CN1181010A - 抑制肿瘤生长的含苯并咪唑衍生物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了用于治疗哺乳动物白血病的药物组合物。所用的杀真菌剂为式(Ⅰ)所示苯并咪唑衍生物或其药学上可接受的无机或有机酸加成盐:其中X为氢、卤素、少于7个碳原子的烷基或少于7个碳原子的烷氧基;n为小于4的正整数;Y为氢、氯、硝基、甲基或乙基;R为氢或1—8个碳原子的烷基;R2为4－噻唑基、NHCOOR1,其中R1为少于7个碳原子的脂族烃。揭示了抑制哺乳动物肿瘤和癌症生长并可用于治疗病毒感染的药物组合物,它包含杀真菌剂与化疗剂。所用的特殊的杀真菌剂为苯并咪唑衍生物。组合物中也可包含增效剂。

Description

抑制肿瘤生长的含苯并咪唑衍生物的药物组合物
技术领域
本发明是抑制癌症和肿瘤(包括白血病)在哺乳动物(特别是人和温血动物)中生长的药物组合物。它也是有效的抗病毒剂，可用于治疗病毒感染。此组合物包含苯并咪唑衍生物。
发明背景
癌症是动物和人的主要死因。癌症的确切病因不明，但是很多研究者已证明某些活动如吸烟或暴露于致癌剂与某些类型癌症和肿瘤的发病率之间的联系。
很多类型化疗剂已证明对癌症和肿瘤细胞有效，但并非所有类型的癌症和肿瘤对这些化疗剂产生反应。不幸的是这些药物很多也损伤正常细胞。这些化疗剂的确切作用机制并非总是明了的。
尽管癌症治疗领域有所进展，但迄今领先的治疗是手术、放射和化学治疗及骨髓移植。化学治疗被认为是对付已转移的癌症或特别有侵袭性的癌症的。这样的杀细胞剂或细胞抑制剂对生长指数高的癌症即其细胞迅速分裂的癌症作用最好。迄今，激素(特别是雌激素、孕酮和睾酮)、多种微生物产生的一些抗生素、烷化剂和抗代谢剂形成了肿瘤学家可利用的药物的主体。对癌症和肿瘤细胞有特异性而不影响正常细胞的理想的细胞毒剂将是特别令人满意的。不幸的是，并未发现这样的细胞毒剂，人们使用的是针对分裂特别快的细胞(肿瘤和正常细胞)的药物。
显然，因对肿瘤细胞有独特特异性而针对肿瘤细胞的物质的开发将是一个突破点。或者，对肿瘤细胞有细胞毒性而对正常细胞显示较弱的效应的物质将是令人满意的。因此，本发明的目的是提供有效抑制哺乳动物肿瘤和癌生长而对正常细胞作用小或无作用的药物组合物。
更具体地说，本发明的目的是提供包含本文所限定的药物载体和苯并咪唑衍生物的抗癌药物组合物及治疗这些癌症的方法。
因对白血病细胞有独特的特异性而针对白血病细胞的物质的开发也将是一个突破点。或者，对白血病细胞有细胞毒性而对正常细胞显示较弱的效应的物质将是令人满意的。因此，本发明的目的是提供有效治疗白血病而对正常血细胞作用小或无作用的药物组合物。
更具体地说，本发明的目的是提供包含本文所限定的药物载体和苯并咪唑衍生物的组合物及治疗白血病的方法。
据信，苯并咪唑组合物与化疗剂合并使用可减少癌症和肿瘤(包括白血病)的生长。本发明者发现苯并咪唑在制止癌、肿瘤、病毒或细菌的生长上特别有效。这些苯并咪唑和有效损伤肿瘤的其它化疗剂的合并使用是新颖的治疗方法。
更具体地说，本发明的目的是提供包含本文所限定的药物载体、苯并咪唑衍生物和化疗剂的抗癌药物组合物及治疗这些癌症的方法。这些组合物中可使用增效剂。
苯并咪唑组合物对病毒也是有效的，可用于治疗病毒感染。因此，本发明的另一个目的是提供治疗诸如HIV、流感和鼻病毒的病毒感染的方法，其中苯并咪唑和增效剂合并使用。
从下面的本发明详细描述中，这些和其它的目的会变得明显起来。
发明概述
治疗哺乳动物特别是温血动物和人的癌症、肿瘤(包括白血病)的药物组合物，包含药物载体和有效量的选自下式所示化合物的抗癌化合物：
Figure A9619325100051
其中X为氢、卤素、少于7个碳原子的烷基或少于7个碳原子的烷氧基；n为小于4的正整数；Y为氢、氯、硝基、甲基或乙基；R为氢或1-8个碳原子的烷基；R2为4-噻唑基、NHCOOR1，其中R1为少于7个碳原子的脂族烃，较佳为少于7个碳原子的烷基。
通过口服、直肠内、局部或胃肠外、静脉或直接注射接近或进入肿瘤给予有效量，这些组合物可用于抑制人体或动物体内癌症和其它肿瘤的生长。与对健康细胞有不利效应的阿霉素相比，这些组合物不明显影响健康细胞。
治疗哺乳动物特别是温血动物和人的药物组合物，包含药物载体和有效量的化疗剂和上述苯并咪唑衍生物。
在此组合物中也可使用增效剂。
较佳的组分为：其中R为1-8个碳原子的烷基，R2选择4-噻唑基、NHCOOR1，其中R1为甲基、乙基或异丙基，及与有机或无机酸的药学上可接受的无毒的酸加成盐。最佳的化合物为2-(4-噻唑基)苯并咪唑、(丁基氨基甲酰)-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯和2-甲氧基羰基氨基-苯并咪唑以及Y为氯的化合物。
发明的详述
A.定义：
本文中，术语“包含”表示各种成分可合用于本发明的药物组合物。因此，术语“主要由…组成”和“由…组成”包含在术语“包含”中。
本文中，“药学上可接受的”成分是适用于人和/或动物而无过度不良反应(如毒性、刺激和变态反应)即有合理的效益/风险比的物质。
本文中，术语“安全有效量”指按本发明的方式使用时足以获得需要的治疗反应而无过度不良反应(如毒性、刺激和变态反应)即有合理的效益/风险比的成分的量。显然，具体的“安全有效量”因各种因素而异，如受治疗的特殊病情、患者的身体条件、受治疗的哺乳动物的种类、疗程、同时进行的治疗的种类(如果有的话)、所应用的具体制剂和化合物或其衍生物的结构。
本文中，“药物加成盐”是抗癌化合物与有机或无机酸的盐。较佳的这些酸加成盐为氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。
本文中，“药物载体”是用于将抗癌剂传送给动物或人的药学上可接受的溶剂、悬浮剂或赋形剂(包括脂质体)。载体可以是液体或固体，是按脑中计划的给药方式而选择的。
本文中，“癌症”指哺乳动物出现的所有类型的癌或赘生物或恶性肿瘤(包括肿瘤和白血病)。癌症包括侵袭正常健康细胞的那些恶性疾病。白血病包括在哺乳动物中出现的侵袭正常健康血细胞和产生血细胞的骨髓的那些疾病。
本文中，“抗癌化合物”是苯并咪唑类及其盐。确切的苯并咪唑在下面详细描述。较佳的物质是BASF和Hoechst、DuPont和MSD-AgVet以″thiabendazole(噻苯达唑)″、″benomyl(苯菌灵)″和″carbendazim(多菌灵)″名称出售的产品。
本文中，“病毒”包括感染动物或哺乳动物(包括人)的病毒，病毒包括HIV、流感、脊髓灰质炎病毒、疱疹、鼻病毒等。
本文中，“化疗剂”包括与DNA作用的药物、抗代谢剂、与微管蛋白作用的药物、激素类制剂和其它药剂，如天冬酰胺酶或羟基脲。
本文中，“增效剂”为曲普利啶及其顺式异构体或丙考达唑，它们与化疗剂和苯并咪唑类合并使用。
B.抗癌化合物
抗癌化合物是因其抗真菌活性而为人所知的苯并咪唑衍生物。它们是用于防止和根除真菌的全身杀真菌剂。化合物具有如下结构：
Figure A9619325100071
其中X为氢、卤素、少于7个碳原子的烷基或少于7个碳原子的烷氧基；n为小于4的正整数；Y为氢、氯、硝基、甲基或乙基；R为氢或1-8个碳原子的烷基；R2为4-噻唑基、NHCOOR1，其中R1为少于7个碳原子的脂族烃，较佳为少于7个碳原子的烷基。
较佳的组成为：
Figure A9619325100072
其中R为1-8个碳原子的烷基，R2选自4-噻唑基、NHCOOR1，其中R1为甲基、乙基或异丙基，及与有机或无机酸的药学上可接受的无毒的酸加成盐。
最佳的化合物为2-(4-噻唑基)苯并咪唑、(丁基氨基甲酰)-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯和2-甲氧基羰基氨基-苯并咪唑以及Y为氯、X为氢的化合物。
这些化合物按1973年6月12日授予Adams等的美国专利No.3,738,995中描述的方法进行制备。噻唑基衍生物按Brown et al.，J.Am.Chem.Soc.， 83，1764(1961)和Grenda et al.，J.Org.Chem.， 30，259(1965)所描述的方法进行制备。
据信，杀真菌剂(特别是全身性杀真菌剂)具有减小肿瘤或明显减慢其生长的能力。全身性杀真菌剂具有在植物或动物全身转运的能力。这是一种有用的属性，但这不是对治疗病毒感染、癌症或肿瘤的有效化合物的基本要求。
C.化疗剂
化疗剂一般被分成与DNA-作用的药物、抗代谢物、与微管蛋白作用的药物、激素类药和其他药物如天冬酰胺酶或羟基脲等类。每类化疗剂可根据化合物或活性的类型而被进一步细分。可与本发明的抗癌剂或苯并咪唑类合并使用的化疗剂包括所有这些类的成员。对于化疗剂及其给药方法的详细论述，参见Dorr等， 癌 症化疗手册(Cancer Chemotherapy Handbook)，2版，第15-34页，Appleton &Lange(Connecticut，1994)，该文献在此引用作为参考。
与DNA作用的药物包括烷化剂，如顺铂、环磷酰胺、六甲蜜胺；DNA链断裂剂，如博来霉素；嵌入型拓扑异构酶II抑制剂，如放线菌素D和阿霉素；非嵌入型拓扑异构酶II抑制剂，如依托泊甙和替尼泊甙；以及DNA小沟结合剂普卡霉素(Plcamydin)。
烷化剂与细胞DNA、RNA和蛋白质分子，以及与更小的氨基酸、谷胱甘肽及类似化学物质形成共价的化学加合物。一般，这些烷化剂与细胞组分中的亲核原子反应，如在核酸、蛋白质、氨基酸或谷胱甘肽中的氨基、羧基、磷酸根、巯基。这些烷化剂在癌症治疗中的机制和作用还不十分了解。典型的烷化剂包括：
氮芥类，如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、氮芥(Mechlorethamine)、美法仑、乌拉莫司汀；
氮丙啶类如塞替派；
甲磺酸酯类如白消安；
亚硝脲类，如卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星；
铂复合物类，如顺铂、卡铂；
生物还原烷化剂(alkylator)，如丝裂霉素和丙卡巴肼、达卡巴嗪和六甲蜜胺；
DNA链断裂剂包括博来霉素；
DNA拓扑异构酶II抑制剂包括下列类型：
嵌入剂，如安吖啶、放线菌素D、柔红霉素、阿霉素、伊达比星和米托蒽醌；
非嵌入剂，如依托泊甙和替尼泊甙。
DNA小沟结合剂是普卡霉素。
抗代谢物通过两种主要机制中的一种或另一种而干扰核酸的产生。某些药物可抑制DNA合成的直接前体脱氧核苷三磷酸的产生，从而抑制DNA复制。某些化合物与嘌呤或嘧啶足够相象，从而可在核苷酸组成代谢途径中代替它们。随后，这些类似物可代替正常的组分而进入DNA和RNA。可用于本发明的抗代谢物包括：
叶酸拮抗剂，如氨甲蝶呤和三甲曲沙；
嘧啶拮抗剂，如氟尿嘧啶、氟脱氧尿苷、CB3717、阿扎胞苷、阿糖胞苷、和氟尿苷；
嘌呤拮抗剂包括巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨、喷司他丁；
糖修饰的类似物包括Cyctrabine、氟达拉滨；
核糖核苷酸还原酶抑制剂包括羟基脲。
与微管蛋白作用的药物通过结合于微管蛋白(一种可聚合形成细胞微管的蛋白质)的特异位点而起作用。微管是关键的细胞结构单元。当药物结合于该蛋白质时，细胞不能形成微管。与微管蛋白作用的药物包括长春新碱和长春碱(两者都是生物碱)，以及紫杉醇。
激素类药也可用于治疗癌症和肿瘤。它们可用于激素敏感性肿瘤，并且通常是从天然来源衍生。它们包括：
雌激素、结合雌激素和炔雌醇和己烯雌酚、氯烯雌醚和Idenestrol；
孕激素类，如己酸羟孕酮、甲羟孕酮和甲地孕酮；
雄激素类，如睾酮、丙酸睾酮、氟甲睾酮、甲睾酮；
肾上腺皮质类甾醇类衍生自天然的肾上腺皮质醇或氢化可的松。可以使用它们，因为它们有消炎的优点而且某些能够抑制有丝分裂并抑制DNA合成。这些化合物包括：泼尼松、地塞米松、甲泼尼龙和泼尼松龙。
促黄体生成激素释放激素类药或促性腺激素释放激素拮抗剂，主要被用于治疗前列腺癌。其中包括乙酸亮丙瑞林和乙酸戈舍瑞林。它们抑止睾丸生物合成类固醇。
抗激素类药包括：
抗雌激素剂如他莫昔芬(Tamosifen)；
抗雄激素剂如氟他胺；和
抗肾上腺剂如米托坦和氨鲁米特。
羟基脲似乎主要通过抑制核糖核苷酸还原酶而起作用。
天冬酰胺酶是一种将天冬酰胺转变成无功能的天冬氨酸从而阻断肿瘤中蛋白质合成的酶。
D.增效剂
“增效剂”可以是任何这样的物质，它能提高或增加药物组合物的效力和/或是免疫抑制剂。一种这样的增效剂是曲普利啶及其顺式异构体，它们可与化疗剂以及苯并咪唑合并使用。曲普利啶在US 5,114,951(1992)中有描述。另一种增效剂是丙考达唑，1H-苯并咪唑-2-丙酸；[β-(2-苯并咪唑)丙酸；2-(2-羧乙基)苯并咪唑；丙帕唑(propazol)]。丙考达唑是一种针对病毒和细菌感染的非特异的活性免疫保护剂，它可与此处所述的组合物一起使用。它仅与苯并咪唑类一起或与苯并咪唑类和化疗剂合并使用，在治疗癌症、肿瘤、白血病和病毒感染中是有效的。丙酸及其盐和酯也可与此处所述的药物组合物一起使用。
增效剂还改善苯并咪唑化合物在治疗病毒和其它感染时的效能。它们可以安全有效量与这些抗癌剂合用。这些联合使用可经口服给药、直肠内给药、局部给药或胃肠外给药法投药给患者或动物。
抗氧化维生素如抗坏血酸、β-胡萝卜素、维生素A和维生素E可与本发明组合物一起投药。
E.剂量
任何合适的剂量都可用于本发明方法。化合物和载体的类型以及数量可以很不相同，这取决于温血动物或人的种类、体重和待治疗的癌症或肿瘤。化疗剂与苯并咪唑类的用量范围和比例决定于化疗剂和待治疗癌症的类型。一般，合适的剂量是约2-400毫克(mg)/千克(kg)体重。较佳地，使用约15-150毫克/千克体重。对于化疗剂，从约0.5毫克/公斤体重至约400毫克/公斤体重的较低剂量是可接受的。一般，给人的剂量低于给小温血动物如小鼠的剂量。剂量单位包括一种化合物，或者该化合物与其他化合物或其他抑制癌症的化合物形成的混合物。剂量单位还可含有稀释剂、填充剂(extender)、载体等。剂量单位可为固体或凝胶形式，如丸剂、片剂、胶囊剂、脂质体等，或者是液体形式，它们适合口服给药、直肠给药、局部给药、静脉内给药或肠胃外给药，或者注射在肿瘤部位或其周围，或骨髓中或其周围。
F.释药剂型
抗癌化合物和化疗剂一般与药物上可接受的载体混合。载体可以是固体、液体或脂质体，一般根据所用的给药方式而选择类型。活性药物可以以片剂或胶囊、脂质体形式，或作为附聚的粉末，或者以液体形式一起给药。固体载体的例子包括：乳糖、蔗糖、明胶和琼脂。胶囊或片剂可以容易地制备，并且便于吞咽或咀嚼；其他的固体形式包括颗粒和疏松粉末(bulk powder)。片剂可含有适当的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂(flow-inducingagent)和助熔剂(melting agent)。液体剂型的例子包括：在水、药物上可接受的脂肪和油、醇或其他有机溶剂(包括酯)中的溶液或悬浮液、乳剂、酏剂、糖浆、用非泡腾颗粒再生的溶液和/或悬浮液、以及用泡腾颗粒再生的泡腾制剂。这样的液体剂型可含有，例如，适当的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂和助熔剂。口服剂型可任意含有调味剂和着色剂。肠胃外和静脉内给药的剂型还可含有矿物质和其他物质，以便使它们与注射或所选的释药系统类型相配伍。
可用于配制本发明口服剂型的、具体的药物上可接受的载体和赋形剂的例子，在美国专利No.3,903,297(1975年9月2日授予Robert)中有描述。用于制造本发明的有用剂型的技术和组合物，在下列文献中有描述： 7种现代制剂(7 Modern Pharmaceutics).第9和10章(Banker & Rhodes编，1979)；Lieberman等， 药物剂型：片剂(Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets)(1981)；和Ansel， 药物 剂型导论(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)2版(1976)。
G.治疗方法
治疗方法可以是，在治疗具体的待治疗癌症或肿瘤类型时任何适当的有效的方法。治疗可以是口服给药、直肠给药、局部给药、肠胃外给药、静脉内给药、或者注射在肿瘤部位或其周围。施用有效量药物的方法还取决于待治疗的肿瘤。据信，通过与合适的载体、另外的抑制癌症的化合物或方便给药的稀释剂一起配制，通过静脉内、皮下或肌内施用苯并咪唑化合物的肠胃外治疗方法，是将化合物施用于温血动物的优选方法。
治疗病毒感染的方法也可以是口服给药、直肠给药、局部给药、肠胃外给药或静脉内给药。确切的时间和剂量将取决于待治疗的病毒类型以及所需的血液中浓度。
同样的这些全身用杀真菌剂可单独或与其它杀真菌剂一起和化疗剂合用。
可与这些物质合用的其它杀真菌剂包括1H-1，2，4-三唑衍生物如氟康唑、丙康唑(propiconazole)，及N-氯苯基硫代甲氨酸化合物。诸如N-膦酰甘氨酸衍生物的除草剂如草甘膦也可与苯并咪唑类合用。
下列实施例是阐述性的，并不意味着对本发明的限制。
实施例1
结肠、乳房和肺肿瘤细胞试验
进行下列的细胞培养试验，以测试苯并咪唑化合物对人结肠、乳房和肺肿瘤细胞的毒性。通过MTT(溴化3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑鎓)还原观察，测试细胞的存活。MTT测试是熟知的测定细胞活力的方法。
在添加10％胎牛血清的Eagle最小必需培养基中，培养结肠瘤细胞(HT29，来自美国典型培养物保藏中心(ATCC))和乳房细胞(MX1，来自ATCC的细胞系)。在添加10％胎牛血清的Ham F12培养基中培养肺瘤细胞(A549，来自ATCC的细胞系)。
将肿瘤细胞进行传代，并以所需的细胞密度接种于培养瓶中。将培养基倾析掉，用磷酸盐缓冲的盐水(PBS)洗涤细胞层2次。在接种于瓶中之前，细胞用胰蛋白酶消化并被研制(triturated)。除非另有说明，培养物在37±1℃，于空气含5±1％二氧化碳的潮湿氛围中温育。温育培养物，直至铺满50-80％。
当培养瓶是亚铺满状态时，对细胞进行继代培养。从培养瓶中吸去培养基，用PBS淋洗细胞片2次。然后，将胰蛋白酶溶液加至每个培养瓶中，覆盖细胞层。在30-60秒后除去胰蛋白酶溶液，然后培养瓶在室温下温育2-6分钟。当90％细胞被分离(dislodged)后，加入生长培养基。通过研制而取出细胞，然后转移至灭菌离心管中。测定悬浮液中的细胞浓度，并通过适当的稀释获得5000细胞/毫升的密度。细胞在96孔生物检定板上的指定孔中进行继代培养(200微升细胞悬液/孔)。在所有的其余孔中加入PBS以维持湿度。板被温育过夜，然后用供试物处理。
每种稀释液用100微升处理4个培养孔，来测试每种剂量的供试物。那些被指定为溶剂对照的孔，接受另外的100微升甲醇对照物；阴性对照孔接受另外的100微升处理培养基。在其余不加供试物或培养基处理的孔中加入PBS。然后培养板再温育约5天。
在5天温育结束时，每个剂量组通过显微镜检查来评估毒性。在处理培养基中制备0.5毫克/毫升的MTT稀释液，然后经0.45微米滤器过滤而去除不溶的晶体。从生物检定板的孔倾析掉培养基。然后马上将2000微升经过滤的MTT溶液加至所有的测试孔中，但2个未处理的空白测试孔除外。这2个空白孔接受200微升处理培养基。培养板再返回培养箱约3小时。在温育后，倾析掉含MTT的培养基。将过量的培养基加至每个孔中，在室温下振摇培养板约2小时。
用Molecular Devices(Menlo Park，CA)VMax板读数器测定每个孔在550纳米的吸光度(OD550)。
计算溶剂对照孔、各供试物稀释液孔以及各空白孔和阳性对照孔的平均OD550。从溶剂对照孔和供试物孔的OD550平均值中分别减去空白孔的平均OD550，从而得到相应的平均OD550。剂量反应曲线被制成半对数图，其中纵坐标为％对照(线性)，而横坐标为供试物浓度(对数)。从各供试物的曲线内插得出EC50。
对于以甲醇给予的供试物，制作各自的反应曲线以便对甲醇数据进行校正。
阿霉素被用作阳性对照。在所有的例子中，它比任何供试物毒性高1或2个对数单位。阿霉素是目前使用的较强的药物中的一种，而且它的副作用也很大。其他相当有效的化疗剂的峰血浆浓度可以比阿霉素的浓度高10-50倍。
EC50是一半细胞被杀灭时的浓度。
                                    表1
    供试物                          EC50结果(ppm)
  HT29   HT29   MX1   MX1   A549   A549
    苯菌灵   0.728   0.682   3.26   2.4   3.24   2.81
    多菌灵   0.320   0.506   0.752   0.822   1.52   1.42
    阿霉素   0.015   0.0020   0.0035   0.0093   0.065   0.10
在正常的健康细胞中，获得下列数据。显然，苯菌灵(benomyl)和多菌灵(carbendazim)对正常健康细胞的毒性比阿霉素低得多。
                              表2
    供试物                              EC50数据
    支气管细胞(Broncheal cell)     角质细胞(Kerotinoyle cell)   成纤维细胞
    苯菌灵   0.728   0.682   3.26   2.4   3.24   2.81
    多菌灵   0.320   0.506   0.752   0.822   1.52   1.42
    阿霉素   0.015   0.0020   0.0035   0.0093   0.065   0.10
在用肺瘤细胞(A-549)、乳房瘤细胞(MCF-7)和结肠瘤细胞(HT-29)进行的相应研究中，全身性杀真菌剂噻苯达唑能有效地杀灭这些细胞。表3总结了这些结果。
                  表3
    浓度(ppm)                  光密度
    A-549     MCF-7     HT-29
    0(对照)     0.600     0.245     0.398
    173     0.007     0.007     0.005
    35     0.411     0.025     0.011
    17.3     0.851     0.258     0.204
    3.46     1.12     0.466     0.713
    0.87     1.32     0.507     0.852
这些实验表明这些组合物杀灭肿瘤细胞是有效的。
实施例2
随机选择小鼠并分组进行处理。5组感染白血病。给患病动物投药5天，停2天再投药5天，然后停药3天，再投药5天停药2天。这种不规则的给药停药方式不是一种理想的方式，但结果表明了多菌灵TM的肯定的效果。1组小鼠用癌得星TM(环磷酰胺，2-〔双(2-氯乙基)-氨基-1-氧代-2-氮杂-5-oxophosphoridin)处理，1个对照组给予canola油，3组用不同水平的多菌灵TM((丁基氨基甲酰)-2-苯并咪唑-氨基甲酸甲酯)处理。还用1个对照组不作处理。多菌灵TM的3个剂量水平为4000mg/kg，2500mg/kg和1000mg/kg。癌得星TM的剂量为125mg/kg。8天后，未处理组少了1只小鼠，至第10天死了8只小鼠，第11天10只小鼠全部死亡。癌得星TM组小鼠存活了21天以上。较高剂量的多菌灵TM组有1只小鼠第14天死亡，第15、16和17天各死亡2只，第20、21和22天各死亡1只。这组的平均天数为17.3。中间剂量组有2只小鼠第14天死亡，4只第15天死亡，1只第16天死亡，2只第19天死亡，1只第21天死亡。这组的平均天数为16.50。最低剂量组各有2只小鼠在第12、13、14和15天死亡，各1只在第16和17天死亡。这组的平均天数为14.1。

Claims (18)

1.治疗癌症、肿瘤或病毒感染的药物组合物，包含安全有效量的下式所示化合物或其药学上可接受的无机或酸加成盐其中X为氢、卤素、少于7个碳原子的烷基或少于7个碳原子的烷氧基；n为小于4的正整数；Y为氢、氯、硝基、甲基或乙基；R为氢或1-8个碳原子的烷基；R2为4-噻唑基或NHCOOR1，其中R1为少于7个碳原子的脂族烃。
2.如权利要求1所述的药物组合物，进一步包含安全有效量的化疗剂。
3.如权利要求1所述的药物组合物，进一步包含安全有效量的增效剂。
4.药物组合物及其药学上可接受的无机或有机酸加成盐，其中R为氢或1-8个碳原子的烷基；R2为4-噻唑基、NHCOOR1，其中R1为甲基、乙基或异丙基。
5.如权利要求1、2、3或4所述的药物组合物，其中所述苯并咪唑选自2-(4-噻唑基)苯并咪唑、(丁基氨基甲酰)-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯和2-甲氧基羰基氨基苯并咪唑，
6.如权利要求5所述的用于抑制癌生长的药物组合物，其中所述化疗剂选自与DNA作用的药物、抗代谢物、微管蛋白作用的药物、激素类药、天冬酰胺酶或羟基脲、天冬酰胺酶、羟基脲、顺铂、环磷酰胺、六甲蜜胺、博来霉素、放线菌素D、阿霉素、依托泊甙、替尼泊甙、普卡霉素、氨甲蝶呤、氟尿嘧啶、氟脱氧尿苷、CB3717、阿扎胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨、喷司他丁、Cyctrabine和氟达拉滨。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述的药学上可接受的酸加成盐选自氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐及其混合物，且其中Y为氯。
8.治疗温血哺乳动物癌症的方法，其特征在于投与约2mk/kg体重至约400mg/kg体重的如权利要求1、2、3、4、5、6或7所述的药物组合物。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述苯并咪唑经口服给药或肠内、静脉内、胃肠外给药，或注射于肿瘤。
10.治疗动物或人的癌症或病毒感染的单位剂量药物组合物，包含下式所示苯并咪唑或其药学上可接受的盐
Figure A9619325100031
其中X为氢、卤素、少于7个碳原子的烷基或少于7个碳原子的烷氧基；n为小于4的正整数；Y为氢、氯、硝基、甲基或乙基；R为氢或1-8个碳原子的烷基；R2为4-噻唑基、NHCOOR1，其中R1为少于7个碳原子的脂族烃。
11.如权利要求10所述的单位剂量药物组合物，进一步包含化疗剂。
12.如权利要求10或11所述的单位剂量药物组合物，进一步包含增效剂。
13.如权利要求21所述的单位剂量药物组合物，其中所述苯并咪唑选自2-(4-噻唑基)苯并咪唑、(丁基氨基甲酰)-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯和2-甲氧基羰基氨基苯并咪唑及其药学上可接受的盐。
14.如权利要求10、11或12所述的单位剂量药物组合物，其中所述载体选自乳糖、蔗糖、明胶和琼脂、水溶液、乳剂、悬浮液和从非泡腾和泡腾制剂再生的溶液和悬浮液。
15.如权利要求13所述的单位剂量药物组合物，其中所述单位剂量组合物包含选自下组的物质之一及其混合物，这些物质是悬浮剂、稀释剂、增甜剂、矫味剂、着色剂、防腐剂、乳化剂和色素。
16.治疗病毒感染的方法，其特征在于投与安全有效量的下式所示化合物或其药学上可接受的有机或无机酸加成盐其中X为氢、卤素、少于7个碳原子的烷基或少于7个碳原子的烷氧基；n为小于4的正整数；Y为氢、氯、硝基、甲基或乙基；R为氢或1-8个碳原子的烷基；R2为4-噻唑基、NHCOOR1，其中R1为少于7个碳原子的脂族烃。
16.治疗恶性肿瘤的方法，其特征在于投与安全有效量的杀真菌剂。
17.抑制肿瘤生长的方法，其特征在于投与安全有效量的杀真菌剂。
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