CZ20002754A3 - Trisoxazolová makrolidová sloučenina, její pouľití a způsob její výroby - Google Patents
Trisoxazolová makrolidová sloučenina, její pouľití a způsob její výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20002754A3 CZ20002754A3 CZ20002754A CZ20002754A CZ20002754A3 CZ 20002754 A3 CZ20002754 A3 CZ 20002754A3 CZ 20002754 A CZ20002754 A CZ 20002754A CZ 20002754 A CZ20002754 A CZ 20002754A CZ 20002754 A3 CZ20002754 A3 CZ 20002754A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- trisoxazole
- macrolide compound
- compound
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 41
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 101100152731 Arabidopsis thaliana TH2 gene Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- VXPLXMJHHKHSOA-UHFFFAOYSA-N propham Chemical compound CC(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1 VXPLXMJHHKHSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 abstract description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 abstract description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 abstract description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 101100400999 Caenorhabditis elegans mel-28 gene Proteins 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 3
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 241000124001 Alcyonacea Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 241000251555 Tunicata Species 0.000 description 1
- LVCVJHOYJVOSGI-UHFFFAOYSA-N Ulapualide A Natural products N=1C2=COC=1C(N=1)=COC=1C=CCC(OC)C(C)C(CC(OC)C(C)CCC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C=CN(C)C=O)OC(=O)CC(O)CCCC(=O)CC(C)C1=COC2=N1 LVCVJHOYJVOSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRCDNHGYZIAYSJ-UHFFFAOYSA-N Ulapualide B Natural products N=1C2=COC=1C(N=1)=COC=1C=CCC(OC)C(C)C(CC(C(C)CCC(OC(=O)C(OC)COC)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C=CN(C)C=O)OC)OC(=O)CC(O)CCCC(=O)CC(C)C1=COC2=N1 IRCDNHGYZIAYSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATPPXCUZTOKZDO-UHFFFAOYSA-N [Fe].C1(O)=C(O)C(=CC=C1)C(=O)N Chemical compound [Fe].C1(O)=C(O)C(=CC=C1)C(=O)N ATPPXCUZTOKZDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CASZJDFDIAIAGM-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CC#N.CCOC(C)=O CASZJDFDIAIAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- INCWELKXTZCRSA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.CCOC(C)=O INCWELKXTZCRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Je popsána trisoxazolová makrolidové sloučenina a její deriváty HA-1 a TH-1. Je popsán také způsob jejich výroby a jejich použití pro léčení savce s maligním nádorem citlivým na trisooxazolovou sloučeninu.
Dosavadní stav techniky
Mořské organismy, zvláště měkké korály, houby a pláštěnci, poskytují mnoho sekundárních metabolitů a vykazují různý stupán biologické aktivity (Faulkner D.: Nat. Prod. Rep. 1997, 14, 259 až 302 a odkazy tam uvedené.). Důležitou skupinou těchto metabolitů je skupina cytotoxických makrolidů obsahujících tris(oxazol)ovou skupinu; v roce 1986 byla popsána struktura prvních tří trisoxazolových makrolidových sloučenin: ulapualidu A a B (Scheuer P. J. a spol.: J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 846 až 847.) a kabiramidu C (Fusetani N. a spol.: J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 847 až 849.).
OHC
Ulapualid A, R=O Ulapualid B, R=ý
O
Od té doby bylo publikováno přes 30 dalších trisoxazolových makrolidových sloučenin (Marině Biotechnology, díl 1, red. David H. Attaway a Oskar R. Zaborsky, Plenům Press, New York 1993, str. 211 až 213 a odkazy tam uvedené.).
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká nových cyotoxických trisoxazolových makrolidových sloučenin obecného vzorce I
R6a RĎb Rg (I), v němž X znamená nižší alkyl, R1 a R2 znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl, R33 znamená atom vodíku a R3b znamená skupinu
OMe
OMc nebo o
OMc nebo R3® a R30 společně znamenají atom kyslíku, R4 znamená atom vodíku, nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkyl, R5 znamená atom vodíku, karbamoyl nebo nižší alkanoyl, R6® znamená atom vodíku, R66 znamená hydroxyskupinu nebo R6® a R66 společně znamenají atom kyslíku, R7 znamená atom vodíku, nižší alkyl nebo hydroxymethyl, R8 znamená nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkyl, Y1 znamená atom vodíku nebo methyl a y2 znamená atom vodíku nebo Y1 a Y2 společně znamenají dvojnou vazbu.
V definicích skupin v obecném vzorci I nižší alkyl a nižší alkylová část nižšího alkanoylu nebo nižší alkoxyskupiny znamená alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, neopentyl a hexyl.
Zvláště pak se předložený vynález týká trisoxazolových makrolidových sloučenin vzorce HA-1
OHC
(HA-1) a vzorce TH-2
OHC
(TH-2).
Sloučeniny vzorce HA-1 a TH-2 byly získány chemickou modifikací známého kabiramidu B, respektive C.
Sloučeniny vzorce HA-1 a TH-2 vykazují protinádorovou aktivitu. Konkrétně sloučeniny vzorce HA-1 a TH-2 vykazují protinádorovou aktivitu na buněčné linie odvozené od lidských pevných nádorů, jako je lidský plicní karcinom, lidský karcinom tlustého střeva a lidský melanom a pravděpodobně jsou aktivní na jiné nádorové • · · · · · · · • ·· · ······ • · ·· · « · · ··· ·.·.· ·»····· ·· buněčné linie, jako je leukemie a lymfom. Tyto sloučeniny vzorce HA-1 a TH-2 mají in vitro protinádorovou selektivitu na pevné nádory.
Předložený vynález se týká také způsobu léčení savce s maligním nádorem citlivým na trisooxazolovou sloučeninu obecného vzorce I, které zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství této sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího farmaceutického prostředku postiženému jednotlivci.
Předložený vynález dále poskytuje farmaceutické prostředky, které jako účinnou složku obsahují trisoxazolovou sloučeninu obecného vzorce I, a také způsoby jejich přípravy.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob výroby sloučenin vzorce HA-1 a T-2, který zahrnuje chemickou modifikaci kabiramidu B, respektive IC.
Mezi příklady farmaceutických prostředků patří jakékoliv pevné (tablety, pilulky, tobolky, granule atd.) nebo kapalné (roztoky, suspenze nebo emulze) prostředky s vhodným způsobem sestavení pro orální, místní nebo parenterální podávání a mohou obsahovat čistou sloučeninu nebo její kombinaci s jakýmkoliv nosičem nebo jinými farmakologicky účinnými sloučeninami. Tyto prostředky musí být sterilní, jestliže se podávají parenterálně.
Přesné dávkování farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeniny obecného vzorce I bude různé podle farmaceutického přípravku, podle způsobu aplikace a podle příslušného místa, hostitele a nádoru, který je léčen. V úvahu se vezmou i další faktory, jako je věk, tělesná hmotnost, pohlaví, dieta, doba podávání, rychlost vylučování, stav hostitele, kombinace léčiv, citlivost reakce a intenzita onemocnění. Podávání se může provádět kontinuálně nebo periodicky v rámci maximální tolerované dávky.
Příklady provedení vynálezu
Protinádorová aktivita
Buňky byly udržovány v logaritmické fázi růstu v Eaglově minimálním esenciálním mediu s Earlyho vyrovnanými solemi, s 2,0mM L-glutaminem, s neesenciálními kyselinami bez hydrogenuhličitanu sodného (EMEM/neaa), doplněným 10 % hmotn. plodoyého telecího sera (FCS), 10'2 M hydrogenuhličitanu sodného a 0,1 g/l penicilinu G + streptomycinsulfátu.
Pro stanovení a srovnání protinádorové aktivity těchto sloučenin se provádí testování upraveným způsobem podle Bergerona a spol. (Raymond J. Bergeron, Paul F. Cavanaugh ml., Steven J. Kline, Robert G. Hughes ml., Gary T. Elliot a Carl W. Porter Antineoplastic and antiherpetic activity of spermidine catecholamide iron chelators, Biochem. Bioph. Res. Comm. 1984, 121, 848 až 854.). Jako protinádorové buňky byly použity P-388 (suspenzní kultura iymfoidního neoplasmu z myší DBA/2), A-549 (jednovrstvá kultura lidského plicního karcinomu), HT-29 (jednovrstvá kultura lidského karcinomu tlustého střeva) a MEL-28 (jednovrstvá kultura lidského melanomu).
Buňky P-388 byly vysety do 16mm jamek v množství 1.104 buněk na jamku v 1ml podílu MEM 5FCS obsahujícím uvedenou koncentraci léčiv. Oddělená řada kultur bez léčiva byla vyseta jako kontrolní růst, aby se zajistilo, že buňky zůstaly v exponenciální fázi růstu. Všechna stanovení byla prováděna dvojmo. Po třech dnech inkubace pň 37 °C v atmosféře s 10 % CO2 a s 98% vlhkostí bylo stanoveno přibližné IC50 srovnáním růstu v jamkách s léčivem s růstem v kontrolních jamkách.
Buňky A-549, HT-29 a MEL-28 byly vysety do 16mm jamek v množství 2.104 buněk na jamku v 1ml podílech MEM 5FCS obsahujících uvedenou koncentraci léčiv. Oddělená řada kultur bez léčiva byla vyseta jako kontrolní růst, aby se zajistilo, že buňky zůstaly v exponenciální fázi růstu. Všechna stanovení byla prováděna dvojmo.
··· ···
Ί
Po třech dnech inkubace pň 37 °C v atmosféře s 10 % CO2 a s 98% vlhkostí byly jamky obarveny 0,5% (hmotn.) krystalovou violetí. Bylo stanoveno přibližné ICso srovnáním růstu v jamkách s léčivem s růstem v kontrolních jamkách.
Výsledky in vitro cytotoxických testů pro HA-1 a TH-2 s buněčnými liniemi P-388, A-549, HT-29 a MEL-238 jsou uvedeny v následující tabulce.
ICsoígM) sloučenina _
P-388 A-549 HT-29 MEL-28
HA-1 0,010 0,001 0,001 0,001
TH-2 0,011 0,002 0,002 0,002
Tabulka ukazuje, že tyto sloučeniny vzorce HA-1 a TH-2 s koncovou aldehydmethylovou skupinou mají in vitro protinádorovou selektivitu na pevné nádory, jako jsou A-549, HT-29 a MEL-28.
Isolace známého kabiramidu B a C
Vzorek neidentifikované černé houby (mokrá, hmotnost 13,2 kg) byl sebrán u ostrova Sichang v květnu 1997. Jeho dichlormethanový podíl (67 g) byl dělen nejdříve na oxidu křemičitém vakuovou bleskovou chromatografií (VFC, postupná eluce), potom na sephadexu (dichlormethan-methanol, 1:1) a nakonec HPLC na obrácených fázích (methanol-voda-ethylacetát, 3:2:1). Získá se jak kabiramid B (Fusetani N. a spol.: J. Org. Chem. 1989, 54,1360 až 1363.) tak kabiramid C (Fusetani N. a spol.: J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 847 až 849.) (35,0 mg).
Syntéza HA-1
Sloučenina vzorce HA-1 byla vyrobena tak, že se kabiramid B (24,0 mg) nechá reagovat dvě hodiny v 10 ml vodného okyseleného dioxanu (0,5N HCI-dioxan.
J
Scheuer P. J. a spol.: J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 846 až 847; Fusetani N. a spol.: J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 847 až 849.) pň 50 °C. Surový produkt se rozdělí HPLC na obrácených fázích. Získá se tak 6,4 mg (28 % hmotn.) sloučeniny vzorce HA-1 jako sklo a 7,1 mg (30 % hmotn.) regenerovaného karbiramidu B.
NMR data (všechny chemické posuny jsou uváděny vzhledem k TMS (δ = 0 ppm)) sloučeniny vzorce HA-1:1H NMR (CDCI3, δ): 9,75 (1 H, t, J = 2,5 Hz), 8,10 (1 H, s), 8,04 (1 H, s), 7,59 (1 H, s), 7,29 (1 H, m), 6,33 (1 H, d, J = 16,0 Hz), 5,18 (1 H, dt, J = 2,0 a 10,0 Hz), 5,02 (1H, dd, J = 8,0 a 12,0 Hz), 4,85 (1 H, s), 4,15 (1 H, m), 3,84 (1
H, m), 3,45 (3 H, s), 3,37 (3 H, s), 3,30 (3 H, s), 3,27 (1 H, dd, J = 4,0 a 7,5 Hz), 3,07 (1 H, m), 2,73 (1 H, m), 2,62 (1 H, m), 2,57 (1 H, m), 2,53 (2 H, m), 2,45 (1 H, m), 2,43 (2 H, m), 2,36 (1H, dd, J = 2,0 a 8,0 Hz), 2,25 (1 H, m), 2,09 (1 H, m), 1,85 (3 H, m),
I, 75 (1 H, m), 1,72 (3 H, m), 1,46 (2 H, m), 1,35 (1 H, m), 1,05 (3 H, d, J = 7,0 Hz), 1,02 (3 H, d, J = 7,0 Hz), 1,01 (3 H, d, J = 7,0 Hz), 0,97 (3 H, d, J = 7,0 Hz), 0,93 (3 H, d, J = 7,0 Hz), 0,83 (3 H, d, J = 7,0 Hz). 13C NMR (CDCI3, δ): 213,3 s, 201,8 d, 172,0 s, 163,9 s, 157,7 s, 156,5 s, 155,4 s, 145,5 d, 141,7 s, 137,2 d, 136,9 d, 135,7 d, 131,1 s, 129,8 s, 115,1 d, 87,5 d„ 82,2 d, 78,2 d, 74,4 d, 73,5 d, 70,4 d, 68,2 d, 60,6 q, 57,9 q, 57,6 q, 48,71, 46,1 t, 45,31, 43,41, 42,81, 42,7 d, 41,71, 37,81, 37,3 d, 34,7 d, 34,6 t, 31,0 d, 25,3 t, 25,1 d, 18,3 q (2 C), 15,6 q, 13,4 q, 10,6 q a 9,2 q. IČ spektrum (CHCIs): 3470, 3015,1720,1650.J460,1315,1215, 915 a 665cm’1.
Syntéza TH-2
Směs kabiramidu C (35,0 mg) se nechá reagovat dvě hodiny v 10 ml směsi 0,5N HCI-dioxan (Scheuer P. J. a spol.: J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 846 až 847; Fusetani N. a spol.: J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 847 až 849.) při 50 °C. Směs se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se zahustí. Surový produkt se • ·
·· • · · rozdělí HPLC na obrácených fázích (acetonitril-voda-ethylacetát, 6:4:1). Získá se tak 11,0 mg (33 % hmotn.) sloučeniny vzorce TH-2 jako sklo a 18,3 mg (52 % hmotn.) regenerovaného kabiramidu C.
NMR data (všechny chemické posuny jsou uváděny vzhledem k TMS (δ = 0 ppm) sloučeniny vzorce TH-2: 1H NMR (CDCI3, δ): 9,75 (1 H, t, J = 2,3 Hz), 8,09 (1 H, s), 8,03 (1 H, s), 7,58 (1 H, d, J = 1,0 Hz), 7,46 (1 Η, δ, J = 16,0, 9,5 a 5,0 Hz), 6,29 (1
H, d, J = 16,0 Hz), 5,32 (1 H, m), 5,17 (1 H, t, J = 10,5 Hz), 4,80 (1 H, s), 3,84 (1 H, m), 3,67 (1 H, m), 3,45 (3 H, s), 3,43 (3 H, s), 3,33 (3 H, s), 3,30 (3 H, s), 3,27 (1 H, m), 3,01 (1 H, m), 2,81 (1 H, m), 2,72 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 2,59 (1 H, dd, J = 14,3 a 9,7 Hz), 2,52 (1 H, m), 2,44 (1 H, m), 2,41 (2 H, m), 2,36 (1 H, m), 2,32 (1 H, m), 2,15 (1 H, m),
I, 85 (1 H, m), 1,46 (1 H, m), 1,34 (1 H, m), 1,04 (3 H, d, J = 6,7 Hz), 1,01 (3 H, d, J = 7,0 Hz), 0,99 (3 H, d, J = 7,0 Hz), 0,94 (3 H, d, J = 7,0 Hz), 0,87 (3 H, d, J = 6,4 Hz), 0,83 (3 H, d, J = 7,0 Hz). 13C NMR (CDCI3, δ): 213,4 s, 201,8 d, 171,6 s, 163,2 s,
157,3 s, 156,4 s, 155,4 s, 142,0 d, 141,4 s, 137,1 d, 136,8 d, 135,6 d, 131,1 s, 129,9 s, 115,5 d, 87,4 d, 82,0 d, 79,2 d, 78,3 d, 74,0 d, 73,3 d, 69,3 d, 60,6 q, 57,9 q, 57,6 q, 57,5 q, 48,61,46,01, 45,01, 43,61,42,91, 41,71, 40,4 d, 37,3 d, 34,5 d, 33,91, 32,91, 30,9 d, 25,0 d (2 C), 18,2 q (2 C), 15,5 q, 13,3 q, 10,7 q a 8,4 q.
Claims (10)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Trisoxazolová makrolidová sloučenina obecného vzorce I v němž X znamená nižší alkyl, R1 a R2 znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl, R3® znamená atom vodíku a R36 znamená skupinu oOMeOMe neboOMe nebo R3® a R3b společně znamenají atom kyslíku, R4 znamená atom vodíku, nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkyl, R5 znamená atom vodíku, karbamoyl nebo nižší alkanoyl, R63 znamená atom vodíku, R66 znamená hydroxyskupinu nebo Rte a R6b společně znamenají atom kyslíku, R7 znamená atom vodíku, ♦ · ·· fl nižší alkyl nebo hydroxymethyl, R8 znamená nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkyl, Y1 znamená atom vodíku nebo methyl a y2 znamená atom vodíku neboY1 a Y2 společně znamenají dvojnou vazbu;ve shora uvedených definicích skupin v obecném vzorci I nižší alkyl a nižší alkylová část nižšího alkanoylu nebo nižší alkoxyskupiny znamená alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, neopentyl a hexyl.
- 2. Trisoxazolová makrolidové sloučenina podle nároku 1 vzorce HA-1 (HA-1).
- 3.Trisoxazolová makrolidové sloučenina podle nároku 1 vzorce TH-2 (TH-2).
- 4. Způsob léčení savce s maligním nádorem citlivým na trisooxazolovou makrolidovou sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se t i m, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství této sloučeniny nebo jejího farmaceutického prostředku postiženému jednotlivci.
- 5. Způsob léčení savce s maligním nádorem citlivým na trisoxazolovou makrolidovou sloučeninu vzorce HA-1 podle nároku 2, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce HA-1 nebo jejího farmaceutického prostředku postiženému jednotlivci.
- 6. Způsob léčení savce s maligním nádorem citlivým na trisoxazolovou makrolidovou sloučeninu vzorce TH-2 podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce TH-2 nebo jejího farmaceutického prostředku postiženému jednotlivci.
- 7. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje trisoxazolovou makrolidovou sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1.
- 8. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t í m, že jako účinnou složku obsahuje trisoxazolovou makrolidovou sloučeninu vzorce HA-1 podle nároku 2 nebo TH-2 podle nároku 3.
- 9. Způsob léčení savce s maligním nádorem, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství makrolidové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 spolu s jiným nebo jinými protinádorovými činidly postiženému jednotlivci.
- 10. Způsob výroby trisoxazolové makrolidové sloučeniny vzorce HA-1 podle nároku 2 nebo vzorce TH-2 podle nároku 3, v y z n a č u j í c í se t í m, že se chemicky modifikuje známý kabiramid B nebo C.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9801741.1A GB9801741D0 (en) | 1998-01-27 | 1998-01-27 | New cytotoxic tris (oxazole)-containing macrolides |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20002754A3 true CZ20002754A3 (cs) | 2002-02-13 |
CZ291931B6 CZ291931B6 (cs) | 2003-06-18 |
Family
ID=10825984
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20002754A CZ291931B6 (cs) | 1998-01-27 | 1999-01-27 | Trisoxazolová makrolidová sloučenina, její použití a způsob její výroby |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6391900B1 (cs) |
EP (1) | EP1051420B1 (cs) |
JP (1) | JP4511027B2 (cs) |
KR (1) | KR20010034413A (cs) |
CN (1) | CN1131869C (cs) |
AT (1) | ATE229024T1 (cs) |
AU (1) | AU760184B2 (cs) |
BR (1) | BR9907748A (cs) |
CA (1) | CA2319032C (cs) |
CZ (1) | CZ291931B6 (cs) |
DE (1) | DE69904294T2 (cs) |
DK (1) | DK1051420T3 (cs) |
ES (1) | ES2186324T3 (cs) |
GB (1) | GB9801741D0 (cs) |
HU (1) | HUP0101321A3 (cs) |
IL (1) | IL137545A0 (cs) |
MX (1) | MXPA00007381A (cs) |
PL (1) | PL342040A1 (cs) |
PT (1) | PT1051420E (cs) |
RU (1) | RU2217433C2 (cs) |
WO (1) | WO1999037653A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100471727B1 (ko) * | 2002-10-14 | 2005-02-21 | 학교법인 포항공과대학교 | 이속사졸린 고리와 불소를 포함하는 거대고리 화합물 및그의 제조방법 |
CN100360515C (zh) * | 2004-04-09 | 2008-01-09 | 中国科学院上海药物研究所 | 抗肿瘤活性成份陵水醇、制备方法和用途 |
KR20110043653A (ko) * | 2008-07-03 | 2011-04-27 | 파르마 마르 에스.에이. | 항종양 마크롤라이드 |
JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6256493A (ja) * | 1985-09-06 | 1987-03-12 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | カビラマイド類 |
US5760065A (en) | 1994-09-13 | 1998-06-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Anti-HIV agent |
-
1998
- 1998-01-27 GB GBGB9801741.1A patent/GB9801741D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-01-27 MX MXPA00007381A patent/MXPA00007381A/es unknown
- 1999-01-27 US US09/601,146 patent/US6391900B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-27 AT AT99903797T patent/ATE229024T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-01-27 RU RU2000122441/04A patent/RU2217433C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-01-27 CN CN998045632A patent/CN1131869C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-27 EP EP99903797A patent/EP1051420B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-27 WO PCT/GB1999/000277 patent/WO1999037653A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-01-27 PL PL99342040A patent/PL342040A1/xx unknown
- 1999-01-27 PT PT99903797T patent/PT1051420E/pt unknown
- 1999-01-27 JP JP2000528574A patent/JP4511027B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-27 KR KR1020007008182A patent/KR20010034413A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-01-27 HU HU0101321A patent/HUP0101321A3/hu unknown
- 1999-01-27 BR BR9907748-5A patent/BR9907748A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-01-27 CA CA002319032A patent/CA2319032C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-27 DK DK99903797T patent/DK1051420T3/da active
- 1999-01-27 AU AU24319/99A patent/AU760184B2/en not_active Ceased
- 1999-01-27 DE DE69904294T patent/DE69904294T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-27 ES ES99903797T patent/ES2186324T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-27 IL IL13754599A patent/IL137545A0/xx unknown
- 1999-01-27 CZ CZ20002754A patent/CZ291931B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US6391900B1 (en) | 2002-05-21 |
RU2217433C2 (ru) | 2003-11-27 |
JP4511027B2 (ja) | 2010-07-28 |
BR9907748A (pt) | 2000-10-17 |
EP1051420A1 (en) | 2000-11-15 |
PT1051420E (pt) | 2003-02-28 |
CA2319032C (en) | 2009-09-08 |
HUP0101321A2 (hu) | 2001-09-28 |
IL137545A0 (en) | 2001-07-24 |
EP1051420B1 (en) | 2002-12-04 |
KR20010034413A (ko) | 2001-04-25 |
WO1999037653A1 (en) | 1999-07-29 |
AU760184B2 (en) | 2003-05-08 |
MXPA00007381A (es) | 2002-06-04 |
CN1131869C (zh) | 2003-12-24 |
PL342040A1 (en) | 2001-05-21 |
DE69904294T2 (de) | 2003-08-21 |
DE69904294D1 (de) | 2003-01-16 |
HUP0101321A3 (en) | 2002-06-28 |
ES2186324T3 (es) | 2003-05-01 |
CZ291931B6 (cs) | 2003-06-18 |
JP2002501074A (ja) | 2002-01-15 |
GB9801741D0 (en) | 1998-03-25 |
ATE229024T1 (de) | 2002-12-15 |
DK1051420T3 (da) | 2002-12-30 |
AU2431999A (en) | 1999-08-09 |
CN1320127A (zh) | 2001-10-31 |
CA2319032A1 (en) | 1999-07-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3778590A1 (en) | Protein degradation targeting compound, anti-tumor application, intermediate thereof and use of intermediate | |
KR910000897B1 (ko) | 레베카마이신 동족체 | |
Hafez et al. | Synthesis of substituted thieno [2, 3-d] pyrimidine-2, 4-dithiones and their S-glycoside analogues as potential antiviral and antibacterial agents | |
HU211556A9 (en) | Pyrroloindole derivatives related to dc-88a compound | |
SK285647B6 (sk) | Deriváty epotilónu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie | |
US7776849B2 (en) | Benzenoid ansamycin derivative | |
JP2009515865A (ja) | 抗ウイルス薬としての四環式インドール誘導体 | |
US6306849B1 (en) | Selected derivatives of K-252a | |
EP0313874B1 (en) | Disulfur analogs of LL-E33288 antitumor agents | |
GB2134107A (en) | Therapeutic compounds | |
CZ20002754A3 (cs) | Trisoxazolová makrolidová sloučenina, její pouľití a způsob její výroby | |
KR920003927B1 (ko) | 헤테로사이클릭구아니딘 5ht_3 길항물질 | |
RU2293737C2 (ru) | Производные вариолина в, способ их получения, промежуточные продукты и фармацевтическая композиция | |
EP1210346B1 (en) | New active marine alkaloids | |
US6420357B1 (en) | Cytotoxic alkaloid derivatives including Asmarine A and B isolated from a sponge | |
EP1070067B1 (en) | Cytotoxic alkaloid derivatives including asmarine a and b isolated from a sponge | |
CN113861214B (zh) | 1,2,3-三唑栓系双氢青蒿素-靛红杂化物及其制备方法和应用 | |
CZ85897A3 (cs) | Derivát l,25-dihydroxy-16,22,23-trisdehydrocholekalciferolu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
US5597821A (en) | Pyrazoloquinolines | |
WO1997004783A2 (en) | Bis-1-oxaquinolizidine alkaloids from a marine sponge with antitumor activity | |
US6350743B1 (en) | Cytotoxic pyridoacridine alkaloids | |
US5952376A (en) | Trienyl compounds | |
AU2003204339B2 (en) | Cytotoxic Alkaloid Derivatives Including Asmarine A and B Isolated from a Sponge | |
US6875865B1 (en) | Selected derivatives of K-252a | |
Pérez Castro et al. | A ‘click chemistry’approach to the straightforward synthesis of new 4-aryl-1, 2, 3-triazolocarbanucleosides |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040127 |