BG106639A - Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives comprising therapeutically valuable properties - Google Patents
Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives comprising therapeutically valuable properties Download PDFInfo
- Publication number
- BG106639A BG106639A BG106639A BG10663902A BG106639A BG 106639 A BG106639 A BG 106639A BG 106639 A BG106639 A BG 106639A BG 10663902 A BG10663902 A BG 10663902A BG 106639 A BG106639 A BG 106639A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- group
- glyoxylamide
- alkyl
- groups
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Област на техникатаTechnical field
Изобретението се отнася до допълнително полезно оформление на немската патентна заявка върху индол-3-глиоксиламиди с номер на заявката 19814 838.0.The invention relates to a further useful embodiment of the German patent application for indole-3-glyoxylamides with application number 19814 838.0.
Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION
При химиотерапията на туморни заболявания най-големите проблеми се изявяват поради настъпването на лекарствена резистентност, от една страна, и поради тежките странични действия на тези средства, от друга страна.In chemotherapy of tumor diseases, the greatest problems are manifested by the onset of drug resistance, on the one hand, and by the severe side effects of these agents, on the other.
Освен това е известно, че след достигане на определена големина много първични тумори имат склонност за образуване на метастази по кръвен и лимфен път. Напредващият процес на туморна инвазия и образуването на метастази е най-честата причина за смърт л* при раково болните пациенти.In addition, it is known that upon reaching a certain size, many primary tumors tend to produce blood and lymphatic metastases. The advanced process of tumor invasion and the formation of metastases is the most common cause of death in cancer patients.
При обяснението на това разпространение съществуват различни основни аспекти, между които засилена ангиогенеза, повишен извънклетъчен разпад на матрикс, миграция на туморни клетки и модулиране на клетъчната адхезия. Тези фактори могат да си взаимодействат, но до момента са само частично изяснени.In explaining this spread, there are various major aspects, among which enhanced angiogenesis, increased extracellular matrix breakdown, tumor cell migration, and modulation of cell adhesion. These factors may interact, but so far, they have only been partially elucidated.
Метастазирането на един тумор обикновено се съпровожда с лоша прогноза при лечението на тумора. Предпоставка за метастазирането е отделянето на клетки от първичния тумор, миграцията на клетки към кръвоносните съдове, навлизането на клетки в кръвоносните съдове и навлизането на клетките от кръвоносните съдове в други тъкани.The metastasis of a tumor is usually accompanied by a poor prognosis in the treatment of the tumor. The prerequisite for metastasis is the separation of cells from the primary tumor, the migration of cells to the blood vessels, the entry of cells into the blood vessels, and the entry of cells from the blood vessels into other tissues.
Известно е, че определени противотуморни средства като Тамоксифен имат потискащо действие върху миграцията и инвазията на ракови клетки [J Clin Endocrinol Metab 1995 Jan; 80(1):308-313].Certain antitumor agents, such as tamoxifen, are known to inhibit cancer cell migration and invasion [J Clin Endocrinol Metab 1995 Jan; 80 (1): 308-313].
Има съобщения за потискането на инвазията на туморни клетки от Верапамил [Pigment Cell Res 1991 Dec; 4(5-6): 225-33.]Suppression of tumor cell invasion by Verapamil has been reported [Pigment Cell Res 1991 Dec; 4 (5-6): 225-33.]
Съобщава се за влиянието на мелатонин върху инвазивните и метастатични свойства на MCF-7 клетки от човешки рак на млечната жлеза [Cancer Res 1998 Oct 1; 58(19): 4383-90].The effect of melatonin on the invasive and metastatic properties of human breast cancer MCF-7 cells has been reported [Cancer Res 1998 Oct 1; 58 (19): 4383-90].
В публикуваната РСТ заявка WO 96/23506 се доказва преодоляването на лекарствената резистентност от определени противотуморни фармацевтични средства, което е следствие от предизвиканата от такива противотуморни средства генна амплификация на “гена на множествената лекарствена резистентност” (Multi-Drug-Resistance Gen” = MDR-Gen).Published PCT application WO 96/23506 demonstrates the overcoming of drug resistance by certain antitumor pharmaceuticals, which is a consequence of the gene amplification of the "Multi-Drug Resistance Gen" (MDR- = MDR-) induced by such antitumor agents. Gen).
Противотуморни средства като Винкристин и Таксол имат, обаче, не малка невротоксичност, която при хемотерапията се отчита като недостатък.However, antitumor agents such as Vincristine and Taxol have little neurotoxicity, which is considered a drawback in chemotherapy.
Техническа същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION
Задача на изобретението е да разшири областта на приложение на N-заместени индол-3-глиоксиламиди и така да обогати предоставеното ценно лекарство.It is an object of the invention to extend the scope of N-substituted indole-3-glyoxylamides and thus enrich the valuable drug provided.
Така следва да се отвори възможността за по-малка, подългосрочна и по-добре поносима медикация съгласно описания в немската патентна заявка 19814 838.0 клас от съединения с \ z у \антитуморно действие.This should open the possibility of a smaller, podalgosrochna and better tolerated medication according to that described in German Patent Application 19814 838.0 class of compounds with \ z y \ antitumor activity.
Освен това се създава възможност за противодействие на развитието и разпространението на тумора чрез метастази.It also creates an opportunity to counteract the development and spread of the tumor through metastases.
Тъй като, съгласно по-нови познания, при туморния растеж и развитието на метастази участва и ангиогенезата, способността за потискане на ангиогенезата представлява нов благоприятен потенциал на лекарства, например в лечението на ракови заболявания.Since, according to more recent knowledge, angiogenesis is involved in tumor growth and development of metastases, the ability to suppress angiogenesis represents a new beneficial potential for drugs, for example in the treatment of cancer.
Постигнатото с N-заместените индол-3-глиоксиламиди засилване на действието трябва да направи по-ефективна употребата на лекарства при противотуморното лечение. Освен това, трябва да бъде възможно скъсяването на продължителността на лечението и ограничаването върху терапевтично-резистентни случаи. Освен това, трябва да са намалят, съответно предотвратят, рецидивите и метастазите и така допълнително да се повиши преживяемостта на пациентите. Цел е развитието на медикаменти, които да могат да въздействат върху процеса на метастазиране.The enhancement of N-substituted indole-3-glyoxylamide action should make the use of drugs more effective in anti-tumor treatment. In addition, it should be possible to shorten the duration of treatment and limit it to treatment-resistant cases. In addition, recurrences and metastases should be reduced, respectively prevented, and thus further enhanced patient survival. The goal is to develop drugs that can affect the metastasis process.
Изненадващо е установено, че описаните в немската патентна заявка 19814 838.0 N-заместени индол-3-глиоксиламиди от представената по-натам обща Формула 1, които са подходящи за лечение на туморни заболявания, притежават и други благоприятни за противотуморното лечение* свойства, които могат да разширят областта на тяхното приложение.It has surprisingly been found that the N-substituted indole-3-glyoxylamides described in German patent application 19814 838.0 of the following General Formula 1, which are suitable for the treatment of tumor diseases, also have other anti-tumor properties * that can expand the scope of their application.
Обект на изобретението е приложението на N-заместени индол3-глиоксиламиди съгласно претенция 1 с общата Формула 1а за противотуморно лечение, особено при лекарствена резистентност и метастазиращ карцином, както и за потискане образуването на метастази и инхибиране на ангиогенезата.The object of the invention is the use of N-substituted indole3-glyoxylamides according to claim 1 of the general Formula 1a for anti-tumor treatment, especially for drug resistance and metastatic carcinoma, as well as for inhibiting metastasis formation and inhibiting angiogenesis.
където остатъците R, R), R2, R3, R4 и Z имат следното значение:wherein the residues R, R), R 2 , R 3 , R 4 and Z have the following meanings:
R= водород, (СгСе)-алкил, като алкиловата група може да бъде едно- или многократно заместена с фенилен пръстен и този фенилен пръстен, от своя страна, може да бъде заместен едноили многократно с халоген, (СгСе^алкил, (С3-С7)-Циклоалкил, карбоксилни групи, естерифицирани с СгС6-алканоли карбоксилни групи, трифлуорметилни групи, хидроксилни групи, метокси-групи, етокси-групи, бензилокси-групи, както и с една бензилова група от фенилната част, която е едно- или многократно заместена с (С1-С6)-алкилови групи, халогенни атоми или трифлуорметилни групи.R = hydrogen, (SgSe) -alkyl, which alkyl group may be a polysubstituted by a phenyl ring and this phenyl ring for its part can be substituted one more places with halogen, (SgSe alkyl, (C 3 -C 7 ) -Cycloalkyl, carboxyl groups esterified with C 2 -C 6 -alkanols carboxyl groups, trifluoromethyl groups, hydroxyl groups, methoxy groups, ethoxy groups, benzyloxy groups, and with one benzyl group of the phenyl moiety, which is mono- or polysubstituted by (C 1 -C 6) -alkyl groups halogen atoms or trifluoromethyl the group and.
R означава, освен товари бензилоксикарбонилна група (Z-група) и третичен бутоксикарбонилов остатък (Вос-остатък), както и ацетилна групаR means, in addition to loads, a benzyloxycarbonyl group (Z-group) and a tertiary butoxycarbonyl residue (Boc-residue) as well as an acetyl group
RiRi
може да означава фенилен пръстен, който едно- или многократно е заместен с (СгСб)-алкил, (С1-С6)-алкокси-, циано-, халоген, трифлуорметил, хидрокси-, бензилокси-, нитро-, амино-, (Су-С6)-алкиламино-, (С!-С6)-алкоксикарбониламино- и с карбоксилна група, съответно с естерифицирана чрез (СгСв)-алканоли карбоксилна група, или пиридинова конструкция от Формула 2 и нейния N-оксидmay represent a phenyl ring which is mono- or multiply substituted with (Ci-Ce) alkyl, (C1-C6) -alkoxy, cyano, halo, trifluoromethyl, hydroxy, benzyloxy, nitro, amino, ( A C 1 -C 6 -alkylamino-, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonylamino- and a carboxyl group, respectively esterified by a (C 1 -C 6 ) -alkanol carboxyl group, or a pyridine construct of Formula 2 and its N-oxide
Формула 2 като пиридиновата конструкция при желания може да е свързана към въглеродните атоми 2, 3 и 4 от пръстена и да е заместена със заместителите R5 и R6. Остатъците R5 и R6 могат да бъдат еднакви или различни и да имат значението (СгСб)-алкил, (Сг С6)-циклоалкил, (С1-С6)-алкокси-, нитро-, амино-, хидрокси-, халоген и трифлуорметил, както и да представляват етоксикарбониламиновия остатък и карбоксиалкокси-групата, при което алкиловата група на има 1-4 С-атома.Formula 2, such as the pyridine structure, may optionally be attached to the carbon atoms 2, 3 and 4 of the ring and substituted with the substituents R 5 and R 6 . The residues R 5 and R 6 may be the same or different and have the meaning of (C 1 -C 6) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -cycloalkyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy-, nitro-, amino-, hydroxy- , halogen and trifluoromethyl, as well as representing the ethoxycarbonylamine moiety and the carboxyalkoxy group, wherein the alkyl group has 1-4 C atoms.
<·<·
Ri може да означава, освен това, един 2- съответно 4-пиримидинилхетероцикъл, като 2-пиримидиниловия пръстен може да бъде едно- или многократно заместен с метилова група; освен това заместената с (СгС6)-алкил, халоген, нитро-, амино-група, (Сг С6)-алкил-амино-остатък 2-, 3-, 4- и 8-хинолилова конструкция; една 2-, 3- и 4-хинолилметилова група, като въглеродните атоми от пръстена на пиридилметиловия остатък на хинолиловата група и на хинолилметиловия остатък могат да бъдет заместени с (СгС6)-алкил, (СгСб)-алкокси-, нитро-, амино- и (СгС6)алкоксикарбониламино-група.R 1 may also mean a 2- or 4-pyrimidinylheterocycle, the 2-pyrimidinyl ring may be mono- or polysubstituted by a methyl group; further substituted by the (C 1 -C 6 ) -alkyl, halogen, nitro, amino group, (C 2 -C 6 ) -alkyl-amino residue of the 2-, 3-, 4- and 8-quinolyl constructs; a 2-, 3- and 4-quinolylmethyl group, the carbon atoms of the ring of the pyridylmethyl moiety of the quinolyl group and the quinolylmethyl moiety can be substituted by (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6) -alkoxy, nitro- amino - and (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonylamino group.
Z може, освен това, когато R = водород, метилова или бензилова група, както и бензилоксикарбонилов остатък (Z-остатък), трет бутоксикарбонилов остатък (Вос-остатък) и ацетилова група, да означава остатъците:Z may, moreover, when R = hydrogen, methyl or benzyl, as well as a benzyloxycarbonyl residue (Z-residue), a third butoxycarbonyl residue (Boc-residue) and an acetyl group, mean the residues:
-СН2СООН; -СН(СН3)-СООН; -(СНз)2-СН-(СН2)2-СН-СОО-; Н3СН2С-СН(СН3)-СН-(СООН)-; НО-Н2С-СН(СООН)-; фенил-СН2СН(СООН)-; (4-имидазолил)-СН2-СН-(СООН)-; HN=C(NH2)-NH(СН2)3-СН(СООН)-; H2N-(CH2)4-CH(COOH)-; H2N-CO-CH2-CH(СООН)-;НООС-(СН2)2-СН(СООН)-;-CH 2 COOH; -CH (CH 3 ) -COOH; - (CH) 2 -CH- (CH 2) 2 CH-COO-; H 3 CH 2 C-CH (CH 3 ) -CH- (COOH) -; HO-H 2 C-CH (COOH) -; phenyl-CH 2 CH (COOH) -; (4-imidazolyl) -CH 2 -CH- (COOH) -; HN = C (NH 2 ) -NH (CH 2 ) 3 -CH (COOH) -; H 2 N- (CH 2 ) 4 -CH (COOH) -; H 2 N-CO-CH 2 -CH (COOH) -; HOOC- (CH 2 ) 2 -CH (COOH) -;
R! може, освен това, в случая, когато R е водород, Z-група, Восостатък, ацетилова или бензинова група, да означава киселинния остатък на природна или неприродна аминокиселина, например α-глицил-, α-саркозил-, а.аланил-, α-левцил-, α-изо-левцил-, асерил-, а-фенилаланил-, α-хистидил-, ά-пролил-, α-аргинил-, ализил-, α-аспарагил- и α-глутамил-остатък, като аминогрупите на съответните аминокиселини са незащитени или защитени. Като защитна група на амино-функцията в съображение влизат карбобензокси-остатъкът (Z-остатък) и трет-бутоксикарбониловия остатък (Вос-остатък), както и ацетиловата група. В случая, когато за R-! е използван аспарагил- или глутамил-остатък, втората, несвързана карбоксилна група е под формата на естер с С-гСб-злканоли, например като метилов, етилов, съответно третί* бутилов естер.R! may furthermore, in the case where R is hydrogen, a Z-group, a moiety, an acetyl or a gasoline group, means the acidic residue of a natural or non-natural amino acid, for example α-glycyl-, α-sarcosyl-, a.alanyl-, α-leucyl-, α-iso-leucyl-, aseryl-, α-phenylalanil-, α-histidyl-, ά-prolyl-, α-arginyl-, allysyl-, α-asparagyl- and α-glutamyl-residue, such as the amino groups of the corresponding amino acids are unprotected or protected. The protecting function of the amino function is the carbobenzoxy residue (Z-residue) and the tert-butoxycarbonyl residue (Boc-residue), as well as the acetyl group. In the case where for R-! an asparagyl- or glutamyl residue was used, the second, unbound carboxyl group being in the form of an ester of C 1 -C 6 -alkanols, for example as methyl, ethyl or tert-butyl ester.
Освен това Rs може да означава алиламинокарбонил-2-метилпроп-1-ил-група.In addition, R5 may mean an allylaminocarbonyl-2-methylprop-1-yl group.
R и Ri могат, освен това, да образуват заедно с азотния атом, към който са свързани, пиперазинов пръстен от Формула 3 / \ —N N-R7 R 1 and R 1 may further form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a piperazine ring of Formula 3 / N NR 7
Λ_νΛ_ν
Формула 3 или хомопиперазинов пръстен, доколкото Rt представлява аминоалкиловова група, при коетоFormula 3 or homopiperazine ring, insofar as Rt represents an aminoalkyl group, wherein
R7 представлява алкилов остатък, фенилов пръстен, който може да бъде едно- или многократно заместен с (СгСб^алкил, (Ci-C6)алкокси-, халоген, нитро-група, аминофункция и може да бъде заместен с (СгС6)-алкиламино-група. R7 представлява, освен това, бензхидрилна група и бис-р-флуорбензилхидрилна група.R 7 represents an alkyl radical, a phenyl ring which can be mono- or polysubstituted by (Ci-Ce ^ alkyl, (Ci-C 6) -alkoxy, halogen, nitro group, the amino function and may be substituted with (C d C 6 ) -alkylamino group R 7 is further a benzhydryl group and a bis-p-fluorobenzylhydryl group.
R2 може да означава водород и (Ст-С6)-алкилова група, като алкиловата група да бъде заместена едно- или многократно с халоген и фенил, който, от своя страна, може да бъде заместен едно- или многократно с халоген, (Ст-Се^алкил, (С3-С7)-циклоалкил, карбоксилни групи с естерифицирани с (С1-С6)-алканоли карбоксилни групи, трифлуорметилови групи, хидроксилни групи, метокси-групи, етоксигрупи или бензилокси-групи. Важащата за R2 (СгС6)-алкилова група може да бъде заместена с 2-хинолилова група и с 2-, 3- и 4-пиридилова конструкция, като двете съответно могат да бъдат заместени едно- или многократно с халоген, (СгС4)-алкилови групи или (СгС^-алкокси-групи. R2 означава, освен това, ароилов остатък, като лежащата в основата на този остатък арилна част представлява фенилен пръстен, който може да бъде заместен едно- или многократно с халоген, (СгС^-алкил, (С3-С7)циклоалкил, карбоксилни групи с естерифицирани с (С-|-С6)-алканоли карбоксилни групи, трифлуорметилови групи, хидроксилни групи, метокси-групи, етокси-групи или бензилокси-групи.R 2 may mean hydrogen and a (C 1 -C 6 ) -alkyl group, the alkyl group being substituted one or more times with halogen and phenyl, which in turn can be substituted one or more times with halogen, ( C 1 -C 6 alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, carboxyl groups with esterified with (C 1 -C 6 ) -alkanol carboxyl groups, trifluoromethyl groups, hydroxyl groups, methoxy groups, ethoxy groups or benzyloxy groups. for the R 2 (C 1 -C 6 ) -alkyl group may be substituted by a 2-quinolyl group and by a 2-, 3- and 4-pyridyl structure, both of which may at are substituted one or more times with halogen, (C 2 -C 4 ) -alkyl groups or (C 1 -C 4 -alkoxy groups) .R 2 means, in addition, an aroyl moiety, with the aryl moiety underlying it being phenylene a ring which may be substituted one or more times with halogen, (C 1 -C 6 -alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, carboxyl groups with esterified with (C 1 -C 6 ) -alkanol carboxyl groups, trifluoromethyl groups, hydroxyl groups, methoxy groups, ethoxy groups or benzyloxy groups.
R3 и R4 могат да бъдат еднакви или различни и да означават водород, (СгСб)-алкил, (С3-С7)-циклоалкил, (СгС6)-алканоил, (СГС6)алкокси^ халоген или бензилокси-. Освен това, R3 и R4 могат да означават нитро-група, амино-група, (С-|-С4)-моно- или двойно заместена с алкил аминогрупа, и (С1-С6)-алкокси-карбониламино-функция или (СгСб)-алкокси-карбониламино-(СгС6)алкилова функция.R 3 and R 4 may be the same or different and represent hydrogen, (C 1 -C 6) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 1 -C 6 ) -alkanoyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy-halogen or benzyloxy -. In addition, R 3 and R 4 may denote a nitro group, an amino group, (C 1 -C 4 ) -mono- or double-substituted alkyl group, and a (C 1 -C 6 ) -alkoxy-carbonylamino function or (C 1 -C 6) -alkoxy-carbonylamino- (C 1 -C 6 ) alkyl function.
Z означава О и S.Z is O and S.
Под наименованието алкил-, алканол-, алкокси- или алкиламиногрупа при остатъците R, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7 трябва да се разбират принципно както “правоверижни”, така и “разклонени” алкилови групи, като “правоверижни алкилови групи”, например, могат да означават остатъци като метил, етил, η-пропил, п-бутил, п-пентил, n-хексил, а разклонени алкилови групи” означават, например, остатъци като изопропил или трет-бутил. Под наименованието “циклоалкил” трябва да се разбират остатъци като, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил или циклохептил.The term alkyl, alkanol, alkoxy or alkylamino in the residues R, R 1, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 is to be understood in principle both straight or branched alkyl. groups such as "straight chain alkyl groups", for example, may mean residues such as methyl, ethyl, η-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, and branched alkyl groups "means, for example, residues such as isopropyl or tert -butyl. The term "cycloalkyl" should be understood to mean residues such as, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
Обозначението “халоген” важи за флуор, хлор, бром или йод. Означението “алкокси-група” представлява остатъци като например метокси-, етокси-, пропокси-, бутокси-, изопропокси-, изобутокси- или пентокси-.The term "halogen" refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine. The term "alkoxy group" represents residues such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, isopropoxy, isobutoxy or pentoxy.
Съединенията мога да бъдат прилагани и като киселиннодобавени соли, например като соли на минерални киселини, като например солна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, соли на органични киселини като, например, оцетна киселина, млечна киселина, малонова киселина, малеинова киселина, фумарова киселина, глюконова киселина, глюкуронова киселина, лимонена киселина, еубонова киселина, метансулфонова киселина, у \ трифлуороцетна киселина, янтарна киселина и 2-хидроксиетансулфонова киселина.The compounds may also be administered as acid addition salts, for example as salts of mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, salts of organic acids such as acetic acid, lactic acid, malonic acid, maleic acid, fumaric acid , gluconic acid, glucuronic acid, citric acid, eubonic acid, methanesulfonic acid, γ-trifluoroacetic acid, succinic acid and 2-hydroxyethanesulfonic acid.
уat
Както съединенията от Формула I, така и техните соли са биологично активни. Съединенията от Формула I могат да бъдат прилагани в свободна форма или като соли с физиологично приемливи киселини.Both the compounds of Formula I and their salts are biologically active. The compounds of Formula I can be administered in free form or as salts with physiologically acceptable acids.
Приложението може да бъде направено перорално, парентерално, венозно, трансдермално или инхалационно.Administration can be made by mouth, parenteral, intravenous, transdermal or inhalation.
Освен това, изобретението се отнася до фармацевтични състави със съдържание поне на едно съединение от Формула I или негова сол с физиологично приемливи неорганични или органични киселини и евентуално - с фармацевтично приложими носители и/или разреждащи, съответно помощни вещества.Furthermore, the invention relates to pharmaceutical compositions containing at least one compound of Formula I or a salt thereof with physiologically acceptable inorganic or organic acids and optionally with pharmaceutically acceptable carriers and / or diluents or excipients, respectively.
Като форми за приложение са подходящи, например, таблетки, дражета, капсули, разтвори за вливане или ампули, супозитории, пластери, инхалационно приложими прахови състави, суспензии, кремове и помади.Suitable formulations are, for example, tablets, dragees, capsules, infusion solutions or ampoules, suppositories, patches, inhalable powders, suspensions, creams and lipsticks.
Методите за производство на субстанциите могат да бъдат взети от примерите на Германския Патент DE 196 36 150 А1.Methods for the manufacture of substances can be taken from the examples of German Patent DE 196 36 150 A1.
Установените фармацевтично значими свойства се състоят, в частност, в следните предимства:The pharmaceutically significant properties identified are in particular the following advantages:
- Не е доказано развитие на резистентност- No development of resistance has been demonstrated
- Доказани са параметри, които са характерни за потискане на образуването на метастази (миграция)- Parameters characteristic of metastasis suppression (migration) have been proven
- Открити caz параметри, които доказват потискането на новообразуването на съдове (ангиогенеза)- Open ca z parameters which show the suppression of the newly formed vessels (angiogenesis)
- Обратно на повечето противотуморни препарати, при различни модели с N-заместените индол-3-глиоксиламиди съгласно претенция 1 с обща Формула 1а не е била установена невротоксичност.- In contrast to most antitumor preparations, neurotoxicity has not been established in various models with N-substituted indole-3-glyoxylamides according to claim 1 of general Formula 1a.
Липсващото развитие на резистентност се доказва при следните фармакологични модели, съответно клетъчни култури.The lack of development of resistance is demonstrated in the following pharmacological models, respectively, cell cultures.
1. Цитотоксичното действие на D-24851 (виж претенция 4) върху MDR (“multidrug’’-резистентна) левкемична клетъчна линия на мишката L 1210/VCR не се повлиява ин виво и ин витро. Виж Фигури 1, 2 и 3. Обратно на Таксол, Доксорубицин и Епотолон В, D-24851 (виж претенция 4) има непроменено цитотоксично действие срещу “multidrug’’-резистентната миша левкемична клетъчна сублиния L 1210/VCR1. The cytotoxic effect of D-24851 (see claim 4) on MDR ("multidrug" "resistant) mouse leukemia cell line L 1210 / VCR is not affected in vivo and in vitro. See Figures 1, 2 and 3. In contrast to Taxol, Doxorubicin and Epotolone B, D-24851 (see claim 4) has unchanged cytotoxic effect against multidrug resistant mouse leukemic cell subline L 1210 / VCR
Провеждане на опита:Conducting the experiment:
Клетъчна линия на мишата левкемия L 1210 е адаптирана към Винкристин. На неадаптираните (L 1210) и адаптираните (L 1210/VCR) клетки са прилагани цитостатични средства и е оценяван растежът на клетките, който е определян според метаболитната активност (ХТТтест).The mouse leukemia cell line L 1210 is adapted to Vincristine. Cytostatic agents were administered to non-adapted (L 1210) and adapted (L 1210 / VCR) cells and the cell growth was evaluated according to the metabolic activity (XTtest).
Кривите, които свързват точките за ХТТ-данните, са изчислявани при използването на нелинеарна регресионна програма.The curves that connect the dots for the XTT data were calculated using a nonlinear regression program.
Тези резултати от опита се потвърждават ин витро и при човешката резистентна LT12/MDR клетъчна линия (виж Фигура 4).These test results are also confirmed in vitro in the human resistant LT12 / MDR cell line (see Figure 4).
\ ζ\ ζ
I \ 2. Доказването на липсващо образуване на метастази е направено чрез потискането на миграцията на МО4 клетки. Виж фигура 5.I 2. Evidence of missing metastasis formation was made by inhibiting the migration of MO4 cells. See Figure 5.
D-24851 (виж претенция 4) потиска доза-зависимо миграцията на МО4 клетки. Чрез този факт се доказва антиинвазивно и антиметастатично действие на D-24851.D-24851 (see claim 4) inhibits dose-dependent migration of MO4 cells. This fact demonstrates the anti-invasive and antimetastatic action of D-24851.
Ин витро миграционната способност на МО4 клетки може да бъде измерена, като се посяват клетки в средата на клетъчнокултурелна паничка и се определя разпространението чрез радиуса, съответно покритата повърхност от клетките след различен брой дни със и без D-24851. Фигура 4 демонстрира, че миграцията на клетките намалява с повишаването на D-24851 концентрацията.The in vitro migration ability of MO4 cells can be measured by seeding cells in the middle of a cell culture plate and determining the distribution by the radius, respectively, of the covered cell surface after a different number of days with and without D-24851. Figure 4 demonstrates that cell migration decreases with increasing D-24851 concentration.
За да се тества, дали D-24851 действа и антиинвазивно, е изследвана инвазията на МО4 фибросаркомни клетки в кокоши сърца. И тук се доказва, че при концентрация от 260 и 1000 пМ инвазията напълно се потиска, докато при по-ниски концентрации инвазионната способност на МО4 клетките нараства. Въз основа на тези открития се показва, че D-24851 потиска както миграцията, така и инвазията на туморни клетки и поради това притежава силен антиметастатичен потенциал.To test whether D-24851 also acts anti-invasively, the invasion of MO4 fibrosarcoma cells in hen hearts was examined. Here again, it is demonstrated that at 260 and 1000 nM concentrations, invasion is completely suppressed, whereas at lower concentrations the invasive capacity of MO4 cells increases. Based on these findings, D-24851 is shown to suppress both migration and invasion of tumor cells and therefore has a strong antimetastatic potential.
3. От сравнителни примери на съединението D-24851 съгласно изобретението (виж претенция 4) с Винкристин и Таксол върху плъхове, при които са оценявани атаксия, тракция и реакция (виж Фигура 6), става ясно, че това съединение няма невротоксичен ефект, обратно на Таксол и Винкристин.3. Comparative examples of the compound D-24851 according to the invention (see claim 4) with Vincristine and Taxol on rats in which ataxia, traction and response were evaluated (see Figure 6), it is clear that this compound has no neurotoxic effect, conversely of Taxol and Vincristine.
Освен това, за разлика от Таксол и Винкристин, D-24851 няма отрицателно въздействие върху скоростта на провеждане по нервите (виж Фигура 7).In addition, unlike Taxol and Vincristine, D-24851 has no adverse effect on nerve conduction velocity (see Figure 7).
Това потвърждава, че поради липсващата невротоксичност D-24851 има значителнр по-малко странични действия, отколкото други у \хемотерапевтични средства.This confirms that due to the lack of neurotoxicity, D-24851 has significantly fewer side effects than other chemotherapeutic agents.
4. От други изследвания, съгласно Фигура 8 и 9, става видно, че съединението D-24851 (виж претенция 4) има потенциал като инхибитор на ангиогенезата.4. Other studies of Figures 8 and 9 show that compound D-24851 (see claim 4) has potential as an inhibitor of angiogenesis.
Поради физиологичната връзка с туморния растеж инхибиторите на ангиогенезата са също и средства за потискане на туморния растеж, тъй като се инхибира образуването на нови съдове, които трябва да снабдяват тумора.Because of the physiological link to tumor growth, angiogenesis inhibitors are also a means of inhibiting tumor growth, since it inhibits the formation of new vessels that need to supply the tumor.
В ин витро модел на антиангиогенеза при ендотелни клетки D24851 предизвиква пълно инхибиране на съдообразуването, което не се дължи на цитотоксично действие.In an in vitro model of anti-angiogenesis in endothelial cells, D24851 induces complete inhibition of vasoconstriction, which is not due to cytotoxic action.
На Фигура 8 се вижда, че D-24851 почти напълно разрушава съществуващи контакти клетка-клетка при концентрация 0.1 рмол/л D24851 (виж виталното оцветяване). Нормално клетките имат поне частичен контакт. Клетъчната миграция е значително намалена, много клетки са окръглени.Figure 8 shows that D-24851 almost completely destroys existing cell-cell contacts at a concentration of 0.1 pmol / l D24851 (see vital staining). Normally, the cells have at least partial contact. Cell migration is significantly reduced, many cells are rounded.
Леталното оцветяване в единичен слой преди индуциране на ангиогенеза не е показало повишена клетъчна смъртност с D-24851. В сравнение с контролата и през първите 22 часа след индуцирането не е била видна повишена клетъчна смъртност (виж леталното оцветяване на Фигура 9, бели точки).Lethal single staining prior to induction of angiogenesis did not show increased cell mortality with D-24851. Compared with the control, no increased cell mortality was seen in the first 22 hours after induction (see lethal staining in Figure 9, white dots).
Клетките са произхождали от човешка вена в пъпна връв (артериална функция). В изследването те са прилагани в трети и четвърти пасаж. Ангиогенезата е предизвикана чрез естествен стимул. Първичен отключващ фактор на ендотелната миграция е протеин, който усилено се експримира във васкуларизираща тъкан. Субстанциите се добавят в културелната среда малко преди индуцирането на ангиогенезата.The cells came from a human vein in the umbilical cord (arterial function). In the study, they were applied in the third and fourth passages. Angiogenesis is induced by a natural stimulus. A primary trigger for endothelial migration is a protein that is strongly expressed in vascularizing tissue. Substances are added to the culture medium shortly before the induction of angiogenesis.
/ X Концентрацията за антиангиогенетичното действие на D-24851 се намира значително под концентрацията за цитотоксична активност./ X The concentration for the anti-angiogenic action of D-24851 is well below the concentration for cytotoxic activity.
Поради това е възможно да се разграничат двете качества на действие (цитотоксична активност и антиангиогенетично действие).Therefore, it is possible to distinguish between the two qualities of action (cytotoxic activity and anti-angiogenic action).
Без да се ограничава обхвата на изобретението чрез следващите данни, следва да се каже, че са възможни дозировки от около 20 мг до 500 мг дневно перорално.Without limiting the scope of the invention by the following data, it should be said that dosages of about 20 mg to 500 mg daily orally are possible.
При венозно приложение като инжекция или като инфузия могат да се прилагат до 250 мг/дневно или повече според телесното тегло на пациента и индивидуалната поносимост.When administered intravenously, up to 250 mg / day or more, depending on the patient's body weight and individual tolerability, may be given as an injection or infusion.
Антиангиогенетичният ефект е подходящ за допълнително потискане на разпространението на тумора.The anti-angiogenic effect is suitable to further suppress tumor spread.
Изобретението обхваща също приложението на N-заместени индол-3-глиоксиламиди съгласно претенция 1 с обща Формула 1а и при други заболявания, при които функционално се цели инхибиторен ефект върху ангиогенеза (например заздравяване на рани).The invention also encompasses the use of N-substituted indole-3-glyoxylamides according to claim 1 of the general Formula 1a and in other diseases in which the inhibitory effect on angiogenesis (e.g., wound healing) is functionally targeted.
Освен това, обект на изобретението е фиксираната или свободна комбинация на N-заместени индол-3-глиоксиламиди съгласно претенция 1 с обща Формула 1а с известни противотуморни средства, както и заместването на противотуморни средства, които вследствие развитие на резистентност са станали неефективни, с N-заместени индол-3-глиоксиламиди съгласно претенция 1 с обща Формула 1а.Furthermore, the object of the invention is the fixed or free combination of N-substituted indole-3-glyoxylamides according to claim 1 of the general Formula 1a with known antitumor agents, as well as the replacement of antitumor agents which, due to the development of resistance, have become ineffective with N -substituted indole-3-glyoxylamides according to claim 1 of the general Formula 1a.
Claims (13)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19946301A DE19946301A1 (en) | 1998-04-02 | 1999-09-28 | Antitumor agents and angiogenesis inhibitors having low neurotoxicity, comprise indole-3-glyoxylamide derivatives, are effective against resistant and metastasis-forming carcinomas |
PCT/EP2000/009390 WO2001022954A2 (en) | 1999-09-28 | 2000-09-26 | Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives serving as antitumor agents |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG106639A true BG106639A (en) | 2002-12-29 |
Family
ID=7923485
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG106639A BG106639A (en) | 1999-09-28 | 2002-04-23 | Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives comprising therapeutically valuable properties |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1218006B1 (en) |
JP (1) | JP2003510274A (en) |
KR (1) | KR100759242B1 (en) |
CN (1) | CN1301712C (en) |
AR (1) | AR025885A1 (en) |
AT (1) | ATE459356T1 (en) |
AU (1) | AU783436B2 (en) |
BG (1) | BG106639A (en) |
BR (1) | BR0014378A (en) |
CA (1) | CA2386069C (en) |
CZ (1) | CZ303246B6 (en) |
DE (1) | DE50015879D1 (en) |
DZ (1) | DZ3196A1 (en) |
EE (1) | EE200200169A (en) |
ES (1) | ES2342042T3 (en) |
GE (1) | GEP20043250B (en) |
HK (1) | HK1048941B (en) |
HR (1) | HRP20020369A2 (en) |
HU (1) | HUP0202788A3 (en) |
IL (2) | IL148670A0 (en) |
IS (1) | IS6319A (en) |
MX (1) | MXPA02002824A (en) |
NO (1) | NO322614B1 (en) |
NZ (1) | NZ517988A (en) |
PL (1) | PL199576B1 (en) |
RS (1) | RS51302B (en) |
RU (1) | RU2282444C2 (en) |
SK (1) | SK287533B6 (en) |
TW (1) | TWI269654B (en) |
UA (1) | UA75872C2 (en) |
WO (1) | WO2001022954A2 (en) |
ZA (1) | ZA200202556B (en) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19962300A1 (en) * | 1999-12-23 | 2001-06-28 | Asta Medica Ag | New N-benzylindolyl glyoxylic acid derivatives are useful as antitumor agents |
IL152682A0 (en) | 2000-05-31 | 2003-06-24 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives with vascular damaging activity |
DE10037310A1 (en) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Asta Medica Ag | New indole derivatives and their use as medicines |
EP1484329A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-08 | Zentaris GmbH | Indole derivatives with apoptosis inducing activity |
RS20050901A (en) * | 2003-06-05 | 2007-12-31 | Zentaris Gmbh., | Indole derivatives with apoptosis- inducing effect |
EP1595878A1 (en) * | 2004-05-15 | 2005-11-16 | Zentaris GmbH | Indole derivatives with apoptosis inducing activity |
US20050124623A1 (en) | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Bender John A. | Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents |
WO2005115992A1 (en) * | 2004-05-23 | 2005-12-08 | Housey Pharmaceuticals, Inc. | Theramutein modulators |
EP1809279B1 (en) * | 2004-11-08 | 2013-05-29 | Baxter International Inc. | Particulate compositions of tubulin inhibitor |
US20060100432A1 (en) | 2004-11-09 | 2006-05-11 | Matiskella John D | Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione |
WO2006073973A2 (en) | 2004-12-31 | 2006-07-13 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Novel benzylamine derivatives as cetp inhibitors |
US8604055B2 (en) | 2004-12-31 | 2013-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors |
US7851476B2 (en) | 2005-12-14 | 2010-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine |
US7807671B2 (en) | 2006-04-25 | 2010-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents |
AU2007325797B2 (en) * | 2006-11-28 | 2014-03-13 | Ziopharm Oncology, Inc. | Use of indolyl-3-glyoxylic acid derivatives including indibulin, alone or in combination with further agents for treating cancer |
WO2013024358A2 (en) | 2011-08-18 | 2013-02-21 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors |
CN103958511A (en) | 2011-09-27 | 2014-07-30 | 雷迪博士实验室有限公司 | 5 - benzylaminomethyl - 6 - aminopyrazolo [3, 4 -b] pyridine derivatives as cholesteryl ester -transfer protein (cetp) inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis |
US9353150B2 (en) | 2012-12-04 | 2016-05-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment |
AU2014228822A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-10-01 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | HSP90-targeted cardiac imaging and therapy |
WO2017197045A1 (en) | 2016-05-11 | 2017-11-16 | Movassaghi Mohammad | Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs |
US11932650B2 (en) | 2017-05-11 | 2024-03-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis |
CN109111501B (en) * | 2017-06-23 | 2022-04-22 | 首都医科大学 | Fatty amino acid modified indole ethanol derivative, and synthesis, activity and application thereof |
US10640508B2 (en) | 2017-10-13 | 2020-05-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers |
US11535634B2 (en) | 2019-06-05 | 2022-12-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof |
WO2022182415A1 (en) | 2021-02-24 | 2022-09-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU4128089A (en) | 1988-09-15 | 1990-03-22 | Rorer International (Overseas) Inc. | Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same |
WO1994008581A1 (en) * | 1992-10-20 | 1994-04-28 | Toray Industries, Inc. | Eosinophil infiltration inhibitor |
DE19636150A1 (en) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Asta Medica Ag | N-substituted indole-3-glyoxylamides with antiasthmatic, antiallergic and immunosuppressive / immunomodulating effects |
AU6523598A (en) | 1997-04-08 | 1998-10-30 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cancerous metastasis-associated gene |
IL137719A0 (en) * | 1998-02-25 | 2001-10-31 | Genetics Inst | Inhibitors of phospholipase enzymes |
JP2004500308A (en) * | 1998-03-12 | 2004-01-08 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | Modulator of protein tyrosine phosphatase |
DE19814838C2 (en) * | 1998-04-02 | 2001-01-18 | Asta Medica Ag | Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives with anti-tumor effects |
TR200003130T2 (en) * | 1998-04-28 | 2001-01-22 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh | Novel hydroxyindoles, processes for their use and preparation as phosphodiesterase 4 inhibitors |
JP2000239252A (en) * | 1999-02-16 | 2000-09-05 | Mitsubishi Chemicals Corp | Indole derivative |
AU4834200A (en) * | 1999-05-10 | 2000-11-21 | Protarga, Inc. | Fatty acid-n-substituted indol-3-glyoxyl-amide compositions and uses thereof |
-
2000
- 2000-09-22 TW TW089119680A patent/TWI269654B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 SK SK407-2002A patent/SK287533B6/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 RU RU2002111866/15A patent/RU2282444C2/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 BR BR0014378-2A patent/BR0014378A/en not_active Application Discontinuation
- 2000-09-26 AT AT00967789T patent/ATE459356T1/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 CN CNB008134499A patent/CN1301712C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-26 PL PL364811A patent/PL199576B1/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 AU AU77829/00A patent/AU783436B2/en not_active Ceased
- 2000-09-26 MX MXPA02002824A patent/MXPA02002824A/en active IP Right Grant
- 2000-09-26 ES ES00967789T patent/ES2342042T3/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 RS YUP-227/02A patent/RS51302B/en unknown
- 2000-09-26 NZ NZ517988A patent/NZ517988A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 EP EP00967789A patent/EP1218006B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 WO PCT/EP2000/009390 patent/WO2001022954A2/en active IP Right Grant
- 2000-09-26 HU HU0202788A patent/HUP0202788A3/en unknown
- 2000-09-26 DZ DZ003196A patent/DZ3196A1/en active
- 2000-09-26 EE EEP200200169A patent/EE200200169A/en unknown
- 2000-09-26 KR KR1020027003937A patent/KR100759242B1/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 DE DE50015879T patent/DE50015879D1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-26 CZ CZ20021005A patent/CZ303246B6/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 JP JP2001526166A patent/JP2003510274A/en active Pending
- 2000-09-26 CA CA2386069A patent/CA2386069C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-26 GE GEAP20006425A patent/GEP20043250B/en unknown
- 2000-09-26 IL IL14867000A patent/IL148670A0/en unknown
- 2000-09-26 UA UA2002043433A patent/UA75872C2/en unknown
- 2000-09-28 AR ARP000105105A patent/AR025885A1/en unknown
-
2002
- 2002-03-13 IL IL148670A patent/IL148670A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 NO NO20021367A patent/NO322614B1/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-21 IS IS6319A patent/IS6319A/en unknown
- 2002-04-02 ZA ZA200202556A patent/ZA200202556B/en unknown
- 2002-04-23 BG BG106639A patent/BG106639A/en unknown
- 2002-04-26 HR HR20020369A patent/HRP20020369A2/en not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-02-18 HK HK03101178.9A patent/HK1048941B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG106639A (en) | Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives comprising therapeutically valuable properties | |
US20080057124A1 (en) | Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives having therapeutically valuable properties | |
WO2003074045A1 (en) | Antitumor agent comprising combination of sulfonamide-containing heterocyclic compound with angiogenesis inhibitor | |
RU2002111866A (en) | Derivatives of N-substituted indole-3-glyoxylamide - an antitumor drug and an agent that suppresses angiogenesis (options), a pharmaceutical composition and an antitumor drug (options) | |
RU2000128035A (en) | INDOL-3-GLYOXYL ACID DERIVATIVES - COMPOUNDS WITH ANTI-TUMOR ACTIVITY, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, ANTI-TUMOR MEDICINE (OPTIONS) | |
JP2001517250A (en) | Synergistic antitumor composition containing a naphthalenesulfonic acid derivative | |
US20050288298A1 (en) | Methods for the treatment of synucleinopathies | |
US20120208883A1 (en) | Treatment of oncological diseases | |
WO2023244639A1 (en) | Methods of predicting cns cancer response to treatment with egfr inhibitors | |
WO2000056334A1 (en) | Use of imino sugars for anti-tumor therapy | |
AU2009240908B2 (en) | Methods of administering antitumor agent comprising deoxycytidine derivative | |
BG107806A (en) | A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer | |
AU2002366975B2 (en) | Quinazolinone compounds in combined modalities for improved cancer treatment | |
KR20210028339A (en) | Pharmaceutical composition using hdac inhibitor and anti pd-1 antibody or anti pd-l1 antibody | |
KR20070018039A (en) | Antitumor agent |