CZ284121B6 - Seskviterpeny, způsob jeho přípravy a farmeceutické nebo veterinární přípravky je obsahující - Google Patents
Seskviterpeny, způsob jeho přípravy a farmeceutické nebo veterinární přípravky je obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284121B6 CZ284121B6 CZ951646A CZ164695A CZ284121B6 CZ 284121 B6 CZ284121 B6 CZ 284121B6 CZ 951646 A CZ951646 A CZ 951646A CZ 164695 A CZ164695 A CZ 164695A CZ 284121 B6 CZ284121 B6 CZ 284121B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- sesquiterpenes
- formula
- compound
- pharmaceutically
- salts
- Prior art date
Links
- 229930004725 sesquiterpene Natural products 0.000 title claims abstract description 50
- 150000004354 sesquiterpene derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 13
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 claims description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004362 fungal culture Methods 0.000 claims description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000003870 Drug Overdose Diseases 0.000 claims 1
- 206010033296 Overdoses Diseases 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 231100000725 drug overdose Toxicity 0.000 claims 1
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 abstract description 26
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 abstract description 26
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 abstract description 13
- 230000027455 binding Effects 0.000 abstract description 9
- 241000228417 Sarocladium strictum Species 0.000 abstract description 8
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 55
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 17
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 12
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 7
- -1 hypnotic Substances 0.000 description 7
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 7
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- CASUWPDYGGAUQV-UHFFFAOYSA-M potassium;methanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].OC CASUWPDYGGAUQV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 4
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- UHNSRFWQBVXBSK-UHFFFAOYSA-N methanol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC.OC(=O)C(F)(F)F UHNSRFWQBVXBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical group [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N (5R)-zopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- WOAHJDHKFWSLKE-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoquinone Chemical class O=C1C=CC=CC1=O WOAHJDHKFWSLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical group N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTLKTXIHIHFSGU-UHFFFAOYSA-N 2-nitrosoguanidine Chemical compound NC(N)=NN=O WTLKTXIHIHFSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSEXLNMNADBYJU-UHFFFAOYSA-N 2-phenylquinoline Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 FSEXLNMNADBYJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001019659 Acremonium <Plectosphaerellaceae> Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical compound COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150096243 FENS gene Proteins 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000010564 aerobic fermentation Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002962 chemical mutagen Substances 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- MZZUATUOLXMCEY-UHFFFAOYSA-N cobalt manganese Chemical compound [Mn].[Co] MZZUATUOLXMCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 238000003350 crude synaptosomal preparation Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(3-ethyl-3-methylpentyl)propanedioate Chemical compound CCC(C)(CC)CCC(C(=O)OC)C(=O)OC AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 1
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000820 zopiclone Drugs 0.000 description 1
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
- C12P17/181—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system, e.g. Salinomycin, Septamycin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Zoology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Seskviterpeny připravitelné z plísňového kmene Acremonium strictum X06/15/458 a jejich farmaceuticky a veterinárně přijatelné soli jsou inhibitory vazby benzodiazepinu k ionomorfnímu receptorovému komplexu GABA-benzodiazepin-Cl.sup.-.n.. Tyto sloučeniny se připraví (i) fermentací ve zdroji uhlíku, dusíku a anorganických solí plísňovým kmenem X/15/458 (IMI 354451) nebo jeho mutantem, který produkuje příslušné seskviterpeny, (ii) izolací seskviterpenů z fermentačního média a (iii) je-li to žádoucí, převedením uvedeného seskviterpenu na farmaceuticky nebo veterinárně přijatelnou sůl.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nové skupiny seskvisterpenů, tj. benzodiazepinů vyznačujících se schopností vázat receptory. Vynález se dále týká způsobu přípravy těchto sloučenin, farmaceutických a veterinárních přípravků obsahujících tyto sloučeniny a mikroorganizmu, tj. biologicky čisté kultury plísně je produkující.
Dosavadní stav techniky
Benzodiazepin (Bz) je obecný termín pro popis strukturně příbuzných sloučenin se základní benzo-l,4-diazepinovou strukturou (Haefely a kol., Advances in Drug Res. 14. 165-322 (1985)). Farmakologickým výzkumem některých dřívějších syntetických analogů tohoto nového kruhového systému bylo zjištěno, že benzodiazepiny vykazují trankvilizační a antikonvulzantní účinky. Další zkoumání vedlo k objevení chlordiazepoxidu (Librium) pro farmaceutické použití v r. 1960.
Rozsáhlé elektrofýziolosické a návazné studie prokázaly, že mechanizmus benzodiazepinů spočívá v allosterické modulaci hlavního inhibičního neuropřenašeče, gama-aminobutanové kyseliny (GABA). Přesněji, tento účinek vedl k hyperpolarizaci neuronů zvýšením Cl“ iontů pomocí komplexního ionomorfního receptorového komplexu GABA-Bz-Cl“. Tento receptorový komplex byl označen jako subtyp A nebo GABAa.
Většina běžně popsaných benzodiazepinů jsou agonisty a působí zesílením GABA inhibičního efektu. Proto způsobují sedativní, hypnotické, antikonvulzantní a anxiolytické účinky. Parciální (s nízkou účinností) agonisty jsou také zajímavé jelikož snižují nežádoucí účinky léčby benzodiazepinem, jako jsou sedativní účinek, tolerance a návyk, při udržení jejich klinického účinku. Inverzní agonisty mající biologické účinky které jsou opačné než účinky běžných benzodiazepinů, tj. konvulzanty . mají také význam při zlepšování paměti. Antagonisty postrádají biologickou účinnost, působí však proti zvýšeným shora uvedeným účinkům, tj. při předávkování.
Spojitost mezi strukturou a účinností je u benzodiazepinů plně charakterizována a farmaceuticky identifikována. Důraz se přenesl na identifikaci endogenních receptorových ligandů nebo na nové struktury jako na potenciální nová léčiva. Byly nalezeny různé třídy chemických sloučenin (např. benzazepiny, β-karboliny, cyklopyrrolony, fenylchinoliny, triazolpyridaziny a imidazopyridiny), které jsou v tomto směru aktivní. Zopiklon (derivát cyklopyrrolonu) a zolpidem (imidazopyridin) vykázaly hypnotickou účinnost.
Nyní bylo zjištěno, že fermentace živného prostředí kmenem plísní Acremonium strictum (Xenova organismus X06 15/458, IMI 354451) produkuje nové sloučeniny, které inhibuji vazbu benzodiazepinů k benzodiazepinovému receptoru přítomném v ionoformním receptorovém komplexu GABA-Bz-Cl“. Tyto sloučeniny jsou nové a společně se svými syntetickými deriváty tvoří novou třídu sloučenin.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou seskviterpeny obecného vzorce I
(I) ve kterém - - a - - a - - b - - znamená jednoduchou vazbu nebo jeden znamená jednoduchou vazbu a druhý znamená dvojnou vazbu; A, společně s - - a - - , - - b - - a atomy uhlíku ke kterým
| jsou vázány tvoří kruh vybraný ze skupiny | |||||
| R | |||||
| r. | ^0H | ||||
| T-X | =\ | ||||
| (a) | (b) | a | z*0 | ||
| - | |||||
| 5 | OH | ||||
| ve kterém R znamená H nebo OH |
a Y znamená dvojnou vazbu nebo, jestliže A znamená kruh (a) jak je definován výše, Y znamená buď dvojnou vazbu, nebo tvoří společně s atomy uhlíku, ke kterým je vázán epoxidovou vazbu,
a jejich farmaceuticky nebo veterinárně přijatelné soli.
V jednom provedení mají seskviterpeny obecného vzorce I následující strukturu II
(Π) ve které -Y- znamená dvojnou vazbu nebo tvoří společně s atomy uhlíku ke kterým je vázán epoxidovou vazbou
V dalším provedení seskviterpeny obecného vzorce I mají následující strukturu III
(III) ve které R znamená H nebo OH.
V dalším provedení mají seskviterpeny obecného vzorce I následující struktury IV
- j CZ 284121 B6
(IV) ve které X znamená nebo
Seskviterpen obecného vzorce II, ve kterém Y znamená dvojnou vazbu je zde definován jako 10 sloučenina A. Seskviterpen obecného vzorce II ve kterém Y tvoří s atomy uhlíku ke kterým je vázán epoxidovou skupinu je zde uváděn jako sloučenina A'. Seskviterpen obecného vzorce III ve které R znamená OH je zde uváděn jako sloučenina B. Seskviterpen obecného vzorce III ve kterém R znamená H je zde uváděn jako sloučenina C. Sodná sůl (15-ONa) sloučeniny A je sloučenina D. Seskviterpen obecného vzorce IV ve kterém X znamená
je sloučenina E. Seskviterpen obecného vzorce IV ve kterém X znamená
-4 CZ 284121 B6
je sloučenina F. Sloučenina F je 15,16 ortochinonový derivát sloučeniny E. Termín „sloučeniny pole vynálezu” je zde použit pro všechny seskviterpeny obecného vzorce I a pro jejich farmaceuticky a veterinárně použitelné sole.
Seskviterpen obecného vzorce I byl izolován z mikroorganismu který jsme označili X06/15/458 a který byl identifikován jako kmen plísní Acremonium strictum na základě následujících morfologických dat:
Při pěstování na 2% agaru ze sladového extraktu po dobu 10 dnů kolonie kmene měly v průměru 15 až 20 mm ve srovnání s 37 až 40 mm, tvořily výtrusy čistě bílé spíše než v odstínech šedé, tvořily husté, kompaktní, spíše než rozvlněné mycelium. Většinou sametové a vločkovité pouze ve středu a ne plstnaté ve středu, okraje nepravidelné, průzračné, ostře neohraničené a zapadlé. Konidiofory plektonematozní až synematozní a povrchové, spíše než zapadlé. Převážně ortofialidické, vzácně komplexnější, rovné, postupně zúžené, průsvitné, spíše než chromofilní, 40 až 54 pm dlouhé a 1.5 pm široké při základně ve srovnání s 20 až 40 x 1,5 až 2,0 pm. Konidia v slizovité bílé hmotě jsou válcového tvaru 3,0 až 7,0 x 1,5 pm.
Předmětem vynálezu je tudíž též biologicky čistá kultura plísně kmene X06/15/458 (IMI 354451), která produkuje seskviterpeny shora uvedeného obecného vzorce I.
Organizmus vykazuje následující rozdíly od typických kmenů Cremonium strictum: pomalejší růst, čistě bílé kompaktní kolonie, vzdušné okraje, nepravidelné a difuzní, konidiofory vzdušné a směřující k synematozním, střední konidiofomí délka je delší.
Z výše popsaných mikroskopických a morfologických rysů je plísňový izolát X06/15/458 nejlépe klasifikován W. Gamsem. jako Acremonium c.f. strictum. jak je popsáno v Gams, W (1971) Cephalosporium-artige Schimmelpilze, vydáno Gustavem Fischerem.
Kmen X06/15/458 byl 7. října 1992 uložen na základě mezinárodní dohody z Budapešti v Intemational Mycological Institute, Egham, Suney, V. Británie, pod číslem IMI 354451.
Výše uvedený popis ilustruje kmen Acremonium strictum. který se může použít při přípravě seskviterpenů podle vy nálezu. Vynález také zahrnuje mutanty výše popsaného mikroorganismu. Např. ty. které se získají přirozenou selekcí nebo které jsou produkovány mutačními činidly za použití ionizačního ozařování, jako je ultrafialové záření nebo chemickými mutageny, jako je nitrosoguanidin nebo podobným zpracováním, jsou také zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.
Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučenin podle vynálezu, který zahrnuje (i) fermentaci ve zdroji uhlíku, dusíku a anorganických solí, plísňového kmene X06/15/458 (IMI 354451). který produkuje seskviterpen obecného vzorce I, (ii) izolaci uvedeného seskviterpenů zfermentačního média, (iii) je-li to žádoucí, oxidaci seskviterpenů obecného vzorce I, kde A znamená kruh (c) na seskviterpen obecného vzorce I, kde A znamená kruh (d) a/nebo (iv) je-li to žádoucí, převedení uvedeného seskviterpenů na jeho farmaceuticky nebo veterinárně použitelnou sůl.
Seskviterpeny obecného vzorce I se typicky připravují aerobní fermentaci vodného živného média za podmínek popsaných výše, produkčním kmenem Acremonium strictum X06/15/458 nebo produkčním mutantním kmenem X06/15/458. Jako vodná média se používají obvyklá média používaná při přípravě antibiotik. Tato média obsahují zdroje uhlíku a dusíku
- 5 CZ 284121 B6 asimilovatelné mikroorganismem. Je-li to žádoucí, mohou se přidat v malém množství anorganické sole. Fermentační média mohou obsahovat stopy kovů nezbytných pro růst mikroorganismů a pro vznik žádaných sloučenin. Obvykle se používají v dostatečných koncentracích ve formě komplexních zdrojů uhlíku a dusíku, které mohou být použity jako živné zdroje nebo mohou být, je-li to žádoucí, přidány odděleně k médiu. Biologicky čistá kultura plísňového kmene X06/15/458 nebo mutantu která produkuje seskviterpen obecného vzorce I je další aspekt vynálezu. Tyto kultury v podstatě neobsahují další mikroorganismy.
Asimilovatelné zdroje uhlíku, dusíku a minerálů jsou buď v jednoduché formě, nebo e formě komplexních výživných preparátů. Jako zdroje uhlíku se používají obvykle glukóza, maltoza, škrob, glycerol, melaza, dextrin, laktoza, sacharosa, fruktoza, karboxylové kyseliny, aminokyseliny, glyceridy, alkoholy a rostlinné oleje. Zdroje uhlíku obvykle tvoří 0,5 až 10 % hmotn. fermentačního média.
Jako zdroje dusíku se obvykle používají sojová moučka, kukuřičné nápoje, moučka z bavlníkových semen, směs polypeptidů, rozemleté ořechy, sladový extrakt, kasein, směsi aminokyselin, amoniak (plynný nebo roztok), amonné soli nebo dusičnany. Mohou být rovněž použity močovina a ostatní amidy.
Zdroje dusíku obvykle tvoři 0,1 až 10 % fermentačního média.
Živné minerální sole, které se mohou přidávat do kulturního média zahrnují obvy kle používané sole, které jsou schopné uvolňovat sodík, draslík, amoniak, železo, hořčík, zinek, kobalt mangan, vanad, chrom, vápník, měď. molybden, bor, fosforečnany, sírany, chloridy a uhličitany.
V případě potřeby se přidávají za účelem regulace přebytku pěny protipěnivá činidla.
Fermentace používající Acremonium strictum X06/15/458 se provádí při teplotě 20 až 35 °C, výhodně při teplotě 24 až 30 °C. Optimální výsledky se získají při fermentaci prováděné při teplotě 24 až 26 °C. Vhodné pH živného média je v intervalu 5,0 až 8,5, výhodně 6.0 až 7,5.
Fermentace v malém rozsahu se obvykle provádí umístěním vhodného množství živného média do nádoby známými sterilními technikami, očkováním obsahu nádoby buď sporami, nebo vegetativními buňkami Acremonium strictum, uzavřením nádoby vatou a udržováním průběhu fermentace při konstantní teplotě okolo 25 °C v rotační třepačce při otáčkách 25 až 300/min. po dobu 2 až 10 dnů.
Pro větší rozsahy je výhodné fermentaci provádět ve vhodných nádobách opatřených míchadlem a prostředky pro provzdušňování fermentačního média. Živné médium se v nádobě po sterilizaci očkuje vegetativními buňkami Acremonium strictum. Fermentace se nechá probíhat po dobu 1 až 8 dnů za míchání a/nebo provzdušňování živného média při teplotě v rozsahu 24 až 30 °C. Stupeň provzdušňování je závislý na několika faktorech, jako je velikost fermentoru a rychlost míchání. Obvykle se fermentace provádějí při otáčkách 95 až 500/min a při provzdušňování 0,1 až 1,0 obj./obj./min.
Seskviterpen obecného vzorce I se nachází po skončení fermentace zejména v myceliu, izoluje se a čistí. Separace a čištění sloučeniny z fermentační živné půdy a její získání se provádí za použití extrakce rozpouštědly následované dělením do frakcí obvyklými chromatografickými technikami a způsoby používajícími rozpouštědel. Seskviterpen se získá v podstatě čisté formě.
Seskviterpeny obecného vzorce I jsou rozpustné v organických rozpouštědlech, jako je ethylacetát, metanol a aceton. Tato vlastnost se využívá při jejich získávání z fermentačního mycelia. Fermentační mycelium se vhodně kombinuje s přibližně stejným objemem organického rozpouštědla, např. acetonem. Vznikající surový extrakt se potom koncentruje za sníženého tlaku
-6CZ 284121 B6 a získá se vodná suspenze, která se extrahuje organickým rozpouštědlem a získá se surový organický extrakt. Extrakt se filtruje (nebo odstřeďuje) a rozpouštědlo se koncentruje za sníženého tlaku. Organický zbytek se čistí nejprve chromatograficky, např. za použití kolonové chromatografie Sephadex LH-20 s metanolem jako eluentem.
Žádaný produkt a některé nečistoty jsou zadržovány v koloně, zatímco mnoho dalších nečistot (zejména nepolární nečistoty) nejsou zadržovány. Kolona se promyje nepolárním organickým rozpouštědlem, jako je hexan nebo toluen, čímž se odstraní další nečistoty, poté postupně směsí dichlormetanu nebo chloroformu a dalšími organickými rozpouštědly, jako je metanol nebo 10 etylacetát. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se dále chromatografuje, např. kolonovou chromatografií, chromatografií na tenké vrstvě, preparativní chromatografií na vrstvě nebo vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií. Ve výhodném provedení tyto další chromatografické postupy zahrnují chromatografií s reverzní fází C18 HPLC (25 x 10 cm, gradient CH3CN:H2O).
Vhodné adsorbenty zahrnují silikagel a oktadecyl vázaný na oxid křemičitý, přičemž mohou být použity jako eluenty různá rozpouštědla nebo kombinace rozpouštědel. Frakce eluátu se poté zkoumají chromatografií na tenké vrstvě, vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií nebo ostatními známými technikami na přítomnost a k izolaci žádané sloučeniny. Použitím výše uvedených technik se získají rafinované kompozice obsahující žádaný seskviterpen, jehož 20 přítomnost se stanoví analýzou chromatografických frakcí z hlediska fyzikálně chemických charakteristik a/nebo vazebné aktivity komplexu benzodiazepinu s receptorem.
Seskviterpen obecného vzorce I, ve kterém A znamená kruh (c) (sloučenina E) se může oxidovat na svůj 15,16-ortochinonový derivát, který-je seskviterpenem obecného vzorce I, ve kterém A 25 znamená kruh (d) (sloučenina F).
Sloučenina F má následující strukturu
(F)
Oxidace se provádí tak, že se nechá stát roztok sloučeniny E na vzduchu. Oxidace se může alternativně provádět nebo vzdušná oxidace jak byla uvedena výše může být urychlena, přidáním
- 7 CZ 284121 B6 oxidačního činidla do roztoku sloučeniny E. Vhodným příkladem oxidačního činidla je jodistan sodný NaJO4.
Seskviterpeny obecného vzorce I se mohou převádět na farmaceuticky nebo veterinárně použitelné soli.
Dalším předmětem vynálezu jsou proto farmaceutické nebo veterinární přípravky, které jako účinné látky obsahují seskviterpeny shora uvedených obecných vzorců I až IV ve spojení s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly.
Jako příklady vhodných solí se používají sole s alkalickými kovy, např. sole sodné, draselné a amonné. Sloučenina D, sodná sůl sloučeniny A, se např. připraví zpracováním sloučeniny A s hydroxidem sodným v metanolu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné při léčení nemocí modulovaných ligandy benzodiazepinreceptor obsažené v ionoformním receptorovém komplexu GABA-Bz-CE. Pacient je podle vynálezu léčen tak, že se mu podá terapeuticky účinné množství jedné ze sloučeniny podle vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu mající agonistickou aktivitu se používají k regulaci stavů způsobených vázáním benzodiazepinu k benzodiazepinovému receptoru obsaženém v ionoformním receptorovém komplexu GABA-Bz-Cl“. Mohou být proto použity např. jako protikřečová léčiva, anxiolytika. uvolňovače svalového napětí a hypnotika. Stav lidí a zvířat se tak zlepší.
Sloučeniny podle vynálezu vykázaly účinnost ve zkoušce benzodiazepin-receptor, která využívá tritiovaný ligand specifický pro receptor přítomný ve vyčištěném ionomorfním receptorovém komplexu GABA-Bz-Cf. Podrobnosti zkoušky jsou uvedeny v příkladu 5, který následuje.
Sloučeniny podle vynálezu se podávají v různých formách pro dávkování, např. orálně jako jsou tablety, kapsle, cukrem nebo tenkou vrstvou povlečené tablety, kapalné roztoky nebo suspenze nebo parenterálně, např. intramuskulámě, intravenozně a subkutánně. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také podány injekcí nebo infuzí.
Dávka je závislá na řadě faktorů, jako je věk, hmotnost a stav pacienta a na cestě podání. Typická dávka pro všechny cesty podání činí u dospělých pacientů 0,001 až lOmg/kg, nejobvykleji 0,01 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti. Dávka se podává např. 1 až 5 x denně orálně nebo bolusovou infuzí, několikahodinovou infuzí a/nebo opakovaným podáním.
Sloučeniny podle vynálezu jsou formulovány pro použití jako farmaceutické nebo veterinární přípravky a také obsahují farmaceuticky nebo veterinárně použitelný nosič nebo ředidlo. Přípravky jsou typicky připravovány následujícími známými způsoby a jsou podávány ve farmaceuticky nebo veterinárně vhodné formě.
Např. pevné formy pro orální podání mohou obsahovat společně s aktivní sloučeninou, ředidla, jako jsou laktoza, dextroza, sacharoza, celulóza, kukuřičný škrob nebo bramborový škrob, mazadla, jako je oxid křemičitý, talek, kyselina stearová, stearát hořečnatý nebo vápenatý' a nebo polyetylenglykoly, pojivá, jako jsou škrob, arabská guma, želatina, metylceluloza, karboxymetylceluloza nebo polyvinylpyrrolidon, dezintegrační činidla, jako jsou škrob, kyselina alginová, algináty, sodné glykoláty škrobu, šumivé směsi, barviva, sladidla, smáčedla, jako je lecitin, polysorbáty, laurylsírany. Tyto přípravky se připraví známými způsoby, např. smícháním, granulováním, tabletováním, povlékáním cukrem nebo tenkou vrstvou.
Kapalné disperze pro orální podání mohou být ve formě sirupů, emulzí nebo suspenzí. Sirupy mohou obsahovat jako nosiče např. sacharozu nebo sacharozu s glycerolem a/nebo manitolem a/nebo sorbitolem. Zvláště sirup pro diabetiky obsahuje jako nosič pouze takové látky, např.
-8CZ 284121 B6 sorbitol, které nemetabolizují na glukózu nebo které metabolizují pouze v malém množství na glukózu. Suspenze a emulze mohou obsahovat jako nosiče, např. přírodní pryskyřici, agar, alginát sodný, pektin, metylcelulozu, karboxymethylcelulozu nebo polyvinylalkohol.
Suspenze nebo roztoky pro intramuskulámí injekce mohou obsahovat, společně s aktivní sloučeninou, farmaceuticky použitelný nosič, jako je sterilní voda, olivový olej, etyloleát, glykoly, jako je propylenglykol a je-li to žádoucí, vhodné množství hydrochloridu lidokainu. Roztoky pro intravenozní injekce mohou obsahovat nosič, např. sterilní vodu. Výhodně jsou ve formě sterilního, vodného izotonického solného roztoku. Alternativně, sloučeniny podle vynálezu mohou být zapouzdřeny v lypozomech.
Vynález bude blíže objasněn pomocí následujícím příkladů:
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Kultura X06/15/458 v kapalném médiu
Výchozí látka kmene X06/15/458 se vytvořila suspendováním zralé bakteriální kultury pěstované na MEA (2% sladový extrakt. 1,5% agar) v 5 ml 10% vodného glycerolu. 1 ml této suspenze v 1,5 ml ochlazené baňce obsahuje výchozí látku, která byla uskladněna při -135 °C. Předkultura se získala aseptickým uložením 0,5 ml výchozí látky do 10 ml živného roztoku S (1,5 % sojového peptonu, 1 % D-glukozy, 0,5 % sladového extraktu, 0,3 % NaCl, 0,1 % CaCO3, 0,1 % Tween 80, 0,1 % Junlon PW110 (výrobce Honeywell & Stein Ltd., Time House, Throwley Way, Sutton, Surrey, SMI 4AF), upraveno na pH 6) ve zkumavce (25 mm x 200 mm) a protřepáváním při 240 otáčkách za minutu po dobu 4 dnů při 25 °C.
Mezikultura se získala aseptickým přenesením předkultury do 300 ml živného roztoku S v 2 1 Erlenmeyerově baňce a inkubací na rotačním šejkru při 240 otáčkách za minutu po dobu 3 dnů při 25 °Č.
Produkční kultura se získala aseptickým přenesením mezikultury do 14 1 míchaného fermentoru obsahujícího 10 1 živného roztoku P (2,38% trehalozy, 0,69% kvasničného extraktu, 0,1 % karboxymetylcelulozy, 0,1 % Tween 80, 0,98 % MES, upraveno na pH 6). Nádoba se míchala při 340 otáčkách/min. a provzdušňovala při 0,7 obj./obj./min., pH se neupravilo, zůstávalo v rozsahu 6,0 až 7,0. V průběhu fermentace se fermentor udržoval při konstantní teplotě 25 °C. Po 7 dnech se fermentace zakončila a produkt se extrahoval.
Fermentace většího množství se prováděla v 75 1 fermentorech následovně. 40 ml předkultury se připravilo způsobem popsaným výše (čtyři 25 x 200 mm zkumavky) a přeneslo se do 2 1 živného roztoku S v 3 1 fermentoru. Nádoba se míchala při 500 otáčkách/min. a provzdušňovala se při 0,25 obj./obj./min., pH se neupravovalo a teplota se udržovala na 25 °C. Po 4 dnech se tato mezikultura asepticky přenesla do 75 1 fermentoru obsahujícího 50 1 živného roztoku P. 75 I nádoba se provzdušňovala při 0.5 obj./obj./min. a při 350 otáčkách/min. za účelem udržení tenze rozpuštěného kyslíku v průběhu fermentace na hodnotě vyšší než 70 %, pH se neupravovalo ale zůstávalo na hodnotě 6.0 až 7.0 a teplota se udržovala konstantní na 25 °C. Po 7 dnech se fermentace zastavila a biomasa se sebrala.
-9CZ 284121 B6
Příklad 2
Extrakce a čištění sloučeniny A
1 fermentační živné půdy se odstředilo a mycelium (-344 g) se extrahovalo acetonem (3x5 1). Extrakt se koncentroval do sucha (8,0 g) a znovu se rozpustil v čistém metanolu. Čištění se provedlo preparativní HPLC s reverzní fází za použití Waters Delta-Pak C18 (100 Á, 15 pm) kolona (ID 10,0 mm, délka 25,0 cm) s gradientem mobilní fáze 4 minuty (80% vodný acetonitril, průtok 12 ml/min), stoupání lineární na 20 minut (100% acetonitril, průtok 12 ml/min.).
Monitorování vlnové délky při 280 nm.
Pík sebraný při 17 až 18 minutách se dále čistil za použití stejné kolony ale s gradientem mobilní fáze 15 minut (40% vodný acetonitril, průtok 12 ml/min), stoupání lineární na 20 minut (100% acetonitril, průtok 12 ml/min).
Pík sebraný mezi 9 a 10 minutami byl seskviterpen obecného vzorce II, ve kterém Y znamená dvojnou vazbu: Sloučenina měla následující fyzikální charakteristiky:
Molekulový vzorec: CjiHjoOí
Molekulová hmotnost: 358
Rozpustnost v metanolu, acetonu, etylacetátu
UV: [λ^ (nm) (ε)]:
276.6 (4900) MeOH
207.6 (30000) MeOH-KOH
311,2 (4100)
Hmot, spektr.: [m/z intenzita (%)]:
DEI 358 (Ml· 100), 233 (55), 203 (15), 155 (20)
DCI (NH3) 359 (ΜΙΓ, 100), 233 (10), 203 (20), 155 (20)
Vysoké rozlišení Cl: 359.2270, C22H31O4 předpokládá 3589,2214
IČ(KBr) [yvcm“1]:
3395,2.2930,2, 1730,4 1HNMR: [400 MHz, CD3OD, δ (m, J, poloha)]:
1,13 (3H, s, 3H-21), 1,14 (3H, s, 3H-20), 1,37 (1H, m, H-lOa), 1,51 (3H, s, 3H-19), 1,58 (1H, šdd, 13,2, 10,1, 6,8. H-lOa), 1,72 (3H, s, 3H-22), 1,85 (1H, šdd, 13,0, 4,5, H-6a), 2,08 (1H, šdd, 12,5, 7,1, H-9a). 2,22 (1H, šdd, 9,8, 5,2, H-l 1), 2,23 (1H, šdd, 11,6, 11,6, H-9b), 2,33 (1H, šdd, 12,7, 12,7, H-6b), 2,38 (1H, dd, 14,5, 9,9, H-2a), 2,70 (1H, šddd, 14,5, 2,2, 1,6, H2b), 3.02 (1H, ddd, 7,8, 5.6. 1,5, H-l7), 3,67 (1H, d, 5,8, 5,8, H-l3), 3,80 (1H, dd, 9,3, 7,9, H18a), 3,83 (1H, šdd, 6,0. 6,0. H-12), 4,03 (1H, šdd, 9,3, 1,5, H-18b), 5,17 (1H, m, H-7), 5,24 (1H. dd, 15,9, 1,5, H-4), 5,32 (1H, ddd, 15,9, 10,0, 2,2, H-3).
13C-NMR: [100 MHz, CD?OD, δ (m, poloha)]:
17,66 (q, C-22), 23,71 (q, C-19), 24,92 (q, C-20), 30,85 (q, C-21), 32,24 (t, C-10), 37,37 (t, C-9), 39,37 (s, C—5), 42,22 (d, C-13), 43,11 (t, C-6), 45,01 (d, C-l 1), 45,17 (t, C-2), 48,97
-10CZ 284121 B6 (d, C—17), 70,86 (t, C—18), 83,70 (d, C-12), 88,94 (s, C-l), 121,90 (d, C-3), 124,68 (d, C-7), 135,25 (s, C-l 5), 137,39 (s, C-8), 144,73 (d, C^l), 166,96 (s, C-14), 200,99 (s, C-16).
Příklad 3
Extrakce a čištění sloučeniny B
Obsah 75 1 fermentoru se centrifugoval a mycelium se extrahovalo etylacetátem (5x10 1). Tento extrakt se koncentroval do sucha a znovu se rozpustil v metanolu a čistil preparativní HPLC v reverzní fázi za použití Waters Delta-Pak Cl8 (100 A, 15 pm), kolona ID 10,0 mm, délka 25,0 cm) a mobilní fáze 5 minut v 80% acetonitrilu (průtok lOml/min.). Vlnová délka byla zjišťována při 280 nm. Sloučenina, která byla eluována mezi 23 a 25 minutami byla sloučeninou B, seskviterpen obecného vzorce III, kde R znamená OH.
Sloučenina měla následující fyzikální charakteristiky:
Molekulový vzorec: C24H30O6
Molekulová hmotnost: 414
Rozpustnost v metanolu, etylacetátu, chloroformu a acetonu
| UV: | [^„(nmjfe)]: 200 268 368 | HPLC, rozpouštědlo (H2O-CH3CN) |
| 277,0(29500) 353,5 (3900) | MeOH | |
| 289,8 (32100) 344,4 (3800) | MeOH-KOH | |
| 271,6 (47000) 324.8 (3400) | MeOH-TFA |
Hmotové spektroskopie: [m/z (intenzita (%)]:
DEI 414 (M~, 100),331 (45),277(20),211 (50)
DCI (NHj) 415 (MH, 100)
Vysoké rozlišení El: 414,2059, C24H30O6 předpokládá 414,2034
211,0240, C9H7O6 předpokládá 211,0240
IČ(KBr): [v v cm']:
3265,2960,2930,2855, 1735, 1625 'H-NMR: [400 MHz, CDC13, δ (m, J, poloha)]:
1,4 (t), 1,7 (dd), 1,75 (dd), 2,05 (dd), 2,16 (d+dd), 2,3 (t), 2,4 (dd). 2,7 (dt), 4,9 (d+td), 5,05 (d+d), 5,2 (dd), 5,25 (dd) 13C-NMR: [ 100 MHz, CDCI3, δ (m, poloha)]:
-11CZ 284121 B6
160,4, 150, 146,1, 144,2, 144, 142,1, 136, 126,9, 123,7, 123, 118,7, 86,9, 84,3, 72,3, 43,5, 41,4, 40,7, 38,2, 37,7, 29,4, 28,2. 24,2, 22,7, 17
Příklad 4
Extrakce a čištění sloučeniny C
Obsah 75 1 fermentoru se centrifugoval a mycelium se extrahovalo etylacetátem (5x10 1). Tento extrakt se koncentroval do sucha a znovu se rozpustil v metanolu a čistil preparativní HPLC v reverzní fázi za použití Waters Delta-Pak PrepPak 3000 patrona (Cl8, 100Á, 15 pm, ID 47 mm, délka 30,0 cm) a gradient mobilní fáze 0,5 minut v 80% vodném acetonitrilu (průtok 50 ml/min.), stoupání lineární do 30 minut v 100% acetonitrilu (průtok 50 ml/min.). Sloučenina která byla eluována mezi 18 a 19 minutami byla sloučenina C, seskviterpen obecného vzorce II. kde R znamená H. Tento pík se dále čistil za použití stejné kolony ale gradientu mobilní fáze 5 minut v 30% acetonitrilu (průtok 50 ml/min.) stoupání lineární do 10 minut v 15% vodném acetonitrilu (průtok 50 ml/min). Tento roztok se udržoval 15 minut v 15% vodném acetonitrilu (průtok 50 ml/min) a potom stoupal lineárně 5 minut do 100% acetonitrilu (průtok 50 ml/min). Pík žádané sloučeniny (sloučenina C) eluoval mezi 22 a 24 minutami pod tímto gradientem. Sloučenina měla následující fyzikální charakteristiky:
Molekulární vzorec: C;4H3o05
Molekulární hmotnost: 398
Rozpustnost v metanolu, acetonu etylacetátu
| [/-max (nm) (ε)]. 270,6 (41700) 338,4 (3800) | MeOH |
| 209.3 (13300) 282.3 (41400) 326.4 (3200) 342,8 (3900) 390,0 (3000) | MeOH-KOH |
| 271,2(52200) 316,6 (4300) | MeOH-TFA |
Hmot, spektrum.: [m/e (intenzita (%)]:
DEI 398 (Ml· 100), 315 (90), 256 (100), 233 (95), 195 (40)
DC1 (ΝΗ0 399 (MH‘, 100), 222 (10), 205 (90), 195 (20), 172 (70)
Vysoké rozlišení El: 398,2093, C24H30O6 předpokládá 398,2095
IČ (KBr): [v v cm“]:
3400 (sh), 3200, 2928, 1750, 1600, 1380 ‘H-NMR: [400 MHz, C6D6, vztaženo k 7,16 ppm, δ (m, J, pozice)]:
0,75* (3H, s, 3H-23), 0,93* (3H, s, 3H-22), 1,01 (3H, s, 3H-21), 1,11 (1H, t, 11,7, H-lOa), 1,40 (1H, šdd, 14,9, 7,6, H-lOb), 1,45 (3H, šš, 3H-24), 1,63 (1H, dd, 13,0, 5,0, H-6a), 2,05
-12CZ 284121 B6 (1H, št, 11,5, H-6b), 2,10 (1H, m, H-2a), 2,11 (1H, m, H-9a), 2,17 (1H, dd, 11,0, 3,8, H-ll), 2,60 (1H, t, 12,1, H-9b), 2,74 (1H, šd, 14,5, H-2b), 4,37 (1H, dd, 12,9, 1,6, H-20a), 4,44 (lH,dd, 13,0, 3,2, H-20b). 4,59 (1H, šdt, 11,2, 3,0, H-12), 5,01 (1H, dd, 15,8, 1,5, H-4), 5,11 (1H, dd, 15,8, 2,8, H-3), 5,15 (1H, šdd, 10,0, 3,2, H-7), 6,57 (1H, s, H-18).
13C-NMR: [400 MHz, C6D6, vztaženo k 7,16 ppm, δ (m, J, pozice)]:
17,20 (q, C-24), 22,82 (q, C-21), 24,21* (q, C-23), 28,61 (t, C-10). 29,55* (q, C-22), 38,28 (t, C-9), 38,33 (s, C-5), 41,44 (d, C-ll), 41,93 (t, C-6), 43,98 (t, C-2), 75,35 (t, C-20), 85,28 (d, C-12), 86,75 (s, C-l), 108,49 (d, C-l 8), 120,05 (d, C-3), 124,20 (d, C-7), 127,94 (s, C-l3), 136,22 (s, C-8), 137,45 (s, C-19), 143,74 (d, C-4), 147,96 (s, C-14), 149,71 (s, C-15), 160,00 (s, C-l 7), 165,58 (s, C-16).
Příklad 5
Extrakce a čištění sloučeniny A
Biomasa X06/15/458 se sebrala filtrací a postupně se extrahovala acetonem (25 1) a extrakt se oddělil od biomasy filtrací. Aceton se odstranil rotačním odpařováním a zbývající vodná kaše se suchým vymrazováním převedla na gumu. Tato guma se rozpustila v metanolu (250 ml), filtrovala a potom odpařila. Vzorek se chromatografoval HPLC v reverzní fázi za použití 47 x 100 mm C^ (oktadecylsilica) Delta-Pak patrony s 15 mikronovou náplní. Byl použit průtok 100 ml/min. s gradientem 80 % voda - 20 % acetonitril až 20 % voda - 80 % acetonitril během periody 30 minut. Sloučenina A byla stanovena při 278 nm. Aktivní frakce byla znovu chromatografována za použití téže kolony a průtoku s gradientem 60 % voda - 40 % acetonitril až 35 % voda - 65 % acetonitril během 40 minut. Aktivní frakce se koncentrovala na rotační odpařovačce k odstranění acetonitrilu a suchým vymrazováním se získala pevná látka (sloučenina A, dávka 1).
Další čištění se provedlo chromatografii s normální fází za použití mžikové kolony naplněné do hloubky 16 cm silikageiem (MERCK, 230-400 mesh, částice 0,040 - 0,063 mm) a izokratickou elucí směsí 40 % hexanu - 60 % etylacetátu - 1 % kyseliny octové. Těkavé rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku a získal se bezbarvý olej a odstraněním zbytku rozpouštědla suchým vymrazováním se získaly bílé krystaly (sloučenina A, dávka 3).
Produkt se uložil do mrazicího boxu na dobu 6 týdnů. Pak se provedla HPLC v reverzní fázi na Prep 3000 za použití 25 x 100 mm patrony naplněné CIg-Nova-Pak HR (6 mikronů). Byl použit průtok 20 ml/min. a gradient 70 % voda - 30 % acetonitril až 100 % acetonitril během 20 minut. Kromě sloučeniny A byla izolována druhá polárnější složka, která byla identifikována jako 7,8-epoxid sloučeniny A, sloučenina A'. K oddělení sloučeniny A od jejího 7,8 epoxidu se použil Delta-Prep s gradientem 60 % vody - 40 % acetonitrilu až 40 % vody - 60 % acetonitrilu během 20 minut.
Identifikace sloučeniny A' se provedla porovnáním UV, HS a NMR dat s odpovídajícími daty získanými pro sloučeninu A (viz příklad 2).
Sloučenina A' má následující fyzikální charakteristiky:
Molekulový vzorec C22H30O5
Molekulová hmotnost: 374
Rozpustnost: MeOH (dobrá)
-13CZ 284121 B6
UV: [Amax(nm)]
278 (metanol)
Hmot, spektr.: Technika
CIMH“
MNH/
El M“
| m/z | intenzita (%) |
| 375 | 100 |
| 392 | 2 |
| 374 | |
| 219 | 20 |
| 153 | 40 |
| 43 | 100 |
IČ (KBr): v v cm“': 3383 š, 2959 š, 1624, 1387.
'H-NMR: δ/ppm v CD3OD: 1,13 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,39 (3H, s), 1,45 (1H, m), 1,49 (3H, dd), 1,53 (2H, m), 1,82 (1H, dd), 2,00 (1H, m), 2,10 (2H, m), 2,55 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,80 (1H, m), 3,00 (1H, m), 3,70 (1H, dd), 3,75 (1H, dd), 3,80 (1H, dd), 5,55 (2H, d).
13C-NMR: δ/ppm v CD3OD: 200,7 (C16), 165,9 (C,4) 143,4 (C4), 135,0 (C15), 122,6 (C3), 87,6 (C,), 82,6 (C12), 70,7 (C18), 63,7 (C8), 62,3 (C7), 47,6 (Clt), 44,9 (C2), 42,1 (C13), 41,4 (C6), 36,6 (C5), 36,5 (C9), 31,2 (C2), 27,4 (C10), 24,7 (C20), 23,1 (C19), 17,6 (C22), 48,6 (Cl7) - zastíněno rozpouštědlem.
Příklad 6
Extrakce a čištění sloučeniny E
1 fermentační živné půdy X06/15/458 se odstředilo a micelium se extrahovalo etylacetátem (5x10 I). Extrakt se koncentroval do sucha a opět se rozpustil v čistém metanolu. Čištění bylo provedeno preparativní HPLC v reverzní fázi za použití Waters Delta-Pak PrepPak 3000 patrony (Cl8, 100Á, 15 mp, ID 47 mm, délka 30,0 cm) a izokratickou mobilní fází 40% vodného acetonitrilu (průtok 50 ml/min.) po dobu 50 min. a poté propláchnutím acetonitrilem po dobu 10 minut. Sloučenina která eluovala mezi 44 a 48 minutami byla sloučenina E. Vlnová délka byla stanovována při 200 nm. Tento pík byl dále čištěn semipreparativní HPLC v reverzní fázi za použití Waters Delta-Pak kolony (Cl8, 100 Á, 15 pm, ID 10,0 mm, délka 25,0 cm) a s izokratickou mobilní fází 55% vodným acetonitrilem (průtok 15 ml/min.) po dobu 20 minut a poté propláchnutím acetonitrilem po dobu 10 minut. Sloučenina eluující mezi 23 a 28 minutami byla sloučeninou E. Vlnová délka byla stanovena při 20 nm.
Sloučenina E má následující fyzikální charakteristiky:
Molekulový vzorec: C^HsoCL
Molekulová hmotnost: 370
Rozpustnost: metanol, etylacetát
| (nm) | (ε) | rozpouštědlo] |
| 213,4 | 24400 | MeOH |
| 230,0SH | 7500 | |
| 277,3 | 9200 | |
| 215,6 | 6900 | MeOH-KOH |
-14CZ 284121 B6
228,2sh
5400
286,1 5200
| Hmot, spektr.: | [m/z (intenzita (%)]: |
| El DCI (NH3): | 370 (M~, 2%), 167 (80), 166 (100) 371 (MET, 30%), 205 (100), 167 (100), 149 (40), 135 (25), 123 (40), 121 |
(30), 109 (40)
IČ(KBr): [v v cm'1]:
3333,4, 2932,2, 2862,7, 1720,7, 1622,3, 1496,9, 1381,2, 1239,1, 1286,7, 1167,1 ‘H-NMR: [400 MHz C6D6/CD3OD (vztaženo na CD3OD při 3,40 ppm, δ (m, J, poloha)]:
0,86* (3H, s, 3H-22), 1,07* (3H, s, 3H-21), 1,26 (3H, s, 3H-20), 1,36 (1H, dd, 13,6, 11,3, H10a), 1,62 (3H, šs, 3H-23), 1,68 (1H, m, H-lOb), 1,75 (1H, m, H-6a), 2,09 (1H, dd, 9,8, 8,6, H11), 2,21 (1H, t, 12,3, H-6b), 2,27 (1H, dd, 12,7, 7,1, H-9a), 2,34 (1H, dd, 14,5, 10,3, H-2a), 2,70 (1H, št, 11,7, H-9b), 2,84 (1H, dt, 14,5, 2,1, H-2b), 4,81 (1H, dd, 11,4, 1,2, H-19a), 4,88 (1H, šddd, 10,2, 2,3, 1,5, H-12), 5,02 (1H, ddd, 11,3, 2,5, 0,9, H-19b), 5,19 (1H, dd, 15,9, 1,7, H-4), 5,24 (1H, šddd, 11,9, 4,5, 1,2, H-7), 5,33 (1H, ddd, 15,9, 10,3, 2,4, H-3), 6,64 (1H, šs, H17).
1JC-NMR: [100 MHz CňDe/CDsOD (vztaženo na CD3OD při 49,00 ppm, δ (m, poloha)]:
17,8 (q, C-23), 22,20 (q, C-20), 24,11* (q, C-22), 29,56 (t, C-10), 30,32* (q, C-21), 38,33 (s, C-5), 38,35 (t. C-9), 42,12 (t, C-6), 43,72 (d, C-l 1), 43,89 (t, C-2), 73,50 (t, C-19), 83,12 (d, C-12), 86,05 (s, C-l), 101,43 (d, C-17), 119,23 (s, C-13), 121,10 (d, C-3), 123,84 (d, C-7). 131,08** (s, C—15), 131,08** (s, C-18), 136,89 (s, C-8), 140,31 (s, C-14), 143,02 (d, C-4). 147,54 (s, C-l6).
*, **: přiřazení může být zaměněno.
Příklad 7
Příprava a identifikace sloučeniny F
Roztok sloučeniny E popsaný v příkladu 6 v metanolu se oxidoval na vzduchu za přídavku NaIO4 k urychlení oxidace.
Čištění sloučeniny se provádělo preparativní HPLC v reverzní fázi za použití Waters Delta-Pak kolony (Cl8, 100 Á, 15 pm, ID 10,0 mm, délka 25,0 cm) se stupňovým gradientem 25% vodného acetonitrilu (12ml/min.) po dobu 5 minut, stoupající do 80% vodného acetonitrilu (12 ml/min) po dobu 35 minut. Sloučenina eluující mezi 30 a 32 minutami byla sloučeninou F. Vlnová délka byla stanovena při 200 nm.
Sloučenina F má následující fyzikální charakteristiky:
Molekulový vzorec: C23H2SO4
Molekulová hmotnost: 368
Rozpustnost: metanol
UV: [Ámaxfnrn) (ε) rozpouštědlo]
204 CH3CN:H2O hplc
-15CZ 284121 B6
300
482 'H-NMR: [400 MHz, CD3OD (odkaz na CD3OD při 3,40 ppm, δ (m, J)J:
6,03 (1H, šs), 5,24 (1H, dd, J=l,8, 15,9), 5,07 (1H, šdd), J=3,4, 10,9), 5,0 (1H. ddd, J=2,5, 10,6, 15,9), 4,79 (1H, dd, J=l,2, 15.6), 4,65 (1H, dd, J=2,2, 15,5), 4,55 (1H, d, 9,7), 2,63 (1H, dt, J=2,1, 14,8), 2,44 (1H, dd, J=10,5, 14,7), 2,27 (2H, m), 2,11 (1H, dd, J=7,2, 12,9), 1,88 (1H, d, J=9,0), 1,77 (1H, m), 1,65 (3H, s), 1,50 (1H, št,J=ll,O), 1,27 (3H, s), 1,07 (3H, s), 1,04 (3H, s).
I3C-NMR: [100 MHz, CD3OD (odkaz na CD3OD při 49,00 ppm, δ (m)J:
180,16 (s), 175,03 (s), 159,46 (s), 144,57 (d), 137,71 (s), 124,25 (d), 120,6 (d), 114,37 (d), 88,75 (s), 81,63 (d), 71,91 (t), 43,40 (t), 42,68 (t), 42,58 (t), 39,19 (s), 38,96 (t), 30,52 (q), 30,22 (t), 24,50 (q), 21,90 (q), 17,21 (q).
Příklad 8
Testování sloučeniny podle vynálezu ve zkoušce vazby benzodiazepin-receptor
Receptorový extrakt byl ve formě synaptosomálního preparátu izolován z hovězí mozkové kůry způsobem popsaným Langem a kol. (FENS Lett, 104 149-153, 1979). Vázající receptor byl stanoven za použití modifikace popsané CTBeimem a Williamsem (Eur. J. Biochem., 175 413421, 1988) metodou Braestrup and Squires (PNAS 74 3805-3809, 1977). Receptorový preparát byl inkubován v 50 mM Tris/Cl, pH 7,4 se sloučeninou A a [3H]-fIunitrazepamem (agonist) při finální koncentraci 1 nM. Vázebný radioaktivní ligand byl umístěn na filtry se skleněnou vatou a měřen kapalným scintilačním čítačem. Nespecifická vazebnost byla stanovena vytěsněním ligandu diazepamem (1 μΜ).
Vazebná data byla vpravena do jednoho nebo dvou polohových modelů hmotnostní nelineární regresní analýzou za použití počítačových programů LIGAND (Munson a Rodbard: Analytic Biochem 107 220-239, 1980) a EBDA (McPherson-Computer Prog. in Biomed. 17 107-114, 1983).
Metoda popsaná výše byla opakována za použití sloučenin B a C popsaných v příkladech 3 a 4 a také za použití sloučeniny D, která je sodnou solí sloučeniny A.
Hodnoty IC50 byly také stanoveny pro sloučeninu A’, E a F popsané v příkladech 5 až 7.
Získané výsledky byly následující:
Tabulka 1: Inhibice vazby benzodiazepinu k benzodiazepinovému receptoru sloučeninami podle vynálezu
Sloučenina Koncentrace % inhibice IC50
| 93 μΜ | 107 | 40nM |
| 28 | 106 | |
| 9 | 99 | |
| 93 | ||
| 930 nM | 92 |
-16CZ 284121 B6
Tabulka 1 - pokračování
| Sloučenina | Koncentrace | % inhibice | IC50 |
| 280 | 80 | ||
| 93 | 65 | ||
| 28 | 44 | ||
| 9 | 35 | ||
| 3 | 11 |
| B | 177 μΜ | 78 | 5μΜ |
| 53 | 92 | ||
| 18 | 82 | ||
| 5 | 69 | ||
| 2 | 53 | ||
| 530 nM | 42 | ||
| 177 | 36 | ||
| 53 | 21 | ||
| 18 | 21 |
| C | 242 μΜ | 88 | 20μΜ |
| 80 | 77 | ||
| 24 | 54 | ||
| 8 | 35 | ||
| 2 | 12 | ||
| 800 nM | 9 | ||
| 240 | -3 | ||
| 80 | 9 |
| D | 100 μΜ | 92 | 10 nM |
| 50 | 103 | ||
| 10 | 100 | ||
| 5 | 98 | ||
| 1 | 86 | ||
| 500 nM | 81 | ||
| 100 | 65 | ||
| 50 | 70 | ||
| 10 | 45 | ||
| 5 | 45 |
| A' | 2,8.10’5 M | 104 | 85nM |
| 9,3.10’6 | 103 | ||
| 2,8.10’6 | 85 | ||
| 9,3.10'7 | 83 | ||
| 2,8.10'7 | 79 | ||
| 9,3.108 | 51 | ||
| 2,8.10’8 | 32 | ||
| 9,3.10’9 | 19 |
-17CZ 284121 B6
Tabulka 1 - pokračování
| Sloučenina | Koncentrace | % inhibice | IC50 |
| 2,8.10’9 | 8 |
| E | 8,5.10’5 M | 104 | 500nM |
| 4,8.105 | 101 | ||
| 9,5.10-6 | 93 | ||
| 4,8.10-6 | 88 | ||
| 9,5.107 | 65 | ||
| 4,8.10'7 | 52 | ||
| 9,5.108 | 42 | ||
| 4,8.108 | 37 | ||
| 9,5.10’9 | 27 | ||
| 4,8.10’9 | 22 |
| F | 2,7.10-4 M | 94 | 3,0μΜ |
| 9,0.10'5 | 89 | ||
| 2,7.10’5 | 77 | ||
| 9,0.10-6 | 65 | ||
| 2,7.10’6 | 48 | ||
| 9,0.10-7 | 41 | ||
| 2,7.10’7 | 33 | ||
| 9,0.108 | 27 | ||
| 2,7.10’8 | 24 | ||
| 9,0.10‘9 | 15 |
Příklad 9
Farmaceutický přípravek ío Tablety, každá o hmotnosti 0,15 g a obsahující 25 mg jedné ze sloučenin podle vynálezu se připraví následovně:
Přípravek pro 10 000 tablet:
sloučenina podle vynálezu (250 mg) laktoza (800 g) kukuřičný škrob (415 g) práškový talek (30 g) stearát hořečnatý (5 g)
Sloučenina podle vynálezu, laktoza a polovina škrobu se smíchají. Směs se poté protlačí přes síto s průměrem ok 0,5 mm. Kukuřičný škrob (10 g) se suspenduje v horké vodě (90 ml). Vzniklá pasta se granuluje na prášek. Granulát se suší a roztírá se na sítu s průměrem ok 1,4 mm. Přidá se zbývající část škrobu, talek a stearát hořečnatý, pečlivě promíchá a zpracuje se na tablety.
Claims (10)
1. Seskviterpeny obecného vzorce I (I) ve kterém - - a - - a - - b - - znamená jednoduchou vazbu nebo jeden znamená jednoduchou vazbu a druhý znamená dvojnou vazbu; A, společně s - - a - - , - - b - - a atomy uhlíku ke kterým jsou vázány tvoří kruh vybraný ze skupiny (b) ve kterém R znamená H nebo OH a (d) a Y znamená dvojnou vazbu nebo, jestliže A znamená kruh (a) jak je definován výše, Y znamená buď dvojnou vazbu, nebo tvoří společně s atomy uhlíku, ke kterým je vázán epoxidovou vazbu.
-19CZ 284121 B6 nebo jejich farmaceuticky a veterinárně přijatelné soli.
2. Seskviterpeny podle nároku 1, obecného podskupinového vzorce II ve kterém -Y- znamená dvojnou vazbu nebo tvoří společně s atomy dusíku ke kterým je vázán io epoxidovou vazbu nebo jeho farmaceuticky nebo veterinárně přijatelná sůl.
3. Seskviterpeny podle nároku 1 obecného podskupinového vzorce III
-20CZ 284121 B6 (III) ve kterém R znamená H nebo OH nebo jeho farmaceuticky nebo veterinárně přijatelná sůl.
4. Seskviterpeny podle nároku 1 obecného podskupinového vzorce IV (IV) ve kterém X znamená
-21CZ 284121 B6 nebo nebo jeho farmaceuticky nebo veterinárně přijatelná sůl.
5. Způsob přípravy seskviterpenů nebo jejich solí, obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se i) fermentuje ve zdroji uhlíku, dusíku a anorganických solí plísňový kmen X06/15/458 (1MI 354451), ii) vzniklý seskviterpen se izoluje z fermentačního prostředí, iii) je-li to žádoucí, seskviterpen obecného vzorce I, ve kterém A znamená kruh (c), se oxiduje na seskviterpen obecného vzorce I, v němž A znamená kruh (d), a/nebo iv) je-li to žádoucí, převede se uvedený seskviterpen na farmaceuticky nebo veterinárně přijatelnou sůl.
6. Seskviterpeny nebo jejich soli podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 pro použití k léčení lidského nebo živočišného těla.
7. Seskviterpeny nebo jejich soli podle nároku 6 pro použití k léčení poruchy, která je modulovaná ligandy pro benzodiazepinový receptor v ionomorfním receptorovém komplexu gama-aminobutanová kyselina-benzodiazepin-Cr.
8. Seskviterpeny nebo jejich soli podle nároku 7 pro použití jako antikonvulzantum, anxiolytikum, uvolňovač svalového napětí nebo jako hypnotikum nebo pro zlepšení paměti nebo při terapii předávkování léčivy.
9. Farmaceutické nebo veterinární přípravky, vyznačující se tím, že jako aktivní látky obsahují seskviterpeny nebo jejich soli podle kteréhokoliv z nároků I až 4 a farmaceuticky přijatelné nosiče nebo ředidla.
10. Biologicky čistá kultura plísně kmene X06/15/458 (IMI 354451), která produkuje seskviterpeny obecného vzorce I podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929226724A GB9226724D0 (en) | 1992-12-22 | 1992-12-22 | Pharmaceutical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ164695A3 CZ164695A3 (en) | 1995-11-15 |
| CZ284121B6 true CZ284121B6 (cs) | 1998-08-12 |
Family
ID=10727034
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ951646A CZ284121B6 (cs) | 1992-12-22 | 1993-12-22 | Seskviterpeny, způsob jeho přípravy a farmeceutické nebo veterinární přípravky je obsahující |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5565486A (cs) |
| EP (1) | EP0675888A1 (cs) |
| JP (1) | JPH08504804A (cs) |
| KR (1) | KR950704324A (cs) |
| AU (1) | AU677272B2 (cs) |
| BG (1) | BG99736A (cs) |
| BR (1) | BR9307712A (cs) |
| CA (1) | CA2151251A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ284121B6 (cs) |
| FI (1) | FI953081A7 (cs) |
| GB (2) | GB9226724D0 (cs) |
| HU (1) | HUT71859A (cs) |
| IL (1) | IL108140A (cs) |
| MX (1) | MX9400174A (cs) |
| NO (1) | NO952483L (cs) |
| NZ (1) | NZ258986A (cs) |
| PL (1) | PL309628A1 (cs) |
| RU (1) | RU95113350A (cs) |
| SG (1) | SG67345A1 (cs) |
| SK (1) | SK77595A3 (cs) |
| TW (1) | TW242141B (cs) |
| WO (1) | WO1994014814A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA939626B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070161095A1 (en) * | 2005-01-18 | 2007-07-12 | Gurin Michael H | Biomass Fuel Synthesis Methods for Increased Energy Efficiency |
| CA2797033C (en) | 2010-04-22 | 2021-10-19 | Longevity Biotech, Inc. | Highly active polypeptides and methods of making and using the same |
| WO2014145718A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Longevity Biotech, Inc. | Peptides comprising non-natural amino acids and methods of making and using the same |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6348284A (ja) * | 1986-08-18 | 1988-02-29 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新抗生物質ｙｐ−０２９０８ｌ−ａおよびその製造法 |
| DE3850260T2 (de) * | 1987-02-06 | 1994-09-22 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | Herstellung von 7-beta-Hydroxy-4-pregnen-3,20-dion-Derivaten. |
| US5120723A (en) * | 1987-08-25 | 1992-06-09 | University Of Southern California | Method, compositions, and compounds for modulating brain excitability |
| JP2842613B2 (ja) * | 1989-04-28 | 1999-01-06 | 塩野義製薬株式会社 | フォスフォリパーゼａ▲下２▼阻害物質 |
| JPH03108490A (ja) * | 1989-06-30 | 1991-05-08 | Shionogi & Co Ltd | フォスフォリパーゼａ↓２阻害物質 |
| US5130430A (en) * | 1990-10-31 | 1992-07-14 | Neurogen Corporation | 2-substituted imidazoquinoxaline diones, a new class of gaba brain receptor ligands |
| US5189050A (en) * | 1991-06-03 | 1993-02-23 | Merck & Co., Inc. | Fermentation analogs of virginiamycin m1 to treat panic and anxiety disorder |
-
1992
- 1992-12-22 GB GB929226724A patent/GB9226724D0/en active Pending
-
1993
- 1993-12-22 RU RU95113350/04A patent/RU95113350A/ru unknown
- 1993-12-22 ZA ZA939626A patent/ZA939626B/xx unknown
- 1993-12-22 BR BR9307712-2A patent/BR9307712A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-12-22 KR KR1019950702562A patent/KR950704324A/ko not_active Withdrawn
- 1993-12-22 WO PCT/GB1993/002632 patent/WO1994014814A1/en active IP Right Grant
- 1993-12-22 SG SG1996008418A patent/SG67345A1/en unknown
- 1993-12-22 PL PL93309628A patent/PL309628A1/xx unknown
- 1993-12-22 SK SK775-95A patent/SK77595A3/sk unknown
- 1993-12-22 GB GB9503413A patent/GB2284603B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-22 NZ NZ258986A patent/NZ258986A/en unknown
- 1993-12-22 CZ CZ951646A patent/CZ284121B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-22 TW TW082110885A patent/TW242141B/zh active
- 1993-12-22 FI FI953081A patent/FI953081A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-12-22 JP JP6514956A patent/JPH08504804A/ja active Pending
- 1993-12-22 IL IL108140A patent/IL108140A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-22 CA CA002151251A patent/CA2151251A1/en not_active Abandoned
- 1993-12-22 US US08/464,737 patent/US5565486A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-22 EP EP94902938A patent/EP0675888A1/en not_active Ceased
- 1993-12-22 HU HU9501840A patent/HUT71859A/hu unknown
- 1993-12-22 AU AU57096/94A patent/AU677272B2/en not_active Ceased
-
1994
- 1994-01-03 MX MX9400174A patent/MX9400174A/es unknown
-
1995
- 1995-06-21 NO NO952483A patent/NO952483L/no unknown
- 1995-06-21 BG BG99736A patent/BG99736A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5565486A (en) | 1996-10-15 |
| NO952483D0 (no) | 1995-06-21 |
| KR950704324A (ko) | 1995-11-17 |
| IL108140A0 (en) | 1994-04-12 |
| GB2284603A (en) | 1995-06-14 |
| SK77595A3 (en) | 1995-12-06 |
| ZA939626B (en) | 1994-08-18 |
| IL108140A (en) | 1997-06-10 |
| EP0675888A1 (en) | 1995-10-11 |
| GB9503413D0 (en) | 1995-04-12 |
| HU9501840D0 (en) | 1995-08-28 |
| JPH08504804A (ja) | 1996-05-28 |
| NO952483L (no) | 1995-08-15 |
| AU677272B2 (en) | 1997-04-17 |
| HUT71859A (en) | 1996-02-28 |
| PL309628A1 (en) | 1995-10-30 |
| CA2151251A1 (en) | 1994-07-07 |
| GB2284603B (en) | 1996-03-27 |
| RU95113350A (ru) | 1997-06-10 |
| FI953081A0 (fi) | 1995-06-21 |
| GB9226724D0 (en) | 1993-02-17 |
| MX9400174A (es) | 1994-07-29 |
| BR9307712A (pt) | 1999-08-31 |
| BG99736A (bg) | 1996-04-30 |
| WO1994014814A1 (en) | 1994-07-07 |
| FI953081A7 (fi) | 1995-06-21 |
| NZ258986A (en) | 1996-11-26 |
| AU5709694A (en) | 1994-07-19 |
| SG67345A1 (en) | 1999-09-21 |
| CZ164695A3 (en) | 1995-11-15 |
| TW242141B (cs) | 1995-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hemscheidt et al. | Structure and biosynthesis of borophycin, a new boeseken complex of boric acid from a marine strain of the blue-green alga Nostoc linckia | |
| JPH0320279A (ja) | 新規免疫抑制剤 | |
| EP0634414A1 (en) | Isolation and structure of spongistatins 5,7,8,and 9 and their use as antitumor agents | |
| JPH06506202A (ja) | 医薬用キサントン誘導体 | |
| EP0632042A1 (en) | Isolation and structure of spongistatin 2, spongistatin 3, spongistatin 4 and spongistatin 6 | |
| CZ284121B6 (cs) | Seskviterpeny, způsob jeho přípravy a farmeceutické nebo veterinární přípravky je obsahující | |
| EP0722940B1 (en) | Physiologically active substances PF1092A, PF1092B and PF1092C, process for the production thereof, and contraceptives and anticancer drugs containing the same as active ingredients | |
| JPH024785A (ja) | ストレプトミセス属からの新規なフラン類およびラクトン類 | |
| Khalifa et al. | Microbial and mammalian metabolism studies of the semisynthetic antimalarial, anhydrodihydroartemisinin | |
| EP0303250B1 (en) | Novel pyrazinoxide compound of nf-1616-904 and a pharmaceutical composition containing the same and a process for its preparation | |
| CN108676013A (zh) | 具有自噬激活活性的黄醇酮类化合物、其制备方法及其制药应用 | |
| CN120249143B (zh) | 一株诺卡氏菌yinm00009及其在制备环脂肽类化合物中的应用 | |
| US5236929A (en) | Compound uca1064-b | |
| JPH107557A (ja) | 抗腫瘍性物質スピロラキシン | |
| JPH07278041A (ja) | 抗腫瘍性物質ｂｅ−２４８１１及びその製造法 | |
| ES2298279T3 (es) | Citrulimicinas, un procedimiento para su produccion y su uso como productos farmaceuticos. | |
| JPS59161396A (ja) | 新規抗生物質スピカマイシン | |
| JP2002500876A (ja) | ウスチリピド、その製法およびその使用 | |
| JPH10101676A (ja) | 抗腫瘍性物質ｂｅ−５６３８４及びその製造法 | |
| JP2000178274A (ja) | 抗腫瘍性物質ｂｅ−５４０１７及びその製造法 | |
| JPH08198874A (ja) | 抗腫瘍性物質ｂｅ−４８０２１ | |
| BAROW et al. | WIN 66306, A NEW NEUROKININ ANTAGONIST PRODUCED BY AN Aspergillus species: FERMENTATION, ISOLATION AND PHYSICO-CHEMICAL PROPERTIES | |
| JP2000053660A (ja) | 抗腫瘍性物質ｂｅ−７００１６及びその製造法 | |
| JPH1171379A (ja) | 抗腫瘍性物質ｂｅ−５５０５１及びその製造法 | |
| JPH07300462A (ja) | 抗腫瘍性物質ｂｅ−１９４１２類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19991222 |