JP4511027B2 - 新規な細胞毒性トリス(オキサゾール)含有マクロライド - Google Patents
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Description
本発明は、天然海産物の化学的修飾によって得られる新規な細胞毒性トリス(オキサゾール)含有マクロライドに関する。
【0002】
(発明の背景)
海洋生物、特に軟珊瑚(soft corals)、スポンジおよび尾索類動物は、多くの二次代謝産物をもたらし、そして色々な程度の生物活性を示す(文献1)。これらの代謝産物の重要な一群は、細胞毒性のあるトリス(オキサゾール)含有マクロライド族である;それについて、1986年に、3種の第一トリス(オキサゾール)含有マクロライド、即ちウラプアライド(Ulapualide)AおよびB(文献2)並びにカビラミド(Kabiramide)C(文献3)の構造が報告された:
【化5】
【0003】
そのとき以来、30種を越える追加のトリス(オキサゾール)含有マクロライドが公にされている(文献4)。
【0004】
(発明の概要)
本発明は、式(I):
【化6】
(I)
【0005】
を有する、新規な、細胞毒性のあるトリス(オキサゾール)含有マクロライドに関する。但し、上記の式において、Xは低級アルキル基を表し;R1およびR2は水素または低級アルキル基を表し;R3aは水素を表し、そしてR3bは
【化7】
【0006】
を表すか、またはR3aとR3bとが一緒になって酸素を表し;R4は水素、低級アルコキシ基または低級アルキル基を表し;R5は水素、カルバモイル基または低級アルカノイル基を表し;R6aは水素を表し、そしてR6bはヒドロキシ基を表すか、またはR6aとR6bとが一緒になって酸素を表し;R7は水素、低級アルキル基またはヒドロキシメチル基を表し;R8は低級アルコキシ基または低級アルキル基を表し;y1は水素またはメチル基を表し、そしてy2は水素を表すか、またはy1とy2とが一緒になって二重結合を表す。
【0007】
式(I)中の基の定義において、低級アルカノイル基または低級アルコキシ基の低級アルキル基および低級アルキル部分は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルのような、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を意味する。
【0008】
さらに詳しくは、本発明は構造式:
【化8】
【0009】
を有するHA−1およびTH−2に関する。
【0010】
HA−1およびTH−2は、公知のカビラミドBおよびCそれぞれの化学的修飾(chemical modification)によって得られた。
【0011】
HA−1およびTH−2は抗腫瘍活性を示す。特に、HA−1およびTH−2は、ヒト肺癌、ヒト結腸癌およびヒト黒色腫等のようなヒトの充実性腫瘍に由来する細胞系統に対して抗腫瘍活性を示し、またそれらは白血病やリンパ腫のような他の腫瘍細胞系統に対しても活性である。これらの化合物、HA−1およびTH−2は充実性腫瘍に対して試験管内抗腫瘍選択性を有する。
【0012】
本発明は、また、式(I)を有する化合物に対して感受性のある悪性腫瘍に罹患している哺乳動物の治療法であって、罹患している個体に、治療上有効な量の式(I)を有する化合物またはその製剤組成物を投与することから成る、上記の治療法に関する。
【0013】
本発明は、さらに、式(I)を有する化合物を活性成分として含有している製剤組成物、およびその調製法を提供する。
【0014】
本発明の更なる面は、カビラミドBおよびCをそれぞれ化学的に修飾することから成る化合物HA−1およびTH−2の製造法である。
【0015】
製剤組成物の例に、経口、局所また非経口投与に適した処方を持つ任意の個体(錠剤、ピル、カプセル、顆粒等々)または液体(溶液、懸濁液またはエマルジョン)があり、そしてそれらは純粋な化合物を含有していてもよいし、或いはその純粋な化合物を任意のキャリアーまたは他の薬理学的に活性な化合物との組み合わせで含有していてもよい。これらの組成物は非経口投与するときは無菌であることが必要であることもある。
【0016】
式(I)を有する化合物を含んで成る製剤組成物の正しい用量は、製剤処方、適用様式、並びに治療される特定の位置、宿主および腫瘍に従って変わる。年齢、体重、性別、食事、投与時間、排泄速度、宿主の状態、薬剤の組み合わせ、反応感受性およびその病気の深刻さのような他の因子も考慮されることになろう。投与は最大耐量以内で連続的にまたは周期的に行うことができる。
【0017】
抗腫瘍活性
細胞を、アールの平衡塩類、2.0mLのL−グルタミン、非必須アミノ酸を含み、重炭酸ナトリウムを含まないイーグルの最少必須培養液(EMEM/neaa)にして;10%のウシ胎児血清(FCS)、10-2Mの重炭酸ナトリウムおよび0.1g/Lのペニシリン−G+硫酸ストレプトマイシンが追加された同培養液中における成長の対数的相(logarithmic phase of growth)中に保持した。
【0018】
バージェロン(Bergeron)等が述べる方法(文献5)の修正法を用いてスクリーニング法を実施し、これら化合物の抗腫瘍活性を測定および比較した。使用した抗腫瘍細胞は、P−388(DBA/2マウスからのリンパ球系新生物の懸濁培養)、A−549(ヒト肺癌の単層培養)、HT−29(ヒト結腸癌の単層培養)およびMEL−28(ヒト黒色腫の単層培養)であった。
【0019】
P−388細胞を、16mmの複数のウエルに、薬剤を指定濃度で含むMEM 5FCSの1mLアリコートそれぞれにおいて細胞1×104個/ウエルで播腫した。薬剤を含まない培養物の別の組を、対照成長として、細胞が成長の指数的相(exponential phase of growth)中に残るのを保証するように播腫した。測定は全て2回ずつ行われた。98%湿度の雰囲気中で37℃、10%CO2でインキュベーションして3日後に、薬剤を含むウエル中での成長を対照ウエル中での成長と比較することによって、おおよそのIC50を求めた。
【0020】
A−549、HT−29およびMEL−28細胞を、16mmの複数のウエルに、薬剤を指定濃度で含むMEM 10FCSの1mLアリコートそれぞれにおいて細胞2×104個/ウエルで播腫した。薬剤を含まない培養物の別の組を、対照成長として、細胞が成長の指数的相中に残るのを保証するように播腫した。測定は全て2回ずつ行われた。98%湿度の雰囲気中で37℃、10%CO2でインキュベーションして3日後に、それらウエルを0.1%のクリスタル・バイオレットで染色した。薬剤を含むウエル中での成長を対照ウエル中での成長と比較することによって、おおよそのIC50を求めた。
【0021】
HA−1およびTH−2の、細胞系統P−388、A−549、HT−29およびMEL−28による試験管内細胞毒性検定の結果を、次の表に与える:
【0022】
【表1】
【0023】
アルデヒドメチル末端基を有するこれらの化合物HA−1およびTH−2は、A−549、HT−29およびMEL−28のような充実性腫瘍について試験管内抗腫瘍選択性を有することが示さる。
【0024】
公知のカビラミドBおよびCの単離
シーチアン島(Sichang Island)で1997年5月に未同定のブラック・スポンジ(black sponge)の試料(湿潤、13.2kg)を採集した。そのCH2Cl2部分(67g)を、まずシリカ真空フラッシュクロマトグラフィー(VFC、段階的溶離)で、次いでセファデックス(Sephadex)(CH2Cl2-MeOH、1−1)で、最後に逆相HPLC(MeOH-H2O-EtOAc、3−2−1)で分離してカビラミドB(文献6)(24.0mg)とカビラミドC(文献3)(35.0mg)の両者を得た。
【0025】
HA−1の合成
化合物HA−1を、カビラミドB(24.0mg)を10mLの酸性ジオキサン水溶性(0.5N HCl−ジオキサン、2−3)中で50℃において2時間処理することによって製造した。その粗生成物を逆相HPLCで分離してガラスとしての化合物HA−1:6.4mg(28%)と、回収カビラミドB:7.1mg(30%)を得た。
【0026】
HA−1のNMRデーター:
化学シフトは全てTMS(δ=0ppm)に対して報告される。
【0027】
【0028】
【0029】
【0030】
TH−2の合成
カビラミドC(35.0mg)の、0.5N HCl−ジオキサン(2−3)10mL中混合物を50℃で2時間攪拌した。この混合物をEtOAcと水との間に分配し、その有機層を濃縮した。その粗生成物を逆相HPLC(MeCN-H2O-EtOAc、6−4−1)で分離してガラスとしての化合物TH−2:11.0mg(33%)と、回収カビラミドC:18.3mg(52%)を得た。
【0031】
TH−2のNMRデーター:
化学シフトは全てTMS(δ=0ppm)に対して報告される。
【0032】
【0033】
【0034】
(文献)
1.フォークナー,D(Foulkner, D.)のNat. Prod. Rep., 1997, 14, 259-302およびその中の文献。
2.ショイアー,P.J.(Scheuer, P. J.)等のJ. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 846-847。
3.フセタニ,N(Fusetani, N.)等のJ. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 847-849。
【0035】
4.Marine Biotechnology, 第一巻, ダビッド H.(David H.)、アッタウエイ(Attaway)およびオスカー R.ザボルスキー(Oskar R. Zaborsky)編、プレナム・プレス社(Plenum Press)、ニュー・ヨーク(New York)、1993年、211−213頁、およびその中の文献。
【0036】
5.レイモンド J.バージェロン(Raymond J. Bergeron)、ポール F.カバノーフ,Jr.(Paul F. Cavanaugh, Jr.)、スチーブン J.クライン(Steven J. Kline)、ロバート G.ヒューゲス,Jr.(Robert G. Hughes, Jr.)、ガリー T.エリオット(Gary T. Elliot)およびカール W.ポーター(Carl W. Porter)著・スペルミジンカテコールアミド鉄キレート化剤の抗腫瘍および抗ヘルペス活性(Antineoplastic and antiherpetic Activity of spermidine catecholamide iron chelatiors)、Biochem. Bioph, Res. Comm., 1984, 121, 848-854。
【0037】
6.フセタニ,N(Fusetani, N.)等のJ. Org. Chem., 1989, 54, 1360-1363。
Claims (8)
- 式(I):
- 請求項1で定義される式(I)を有する化合物に対して感受性のある悪性腫瘍に罹患している哺乳動物を処置するための医薬組成物であって、治療上有効な量の該化合物を、活性成分として含有する、上記の医薬組成物。
- 請求項2で定義されるHA−1に対して感受性のある悪性腫瘍に罹患している哺乳動物を処置するための医薬組成物であって、治療上有効な量のHA−1を活性成分として含有する、上記の医薬組成物。
- 請求項3で定義されるTH−2に対して感受性のある悪性腫瘍に罹患している哺乳動物を処置するための医薬組成物であって、治療上有効な量のTH−2を活性成分として含有する、上記の医薬組成物。
- 請求項1で定義される式(I)を有する化合物を活性成分として含有する医薬製剤。
- HA−1(請求項2で定義)またはTH−2(請求項3で定義)を活性成分として含有する医薬製剤。
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