JP2003128671A - 生理活性物質ｎｋ３４８９６ａまたはｂのエステル誘導体、その製造法およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】新規な抗腫瘍剤が要望されている。 【解決手段】一般式（１） 【化１】 又は、一般式（２） 【化２】 （一般式（１）もしくは一般式（２）中、Ｘは置換基を
有してもよいＣ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖状の脂肪族
炭化水素、または置換基を有してもよいＣ３〜Ｃ８の環
状脂肪族炭化水素を示し、置換基としてＣ１〜Ｃ６アシ
ル基、芳香族アシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１
〜Ｃ６アシルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニ
ル基、芳香族基、芳香族置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、
複素環基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換アミノ基及
びＣ１〜Ｃ６アルキル置換シリル基から選択される基を
示す。ＹはＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す。但し一般式
（１）において、Ｘがメチル基でＹがエチル基の組合せ
の場合を除く。）で表されるＮＫ３４８９６ＡまたはＢ
のエステル誘導体あるいは、それらの薬理学上許容され
る塩を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、一般式（１）及び
（２）で表される生理活性物質ＮＫ３４８９６Ａまたは
Ｂのエステル誘導体、その製造法及びその用途に関す
る。本発明の化合物は、細胞増殖抑制作用を示し、悪性
腫瘍に対する化学療法剤などとして使用される抗癌物質
として期待される。

【０００２】

【従来の技術】従来、抗腫瘍剤としては、例えばアドリ
アマイシン、マイトマイシンＣ等が知られている。ま
た、本発明の一般式（３）において、Ｙがメチル基の化
合物はＸ−１４８８９Ｃとして抗菌活性等が知られ（特
開昭６０−１４２９８２）、Ｙがエチル基の化合物はラ
イソセリンとして抗菌活性等が知られている（特開昭４
８−１０３７９７、特公昭５４−１２５５５）。更に
は、一般式（１）でＸがメチル基でＹがエチル基の化合
物はライソセリンと比較してイオノフォア作用が失われ
ることが報告されている（Ｊ. Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ
ｖol.30 pp186, 1977）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記のアドリアマイシ
ン、マイトマイシンＣ等は毒性が強く、満足すべきもの
ではない。これらの用途に適する新規化合物の発明が待
たれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々検索
した結果、一般式（１）または一般式（２）で表される
ＮＫ３４８９６ＡまたはＢのエステル誘導体またはそれ
らの薬理学上許容される塩が癌細胞に対する細胞増殖抑
制作用を有する事を見出した。さらに、本発明者らはこ
れらの知見を基に鋭意検討の結果、本発明を完成するに
至った。なお、本発明におけるＮＫ３４８９６エステル
誘導体のうち，一般式（１）で表される誘導体をＮＫ３
４８９６Ａエステル誘導体，一般式（２）で表される誘
導体をＮＫ３４８９６Ｂエステル誘導体と命名すること
とする。

【０００５】即ち、本発明は次の１〜７項に関するもの
である。 （１） 一般式（１）

【化７】

【０００６】又は、一般式（２）

【化８】

【０００７】（一般式（１）もしくは一般式（２）中、
Ｘは置換基を有してもよいＣ１〜Ｃ８の直鎖または分枝
鎖状の脂肪族炭化水素、または置換基を有してもよいＣ
３〜Ｃ８の環状脂肪族炭化水素を示し、置換基としてＣ
１〜Ｃ６アシル基，芳香族アシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコ
キシ基，Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ基，Ｃ１〜Ｃ６アルコ
キシカルボニル基，芳香族基，芳香族置換Ｃ１〜Ｃ６ア
ルコキシ基、複素環基，水酸基，Ｃ１〜Ｃ６アルキル置
換アミノ基及びＣ１〜Ｃ６アルキル置換シリル基から選
択される基を示す。ＹはＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す。
但し、一般式（１）において、Ｘがメチル基でＹがエチ
ル基の組合せの場合を除く。）で表されるＮＫ３４８９
６ＡまたはＢのエステル誘導体あるいは、それらの薬理
学上許容される塩。

【０００８】（２）一般式（１）又は一般式（２）にお
いて、ＸがＣ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖状のアルキル
基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、又は置換基としてフ
ェニル基、ベンジルオキシ基、ベンゾイル基、Ｃ１〜Ｃ
６アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換シ
リル基、ピリジニル基、モルホリニル基、Ｃ１〜Ｃ６ア
シルオキシ基、水酸基から選択される基で置換されたＣ
１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を示し、Ｙ
はＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す、前記１項に記載のＮＫ
３４８９６ＡまたはＢのエステル誘導体あるいは、それ
らの薬理学上許容される塩。

【０００９】（３）一般式（１）又は一般式（２）にお
いて、Ｘがエチル、イソブチル、イソプロピル、シクロ
ヘキシル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、（１−フェニ
ル）エチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル、（１−エトキシ
カルボニル）ブチル,２−ヒドロキシエチル、２−（ジ
メチルアミノ）エチル、２−（モルホリン−４−イル）
エチル、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、（ピ
リジン−２−イル）メチル、（ピリジン−３−イル）メ
チル、（ピリジン−４−イル）メチル、トリメチルシリ
ルメチル、ピバロイルオキシメチルまたは（１−ピバロ
イルオキシ）エチルであり、Ｙがメチル基又はエチル基
である前記１項に記載のＮＫ３４８９６ＡまたはＢのエ
ステル誘導体あるいは、それらの薬理学上許容される
塩。

【００１０】（４）前記１〜３のいずれかに記載のＮＫ
３４８９６ＡまたはＢのエステル誘導体（但し、一般式
（１）において、Ｘがメチル基でＹがエチル基の組合せ
の場合を含む）あるいは、それらの薬理学上許容される
塩および医薬用添加剤とからなる抗腫瘍剤。 （５）前記１〜３のいずれかに記載のＮＫ３４８９６Ａ
またはＢのエステル誘導体（但し、一般式（１）におい
て、Ｘがメチル基でＹがエチル基の組合せの場合を含
む）あるいは、それらの薬理学上許容される塩および医
薬用添加剤とからなる医薬。

【００１１】（６）一般式（３）

【化９】

【００１２】又は一般式（４）

【化１０】

【００１３】（一般式（３）もしくは一般式（４）中、
Ｙは、炭素数１から４のアルキル基を示す。］で表され
る化合物に一般式（５） ＸＲ１ （５） （式中、Ｘは置換基を有してもよいＣ１〜Ｃ８の直鎖ま
たは分枝鎖状のアルキル基、または置換基を有してもよ
いＣ３〜Ｃ８の環状脂肪族炭化水素を示し、置換基とし
てＣ１〜Ｃ６アシル基、芳香族アシル基、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルコキシカルボニル基、芳香族基、芳香族置換Ｃ１〜Ｃ
６アルコキシ基、複素環基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル置換アミノ基及びＣ１〜Ｃ６アルキル置換シリル基か
ら選択される基を示す。Ｒ１は反応性基を示す。）をエ
ステル化反応させることを特徴とする、一般式（１）

【００１４】

【化１１】 （式中、Ｘ、Ｙは各々前記した通りを示す。但し、Ｘが
メチル基でＹがエチル基の組合せの場合を除く。） 又は一般式（２）

【００１５】

【化１２】 （式中、Ｘ、Ｙは各々前記した通りを示す）で表される
ＮＫ３４８９６ＡまたはＢのエステル誘導体の製造法。

【００１６】（７）一般式（５）のＲ１がハロゲノ基、
メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ基、またはＯＨを示す、６項に記載の製造法。

【００１７】

【発明の実施の形態】本発明の一般式（１）又は一般式
（２）で表されるＮＫ３４８９６ＡまたはＢのエステル
誘導体について説明する。一般式（１）又は一般式
（２）におけるＸのＣ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖状の
アルキル基とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、オクチ
ル基などが挙げられ、好ましくはＣ１〜Ｃ４のメチル、
エチル、イソプロピル、ブチル基が挙げられる。

【００１８】一般式（１）又は一般式（２）におけるＸ
のＣ３〜Ｃ８の環状脂肪族炭化水素とは、Ｃ３〜Ｃ８の
シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基など
を示す。本発明においてはＣ３〜Ｃ８のシクロアルキル
基が好ましく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル基な
どが挙げられ、好ましくはシクロペンチル、シクロヘキ
シルである。上記のＸのＣ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖
状のアルキル基およびＣ３〜Ｃ８の環状脂肪族炭化水素
は置換基を有しても良く、置換基としてはＣ１〜Ｃ６ア
ルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、芳香族アシル基、Ｃ１
〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ８アシルオキシ基、Ｃ１
〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、芳香族基、芳香族置換
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、複素環基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ
６アルキル置換アミノ基及びＣ１〜Ｃ６アルキル置換シ
リル基から選択される基が挙げられる。

【００１９】置換基のＣ１〜Ｃ６アルキル基としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシ
ル基などが挙げられ、好ましくはメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル基である。置換
基のＣ１〜Ｃ６アシル基としては、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、ヘキサノ
イル基などが挙げられ、好ましくはアセチル、イソブチ
リル、ピバロイル基である。置換基の芳香族アシル基と
は、置換または無置換ベンゾイル基、置換または無置換
ナフトイル基等を示す。置換された場合の置換基として
はＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、ハロゲン、ハロゲノＣ１〜
Ｃ３アルキル基が挙げられる。本発明においては置換ま
たは無置換ベンゾイル基が好ましく、例えばベンゾイ
ル、ｐ−メトキシベンゾイル、ｍ−メトキシベンゾイ
ル、ｐ−クロロベンゾイル、ｐ−（トリフロロメチル）
ベンゾイル基が挙げられ、特に好ましくはベンゾイル
基、ｐ−メトキシベンゾイルである。

【００２０】置換基のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基としては
メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ヘキシルオキシ基など
が挙げられ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロ
ポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ基である。置換基のＣ１〜
Ｃ８アシルオキシ基としてはアセトキシ、プロピオニル
オキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ、シク
ロヘキサンカルボニルオキシ、オクタノイルオキシ基な
どが挙げられ、好ましくはアセトキシ、イソブチリルオ
キシ、ピバロイルオキシ、シクロヘキサンカルボニルオ
キシ基である。置換基のＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニ
ル基としてはメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、ネオペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオ
キシカルボニル基などが挙げられ、好ましくはメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル基である。

【００２１】置換基の芳香族基とは置換または無置換の
フェニル基、置換または無置換のナフチル基等を示す。
置換された場合の置換基としてはＣ１〜Ｃ３アルコキシ
基、ハロゲン、ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルキル基が挙げら
れる。本発明においては、例えばフェニル、ｐ−メトキ
シフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｐ−クロロフェニ
ル、ｐ−フロロフェニル、ｐ−（トリフロロメチル）フ
ェニル、１−ナフチル基などが挙げられ、特に好ましく
はフェニル、ｐ−メトキシフェニル基である。置換基の
芳香族置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基とは置換または無置
換フェニル基が結合したアルコキシ基を示し、置換され
た場合の置換基としてはＣ１〜Ｃ３アルコキシ基、ハロ
ゲン、ハロゲノＣ１〜Ｃ３アルキル基が挙げられる。例
えばベンジルオキシ、ｐ−メトキシベンジルオキシ、ｍ
−メトキシベンジルオキシ、ｐ−クロロベンジルオキ
シ、ｐ−フロロベンジルオキシ、ｐ−（トリフロロメチ
ル）ベンジルオキシ、（１−フェニル）エトキシ、（２
−フェニル）エトキシ基などが挙げられ、好ましくはベ
ンジルオキシ、ｐ−メトキシベンジルオキシ、（２−フ
ェニル）エトキシ基である。置換基の複素環基としては
ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−
４−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イ
ル、ピペラジン−１−イル、（４−メチル）ピペラジン
−１−イル基などが挙げられ、好ましくはピリジン−３
−イル、ピリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、
（４−メチル）ピペラジン−１−イル基である。

【００２２】置換基のＣ１〜Ｃ６アルキル置換アミノ基
とはアミノ基にＣ１〜Ｃ６アルキル基が１または２置換
したものを示し、例えばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチル
アミノ、Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、
Ｎ−イソブチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシルアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ基などが挙げられ、好ま
しくはＮ−シクロヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基である。置換基のＣ１
〜Ｃ６アルキル置換シリル基とはシリル基に同じまたは
おのおの異なったＣ１〜Ｃ６アルキル基が３置換したも
のを示し、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル基などが挙げられ、好ましくはトリメチルシリ
ル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である。

【００２３】上記の置換基の中で、本発明において、好
ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ア
セチル、イソブチリル、ベンゾイル、メトキシ、エトキ
シ、アセトキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキ
シ、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、フェニル、ベンジルオキシ、（２−フェニル）エト
キシ、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、モル
ホリン−４−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−
ジエチルアミノ、トリメチルシリル基が挙げられる。特
に好ましくはメチル、イソプロピル、アセチル、ベンゾ
イル、メトキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキ
シ、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、フェニル、ベンジルオキシ、ピリジン−３−イル、
モルホリン−４−イル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、トリ
メチルシリル基である。

【００２４】更に、一般式（１）又は一般式（２）にお
けるＸで示される置換基を有してもよい炭素数１から８
のアルキル基としては、特に好ましくは、エチル、プロ
ピル、ブチル、オクチル、ベンジル、（１−フェニル）
エチル、ベンジルオキシメチル、２−ヒドロキシエチ
ル、フェナシル、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メ
チル、（１−エトキシカルボニル）ブチル,２−（ジメ
チルアミノ）エチル、２−（モルホリン−４−イル）エ
チル、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、（ピリ
ジン−２−イル）メチル、（ピリジン−３−イル）メチ
ル、（ピリジン−４−イル）メチル、トリメチルシリル
メチル、ピバロイルオキシメチル、（１−ピバロイルオ
キシ）エチルなどが挙げられる。

【００２５】一般式（１）又は一般式（２）におけるＸ
で示される置換基を有してもよい炭素数１から８の環状
脂肪族炭化水素としては、特に好ましくはシクロペンチ
ル、シクロヘキシル、メンチルなどが挙げられる。

【００２６】一般式（１）又は一般式（２）におけるＹ
で示されるＣ１〜Ｃ４アルキル基としては、特に好まし
くはメチル、エチルなどが挙げられる。

【００２７】次に本発明の具体的化合物を表１および表
２に例示する。 表１：ＮＫ３４８９６Ａエステル誘導体

【化１３】

【００２８】 化合物Ｎｏ． Ｘ Ｙ ００１ エチル メチル ００２ イソブチル メチル ００３ イソプロピル メチル ００４ シクロヘキシル メチル ００５ ｔｅｒｔ−ブチル メチル ００６ ベンジル メチル ００７ （１−フェニル）エチル メチル ００８ ベンジルオキシメチル メチル ００９ フェナシル メチル ０１０ （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル メチル ０１１ （１−エトキシカルボニル）ブチル メチル ０１２ （ピリジン−３−イル）メチル メチル ０１３ トリメチルシリルメチル メチル ０１４ ピバロイルオキシメチル メチル ０１５ （１−ピバロイルオキシ）エチル メチル ０１６ ｓｅｃ−ブチル メチル ０１７ ２−ヒドロキシエチル メチル ０１８ オクチル メチル ０１９ ２−（モルホリン−４−イル）エチル メチル ０２０ ３−（モルホリン−４−イル）プロピル メチル ０２１ エチル エチル ０２２ イソブチル エチル ０２３ イソプロピル エチル ０２４ シクロヘキシル エチル ０２５ ｔｅｒｔ−ブチル エチル ０２６ ベンジル エチル ０２７ （１−フェニル）エチル エチル ０２８ ベンジルオキシメチル エチル ０２９ フェナシル エチル ０３０ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル エチル ０３１ （１−エトキシカルボニル）ブチル エチル ０３２ （ピリジン−３−イル）メチル エチル ０３３ トリメチルシリルメチル エチル ０３４ ピバロイルオキシメチル エチル ０３５ （１−ピバロイルオキシ）エチル エチル ０３６ ｓｅｃ−ブチル エチル ０３７ ２−ヒドロキシエチル エチル ０３８ オクチル エチル ０３９ ２−（モルホリン−４−イル）エチル エチル ０４０ ３−（モルホリン−４−イル）プロピル エチル

【００２９】表２：ＮＫ３４８９６Ｂエステル誘導体

【化１４】 化合物Ｎｏ． Ｘ Ｙ ０４１ エチル メチル ０４２ イソブチル メチル ０４３ イソプロピル メチル ０４４ シクロヘキシル メチル ０４５ ｔｅｒｔ−ブチル メチル ０４６ ベンジル メチル ０４７ （１−フェニル）エチル メチル ０４８ ベンジルオキシメチル メチル ０４９ フェナシル メチル ０５０ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル メチル ０５１ （１−エトキシカルボニル）ブチル メチル ０５２ （ピリジン−３−イル）メチル メチル ０５３ トリメチルシリルメチル メチル ０５４ ピバロイルオキシメチル メチル ０５５ （１−ピバロイルオキシ）エチル メチル ０５６ ｓｅｃ−ブチル メチル ０５７ ２−ヒドロキシエチル メチル ０５８ オクチル メチル ０５９ ２−（モルホリン−４−イル）エチル メチル ０６０ ３−（モルホリン−４−イル）プロピル メチル ０６１ エチル エチル ０６２ イソブチル エチル ０６３ イソプロピル エチル ０６４ シクロヘキシル エチル ０６５ ｔｅｒｔ−ブチル エチル ０６６ ベンジル エチル ０６７ （１−フェニル）エチル エチル ０６８ ベンジルオキシメチル エチル ０６９ フェナシル エチル ０７０ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル エチル ０７１ （１−エトキシカルボニル）ブチル エチル ０７２ （ピリジン−３−イル）メチル エチル ０７３ トリメチルシリルメチル エチル ０７４ ピバロイルオキシメチル エチル ０７５ （１−ピバロイルオキシ）エチル エチル ０７６ ｓｅｃ−ブチル エチル ０７７ ２−ヒドロキシエチル エチル ０７８ オクチル エチル ０７９ ２−（モルホリン−４−イル）エチル エチル ０８０ ３−（モルホリン−４−イル）プロピル エチル

【００３０】本発明における一般式（１）で表されるＮ
Ｋ３４８９６Ａエステル誘導体は、一般式（３）で表さ
れる化合物を原料として一般式（５）で表されるＸＲ１
とのエステル化反応により合成することができる。同様
に、一般式（２）で表されるＮＫ３４８９６Ｂエステル
誘導体は、一般式（４）で表される化合物を原料として
一般式（５）で表されるＸＲ１とのエステル化反応によ
り合成することができる。

【００３１】すなわち、一般式（３）または一般式
（４）で表される化合物を、例えばジアゾアルカンある
いは塩基存在下アルキル化剤によりアルキル化反応させ
ることにより、またはアルコールと脱水縮合反応させる
ことにより、それぞれ対応する一般式（１）または一般
式（２）で表される化合物が得られる。本発明におい
て、一般式（５）で表されるＸＲ１は、上記に示したＸ
基にＲ１で示される反応性基が結合したものであり、例
えば、ジアゾアルカン、ハロゲン化アルキル、メタンス
ルホン酸アルキル、ｐ−トルエンスルホン酸アルキル及
びアルコール等が含まれる。本発明では、特にハロゲン
化アルキルを用いるのが好ましい。

【００３２】アルキル化反応におけるジアゾアルカンと
しては、例えばジアゾメタン、ジアゾエタン、トリメチ
ルシリルジアゾメタンなどが挙げられる。ジアゾアルカ
ンの使用量は１当量から１００当量程度が望ましい。反
応溶媒としてはメタノールなどのアルコールまたは酢酸
エチルなどの非プロトン性溶媒が挙げられる。反応は摂
氏０度から室温で行うのが望ましい。

【００３３】アルキル化反応におけるアルキル化剤とし
ては、例えばヨウ化エチル、ヨウ化イソプロピル、１−
ヨード−２−メチルプロパン、ヨウ化シクロヘキシル、
臭化ベンジル、臭化フェナシル、臭化３−ピコリル、臭
化酢酸ｔ−ブチル、（１−ブロモエチル）ベンゼン、２
−ブロモバレリン酸エチル、塩化ベンジルオキシメチ
ル、塩化ベンジル、塩化２−（モルホリン−４−イル）
エチル、ピバリン酸クロロメチル、塩化（ピリジン−３
−イル）メチルなどのハロゲン化アルキルが挙げられ、
また、メタンスルホン酸ブチルなどのメタンスルホン酸
アルキル、ｐ−トルエンスルホン酸オクチルなどのｐ−
トルエンスルホン酸アルキル等が挙げられる。アルキル
化剤は１当量から１０当量、望ましくは１当量から４当
量程度がよい。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシ
ウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，
８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセンなどの有
機塩基などが挙げられる。塩基は１当量から１０当量、
望ましくは１当量から４当量程度がよい。反応溶媒とし
ては塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど
の非プロトン性溶媒、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのプロ
トン性溶媒などが挙げられる。反応は摂氏０度から５０
度、望ましくは摂氏０度から室温で行うのがよい。

【００３４】脱水縮合反応において、アルコールは１当
量から大過剰（溶媒量）程度がよい。縮合剤としては、
例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１
−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカ
ルボジイミドなどのカルボジイミド化合物、ピロ炭酸ジ
−ｔｅｒｔ−ブチル、無水トリフロロ酢酸などの無水物
などが挙げられ、１当量から８当量、望ましくは１当量
から３当量で行うのがよい。反応は場合によって塩基存
在下で行われ、塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシ
ウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，
８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセンなどの有
機塩基などが挙げられる。塩基は０．０１当量から１０
当量、望ましくは０．１当量から４当量程度がよい。反
応溶媒としては塩化メチレン、酢酸エチル、テトラヒド
ロフランなどの非プロトン性溶媒が挙げられる。反応は
摂氏０度から５０度、望ましくは摂氏０度から室温で行
うのがよい。

【００３５】本発明の一般式（３）において、Ｙがメチ
ル基の化合物はＸ−１４８８９Ｃとして公知であり公報
記載の方法に従い得ることが出来る（特開昭６０−１４
２９８２）。また、一般式（３）においてＹがエチル基
の化合物はライソセリン（本願ではＮＫ３４８９６Ａ-
１とする）として公知であり公報記載の方法に従い得る
ことが出来る（特開昭４８−１０３７９７、特公昭５４
−１２５５５）。また、一般式（４）で、Ｙ＝エチル基
の化合物（生理活性物質ＮＫ３４８９６Ｂ-１とする）
は、ストレプトミセス属に属するそれらの生産菌を培養
し、該化合物を生成せしめ、この培養物より採取する事
により得られる。

【００３６】以下、生理活性物質ＮＫ３４８９６Ｂ-１
について説明する。ＮＫ３４８９６Ｂ-１の生産菌の代
表的なものとして、例えば土壌より分離したストレプト
ミセス・エスピ−（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓ
ｐ．）ＮＡ ３４８９６株が挙げられる。本菌をストレ
プトミセス・エスピ−（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓ
ｐ．）ＮＡ ３４８９６と命名した。該菌株は、工業技
術院生命工学工業技術研究所に、ＦＥＲＭ Ｐ−１７９
８４として寄託されている。

【００３７】ＮＫ３４８９６Ｂ-１を製造するには、ま
ず前記菌株を放線菌が利用し得る栄養物を含有する培地
で好気的に培養する。栄養源としては、従来から放線菌
の培養に利用されている公知のものが使用でき、例えば
炭素源としては、グルコ−ス、グリセリン、ガラクト−
ス、水飴、デキストリン、シュクロ−ス、でんぷん、糖
蜜、動・植物油等を使用できる。また、窒素源として
は、大豆粉、小麦、小麦胚芽、コ−ンスティ−プ・リカ
−、肉エキス、ペプトン、酵母エキス、硫酸アンモニウ
ム、硝酸ソ−ダ、尿素等を単独かまたは組み合わせて用
いることができる。その他、必要に応じ、ナトリウム、
コバルト、塩素、硫酸、燐酸、およびその他のイオンを
生成することのできる無機塩類を添加することは有効で
ある。また、菌の生育を助け、新規生理活性物質ＮＫ３
４８９６Ｂ-１の生産を促進するような有機および無機
物を適当に添加することができる。

【００３８】培養法としては、液体培養法、、特に深部
攪拌培養法が適している。培養に適当な温度は１５〜３
７°Ｃであるが、多くの場合、２６〜３０°Ｃ付近で培
養する。新規生理活性物質ＮＫ３４８９６Ｂ-１の生産
は、培地や培養条件により異なるが、振盪培養、タンク
培養とも通常１〜１０日の間でその蓄積が最高に達す
る。培養物中の生理活性物質の蓄積量が最高になった時
に、培養を停止し、培養液から目的物質を単離する。

【００３９】新規生理活性物質ＮＫ３４８９６Ｂ-１の
培養液からの採取にあたっては、その性状を利用した通
常の分離手段を適宜組み合わせて精製することができ
る。すなわち、培養液を通常の濾過方法で濾液と菌体部
に分離する。得られた菌体部をメタノ−ル等の低級アル
コ−ルやアセトン等に懸濁し、濾過後、メタノ−ル等の
抽出液を得る。その後その濾液から減圧下メタノ−ル等
を留去し、水と混ざらない一般的な有機溶媒、例えば酢
酸エチル、酢酸ブチル、クロロホルム等に転溶し、減圧
下有機溶媒を留去し濃縮することによりＮＫ３４８９６
Ｂ-１物質を含む油状物質を得ることができる。その油
状物質はさらに脂溶性物質の精製に使用される公知の方
法、即ち、シリカゲルあるいはＯＤＳ、分子篩を用いる
カラムクロマトグラフィ−あるいは再結晶化法を単独に
又は適時組み合わせることにより精製することができ
る。

【００４０】また、ＮＫ３４８９６Ｂ-１は一般式
（３）でＹがエチル基で表されるライソセリン（ＮＫ３
４８９６Ａ-１）を原料とし、公知の方法、例えばＴｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ ｖｏｌ２６ Ｎｏ．
１ ｐｐ７３−７４に記載の脱水反応を行うことにより
容易に合成することができる。また、この反応によっ
て、一般式（１）もしくは一般式（３）で表される化合
物の環状ヘミアセタ−ル部位が対応する一般式（２）も
しくは一般式（４）で表される化合物に二環性のアセタ
−ル構造へと変換される。

【００４１】即ち、原料となる一般式（１）若しくは一
般式（３）で表される化合物を有機溶媒に溶解させ、酸
の存在下、脱水化反応させる。反応溶媒は、ベンゼン、
ジクロロメタンなどの非極性溶媒が好ましく、酸として
は、例えば、カンファスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、塩酸等を用いることができる。反応は、室温ある
いは加温によって進行する。反応終了後、通常の分離手
段を適宜組み合わせて目的物質を精製することができ
る。

【００４２】本発明において薬理学上許容される塩と
は、通常とり得る塩であれば何でも良いが、アルカリと
の塩すなわち、ナトリウム塩、カリウム塩等、または酸
との塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩等が好ましい。

【００４３】医薬品として使用する場合の製剤化および
投与方法は従来公知の種々の方法が適用できる。すなわ
ち、投与方法としては例えば注射、経口または直腸投与
などが可能である。製剤形態としては、例えば注射剤、
粉末剤、顆粒剤、錠剤、座剤またはカプセル剤などの形
態がとり得る。

【００４４】製剤化の際にＮＫ３４８９６ＡまたはＢの
エステル誘導体もしくはそれらの薬理学上許容される塩
に悪影響を与えない限り、医薬用に用いられる種々の医
薬用添加剤、すなわち、担体やその他の助剤、例えば安
定剤、防腐剤、無痛化剤、乳化剤等が必要に応じて使用
され得る。製剤において、ＮＫ３４８９６またはそれら
の薬理学上許容される塩の含量は製剤形態等により広範
囲に変えることが可能であり、一般には０．０１〜１０
０％（重量）、好ましくは０．１〜７０％（重量）含有
し、残りは通常医薬用に使用される添加剤からなる。Ｎ
Ｋ３４８９６ＡまたはＢのエステル誘導体またはそれら
の薬理学上許容される塩の投与量は症状、投与方法等に
より異なるが、成人１人１日あたり０．０１〜８００ｍ
ｇ程度である。

【００４５】以下に試験例を挙げて、本発明のＮＫ３４
８９６ＡまたはＢのエステル誘導体の、哺乳動物の癌細
胞に対する細胞増殖抑制作用について述べる。試験例１
細胞増殖抑制作用１０％牛胎児血清を添加したＤＭ
ＥＭ培地を用いて、ヒト骨肉芽腫由来癌細胞株ＭＧ６３
を、３７°Ｃ、５％ＣＯ_２ 下で培養した。この細胞
を、９６穴プレ−トへ播種し、１日間培養した後、ＮＫ
３４８９６ＡまたはＢのエステル誘導体を添加した。薬
剤処理は、３日間行い、増殖度は、メチレンブル−法に
より評価した。結果は、用量−反応曲線からＩＣ_５０値
を求め、その値を表３に示した。本発明のＮＫ３４８９
６ＡまたはＢのエステル誘導体の細胞増殖抑制作用が明
らかとなった。

【００４６】 表３：ＮＫ３４８９６ＡまたはＢのエステル誘導体の細胞増殖抑制作用 化合物名 ＩＣ_５０（μＭ） ＮＫ３４８９６Ａ−１ メチルエステル ３．７ 実施例５の化合物 ３．１ 実施例２の化合物 １．５ 実施例４の化合物 ３．４ 実施例３の化合物 ７．７ 実施例１の化合物 ０．１０ 実施例６の化合物 ２．５ 実施例７の化合物 ２．０ 実施例８の化合物 ５．３ 実施例９の化合物 ０．７６ 実施例１０の化合物 ０．８１ 実施例１１の化合物 ０．８０ 実施例１２の化合物 ＞１０

【００４７】試験例２ 細胞周期停止作用 １０％牛胎児血清を添加したＤＭＥＭ培地を用いて、ヒ
ト骨肉芽腫由来癌細胞株ＭＧ６３を、３７°Ｃ、５％Ｃ
Ｏ_２ 下で培養した。この細胞を、血清無添加のＤＭＥ
Ｍ培地を用いて１日間培養した後、培地を１０％牛胎児
血清を添加したＤＭＥＭ培地に置換し、更にＮＫ３４８
９６エステル誘導体を添加した。２４時間後に細胞を回
収してヨウ化プロピジウムを用いて染色体を染色し、Ｆ
ＡＣＳｃａｎ（ベクトンデッキントン社製）を用いて染
色体濃度を測定することにより、細胞周期の含有比率を
同定した。結果は、ソフトウェアを用いて解析し、表４
及び表５に示した。

【００４８】 表４：ＮＫ３４８９６Ａ−１ ｐｉｖａｌｏｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌーｅｓｔ ｅｒ（実施例１の化合物）の細胞周期停止作用 ０ ０．１ １ （μｇ／ｍｌ） 含有率（％） Ｇ１ １２．７４ ７３．０３ ８４．４５ Ｓ ７６．５７ １４．９３ ６．００ Ｇ２／Ｍ １０．５１ １２．０４ ９．５５

【００４９】 表４：ＮＫ３４８９６Ａ−１ ｉｓｏｂｕｔｙｌ-ｅｓｔｅｒ（実施例２の化合 物）の細胞周期停止作用 ０ ０．３ １ （μｇ／ｍｌ） 含有率（％） Ｇ１ １２．７４ １６．７１ ４９．７３ Ｓ ７６．５７ ７２．９０ ４４．５６ Ｇ２／Ｍ １０．５１ １０．３９ ５．７１

【００５０】表４及び表５から明らかな様に、本発明の
ＮＫ３４８９６エステル誘導体は、癌細胞の細胞周期を
Ｇ１期に停止させる効力を有することが判明した。

【００５１】

【実施例】以下に本発明の実施例を示すが、これは単な
る一例示であって何等、本発明を限定するものではな
く、種々の変法が可能である。参考例１ ＮＫ３４８９６Ｂ-１の醗酵法による生産 （１）発酵 凍結菌および種母作成用の培地として、グリセリン２．
０％、グルコ−ス１．０％、サンリッチ（昭和産業社
製）０．５％、ペプトン（極東社製）０．５％、酵母エ
キス（日本製薬社製）０．５％、燐酸水素二カリウム
０．０５％、硫酸マグネシウム０．０５％、炭酸カルシ
ウム０．２％から成る培地を用いた。なお、滅菌前の培
地はｐＨ７．０に調整して使用した。５００ｍｌ容三角
フラスコに上記培地を１００ｍｌ分注し、１２０℃で２
０分間滅菌し、これにストレプトミセス・エスピ−ＮＡ
３４８９６株（ＦＥＲＭＰ−１７９８４）の斜面培養
の１〜２白金耳を接種し、２７℃、２００回転／分の回
転式振盪機にて２日間培養した。得られた培養物に同容
量の３０％グリセリン水溶液を加え、攪拌後５ｍｌずつ
分注して−８０°Ｃにて凍結したものを凍結菌とした。

【００５２】こうして得た凍結菌を、同様の培地１００
ｍｌを含む５００ｍｌ容三角フラスコに、接種量が０．
０５％となるように、解凍後直ちに接種し、同一条件下
で２日間培養を行い、これを種母とした。さらにこの種
母を、同様の培地１００ｍｌを含む１４本の５００ｍｌ
容三角フラスコに、接種量が１％となるように接種し、
同一条件下で２日間培養を行い、これを種母とした。生
産培地としては、グルコ−ス１．０％、水飴４．０％、
コ−ンスチ−プ・リカ−１．０％、グルテンミ−ル１．
０％、酵母エキス０．２％、炭酸カルシウム０．２％、
硫酸鉄０．０００１１％、硫酸銅０．０００７９％、硫
酸亜鉛０．０００１５％、塩化マンガン０．０００６４
％、塩化コバルト・６水和物０．０００１％から成る培
地（ｐＨ７．０）１００ｍｌを分注し、１２０℃、２０
分間オ−トクレ−ブ滅菌した。これに前記の種母１ｍｌ
を接種し、２７℃、２２０回転／分の条件で６日間振と
う培養した。

【００５３】（２）精製 得られた培養液（５Ｌ）を遠心分離により菌体と上清液
に分離した。得られた菌体にメタノ−ル（１．５Ｌ）を
加え４０分間撹拌した後、ろ過によりメタノ−ル抽出液
を得た。この残査にさらにメタノ−ル（１．０Ｌ）を加
え３０分間撹拌した後、ろ過によりメタノ−ル抽出液を
得た。得られたメタノ−ル抽出液を混合した後メタノ−
ルを留去し１．０５Ｌの水溶液とした。この水溶液から
酢酸エチル（１．１Ｌ）により抽出を２度行い、その酢
酸エチル相を合わせて濃縮し油状物質（１．１４ｇ）を
得た。 この油状物質を予めヘキサン：アセトン（２０：１）混
合溶媒で充填したシリカゲルカラム（ワコ−ゲルＣ−２
００、和光純薬社製、１１０ｇ）により、同混合溶媒
（４４０ｍｌ）で展開し、その後順次アセトンの比率を
上げ（１０：１，６６０ｍｌ； ５：１，６６０ｍｌ；
１：１，６６０ｍｌ）溶出をった。ＮＫ３４８９６Ｂ
−１を含有するフラクションを集め濃縮乾固することに
より褐色の油状物質（８５ｍｇ）を得た。この油状物質
をクロロホルムで充填したシリカゲルカラム（ＢＷ−７
００、富士シリシア化学社製、３０ｇ）により、同溶媒
（２７５ｍｌ）で展開後、クロロホルム：メタノ−ル
（５０：１、２５：１）の混合溶媒で各々２７５ ｍｌ
溶出した。ＮＫ３４８９６Ｂ−１を含有するフラクショ
ンを集め、さらにヘキサンで充填したシリカゲルカラム
（ＢＷ−７００、富士シリシア化学社製、３０ｇ）によ
り、同溶媒（２２０ｍｌ）で溶出後、ヘキサン：アセト
ン（２０：１、１０：１、５：１）の混合溶媒で各々２
２０ｍｌ溶出し、ＮＫ３４８９６Ｂ-１を含有するフラ
クションを集め、濃縮乾固することにより黄色の油状物
質（３０ｍｇ）を得た。この油状物質をシリカゲル薄層
クロマトグラフィ−により分取し、ＮＫ３４８９６Ｂ-
１を無色の油状物質（１６ｍｇ）を得た。ＮＫ３４８９
６Ｂ-１は以下の理化学的性質を示した。

【００５４】１）外観：無色液状 ２）分子式：Ｃ３４Ｈ５８Ｏ９（高分解能マススペクト
ル法により測定） ３）分子量：６１０（ＦＡＢ−ＭＳ法により測定した
（Ｍ−Ｈ）⁻＝６０９） ４）水素核磁気共鳴スペクトル：重ベンゼン中、４００
ＭＨｚで測定したスペクトルを参考図１に示す。 ５）炭素核磁気共鳴スペクトル：重ベンゼン中、１００
ＭＨｚで測定したスペクトルを参考図２に示す。 ６）溶解性：メタノール、アセトン、酢酸エチル、クロ
ロホルム、ジメチルスルホキシドに易溶。水に難溶。 ７）呈色反応：リン酸ーモリブデン酸、硫酸に陽性。エ
ールリッヒ、坂口、ニンヒドリン、過マンガン酸カリウ
ムに陰性。 ８）薄層クロマトグラフィーのＲｆ値：０．２２ シリカゲル（メルク社製 シリカゲル６０Ｆ２５４）薄
層を用い、展開溶媒として、ヘキサン：アセトン（２：
１）を用いた。

【００５５】実施例１ ＮＫ３４８９６Ａ−１ピバロイルオキシメチルエステル
の合成（化合物Ｎｏ．０３４） ＮＫ３４８９６Ａ−１（１２．２ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（２００μＬ）に溶解し、ピバリン酸
クロロメチル（５．６μＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（６．７μＬ）を加えてアルゴン雰囲
気下室温にて一晩攪拌した。更にピバリン酸クロロメチ
ル（１０．０μＬ）を加え４日間攪拌した。反応液をイ
ソプロピルエーテル（４ｍＬ）にて希釈し、０．５Ｍ塩
酸水（３ｍＬ）及び飽和食塩水（５ｍＬ）にて洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下２
０℃以下で溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィ−（０．８φ×１６ｃｍ、５〜１０％アセトン／
ヘキサンにて溶出）にて精製し、ＮＫ３４８９６Ａ−１
ピバロイルオキシメチルエステル（１０．４ ｍｇ）を
得た。

【００５６】１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）δ：０．７６〜１．０６（２７Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐ
ｐｅｄ），１．２８（９Ｈ，ｓ），１．１０〜２．３０
（２０Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），２．５８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｍ），２．
８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），２．８２（１
Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｓ），３．５６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．５，９．８Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，
ｓ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１０．１Ｈ
ｚ），３．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９２〜４．０６
（２Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．６８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．７Ｈｚ）； ＦＡＢ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ：
７８１（Ｍ＋Ｋ）＋．

【００５７】実施例２ ＮＫ３４８９６Ａ−１イソブチルエステルの合成（化合
物Ｎｏ．０２２） ＮＫ３４８９６Ａ−１（１６．４ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（２００μＬ）に溶解し、１−ヨード
−２−メチルプロパン（２４．０μＬ）およびＮ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（９．２μＬ）を加えてア
ルゴン雰囲気下室温にて一昼夜攪拌した。反応液をイソ
プロピルエーテル（４ｍＬ）にて希釈し、０．５Ｍ塩酸
水（３ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）にて洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下２
０℃以下で溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィ−（０．８φ×２０ｃｍ、５〜１０％アセトン／
ヘキサンにて溶出）にて精製し、ＮＫ３４８９６Ａ−１
イソブチルエステル（５．３ｍｇ）を得た。

【００５８】１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）δ：０．７６〜１．１０（３３Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐ
ｐｅｄ），１．１０〜２．３０（２１Ｈ，ｏｖｅｒｌａ
ｐｐｅｄ），２．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈ
ｚ），２．６７（１Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．５Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｍ），３．０４
（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４６〜４．２０（８Ｈ，ｏｖｅ
ｒｌａｐｐｅｄ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈ
ｚ）； ＦＡＢ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ：
７２３（Ｍ＋Ｋ）＋．

【００５９】実施例３ ＮＫ３４８９６Ａ−１（トリメチルシリル）メチルエス
テルの合成（化合物Ｎｏ．０３３） ＮＫ３４８９６Ａ−１（２３６ｍｇ）を酢酸エチル（８
ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（東京
化成製、１０％ヘキサン溶液、０．８ｍＬ）を加え室温
にて２０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ−（１．６φ×１３ｃｍ、
１０％アセトン／ヘキサンにて溶出）にて精製し、ＮＫ
３４８９６Ａ−１（トリメチルシリル）メチルエステル
（２６７ｍｇ）を無色粉末として得た。

【００６０】１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）δ：０．０５〜０．１０（９Ｈ，ｍ），０．８０〜
２．６０（４７Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），２．５０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，
ｍ），２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），２．
８８（１Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．７Ｈｚ），３．６４
〜３．９４（４Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），３．７１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．６，９．４Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）； ＦＡＢ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ：
７３７（Ｍ＋Ｎａ）＋．

【００６１】実施例４ ＮＫ３４８９６Ａ−１ベンジルエステルの合成（化合物
Ｎｏ．０２６） ＮＫ３４８９６Ａ−１（１１．２ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（２００μＬ）に溶解し、塩化ベンジ
ル（２．８μＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（９．２μＬ）を加えてアルゴン雰囲気下室温に
て一昼夜攪拌した。さらに塩化ベンジル（２．０μＬ）
加えて一晩攪拌した。反応液をイソプロピルエーテル
（４ｍＬ）にて希釈し、０．５Ｍ塩酸水（３ｍＬ）およ
び飽和食塩水（５ｍＬ）にて洗浄した。有機層を無水硫
酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下２０℃以下で溶媒留去
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−（０．８φ
×２０ｃｍ、５〜１０％アセトン／ヘキサンにて溶出）
にて精製し、ＮＫ３４８９６Ａ−１ベンジルエステル
（１２．４ｍｇ）を得た。

【００６２】１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）δ：０．７６〜１．２０（３０Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐ
ｐｅｄ），１．２０〜１．７４（１１Ｈ，ｏｖｅｒｌａ
ｐｐｅｄ），１．７４〜２．２６（６Ｈ，ｏｖｅｒｌａ
ｐｐｅｄ），２．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈ
ｚ），２．６４（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．７Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｍ），３．１４
（１Ｈ，ｓ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，
６．９Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｓ）．３．７７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，１０．１Ｈｚ），３．８５（１
Ｈ，ｓ），３．９２〜４．０２（２Ｈ，ｍ），４．５２
（１Ｈ，ｓ）５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈ
ｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），７．
３０〜７．４０（５Ｈ，ｍ）； ＦＡＢ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ/ｚ：
７５７（Ｍ＋Ｋ）＋．

【００６３】実施例５ ＮＫ３４８９６Ａ−１エチルエステルの合成（化合物Ｎ
ｏ．０２１） ＮＫ３４８９６Ａ−１（１３．２ｍｇ）をＮ．Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（２００μＬ）に溶解し、ヨウ化エチ
ル（１０．０μＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（６．０μＬ）を加えてアルゴン雰囲気下室温
にて一昼夜攪拌した。反応液をイソプロピルエーテル
（４ｍＬ）にて希釈し、０．５Ｍ塩酸水（３ｍＬ）およ
び飽和食塩水（５ｍＬ）にて洗浄した。有機層を無水硫
酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下２０℃以下で溶媒留去
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−（０．８φ
× ２０ｃｍ、５〜１０％アセトン／ヘキサンにて溶
出）にて精製し、ＮＫ３４８９６Ａ−１エチルエステル
（１２．５ ｍｇ）を得た。

【００６４】１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）δ：０．７０〜１．１０（２７Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐ
ｐｅｄ），１．２０ （３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，
ｔ），１．３０〜２．３０（１７Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐ
ｅｄ），２．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），
２．６４（１Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
５．６Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｍ），３．０６（１
Ｈ，ｓ） ，３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．
９Ｈｚ），３．６４〜４．０６（５Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐ
ｐｅｄ）４．０８〜４．２６（２Ｈ，ｍ），４．６２
（１Ｈ，ｓ）； ＦＡＢ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ/ｚ：
６９５（Ｍ＋Ｋ）＋．

【００６５】実施例６ ＮＫ３４８９６Ａ−１フェナシルエステルの合成（化合
物Ｎｏ．０２９） ＮＫ３４８９６Ａ−１（１６．０ｍｇ）をＮ．Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（２００μＬ）に溶解し、２−ブロモ
アセトフェノン（８．１ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン（７．１μＬ）を加えてアルゴン雰
囲気下室温にて１．５時間攪拌した。反応液をイソプロ
ピルエーテル（４ｍＬ）にて希釈し、０．５Ｍ塩酸水
（３ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍ
Ｌ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、減圧下２０℃以下で溶媒留去した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィ−（０．８φ× １８ｃｍ、５％
アセトン／ヘキサンにて溶出）にて精製し、ＮＫ３４８
９６Ａ−１フェナシルエステル（１８．３ ｍｇ）を得
た。

【００６６】１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）δ：０．７４〜１．０６（２７Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐ
ｐｅｄ），１．１５（３Ｈ，ｓ），１．１０〜２．４０
（１７Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），２．５４（１Ｈ，
ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），２．
８５（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４
Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｓ），３．５６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．６，１０．０Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，
ｓ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，１０．１Ｈ
ｚ），３．８６〜４．００（３Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅ
ｄ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），５．３
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｍ），７．
６１（１Ｈ，ｍ），７．９６（２Ｈ，ｍ）； ＦＡＢ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ：
７８５．５（Ｍ＋Ｋ）＋．

【００６７】実施例７ ＮＫ３４８９６Ａ−１（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）メチルエステルの合成（化合物Ｎｏ．０３０） ＮＫ３４８９６Ａ−１（１６．０ｍｇ）をＮ．Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（２００μＬ）に溶解し、ブロモ酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル（４．９μＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン（６．２μＬ）を加えてアルゴン
雰囲気下室温にて２．５時間攪拌した。反応液をイソプ
ロピルエーテル（４ｍＬ）にて希釈し、０．５Ｍ塩酸水
（３ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）
および蒸留水（３ｍＬ）にて洗浄した。有機層を無水硫
酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下２０℃以下で溶媒留去
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−（０．８φ
×１８ｃｍ、５％アセトン／ヘキサンにて溶出）にて精
製し、ＮＫ３４８９６Ａ−１（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）メチル（１５．９ ｍｇ）を得た。

【００６８】１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）δ：０．７６〜１．０６（２７Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐ
ｐｅｄ），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．４９（９Ｈ，
ｓ），１．１０〜２．３０（１７Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐ
ｅｄ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１４．８Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｍ），２．９２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，
ｓ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．１Ｈ
ｚ），３．７６（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｓ），
３．８６〜４．０２（３Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），
４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），４．７０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｏ
ｖｅｒｌａｐｐｅｄ）； ＦＡＢ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ：
７８１．５（Ｍ＋Ｋ）＋．

【００６９】実施例８ ＮＫ３４８９６Ａ−１イソプロピルエステルの合成（化
合物Ｎｏ．０２３） ＮＫ３４８９６Ａ−１（１６．０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（２００μＬ）に溶解し、２−ヨウ化
プロパン（４．１μＬ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（７．５μＬ）を加えてアルゴン雰囲気下
室温にて一晩攪拌した。反応液をイソプロピルエーテル
（４ｍＬ）にて希釈し、０．５Ｍ塩酸水（３ｍＬ）、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）および蒸留水
（４ｍＬ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム
にて乾燥後、減圧下２０℃以下で溶媒留去した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィ−（０．８φ× ２１ｃ
ｍ、５％アセトン／ヘキサンにて溶出）にて精製し、Ｎ
Ｋ３４８９６Ａ−１イソプロピルエステル（９．６ ｍ
ｇ）を得た。

【００７０】１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）δ：０．７６〜１．３０（３６Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐ
ｐｅｄ），１．３０〜２．３０（１７Ｈ，ｏｖｅｒｌａ
ｐｐｅｄ），２．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈ
ｚ），２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．７Ｈｚ）２．８７（１Ｈ，ｍ），３．０４（１
Ｈ，ｓ），３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．
０Ｈｚ），３．６６〜３．８４（３Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐ
ｐｅｄ），３．８６〜４．００（２Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐ
ｐｅｄ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），
５．０４（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）； ＦＡＢ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ：
７０９．５（Ｍ＋Ｋ）＋．

【００７１】実施例９ ＮＫ３４８９６Ａ−１ベンジルオキシメチルエステルの
合成（化合物Ｎｏ．０２８） ＮＫ３４８９６Ａ−１（１６．０ｍｇ）を塩化メチレン
（１ｍＬ）に溶解し、ベンジルクロロメチルエーテル
（４．６μＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（６．６μＬ）を加えてアルゴン雰囲気下室温にて
一晩攪拌した。反応液をイソプロピルエーテル（５ｍ
Ｌ）にて希釈し、０．４Ｍ塩酸水（３ｍＬ）、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）および蒸留水（３ｍ
Ｌ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、減圧下２０℃以下で溶媒留去した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィ−（０．８φ× ２０ｃｍ、５％
アセトン／ヘキサンにて溶出）にて精製し、ＮＫ３４８
９６Ａ−１ベンジルオキシメチルエステル（１６．９
ｍｇ）を得た。

【００７２】１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）δ：０．７０〜１．１０（２７Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐ
ｐｅｄ），１．１０〜２．３０（２０Ｈ，ｏｖｅｒｌａ
ｐｐｅｄ），２．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈ
ｚ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．８Ｈｚ），２．８５（１Ｈ，ｍ），３．０８
（１Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，１
０．０Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７６
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，１０．１Ｈｚ），３．８８
（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９０〜４．０２（２Ｈ，ｏｖｅ
ｒｌａｐｐｅｄ），４．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７
０（２Ｈ，ｓ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）７．２０
〜７．４０（５Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ）； ＦＡＢ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ：
７８７（Ｍ＋Ｋ）＋．

【００７３】実施例１０ ＮＫ３４８９６Ａ−１（ピリジン−３−イル）メチルエ
ステルの合成（化合物Ｎｏ．０３２） ＮＫ３４８９６Ａ−１（１６．０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（２００μＬ）に溶解し、塩化（ピリ
ジン−３−イル）メチル塩酸塩（５．４ｍｇ）、ヨウ化
カリウム（４．２ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（１１．５μＬ）を加えてアルゴン雰囲気
下室温にて５時間攪拌した。さらに塩化（ピリジン−３
−イル）メチル塩酸塩（５．４ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（５．７μＬ）を加えて一晩
攪拌した．反応液をイソプロピルエーテル（５ｍＬ）に
て希釈し、蒸留水（４ｍＬ×３）にて洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下２０℃以下で
溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−
（０．８φ× ２０ｃｍ、５〜１０％アセトン／ヘキサ
ンにて溶出）にて精製し、ＮＫ３４８９６Ａ−１（ピリ
ジン−３−イル）メチルエステル（２．８ｍｇ）を得
た。 ＥＳＩ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ：
７２０．５（Ｍ＋Ｈ）＋．

【００７４】実施例１１ ＮＫ３４８９６Ａ−１（１−フェニル）エチルエステル
の合成（化合物Ｎｏ．０２７） ＮＫ３４８９６Ａ−１（１６．０ｍｇ）をＮ．Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（２００μＬ）に溶解し、（１−ブロ
モエチル）ベンゼン（５．５μＬ）およびＮ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（７．２μＬ）を加えてアルゴ
ン雰囲気下室温にて一昼夜攪拌した。反応液をイソプロ
ピルエーテル（５ｍＬ）にて希釈し、０．４Ｍ塩酸水
（３ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）
および蒸留水（３ｍＬ）にて洗浄した。有機層を無水硫
酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下２０℃以下で溶媒留去
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−（０．８φ
×２３ｃｍ、５％アセトン／ヘキサンにて溶出）にて精
製し、ＮＫ３４８９６Ａ−１（１−フェニル）エチルエ
ステル（５．０ ｍｇ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ：
７７１．５（Ｍ＋Ｋ）＋．

【００７５】実施例１２ ＮＫ３４８９６Ａ−１（１−エトキシカルボニル）ブチ
ルエステルの合成（化合物Ｎｏ．０３１） ＮＫ３４８９６Ａ−１（１６．０ｍｇ）をＮ．Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（２００μＬ）に溶解し、２−ブロモ
バレリン酸エチル（６．９μＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン（７．２μＬ）を加えてアルゴン
雰囲気下室温にて４日間攪拌した。反応液をイソプロピ
ルエーテル（５ｍＬ）にて希釈し、０．４Ｍ塩酸水（３
ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）およ
び蒸留水（３ｍＬ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、減圧下２０℃以下で溶媒留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−（０．８φ×
２３ｃｍ、４％アセトン／ヘキサンにて溶出）にて精
製し、ＮＫ３４８９６Ａ−１（１−エトキシカルボニ
ル）ブチルエステル（９．１ ｍｇ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｏｄｅ）ｍ／ｚ：
７９５．４（Ｍ＋Ｋ）＋．

【００７６】

【発明の効果】本発明では細胞増殖抑制作用を示す生理
活性物質ＮＫ３４８９６ＡまたはＢのエステル誘導体ま
たはそれらの薬理上許容される塩が提供された。これら
は、悪性腫瘍に対する化学療法剤などの有効成分として
利用できる。

【図面の簡単な説明】

【図１】生理活性物質ＮＫ３４８９６Ｂ−１の重ベンゼ
ン中、４００ＭＨｚで測定した水素核磁気共鳴スペクト
ルスペクトルを参考図１に示す。

【図２】生理活性物質ＮＫ３４８９６Ｂ−１の重ベンゼ
ン中、１００ＭＨｚで測定した炭素核磁気共鳴スペクト
ルを参考図２に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 493/04 １０１ Ｃ０７Ｄ 493/04 １０１Ｃ Ｃ０７Ｆ 7/08 Ｃ０７Ｆ 7/08 Ｓ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB08 CC78 DD12 DD73 EE01 4C071 AA03 BB01 CC12 DD01 EE04 FF14 GG01 JJ06 KK14 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA07 BC17 CA01 GA02 GA08 MA02 MA05 NA14 ZB21 ZB26 4H049 VN01 VP01 VQ57 VR24 VU07 VW01

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１） 【化１】 又は、一般式（２） 【化２】 （一般式（１）もしくは一般式（２）中、Ｘは置換基を
   有してもよいＣ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖状のアルキ
   ル基、または置換基を有してもよいＣ３〜Ｃ８の環状脂
   肪族炭化水素を示し、置換基としてＣ１〜Ｃ６アシル
   基、芳香族アシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜
   Ｃ６アシルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル
   基、芳香族基、芳香族置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、複
   素環基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換アミノ基及び
   Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換シリル基から選択される基を示
   す。ＹはＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す。但し、一般式
   （１）において、Ｘがメチル基でＹがエチル基の組合せ
   の場合を除く。）で表されるＮＫ３４８９６ＡまたはＢ
   のエステル誘導体あるいは、それらの薬理学上許容され
   る塩。
2. 【請求項２】一般式（１）又は一般式（２）において、
   ＸがＣ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、Ｃ
   ３〜８のシクロアルキル基、又は置換基としてフェニル
   基、ベンジルオキシ基、ベンゾイル基、Ｃ１〜Ｃ６アル
   コキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換シリル
   基、ピリジニル基、モルホリニル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル
   オキシ基、水酸基から選択される基で置換されたＣ１〜
   Ｃ８の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を示し、ＹはＣ
   １〜Ｃ４アルキル基を示す、請求項１に記載のＮＫ３４
   ８９６ＡまたはＢのエステル誘導体あるいは、それらの
   薬理学上許容される塩。
3. 【請求項３】一般式（１）又は一般式（２）において、
   Ｘがエチル、イソブチル、イソプロピル、シクロヘキシ
   ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、（１−フェニル）エ
   チル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、（ｔｅｒｔ
   −ブトキシカルボニル）メチル、（１−エトキシカルボ
   ニル）ブチル,２−ヒドロキシエチル、２−（ジメチル
   アミノ）エチル、２−（モルホリン−４−イル）エチ
   ル、３−（モルホリン−４−イル）プロピル、（ピリジ
   ン−２−イル）メチル、（ピリジン−３−イル）メチ
   ル，（ピリジン−４−イル）メチル，トリメチルシリル
   メチル，ピバロイルオキシメチルまたは（１−ピバロイ
   ルオキシ）エチルであり，Ｙがメチル基又はエチル基で
   ある請求項１記載のＮＫ３４８９６ＡまたはＢのエステ
   ル誘導体あるいは，それらの薬理学上許容される塩。
4. 【請求項４】請求項１〜３のいずれかに記載のＮＫ３４
   ８９６ＡまたはＢのエステル誘導体（但し、一般式
   （１）において、Ｘがメチル基でＹがエチル基の組合せ
   の場合を含む）あるいは、それらの薬理学上許容される
   塩および医薬用添加剤とからなる抗腫瘍剤。
5. 【請求項５】請求項１〜３のいずれかに記載のＮＫ３４
   ８９６ＡまたはＢのエステル誘導体（但し、一般式
   （１）において、Ｘがメチル基でＹがエチル基の組合せ
   の場合を含む）あるいは、それらの薬理学上許容される
   塩および医薬用添加剤とからなる医薬。
6. 【請求項６】一般式（３） 【化３】 又は一般式（４） 【化４】 （一般式（３）もしくは一般式（４）中，Ｙは，炭素数
   １から４のアルキル基を示す。）で表される化合物に一
   般式（５） ＸＲ１ （５） （式中、Ｘは置換基を有してもよいＣ１〜Ｃ８の直鎖ま
   たは分枝鎖状のアルキル基、または置換基を有してもよ
   いＣ３〜Ｃ８の環状脂肪族炭化水素を示し、置換基とし
   てＣ１〜Ｃ６アシル基、芳香族アシル基、Ｃ１〜Ｃ６ア
   ルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６ア
   ルコキシカルボニル基、芳香族基、芳香族置換Ｃ１〜Ｃ
   ６アルコキシ基、複素環基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキ
   ル置換アミノ基及びＣ１〜Ｃ６アルキル置換シリル基か
   ら選択される基を示す。Ｒ１は反応性基を示す。）をエ
   ステル化反応させることを特徴とする、一般式（１） 【化５】 （式中、Ｘ，Ｙは各々前記した通りを示す。但し、Ｘが
   メチル基でＹがエチル基の組合せの場合を除く。） 又は一般式（２） 【化６】 （式中、Ｘ，Ｙは各々前記した通りを示す。）で表され
   るＮＫ３４８９６ＡまたはＢのエステル誘導体の製造
   法。
7. 【請求項７】一般式（５）のＲ１がハロゲノ基、メタン
   スルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ
   基、またはＯＨを示す、請求項６に記載の製造法。