JP2004519514A - ゲルダナマイシン誘導体及びそれを用いる癌の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(関連出願に対する相互参照)
本特許出願は、2001年3月30日出願の米国仮特許出願第60/280,078号の優先権を主張する。
【0002】
(発明の分野)
本発明は、ゲルダナマイシン(geldanamycin)、より詳細には、新規ゲルダナマイシン誘導体、その医薬組成物、及び、癌の予防と治療のためのこのような誘導体の使用方法に関する。
【0003】
(発明の背景)
レセプター型チロシンキナーゼのErbBファミリーの一員であるErbB2遺伝子産物は、腫瘍細胞の悪性度に重要な役割を果たすと考えられている。ErbB2の過剰発現は細胞形質転換と腫瘍発生を引き起こすことが研究によって示されており、ErbB2は、ErbBファミリーの他のメンバーによる癌細胞浸潤の誘導に必要であることがインビトロ実験で示されている。ベンゾキノンアンサマイシンであるゲルダナマイシンは、インビボで抗腫瘍活性を有し、ErbB2蛋白質レベルの急速な減少を引き起こすことが示されている。ゲルダナマイシンは、熱ショック蛋白質90(Hsp90)とグルコース調節蛋白質94(Grp94)(これは小胞体に局在化している)とを含む特定のシャペロン蛋白質の特異的阻害剤である。ゲルダナマイシンは、Hsp90シャペロン蛋白質の阻害によりErbB2蛋白質に作用すると考えられている。Hsp90シャペロン蛋白質は、ErbB2蛋白質の適切な機能に必要であると考えられている。Hsp90はまた、腫瘍細胞増殖に関連することも示されている(L. Whitesellら, Inhibition of Heat Shock Protein HSP−90−pp60v−src Heteroprotein Complex Formation by Benzoquinone Ansamycins: Essential Role for Stress Proteins in Oncogenic Transformation, 91 Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 8324−8328 (1994); T. W. Schulteら, Antibiotic Radicicol Binds to the N−terminal Domain of Hsp90 and Shares Important Biologic Activities with Geldanamycin, 3 Cell Stress and Chaperone Proteins 100−108 (1998); J. L. Johnsonら, Binding of p23 and Hsp90 During Assembly with the Progesterone Receptor, 9 Mol. Endocrinol. 670−678 (1995); W. Sullivanら, Nucleotides and two functional states of Hsp90, 272 J. Biol. Chem. 8007−8012 (1997)参照)。
【0004】
バイオアベイラビリティを増加させ、天然産物に付随する毒性を減少させる試みにおいて、ゲルダナマイシンのアナログが合成されている。より成功したアナログのうち、17−アリルアミノゲルダナマイシン(17−AAG)がある。これは現在、米国国立癌研究所でフェーズI臨床試験中である。17位で置換された他の類似のゲルダナマイシン誘導体は、R. C. Schnurら, Inhibition of the Oncogene Product p185erB−2 in Vitro and in Vivo by Geldanamycin and Dihydrogeldanamycin Derivatives, 38 J. Med. Chem. 3806−3812 (1995)に記載のものなどの、可能な癌治療として存在する。これらの化合物の多くは、インビトロで比較的有意な活性を示すが、予備的試験で十分なインビボ活性を殆どのものが示さない。従って、これらの化合物は、治療的処置の可能性のある手段として貧弱な候補物に相当する。更に、公知のゲルダナマイシン化合物又はその誘導体で、経口投与したとき、インビボ活性を示すものはない。
【0005】
従って、他の有効な抗癌化合物及びこのような化合物の使用方法の必要性が依然として存在する。本発明は、このような必要性を満たすことを試みる。本発明の特定の利点、並びに更なる発明の特徴は、本明細書中に提供する発明の説明から明らかとなろう。
【0006】
(発明の要旨)
本発明は、式(I)
【0007】
【化3】
【0008】
〔式中、n=0又は1であり、かつ、n=1のとき、R1とR2の各々は水素であり、n=0のとき、C4とC5との間に二重結合が存在し;
R3は水素又はヒドロキシルであり;
R4は水素又はヒドロキシルであり;R3が水素のとき、R4はヒドロキシルであり、R3がヒドロキシルのとき、R4は水素であり;
R5は水素又は式(II)
【0009】
【化4】
【0010】
の基(式中、R6、R7、R8の各々は独立に、水素、ハロ、アジド、ニトロ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、アリール、シアノ、及びNR10R11R12(式中、R10、R11、R12の各々は独立に、水素及びC1−C3アルキルからなる群から選択される)からなる群から選択される)である〕
の化合物、及びその塩を提供する。
【0011】
本発明はまた、本発明の化合物と医薬として許容できる担体とを含有する医薬組成物を提供する。
【0012】
宿主の癌の治療又は予防の方法も提供する。本方法は、宿主の癌の治療又は予防に十分な量の上記化合物を宿主に投与することを含み、それによって宿主の癌は治療又は予防される。
【0013】
(発明の詳細な説明)
本発明は、式(I)
【0014】
【化5】
【0015】
〔式中、n=0又は1である。n=1のとき、R1とR2の各々は水素であり、n=0のとき、C4とC5との間に二重結合が存在する。R3とR4は各々独立に水素又はヒドロキシルであり、R3が水素のとき、R4はヒドロキシルであり、R3がヒドロキシルのとき、R4は水素である。R5は水素又は式(II)
【0016】
【化6】
【0017】
の基(式中、R6、R7、R8の各々は独立に、水素、ハロ、アジド、ニトロ、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、アリール、シアノ、及びNR10R11R12(式中、R10、R11、R12の各々は独立に、水素及びC1−C3アルキルからなる群から選択される)からなる群から選択される)である〕
の化合物を提供する。本発明はまた、式(I)の化合物の塩を提供する。式(I)と(III)のベンゾキノンアンサマイシン環上の番号1〜21で示される位置は、炭素原子を示す。
【0018】
本発明の好適な実施態様では、n=0で、二重結合がC4とC5との間に存在する。R5に関し、水素が特に好適である。従って、本発明の特に好適な化合物は、式(III)
【0019】
【化7】
【0020】
によって表される化合物(17−ジメチルアミノエチルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン)である。
【0021】
本発明の化合物は塩の形態でありうる。それは、好ましくは医薬として許容できる塩である。適切な医薬として許容できる酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、硫酸などの鉱酸、及び、酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、例えばp−トルエンスルホン酸などのアリールスルホン酸などの有機酸由来のものが挙げられる。
【0022】
好ましくは、本発明の化合物は、ゲルダナマイシンと比較して改善された水溶解性を有し、及び/又は、ゲルダナマイシンと比較して改善された水溶解性を有する塩(例えば、酸塩)を形成する能力を有しつつ、インビトロ又はインビボの抗癌活性又は抗腫瘍活性を保持する。例えば、本発明の好適化合物は、少なくとも約0.5mg/mlもしくは少なくとも約1mg/ml(例えば、少なくとも約1.5mg/ml)、好ましくは、少なくとも約2mg/ml(例えば、少なくとも約2.5mg/ml)の水溶解性を有する。最適には、本発明の化合物は、少なくとも約3mg/ml(例えば、少なくとも約3.5mg/ml)、もしくは、少なくとも約4mg/ml(例えば、少なくとも約4.5mg/ml)さえもの水溶解性、もしくは、それより大きな水溶解性(例えば、少なくとも約5mg/ml)さえも有する。水溶解性は、当該分野で公知の標準的技術を用いて測定できる。本発明の化合物は好ましくは、改善された水溶解性を有するが、当該分野で公知の技術を本発明と共に用いて、これらの化合物の水溶解性を更に改善できる。例えば、化合物の水溶解性を最適化するために、化合物を含有する製剤のpHを調整できる。また、本発明の化合物を含有する製剤中に種々の添加剤を含ませることができる。有用な添加剤として、共溶媒(例えば、ポリエチレングリコール)、界面活性剤、錯化剤、乳化剤、両親媒性化合物、リポソーム、マイクロ粒子、ナノ粒子が挙げられる。これらは、本発明の化合物の溶解性を改善しうる。
【0023】
本発明の化合物は、類似の構造の化合物と比べて、有意なインビボ活性を有することが示された。インビボ活性は、当該分野で公知の任意の適切な方法によって測定できる。適切な方法として、例えば、ホローファイバーアッセイ(hollow fiber assay;HFA)及び/又は異種移植片試験が挙げられる。本発明と共に使用されるインビボ活性の好適な測定方法は、M. G. Hollingsheadら, In Vivo Cultivation of Tumor Cells in Hollow Fibers, (57) 2 Life Sci. 131−141 (1995)に記載されるようなホローファイバーアッセイである。典型的には、ホローファイバーアッセイは、中程度ないし顕著な抗癌活性を有する化合物の同定のための予備的スクリーニングとして使用される。一般的に、有意なポジティブの結果を示す化合物は、中程度ないし顕著な抗癌活性を有すると考えられる。HFAは、異種移植片試験などの他の試験方法と共に使用され、化合物のインビボ抗癌活性、従って特定の疾患の治療のためのそれらの適切性に関し更なる証拠を提供できる。
【0024】
本発明の化合物は、宿主に投与されるとき、有意な経口インビボ活性を生じることも、予期に反して見出された。有意な経口インビボ活性とは、化合物が宿主に経口投与され、更なる試験を正当化するようにHFAスコアを生じることができることを意味する。ゲルダナマイシン化合物又はそれらの誘導体のどの他のクラスもこのような有意な経口インビボ活性を示さなかったことに注意すべきである。従って、本発明の化合物は、化合物が有効に投与できるより非侵襲的な手段により、他の治療選択肢よりも好適であろう。
【0025】
本発明はまた、本明細書記載の式(I)のゲルダナマイシン化合物を含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は更に、1より多い活性成分を含有しうる。例えば、医薬組成物は、1より多い本発明の化合物を含有しうるし、別の医薬として活性な試薬又は薬物などと組合せて本発明の化合物を含有しうる。
【0026】
医薬組成物はまた、適切な担体を含有する。好ましくは、担体は医薬として許容できる担体である。医薬組成物に関し、担体は、医薬組成物を製造するのに通常使用されるもののいずれであってもよい。医薬として許容できる担体の選択は、溶解性や活性化合物(単数又は複数)との反応性の欠如などの物理化学的考慮や投与経路によってのみ制限される。下記の医薬組成物の他に、本発明の方法の化合物は、シクロデキストリン包接複合体などの包接複合体、又はリポソームとして製剤化できることを当業者は理解しよう。
【0027】
本明細書記載の医薬として許容できる担体、例えば、ビヒクル、アジュバント、賦形剤、希釈剤は、当業者に周知であり、容易に入手できる。医薬として許容できる担体は、活性化合物(単数又は複数)に化学的に不活性なもの、及び、使用条件下、有害な副作用又は毒性を有さないものであることが好適である。
【0028】
担体の選択は、部分的には、特定の化合物、並びに組成物を投与するのに使用される特定の方法によって決定されよう。従って、本発明の医薬組成物の種々の適切な製剤が存在する。経口、エアゾール、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、直腸、及び膣投与のための以下の製剤は例示であり、決して限定的なものではない。
【0029】
注射製剤は、本発明の方法に従い好適な製剤の1つである。注射組成物の有効な医薬担体の必要条件は当業者に周知である(例えば、Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker及びChalmers編, 238−250頁 (1982), 並びに ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 第4版, 622−630頁 (1986)参照)。このような注射組成物は、静脈内投与されるか、又は癌治療の状況では、腫瘍内(腫瘍内部)に、もしくは腫瘍周辺(腫瘍の外側付近)に投与されるのが好適である。
【0030】
局所製剤は、当業者に周知である。このような製剤は、本発明の状況では、皮膚への適用に特に適切である。
【0031】
経口投与に適切な製剤は、(a)水、生理食塩水、又はオレンジジュースなどの希釈剤中に溶解した有効量の化合物などの液体溶剤;(b)カプセル、サシェ、錠剤、ロゼンジ、及びトローチ(各々は、固体又は顆粒として、所定量の活性成分を含有する);(c)散剤;(d)適切な液体中の懸濁剤;及び(e)適切なエマルジョンからなりうる。液体製剤は、医薬として許容できる界面活性剤の添加のある場合とない場合のいずれでも、水やアルコール(例えば、エタノール、ベンジルアルコール、及びポリエチレンアルコール)などの希釈剤を含有しうる。カプセル形態は、例えば、界面活性剤、滑沢剤、及び不活性フィラー(ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、コーンスターチなど)を含有する、通常の硬いもしくは軟らかい殻のゼラチンタイプでありうる。錠剤形態は、ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸、微結晶セルロース、アカシア、ゼラチン、グァーガム、コロイド性二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、並びに、他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、香料、及び薬理学的に適合性のある賦形剤の1つ以上を含有しうる。ロゼンジ形態は、フレーバー(通常、スクロース及びアカシアもしくはトラガカント)中に活性成分を含有しうるし、芳香製剤は、ゼラチンやグリセリンなどの不活性基剤、又はスクロースやアカシア中に活性成分を含有しうるし、エマルジョン、ゲルなどは、活性成分の他に、当該分野で公知のような賦形剤を含有しうる。
【0032】
本発明の化合物は単独で、又は他の適切な成分と組合せて、吸入で投与するためのエアゾール製剤に製造できる。これらのエアゾール製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの加圧可能な高圧ガス中に入れることができる。それらはまた、ネブライザー又はアトマイザーといった非加圧製剤用の医薬として製剤化してもよい。このようなスプレー製剤はまた、粘膜にスプレーするために使用してもよい。
【0033】
非経口投与に適切な製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び、意図するレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有しうる、水性及び非水性の等張滅菌注射溶液、並びに、懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、及び保存剤を含有しうる、水性及び非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。本発明の化合物は、医薬として許容できる界面活性剤(石鹸又は洗浄剤など)、懸濁剤(ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロースなど)、又は乳化剤及び他の医薬アジュバントの添加あり又はなしで、水、生理食塩水、デキストロースや関連する糖の水溶液、アルコール(エタノール、イソプロパノール、又はヘキサデシルアルコールなど)、グリコール(プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなど)、ジメチルスルホキシド、グリセロールケタール(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノールなど)、エーテル(ポリ(エチレングリコール)400など)、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくはグリセリド、又はアセチル化脂肪酸グリセリドを含む滅菌液体又は液体混合物などの医薬担体中の生理学的に許容できる希釈剤中で投与できる。
【0034】
非経口製剤で使用できる油として、石油、動物油、植物油、又は合成油が挙げられる。油の特定の例として、ピーナッツ、ダイズ、ゴマ、綿実、コーン、オリーブ、ワセリン、及び鉱物が挙げられる。非経口製剤での使用に適切な脂肪酸として、オレイン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルは、適切な脂肪酸エステルの例である。
【0035】
非経口製剤での使用に適した石鹸として、脂肪アルカリ金属塩、アンモニウム塩、及びトリエタノールアミン塩が挙げられ、適切な洗浄剤として、(a)例えば、ジメチル ジアルキル アンモニウム ハライド、及びアルキル ピリジニウム ハライドなどのカチオン性洗浄剤、(b)例えば、アルキル、アリール、及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル、及びモノグリセリドスルフェート、及びスルホスクシネートなどのアニオン性洗浄剤、(c)例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリオキシエチレンポリプロピレン コポリマーなどの非イオン性洗浄剤、(d)例えば、アルキル−b−アミノプロピオネート、及び2−アルキル−イミダゾリン4級アンモニウム塩などの両性洗浄剤、及び(e)それらの混合物が挙げられる。
【0036】
非経口製剤は典型的には、溶液中に活性成分を約0.5〜約25重量%含有するであろう。保存剤や緩衝剤を使用してもよい。注射部位での刺激を最小化又は除去するために、このような組成物は、約12〜約17の親水性親油性バランス(HLB)を有する1つ以上の非イオン性界面活性剤を含有してもよい。このような製剤中の界面活性剤の量は典型的には、約5〜約15重量%の範囲であろう。適切な界面活性剤として、ソルビタン モノオレエートなどのポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、及び、プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合によって形成される疎水性ベースとエチレンオキシドとの高分子量付加物が挙げられる。非経口製剤は、アンプルやバイアルなどの、単位投与又は多回投与の密封容器で供与でき、使用直前に注射用の滅菌液体賦形剤、例えば、水の添加のみを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存できる。即時調製注射溶液及び懸濁液は、上記種類の滅菌粉末、顆粒、錠剤から調製できる。
【0037】
更に、本発明の化合物、又はそれらの化合物を含有する組成物は、乳化基剤や水溶性基剤などの種々の基剤と混合することによって、坐剤に製造することができる。膣投与に適した製剤は、活性成分の他に、適切であると当該分野で公知であるような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレー製剤として供与できる。
【0038】
上記のように、本明細書記載のものなどのゲルダナマイシン誘導体は、熱ショック蛋白質90(Hsp90)並びにグルコース調節蛋白質94(Grp94)を含む特定のシャペロン蛋白質を阻害する。Hsp90は、適切なErbB2機能に必要であると示されている。更に、Hsp90は、腫瘍細胞増殖に関連すると示されており、ErbB2は、腫瘍細胞の悪性度に重要な役割を果たすと考えられている。この点に関し、本発明は更に、宿主の癌の治療又は予防の方法を提供する。本方法は、宿主の癌の治療又は予防に十分な量の本発明の化合物を宿主に投与することを含み、それによって宿主の癌は治療又は予防される。
【0039】
本発明の化合物を用いる癌の治療方法は、1つ以上の他の抗癌化合物を、1つ以上の本発明の他の化合物と共に投与することによって改善できる。これら他の抗癌化合物としては、米国で承認された公知の抗癌化合物や将来承認されることになるであろうものが挙げられるが、それらに限定されない。例えば、Boyd, Current Therapy in Oncology, Section I. Introduction to Cancer Therapy (J. E. Niederhuber編), 第2章, B. C. Decker, Inc., Philadelphia, 1993,11−22頁の表1及び表2参照。より詳細には、本発明に従い本明細書記載のゲルダナマイシン誘導体と共に好適に使用される抗癌化合物としては、一般的に固形腫瘍に対し、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、VP−16、VW−26、シスプラチン、カルボプラチン、プロカルバジン、及びタキソール;脳又は腎臓の癌に対し、BCNU、CCNU、メチル−CCNU、DTICなどのアルキル化剤;及び、結腸癌に対し、5−FU、メトトレキセートなどの代謝拮抗剤が挙げられる。
【0040】
本発明の化合物は望ましくは、ErbB2タンパク質の発現を減少又は除去するのに十分な量を、本発明の化合物の非存在下でErbB2を発現する細胞、又はこのような細胞を含む宿主に投与される。投与される本発明のゲルダナマイシン誘導体の量は、本発明のゲルダナマイシン誘導体の非存在下のErbB2発現と比較して少なくとも約20%ないし完全に、ErbB2の発現を減少させるのに十分な量である。本発明のゲルダナマイシン誘導体の非存在下のErbB2発現と比較して、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、又は少なくとも約90%のErbB2の発現の減少がまた、宿主に利益があることは、当業者に理解されよう。
【0041】
ErbB2の発現レベルの任意の適切な測定方法が、本発明と共に使用できる。適切な方法として、例えば、ディファレンシャルディスプレイ、遺伝子発現の連続解析(SAGE)、定量的逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応(QRT−PCR)、サブトラクションクローニング、マクロアレイ、マイクロアレイ(例えば、DNAチップ)が挙げられる。ErbB2の発現レベルは、適切な投薬レジメンを決定するため、化合物の投与前に、並びに、化合物のバイオアベイラビリティやインビボ効力を決定するため、化合物の投与中及び投与後に測定できる。
【0042】
本発明のゲルダナマイシン誘導体、及び本発明のゲルダナマイシン誘導体を含有する組成物を、哺乳動物などの動物、特にヒトへ投与する適切な方法が利用可能であることを、当業者は理解しよう。特定の化合物を投与するのに1より多い経路が使用できるが、特定の経路が、別の経路より、より即時の、そしてより有効な反応を提供しうる。従って、本明細書記載の方法は例示であり、決して限定的なものではない。
【0043】
哺乳動物などの動物、特にヒトに投与する用量は、癌の予防、その発症の遅延、又はその進行の遅延(又は停止)に十分であるべきである。投与量は、使用する特定の化合物の強さ、並びに、動物の年齢、種別、状態、体重を含む種々の因子に依存するであろうことを、当業者は理解しよう。投与量の大きさはまた、投与の経路、タイミング、頻度、並びに、特定の化合物の投与に伴いうる任意の副作用や所望の生理学的効果の存在、性質、及び程度によって決定されよう。
【0044】
適切な投与量及び投薬レジメンは、当業者公知の通常の範囲決定技術によって決定できる。一般的には、治療は小投与量で開始され、それは、化合物の最適投与量よりも小さい。その後、その状況下で最適な効果に到達するまで、投与量を小さな増分ずつ増加させる。本発明の方法は典型的には、体重1kg当り、1つ以上の上記化合物を約0.1〜約100mg投与することを含むであろう。
【0045】
(実施例)
以下の実施例は本発明を更に説明するが、勿論、本発明の範囲を限定するものと決して解釈されるべきではない。本発明の2つの化合物(即ち、化合物A及びB)と1つの比較化合物(即ち、化合物C)は、下記のように調製した。次いで、これらの化合物の各々を、化合物が、更なる試験を正当化するのに十分なインビボ活性を生じたかどうかを決定するために、ホローファイバーアッセイで使用した。
【0046】
化合物A
17−ジメチルアミノエチルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシンの調製
乾燥塩化メチレン(30mL)(Burdick & Jackson, Lot No. BH516)中のゲルダナマイシン(1.5g, 2.68mmol)(NCI, Lot No. 3059−25−1)とN,N−ジメチルエチレンジアミン(1.5mL, 13.7mmol)(Aldrich, Lot No. 04216AL)の混合物を室温で1時間撹拌し、次いで氷水(50mL)に注いだ。有機層と水層が目に見えて分離した後、水層を塩化メチレン(2×10mL)で抽出した。一緒にした塩化メチレン溶液を水(2×10mL)で洗浄し、MgSO4(J. T. Baker, Lot No. E01098)で乾燥し、アスピレーターで蒸発させた。残った残渣を塩化メチレン中10%メタノール(Chempure, Lot No. M178KMDH)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(30g)(EM Science, Lot No. 325TA509634)で精製した。生成物含有分画を一緒にし、アスピレーターで濃縮した。次いで、残渣を熱塩化メチレン(3mL)に溶解し、室温に冷却し、ヘキサン(60mL)(Chempure, Lot No. M148KMRC)で希釈した。次いで、この混合物を室温で30分間撹拌した。紫色の粉末が形成され、濾取し、ヘキサン(2×10mL)で洗浄し、55℃/0.1mmHgで6時間乾燥し、純目的化合物を得た。約1.59gの17−ジメチルアミノエチルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(96%)を単離し、実施例1で使用した。
【0047】
化合物B
(17−ジメトキシ−17−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]ゲルダナマイシン塩酸塩の調製
乾燥塩化メチレン(300mL)(Mallinckrodt, Lot No. 4881KVJP)中のゲルダナマイシン(15g, 26.75mmol)(SAIC−Frederick, Lot No. 3155−28−1)とN,N−ジメチル−エチレンジアミン(15mL, 37.83mmol)(Aldrich, Lot No. HN04216AL)の混合物を室温で1時間撹拌し、次いで氷水(500mL)に注いだ。有機層と水層が目に見えて分離した後、水層を塩化メチレン(2×100mL)で抽出した。一緒にした塩化メチレン溶液を水(2×100mL)で洗浄し、MgSO4(Spectrum, Lot No. HJ302)で乾燥し、ダイヤフラムポンプで蒸発させた。残った残渣(16.5g, 26.75mmol)を塩化メチレン(130mL)に溶解した。ジオキサン(Aldrich, Lot No. 16619CQ)中の溶解塩化水素(1.1eq, 29.43mmol)(Matheson, Lot No. T410242)を溶液に加えると、即座に沈殿が生じた。30分間撹拌後、固体を集め、塩化メチレン(50mL)で濯ぎ、18時間風乾し、粗塩酸塩(17.2g)を得た。水性アルコール(50%v/v, 200mL)(Aaper Alcohol, Lot. No. 97A28UARAT)中の粗生成物(17.2g)の溶液を加熱還流し、濾過し、30分間放冷した。更に30分間氷上で冷却後、固体を集め、冷無水アルコール(50mL)で洗浄し、1時間風乾した。生成物を更に70℃/0.1mmHgで17時間乾燥し、純目的化合物を得た。約13.4gの17−デメトキシ−17−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]ゲルダナマイシン塩酸塩(82%)を紫色の結晶性固体として単離し、実施例1と2で使用した。
【0048】
化合物C
17−ジメチルアミノプロピルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシンの調製
乾燥塩化メチレン(30mL)(Burdick & Jackson, Lot No. BH516)中のゲルダナマイシン(1.5g, 2.68mmol)(NCI, Lot No. 3059−25−1)と3−ジメチルアミノプロピルアミン(1.5mL, 11.9mmol)(Aldrich, Lot No. 08103CF)の混合物を室温で30分間撹拌し、次いで氷水(50mL)に注いだ。有機層と水層が目に見えて分離した後、水層を塩化メチレン(2×100mL)で抽出した。一緒にした塩化メチレン溶液を水(2×100mL)で洗浄し、MgSO4(J. T. Baker, Lot No. E01098)で乾燥し、アスピレーターで蒸発させた。残った残渣を塩化メチレン中10%メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(30g)で精製した。生成物含有分画を一緒にし、アスピレーターで濃縮した。次いで、残渣を熱塩化メチレン(3mL)に溶解し、室温に冷却し、ヘキサン(60mL)(Chempure, Lot No. M148KMRC)で希釈した。生じた混合物を室温で30分間撹拌した。紫色の粉末が形成され、濾取し、ヘキサン(2×10mL)で洗浄し、55℃/0.1mmHgで5時間乾燥し、純目的化合物を得た。約1.64gの17−ジメチルアミノプロピルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(97%)を単離し、実施例1で使用した。
【0049】
HFA及びMTTアッセイ
化合物A〜Cを、インビボ活性に関しホローファイバーアッセイで試験した。NCI−H23、NCI−H522、MDA−MB−231、MDA−MB−435、SW−620、COLO 205、LOX IMVI、UACC−62、OVCAR−3、OVCAR−5、U251及びSF−295を含む12種のヒト腫瘍細胞株の標準パネルに対し、各化合物を試験した。10%FBSと2mMグルタミンを含有するRPMI−1640で細胞株を培養した。ホローファイバー調製の前日に、対数期増殖を維持するために、新鮮培地の補充を細胞に与えた。ファイバー調製のために、標準的トリプシン処理技術により細胞を採取し、所望の細胞密度で再懸濁した。1mmポリビニリデンフルオライド(PVDF)ホローファイバー(MW排除:500,000Da)中に細胞懸濁液を流入し、次いで、2cm間隔で熱シールした。これらのシールから生じたサンプルを組織培養培地に入れ、移植前に、37℃、5%CO2中24〜48時間インキュベートした。各実験につき合計3種の異なる腫瘍細胞株を調製し、各マウスは3つの腹腔内インプラント(各腫瘍細胞株1)と3つの皮下インプラント(各腫瘍細胞株1)を受けた。各マウスで合計4実験を行った(3細胞株/実験×4実験=12細胞株)。
【0050】
移植の日、安定終点MTTアッセイによって生細胞量につき各腫瘍細胞株のサンプルを定量し、時間0の細胞量を知った。MTTアッセイでは、MTT(1mg/mL)(Sigma)を含有する予め加温した(37℃)完全培地3mLを有する6ウエルプレート(1〜6ファイバー/ウエル)中で、ファイバーを5%CO2中37℃で4時間インキュベートした。MTT溶液を吸引し、ファイバーを2.5%硫酸プロタミンを含有する生理食塩水2mLで、4℃、一晩洗浄した。2.5%硫酸プロタミンを含有する生理食塩水2mLで、2回目の洗浄を行い、最低2時間、4℃にファイバーを維持した。次いで、硫酸プロタミンからファイバーを取り出し、個々にぬぐい、24ウエルプレートに入れ(1ファイバー/ウエル)、半分に切断し、バイオセーフティフード中で一晩乾燥した。ホルマザンを抽出するために、DMSO(0.25mL)を各ウエルに加え、室温で4時間プレートを回転した。抽出サンプルを96ウエルプレートに移し、540nmでODを測定した。これらの分光学的測定から、試験化合物の細胞静止能力と殺細胞能力を評価した。
【0051】
ホローファイバー移植後、表1と表2に記載の化合物のうちの1種で、ファイバー移植後3又は4日目に開始し、1日1回、合計4回投与を続けて、マウスを処理した。3匹のマウス/投与量/実験の2つの投与量レベルで、腹腔内注射(実施例1)又は経口投与(実施例2)のいずれかによって、各化合物を評価した。ビヒクル対照は、化合物希釈液のみを受ける6匹のマウスからなっていた。第4回目の化合物処理の翌日、マウスからファイバーを集め、安定終点MTTアッセイに供した。各サンプルの光学密度を、540nmで分光学的に測定し、各処理群の平均を計算した。各処理群のパーセント正味細胞増殖を決定し、ビヒクル処理対照のパーセント正味細胞増殖と比較した。
【0052】
以下の実施例の状況で、(1)48の可能な試験組合せのうち10で、正味細胞増殖の50%以上の減少;(2)24の遠部位組合せ(SCスコア)のうちの最低4で、正味細胞増殖の50%以上の減少;及び/又は(3)どちらかの移植部位で、1種以上の細胞株の殺細胞(実験開始時に存在するレベル未満の生細胞量の減少)を含む幾つかのホローファイバーアッセイ基準に基づき、更なる試験(例えば、時間/投与量暴露研究、予備的薬理学的研究、皮下異種移植片効力研究)のために、化合物を選択した。
【0053】
評価を単純化するために、所定の化合物の活性の迅速な観察を可能とするポイントシステムを採用した。このために、生細胞量の50%以上の減少を生じる各化合物投与量に、値2を割り当てた。腹腔内(IP)サンプルと皮下(SC)サンプルは別々に採点したので、基準(1)と(2)は独立に評価できた。
【0054】
(実施例1)
本実施例は、類似の構造のゲルダナマイシン誘導体と比較しての本発明の化合物のインビボ活性を示す。
【0055】
上述のようにして、ホローファイバーアッセイを化合物A〜Cで行った。化合物AとBは、生理食塩水及びツイーン80(0.05%)と混合し、それぞれ2種の投与量レベル、75mg/kg/投与と50mg/kg/投与を得た。化合物Cも、生理食塩水及びツイーン80(0.05%)と混合し、それぞれ2種の投与量レベル、20mg/kg/投与と13.4mg/kg/投与を得た。先の毒性研究から、最適投与量レベルを決定したので、使用した投与量は、毒性効果を誘導すること無しに宿主に投与できる上限範囲に相当する。3種の化合物全てを、腹腔内注射により、1日1回、4日間投与した。4日後、ホローファイバーをマウスから取り出し、上述のようなMTTアッセイに供した。パーセント細胞増殖阻害を、[(1−(%処理正味増殖/%対照正味増殖))×100]として計算し、表1に示すように、この計算に基づきHFAスコアを各化合物に割り当てた。
【0056】
【表1】
【0057】
結果によって示されるように、本発明の化合物(例えば、化合物AとB)各々は、本発明ではない化合物(例えば、化合物C)よりも、有意に高いHFAスコアを生じ、従って、有意に大きいインビボ抗癌活性を生じる。
【0058】
(実施例2)
本実施例は、本発明の化合物の経口インビボ活性を示す。
【0059】
上述のようにして、ホローファイバーアッセイを本発明の化合物Bで行った。化合物Bは、水と混合し、それぞれ2種の投与量レベル、75mg/kg/投与と50mg/kg/投与を得た。次いで、化合物Bを、1日1回、4日間経口(PO)投与した。4日後、ホローファイバーをマウスから取り出し、上述のようなMTTアッセイに供した。パーセント細胞増殖阻害を、[(1−(%処理正味増殖/%対照正味増殖))×100]として計算し、表2に示すように、この計算に基づきHFAスコアを各化合物に割り当てた。
【0060】
【表2】
【0061】
上記結果に基づき、本発明の化合物Bは、経口投与により有意なインビボ抗癌活性を示した。
【0062】
特許、特許出願、及び刊行物を含む本明細書に引用する文献の全ては、引用により、その全てが本明細書に含まれるものである。
【0063】
好適な実施態様を強調して本発明を説明したが、好適な実施態様の変形も使用できる。また、本発明は、具体的に本明細書に記載した以外の方法で実施できることを意図している。従って、本発明は以下の特許請求の範囲によって定められる本発明の精神と範囲内に包含される全ての改変を含むものである。
Claims (16)
- 構造
R3は水素又はヒドロキシルであり;
R4は水素又はヒドロキシルであり;R3が水素のとき、R4はヒドロキシルであり、R3がヒドロキシルのとき、R4は水素であり;
R5は水素又は式
を有するゲルダナマイシン誘導体、及びその塩。 - n=0である、請求項1に記載の化合物。
- R5が水素である、請求項2に記載の化合物。
- ゲルダナマイシンと比較して改善された水溶解性を有する、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物と医薬として許容できる担体とを含有する医薬組成物。
- 宿主に投与するとき、前記化合物が、少なくとも約20以上のHFAスコアを与えるのに十分な量存在する、請求項5に記載の医薬組成物。
- 請求項3に記載の化合物と医薬として許容できる担体とを含有する医薬組成物。
- 宿主に投与するとき、前記化合物が、少なくとも約20のHFAスコアを与えるのに十分な量存在する、請求項7に記載の医薬組成物。
- 宿主の癌を治療又は予防するのに十分な量の請求項1に記載の化合物を宿主に投与することを含む、宿主の癌を治療又は予防する方法。
- 前記化合物を経口投与する、請求項9に記載の方法。
- 宿主が哺乳動物である、請求項9に記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項11に記載の方法。
- 宿主の癌を治療又は予防するのに十分な量の請求項3に記載の化合物を宿主に投与することを含む、宿主の癌を治療又は予防する方法。
- 前記化合物を経口投与する、請求項13に記載の方法。
- 宿主が哺乳動物である、請求項13に記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項15に記載の方法。
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