CN1131869C - 新的含三(噁唑)的细胞毒性大环内酯化合物 - Google Patents

新的含三(噁唑)的细胞毒性大环内酯化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1131869C
CN1131869C CN998045632A CN99804563A CN1131869C CN 1131869 C CN1131869 C CN 1131869C CN 998045632 A CN998045632 A CN 998045632A CN 99804563 A CN99804563 A CN 99804563A CN 1131869 C CN1131869 C CN 1131869C
Authority
CN
China
Prior art keywords
expression
compound
methyl
expression hydrogen
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN998045632A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1320127A (zh
Inventor
比嘉辰雄
D·加西亚格拉瓦洛斯
J·L·弗曼德兹－普恩特斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Instituto Biomar SA
Original Assignee
Instituto Biomar SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Instituto Biomar SA filed Critical Instituto Biomar SA
Publication of CN1320127A publication Critical patent/CN1320127A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1131869C publication Critical patent/CN1131869C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

给出了两种新的含三(噁唑)的细胞毒性大环内酯化合物，HA-1和TH-2。这些化合物通过化学修饰海洋天然产物制得。根据NMR数据确定了这些化合物的结构。

Description

新的含三(噁唑)的细胞毒性大环内酯化合物
本发明涉及通过化学修饰海洋天然产物得到的新的含三(噁唑)的细胞毒性大环内酯化合物。
发明背景
海洋生物、特别是软珊瑚、海绵和被囊动物可以提供多种次级代谢物并且具有不同程度的生物学活性(参考文献1)。这些代谢物的一个重要家族是含三(噁唑)的细胞毒性大环内酯化合物家族；于1986年首先报道了三种含三(噁唑)的大环内酯化合物的结构：Ulapualide A和B(参考文献2)和Kabiramide C(参考文献3)。
Figure C9980456300051
此后，又公开了30多种含三(噁唑)的大环内酯化合物(参考文献4)。
发明概述
本发明涉及式(I)的新的含三(噁唑)的细胞毒性大环内酯化合物：其中X表示低级烷基；R1和R2表示氢或低级烷基；R3a表示氢，R3b表示或
Figure C9980456300063
或R3a和R3b合在一起表示氧；R4表示氢、低级烷氧基或低级烷基；R5表示氢、氨基甲酰基或低级链烷酰基；R6a表示氢，R6b表示羟基，或者R6a和R6b合在一起表示氧；R7表示氢、低级烷基或羟基甲基；R8表示低级烷氧基或低级烷基；Y1表示氢或甲基，Y2表示氢，或者Y1和Y2合在一起表示双键。
在式(I)基团的定义中，低级烷基和低级链烷酰基或低级烷氧基的低级烷基部分是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、低级烷基部分是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基和己基。
更具体地讲，本发明涉及HA-1和TH-2，其结构式如下：
HA-1和TH-2分别通过化学修饰已知的Kabiramide B和C制得。
HA-1和TH-2具有抗肿瘤活性。具体地讲，HA-1和TH-2对于从人实体瘤如人肺癌、人结肠癌和人黑素瘤等衍生的细胞系具有抗肿瘤活性，它们对其它肿瘤细胞系如白血病和淋巴瘤也具有活性。这些化合物，HA-1和TH-2，对实体瘤具有体外抗肿瘤选择性。
本发明还涉及对患有对式(I)化合物敏感的恶性肿瘤的哺乳动物进行治疗的方法，该方法包括，向感染的个体施用治疗有效量的式(I)化合物或其药物组合物。
本发明还提供含有作为活性成分的式(I)化合物的药物组合物及其制备方法。
另一方面，本发明涉及制备化合物HA-1和TH-2的方法，该方法包括，分别对Kabiramide B和C进行化学修饰。
药物组合物的例子包括适于口服、局部或胃肠外给药的任何固体(片剂、丸剂、胶囊、颗粒剂等)或液体(溶液、混悬液或乳液)制剂，它们可以含有纯的化合物或同时含有任何载体或其它的药理学活性化合物。当进行胃肠外给药时，这些组合物必需是无菌的。
含有式(I)化合物的药物组合物的适宜剂量取决于药物制剂、给药方式、具体部位、所治疗患者以及肿瘤。其它因素如年龄、体重、性别、饮食、给药时间、排泄速率、患者的病情、药物联用、疾病的反应敏感性和严重程度也应考虑。给药可以在最大耐受剂量范围内连续地或周期性地进行。抗肿瘤活性
将细胞在Eagle’s最低基本培养液中保持在对数生长期，所述培养液含有Eagle’s平衡盐、2.0mM L-谷氨酰胺、非基础氨基酸，不含碳酸氢钠(EMEM/neaa)；用10％胎牛血清(FCS)、10-2M碳酸氢钠和0.1g/l青霉素-G+硫酸链霉素补充。
采用Bergeron等所述方法(参考文献5)的改良形式进行筛选，以确定并比较这些化合物的抗肿瘤活性。所采用的抗肿瘤细胞为P-388(来自DBA/2小鼠的淋巴瘤悬浮培养物)、A-549(人肺癌的单层培养物)、HT-29(人结肠癌的单层培养物)和MEL-28(人黑素瘤的单层培养物)。
将P-388细胞用1ml含有给定药物浓度的MEM 5FCS等份液以每孔1×104细胞接种到16mm孔中。接种另外一组不含药物的培养物作为对照生长以确保细胞保持在生长的指数期。所有测定均一式两份地进行。于37℃、10％CO2下在98％潮湿气氛中温育3天后，通过将含药物孔中的生长与对照孔中的生长相比较确定IC50的近似值。
将A-549、HT-29和MEL-28细胞用1ml含有给定药物浓度的MEM10FCS等份液以每孔2×104细胞接种到16mm孔中。接种另外一组不含药物的培养物作为对照生长以确保细胞保持在生长的指数期。所有测定均一式两份地进行。于37℃、10％CO2下在98％潮湿气氛中温育3天后，将孔用0.1％结晶紫染色。通过将含药物孔中的生长与对照孔中的生长相比较确定IC50的近似值。
在下表中给出了用细胞系P-388、A-549、HT-29和MEL-28进行的HA-1和TH-2体外细胞毒性试验的结果：
  化合物           IC50(μM)
  P-388  A-549  HT-29  MEL-28
  HA-1TH-2   0.010  0.001  0.001  0.0010.01   10.002 0.002  0.002
以上结果表明，带有末端醛甲基的化合物HA-1和TH-2对A-549、HT-29和MEL-28等实体瘤具有体外抗肿瘤选择性。已知的Kabiramide B和C的分离
于1997年5月从Sichang岛采集未鉴定的黑色海绵(湿重，13.2kg)。将其二氯甲烷部分(67g)首先通过硅胶真空快速色谱(VFC，分步洗脱)分离，然后通过Sephadex(二氯甲烷-甲醇，1-1)分离，最后通过反相HPLC(甲醇-水-乙酸乙酯，3-2-1)分离得到Kabiramide B(参考文献6)(24.0mg)和Kabiramide C(参考文献3)(35.0mg)。
将Kabiramide B(24.0mg)在10ml酸性二氧六环水溶液(0.5N HCl-二氧六环，2-3)中于50℃处理2小时制备化合物HA-1。将粗产物在反相HPLC上分离得到6.4mg(28％)玻璃样的化合物HA-1和7.1mg(30％)回收的Kabiramide B。
HA-1的NMR数据为：
所有化学位移均是相对于TMS(δ＝0ppm)。1H NMR(CDCl3)：δ9.75(IH，t，J＝2.5Hz)，8.10(1H，s)，8.04(1H，s)，7.59(1H，s)，7.29(1H，m)，6.33(1H，d，J＝16.0Hz)，5.18(1H，dt，J＝2.0，10.0Hz)，5.02(1H，dd，J＝8.0，12.0Hz)，4.85(1H，s)，4.15(1H，m)，3.84(1H，m)，3.45(3H，s)，3.37(3H，s)，3.30(3H，s)，3.27(1H，dd，J＝4.0，7.5Hz)，3.07(1H，m)，2.73(1H，m)，2.62(1H，m)，2.57(1H，m)，2.53(2H，m)，2.45(1H，m)，2.43(2H，m)，2.36(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，2.25(1H，m)，2.09(1H，m)，1.85(3H，m)，1.75(1H，m)，1.72(3H，m)，1.46(2H，m)，1.35(1H，m)，1.05(3H，d，J＝7.0Hz)，1.02(3H，d，J＝7.0Hz)，1.01(3H，d，J＝7.0Hz)，0.97(3H，d，J＝7.0Hz)，0.93(3H，d，J＝7.0Hz)，0.83(3H，d，J＝7.0Hz).13C NMR(CDCl3)：δ213.3s，201.8d，172.0s，163.9s，157.7s，156.5s，155.4s，145.5d，141.7s，137.2d，136.9d，135.7d，131.1s，129.8s，115.1d，87.5d，82.2d，78.2d，74.4d，73.5d，70.4d，68.2d，60.6q，57.9q，57.6q，48.7t，46.1t，45.3t，43.4t，42.8t，42.7d，41.7t，37.8t，37.3d，34.7d，34.6t，31.0d，25.3t，25.1d，18.3q(2C)，15.6q，13.4q，10.6q，9.2q.IR(CHCl3)3470，3015，1720，1650，1460，1315，1215，915，665cm-1.TH-2的合成
将Kabiramide C(35.0mg)在10ml 0.5N HCl-二氧六环(2-3)中的混合物于50℃搅拌2小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，然后将有机层浓缩。将粗产物在反相HPLC(乙腈-水-乙酸乙酯，6-4-1)上分离得到11.0mg(33％)玻璃样的化合物TH-2和18.3mg(52％)回收的Kabiramide C。
TH-2的NMR数据为：
所有化学位移均是相对于TMS(δ＝0ppm)。1H NMR(CDCl3)δ9.75(1H，t，J＝2.3Hz)，8.09(1H，s)，8.03(1H，s)，7.58(1H，d，J＝1.0Hz)，7.46(1H，ddd，J＝16.0，9.5，5.0Hz)，6.29(1H，d，J＝16.0Hz)，5.32(1H，m)，5.17(1H，t，J＝10.5Hz)，4.80(1H，s)，3.84(1H，m)，3.67(1H，m)，3.45(3H，s)，3.43(3H，s)，3.33(3H，s)，3.30(3H，s)，3.27(1H，m)，3.01(1H，m)，2.81(1H，m)，2.72(1H，t，J＝8.0Hz)，2.59(1H，dd.J＝14.3，9.7Hz)，2.52(1H，m)，2.44(1H，m)，2.41(1H，m)，2.36(1H，m)，2.32(1H、m)，2.15(1H，m)，1.85(1H，m)，1.46(1H，m)，1.34(1H，m)，1.04(3H，d，J＝6.7Hz)，1.01(3H，d，J＝7.0Hz)，0.99(3H，d，J＝7.0Hz)，0.94(3H，d，J＝7.0Hz)，0.87(3H，d，J＝6.4Hz)，0.83(3H，d，J＝7.0Hz).13C NMR(CDCl3)δ213.4s，201.8d，171.6s，163.2s，157.3s，156.4s，155.4s，142.0d，141.4s，137.1d，136.8d，135.6d，131.1s，129.9s，115.5d，87.4d，82.0d，79.2d，78.3d，74.0d，73.3d，69.3d，60.6q，57.9q，57.6q，57.5q，48.6t，46.0t，45.0t，43.6t，42.9t，41，7t，40.4d，37.3d，34.5d，33.9t，32.9t，30.9d，25.0d(2C)，18.2q(2C)，15.5q，13.3q，10.7q，8.4q.
参考文献
1.Faulkner，D.天然产物报道(Nat.Prod.Rep.)1997，14，259-302以及其中的参考文献。
2.Scheuer，P.J.等，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)1986，108，846-847。
3.Fusetani，N.等，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)1986，108，847-849。
4.海洋生物技术(Marine Biotechnology)，第一卷，David H.Attaway和Oskar R.Zaborsky编，Plenum Press，New York 1993，211-213以及其中的参考文献。
5.Raymond J.Bergeron，Paul F.Cavanaugh，Jr.，Stever J.Kline，Robert G.Hughes，Jr.，Gary T.Elliot和Carl W.Porter。亚精胺儿茶酚胺酰胺(catecholamide)铁螯合剂的的抗肿瘤和抗疱疹活性。生物化学生物物理学研究通讯(Biochem.Bioph.Res.Comm.)1984.121.848-854。
6.Fusetani，N.等，有机化学杂志(J.Org.Chem.)1989，54，1360-1363。

Claims (10)

1.式(I)含三(噁唑)的大环内酯化合物：其中X表示亚甲基；R1表示氢或甲基；R2表示甲基；R3a表示氢，和R3b表示或R3a和R3b合在一起表示氧；R4表示羟基或甲氧基；R5表示氢、氨基甲酰基或乙酰基；R6a表示氢，R6b表示羟基，或者R6a和R6b合在一起表示氧；R7表示氢、甲基或羟基甲基；R8表示甲氧基或甲基；Y1表示氢或甲基，Y2表示氢，或者Y1和Y2合在一起表示双键。
2.权利要求1所述的化合物，该化合物为HA-1，其结构式如下：
Figure C9980456300031
3.权利要求1所述的化合物，该化合物为TH-2，其结构式如下：
4.权利要求1所定义的式(I)化合物或其药物组合物在制备治疗哺乳动物恶性肿瘤的药物中的用途。
5.权利要求4的用途，其中所述化合物是权利要求2中定义的HA-1。
6.权利要求4的用途，其中所述化合物是权利要求3中定义的TH-2。
7.一种含有活性组份和药物载体的具有抗肿瘤活性的药物组合物，其特征在于所述活性组份是权利要求1所定义的式(I)化合物。
8.权利要求7的药物组合物，其中所述活性组份是权利要求2所定义的HA-1或权利要求3所定义的TH-2。
9.权利要求1所定义的式(I)化合物与一种或多种其它抗肿瘤化合物一起用于制备治疗哺乳动物恶性肿瘤的药物中的用途。
10.制备权利要求2所定义的HA-1或权利要求3所定义的TH-2的方法，该方法包括，分别用酸在合适溶剂中对已知的Kabiramide B或C进行处理，并通过合适的色谱方法分离希望的产物。
CN998045632A 1998-01-27 1999-01-27 新的含三(噁唑)的细胞毒性大环内酯化合物 Expired - Fee Related CN1131869C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9801741.1 1998-01-27
GBGB9801741.1A GB9801741D0 (en) 1998-01-27 1998-01-27 New cytotoxic tris (oxazole)-containing macrolides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1320127A CN1320127A (zh) 2001-10-31
CN1131869C true CN1131869C (zh) 2003-12-24

Family

ID=10825984

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN998045632A Expired - Fee Related CN1131869C (zh) 1998-01-27 1999-01-27 新的含三(噁唑)的细胞毒性大环内酯化合物

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6391900B1 (zh)
EP (1) EP1051420B1 (zh)
JP (1) JP4511027B2 (zh)
KR (1) KR20010034413A (zh)
CN (1) CN1131869C (zh)
AT (1) ATE229024T1 (zh)
AU (1) AU760184B2 (zh)
BR (1) BR9907748A (zh)
CA (1) CA2319032C (zh)
CZ (1) CZ291931B6 (zh)
DE (1) DE69904294T2 (zh)
DK (1) DK1051420T3 (zh)
ES (1) ES2186324T3 (zh)
GB (1) GB9801741D0 (zh)
HU (1) HUP0101321A3 (zh)
IL (1) IL137545A0 (zh)
MX (1) MXPA00007381A (zh)
PL (1) PL342040A1 (zh)
PT (1) PT1051420E (zh)
RU (1) RU2217433C2 (zh)
WO (1) WO1999037653A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100471727B1 (ko) * 2002-10-14 2005-02-21 학교법인 포항공과대학교 이속사졸린 고리와 불소를 포함하는 거대고리 화합물 및그의 제조방법
CN100360515C (zh) * 2004-04-09 2008-01-09 中国科学院上海药物研究所 抗肿瘤活性成份陵水醇、制备方法和用途
JP2011526601A (ja) * 2008-07-03 2011-10-13 ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ 抗腫瘍性化合物
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6256493A (ja) * 1985-09-06 1987-03-12 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd カビラマイド類
CA2176011A1 (en) 1994-09-13 1996-03-21 Yoshiaki Nonomura Anti-hiv drug

Also Published As

Publication number Publication date
AU760184B2 (en) 2003-05-08
ATE229024T1 (de) 2002-12-15
KR20010034413A (ko) 2001-04-25
DK1051420T3 (da) 2002-12-30
BR9907748A (pt) 2000-10-17
PL342040A1 (en) 2001-05-21
CA2319032A1 (en) 1999-07-29
JP4511027B2 (ja) 2010-07-28
CA2319032C (en) 2009-09-08
HUP0101321A2 (hu) 2001-09-28
JP2002501074A (ja) 2002-01-15
DE69904294T2 (de) 2003-08-21
AU2431999A (en) 1999-08-09
EP1051420B1 (en) 2002-12-04
EP1051420A1 (en) 2000-11-15
DE69904294D1 (de) 2003-01-16
MXPA00007381A (es) 2002-06-04
CN1320127A (zh) 2001-10-31
RU2217433C2 (ru) 2003-11-27
ES2186324T3 (es) 2003-05-01
PT1051420E (pt) 2003-02-28
CZ20002754A3 (cs) 2002-02-13
WO1999037653A1 (en) 1999-07-29
IL137545A0 (en) 2001-07-24
HUP0101321A3 (en) 2002-06-28
CZ291931B6 (cs) 2003-06-18
US6391900B1 (en) 2002-05-21
GB9801741D0 (en) 1998-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3293833B2 (ja) ディスコデルモライド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）化合物およびそれらを含むガン治療を目的とする薬学的組成物
HU211556A9 (en) Pyrroloindole derivatives related to dc-88a compound
JPH07624B2 (ja) Ｂｍｙ―４１９５０抗腫瘍抗生物質
CN1131869C (zh) 新的含三(噁唑)的细胞毒性大环内酯化合物
DK170892B1 (da) 14-Oxa-1,11-diazatetracyclo[7.4.1.02,7.010,12]tetra-deca-2,4,6-trien-forbindelser, fremgangsmåde til fremstilling heraf, farmaceutiske præparater der indeholder forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af lægemidler og en kultur af mikroorganismen Streptomyces sandaensis
HU205932B (en) Process for producing triacetate derivative of bu-3420t antibioticum and pharmaceutical compositions containing them
JPS62116589A (ja) 新規ｂｂｍ―１６７５ｃ抗腫瘍性抗生物質
EP1210346B1 (en) New active marine alkaloids
KR20050109958A (ko) Ｇｍ-９５ 물질을 함유하는 항종양 효과 증강제, 항종양용조합 제제 및 항종양제
US6420357B1 (en) Cytotoxic alkaloid derivatives including Asmarine A and B isolated from a sponge
JP2003503412A (ja) 海洋放線菌に由来する新規のインドロカルバゾールアルカロイド
EP1070067B1 (en) Cytotoxic alkaloid derivatives including asmarine a and b isolated from a sponge
EP0332080B1 (en) Bu-3862t antitumor antibiotic
JP4844955B2 (ja) 抗腫瘍剤
CN1360891A (zh) 用作抗肿瘤剂的二硫杂环戊烯并吡咯酮及其相应的一氧化物和二氧化物
JP2003128671A (ja) 生理活性物質ｎｋ３４８９６ａまたはｂのエステル誘導体、その製造法およびその用途
JP2005272357A (ja) 抗癌剤
CN1283198A (zh) 细胞毒性的吡啶并吖啶类生物碱
JPH07258242A (ja) 抗腫瘍性物質ｂｅ−３９８９１類
JP2000026468A (ja) ヒト免疫不全ウイルス増殖阻害物質およびそれらの製造方法
JPH08176116A (ja) 新規抗生物質スパロキソマイシン
JP2000007565A (ja) 抗腫瘍剤
JPWO2005092916A1 (ja) 新規発酵生産物
JPH1059975A (ja) 抗腫瘍性物質ｂｅ−５４２３８類及びその製造法
JPH07300462A (ja) 抗腫瘍性物質ｂｅ−１９４１２類

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: INSTITUTO BIOMAR S. A.

Free format text: FORMER OWNER: KEITH E ZHAWAZIJI

Effective date: 20020831

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20020831

Address after: SONY Leah

Applicant after: Instituto Biomar S. A.

Address before: London, England

Applicant before: Graham Keith Ruffles

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee