티오펜에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 c-키트 원발암 유전자(또한 Kit, CD-117, 줄기 세포 인자 수용체, 비만 세포 성장 인자 수용체로서도 알려짐)의 억제제인 (2-카복스아미도)(3-아미노)티오펜에 관한 것이다.
상기 c-키트 원발암 유전자는 배아형성, 멜라닌형성, 조혈, 및 비만세포증, 위장 종양 및 다른 충실성 종양뿐만 아니라 AML을 포함한 몇몇 백혈병의 발병기전에 중요한 것으로 여겨진다. 따라서, 상기 c-키트 수용체의 억제제인 신규 화합물을 개발하는 것이 바람직할 것이다.
과증식성 질환(암)에 대한 현재의 치료 섭생들 중 다수는 DNA 합성을 억제하는 화합물들을 사용한다. 상기와 같은 화합물의 작용 기전은 세포, 특히 빠르게 분열하는 종양 세포에 대해 독성인 것이다. 따라서, 상기 화합물의 광범위한 독성은 대상 환자에게 문제가 될 수 있다. 그러나, 상기 항암 작용의 선택성을 향상시키고 따라서 부작용들을 감소시키고자 DNA 합성의 억제와 달리 작용하는 항암 제에 대한 다른 접근법들이 연구되어 왔다.
세포는 그의 DNA의 일부가 종양유전자(즉 작용 시 악성 종양 세포를 형성시키는 유전자)로 형질전환됨으로써 발암성으로 될 수 있는 것으로 알려져 있다. 다수의 종양 유전자들은 세포 형질전환을 유발시킬 수 있는 이상 단백질-티로신 키나제인 단백질들을 암호화한다. 통상적인 원발암 유전자 티로신 키나제의 과발현은 또한 상이한 경로에 의해 증식 질환을 생성시킬 수 있으며, 이는 때때로 악성 표현형을 나타낸다. 한편, 동일한 세포 유형 내에서 수용체 티로신 키나제 및 그의 종족 리간드의 동시 발현이 또한 악성 형질전환을 유발시킬 수 있다.
수용체 티로신 키나제는 세포막에 걸쳐 있고 i) KIT 리간드(또한 줄기 세포 인자(SCF), 강철 인자(SLF) 또는 비만 세포 성장 인자(MGF)로서도 알려짐)와 같은 성장 인자에 대한 세포 외 결합 도메인, ii) 막 통과 도메인, 및 iii) 단백질에서 특정한 티로신 잔기들을 인산화시키는 키나제로서 작용하는 세포 내 부분을 갖는 큰 효소이다. KIT 티로신 키나제에 대한 KIT 리간드의 결합에 의해 수용체 동종 이량체화, KIT 티로신 키나제 활성의 활성화, 및 후속적인 각종 단백질 기질들(이들 중 다수는 세포 내 신호 전달의 효과기이다)의 인산화가 발생한다. 이러한 사건들은 세포 증식을 증대시키거나 증대된 세포 생존을 촉진시킬 수 있다. 일부 수용체 키나제들의 경우, 수용체 이종 이량체화가 또한 일어날 수 있다.
상기와 같은 키나제들은 종종 통상적인 인간 암, 예를 들어 유방암, 두경부 암, 위장암, 예를 들어 결장, 직장 또는 위암, 백핼병, 및 난소, 기관지, 폐 또는 췌장암에서 이상 발현되는 것으로 공지되어 있다. 키트 키나제 발현이 광범위하 게 다양한 인간 암들, 예를 들어 비만세포증/비만 세포 백혈병, 위장 기질 종양(GIST), 소 세포 폐암(SCLC), 부비동 자연 세포독성/T-세포 림프종, 고환 암(고환종), 갑상선 암종, 악성 흑색종, 난소 암종, 샘낭암종, 급성 골수성 백혈병(AML), 유방 암종, 소아 T-세포 급성 림프모구 백혈병, 혈관육종, 역형성 큰 세포 림프종, 자궁내막 암종, 및 전립선 암종에서 보고되었다. KIT의 키나제 활성은 상기 및 추가의 종양들, 예를 들어 유방 암종, SCLC, GIST, 생식 세포 종양, 비만 세포 백혈병, 신경모세포종, AML, 흑색종 및 난소 암종의 병태생리학에 관련되어 왔다.
종양 세포에서 KIT 활성화에 대한 다수의 기전들, 예를 들어 돌연변이의 활성화, 리간드에 의한 상기 수용체 키나제의 자가분비 및 주변분비 활성화, 단백질-티로신 포스파타제 활성의 상실, 및 다른 키나제들에 의한 교차 활성화가 보고되었다. 돌연변이의 활성화에 의해 개시된 형질전환 기전들은 이량체 형성 및 상기 키나제 도메인의 증가된 고유 활성을 포함하는 것으로 생각되며, 이들은 모두 구성 리간드-독립적인 키나제 활성화, 및 추정 상 변경된 기질 특이성을 생성시킨다. 30 개 이상의 상기 키트 단백질 돌연변이들이 인간에서 매우 악성인 종양들과 관련되었다.
따라서, 수용체 티로신 키나제의 억제제가 포유동물 암 세포의 성장에 대한 선택적인 억제제로서 유용함이 인식되었다. 예를 들어, BCR-ABL 융합 유전자 산물의 키나제 활성을 억제하는 2-페닐피리미딘 티로신 키나제 억제제인 글리벡TM(또한 imatinib mesylate, 또는 ST1571로서 공지됨)이 최근 미국 식품 의약품 안전청 에 의해 CML의 치료에 승인되었다. 글리벡TM은 BCR-ABL 키나제를 억제하는 이외에, 또한 KIT 키나제 및 PDGF 수용체 키나제를 억제하지만, 상기 KIT 키나제의 모든 돌연변이 동형들에 대해 효과적인 것은 아니다. MO7e 인간 백혈병 세포의 키트 리간드-자극된 성장은 글리벡TM에 의해 억제되며, 이는 또한 상기 조건 하에서 세포사멸을 유도한다. 대조적으로, MO7e 인간 백혈병 세포의 GM-CSF 자극된 성장은 글리벡TM에 의해 영향을 받지 않는다. 더욱이, KIT 키나제가 세포의 형질전환에 관여하는 질병인 GIST에 걸린 환자를 치료하기 위해 글리벡TM을 사용한 최근의 임상 연구들에서, 상기 환자들 중 다수가 현저한 개선을 보였다.
이들 연구는 KIT 키나제 억제제가 KIT 키나제 활성에 성장을 의존하는 종양들을 어떻게 치료할 수 있는가를 입증한다. 다른 키나제 억제제들은 훨씬 더 큰 키나제 선택성을 보인다. 예를 들어, 4-아닐리노퀴나졸린 화합물인 타세바(Tarceva)TM는 큰 효능으로 EGF 수용체 키나제만을 억제하지만, 추정 상 다른 수용체들이 EGF 수용체와 이종 이량체를 형성한다는 사실에 의해 상기 수용체 키나제들의 신호 전달을 억제할 수 있다.
상술한 바와 같은 항암 화합물들이 당해 분야에 현저한 기여를 하고 있지만, 계속해서 항암 약제를 개선시킬 필요가 있으며, 보다 양호한 선택성 또는 효능을 갖거나 또는 독성 또는 부작용이 감소된 새로운 화합물들을 개발하는 것이 바람직할 것이다.
국제 특허 공보 제 WO00/27820 호에는 N-아릴(티오)안트라닐산 아미드 유도체가 개시되어 있다. 국제 특허 공보 제 WO99/32477 호 및 미국 특허 제 6,140,351 호에는 오르토-안트라닐이미드 유도체가 개시되어 있다. 국제 특허 공보 제 WO00/27819 호에는 안트라닐산 아미드가 개시되어 있다. 국제 특허 공보 제 WO02/00651 호 및 WO01/19798 호에는 Xa 인자 억제제가 개시되어 있다. 국제 특허 공보 제 WO01/07050 호에는 노시셉틴 수용체 ORL-1 작용물질이 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,968,965 호에는 파르네실-단백질 억제제가 개시되어 있다. 국제 특허 공보 제 WO01/64642 호 및 미국 특허 제 6,376,515 호에는 벤즈아미드가 개시되어 있다. 국제 특허 공보 제 WO01/05763 호 및 미국 특허 제 6,410,561 호에는 무스카린 수용체 작용성 화합물이 개시되어 있다. 미국 특허 제 6,410,561 호에는 아미드 유도체가 개시되어 있다.
국제 특허 공보 제 WO02/066470 호에는 치환된 알킬아민 유도체가 개시되어 있다. 국제 특허 공보 제 WO02/068406 호에는 치환된 아민 유도체가 개시되어 있다. 국제 특허 공보 제 WO02/055501 호에는 치환된 아릴아민 유도체가 개시되어 있다.
미국 특허 제 6,207,693 호 및 6,316,482 호, 및 유럽 특허 제 EP0832061 호에는 바소프레신 길항 활성을 갖는 벤즈아미드 유도체가 개시되어 있다.
발명의 요약
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사 이드가 종양의 치료에 유용하다:
Figure 112005036636834-pct00001
상기 식에서,
R1은
Figure 112005036636834-pct00002
또는
Figure 112005036636834-pct00003
이고;
R2는
Figure 112005036636834-pct00004
또는
Figure 112005036636834-pct00005
이고;
R3은 C0-4 알킬이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112005036636834-pct00006
상기 식에서,
R1은
Figure 112005036636834-pct00007
또는
Figure 112005036636834-pct00008
이고;
R2는
Figure 112005036636834-pct00009
또는
Figure 112005036636834-pct00010
이고;
R3은 C0 -4 알킬이다.
하나의 태양에서, 본 발명은 R2가
Figure 112005036636834-pct00011
이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드에 관한 것이다.
상기 하나의 태양의 하나의 실시태양에서, 본 발명은 R2가
Figure 112005036636834-pct00012
이고; R3이 수소이고, 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드에 관한 것이다.
두 번째 실시태양에서, 본 발명은 R2가
Figure 112005036636834-pct00013
이고; R3이 C0 -4 알킬이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드에 관한 것이다.
상기 두 번째 태양의 실시태양에서, 본 발명은 R2가
Figure 112005036636834-pct00014
이고; R3이 수소이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드에 관한 것이다.
세 번째 태양에서, 본 발명은 R2가
Figure 112005036636834-pct00015
이고; R3이 C0 -4 알킬이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드에 관한 것이다.
상기 세 번째 태양의 실시태양에서, 본 발명은 R2가
Figure 112005036636834-pct00016
이고; R3이 수소이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드에 관한 것이다.
네 번째 태양에서, 본 발명은 R2가
Figure 112005036636834-pct00017
이고; R3이 C0 -4 알킬이고; 다른 변수들은 상기 화학식 I에 대해 개시한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써, 과증식성 질환, 예를 들어 유방암, 두경부암, 위장암, 백혈병, 난소, 기관지, 폐 또는 췌장암, 부비동 자연 세포독성/T-세포 림프종, 고환 암(고환종), 갑상선 암종, 악성 흑색종, 샘낭암종, 혈관육종, 역형성 큰 세포 림프종, 자궁내막 암종, 또는 전립선 암종을 치료하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112005036636834-pct00018
상기 식에서,
R11은 아릴, C3-6 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 이들은 각각 하나 내지 6 개의 독립적인 할로겐; 하이드록시; 니트로; 아미노; 아실; 치환된 아실; 아실C1-6 알킬설피닐; 아실C1-6 알킬설포닐; 아실옥시; C1-6 알킬아미노C1-6 알킬 카바모일옥시; 아릴; 시아노; 헤테로사이클릴; 아실, 치환된 아실, 아릴 또는 아실-치환된 아릴에 의해 임의로 치환된 C2-6 알케닐; 아미노, 아실아미노 또는 치환된 아실아미노에 의해 임의로 치환된 C2-6 알키닐; 할로겐, 아미노, C1-6 알킬아미노, 아실아미노, 치환된 아실아미노, 하이드록시, 아실옥시, 아실C1-6 알카노일옥시, 아실, 치환된 아실, 아실C1-6 알콕시이미노, 아릴 또는 아실 치환된 아릴에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬; 아실 또는 치환된 아실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬티오; 아릴, 치환된 아릴, 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 저급 알킬아미노, 보호된 아미노, 헤테로사이클릴, 아실 치환된 피리딜, 치환된 아실 치환된 피리딜, 할로겐, 아실C1-6 알킬아미노, N-보호된 아실C1-6 알킬아미노, N-아실C1-6 알킬-N-저급 알킬아미노, 아실, 치환된 아실, 아실아미노, 치환된 아실아미노, C1-6 알킬하이드라지노카보닐아미노, 하이드록시이미노, 아실C1-6 알콕시이미노, 치환된 아실C1-6 알콕시이미노, 아실C1-6 알콕시, 구아니디노 또는 N-보호된 구아니디노에 의해 임의로 치환된 알콕시; 또는 아실 또는 치환된 아실 치환체에 의해 임의로 치환된 C2-6 알케닐옥시에 의해 임의로 치환되고;
R21은 수소; 하이드록시, 아릴 또는 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알킬; 또는 사이클로(저급)알킬이고;
R31은 수소; 할로겐; 하이드록시; 아실옥시; 치환된 아실옥시; 하이드록시 또는 C1-6 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬; 아릴, 아미노, 보호된 아미노, 아실, 하이드록시, 시아노 또는 C1-6 알킬티오에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시; 니트로; 아미노; 아실; 치환된 아실; 또는 C3-6 사이클로알킬옥시이고;
R41은 하이드록시; 할로겐; 니트로; 아미노; 보호된 아미노; C1-6 알킬아미노; 아실옥시; 아미노C1-6 알킬아미노; N-보호된 아미노C1-6 알킬아미노; 하이드록시, 아릴, 치환된 아릴, 아실, 치환된 아실, 아미노, C1-6 알킬아미노, 아실아미노, 치환된 아실아미노, 보호된 아미노, 헤테로사이클릴 또는 구아니디노에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시; 아실, 치환된 아실, 아미노, C1-6 알킬아미노, 아실아미노, 치환된 아실아미노, 보호된 아미노, 헤테로사이클릴, 하이드록시, C1-6 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 아르C1-6 알콕시 또는 치환된 아르C1-6 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬티오; 아실, 치환된 아실, 아미노, 저급 알킬아미노, 아실아미노, 치환된 아실아미노, 보호된 아미노, 헤테로사이클릴, 하이드록시, C1-6 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시에 의해 치환된 C1-6 알킬; 아실에 의해 임의로 치환된 C2-6 알케닐; 하이드록시, 아미노, 보호된 아미노, C1-6 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시에 의해 임의로 치환된 C2-6 알키닐; 아미노C1-6 알킬설포닐; N-보호된 아미노C1-6 알킬설포닐; C1-6 알킬아미노설포닐; 헤테로사이클릴설포닐; 아미노C1-6 알킬설피닐; N-보호된 아미노C1-6 알킬설피닐; 피페리딜옥시; 또는 N-보호된 피페리딜옥시이고;
R51은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 할로겐이고;
A는 단일 결합, O 또는 NH이고;
E는 C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌,
Figure 112005036636834-pct00019
이거나; 또는
E는 화학식 -G-J-의 그룹이고, 여기에서
G는 C1-6 알킬렌이고
J는 O 또는
Figure 112005036636834-pct00020
이고, 이때 R61은 수소 또는 N-보호된 그룹이고;
X는 -CH=CH-, -C=N- 또는 S이고;
Y는 CH 또는 N이다.
화학식 II의 화합물은 미국 특허 제 6,054,457 호에 개시되어 있다.
하나의 태양에서, 본 발명은 유효량의, X가 S이고, 다른 변수들은 상기 화학식 II에 대해 개시한 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써, 과증식성 질환, 예를 들어 유방암, 두경부암, 위장암, 백혈병, 난소, 기관지, 폐 또는 췌장암, 부비동 자연 세포독성/T-세포 림프종, 고환 암(고환종), 갑상선 암종, 악성 흑색종, 샘낭암종, 혈관육종, 역형성 큰 세포 림프종, 자궁내막 암종, 또는 전립선 암종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 태양의 실시태양에서, 본 발명은 유효량의, X가 S이고; R11이 임의로 치환된 아릴이고; 다른 변수들은 상기 화학식 II에 대해 개시한 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써, 과증식성 질환, 예를 들어 유방암, 두경부암, 위장암, 백혈병, 난소, 기관지, 폐 또는 췌장암, 부비동 자연 세포독성/T-세포 림프종, 고환 암(고환종), 갑상선 암종, 악성 흑색종, 샘낭암종, 혈관육종, 역형성 큰 세포 림프종, 자궁내막 암종, 또는 전립선 암종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 태양의 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 유효량의, X가 S이고; R11이 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고; 다른 변수들은 상기 화학식 II에 대해 개시한 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써, 과증식성 질환, 예를 들어 유방암, 두경부암, 위장암, 백혈병, 난소, 기관지, 폐 또는 췌장암, 부비동 자연 세포독성/T-세포 림프종, 고환 암(고환종), 갑상선 암종, 악성 흑색종, 샘낭암종, 혈관육종, 역형성 큰 세포 림프종, 자궁내막 암종, 또는 전립선 암종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 태양의 더욱 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 유효량의, X가 S이고; Y가 N이고; 다른 변수들은 상기 화학식 II에 대해 개시한 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써, 과증식성 질환, 예를 들어 유방암, 두경부암, 위장암, 백혈병, 난소, 기관지, 폐 또는 췌장암, 부비동 자연 세포독성/T-세포 림프종, 고환 암(고환종), 갑상선 암종, 악성 흑색종, 샘낭암종, 혈관육종, 역형성 큰 세포 림프종, 자궁내막 암종, 또는 전립선 암종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 하기 화학식 III의 화합물을 투여함으로써, 과증식성 질환, 예를 들어 유방암, 두경부암, 위장암, 백혈병, 난소, 기관지, 폐 또는 췌장암, 부비동 자연 세포독성/T-세포 림프종, 고환 암(고환종), 갑상선 암종, 악성 흑색종, 샘낭암종, 혈관육종, 역형성 큰 세포 림프종, 자궁내막 암종, 또는 전립선 암종을 치료하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112005036636834-pct00021
상기 식에서,
R12는 아릴, C3-6 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 이들은 각각 하나 내지 6 개의 독립적인 할로겐; 하이드록시; 니트로; 보호된 아미노, 아미노; 아실; 치환된 아실; 아실C1-6 알킬설피닐; 아실C1-6 알킬설포닐; 아실옥시; C1-6 알킬아미노C1-6 알킬 카바모일옥시; 아릴; 시아노; 헤테로사이클릴; 아실, 치환된 아실, 아릴 또는 아실-치환된 아릴에 의해 임의로 치환된 C2-6 알케닐; 아미노, 아실아미노 또는 치환된 아실아미노에 의해 임의로 치환된 C2-6 알키닐; 할로겐, 아미노, C1-6 알킬아미노, 아실아미노, 치환된 아실아미노, 하이드록시, 아실옥시, 아실C1-6 알카노일옥시, 아실, 치환된 아실, 아실C1-6 알콕시이미노, 아릴 또는 아실 치환된 아릴에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬; 아실 또는 치환된 아실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬티오; 아릴, 치환된 아릴, 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 저급 알킬아미노, 보호된 아미노, 헤테로사이클릴, 아실 치환된 피리딜, 치환된 아실 치환된 피리딜, 할로겐, 아실C1-6 알킬아미노, N-보호된 아실C1-6 알킬아미노, N-아실C1-6 알킬-N-저급 알킬아미노, 아실, 치환된 아실, 아실아미노, 치환된 아실아미노, C1-6 알킬하이드라지노카보닐아미노, 하이드록시이미노, 아실C1-6 알콕시이미노, 치환된 아실C1-6 알콕시이미노, 아실C1-6 알콕시, 구아니디노 또는 N-보호된 구아니디노에 의해 임의로 치환된 알콕시; 또는 아실 또는 치환된 아실 치환체에 의해 임의로 치환된 C2-6 알케닐옥시에 의해 임의로 치환되고;
R22는 수소; 하이드록시, 아릴 또는 아실에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬; 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
R32는 수소; 할로겐; 하이드록시; 아실옥시; 치환된 아실옥시; 하이드록시 또는 C1-6 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬; 아릴, 아미노, 보호된 아미노, 아실, 하이드록시, 시아노 또는 C1-6 알킬티오에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시; 니트로; 아미노; 아실; 치환된 아실; 또는 C3-6 사이클로알킬옥시이고;
A1은 단일 결합, O 또는 NH이고;
E1은 C1 -6 알킬렌, C2 -6 알케닐렌,
Figure 112005036636834-pct00022
이거나; 또는
E1은 화학식 -G1-J1-의 그룹이고, 여기에서
G1은 C1 -6 알킬렌 또는
Figure 112005036636834-pct00023
이고
J1는 O 또는
Figure 112005036636834-pct00024
이고, 이때 R62는 수소 또는 N-보호된 그룹이고;
X1은 -CH=CH-, -C=N- 또는 S이고;
Y1은 하나 내지 6 개의 독립적인 아실, 보호된 아미노C1-6 알카노일, 보호된 아미노 및 니트로, 아미노 및 니트로 또는 디아미노 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴이거나; 또는 Y1은 하나 내지 6 개의 할로겐, 아실, C1-6 알콕시, 하이드록시, 구아니디노, 머캅토, 아실아미노, 아미노, 헤테로사이클릴, 시아노아미노, 아미노C1-6 알킬(C1-6 알킬)아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬아미노(C1-6 알킬아미노), 치환된 헤테로사이클릴, C1-6 알킬히드라지노, 아릴옥시, C1-6 알킬티오, 아릴, 보호된 아미노, N-보호된 C1-6 알킬아미노(C1-6 알킬)아미노, N-보호된 아미노C1-6 알킬(N'-C1-6 알킬)아미노, 아미노C1-6 알킬(N-C1-6 알킬)아미노, C1-6 알킬아미노(C1-6 알킬)(N-C1-6 알킬)아미노 또는 C1-6 알콕시(C1-6 알킬)아미노 치환체, 또는 아릴, 아르C1-6 알콕시, 시아노, 하이드록시이미노, 머캅토, C1-6 알킬아미노, 아실옥시, 할로겐, C1-6 알콕시, 보호된 하이드록시, 하이드록시, C1-6 알콕시아릴, 보호된 아미노, 아미노, 헤테로사이클릴, 또는 치환된 헤테로사이클릴 치환체에 의해 임의로 추가 치환된 C1-6 알킬 치환체에 의해 임의로 치환된 축합된 헤테로사이클릴이나; 단
Y1이 C1-6 알킬 또는 아실에 의해 임의로 치환된 페닐인 경우,
A1은 단일 결합이고,
E1은
Figure 112005036636834-pct00025
이다.
화학식 III의 화합물은 미국 특허 제 6,316,482 호에 개시되어 있다.
하나의 태양에서, 본 발명은 유효량의, X1이 S이고, 다른 변수들은 상기 화학식 III에 대해 개시한 바와 같은 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써, 과증식성 질환, 예를 들어 유방암, 두경부암, 위장암, 백혈병, 난소, 기관지, 폐 또는 췌장암, 부비동 자연 세포독성/T-세포 림프종, 고환 암(고환종), 갑상선 암종, 악성 흑색종, 샘낭암종, 혈관육종, 역형성 큰 세포 림프종, 자궁내막 암종, 또는 전립선 암종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 사용된 "C0-4 알킬"은 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소가 직쇄 또는 분지된 형태로 있는 탄소수 0 내지 4의 알킬을 의미하는데 사용된다. 탄소가 없는 알킬은 상기 알킬이 말단 그룹인 경우 수소이다. 탄소가 없는 알킬은 상기 알킬이 가교(연결) 그룹인 경우 직접 결합이다.
본 발명에 사용된 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"은 달리 나타내지 않는 한 직쇄 또는 분지된 형태를 포함한다. 저급 알킬, 알케닐 및 알키닐은 하나 내지 6 개의 탄소를 갖는다. 고급 알킬, 알케닐 및 알키닐은 6 개 이상의 탄소를 갖는다.
본 발명에 사용된 "아릴" 및 "아르"란 용어는 달리 나타내지 않는 한 화학자들에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 페닐 및 나프틸 뿐만 아니라, 하나 이상의 짧은 알킬 그룹(톨릴, 자일릴, 메시틸, 큐메닐, 디(t-부틸)페닐)을 갖는 페닐을 포함한다. 페닐, 나프틸, 톨릴 및 자일릴이 바람직하다. "치환된 아릴"은 적합한 치환체, 예를 들어 아실, 치환된 아실, N-보호된 피페라지닐설포닐, 피페라지닐 설포닐, N-C1-6 알킬피페라지닐설포닐, 하이드록시C1-6 알킬, 헤테로사이클릴, 할로겐, 니트로, 아미노, C1-6 알킬아미노, 시아노 또는 C1-6 알콕시에 의해 치환된 아릴이다.
본 발명에 사용된 "헤테로사이클릴"은 달리 나타내지 않는 한 화학자들에게 널리 공지되어 있으며 하나 이상의 N, S 또는 O 헤테로-고리 원자를 함유하고, 포화, 불포화, 부분 포화된 모노 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들어 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이미다조피리딜, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로-피리다지닐, 피라닐, 푸릴, 1H-테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리닐, 모르폴리닐, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조푸라닐, 또는 벤조디옥실 등을 포함한다. 상기와 같은 헤테로사이클릴은 저급 알킬 또는 옥소 치환체에 의해 적합하게 치환된다.
본 발명에 사용된 "아실"은 달리 나타내지 않는 한 예를 들어 카복시, 에스테르화된 카복시, 카바모일, 저급 알킬카바모일, 저급 알카노일, 아로일, 헤테로사이클릴카보닐 등을 포함한다. 에스테르화된 카복시는 치환되거나 비 치환된 저급 알콕시카보닐, 예를 들어 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카 보닐, t-부톡시카보닐, 헥실옥시카보닐, 2-요오도에톡시카보닐; 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 디메틸아미노프로폭시카보닐, 디메틸아미노에톡시카보닐; 치환되거나 비 치환된 아릴옥시카보닐, 예를 들어 페녹시카보닐, 4-니트로페녹시카보닐, 2-나프틸옥시카보닐; 치환되거나 비 치환된 아르(저급)알콕시카보닐, 예를 들어 벤질옥시카보닐, 펜에틸옥시카보닐, 벤즈히드릴옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 3-메톡시-4-니트로벤질옥시카보닐; 및 N-함유 헤테로사이클릴옥시카보닐, 예를 들어 N-메틸피페리딜옥시카보닐 등을 포함한다.
본 발명에 사용된 "할로겐"은 달리 나타내지 않는 한 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
본 발명에 사용된 "C1-6 알킬하이드라지노"는 달리 나타내지 않는 한 2-모노 또는 2,2-디(C1-6 알킬)하이드라지노, 예를 들어 2-메틸하이드라지노, 2,2-디메틸하이드라지노, 2-에틸하이드라지노, 2,2-디에틸하이드라지노 등일 수 있다.
본 발명에 사용된 "C1-6 알킬아미노C1-6 알킬"은 달리 나타내지 않는 한 예를 들어 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸 등을 포함한다.
"C1-6 알카노일"은 치환되거나 비 치환된 알카노일, 예를 들어 포밀, 아세틸, 프로피오닐로, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 트리플루오로아세틸 등을 포함한다.
"아로일"은 벤조일, 나프토일, 톨루오일, 디(t-부틸)벤조일 등을 포함한다.
본 발명에 사용된 "보호된 아미노"에서 "N-보호 그룹"은 달리 나타내지 않는 한 치환되거나 비 치환된 저급 알카닐(예를 들어 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 트리플루오로아세틸), 프탈로일, 저급 알콕시카보닐(예를 들어 t-부톡시카보닐, t-아밀옥시카보닐), 치환되거나 비 치환된 아르알킬옥시카보닐(예를 들어 벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐), 9-플루오레닐메톡시카보닐, 치환되거나 비 치환된 아렌설포닐(벤젠설포닐, 토실)을 포함한다. 프탈로일, t-부톡시카보닐 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐이 바람직하다.
본 발명에 사용된 "보호된 구아니디노"에서 "N-보호 그룹"은 달리 나타내지 않는 한 저급 알콕시카보닐(예를 들어 t-부톡시카보닐, t-아밀옥시카보닐)을 포함한다.
본 발명에 사용된 "하이드록시-보호 그룹"은 달리 나타내지 않는 한 치환되거나 비 치환된 아릴메틸(예를 들어 벤질, 저급 알콕시벤질), 아실 또는 치환된 실릴(예를 들어 t-부틸디페닐실릴)을 포함한다.
상기 화학식 I, II 및 III을 일부 위치들에서 한정적인 입체 화학 없이 나타내었다. 본 발명은 화학식 I, II 및 III의 모든 입체 이성체들 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 더욱이, 입체이성체들의 혼합물뿐만 아니라 단리된 특정한 입체 이성체들을 또한 포함한다. 상기와 같은 화합물의 제조에 사용되는 합성 과정 동안, 또는 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 라세미화 또는 에피머화 과정을 사용하는 중에 상기와 같은 과정의 생성물들은 입체 이성체들의 혼합물일 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
바람직하게는, 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 무독성의 치료 유효량의 상술한 바와 같은 화학식 I의 화합물(또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드)을 포함한다.
더욱이, 상기 바람직한 실시태양 내에서, 본 발명은 야생형 또는 돌연변이 형의 단백질일 수 있는 c-키트 키나제의 억제에 의해 질병을 치료하기 위한 약학 조성물을 포함하며, 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 무독성의 치료 유효량의 상술한 바와 같은 화학식 I의 화합물(또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드)을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 예를 들어 인간과 같은 포유동물의 치료에 유효하다.
"약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 약학적으로 허용 가능한 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우, 그의 상응하는 염은 편의 상 약학적으로 허용 가능한 무독성 염기, 예를 들어 무기 염기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 상기와 같은 무기 염기로부터 유도된 염으로는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리(제 1 및 제 2), 제 1 철, 제 2 철, 리튬, 마그네슘, 망간(제 1 및 제 2), 칼륨, 나트륨, 아연 및 유사 염들이 있다. 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이다. 약학적으로 허용 가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된 염으로는 1 급, 2 급 및 3 급 아민 뿐만 아니라 환상 아민 및 치환된 아민, 예를 들어 천연 및 합성 치환된 아민의 염이 있 다. 염이 형성될 수 있는 다른 약학적으로 허용 가능한 유기 무독성 염기로는 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N',N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코스아민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브롬, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메탐 등이 있다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 그의 상응하는 염을 편의 상 약학적으로 허용 가능한 무독성 산, 예를 들어 무기 및 유기 산으로부터 제조할 수 있다. 상기와 같은 산으로는 예를 들어 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등이 있다. 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 메탄설폰산 및 타르타르산이 특히 바람직하다.
본 발명의 약학 조성물 또는 본 발명의 방법에 의해 사용되는 약학 조성물은 유효 성분으로서 화학식 I, II 또는 III의 화합물(또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드), 약학적으로 허용 가능한 담체 및 임의의 다른 치료 성분 또는 보강제를 포함한다. 상기 조성물은 경구, 직장, 국소 및 비 경구(피하, 근육 내 및 정맥 내 포함) 투여에 적합한 조성물을 포함하지만, 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 경로는 특정한 숙주, 및 상기 유효 성분이 투여되는 증상의 성질 및 중증도에 따라 변할 것이다. 상기 약학 조성물은 편의 상 단위 투여형으로 제공되며 제약 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
실제로, 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드를 유효 성분으로서, 통상적인 약제 배합 기법에 따라 약학적 담체와 긴밀한 혼합물로 배합시킬 수 있다. 상기 담체는 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 광범위하게 다양한 형태를 취할 수 있다(예를 들어 경구 또는 비 경구(정맥 내 포함)). 따라서, 본 발명의 약학 조성물을 경구 투여에 적합한 별도의 단위로서, 예를 들어 각각 소정량의 유효 성분을 함유하는 캡슐, 교갑 또는 정제로서 제공할 수 있다. 더욱이, 상기 조성물을 분말, 과립, 용액, 수성 액체 중의 현탁액, 비-수성 액체, 수중 유적형 유화액, 또는 유중 수적형 유화액으로서 제공할 수 있다. 상기 나타낸 통상적인 투여형들 이외에, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드를 또한 조절된 방출 수단 및/또는 전달 장치에 의해 투여할 수 있다. 상기 조성물을 임의의 제약 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 상기와 같은 방법은 유효 성분을 하나 이상의 필요 성분들을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물을, 유효 성분을 액체 담체 또는 미분 고체 담체 또는 이들 모두와 균일하고 긴밀하게 혼합하여 제조한다. 이어서 생성물을 편의 상 목적하는 외양으로 성형시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드를 포함할 수 있다. 상기 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드를 또한 하나 이상의 다른 치료 유효 화합물과 함께 약학 조성물에 포함시킬 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드를 함유하는 약학적으로 허용 가능한 리포솜 제형을 포함한다.
사용되는 약학적 담체는 예를 들어 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예로는 락토오즈, 테라 알바, 슈크로즈, 활석, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아라비아 고무, 스테아르산 마그네슘 및 스테아르산일 수 있다. 액체 담체의 예는 설탕 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일 및 물이다. 기체 담체의 예로는 이산화 탄소 및 질소가 있다.
경구 투여용 조성물의 제조에서, 임의의 편리한 약학 담체를 사용할 수 있다. 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 풍미제, 보존제, 착색제 등을 사용하여 경구 액체 제제, 예를 들어 현탁액, 엘릭서 및 용액을 제조할 수 있으며; 반면에 전분, 당, 미정질 셀룰로즈와 같은 담체, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용하여 경구 고체 제제, 예를 들어 분말, 캡슐 및 정제를 제조할 수 있다. 투여의 용이성 때문에 정제와 캡슐이 바람직한 경구 투여 단위이며, 따라서 고체 약학 담체가 사용된다. 임의로, 정제를 표준 수성 또는 비 수성 기법에 의해 코팅시킬 수 있다.
본 발명의 조성물을 함유하는 정제를 임의로 하나 이상의 보조 성분 또는 보 강제와 함께 압착 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 압착 정제는 적합한 기계에서 유효 성분을 자유 흐름 형태, 예를 들어 분말 또는 과립으로, 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성 또는 분산제 또는 다른 상기와 같은 부형제와 혼합하여 압착시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예를 들어 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 락토오즈, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아라비아 고무; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 상기 정제를 코팅시키지 않거나 또는 공지된 기법에 의해 코팅시켜 위장 관에서 붕해 및 흡수를 지연시키고, 이에 의해 보다 긴 시간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 사용할 수 있다.
경질 젤라틴 캡슐에서, 유효 성분을 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합한다. 연질 젤라틴 캡슐에서, 유효 성분을 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합한다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 적신 분말화된 화합물의 혼합물을 성형시킴으로써 제조할 수 있다. 각각의 정제는 바람직하게는 약 0.05 ㎎ 내지 약 5 g의 유효 성분을 함유하며, 각각의 교갑 또는 캡슐은 바람직하게는 약 0.05 ㎎ 내지 약 5 g의 유효 성분을 함유한다.
예를 들어, 인간에 대한 경구 투여용 제형은 적합하고 편리한 양의 담체 물질(전체 조성물의 약 5 내지 약 95%로 다양할 수 있다)과 배합된, 약 0.5 ㎎ 내지 약 5 g의 유효제를 함유할 수 있다. 단위 투여형은 일반적으로 약 1 ㎎ 내지 약 2 g의 유효 성분, 전형적으로는 25 ㎎, 50 ㎎, 100 ㎎, 200 ㎎, 300 ㎎, 400 ㎎, 500 ㎎, 600 ㎎, 800 ㎎ 또는 1000 ㎎의 유효 성분을 함유할 것이다.
비 경구 투여용으로 적합한 본 발명의 약학 조성물을 수중의 유효 화합물의 용액 또는 현탁액으로서 제조할 수 있다. 적합한 계면활성제, 예를 들어 하이드록시프로필셀룰로즈를 포함시킬 수 있다. 분산제를 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 오일 중의 이들의 혼합물로 제조할 수 있다. 또한, 보존제를 포함시켜 미생물의 유해한 생육을 방지할 수 있다.
주사용으로 적합한 본 발명의 약학 조성물은 멸균 수용액 또는 분산액을 포함한다. 더욱 또한, 상기 조성물은 상기와 같은 멸균 주사용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말의 형태일 수 있다. 모든 경우에, 최종 주사용 형태는 무균성이어야 하며 용이한 주사를 위해서는 효과적으로 유체이어야 한다. 상기 약학 조성물은 제조 및 보관 조건 하에서 안정해야 하며; 따라서 바람직하게는 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 상기 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 국소 용도에 적합한 형태, 예를 들어 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 분진 분말 등일 수 있다. 더욱이, 상기 조성물은 경피 장치에 사용하기에 적합한 형태일 수 있다. 상기 제형들을 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드를 사용하여 통상적인 가공 방법을 통해 제조할 수 있다. 예로서, 크림 또는 연고는 친수성 물질 및 물을 약 5 중량% 내지 약 10 중량%의 상기 화합물과 혼합하여 목적하는 점조도를 갖는 크림 또는 연고를 제조함으로써 제조한다.
본 발명의 약학 조성물은 담체가 고체인 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 상기 혼합물은 단위 용량 좌약을 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 담체로는 코코아 버터 및 당해 분야에 통상적으로 사용되는 다른 물질이 있다. 상기 좌약은 편의 상 우선 상기 조성물을 연화되거나 용융된 담체(들)와 혼합한 다음 냉각시키고 금형에서 성형시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 담체 성분 이외에, 상술한 약학 제형은 적합한 대로 하나 이상의 추가적인 담체 성분, 예를 들어 희석제, 완충제, 풍미제, 결합제, 표면 활성제, 증점제, 윤활제, 보존제(산화 방지제 포함) 등을 포함할 수 있다. 더욱 또한, 다른 보강제들을 포함시켜 상기 제형을 목적하는 수용자의 혈액과 등장성으로 만들 수 있다. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드를 함유하는 조성물을 또한 분말 또는 액체 농축물 형태로 제조할 수 있다.
일반적으로, 하루에 체중 ㎏ 당 약 0.01 ㎎ 내지 약 150 ㎎ 정도, 또는 한편으로 환자 당 하루에 약 0.5 ㎎ 내지 약 10 g의 용량 수준이 상기 사용이 지적된 증상들의 치료에 유용하다. 예를 들어, 유방암, 두경부암, 및 위장 암, 예를 들어 결장, 직장 또는 위암은 하루에 체중 ㎏ 당 약 0.01 내지 100 ㎎, 또는 한편으로 하루에 환자 당 약 0.5 ㎎ 내지 약 7 g의 화합물을 투여함으로써 유효하게 치료될 수 있다.
유사하게, 백혈병, 난소, 기관지, 폐 및 췌장암을 하루에 체중 ㎏ 당 약 0.01 내지 100 ㎎, 또는 한편으로 하루에 환자 당 약 0.5 ㎎ 내지 약 7 g의 화합물을 투여함으로써 유효하게 치료할 수 있다.
비만 세포증/비만 세포 백혈병, 위장 기질 종양(GIST), 소 세포 폐암(SCLC), 부비동 자연 세포독성/T-세포 림프종, 고환 암(고환종), 갑상선 암종, 악성 흑색종, 난소 암종, 샘낭암종, 급성 골수성 백혈병(AML), 유방 암종, 소아 T-세포 급성 림프모구 백혈병, 혈관육종, 역형성 큰 세포 림프종, 자궁내막 암종, 및 전립선 암종을 하루에 체중 ㎏ 당 약 0.01 내지 100 ㎎, 또는 한편으로 하루에 환자 당 약 0.5 ㎎ 내지 약 7 g의 화합물을 투여함으로써 유효하게 치료할 수 있다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 다양한 인자들, 예를 들어 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이요법, 투여 시간, 투여 경로, 분비 속도, 약물 조합 및 치료 중인 특정 질환의 중증도에 따라 변할 것임은 물론이다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드를 또한 다른 암 치료 화합물과 함께 유효하게 투여할 수 있다. 예를 들어, 세포독성제 및 혈관형성 억제제가 본 발명의 화합물과 유리한 공동 작용제일 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드, 및 세포독성제 또는 혈관형성 억제제를 포함하는 조성물을 포함한다. 각각의 양은 단독으로 치료 유효량일 수 있으며, 이 경우 가중 효과는 단독요법에 의한 치료에 내성인 암을 극복할 수 있다. 이들 중 임의의 것의 양은 또한, 부작용, 특히 민감한 환자들에서의 부작용을 최소화하기 위해서 치료 량 이하일 수 있 다.
암의 치료가 암의 유형에 따라 다름은 물론이다. 예를 들어 폐암은 결장암이나 유방암을 치료하는 것과 상이한 최우선 요법에 의해 치료된다. 폐암 내에서 조차도, 최우선 요법은 차선 요법과 다르며, 이는 차례로 제 3 요법과 다르다. 새로 진단된 환자들을 시스플라틴 함유 섭생에 의해 치료할 수도 있다. 상기에 실패하는 경우, 탁산과 같은 차선 요법으로 이동한다. 마지막으로, 상기도 실패한다면, 제 3 요법으로서 티로신 키나제 EGFR 억제제를 취할 수도 있다. 더욱이, 상기 규제 승인 과정은 나라마다 다르다. 따라서, 승인된 치료 섭생이 나라마다 다를 수 있다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드를 유리하게는 다른 상기와 같은 암 치료 화합물과 함께 동시 투여할 수 있다. 상기와 같은 다른 화합물로는 예를 들어 다양한 세포독성제(알킬레이터, DNA 국소이성화효소 억제제, 대사길항물질, 튜불린 결합제); 혈관형성 억제제; 및 타세바와 같은 키나제 억제제, 단클론 항체 및 암 백신을 포함한 상이한 다른 형태의 요법들이 있다. 본 발명의 화합물과 유리하게 동시 투여될 수 있는 상기와 같은 다른 화합물로는 독소루비신, 빈크리스틴, 시스플라틴, 카보플라틴, 젬시타빈, 및 탁산이 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드, 및 종양 억제제, 신생물 억제제, 혈관형성 억제제 또는 화학요법제를 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드를 또한 암 요법과 별개로, 다른 치료 화합물들과 함께 유효하게 투여할 수 있다. 예를 들어, 부작용을 경감시키기에 유효한 치료제를 본 발명의 화합물과 함께 유리하게 투여할 수 있다.
본 발명의 전형적인 예들을 하기 표 1에 요약한다:
Figure 112005036636834-pct00026
1. 활성화된 c-키트 키나제 벤치 분석
상기 키트 티로신 키나제 도메인을 암호화하는 cDNA를 K562 세포로부터 단리시키고 곤충 세포에서 GST(글루타치온 S-트랜스퍼라제)와의 융합 단백질로서 단백질 발현을 위해 바큘로바이러스 발현 벡터에 클로닝하였다. 정제에 이어서, 상기 효과를 ATP와 함께 배양시켜 상기 효소의 티로신 인산화된, 활성화된 형태를 생성시키고, 이를 키나제 분석에 사용하여 상기 키트 티로신 키나제 도메인에 의한 외부 기질의 인산화를 억제하는 화합물의 능력을 측정하였다.
c-키트 단백질의 인산화
사용된 시약은 하기와 같다:
컬럼 완충액:
50 mM HEPES pH 7.4125 mM NaCl
10% 글리세롤
1 ㎎/㎖ BSA
2 mM DTT
200 μM NaVO3
인산화 완충액:
50 mM HEPES pH 7.4
125 mM NaCl
24 mM MgCl2
1 mM MnCl2
1% 글리세롤
200 μM NaVO3
2 mM DTT
2 mM ATP
75 ㎕의 정제된 GST-키트 티로신 키나제 단백질(대략 150 ㎍)을 30 ℃에서 1 시간 동안 인산화 완충액 225 ㎕와 함께 배양한다. 저온실에서, 탈염 컬럼(예를 들어 파마시아 PD-10 컬럼)을 25 ㎖의 컬럼 완충액을 사용하여 평형화시킨다. 인산화된 단백질을 상기 컬럼에 걸고 이어서 충분한 컬럼 완충액을 총 2.5 ㎖이 되도록 가한다(이 경우 2.2 ㎖). 이어서 상기 인산화된 키트 단백질을 3.5 ㎖의 컬럼 완충액으로 용출시키고, 글리세롤(최종 농도 50%의 글리세롤) 3.5 ㎖을 함유하는 튜브에 모은다. 혼합 후에 분액들을 -20 ℃ 또는 -70 ℃에서 보관한다.
c-키트 키나제 활성의 분석
키나제 활성을 ATP 존재 하에 티로신 잔기 상의 외부 기질(폴리 Glu:Tyr)을 인산화시키는 키트의 능력을 측정하는 ELISA-기초 분석으로 측정한다. 기질 인산화를, 키트와 배양시킨 다음 기질 내에서 오직 인산화된 티로신 잔기만을 인식하는 항체의 결합 정도를 정량분석함으로써 모니터한다. 사용된 항체는 공유 결합된 정보제공 효소(예를 들어 양고추 냉이 퍼옥시다제, HRP)를 가지며, 따라서 상기 인산화된 기질에 대한 항체의 결합을 적합한 HRP 기질(예를 들어 ABTS)과의 배양에 의해 정량적으로 측정할 수 있다.
사용된 원료 시약은 하기와 같다:
13.3 ㎍/㎖의 PGT 원액: 66.7 ㎕의 10 ㎎/㎖ PGT를 50 ㎖ PBS에 가한다.
1X 세척 완충액: 20X 세척 완충액(KPL #50-63-00)을 H2O로 1X로 희석한다.
분석 완충액:
50 mM Hepes, pH 7.4
125 mM NaCl
24 mM MgCl2
1 mM MnCl2
1% 글리세롤
200 μM 바나데이트 - 사용 직전에 가한다
2 mM DTT - 사용 직전에 가한다
분석 완충액 + ATP: 5.8 ㎕의 75 mM ATP를 12 ㎖의 분석 완충액에 가한다
활성화된 GST-c-키트(TK): 분석 완충액에서 1:500 희석한다.
차단 완충액:
0.5% 트윈-20, 3% BSA를 함유하는 PBS
200 μM 바나데이트 - 사용 직전에 가한다
pY20-HRP:
6.2 ㎕의 pY20-HRP 100 ㎍/㎖ 모액을 10 ㎖의 차단 완충액에 가한다
ABTS 기질: KPL 3 50-66-06, 제공된 바와 같이 사용함
분석 프로토콜
94-웰 이뮬론(immulon)-4 미세적정 플레이트의 각 웰을 75 ㎕의 13.3 ㎍/㎖ PGT 모액으로 코팅시키고, 37 ℃에서 밤새 배양하고, 250 ㎕의 1X 세척 완충액으로 1 회 세척하였다.
음성 대조용 웰에, 50 ㎕의 분석 완충액(ATP 없음)을 가하며, 모든 다른 웰들은 50 ㎕의 분석 완충액 + ATP를 함유한다. 양성 및 음성 대조용 웰들에 10 ㎕의 5% DMSO를 가하고, 다른 웰들은 5% DMSO에 용해된 10 ㎕의 시험 화합물(10 nM 내지 100 μM의 농도)을 함유한다.
30 ㎕의 활성화된 GST-c-키트를 가하여 상기 분석을 개시시키고, 이를 실온에서 30 분간 배양하고, 이어서 0.5 M EDTA 50 ㎕/웰을 가하여 정지시킨다. 상기 플레이트를 1X 세척 완충액으로 3 회 세척하고, 이어서 차단 완충액 중의 75 ㎕의 포스포-티로신-특이 항체-HRP 공액물(예를 들어 pY20-HRP, Calbiochem)을 가한다. 상기 플레이트를 실온에서 2 시간 동안 배양하고, 이어서 1X 세척 완충액으로 3 회 세척한다. 이어서 100 ㎕의 ABTS 기질을 가하고, 상기 플레이트를 실온에서 30 분간 배양하고, 반응을 1% SDS 100 ㎕를 가하여 정지시킨다. 상기 반응을 미세적정 플레이트 판독기 상에서 405/490 nM의 OD를 측정하여 정량 분석한다.
화합물 존재 하에서 수득된 분석 신호와 대조군의 신호(ATP의 존재 및 부재 하, 첨가된 화합물 없음)의 비교는 키나제 활성의 억제 정도를 일정 범위의 화합물 농도에 걸쳐 측정할 수 있게 한다. 이러한 억제 값을 S 자 용량-반응 억제 곡선에 정합시켜 IC50 값(즉 키나제 활성을 대조용 활성의 50% 까지 감소시키는 화합물의 농도)을 측정한다.
본 발명의 화합물은 상기 분석에서 폴리(Glu:Tyr)을 인산화시키는 키트의 능력을 감소시켰다. 따라서 이는 c-키트 수용체 티로신 키나제 활성의 직접적인 억제를 입증한다. 상기 분석에서 IC50은 9 nM 내지 388 nM이었다.
본 발명의 화합물은 놀랍고도 뜻밖으로 상기 분석에 따라 당해 분야의 가장 최근의 유사한 티오펜 화합물보다 c-키트를 억제하는 활성이 보다 양호한 것으로 입증되었다(상기 분석에서 본 발명 화합물의 IC50은 공지된 최근의 티오펜 화합물의 상기 분석에서의 IC50 값보다 작았다). 더욱이, 본 발명의 화합물은 놀랍고도 뜻밖으로 그의 다수의 각각의 위치 이성체들보다 화학적으로 보다 안정하다.
본 발명의 실시예들을 하기 과정에 따라 시행하였다:
하기 실시예 1에 관한 반응식에 대해서, 유형 3의 아닐리드를 웨인렙(Weinreb) 아미드화 조건 하에서 화합물 1과 같은 에스테르로부터 직접 제조할 수 있으며, 여기에서 상기 에스테르를 중성 용매, 예를 들어 톨루엔 또는 디클로로메탄 중에서 알킬 알루미늄 시약, 예를 들어(비 제한적으로) 트리메틸알루미늄 또는 클로로디메틸알루미늄의 존재 하에 화합물 2에 의해 예시되는 바와 같은 아닐린과 반응시킨다(Synthetic Communications, (1982), 12, 989).
이어서 1 급 아미노 작용기를 함유하는 3과 같은 화합물을 환원 조건 하에서, 예를 들어 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산의 혼합물, 또는 다른 시약들, 예를 들어(비 제한적으로) 시아노 붕수소화 나트륨, 트리아세톡시 붕수소화 나 트륨, 붕수소화 나트륨 및 수소의 존재 하에서 알데히드와 반응시켜 2 급 아민, 예를 들어 실시예 1을 수득할 수 있다.
실시예 1
N-(4-트리플루오로메톡시페닐)3-[(퀴놀린-4-일메틸)아미노]티오펜-2-카복스아미드
Figure 112005036636834-pct00027
실시예 1을 하기 과정에 의해 제조하였다:
Figure 112005036636834-pct00028
파트 1:
N-(4-트리플루오로메톡시페닐)3-아미노티오펜-2-카복스아미드:
질소 하에서 톨루엔(50 ㎖) 중의 4-트리플루오로메톡시아닐린(7.8 g, 44.5 밀리몰)의 교반된 용액에 트리메틸알루미늄(톨루엔 중의 2M, 26.7 ㎖, 53.4 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 메틸 3-아미노-2-티오펜카복실레이트(7 g, 44.5 밀리몰)를 가하고 생성 용액을 질소 하에서 24 시간 동안 환류 교반시켰다(오일 욕 온도: 130 ℃). 실온으로 냉각시킨 후에, 포화된 중탄산 나트륨 용액(100 ㎖)을 조심스럽게 적가하고 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 생성물을 디클로로메탄(3 x 100 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 농후한 오일을 수득하고, 이어서 이를 헥산/에틸 아세테이트의 혼합물로 연마시켜 갈색 고체로서 N-(4-트리플루오로메톡시페닐)3-아미노티오펜-2-카복스아미드를 수득하였다. 1H-NMR(400 MHz/CD3OD): δ=6.65(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23(d, J=8.4Hz, 2H), 7.39(d, J=5.2Hz, 1H), 7.67(d, J=9.2Hz, 2H). MS(ES+): 303[MH+].
파트 2:
N-(4-트리플루오로메톡시페닐)3-[(퀴놀린-4-일메틸)아미노]티오펜-2-카복스아미드:
트리플루오로아세트산:디클로로메탄(1:1, 30 ㎖) 중의 N-(4-트리플루오로메톡시페닐)3-아미노티오펜-2-카복스아미드(1 g, 3.31 밀리몰) 및 퀴놀린-4-카복스알데히드(347 ㎎, 2.21 밀리몰) 용액을 질소 하에서 2 시간 동안 가열환류시켰다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 트리에틸실린(0.71 ㎖, 4.42 밀리몰)을 가하였다. 이어서 생성된 용액을 질소 하에서 16 시간 동안 환류 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)와 포화된 중탄산 나트륨 용액(50 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 20 내지 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 담황색 고체로서 실시예 1을 수득하였다. 융점: 168-170 ℃.
Figure 112005036636834-pct00029
실시예 2
N-(4-브로모-3-메틸페닐)3-[(퀴놀린-4-일메틸)아미노]티오펜-2-카복스아미드
실시예 2를 4-트리플루오로메톡시아닐린 대신에 4-브로모-3-메틸아닐린을 사용하여 실시예 1에 대해 상술한 과정에 따라 제조하였다.
MS(ES+): 452, 454[MH+].
실시예 3
N-(2,2,3,3-테트라플루오로벤조디옥산-6-일)3-[(퀴놀린-4-일메틸)아미노]티오펜-2-카복스아미드
실시예 3을 4-트리플루오로메톡시아닐린 대신에 6-아미노-2,2,3,3-테트라플루오로벤조디옥산을 사용하여 실시예 1에 대해 상술한 과정에 따라 제조하였다.
MS(ES+): 490[MH+].
실시예 4
N-(4-클로로페닐)3-[(퀴놀린-4-일메틸)아미노]티오펜-2-카복스아미드
실시예 4를 4-트리플루오로메톡시아닐린 대신에 4-클로로아닐린을 사용하여 실시예 1에 대해 상술한 과정에 따라 제조하였다.
MS(ES+): 394, 396[MH+].
실시예 5
개방 플라스크 중에서 0 ℃에서 THF 중의 N-(4-브로모-3-메틸페닐)3-아미노티오펜-2-카복스아미드(1 당량, 4-트리플루오로메톡시아닐린 대신에 4-브로모-3-메틸아닐린을 사용하여, 실시예 1, 파트 1에 대해 상술한 바와 같이 제조됨)의 교반된 용액에 THF 및 4 M H2SO4(0.1 당량) 중의 2-(N-메틸카바모일)피리딘-4-카복스알데히드(국제 특허 공보 제 WO 01/23375에 개시된 바와 같이 제조)를 가하고 상기 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 붕수소화 나트륨(1 당량)을 적가하고 상기 혼합물을 실온에서 가온시키고 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 물을 가하고, 혼합물을 2M 수산화 나트륨 용액으로 pH 12로 염기성으로 만들고, 생성된 생성 물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척한 다음 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에서 농축시켜 황색 반고체를 수득하고, 이를 헥산:에틸 아세테이트 95:5의 혼합물에서 50:50의 혼합물로 점진적으로 증가하는 혼합물로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. MS(ES+): 459, 461[MH+].
실시예 6
N-{[2-(2,2,3,3-테트라플루오로벤조디옥산-6-일카바모일)티오펜-3-일아미노]메틸}피리딘-2-카복실산 메틸아미드
실시예 6을 N-(2,2,3,3-테트라플루오로벤조디옥산-6-일)3-아미노티오펜-2-카복스아미드(4-트리플루오로메톡시아닐린 대신에 6-아미노-2,2,3,3-테트라플루오로벤조디옥산을 사용하여, 실시예 1, 파트 1에 대해 상술한 과정에 따라 제조됨)를 사용하여 실시예 5에 대해 상술한 과정에 따라 제조하였다. MS(ES+): 497[MH+].
실시예 7
4-{[2-(4-클로로페닐카바모일)티오펜-3-일아미노]메틸}피리딘-2-카복실산 메틸아미드
실시예 7을 N-(4-클로로페닐)3-아미노티오펜-2-카복스아미드(4-트리플루오로메톡시아닐린 대신에 4-클로로아닐린을 사용하여, 실시예 1, 파트 1에 대해 상술한 과정에 따라 제조됨)를 사용하여 실시예 5에 대해 상술한 과정에 따라 제조하였다. MS(ES+): 401,403[MH+].
실시예 8
N-(4-클로로페닐)3-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)아미노]티오펜-2-카복스아미드
파트 1:
7-아자인돌-3-카복스알데히드:
옥시염화 인(36.5 ㎖)을 온도를 10 ℃ 이하로 유지시키면서 DMF(40 ㎖)의 냉각된 용액에 적가하였다. 생성 용액을 5 ℃로 추가 냉각시키고 DMF(40 ㎖) 중의 7-아자인돌 용액을 온도를 25 ℃ 이하로 유지시키면서 30 내지 40 분에 걸쳐 서서히 가하였다. 상기 혼합물을 95 ℃에서 48 시간 동안 가열하고 이어서 35 ℃로 냉각시키고 1 시간에 걸쳐 교반하면서 조십스럽게 포화된 중탄산 나트륨 수용액(800 ㎖)의 냉각된 용액에 가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(4 x 500 ㎖)로 추출하고 합한 추출물을 물(500 ㎖) 및 염수(500 ㎖)로 세척하고, 이어서 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 암갈색 반 고체를 수득하였다. 상기 조 생성물을 에틸 아세테이트:헥산 50:50 혼합물에서 90:10 혼합물로 점진적으로 증가하는 혼합물로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 1H-NMR(400 MHz/D6-DMSO): δ=7.25(m, 1H), 8.38(m, 2H), 8.42(s, 1H), 9.92(s, 1H), 12.62(br.s, 1H). MS(ES+): 147[MH+].
파트 2:
N-(4-클로로페닐)3-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)아미노]티오펜-2-카복스아미드:
N-(4-클로로페닐)3-아미노티오펜-2-카복스아미드(4-트리플루오로메톡시아닐린 대신에 4-클로로아닐린을 사용하여, 실시예 1, 파트 1에 대해 상술한 과정에 따라 제조됨), 및 2-(N-메틸카바모일)피리딘-4-카복스알데히드 대신에 7-아자인돌-3-카복스알데히드(실시예 8, 파트 1)를 사용하여 실시예 5에 대해 상술한 과정에 따라 제조하였다. MS(ES+): 383,385[MH+].
실시예 9
N-(4-브로모-3-메틸페닐)3-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)아미노]티오펜-2-카복스아미드:
실시예 9를 N-(4-브로모-3-메틸페닐)3-아미노티오펜-2-카복스아미드(4-트리플루오로메톡시아닐린 대신에 4-브로모-3-메틸아닐린을 사용하여, 실시예 1, 파트 1에 대해 상술한 과정에 따라 제조됨), 및 2-(N-메틸카바모일)피리딘-4-카복스알데히드 대신에 7-아자인돌-3-카복스알데히드(실시예 8, 파트 1)를 사용하여 실시예 5에 대해 상술한 과정에 따라 제조하였다. MS(ES+): 441, 443[MH+].
실시예 10
N-(2,2,3,3-테트라플루오로벤조디옥산-6-일)3-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)아미노]티오펜-2-카복스아미드:
실시예 10을 N-(2,2,3,3-테트라플루오로벤조디옥산-6-일)3-아미노티오펜-2-카복스아미드(4-트리플루오로메톡시아닐린 대신에 6-아미노-2,2,3,3-테트라플루오로벤조디옥산을 사용하여, 실시예 1, 파트 1에 대해 상술한 과정에 따라 제조됨), 및 2-(N-메틸카바모일)피리딘-4-카복스알데히드 대신에 7-아자인돌-3-카복스알데히드(실시예 8, 파트 1)를 사용하여 실시예 5에 대해 상술한 과정에 따라 제조하였다. MS(ES+): 479[MH+].
실시예 11
N-{[2-(4-트리플루오로메톡시페닐카바모일)티오펜-3-일]메틸}피리딘-2-카복실산 메틸아미드
실시예 11을 N-(4-트리플루오로메톡시페닐)3-아미노티오펜-2-카복스아미드(실시예 1에 대해 상술한 바와 같이 제조됨)를 사용하여 실시예 5에 대해 상술한 과정에 따라 제조하였다. MS(ES+): 451[MH+].
실시예 13
N-(4-트리플루오로메톡시)페닐-3-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일메틸)아미노]티오펜-2-카복스아미드
Figure 112005036636834-pct00030
파트 1:
4-클로로-1H-피롤로[2,3-d]피리딘:
1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7-옥사이드를 POCl3 200 ㎖에 서서히 가하고 생성 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 과잉의 POCl3을 진공 하에서 제거하고 잔사를 H2O 500 ㎖로 처리하고 포화된 K2CO3(수성)으로 염기성으로 만든 후에 EtOAc(2 x 300 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물과 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(12.9 g, 76%)을 수득하였다. MS(ES+): 153[MH+].
파트 2:
4-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘:
아세토니트릴(150 ㎖) 중의 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(12.9 g, 84.3 밀리몰) 및 NaI(40 g, 168 밀리몰) 용액에 염화 아세틸(12.6 ㎖, 176 밀리몰)을 서서히 가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 4 일간 교반하고, 이어서 과잉의 아세 토니트릴을 진공 하에서 제거하였다. 10% K2CO3(수성) 300 ㎖을 상기 잔사에 가하고 혼합물을 CH2Cl2(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10% 중아황산 나트륨(수성) 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 조 생성물(22.2 g)을 수득하였다. THF(150 ㎖) 중의 상기 조 생성물의 용액에 1M NaOH(100 ㎖)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후에 용매를 진공 하에서 증발시키고, 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 상기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 갈색 고체를 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시키고 아세토니트릴로부터 재결정시켜 순수한 4-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(9.75 g, 48%)을 수득하였다. MS(ES+): 245[MH+].
파트 3:
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카보니트릴:
탈기된 DMF(25 ㎖) 중의 4-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 용액(4.7 g, 19.3 밀리몰)에 Pd2(dba)3(10 ㎎), dppf(15 ㎎), 탈기된 H2O(2 ㎖) 및 Zn(CN)2(1.4 g, 11.6 밀리몰)를 가하였다. 상기 혼합물을 질소 하에 90 ℃에서 20 시간 동안 교반하고, 이어서 70 ℃로 냉각시키고 포화된 NH4Cl:NH4OH:H2O의 4:1:4 혼합물 75 ㎖을 가하였다. 상기 혼합물을 5 ℃에서 20 분 동안 교반하고 생성된 침전물을 여과하고, 포화된 NH4Cl:NH4OH:H2O의 4:1:5 혼합물 75 ㎖, H2O 500 ㎖ 및 톨루엔 100 ㎖로 세척하고, 이어서 진공 하에서 건조시켜 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카보니트릴 2.06 g(74%)을 수득하였다. MS(ES+): 143[MH+]. 1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 6.65(d, 1H, J=3.2), 7.56(d, 1H, J=4.8Hz), 7.84(d, 1H, J=4.0Hz), 8.40(d, 1H, J=4.8Hz).
파트 4:
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카복스알데히드:
질소 하에 -78 ℃에서 THF(7 ㎖) 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카보니트릴 용액(200 ㎎, 1.4 밀리몰)에 Dibal-H(톨루엔 중의 1.0 M, 3.07 ㎖, 3.07 밀리몰)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 55 ℃로 가온시키고 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 추가로 1 당량의 DIBAL-H(1.4 ㎖, 1.4 밀리몰)를 가하고 상기 혼합물을 55 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 5 ℃로 냉각시키고 2M HCl로 산성화시키고 15 분간 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 포화된 NaHCO3(수성)으로 중화시키고, CH2Cl2(5 x 25 ㎖)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카복스알데히드(107 ㎎, 52%)를 수득하였다. MS(ES+): 146[MH+]. 1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.22(d, 1H, J=3.6 Hz), 7.57(d, 1H, J=4.8 Hz), 7.67(d, 1H, J=2.4Hz), 8.61(d, 1H, J=5.2Hz), 10.42(s, 1H).
파트 5:
메틸 3-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일메틸)아미노]티오펜-2-카복실레이트:
TFA/CH2Cl2(2 ㎖/2 ㎖) 중의 3-아미노티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(110 ㎎, 0.701 밀리몰) 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카복스알데히드(107 ㎎, 0.736 밀리몰) 용액을 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 0 ℃로 냉각시키고 트리에틸실란(0.224 ㎖, 1.40 밀리몰)을 적가하였다. 이어서 상기 혼합물을 50 ℃에서 4 시간 동안 교반하고 2N NaOH(수성)(pH 6까지)로 처리하고 이어서 포화된 NaHCO3(수성)(pH 8까지)로 추출하였다. 유기 추출물들을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산에서 70% EtOAc/헥산의 구배)에 의해 정제시켜 메틸 3-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일메틸)아미노]티오펜-2-카복실레이트(98 ㎎, 49%)를 수득하였다. MS(ES+): 287[MH+]. 1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.75(s, 3H), 4.84(d, 2H, J=4.4Hz), 6.74(dd, 1H, J=2.8Hz & 2.0Hz), 6.70(d, 1H, J=5.6Hz), 7.01(d, 1H, J=4.8Hz), 7.51(t, 1H, J=2.4Hz), 7.61(d, 1H, J=5.2Hz), 8.18(d, 1H, J=4.8Hz).
파트 6:
N-(4-트리플루오로메톡시)페닐-3-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일메틸)아미노]티오펜-2-카복스아미드:
무수 톨루엔(5 ㎖) 중의 4-트리플루오로메톡시아닐린(0.381 ㎖, 1.74 밀리 몰) 용액에 AlMe3(톨루엔 중의 2.0 M, 0.520 ㎖, 1.4 밀리몰)을 가하고 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 메틸 3-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일메틸)아미노]티오펜-2-카복실레이트(100 ㎎, 0.348 밀리몰)를 가하고 상기 혼합물을 130 ℃에서 밤새 교반한 후에 실온으로 냉각시키고 포화된 NaHCO3(수성) 15 ㎖로 처리하였다. 1 시간 교반한 후에 상기 혼합물을 여과하고, 여과 층들을 분리시키고 수성 층을 CH2Cl2(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 단리된 고체를 CH2Cl2 15 ㎖에 용해시키고 모든 유기 용액(톨루엔 및 CH2Cl2)을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산에서 50% EtOAc/헥산의 구배)에 의해 정제시켜 N-(4-트리플루오로메톡시)페닐-3-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일메틸)아미노]티오펜-2-카복스아미드(93 ㎎, 62%)를 수득하였다. MS(ES+): 432[MH+]. 1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 4.81(d, 2H, J=6.4Hz), 6.62(dd, 1H, J=3.6 & 1.6Hz), 6.78(d, 1H, J=5.6Hz), 6.99(d, 1H, J=4.8Hz), 7.31(d, 2H, J=8.8Hz), 7.45(dd, 1H, J=2.8 & 3.2Hz), 7.59(d, 1H, J=5.6Hz, 1H), 7.79(ddd, 2H, J=8.8, 3.2 & 2.0Hz), 8.08(t, 1H, J=6.4Hz), 8.15(d, 1H, J=4.8Hz), 9.54(s, 1H).
하기의 동족체들을 실시예 13, 파트 6에 대해 상술한 과정에 따라, 메틸 3-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일메틸)아미노]티오펜-2-카복실레이트(실시예 13, 파트 5) 및 적합한 아닐린을 사용하여 제조하였다.
실시예 14
N-(4-클로로페닐)-3-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일메틸)아미노]티오펜-2-카복스아미드: (5.1 ㎎, 4%). MS(ES+): 383[MH+].
Figure 112005036636834-pct00031
실시예 15
3-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일메틸)아미노]-N-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)티오펜-2-카복스아미드: (19.4 ㎎, 16%). MS(ES+): 479[MH+].
Figure 112005036636834-pct00032
실시예 16
4-메틸-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3-[(퀴놀린-4-일메틸)아미노]티오펜-2-카복스아미드:
Figure 112005036636834-pct00033
출발 물질로서 메틸 3-아미노-4-메틸티오펜-2-카복실레이트, 퀴놀린-4-카복스알데히드 및 4-(트리플루오로메톡시)아닐린을 사용하여, 실시예 13, 파트 5 및 6에 대해 개시된 과정에 따라 제조하였다.
Figure 112005036636834-pct00034
Figure 112005036636834-pct00035
하기 실시예들을 각각의 경우에 적합한 아닐린을 사용하여 유사하게 제조하였다.
실시예 17
N-(4-클로로페닐)-4-메틸-3-[(퀴놀린-4-일메틸)아미노]티오펜-2-카복스아미드: MS(ES+): 408,410[MH+].
Figure 112005036636834-pct00036
실시예 18
N-(4-브로모-3-메틸페닐)-4-메틸-3-[(퀴놀린-4-일메틸)아미노]티오펜-2-카복스아미드: MS(ES+): 467,469[MH+].
Figure 112005036636834-pct00037
실시예 19
4-메틸-3-[(퀴놀린-4-일메틸)아미노]-N-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일)티오펜-2-카복스아미드: MS(ES+): 503[MH+].
Figure 112005036636834-pct00038
실시예 20
3-{[(1-옥시도퀴놀린-4-일)메틸]아미노}-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]티오펜-2-카복스아미드:
Figure 112005036636834-pct00039
퀴놀린-4-일메탄올
메탄올(5 ㎖)에 용해된 퀴놀린-4-카브알데히드(0.50 g, 3.24 밀리몰) 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서 붕수소화 나트륨(0.11 g, 2.91 밀리몰)을 적가하였다. 0 ℃에서 1 시간 교반한 후에, 2M HCl(수성)을 pH 5까지 적가하였다. 이어서 메탄올을 진공 하에서 증발시키고 수성 상을 포화된 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 중화시켰다. 상기 수용액을 CH2Cl2(3x)로 추출하고 합한 유기 추출물을 포화된 NaHCO3(수성)으로 추출하고 합한 유기 추출물을 포화된 NaHCO3(수성) 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 황색 고체로서 퀴놀린-4-일메탄올을 수득하였다.
Figure 112005036636834-pct00040
파트 2:
(1-옥시도퀴놀린-4-일)메탄올
0 ℃로 냉각시킨, CH2Cl2(10 ㎖)에 용해된 퀴놀린-4-일메탄올(0.20 g, 1.26 밀리몰) 용액에 m-클로로퍼벤조산(H2O 중의 57 내지 86% w/w, 0.50 ㎎)을 한번에 가하였다. 반응물을 교반하면서 서서히 실온으로 가온시켰다. 17.5 시간 후에, 생성 고체를 여과하고 CH2Cl2로 세척하여 백색 고체로서 (1-옥시도퀴놀린-4-일)메탄올을 수득하였다. MS(ES+): 176[MH+].
파트 3:
퀴놀린-4-카브알데히드 1-옥사이드
아세토니트릴(10 ㎖) 중의 (1-옥시도퀴놀린-4-일)메탄올(0.10 g, 0.57 밀리 몰)의 격렬히 교반된 현탁액에 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난(0.47 g, 0.63 밀리몰)을 가하였다. 1 시간 후에, 2M NaOH(수성, 2 ㎖) 및 에틸 아세테이트(105 ㎖)를 가하고 반응물을 5 분간 교반하였다. 이어서 상기 층들을 분리시키고 유기 상을 포화된 NaHCO3(수성), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜 담황색 고체를 수득하였다. MS(ES+): 174[MH+].
(상기 중간체를 또한 문헌[Heterocycles(2003)]에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다).
파트 4:
3-{[(1-옥시도퀴놀린-4-일)메틸]아미노}-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]티오펜-2-카복스아미드
퀴놀린-4-카복스알데히드 1-옥사이드(0.12 g, 0.69 밀리몰), 3-아미노-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]티오펜-2-카복스아미드(0.21 g, 0.69 밀리몰), 디클로로메탄(2 ㎖) 및 트리플루오로아세트산(2 ㎖)의 용액을 50 ℃에서 2 시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 트리에틸실란(0.22 ㎖, 1.38 밀리몰)으로 처리하고 50 ℃에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 상기 혼합물을 물(40 ㎖)로 희석하고, 2M NaOH(수성)로 염기성(pH 9)으로 만들고 에틸 아세테이트(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 상기 추출물을 물(30 ㎖) 및 염수(30 ㎖)로 세척하고, 이어서 건조(MgSO4)시키고, 진공 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 상기 물질을 15% 아세토니트릴/CH2Cl2로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그 래피시키고 단리된 생성물을 아세토니트릴로부터 추가로 정제시켜 3-{[(1-옥시도퀴놀린-4-일)메틸]아미노}-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]티오펜-2-카복스아미드를 수득하였다. MS
Figure 112005036636834-pct00041

Claims (39)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112010062438749-pct00068
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