NL8000857A - Geldanamycinederivaten, werkwijze voor het bereiden hiervan en de toepassing als geneesmiddel. - Google Patents
Geldanamycinederivaten, werkwijze voor het bereiden hiervan en de toepassing als geneesmiddel. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8000857A NL8000857A NL8000857A NL8000857A NL8000857A NL 8000857 A NL8000857 A NL 8000857A NL 8000857 A NL8000857 A NL 8000857A NL 8000857 A NL8000857 A NL 8000857A NL 8000857 A NL8000857 A NL 8000857A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- anamycin
- derivatives
- group
- money
- Prior art date
Links
- NSYZCCDSJNWWJL-YXOIYICCSA-N erythromycin ethylsuccinate Chemical class O1[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@@H](OC(=O)CCC(=O)OCC)[C@@H]1O[C@H]1[C@@](O)(C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)[C@@H](CC)OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(OC)C2)[C@@H]1C NSYZCCDSJNWWJL-YXOIYICCSA-N 0.000 title claims description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- -1 methyl halides Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 17
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical class N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 claims description 5
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical compound NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC(OC)=C1OC WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N Heptylamine Chemical compound CCCCCCCN WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N cycloheptanamine Chemical compound NC1CCCCCC1 VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940100684 pentylamine Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical group CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridylethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=N1 XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 4
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZYECOAILUNWEAL-NUDFZHEQSA-N (4z)-4-[[2-methoxy-5-(phenylcarbamoyl)phenyl]hydrazinylidene]-n-(3-nitrophenyl)-3-oxonaphthalene-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C=C1N\N=C(C1=CC=CC=C1C=1)/C(=O)C=1C(=O)NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZYECOAILUNWEAL-NUDFZHEQSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- FSJSYDFBTIVUFD-XHTSQIMGSA-N (e)-4-hydroxypent-3-en-2-one;oxovanadium Chemical compound [V]=O.C\C(O)=C/C(C)=O.C\C(O)=C/C(C)=O FSJSYDFBTIVUFD-XHTSQIMGSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- ZWWPJQTUGCPRMO-UHFFFAOYSA-N methanimidoyl methanimidate Chemical compound N=COC=N ZWWPJQTUGCPRMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIVUBGOYMBSEMA-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.C1COCCO1 XIVUBGOYMBSEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1 ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanol Chemical compound NCCOCCO GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-fluorophenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(F)C=C1 JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001656717 Cyclopes Species 0.000 description 1
- 102100030960 DNA replication licensing factor MCM2 Human genes 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000583807 Homo sapiens DNA replication licensing factor MCM2 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910021612 Silver iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000810757 Streptomyces geldanamycininus Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000884 anti-protozoa Effects 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- ASGJEMPQQVNTGO-UHFFFAOYSA-N benzene chloroform Chemical compound C(Cl)(Cl)Cl.C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1 ASGJEMPQQVNTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960005286 carbaryl Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006312 cyclopentyl amino group Chemical group [H]N(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical group [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- ZFTKWAVDJBKFCS-UHFFFAOYSA-N iodine;pyridine Chemical compound [I].C1=CC=NC=C1 ZFTKWAVDJBKFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006316 iso-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000002004 n-butylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- QQBPIHBUCMDKFG-UHFFFAOYSA-N phenazopyridine hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC(N)=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 QQBPIHBUCMDKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940045105 silver iodide Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D225/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
w» -1- 21093/Vk/mv f
Aanvrager: Kaken Chemical Co., Ltd, Tokio, Japan
Korte aanduiding: Geldanamycineder!vaten werkwijze voor de bereiding hiervan en de toepassing als geneesmiddel.
5 De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel met een anti tumor-werking. De uitvinding heeft verder betrekking op het in het geneesmiddel te gebruiken geldanamycine-derivaat als actieve component en op de aldus gevormde geneesmiddelen. Ook heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze ter bereiding van de geneeskrachtige 10 verbindingen.
Geldanamycine is een antiprotozoaan antibiotisch middel dat bereid wordt door streptomyces hygroscopicus var. geldanus var. novasoort ( Journal of Antibiotics Vol. 23, bladzijde 442(1970)) en deze stof komt overeen met formule 5, aangegeven op het formuleblad en is vermeld in Journal of American 15 Society Vol. 92, Bladzijde 7591 (1970 ).
Een van de doelstellingen volgens de uitvinding is het verkrijgen van nieuwe antitumor-geneesmiddelen.
Dit wordt bewerkstelligd door een werkwijze volgens de uitvinding ter bereiding van een geneesmiddel met een antitumor-werking, welke werk-20 wijze hierdoor wordt gekenmerkt dat men nieuwe geldanamycine-derivaten met formule 1, waarbij R1 een verzadigde alkylaminogroep voorstelt met tem minste 2 koolstof atomen, een onverzadigde alkylaminogroep, een gesubstitueerde lagere alkylaminogroep, cycloalkylamino, pyrrolidino of een aralkylaminogroep of 25 een methoxygroep, p R is een waterstofatoom, een halogeenatoom of een lagere alkylaminogroep, 1 2 wanneer R methoxygroep is dan is R een halogeenatoom of een lagere alkylaminogroep of derivaten met formule 2, aangegeven op het formule-30 blad, waarbij 3 R een groep is met formule 6 of 7, 4 ς 6 R , R en R respectievelijk voorstellen een waterstofatoom of 4 5 6 een methylgroep en ten minste een van ‘de groepen R ,R en R een methyl- groep is of een derivaat met formule 3 aangegeven op het formuleblad
Wanneer in de verbinding met formule 1, aangegeven op het formule-1 2 blad, R methoxygroep is dan is R bij voorkeur een halogeenatoom of een mono- of di- lagere alkylaminogroep.
. . 1 2
De geldanamycine-derivaten met formule 1, waarbij R en R de bete- 800085? « * ' «* -2- 21093/Vk/mv kenis hebben zoals boven is vermeld worden hierbij gebruikt als actieve component in het geneesmiddel, en een voorbeeld van een dergelijk gelda- namycine-derivaat is 8,9-epoxygeldanamycine.
De geldananmycine derivaten met formule 1 kunnen worden bereid 5 door geldanamycine in reactie te brengen met een amine met formule 4, aan- 7 8 gegeven op formuleblad, bij R en R respectievelijk voorstellen een water- .
stofatoom of een verzadigde alkylgroep met tem minste 2 koolstofatomen, een onverzadigde alkylgroep, een gesubstitueerde lagere alkylgroep, een cyclo- 7 8 alkylgroep of een aralkylgroep en zowel R' als R kunnen niet een waterstof-7 8 10 atoom zijn en R en R . kunnen samen gebonden een alkyleengroep vormen.
7 8
Voorbeelden van de groepen R of R zijn ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, octyl, decyl, dodecyl, allyl of gesubstitueerde lagere alkyl-groepen (gesubstitueerd met hydroxyde, amino, methylaraino, pyrrolidino, pyridinyl, alkoxy, piperadino, morfolino, cycloalkyl of hydroxyalkoxy- 15 groep of een halogeenatoom); of cyclopropyl, cyclopentyl,cyclohexyl 7 8 cycloheptyl, cyclooctyl, benzyl, fenethylgroep. Wanneer R en R samen-gebonden zijn kunnen ze een etheen, tetramethyleen, pentamethyleen.of hexa-•methyleengroep vormen.
Voorbeelden van de amines zijn ethylaraine, propylamine, butyl-20 amine, pentylamine, hexylamine, heptylamine, octylmine, decylamine,, dode-cylamine, allylamine, fy -hydroxyethylamine, ^-chloorethylamine, β-glycoxy-ethylamine, aminobutylamine, adamanthylmethylamine, cyclopropylamine, cyclopen tylamine,cyclohexylamine, cycloheptylamine, benzylamine, fenethylamine, ethyleenimine, pyrrolidine, piperidine, dimethylamine, aminoethylamine, 25 -hydroxyethylamine, diglycolamine, £-morfolinoethylamine, £>-piperadino- ethylamine, 2’-, of 3’-, of 4'-picolylamine,.^-pyrrolidinoethylamine, 2’-py piridinylmethylamine,^methoxyethylamine, $ -N-methylaminoethylamine. Methyl-amine kan onder speciale omstandigheden worden toegepast.
De reactie van geldanamycine met een amine kan worden uitgevoerd 30 in aanwezigheid van eem organisch oplosmiddel.
Geschikte organische oplosmiddelen zijn alkoholen, gechloreerde koolwaterstoffen meti narae chloroform,dichloorethaan en methanol. Het oplosmiddel kan ook een mengsel zijn van. twee of meer oplosmiddelen.
De verbindingen die toegepast worden in de reactie kunnen gecombineerd 35 worden op een gewenste verhouding zoals een» equimolaire verhouding of een overmaat hiervan. Het verdient de voorkeur om 1-50 mol equivalent amine te gebruiken per mol geldanamycine. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij kamertemperatuur gedurende 1-48 uren.
8000857 * -3- 21093/Vk/mv
Wanneer een overmaat amine gebruikt wordt onder stringente ora- 1 2 standigheden worden zowel R als R gedeeltelijk omgezet tot de corresponderende aminogroepen. Wanneer een overmaat di-lager lakylamine gebruikt 1 2 wordt bij de reactie worden zowel R als R gedeeltelijk omgezet tot de cor- *1 5 responderende dialkylaminogroepen, hoewel R. gedeeltelijk behouden blijft als me thoxy groep.
De geldanamycine-derivaten met formule 1, waarbij R een methoxygroep 2 is en R een halogeenatoom zoals Br, J, Cl of F,· met name Br, J of Cl, kunnen worden verkregen door halogenering vanf geldanamycine. De halogenering 10 wordt uitgevoerd onder toepassing van een halogeneringsmiddel zoals pyri-dinebromide ,perbromide, jodium-pyridine en lithiumchloride en dergelijke, in een oplosmiddel zoals ethanol-chloroform mengsel, pyridene, ethylace-taat of methylethylketon bij een temperatuur van 0-100°C gedurende 1-10 uren.
15 Het geldanamycine-derivaat met de fonnule 2 kan worden verkregen door methylering van geldanamycine.
Geschikte methyleringsmiddelen omvatten methylhaliden zoals methyl-chloride, methylbromide en methyljodide. De methylering wordt uitgevoerd door geldanamycine op te lossen in een organisch oplosmiddel zoals chlo-20 roform, methanol of een mengsel hiervan en het toevoegen van een overmaat met name 4-6 keren zilveroxyde aan de oplossing in de vorm van een suspensie en het vervolgens toevoeren van 8-10 keren een overmaat aan methyl-halide en deze stoffen te mengen. In het algemeen wordt de reactie bewerkstelligd bij kamertemperatuur gedurende 3-24 uren.
25 Bij de reactie kunnen verschillende verbindingen gelijktijdig worden verkregen met formule 1. Het geldanamycine-derivaat met formule 3 kan worden verkregen door een epoxydering De verbinding met fonnule 2 kan worden verkregen door een epoxydevorming met een oxydatiemiddel in een organisch oplosmiddel zoals chloroform, benzeen of eèn mengsel hiervan.
30 Geschikte oxydatiemiddelen omvatten organische of anorganische peroxyden zoals perazijnzuur, perbenzoëzuur, chloorperbenzoëzuur, perfthaal-zuur en dergelijke of alkylhalide-peroxyden zoals t-butylhydroperoxyde of waters tofperoxyde.
Als overmaat aan oxydatiemiddel kan bij voorkeur 1,1-1,5 mol· equi-35 valenten per geldanamycine worden toegepast. Wanneer hydroperoxy-de wordt gebruiktfverdient het de voorkeur om een katalytische hoeveelheid vanadium(IV)oxyacetylacetonaat toe te voegen.Wanneer waterstofperoxydé wordt gebruikt verdient het de voorkeur om 2 mol waterstofperoxyde te doen .8 000357 ·&» "~” -4- 21093/Vk/mv reageren met 1 mol geldanamycine in aanwezigheid van 4 mol para-chloorfenyl isocyanaat. De reactie wordt uitgevoerd bij kamertemperatuur tot het kookpunt van het mengdel gedurende 2-80 uren.
Bij de epoxydatie van geldanamycine door het peroxyde wordt alleen 5 de dubbele binding bij de plaatsen 8 en 9 geëpoxydeerd.
De afscheiding en de zuivering van de gewenste verbinding kan op conventionele wijze worden uitgevoerd.
Wanneer het amine met formule 4, vermeld op het formuleblad, wordt gebruikt, wordt de overmaat aan amine verwijderd door wassen met een verdund 10 mineraal zuur. De oplossing wordt ingedampt en gedroogd bij 35-45°C onder verlaagde druk en de rest wordt chromatografisch gezuiverd of door het uitvoeren van een herkristallisatie.
De geldanamycine-derivaten met formule 1 zijn kristallijne verbindingen (rood, rood-violet, bruin, blauw),zijn niet oplosbaar in water maar 15 wel oplosbaar in een organisch oplosmiddel zoals methanol, ethanol, aceton, ethylacetaat, gehalogeneerde koolwaterstof, tetrahydrofuran, dioxaan, dime thylsulfoxyde, dimethylformamide en pyridine.
De geldanamycine-derivaten met formule 1 worden gereduceerd met een reductiemiddel zoals zwavelwaterstof, dithioniet, zink-azijnzuur of ascor-20 binezuur zodat een lichtgele of witte stof wordt verkregen, maar de gereduceerde producten worden gemakkelijk geoxydeerd door contact met lucht of met een oxydatiemiddel zodat ze gekleurd worden en de geldanamycine-derivaten met formule 1 vormen.
Wanneer de methylering wordt uitgevoerd ter verkrijging van de gel-25 danamycine-derivaten met formule 2, wordt de afscheiding en de zuivering hiervan uit het reactiemiddel uitgevoerd doorjhet afscheiden van onoplosbaar zilverjodide en overmaat zilveroxyde en het indampen van het filtraat tot'droog‘onder verlaagde druk en het zuiveren van het residu door een chro-matografische bewerking of door een herkristallisatie.
30 De geldanamycine-derivaten met formule 2, vermeld op het formule blad, zijn kristallijne verbindingen (geel of geelbruin) die niet oplosbaar zijn in water maar wel oplosbaar in een organisch oplosmiddel.
Wanneer de oxydatie wordt uitgevoerd ter verkrijging van geldanamycine derivaten met formule 3, vermeld op het formuleblad, wordt het afschei-35 den en zuiveren uit het reactiemengsel bewerkstelligd door het afscheiden van de overmaat van het oxydatiemiddel door wassen met een 5 J/o-waterige oplossing van natriumsulfiet en het drogen van de oplossing over watervrij natriumsulfaat en het indampen van het filtraat tot droog onder verlaagde 8000357 <· # -5- 21093/Vk/mv it druk en het zuiveren van het residu door een chromatografische bewerking of door herkristallisatie.
De geldanamycine-derivaten met formule 2 zijn kristallijne verbindingen (geelbruin of geel) die niet oplosbaar zijn in water maar wel oploste baar in genoemde organische oplosmiddelen.
De nieuwe geldanamycine-derivaten met formule 1, 2 of 3 volgens de uitvinding hebben een significante groei-remmende werking op kanker- . cellenW-2K-11, hetgeen algemeen bekende kankercellen zijn, en deze nieuwe derivaten zijn dan ook geschikt als antitumor-geneesraiddel.
1Ω
Een of meer van de geldanamycine-derivaten met formule 1, 2 of 3 aangegeven op het formuleblad, kunnen worden toegediend als geneesmiddel tegen tumor.
Het verdient de voorkeur om de actieve stof te mengen met een geschikte hulpstof of een additief ter vorming van een formacologische samenstel-^ ling die geschikt is voor orale toediening of niet-orale.toediening. De hulpstoffen en toevoegstoffen kunnen , bestaan uit de volgende organische of anorganische vaste stoffen of vloeistoffen.
Geschikte hulpstoffen zijn water, gelatine, lactose, zetmeel, calcium, carboxymethyl-cellulose, microkristallijne cellulose, stearylal-PO
cohol, magnesiumstearaat, talk, plantaardige olie, benzylalcohol, pro-pyleenglycol, rubber, polyalkyleenglycol, kerosine, gel- en cholesterol.
Geschikte additieven omvatten verduurzamingsmiddelen, bevochtigings-middelen, emulgeermiddelen, oplosversnellers, middelen die de osmotische druk regelen in de vorm van zouten, buffers, bindingsmiddelen, suspendeer-^ middelen en dispersiemiddelen.
De farmacologische samenstellingne kunnen verkregen worden in de vorm van een poeder, granule, capsule, pellet, tablet, met suiker-bedekt tablet, injecteervloeistof, zetpil en zalf. Deze samenstellingen kunnen op bekende wijze worden verkregen.
Het antitumor-geneesmiddel volgens de uitvinding kan gebruikt worden bij de mens maar ook als geneesmiddel bij dieren in dezelfde vorm.
Als geneesmiddel wordt het gedoseerd in een dagelijkse hoeveelheid van0,5-80 mg/kg, bij voorkeur 1-40 mg/kg bij een niet-orale toediening (injectie) en. een hoeveelheid van 1-100mg/kg, bij voorkeur 2-50 mg/kg bij een orale toediening.
De uitvinding zal nader worden toegelicht aan de hand van het volgende niet-beperkende voorbeelden.
s 8000857 * Λ -6- 21093/Vk/mv
Voorbeeld I
In 50 ml chloroform werd 280 rag geldanamycine opgelost en vervolgens 1 ral n-propylamine toegevoegd. Het mengsel werd"geroerd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur en het mengsel werd overgebracht in 50 ml koud 5 water en vervolgens werd de pH ingesteld op 3 met 6N-HC1. De chloroform-laag werden afgescheiden en de waterlaag werd geëxtraheerd met 50 ral chloroform. De beide chloroformlagen werden samengevoegd en gedroogd over watervrij natriumsulfaat gedurende 2 uren. Chloroform werden afgedestilleerd onder verlaagde druk zodat een rood-violet vast product werd verkregen. Het ”*3 vaste product werd herkristalliseerd uit aceton-n-hexaan ter verkrijging van 286 mg 17-n-propylamino-geldanamycine in de vorm van een rood-violet naaldachtig kristal. De opbrengst komt overeen met 98%. Het smeltpunt bedroeg H3-1A5°C.
De gegevens met betrekking tot de elementaire analyse voor 15 =31¾¾¾ mrea: C(%) H(%) N(%) berekend. 63,35 7,72 * 7,15 gevonden 63,35 7,78 6,96 20 Het molecuulgewicht (m/e) = 587 (M+), welke bepaling spectogra- fisch werd uitgevoerd.
Voorbeeld II
In 100 ml chloroform werd 560 mg geldanamycine opgelost en vervolgens werd 2 ml »ethyleeniminetoegevoegd. Het mengsel werd bij kamerterape-25 ratuur geroerd gedurende 21 uren en vervolgens toegevoegd aan 100 ml koud water en de pH werd ingesteld op 3 met 6N-HC1. De chloroformlaag werden afgescheiden. De waterlaag werd geëxtraheerd met 100 ml chloroform. Beide chloroformlagen werden gecombineerd en gedroogd over watervrij natriumsulfaat en ingedampt tot droog onder verlaagde druk ter verkrijging van een 30 rood olie-achtig product. Het olie-achtige product werd gezuiverd over een -kolom met silicagel, zodat een chromatografische zuivering plaats had met 25% methanol-chloroform. De gewenste fractie werd verzameld met behulp van een fractie-verzamelinrichting en verdampt tot droog onder een ver laagde druk en het product werd herkristalliseerd uit aceton-n-hexaan ter 35 verkrijging van 530 mg 17-ethyleeniminogeldanamycine, ha tg. r-r wvervenkort met een opbrengst van 93%, in de vorm van rood-oranje kristallen.
Het smeltpunt onder ontleding bedroeg 261-262°C.
De gegevens met betrekking tot de elementair analyse voor de ver- 8000657 ... _ * * -7“ 21093/Vk/mv binding met formule C30H41N3°8 Zi^n: C(%) H(%)- N(%) berekend 63,03 7,23 7,35 5 gevonden 62,98 7,34 7,11
Het molecuulgewicht (m/e) = 571 (M+) welke molecuulgewicht massa-spectografisch werd bepaald.
Volgens de werkwijze die beschreven is in de voorbeelden I en II zijn de verbindingen bereid die aangegeven zijn in tabel A. In tabel A is 10 ook het smeltpunt en het molecuulgewicht van de betreffende verbinding vermeld.
TABEL A
voor- verbinding met formule 1 smeltpunt(°C) molecuulgewicht beeld (massa-spectrome- 15 trie m/e) III ethylamino 226-227 573 IV P -aminoethylamino 225-227 588 V n-butylamino 153-155 601 VI n-pentylamino 162-164 615 20 VII n-hexylamino 201-203 629 VIII n-heptylamino 208-210 643 IX n-octylamino 215-217 657 X n-decylamino 198-200 685 XI n-dodecylamino 207-208 713 ‘2^ XII isobutylamino 147-149 601 XIII cyclopropylamino 210-212 585 XIV cyclopentylamino 160-163 613 XV cyclohexylamino 187-189 627 XVI cycloheptylamino 200-202 641 XVII adamanthylmethylamino 153-155 693 XVIII -hydroxyethylamino 150-152 589 XIX diglycolamino 128-130 633 XX -chloorethylamino 150-152 609 XXI S' -amino-n-butylamino 152-155 616 35 XXII allylamino 212-2J4 585 XXIII benzylamino 187-188 635 .XXIV fenethylamino 185-187 649 XXV pyrrolidino 150-153 599 80Ό0857 -8- . 21093/Vk/mv '9 t TABEL A (vervolg) voor- Verbinding met formule 1 smeltpunt(°C) molecuulgewicht beeld (massa-spectrome- 5 trie m/e) XXVI β -jnorforiraoethylamino 167-169 658 XXVII p-piperadinoethylamino 188-190 657 XXVIII 2'-picolylamino 201-203 636 XXIX 3'-pycolylamino 235-236 636 10 (ontleding) XXX 4'-picolylamino 230-231 636 (ontleding) XXXI 2'-pyridinylethylamino 210-211 650 (ontleding) 15 XXXII /j3-pyrrolidinoethylamino 144-146 642 XXXIII £-me thoxye thylamino 128-130 603 XXXIV φ-Ν-methyle thylamino 152-155 602 (ontleding)
20 Voorbeeld XXXV
In 100 ml chloroform-methanol (3:2), werd 560 mg geldanamycine opgelost en vervolgens 30 ml 50%waterige oplossing van dimethylamine toegevoegd. Het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 2 uren en vervolgens toegevoegd aan 100 ml koud water en de pH werd ingesteld op 25 3-4 met 6N-HC1. Het product werd 2 keer geëxtraheerd met chloroform en de geëxtraheerde chloroformlagen werden gewassen met water en gedroogd over watervrij natriumsulfaat en ingedampt tot droog onder verlaagde druk, ter verkrijging van een blauw-olie;-achtig product.
Het olie-achtige product werd kolomchromatografisch gezuiverd over 30 silicagel met 2% methanol-chloroform. De fracties te weten de l4e-32® fractie , werden verzameld en het oplosmiddel werd afgedestilleerd en het product herkristalliseerd uit ether ter verkrijging van 52 ml 17-demetho-xy_17,19-bisdimethylarainogeldanamycine in de vorm van bruine kristallen.
Het smeltpunt bedroeg 135-137°C.
De gegevens met betrekking tot de elementaire analyse voor een verbinding met formule C^gH^g^^gWaren: 8000357 -9- 21093/Vk/rav i.
C(%) H(%) N(%) berekend 62,11 8,15 9,05 gevonden 62,01 8,00 " 8,87 NMR-spectrum (100 MHz) in CDC13; £,(ppm)-waarde: 5 2,92 (dimethylamino; 2,93(dimethylamino); 3,31 (methoxy); 3,34 (methoxy) UV-spectrum in CH^OH; ^max -waarden(nm) zijn 246,380,540 Molecuulgewicht (m/e); 618 (M+), welke meting massaspectografisch werd uitgevoerd.
Voorbeeld XXXVI
1® Het blauwe olie-achtige product dat verkregen is bij de werkwijze volgens voorbeeld XXXV werd kolomchromatografisch over silicagel gezuiverd met 2% methanol-chloroform. De fracties 34-70 werden verzameld en het oplosmiddel werd afgedestilleerd en het product herkristalliseerd uit ether-n-hexaan ter verkrijging van 31? mg 19-dimethylaminogeldanamycine in de vorm 15 van blauwe kristallen.
Smeltpunt 153-156°C .
De gegevens uit de elementaire analyse voor de verbinding met formule C31H43N30g zijn: c(%) H(%) N(%) berekend 61,67 7,51 6,96 20 gevonden . 61,81 7,98 6,88 NMR spectrum ( 100 MHz) in CDC13; waarde* (ppm) zijn: 3,00 (dimethylamino), 3,26 (methoxy), 3,33 (methoxy) en 3,88 (methoxy) UV spectrum in CH-.0H; amax-waarde (nm) hij 244, 295, 535 Molecuulgewicht (m/e): 603 (M+) hetgeen massasspectrografisch werd bepaald.
Voorbeeld XXXVII
In 60 ml ethanol en 60 ml chloroform werd 1,12 g geldanamycine op-.
gelosUHet mengsel werd geroerd onder afkoelen met ijswater en 960 mg py-30 ridinebromideperbromide werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd. Nade reactie werd het mengsel verdund met een grote hoeveelheid chloroform en herhaaldelijk gewassen met chloroform en met een verzadigde waterige oplossing natriumchloride en gedroogd over watervrij natriumsul-3g faat. De chloroformlaag werd ingedampt tot drrog onder verlaagde druk ter verkrijging van een geel-oranje olie-achtig product. Het olie-achtige product werd kolomchromatografisch over silicagel gezuiverd met 3% methanol-chloroform en vervolgens herkristalliseerd uit diethylether ter verkrij- 8000857 -10- 21093/Vk/my i ψ ging van 630 mg 19-broomgeldanamycine in de vorm van oranje kristallen. Smeltpunt.' 224-226°C. (ontleding)
De gegevens uit de elementaire analyse voor 'de verbinding met formule ^29^39^2^9^ *2 ^2¾ ^2^ zijn; 5 C(%) H(%) N(%) . (Br) berekend 55,03 6,55 4,14 11,81 gevonden 55,24 6,85 3,92 11,62 IR spectrum (KBr) is 1747, 1684 en 1590 cm 1 10 UV spectrum in CH30H; ;\max (nm): 257, 312 en 390 (sh)
Molecuulgewicht (m/e): 640 en 638 (M+) hetgeen massaspectrografisch werd bepaald.
Voorbeeld XXXVIII
In 20 ml prydine werd 762 mg jodium opgelost en 1,12 geldanamycine.
15 Het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 1 uur. Het reactie-mengsel werd verdund met ethylacetaat. De verdunde oplossing werd gewassen met 5% waterige oplossing natriumthiosulfaat, met een 1($ waterige oplossing azijnzuur en verzadigd met een waterige oplossing van natriumchloridé en vervolgens gedroogd over watervrij natriumsulfaat. De oplossing met ethylacetaat 20 -werd ingedampt tot droog onder verlaagde druk ter verkrijging van een
oranje-rood olie-achtig product.Het olie-achtige product werd kolomchromato-grafisch over silicagel gezuiverd met 3%methanol-chloroform en herkristalli-seerd uit chloroform-n-hexaan ter verkrijging van 988 mg 19-jodiumgeldanamy-cine in de vorm van oranje kristallen 25 Smeltpunt: 152-154°C
De gegevens uit de elementaire analyse met formule C29H39N2°9^CHC13 zijn: C(%) H(%) N(%) halogeen(%) berekend 44,71 5,00 3,48 27,94 .30 gevonden 45,16 5,03 3,47 27,68 IR spectrum (KBr) is 1740, 1673 en 1580'cm”1 UV spectrum in CH^OH; ^max-waarde (nm) 255, 312, 405 (sh) Molecuulgewicht (m/e): 686(M+) hetgeen massaspectrografisch werd bepaald.
35 Voorbeeld XXXIX
In 60 ml methylethylketon werd 726 mg 19-broomgeldanamycine opgelost en 3,5g lithiumchloride werd toegevoegd.Het mengsel werd gedurende 5 uren gekookt onder terugvloeikoelen onder roeren. Na de reactie werd 6000857 i.
*- -11- 21093/Vk/mv het reactiemengsel afgekoeld tot kamertemperatuur en verdund met een grote hoeveelheid chloroform en gewassen met een 5% waterige oplossing van na-triumthiosulfaat, met water, met een verzadigde waterige oplossing van na-triumchloride en gedroogd over watervrij natriumsulfaat. De chloroform op-5 lossing werd ingedampt tot droog ter verkrijging van een oranje-olieachtig product. Het olieachtige product werd kolomchromatografisch gezuiverd over silicagel met 3% methanol-chloroform en herkristalliseerd uit chloroform-n-hexaan ter verkrijging van 580mg 19-chloorgeldanamycine in de vorm van rode-oranje kristallen.
10 Smeltpunt: 157-159°C
De gegevens uit de elementaire analyse voor de verbinding met formule C29H39N2°9C1*CHC134H2° zijn: C(%) H(%) N(%) Cl(%) berekend 49,80 5,71 3,87 19,60 15 gevonden 49,74 5,60 3,77 20,67 IR spectrum (KBr): 1730, 1680 en 1588 cm 'UV spectrum in CH^OH; max-waarde (nm) 257, 310, 395 (sh) Molecuulgewicht (m/e): 596 en 59’ (Μ"*1) hetgeen massaspectrogra-fisch werd bepaald.
20 Voorbeeld
In 200 ml chloroform en 200 ml methanol werd 5 g geldanamycine opgelost en vervolgens werd 20 g zilveroxyde toegevoegd en daarna 40 g methyl jodide onder roeren en het mengsel werd gedurende 5'uren geroerd. De onoplosbare stoffen werden afgescheiden door fitratie en het filtraat werd 25 ingedampt tot droog onder een verlaagde druk bij 40°C. Het verkregen roodo-ranje olieachtige product werd kolomchromatografisch over silicagel gezuiverd met 2,5% methanol-chloroform. De 42e-60e fractie werden verzameld en ingedampt tot droog eri herkristalliseerd uit ether-n-hexaan ter verkrijging van 600 mg 1-0- methylgeldanamycine in de vorm van geel-oranje 30 kristallen.
Smeltpunt: 213-215°C
De gegevens uit de elementaire analyse voor de verbinding met formule C30H42N2°9*1H2° zi^n: C(%) H(%) Ni%) 35 berekend 61,73 7,42 4,80 gevonden 62,09 7,37 4,73 NMR spectrum: (100 MHz) in CDCl^ $(ppm) zijn: 3,85 ( iminomethylether; 8 0 0 0 8 5 7· >» i -12- 21093/Vk/mv UV spectrum CH^OH; p^max-waarde (nm): 262, 305, 390 (sh) Molecuulgewicht (m/e): 574 (M ), hetgeen massaspectrogra-fisch werd bepaald.
Voorbeeld XLI
5 De fracties 77-128, verkregen door de kolomchromatografische zui vering over silicagel bij de werkwijze volgens voorbeeld XL werden verzameld en ingedampt tot droog en het; product werd herkristalliseerd uit chloroforra-n-hexaan ter verkrijging van 2,42 g 21*N-methylgeldanamycine in de vorm van gele kristallen.
. 10 Smeltpunt: 141-143°C
De gegevens uit de elementair^ analyse voor de verbinding met formule C30H42N2°9*SH2° Z1^n: C{%) H(%) N(%) berekend 61,73 7,42 4,80 15 gevonden 61,39 7,28 4,80 NMR spectrum: (100 MHz) in CDCl^ (ppm) zijn: 3,12 (N-methyl) UV spectrum in CH^OHi-p^max-waarde (nm) 254, 316, 390 (sh) Molecuulgewicht [m/ef: 574 (M+), hetgeen massaspectrografisch 20 werd bepaald.
Voorbeeld XLII
De fracties 13-34, verkregen door de kolomchromatografische zuivering over silicagel in de werkwijze volgens voorbeeld xl werden verzameld en ingedampt tot droog en het product werd gezuiverd door een kolom-25 chromatografische zuivering met 2% methanol-chloroform en herkristalliseerd uit chloroform-n-hexaan ter verkrijging van 452 mg 21-N-methyl- 7-0C0NH-methyl-geldanamycine in de vorm van gele kristallen.
Smeltpunt: 130-132°C
De gegevens uit de elementair analyse voor formule G31H44N2°9 zijn: 30 C(%) H(%) N(%) berekend 63,25 7,53 4,77 gevonden 63,01 7,48 4,83 NMR spectrum: (100 MHz: CDCLj) ^ (ppm) zijn: 3,12 (N-methyl) 2,77 (N-raethylcarbonaat) 35 UV spectrum iri CH^OH;p^max-waarde (nm) 252, 310, 410, (sh)
Molecuulgewicht (m/e): 588(M+), hetgeen massaspectrografisch werd bepaald.
8000857 6 t -13- 21093/Vk/mv
Voorbeeld XLIII
De fracties 3-12, verkregen door de kolomchromatografische zuivering over silicagel in de werkwijze volgens voorbeeld XL werden verzameld en ingedampt tot droog en het product werd kolomchromatografisch gezuiverd met 2¾ methanol-chloroform om. de fracties 1-40 te verzamelen en de fracties werden herkristalliseerd uit aceton-n-hexaan ter verkrijging van 192 mg 7-0C0NH-methylgeldanamycine in de vorm van gele naald-vormige kristallen.
Smeltpunt: 230-232°C
De gegevens uit de elementaire analyse vóór de verbinding met formule ' 10 C30H42N2°9-2H2° Zijn: C(%) H(%) N(%) berekend 61,73 7,42 4,80 gevonden 62,01 7,35 4,73 NMR spectrum (100 MHz: CDCl^) ^ (ppm) zijn: 2¾80 (N-methylcarbamaat), 8,75 (N-H) ÜV spectrum in CH^OHy\jnax-waarde (nm) 258, 303, 404 Molecuulgewicht (m/e): 574(M+), hetgeen massaspectrografisch werd bepaald.
Voorbeeld XLIV
^ De fracties 61-82 verkregen door de tweede kolomchromatogra fische gel-zuivering bij ’de werkwijze volgens voorbeeld XLIII werden verzameld en herkristalliseerd uit chloroform-n-hexaan ter verkrijging van 334 mg 1-0-methyl-7-0C0NH-methyl-geldanamycine in de vorm van gele kristallen.
25 Smeltpunt: 119-121°C
. De gegevens uit de elementaire analyse voor de verbinding met formule C31H44^2°9!^2^ * C(%) H(%) N(%) berekend 61,36 7,64 4,62 qn gevonden 61,10 7,58 4,50 NMR spectrum (100 MHz; CDC13) ^ (ppm) zijn: 2,75 (N-methylcarbomaat) 3,85 ( iminomethylether) UV spectrum in CH^H^max-waarde (nm) 263, 295(.sh), 4l0(sh) Molecuulgewicht (m/e): 588 (M+), hetgeen massaspectrografisch werd bepaald.
Voorbeeld XLV
In 800 ml 20% benzeen-chloroform werd 5,6 g geldanamycine opgelost en vervolgens werd 1,9 g methachloorbenzoëzuur toegevoegd. Het meng- 8000857 ψ -14- 21093/Vk/my i
sel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 5 uren. Het reactiemeng-sel werd gewassen met 5% waterige oplossing natriumsulfiet en met water en met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride en gedroogd over watervrij natriumsulfaat en ingedampt tot droog onder verlaagde druk. Het 5 verkregen oranje-rode olieachtige residu werd kolömchromatografisch over silicagel gezuiverd met 3% methanol-chloroform. De gewenste fracties werden verzameld en ingedampt tot droog onder verlaagde druk en herkristalliseerd uit ether-n-hexaan ter verkrijging van 4,84 g 8,9-epoxygeldanamycine in de vorm van geel-oranje kristallen 10 Smeltpunt: 148-149°C
De gegevens uit de elementaire analyse voor de verbinding met formule C29H40N2°10*2H2° Zi^n: C(%) H(%) N(%) berekend 59>47 7>06 4,78 15 gevonden 59>54 6,96 4,71 UV spectrum in CH^OH; Xmax-waarde (nm) 254, 303, 407
Molecuulgewicht (m/e): 576(M+), hetgeen massaspectrografisch werd bepaald.
Voorbeeld XLVI
20- In 1000 ral benzeen werd 1,4 g geldanamycine opgelost en een kata lytische hoeveelheid vanadium(IV) oxyacetylacetonaat en het mengsel werd onder terugvloeikoeling gekookt op een oliebad en 360 mg 70% t-butyl-hydroperoxyde werd toegevoegd tijdens het koken onder terugvloeikoeling.
Na 6 uren werd het reactiemengsel afgekoeld tot kamertemperatuur en gewas-25 sen met 0,1 N-HC1, met 5% waterige oplossing natriumsulfiet, met water en met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride en daarna gedroogd over watervrij natriumsulfaat en ingedampt tot droog onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd kolomchromatografisch over silicagel gezuiverd met 2,5% methanol-chloroform. De gewenste fracties werden ver-30 zameld en ingedampt tot droog en herkristalliseerd uit ether ter verkrijging van 280 mg 8,9-epoxygeldanamycine in de vorm van geel-oranje kristallen.
Volgens de gegevens uit de dunne laag chromatografische silicagel bepaling, het smeltpunt en het IR spectrum bleek dat het product gelijk 35 was aan het product dat verkregen is in voorbeeld XLV*
Voorbeeld XLVII
Een preparaat werd bereid door 2500 g van elk product, 1375 g lactose, 775 giricrokristallijne > cellulose en 375g calciumcarboxymethylcel- 8Ό 0 0 8 5 7 -15- 21093/Vk/mv * lulose te zeven over een zeef van 16 mesh (1180 jum) zodat een gelijkmatig mengsel werd verkregen. Het mengsel werd toegevoerd aan een kneder en 3 liter 3% hydroxypropylcellulose in (isopropylalcohol: water =3:7) werd toegevoegd en het mengsel .gekneed. Het mengsel werd gegranuleerd met 5 behulp van èen extrusie-granuleermachine en aan de lucht gedroogd gedurende 6 uren bij een temperatuur van 50°C. De granules werden gezeefd in een fractie van 16-60 mesh ( 250-1180 yum) en magnesiumstearaat werd toege-voegd in een hoeveelheid van 0,3 gewichtsprocent en het mengsel werd getabletteerd ter verkrijging_van tabletten.
10 Daarna werden de volgende experimenten uitgevoerd waarbij kankercel len W-2K-11 werden gebruikt, verkregen door overbrengen van fibroblast C3H-2K verkregen uit de nieren van een.muis met behulp van een kankerogeen-virus. De kankercellen W-2K-11 werden gekweekt volgens de onderstaande methode.
15 1) De bereiding van het cultuurmedium 9,4 g Eagle’s MEM cultuurmedium (bereid door Nissui Seiyaku K.K) werden opgelost in 900 ml gedestilleerd water en de oplossing werd gesterali-seerd onder hoge druk bij 120°C gedurende 15 1 inuten en afgekoeld. 100 ML kalfsserum en 3-5 ml 10% waterige oplossing an natriumbicarbonaat werd 20 toegevoegd aan de oplossing om de pH in te stellen op 7,1-7,2. Vervolgens werd 10 ml van een waterige oplossing van L-glutamine (2,02 g!/100 ml), afgefiltreerd over een.millipore filter,toegevoegd juist voordat de oplossing gebruikt werd als cultuurmedium.
2) De bereiding van de getransplanteerde celoplossing.
25 De kankercellen W-2K-11 werden bewaard in een vrieskast bij -0O°C
en voor gebruik bij kamertemperatuur gesmolten en gecentrifugeerd bij 670g gedurende 5 minuten. De afgescheiden cellen werden gedispergeerd in 50 ml cultuurmedium zoals boven beschreven onder 1). De suspensie werd toegevoerd aan'een Roux-kolf en het kweken had plaats bij een temperatuur van 37°C. Het vermenigvuldigen van de cellen werd gestart en na 3-4 dagen beëindigd. Het gekweekte mengsel werd gedecanteerd en 10 ml 0,2% tryp-sineoplossing werd toegevoegd en het mengsel werd op kamertemperatuur gehouden gedurende 2-3 minuten en het trypsinemengsel werd gedecanteerd en vervolgens werd 50 ml cultuurmedium (1) toegevoegd ter bereiding van een suspensie van cellen.
3) Incubatie van de cellen en het toevoegen van een monster 1,8 til van de celsuspentie (2) werd toegevoegd aan een Petri-schaal en geplaatst in een incubatie-inrichting met kooldioxyde (5% 95% 8000857 i -16- 21093/Vk/mv lucht) bijt 37°C. 24 Uren na het begin van de incubatie werd 0,2 ral van de ethanoloplossing van elk monster toegevoegd en de incubatie werd voortgezet. 48 Uren na de toevoeging van het monster werd.het aantal cellen die niet waren aangetast geteld onder een microscoop en de procentuele 5 remming van' de celverraenigvuldiging werd berekend. De hierbij verkregen resultaten zijn vermeld in tabel B.
/lantal cellen in I faantal. cellen in Pe3
I Petri-schaal ( zon-j - j tri-schaal (met I
- Λ , . Lder toevoeging) J_Ltoevoeging) „mn
Procentuele remming= j^antal cellen in" Pètri'-schaaT
10 (%) [zonder toevoeging
TABEL B
l'"· * I 1 | .......... | J
verbinding uit correspon- Concentratie procentuele remming 15 derend voorbeeld ( <ug/ml)
j ï ' W
2 1 97 3 1 90 4 5 57 20 5 1 85 6 1 90 7 1 90 8 1 96 9 10 67 25 10 10 48 11 10 79 12 1 90 13 1 94 14 1 98 30 Η 10 97 15 1 98 16 10 98 17 10 98 18 ' 1 98 35 19 10 88 20 * 1 98 21 10 53 22 : 1 93
_22_ - 1--i--J
8000857 s.
» s.
-17- 21093/Vk/mv
Vervolg TABEL B
rerbinding uit correspon- concentratie procentuele remming lerend voorbeeld ( ug/ml) 5 1 52 " 25 10 97 26 ' 5 93 27 5 57 28 ·. 5 90 10 - 29 · 5 92 30 5 95 31 5 93 32 5 84 33 0,5 95 15 34 .5 - 67 35 10 97 35 1 92 36 10 84 36 1 70 20 37 5 84 38 * 5 95 39 5 91 40 10 95 40 1 80 25 41 10 82 S2' 10 94 · 42 1 82 43 10 96' 43 1 60 30 44 10 80 44 1 ‘ 94 45 10 100 45 1 95
Geldanamycine 1,2 61 35 “ ------1
Acute toxiciteit
De LDp.Q-waarde van elk monster bij muizen werd gemeten door intraperi-tonale injectie van elk monster. De hierbij verkregen resultaten zijn samengevat in tabel C
8000857
J
/ -18- 21093/Vk/mv
TABEL C
v---;-r
- verbinding uit corresponderend LD^Q
voorbeeld 5 —- 120 rag. / kg 36'"' ^240 rag. / kg 41 ' 120 mg. / kg 45 240 mg. / kg
Geldanamycine 15 mg. / kg 10 -conclusies- 8000857
Claims (13)
1, Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel met een werking tegen tumoren, met het kenmerk, dat men geldanamycine-derivaten met formule 1, aangegeven op het formuleblad, waarbij ^ R1 is een verzadigde alkylaminogroep, met ten. minste 2 koolstof- atomen, een onverzadigde alkylaminogroep, een gesubstitueerde lagere alkylaminogroep, cycloalkylamino, pyrrolidino of aralkylamino of een methoxy-groep, 0 R is een waterstofatoom halogeenatoom of een lagere alkylammo- 10 groep, 1 2 wanneer R is een methoxygroep dan.is R een halogeenatoom of een lagere alkylaminogroep, of verbindingen met formule 2,aangegeven op het formuleblad, waarbij R een groep is met formule 6 of 7, aangegeven op het formuleblad, 15 en R^, en R^ respectievelijk voorstellenc een waterstofatoom of een 4 5 6 methylgroep en ten minste een van de radicalen R , R en R een methyl groep is, of een verbinding met formule 3, aangegev n op het formuleblad, in een voor geneeskundige doeleinden geschikte toedieningsvorm 20 brengt. 2t Gevormd geneesmiddel met een antitumorwerking, verkregen door toepassing van de werkwijze volgens conclusie 1.
3. Werkwijze ter bereiding van geneeskrachtige verbindingen geschikt voor gebruik bij de werkwijze volgens conclusie 1, met het ken- 25 merk, dat men galdanamycine derivaten met formule 1, 2 of 3 bereidt op een voor analoge, verbindingen bekende wijze.
4. Geldanamycine-derivaten , met het kenmerk, dat dit verbindingen 1 2 3 4 5 6 zijn met formule 1, 2 of 3, waarbij R , R , R , R , R en R de betekenis hebben zoals aangegeven in conclusie 1.
5. Geldanamycine-derivaten volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat dit een geldanamycine-derivaat is met formule 1, waarbij R een verzadigde alkylaminogroep is met temminste 2 koolwaters tof atomen, een onverzadigde alkylaminogroep, een gesubstitueerde lagere alkylaminogroep, cycloalkylamino, pyrrolidino, arylalkylamino of een methoxygroep, 35 r2 een waterstofatoom, een halogeenatoom of een lagere alkylamino groep is, 1 2 en wanneer R een methoxygroep is dan is R een halogeenatoom of 8000857 J -20- 21093/Vk/mv een lagere alkylaminogroep. 6’. Geldanamycine derivaten, volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat dit derivaten zijn met formule 1, waarbij R een methoxygroep is,en 2 R een halogeenatoom of een lagere alkylaminogroep.
7. Geldanamycine-derivaten, volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat dit derivaten zijn met formule 2, aangegeven op het formuleblad, waarbij R·^ een groep voorstelt met formule 6 of 7, aangegeven op het formuleblad, en R^, R^ en R^ respectievelijk voorstellen een waterstofatoom of een 4 5 6 methylgroep en ten ’minste een van de groepen R.,R en R een methylgroep 10 is. ^
8. Geldanamycine derivaten volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat dit derivaten zijn met formule 3, aangegeven op het formuleblad.
9. Werkwijze ter bereiding van geldanamycine*derivaten , met het kenmerk, dat derivaten met formule 1 worden bereid door geldanamycine in 15 reactie te brengen met een amine met formule 4, aangegeven op het formu-leblad, waarbij R en R respectievelijk een waterstofatoom voorstellen* of een verzadigde alkylgroep met tem minste 2 koolstofatomen,een onverzadigde alkylgroep, een gesubstitueerde lagere alkylgroep , een cycloal- 7 8 kylgroep of een aralkylgroep en ; R' en R niet gelijktijdig een wa- 7 8 20 terstofatoom kunnen zijn, en R en R samengebonden kunnen zijn ter vorming van een alkyléengroep.
10. Werkwijze volgens conclusie 9> met het kenmerk, dat het amine gekozen is uit ethylamine, propylamine, butylamine, pentylamine, hexylamine, heptylamine, octylamine, decylamine, dodecylamine, allylamine, |8-hydroxy- 25 ethylamine, ^chloorethylamine, ^-glycoxyethylamine, aminobutylamine, adamanthylmethylamine, cyclopropylamine, cyclopentylamine, cyclohexylamine, cycloheptylamine, benzylamine, fenethylamine,ethyleenimine pyrrolidine, piperidine, dimethylamine, amino-ehtylamine,^-hydroxye thylamine, digly-colamine, β-morfolinoethylamino, ^β-piperadinoethyl'amino, 2'-, of 3’-, of 30 4,-picolylamine, β-pyrrolidinoethylamine, 2f-pyridinylethylamine, ^-metho-xyethylamine of ^-N-methylaminoethylamine.
11. Werkwijze volgens conclusie 9> met het kenmerk, dat de reactie tussen het geldanamycine en een amine wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel.
12. Merkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk , dat een overr maat aan lager alkylamine wordt gebruikt bij de reactie zodat zowel R als 2 R gedeeltelijk worden omgezet tot het corresponderende alkylamino ter-1 wijl R gedeeltelijk behouden blijft als methoxygroep. 8000857 -21- 21093/Vk/mv
13, Merkwijze ter bereiding van geldanamycine derivaten, met het kenmerk ,dat derivaten met formule 1, worden verkregen waarbij R een me- Λ thoxygroep is en een halogeenatoom, door het halogeneren van geldana-mycine.
5. Werkwijze ter bereiding van geldanamycine-derivaten, met het kenmerk, dat derivaten met formule 2, worden verkregen door het methy-leren van geldanamycine. 15* Werkwijze volgens conclusie, 14 met het kenmerk f&t als methy-leringsmiddel methylhaliden . worden toegepast. 10 16j Werkwijze ter bereiding van geldanamycine derivaten, met het kenmerk , dat derivaten met formule 3 worden bereid door het epoxyderen van geldanamycine. 8000857 * -22- 21093/Vk/rav FORMULEBLAD: E1 Y^YR2 O H cHV CHj 0CH* 0C0NH* OH ..o Ys a. Λτ^τί) OH, > (JH 0¾ <0Cii
0 AAJ—L II oao \ CH,OsA. O I OCONHB* /Mo ,. CHi^j CHs CF* p^QCHa ÜCOHHs R8>NH 4* OH R 0 caoo,>L „ o 5. „ ? 6. B ca % ''n^ ca^X’S oa 5¾ ‘Klca *5 Γ ja 1 C a 4 t) C ONH*~ OK6 OH or —7. 3000857
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1721879 | 1979-02-19 | ||
| JP1721879A JPS55111469A (en) | 1979-02-19 | 1979-02-19 | Novel geldanamycin derivative, its preparation, and antitumor drug comprising it as active ingredient |
| JP1721979 | 1979-02-19 | ||
| JP1721979A JPS55111470A (en) | 1979-02-19 | 1979-02-19 | Geldanamycin derivative, its preparation, antitumor drug comprising it as active ingredient |
| JP1786879 | 1979-02-20 | ||
| JP1786879A JPS55111485A (en) | 1979-02-20 | 1979-02-20 | Novel geldanamycin derivative, its preparation, and antitumor drug comprising it as active ingredient |
| JP2138079 | 1979-02-27 | ||
| JP2138079A JPS55113767A (en) | 1979-02-27 | 1979-02-27 | Novel geldanamycin derivative, its preparation and antitumorigenic agent containing the same as effective component |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8000857A true NL8000857A (nl) | 1980-08-21 |
Family
ID=27456741
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8000857A NL8000857A (nl) | 1979-02-19 | 1980-02-12 | Geldanamycinederivaten, werkwijze voor het bereiden hiervan en de toepassing als geneesmiddel. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4261989A (nl) |
| AU (1) | AU532333B2 (nl) |
| CA (1) | CA1113935A (nl) |
| DE (1) | DE3006097A1 (nl) |
| FR (1) | FR2449084A1 (nl) |
| GB (1) | GB2042523B (nl) |
| IT (1) | IT1147315B (nl) |
| NL (1) | NL8000857A (nl) |
Families Citing this family (145)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2106111B (en) * | 1981-09-17 | 1985-11-06 | Takeda Chemical Industries Ltd | Macbecin derivatives and their production |
| US4578391A (en) * | 1982-01-20 | 1986-03-25 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Oily compositions of antitumor drugs |
| JPS59102398A (ja) * | 1982-12-03 | 1984-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 新規抗生物質およびその製造法 |
| AU5360694A (en) * | 1992-10-14 | 1994-05-09 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | Tumoricidal activity of benzoquinonoid ansamycins against prostate cancer and primitive neural malignancies |
| US5387584A (en) * | 1993-04-07 | 1995-02-07 | Pfizer Inc. | Bicyclic ansamycins |
| WO1995001342A1 (en) * | 1993-06-29 | 1995-01-12 | Pfizer Inc. | Ansamycin derivatives as antioncogene and anticancer agents |
| US5932566A (en) * | 1994-06-16 | 1999-08-03 | Pfizer Inc. | Ansamycin derivatives as antioncogene and anticancer agents |
| EP0828418A4 (en) * | 1995-05-02 | 2000-03-29 | Univ California | INDUCTION OF THERMOTOLERANCE USING ANSAMYCINS BENZOQUINONOIDES |
| JP4903922B2 (ja) | 1997-05-14 | 2012-03-28 | スローン − ケッタリング インスティチュート フォー キャンサー リサーチ | 選択された蛋白質を分解する複合化合物 |
| US6852496B1 (en) | 1997-08-12 | 2005-02-08 | Oregon Health And Science University | Methods of screening for agents that promote nerve cell growth |
| US6747055B1 (en) * | 1998-07-17 | 2004-06-08 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Water-soluble drugs and methods for their production |
| EP1098666B1 (en) | 1998-07-17 | 2013-01-16 | The United States of America, represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Water-soluble drugs and methods for their production |
| ATE307601T1 (de) * | 1998-12-07 | 2005-11-15 | Ecosmart Technologies Inc | Brustkrebsbehandlung mittels natürlicher ätherischer öle |
| US6174875B1 (en) * | 1999-04-01 | 2001-01-16 | University Of Pittsburgh | Benzoquinoid ansamycins for the treatment of cardiac arrest and stroke |
| US7238682B1 (en) | 1999-04-09 | 2007-07-03 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Methods and compositions for degradation and/or inhibition of HER-family tyrosine kinases |
| JP2002541255A (ja) * | 1999-04-09 | 2002-12-03 | スローン − ケッタリング インスティチュート フォー キャンサー リサーチ | Ｈｅｒ族チロシンキナーゼの分解および／または阻害方法および組成物 |
| US6979574B1 (en) * | 1999-08-06 | 2005-12-27 | Institut Fuer Diagnostik Forshung Gmbh | Process for detecting binding reactions with use of the measurement of the relaxation of the double refraction of magnetic particles |
| US6887853B2 (en) * | 2000-06-29 | 2005-05-03 | The Trustees Of Boston University | Use of geldanamycin and related compounds for treatment of fibrogenic disorders |
| JP2004505044A (ja) * | 2000-07-28 | 2004-02-19 | スローン−ケッタリング・インスティテュート・フォー・キャンサー・リサーチ | 細胞増殖性障害およびウイルス感染の治療方法 |
| WO2002036171A1 (en) | 2000-11-02 | 2002-05-10 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | Methods for enhancing the efficacy of cytotoxic agents through the use of hsp90 inhibitors |
| CA2440809A1 (en) * | 2001-03-01 | 2002-09-12 | Conforma Therapeutics Corp. | Methods for treating genetically-defined proliferative disorders with hsp90 inhibitors |
| CN1262542C (zh) * | 2001-03-30 | 2006-07-05 | 美国政府卫生与公共服务部 | 格尔德霉素衍生物以及其在制备治疗癌症的药物中的应用 |
| WO2002094196A2 (en) * | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | Method of treatment for cancers associated with elevated |
| EP1420747A4 (en) * | 2001-08-06 | 2010-06-02 | Kosan Biosciences Inc | ANSAMYCIN BENZOQUINONE |
| US6872715B2 (en) | 2001-08-06 | 2005-03-29 | Kosan Biosciences, Inc. | Benzoquinone ansamycins |
| US20090197852A9 (en) * | 2001-08-06 | 2009-08-06 | Johnson Robert G Jr | Method of treating breast cancer using 17-AAG or 17-AG or a prodrug of either in combination with a HER2 inhibitor |
| EP1923061A1 (en) | 2001-09-24 | 2008-05-21 | Conforma Therapeutic Corporation | Process for preparing 17-Allyl amino geldanamycin (17-AAG) and other ansamycins |
| CN100378079C (zh) * | 2001-09-24 | 2008-04-02 | 康福玛医药公司 | 用于制备17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-aag)以及其它袢霉素的方法 |
| WO2003066005A2 (en) * | 2002-02-08 | 2003-08-14 | Conforma Therapeutics Corporation | Ansamycins having improved pharmacological and biological properties |
| WO2003086381A1 (en) * | 2002-04-10 | 2003-10-23 | Conforma Therapeutics Corporation | Ansamycin formulations and methods for producing and using same |
| US20060148776A1 (en) * | 2003-03-13 | 2006-07-06 | Conforma Therapeutics Corporation | Drug formulations having long and medium chain triglycerides |
| US7691838B2 (en) * | 2003-05-30 | 2010-04-06 | Kosan Biosciences Incorporated | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimitotics |
| US20050020556A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-27 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes |
| US20050020557A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-27 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with enzyme inhibitors |
| US20050054625A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-03-10 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with nuclear export inhibitors |
| US20050026893A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-02-03 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with immunosuppressants |
| US20050054589A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-03-10 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antibiotics |
| US20050020534A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-27 | Kosan Biosciences, Inc. | Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with antimetabolites |
| US7241754B2 (en) * | 2003-06-13 | 2007-07-10 | Kosan Biosciences, Inc. | 2-Desmethyl ansamycin compounds |
| JP4717003B2 (ja) | 2003-11-12 | 2011-07-06 | コーサン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド | １１−ｏ−メチルゲルダナマイシン化合物 |
| US6855705B1 (en) | 2003-11-12 | 2005-02-15 | Kosan Biosciences, Inc. | 11-O-methylgeldanamycin compounds |
| US6887993B1 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-03 | Kosan Biosciences, Inc. | 11-O-methylgeldanamycin compounds |
| US6875863B1 (en) | 2003-11-12 | 2005-04-05 | Kosan Biosciences, Inc. | 11-O-methylgeldanamycin compounds |
| US20060019941A1 (en) * | 2003-12-23 | 2006-01-26 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Analogs of benzoquinone-containing ansamycins and methods of use thereof |
| RU2484086C9 (ru) * | 2003-12-23 | 2013-08-20 | Инфинити Дискавэри, Инк. | Аналоги бензохинонсодержащих ансамицинов (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения рака (варианты) |
| US7491701B2 (en) * | 2004-01-27 | 2009-02-17 | Boys Town National Research Hospital | Peptides that bind to HSP90 proteins |
| EP3053579A1 (en) | 2004-03-15 | 2016-08-10 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Use of sns-595 for treating ovarian cancer |
| US20050267087A1 (en) * | 2004-04-28 | 2005-12-01 | Vassiliki Poulaki | Inflammatory eye disease |
| US20050256097A1 (en) * | 2004-05-11 | 2005-11-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Pharmaceutical solution formulations containing 17-AAG |
| US7259156B2 (en) | 2004-05-20 | 2007-08-21 | Kosan Biosciences Incorporated | Geldanamycin compounds and method of use |
| WO2006034147A2 (en) * | 2004-09-16 | 2006-03-30 | Abraxis Bioscience, Inc. | Compositions and methods for the preparation and administration of poorly water soluble drugs |
| US20060067953A1 (en) * | 2004-09-29 | 2006-03-30 | Conforma Therapeutics Corporation | Oral pharmaceutical formulations and methods for producing and using same |
| CN104667355A (zh) * | 2005-02-18 | 2015-06-03 | 阿布拉西斯生物科学公司 | 用于整合入医疗装置的疏水性改善的药物 |
| EP1869027A4 (en) * | 2005-03-30 | 2010-06-23 | Conforma Therapeutics Corp | ALKYNYL-PYRROLOPYRIMIDINES AND CORRESPONDING ANALOGS AS HSP90 INHIBITORS |
| CN101189006A (zh) * | 2005-04-07 | 2008-05-28 | 康福玛医药公司 | 基于磷脂的药物制剂及其生产和使用方法 |
| KR20080009196A (ko) | 2005-04-12 | 2008-01-25 | 위스콘신 얼럼나이 리서어치 화운데이션 | 중합체 및 패신저 약물의 마이셀 조성물 |
| US20060252740A1 (en) * | 2005-04-29 | 2006-11-09 | Johnson Robert G Jr | Method of treating multiple myeloma using 17-AAG or 17-AG or a prodrug of either in combination with a proteasome inhibitor |
| US7691392B2 (en) * | 2005-04-29 | 2010-04-06 | Kosan Biosciences Incorporated | Method of treating multiple myeloma using 17-AAG or 17-AG or a prodrug of either |
| US20080032719A1 (en) * | 2005-10-01 | 2008-02-07 | Outland Research, Llc | Centralized establishment-based tracking and messaging service |
| JP2008543941A (ja) * | 2005-06-21 | 2008-12-04 | インフィニティ・ディスカバリー・インコーポレイテッド | アンサマイシン製剤およびその使用方法 |
| US8580814B2 (en) * | 2006-04-03 | 2013-11-12 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using (+)-1,4-dihydro-7-[(3S,4S)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4- oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid for treatment of cancer |
| WO2007035963A2 (en) * | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Conforma Therapeutics Corporation | Anti-tumor methods using multi drug resistance independent synthetic hsp90 inhibitors |
| US20090042847A1 (en) * | 2005-11-23 | 2009-02-12 | Kosan Biosciences Incorporated | 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin polymorphs and formulations |
| US7648976B2 (en) * | 2005-11-23 | 2010-01-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin polymorphs and formulations |
| CA2631680A1 (en) * | 2005-12-01 | 2007-06-07 | Conforma Therapeutics Corporation | Compositions containing ansamycin |
| US20070167422A1 (en) * | 2006-01-18 | 2007-07-19 | Yu Kwok S | Pharmaceutical compositions comprising 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin |
| WO2007097839A2 (en) * | 2006-02-16 | 2007-08-30 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Ansamycin analogs or heat shock 90 inhibitors in combination with pdt treatin conditions of the eye |
| WO2007146335A2 (en) | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and compositions for treatment of cancer |
| US20080063642A1 (en) * | 2006-08-02 | 2008-03-13 | Adelman Daniel C | Methods of using (+)-1,4-dihydro-7-[(3S,4S)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid for treatment of certain hematologic disorders |
| PE20081506A1 (es) * | 2006-12-12 | 2008-12-09 | Infinity Discovery Inc | Formulaciones de ansamicina |
| US7855192B2 (en) * | 2007-01-26 | 2010-12-21 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolactams by engineered biosynthesis |
| US8303960B2 (en) * | 2007-02-27 | 2012-11-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Radiolabeled affibody molecules |
| EP2079309B1 (en) * | 2007-04-12 | 2015-11-11 | Joyant Pharmaceuticals Inc | SMAC MIMEE DIMERS AND TRIMERS USEFUL AS ANTICANCER AGENTS |
| MX2009010808A (es) * | 2007-04-12 | 2009-10-29 | Infinity Discovery Inc | Formulaciones de ansamicina de hidroquinona. |
| EP2180880A2 (en) * | 2007-07-09 | 2010-05-05 | Glen S. Kwon | Micelle encapsulation of therapeutic agents |
| WO2009026548A1 (en) * | 2007-08-23 | 2009-02-26 | The Regents Of The University Of Colorado | Hsp90 inhibitors with modified toxicity |
| WO2009036092A2 (en) * | 2007-09-10 | 2009-03-19 | University Of Massachusetts | Mitochondria-targeted anti-tumor agents |
| WO2009054935A1 (en) * | 2007-10-22 | 2009-04-30 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using (+)-1,4-dihydro-7-[(3s,4s)-3-methoxy-4-(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-4-oxo-1-(2-thiazolyl)-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid in combination therapy |
| WO2009086170A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Joyant Pharmaceuticals, Inc. | Diazonamide analogs with improved solubility |
| CN101220068B (zh) * | 2008-01-18 | 2012-06-13 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一组格尔德霉素衍生物及其制备方法 |
| US20090258869A1 (en) * | 2008-02-08 | 2009-10-15 | The Regents Of The University Of California | Methods and compounds for treatment or prevention of substance-related disorders |
| US7989482B2 (en) * | 2008-04-29 | 2011-08-02 | Joyant Pharmaceuticals, Inc. | Indoline anti-cancer agents |
| WO2009143485A1 (en) * | 2008-05-22 | 2009-11-26 | Joyant Pharmaceuticals, Inc. | Diazonamide analogs |
| WO2010045442A1 (en) * | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Infinity Discovery, Inc. | Ansamycin hydroquinone compositions |
| DE102008060549A1 (de) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung |
| WO2011038278A2 (en) | 2009-09-25 | 2011-03-31 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Micelle encapsulation of therapeutic agents |
| US20120283120A1 (en) | 2009-09-29 | 2012-11-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Screening method |
| EP2784076A1 (en) | 2009-10-28 | 2014-10-01 | Joyant Pharmaceuticals, Inc. | Dimeric SMAC mimetics |
| CN102603635B (zh) * | 2011-01-21 | 2016-08-03 | 杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司 | 格尔德霉素衍生物及其制备方法和用途 |
| KR101839642B1 (ko) | 2011-04-22 | 2018-03-16 | 조얀트 파마슈티컬스, 아이엔씨. | 디아존아미드 유사체 |
| US8945627B2 (en) | 2011-05-05 | 2015-02-03 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Micelles for the solubilization of gossypol |
| AU2012322976B2 (en) | 2011-10-14 | 2016-05-12 | Novartis Ag | 2 - carboxamide cycloamino urea derivatives in combination with Hsp90 inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
| US9603829B2 (en) | 2011-11-14 | 2017-03-28 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | HSP90 inhibitors with modified toxicity |
| CA2860676A1 (en) | 2012-01-09 | 2013-07-18 | Novartis Ag | Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases |
| UY34632A (es) | 2012-02-24 | 2013-05-31 | Novartis Ag | Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos |
| EP3795694A3 (en) | 2012-10-02 | 2021-06-23 | The General Hospital Corporation d/b/a Massachusetts General Hospital | Methods relating to dna-sensing pathway related conditions |
| EP2916841A1 (en) | 2012-11-07 | 2015-09-16 | Novartis AG | Combination therapy |
| DK2958907T3 (en) | 2013-02-19 | 2018-06-06 | Novartis Ag | Thus, benzothiophene derivatives and compositions as selective estrogen receptor degraders |
| CN103360312B (zh) * | 2013-07-22 | 2015-06-03 | 山东大学 | 一组格尔德霉素衍生物及其应用 |
| WO2015013579A1 (en) | 2013-07-26 | 2015-01-29 | Update Pharma Inc. | Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene |
| WO2015092634A1 (en) | 2013-12-16 | 2015-06-25 | Novartis Ag | 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders |
| JO3517B1 (ar) | 2014-01-17 | 2020-07-05 | Novartis Ag | ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2 |
| CN105899493B (zh) | 2014-01-17 | 2019-03-29 | 诺华股份有限公司 | 用于抑制shp2活性的1-(三嗪-3-基/哒嗪-3-基)-哌(-嗪)啶衍生物及其组合物 |
| CN105899491B (zh) | 2014-01-17 | 2019-04-02 | 诺华股份有限公司 | 用于抑制shp2活性的1-哒嗪-/三嗪-3-基-哌(-嗪)/啶/吡咯烷衍生物及其组合物 |
| CN107667092B (zh) | 2015-03-25 | 2021-05-28 | 诺华股份有限公司 | 作为fgfr4抑制剂的甲酰化n-杂环衍生物 |
| CN108024989B (zh) | 2015-06-12 | 2021-08-03 | 威斯康星校友研究基金会 | 用作强效放射敏化剂的多药组合 |
| ES2741746T3 (es) | 2015-06-19 | 2020-02-12 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2 |
| EP3310771B1 (en) | 2015-06-19 | 2020-07-22 | Novartis AG | Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2 |
| EP3310774B1 (en) | 2015-06-19 | 2020-04-29 | Novartis AG | Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2 |
| MA44334A (fr) | 2015-10-29 | 2018-09-05 | Novartis Ag | Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll |
| JP6969800B2 (ja) | 2016-05-04 | 2021-11-24 | ジェノシアンス ファルマ | 増殖性疾患の治療に使用される置換２，４−ジアミノ−キノリン誘導体 |
| EA036446B1 (ru) | 2016-06-14 | 2020-11-11 | Новартис Аг | Соединения и композиции для подавления активности shp2 |
| AR111651A1 (es) | 2017-04-28 | 2019-08-07 | Novartis Ag | Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación |
| US10435389B2 (en) | 2017-09-11 | 2019-10-08 | Krouzon Pharmaccuticals, Inc. | Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of SHP2 |
| AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
| WO2020021465A1 (en) | 2018-07-25 | 2020-01-30 | Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. | Method of treatment of neuroendocrine tumors |
| KR102643582B1 (ko) | 2018-07-25 | 2024-03-05 | 어드밴스드 엑셀러레이터 어플리케이션즈 | 안정한 농축 방사성 핵종 복합체 용액 |
| JP7337174B2 (ja) | 2018-09-18 | 2023-09-01 | ニカング セラピューティクス， インコーポレイテッド | Ｓｒｃホモロジー－２ホスファターゼ阻害剤としての三置換ヘテロアリール誘導体 |
| JP2022502496A (ja) | 2018-09-25 | 2022-01-11 | ブラック ダイアモンド セラピューティクス，インコーポレイティド | チロシンキナーゼ阻害剤組成物、作製方法、および使用方法 |
| BR112021005513A2 (pt) | 2018-09-25 | 2021-06-22 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | derivados de quinazolina como inibidor de tirosina quinase, composições, métodos de fabricação e uso dos mesmos |
| CN117122707A (zh) | 2018-09-25 | 2023-11-28 | 意大利国际先进加速器应用有限公司 | 联合疗法 |
| KR20210068473A (ko) | 2018-09-29 | 2021-06-09 | 노파르티스 아게 | Shp2 활성 억제용 화합물의 제조 방법 |
| KR20210106437A (ko) | 2018-12-20 | 2021-08-30 | 노파르티스 아게 | 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법 및 약학적 조합물 |
| EP3924055B1 (en) | 2019-02-15 | 2024-04-03 | Novartis AG | Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
| US20220144807A1 (en) | 2019-02-15 | 2022-05-12 | Novartis Ag | 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
| US20220298120A1 (en) | 2019-08-15 | 2022-09-22 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Alkynyl quinazoline compounds |
| WO2021123996A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Novartis Ag | Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
| WO2021195206A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Polymorphic forms and related uses |
| CN115916199A (zh) | 2020-06-23 | 2023-04-04 | 诺华股份有限公司 | 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案 |
| US20230271940A1 (en) | 2020-08-03 | 2023-08-31 | Novartis Ag | Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
| WO2022043557A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
| WO2022043556A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Novartis Ag | Stable radiopharmaceutical composition |
| US20230338587A1 (en) | 2020-08-31 | 2023-10-26 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
| IL303661A (en) | 2020-12-22 | 2023-08-01 | Nikang Therapeutics Inc | COMPOUNDS FOR BREAKING CYCLIN-DEPENDENT KINASE 2 THROUGH THE UBIQUITIN PROTEOSOME PATHWAY |
| WO2022152821A1 (en) | 2021-01-13 | 2022-07-21 | Monte Rosa Therapeutics Ag | Isoindolinone compounds |
| WO2022170052A1 (en) | 2021-02-05 | 2022-08-11 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof |
| TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
| EP4323349A1 (en) | 2021-04-14 | 2024-02-21 | Monte Rosa Therapeutics AG | Isoindolinone amide compounds useful to treat diseases associated with gspt1 |
| WO2022219407A1 (en) | 2021-04-14 | 2022-10-20 | Monte Rosa Therapeutics Ag | Isoindolinone compounds |
| AR125874A1 (es) | 2021-05-18 | 2023-08-23 | Novartis Ag | Terapias de combinación |
| WO2023284730A1 (en) | 2021-07-14 | 2023-01-19 | Nikang Therapeutics, Inc. | Alkylidene derivatives as kras inhibitors |
| US20230303509A1 (en) | 2022-03-28 | 2023-09-28 | Nikang Therapeutics, Inc. | Sulfonamido derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors |
| WO2023214325A1 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors |
| WO2023240024A1 (en) | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Nikang Therapeutics, Inc. | Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors |
| WO2024102849A1 (en) | 2022-11-11 | 2024-05-16 | Nikang Therapeutics, Inc. | Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3987035A (en) * | 1974-04-05 | 1976-10-19 | University Of Illinois Foundation | Biologically active compounds |
-
1980
- 1980-01-03 US US06/109,314 patent/US4261989A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-01-08 AU AU54430/80A patent/AU532333B2/en not_active Ceased
- 1980-01-15 GB GB8001321A patent/GB2042523B/en not_active Expired
- 1980-02-06 FR FR8002589A patent/FR2449084A1/fr active Granted
- 1980-02-12 NL NL8000857A patent/NL8000857A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-02-13 CA CA345,489A patent/CA1113935A/en not_active Expired
- 1980-02-19 DE DE19803006097 patent/DE3006097A1/de active Granted
- 1980-02-19 IT IT20017/80A patent/IT1147315B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2042523B (en) | 1983-02-09 |
| GB2042523A (en) | 1980-09-24 |
| DE3006097A1 (de) | 1980-08-28 |
| IT1147315B (it) | 1986-11-19 |
| US4261989A (en) | 1981-04-14 |
| AU532333B2 (en) | 1983-09-29 |
| DE3006097C2 (nl) | 1991-11-07 |
| FR2449084B1 (nl) | 1983-12-23 |
| FR2449084A1 (fr) | 1980-09-12 |
| AU5443080A (en) | 1980-08-28 |
| CA1113935A (en) | 1981-12-08 |
| IT8020017A0 (it) | 1980-02-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8000857A (nl) | Geldanamycinederivaten, werkwijze voor het bereiden hiervan en de toepassing als geneesmiddel. | |
| Averkin et al. | Methyl 5 (6)-phenylsulfinyl-2-benzimidazolecarbamate, a new, potent anthelmintic | |
| US5519155A (en) | Platinum complexes | |
| WO1992019620A1 (fr) | Nouveaux derives de pyrrolo [1, 4]-benzodiazepines, leur procede de preparation et medicaments les contenant | |
| KR100245138B1 (ko) | 퀴녹살린,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| IL89119A (en) | Platinum complexes (VI) for the treatment of tumors and pharmaceutical preparations containing them | |
| EP0313874B1 (en) | Disulfur analogs of LL-E33288 antitumor agents | |
| NL7906756A (nl) | Aminoglycosiden en werkwijzen voor het bereiden van deze glycosiden en van genmeesmiddelen die ze bevatten. | |
| DK2170821T3 (en) | Process for the preparation of FMOC-based hydrolyzable linkers | |
| GB2073752A (en) | 2,6-diaminobularines | |
| FI85864B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antivirala pyrimidinderivat och utgaongsaemnefoereningar anvaendbara vid foerfarandet. | |
| Fesenko et al. | A general and convenient synthesis of 4-(tosylmethyl) semicarbazones and their use in amidoalkylation of hydrogen, heteroatom, and carbon nucleophiles | |
| SU1054352A1 (ru) | N-гликозиловые производные даунорубицина,про вл ющие антибиотическую активность | |
| FR2458556A1 (fr) | Derives de la paromomycine, procede pour les preparer et leur usage comme medicament | |
| DK149775B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6'-n-methylkanamycin a- og b-derivater | |
| EP0101380A2 (fr) | Nicotinamide 1-oxyde N-substitué, ses sels, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| EP0004270B1 (en) | Streptovaricin c derivatives, a process for their preparation and antiviral compositions containing them | |
| AL-SHUAEEB | Synthesis of new coumarin derivatives containing aminobenzotriazole, triazole moieties and their antimicrobial activities | |
| JPH07108909B2 (ja) | 新規な２▲’▼−置換−４−デオキシ−チアゾロ〔５，４−ｃ〕−リフアマイシンＳＶ誘導体 | |
| IE43095B1 (en) | Novel anthelmintic therapy | |
| WO1989005805A1 (en) | Novel 2,3-thiomorpholinedione-2-oxime derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| EP0099091A1 (en) | Hexahydrodioxopyrimidines, their production and use | |
| JP2004511548A (ja) | Ｎ−置換された２−スルファニルイミダゾールの調製方法 | |
| KR910002875A (ko) | 디하이드로피리미도티아진 유도체 | |
| CZ20002754A3 (cs) | Trisoxazolová makrolidová sloučenina, její pouľití a způsob její výroby |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |