JP3038921B2 - 抗腫瘍性インドロピロロカルバゾール誘導体 - Google Patents

抗腫瘍性インドロピロロカルバゾール誘導体

Info

Publication number
JP3038921B2
JP3038921B2 JP7528838A JP52883895A JP3038921B2 JP 3038921 B2 JP3038921 B2 JP 3038921B2 JP 7528838 A JP7528838 A JP 7528838A JP 52883895 A JP52883895 A JP 52883895A JP 3038921 B2 JP3038921 B2 JP 3038921B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
general formula
compound
group
compound represented
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP7528838A
Other languages
English (en)
Inventor
勝久 小尻
久雄 近藤
浩治 荒川
満 大久保
寛之 須田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MSD KK
Original Assignee
Banyu Phamaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Banyu Phamaceutical Co Ltd filed Critical Banyu Phamaceutical Co Ltd
Priority to JP7528838A priority Critical patent/JP3038921B2/ja
Priority claimed from PCT/JP1995/000868 external-priority patent/WO1995030682A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3038921B2 publication Critical patent/JP3038921B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/12—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C243/16—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/044—Pyrrole radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は医薬の分野で有用であり、さらに詳細には腫
瘍細胞の増殖を阻害し、抗腫瘍効果を発揮する新規なイ
ンドロピロロカルバゾール誘導体、その製法及びその用
途並びに該誘導体を製造するために有用な原料化合物に
関する。
背景技術 癌化学療法の分野においては、すでに多数の化合物が
抗腫瘍剤として実用化されている。しかしながら、様々
な種類の腫瘍に対してその効果は必ずしも充分ではな
く、またこれらの薬剤に対する腫瘍細胞の耐性の問題が
抗腫瘍剤の臨床上の使用を複雑にしている［第47回日本
癌学会総会記事、12〜15頁（1988年）参照］。
このような状況下、癌治療の分野においては常に新規
な制癌物質の開発が求められている。特に、既存の制癌
物質に対する耐性を克服し、既存の制癌物質が充分に効
果を発揮できない種類の癌に対して有効性を示す物質が
必要とされている。
このような現状に鑑み、本発明者らは広く微生物代謝
産物をスクリーニングした結果、抗腫瘍活性を有する新
規な化合物BE−13793C（12,13−ジヒドロ−1,11−ジヒ
ドロキシ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］
カルバゾール−5,7（6H）−ジオン）を見出し、開示し
た「日本特開平３−20277号公報及びザ・ジャーナル・
オブ・アンチビオティクス（J.Antibiotics）第44巻、7
23〜728頁（1991年）参照］。
その後、BE−13793Cに化学修飾を加えて優れた抗腫瘍
活性を有するインドロピロロカルバゾール化合物を創製
し、開示した（国際公開WO91/18003及びヨーロッパ特許
公開公報EP0545195 A1参照）。
先の特許出願（国際公開WO91/18003及びヨーロッパ特
許公開公報EP0545195 A1）において開示したインドロピ
ロロカルバゾール系の抗腫瘍性物質よりもさらに優れた
抗腫瘍活性を有する化合物を創製することが本発明が解
決しようとする課題である。
発明の開示 本発明者らは、先に開示したインドロピロロカルバゾ
ール系の抗腫瘍性化合物よりもさらに優れた抗腫瘍活性
を有する化合物を創製することを目的に、インドロピロ
ロカルバゾール誘導体を多数合成し、その抗腫瘍活性に
ついて検討した結果、今回、下記一般式［Ｉ］で示され
る化合物が極めて優れた抗腫瘍活性、安定性及び安全性
を有する新規化合物であることを見い出した。
かくして、本発明は、一般式 ［式中、R1及びR2は水酸基を示し、その結合位置はR1は
１位又は２位であり、R2は10位又は11位であり、R1が１
位のとき、R2は11位であり、R1が２位のとき、R2は10位
である］で表される化合物又はその製薬学的に許容しう
る塩、その製法及びその用途並びに該誘導体を製造する
ために有用な原料化合物に関する。
明細書及び請求の範囲において用いられている記号及
び用語の意味は次のとおりである。
R1及びR2は水酸基を示す。但し、一般式［Ｉ］におい
て、R1は環上の１位又は２位、R2は10位又は11位にそれ
ぞれ結合し、R1が１位のとき、R2は11位であり、R1が２
位のとき、R2は10位である。
R4は、水素原子、低級アルキル基、ベンジルオキシメ
チル基又はアラルキル基を示し、低級アルキル基として
は、メチル基、エチル基、プロピル基、sec−プロピル
基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜
６個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、アラル
キル基とは、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロ
ピル基等の炭素数７〜12個のアラルキル基を意味する。
R5及びR6は保護された水酸基を示す。但し、一般式
［Ｉ］において、R5は環上の１位又は２位に結合し、R6
は10位又は11位に結合し、R5が１位のとき、R6は11位で
あり、R5が２位のとき、R6は10位である。
使用し得る保護基としては、例えばベンジル基、トリ
ル基、パラメトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル
基等を挙げることができる。
R7、R8、R9及びR10は、同一又は異なって水酸基の保
護基を意味し、用い得る保護基としては、例えばベンジ
ル基、トリル基、パラメトキシベンジル基、ベンジルオ
キシメチル基等を挙げることができる。
R12はインドール骨格のイミノ基の保護基を示し、保
護基としては、例えばtert−ブトキシカルボニル基、メ
トキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、
ベンジル基、ベンジルオキシメチル基、トリイソプロピ
ルシリル基、２−トリメチルシリルエチルオキシメチル
基、メシル基、トシル基等を挙げることができる。
Ｘは脱離基であり、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
等を挙げることができる。
X1は脱離基であり、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
等のハロゲン原子、メシル基、トシル基等の有機スルホ
ニルオキシ基等を挙げることができる。
一般式［IX］等で表されるマレイミド化合物類と一般
式［Ｘ］等で表されるインドール化合物類を反応させ、
一般式［XI］等で表される化合物を製造する際に使用す
る有機金属化合物とは、例えばブチルリチウム等のアル
キルリチウム類、リチウムジイソプロピルアミド、リチ
ウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチル
ジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等のアル
カリ金属ヘキサアルキルジシラジド類、エチルマグネシ
ウムブロミド、メチルマグネシウムクロリド等のグリニ
ャール試薬等を意味する。
ミツノブ反応とは、トリフェニルホスフィン、トリブ
チルホスフィン等の有機ホスフィン類とアゾジカルボン
酸ジエチルエステル、アゾジカルボン酸ジtert−ブチル
エステル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル、
アゾジカルボン酸ジ−N,N−ジメチルアミド、アゾジカ
ルボン酸 ジ−Ｎ−メチルピペラジンアミド等のアゾジ
カルボン酸誘導体を用いて、グリコシド結合を形成する
反応をいう［シンセシス（Synthesis）,I,1981年,p.1〜
28参照］。
一般式［XVII］等で表されるインドール骨格を二個有
する化合物に酸化剤を反応させて、一般式［XVIII］等
で表されるインドロピロロカルバゾール化合物に変換す
る際に用い得る酸化剤とは、2,3−ジクロロ−5,6−ジシ
アノ−1,4−ベンゾキノン（以下、DDQと略す）、CuC
l2、Cu（OAc）２、Cu（NO2）２、PdCl2、Pd（OAc）２、
Pd（CF3COO）２等を意味する。
本発明の化合物について説明する。
本発明の一般式［Ｉ］ ［式中、R1及びR2は水酸基を示し、その結合位置はR1は
１位又は２位であり、R2は10位又は11位であり、R1が１
位のとき、R2は11位であり、R1が２位のとき、R2は10位
である］で表される化合物は、文献未記載の新規な化合
物である。
具体的には、式 で表される化合物又はその製薬学的に許容しうる塩が該
当し、中でも式 で表される化合物又はその製薬額的に許容しうる塩が好
適である。
H2NNHCH（CH2OH）２で表される化合物は、文献未記載
の新規な化合物であり、一般式［Ｉ］の化合物の製造原
料化合物として有用である。
本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、以下の製造法１〜５に示す方法で製
造することができる。
製造法１ 一般式［Ｉ］の化合物は、一般式 ［式中、R4は水素原子、低級アルキル基、ベンジルオキ
シメチル基又はアラルキル基を示し、Ｘは脱離基を示
す］で表される化合物と、一般式 ［式中、R6は保護された水酸基を示し、その結合位置は
10位又は11位である］で表される化合物とを有機金属化
合物の存在下反応させ、一般式 ［式中、R4、R6及びＸは前記の意味を有する］で表され
る化合物を製造し、次いで一般式［XI］の化合物のイン
ドール骨格のイミノ基を保護し、一般式 ［式中、R4、R6及びＸは前記の意味を有し、R12はイミ
ノ基の保護基を示す］で表される化合物を製造し、次い
で、有機金属化合物の存在下、この一般式［XII］の化
合物と一般式 ［式中、R5は保護された水酸基を示し、その結合位置は
１位又は２位である］で表される化合物とを反応させ、
一般式 ［式中、R4、R5、R6及びR12は前記の意味を有する］で
表される化合物を製造し、次いでミツノブ反応により、
一般式［XIV］の化合物と一般式 ［式中、R7、R8、R9及びR10は同一又は異なって水酸基
の保護基を示す］で表される化合物とを反応させ、一般
式 ［式中、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR12は前記の
意味を有する］で表される化合物を製造し、次いで一般
式［XVI］の化合物のインドール骨格のイミノ基の保護
基を除去し、一般式 ［式中、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は前記の意味
を有する］で表される化合物を製造し、次いで一般式
［XVII］の化合物を酸化剤を用いて環化させることによ
り、一般式 ［式中、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は前記の意味
を有する］で表される化合物を製造し、一般式［XVII
I］の化合物の水酸基の保護基を除去することにより、
一般式 ［式中、R1及びR2は水酸基を示し、その結合位置はR1は
１位又は２位であり、R2は10位又は11位であり、R1が１
位のとき、R2は11位であり、R1が２位のとき、R2は10位
である。R4は前記の意味を有する］で表される化合物を
製造し、一般式［XIX］の化合物と塩基とを反応させる
ことにより、一般式 ［式中、R1及びR2は前記の意味を有する］で表される化
合物を製造し、次いで一般式［XX］の化合物とH2NNHCH
（CH2OH）２とを反応させることにより、製造すること
ができる。
以下に、製造法１の工程概略を示す。
製造法２ 一般式［Ｉ］の化合物は、一般式 ［式中、R4は水素原子、低級アルキル基、ベンジルオキ
シメチル基又はアラルキル基を示し、Ｘは脱離基を示
す］で表される化合物と、一般式 ［式中、R5は保護された水酸基を示し、その結合位置は
１位又は２位である］で表される化合物とを有機金属化
合物の存在下反応させ、一般式 ［式中、R4、R5及びＸは前記の意味を有する］で表され
る化合物を製造し、次いでミツノブ反応により、一般式
［XXI］の化合物と一般式 ［式中、R7、R8、R9及びR10は同一又は異なって水酸基
の保護基を示す］で表される化合物とを反応させ、一般
式 ［式中、R4、R5、R7、R8、R9、R10及びＸは前記の意味
を有する］で表される化合物を製造し、次いで有機金属
化合物の存在下、一般式［Ｖ］の化合物と一般式 ［式中、R6は保護された水酸基を示し、その結合位置は
10位又は11位である］で表される化合物とを反応させ、
一般式 ［式中、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は前記の意味
を有する］で表される化合物を製造し、次いで、一般式
［XVII］の化合物を酸化剤を用いて環化させることによ
り、一般式 ［式中、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は前記の意味
を有する］で表される化合物を製造し、一般式［XVII
I］の化合物の水酸基の保護基を除去することにより、
一般式 ［式中、R1及びR2は水酸基を示し、その結合位置はR1は
１位又は２位であり、R2は10位又は11位であり、R1が１
位のとき、R2は11位であり、R1が２位のとき、R2は10位
である。R4は前記の意味を有する］で表される化合物を
製造し、一般式［XIX］の化合物に塩基を反応させるこ
とにより、一般式 ［式中、R1及びR2は前記の意味を有する］で表される化
合物を製造し、次いで一般式［XX］の化合物とH2NNHCH
（CH2OH）２とを反応させることにより、製造すること
ができる。
以下の製造法２の鍵工程を示す。
なお、一般式［XXI］で表される化合物までの工程及び
一般式［XVIII］で表される化合物以降の工程は前記製
造法１と同様に行うことができる。
製造法３ 一般式［Ｉ］の化合物は、一般式 ［式中、R4は水素原子、低級アルキル基、ベンジルオキ
シメチル基又はアラルキル基を示し、Ｘは脱離基を示
す］で表される化合物と、一般式 ［式中、R6は保護された水酸基を示し、その結合位置は
10位又は11位である］で表される化合物とを有機金属化
合物の存在下反応させ、一般式 ［式中、R4、R6及びＸは前記の意味を有する］で表され
る化合物を製造し、次いで一般式［XI］の化合物のイン
ドール骨格のイミノ基を保護し、一般式 ［式中、R4、R5及びＸは前記の意味を有し、R12はイミ
ノ基の保護基を示す］で表される化合物を製造し、次い
で、有機金属化合物の存在下、この一般式［XII］の化
合物と一般式 ［式中、R5は保護された水酸基を示し、その結合位置は
１位又は２位である］で表される化合物とを反応させ、
一般式 ［式中、R4、R5、R6及びR12は前記の意味を有する］で
表される化合物を製造し、次いで一般式［XIV］の化合
物のインドール骨格のイミノ基の保護基を除去し、一般
式 ［式中、R4、R5及びR6は前記の意味を有する］で表され
る化合物を製造し、一般式［XXII］の化合物に酸化剤を
反応させることにより環化し、一般式 ［式中、R4、R5及びR6は前記の意味を有する］で表され
る化合物を製造し、塩基の存在下、一般式［XXIV］の化
合物と一般式 ［式中、X1は脱離基を示し、R7、R8、R8及びR10は同一
又は異なって水酸基の保護基を示す］で表される化合物
とを反応させ、一般式 ［式中、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は前記の意味
を有する］で表される化合物を製造し、一般式［XVII
I］の化合物の水酸基の保護基を除去することにより、
一般式 ［式中、R1及びR2は水酸基を示し、その結合位置はR1は
１位又は２位であり、R2は10位又は11位であり、R1が１
位のとき、R2は11位であり、R1が２位のとき、R2は10位
である。R4は前記の意味を有する］で表される化合物を
製造し、一般式［XIX］の化合物に塩基を反応させるこ
とにより、一般式 ［式中、R1及びR2は前記の意味を有する］で表される化
合物を製造し、次いで一般式［XX］の化合物とH2NNHCH
（CH2OH）２とを反応させることにより、製造すること
ができる。
以下の製造法３の鍵工程を示す。
なお、一般式［XIV］で表される化合物までの工程及び
一般式［XVIII］で表される化合物以降の工程は、製造
法１と同様に行うことができる。
製造法４ 一般式［Ｉ］の化合物は、一般式 ［式中、R4は水素原子、低級アルキル基、ベンジルオキ
シメチル基又はアラルキル基を示し、Ｘは脱離基を示
す］で表される化合物に、有機金属化合物の存在下、一
般式 ［式中、R5は保護された水酸基を示し、その結合位置は
１位又は２位である］で表される化合物とを反応させ、
一般式 ［式中、R4及びR5は前記の意味を有し、R6は保護された
水酸基を示し、その結合位置は10位又は11位である］で
表される化合物を製造し、一般式［XXII］の化合物に酸
化剤を反応させることにより環化し、一般式 ［式中、R4、R5及びR6は前記の意味を有する］で表され
る化合物を製造し、塩基の存在下、一般式［XXIV］の化
合物と一般式 ［式中、X1は脱離基を示し、R7、R8、R9及びR10は同一
又は異なって水酸基の保護基を示す］で表される化合物
とを反応させ、一般式 ［式中、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は前記の意味
を有する］で表される化合物を製造し、次いで一般式
［XVIII］の化合物の水酸基の保護基を除去することに
より、一般式 ［式中、R1及びR2は水酸基を示し、その結合位置はR1は
１位又は２位であり、R2は10位又は11位であり、R1が１
位のとき、R2は11位であり、R1が２位のとき、R2は10位
である。R4は前記の意味を有する］で表される化合物を
製造し、一般式［XIX］の化合物に塩基を反応させるこ
とにより、一般式 ［式中、R1及びR2は前記の意味を有する］で表される化
合物を製造し、次いで一般式［XX］の化合物とH2NNHCH
（CH2OH）２とを反応させることにより、製造すること
ができる。
以下に製造法４の鍵工程の概略図を示す。
製造法４の鍵工程の概略図 なお、一般式［XXII］で表される化合物以降の工程は前
記製造法３と同様に行うことができる。
製造法５ 一般式［Ｉ］の化合物は、一般式 ［式中、R4は水素原子、低級アルキル基、ベンジルオキ
シメチル基又はアラルキル基を示し、Ｘは脱離基を示
す］で表される化合物と、一般式 ［式中、R6は保護された水酸基を示し、その結合位置は
10位又は11位である］で表される化合物とを有機金属化
合物の存在下反応させ、一般式 ［式中、R4、R5及びＸは前記の意味を有する］で表され
る化合物を製造し、次いで一般式［XI］の化合物のイン
ドール骨格のイミノ基を保護し、一般式 ［式中、R4、R6及びＸは前記の意味を有し、R12はイミ
ノ基の保護基を示す］で表される化合物を製造し、次い
で、有機金属化合物の存在下、この一般式［XII］の化
合物と一般式 ［式中、R5は保護された水酸基を示し、その結合位置は
１位又は２位である］で表される化合物とを反応させ、
一般式 ［式中、R4、R5、R6及びR12は前記の意味を有する］で
表される化合物を製造し、次いで一般式［XIV］の化合
物と酸化剤とを反応させることにより、一般式 ［式中、R4、R5、R6及びR12は前記の意味を有する］で
表される化合物を製造し、塩基の存在下、一般式［XX
V］の化合物と一般式 ［式中、X1は脱離基を示し、R7、R8、R9及びR10は同一
又は異なって水酸基の保護基を示す］で表される化合物
とを反応させ、一般式 ［式中、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR12は前記の
意味を有する］で表される化合物を製造し、次いで一般
式［XXVI］の化合物のインドール骨格のイミノ基の保護
基を除去し、一般式 ［式中、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は前記の意味
を有する］で表される化合物を製造し、一般式［XVII
I］の化合物の水酸基の保護基を除去することにより、
一般式 ［式中、R1及びR2は水酸基を示し、その結合位置はR1は
１位又は２位であり、R2は10位又は11位であり、R1が１
位のとき、R2は11位であり、R1が２位のとき、R2は10位
である。R4は前記の意味を有する］で表される化合物を
製造し、一般式［XIX］の化合物に塩基を反応させるこ
とにより、一般式 ［式中、R1及びR2は前記の意味を有する］で表される化
合物を製造し、次いで一般式［XX］の化合物とH2NNHCH
（CH2OH）２とを反応させることにより、製造すること
ができる。
以下に製造法５の鍵工程の概略図を示す。
なお、一般式［XII］で表される化合物までの工程及び
一般式［XVIII］で表される化合物以降の工程は前記製
造法１又は製造法３と同様に行うことができる。
一般式［Ｉ］の化合物の製造法１、製造法２、製造法
３、製造法４及び製造法５を具体的に説明する。
製造法１の説明 一般式［XI］の化合物は、一般式［IX］で表されるマ
レイミド化合物と、一般式［Ｘ］で表されるインドール
化合物との反応で製造することができる。該反応は、前
記で述べた如く、リチウムヘキサメチルジシラジド等の
アルカリ金属ヘキサアルキルジシラジド、エチルマグネ
シウムブロミド等のグリニャール試薬等を用いて行うこ
とができ、この際に使用し得る溶媒としては、トルエ
ン、ベンゼン、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサ
ン、ジエチルエーテル等を挙げることができる。
反応温度は、通常、−78℃〜130℃であり、好適には
−20℃〜110℃である。
一般式［XII］の化合物は、一般式［XI］で表される
化合物のインドール骨格のイミノ基に保護基を導入して
製造することができる。この際に使用し得る保護試剤と
しては、上記の保護基に相当するハロゲン化物又は酸無
水物等を使用することができ、例えば好適には、二炭酸
ジ−tert−ブチル、tert−ブチルオキシカルボニルクロ
ライド等が使用できる。
この際、４−N,N−ジメチルアミノピリジン等の塩基
の存在下に行うことが好ましく、また使用し得る溶媒と
しては、トルエン、ベンゼン、THF、ジオキサン、エー
テル等を挙げることができる。反応温度は、通常、−78
℃〜100℃、好ましくは−25℃〜25℃である。
一般式［XII］で表される化合物と一般式［XIII］で
表される化合物を反応させる一般式［XIV］で表される
化合物の製造は、上記一般式［IX］で表される化合物と
一般式［XI］で表される化合物との反応と同様に行うこ
とができる。
一般式［XIV］で表される化合物と一般式［XV］で表
される化合物とによる一般式［XVI］の化合物を製造す
る反応は、いわゆるミツノブ反応によって行うことがで
き、この際には、上記の有機ホスフィン類及びアゾジカ
ルボン酸誘導体を用いることができ、好適には、トリブ
チルホスフィン、トリフェニルホスフィン等の有機ホス
フィン類及びアゾジカルボン酸ジエチルエステル、アゾ
ジカルボン酸ジイソプロピルエステル等のアゾジカルボ
ン酸誘導体を用いることができる。
反応溶媒としては、THF、ジオキサン、エーテル等が
好適に使用することができ、反応温度は、通常、−78℃
〜50℃であり、好適には、−40℃〜20℃である。
一般式［XVI］で表される化合物のインドール骨格の
イミノ基の脱保護は、選択的に脱保護できる条件が好ま
しく、例えば酸性又は塩基性の条件下において、他の部
分の保護基を保持しつつ、イミノ基のtert−ブトキシカ
ルボニル基、２−トリメチルシリルエトキシメチル基等
を選択的に除去し得るような条件が好ましい。
例えば、トリフルオロ酢酸、フッ化水素等の酸、メチ
ルアミン、tert−ブトキシカリウム、テトラｎ−ブチル
アンモニウムフルオリド等の塩基等を好適に使用するこ
とができる。
一般式［XVIII］で表される化合物は、一般式［XVI
I］で表される化合物を酸化的に環化して製造すること
ができ、この際に使用できる酸化剤としては、上記のDD
Q、CuCl2、Cu（OAc）２、Cu（NO2）２、PdCl2、Pd（OA
c）２、Pd（CF3COO）２等を挙げることができ、反応溶
媒としてはトルエン、塩化メチレン、ジメチルホルムア
ミド、ジオキサン、エーテル等が使用でき、また反応温
度は、通常、０℃〜100℃である。
一般式［XVIII］で表される化合物のフェノール性水
酸基及びグリコシル基の保護基の除去は、酸性の条件又
はよく知られた通常の水素添加反応等により行うことが
できる。
一般式［XX］で表される化合物は、一般式［XIX］で
表される化合物に塩基を反応させることにより製造する
ことができる。この際に使用される塩基としては、NaO
H、KOH、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3等を使用することがで
き、また使用できる溶媒としては水、メタノール、エタ
ノール、ジメチルホルムアミド等を挙げることができ
る。また反応温度は通常０℃〜溶媒の沸点の範囲であ
る。
一般式［Ｉ］の化合物は、一般式［XX］で表される化
合物にH2NNHCH（CH2OH）２を反応させることにより製造
することができ、この際に使用し得る溶媒としては、メ
タノール、エタノール、THF、ジメチルホルムアミド等
であり、反応温度は通常０℃〜溶媒の沸点範囲である。
使用するH2NNHCH（CH2OH）２の量は、化合物［XX］に
対して通常１〜３モル当量であり、必要に応じてこれ以
下、これ以上の量を使用することもできる。
製造法２〜５の説明 製造法２〜５における他の各工程は、製造法１で用い
た同種の反応における反応条件と同様の条件で行うこと
ができる。
製造法３における一般式［XXIII］の化合物及び一般
式［XXIV］の化合物の反応、並びに製造法５における一
般式［XXIII］の化合物及び一般式［XXV］の化合物の反
応は、例えばジメチルホルムアミド、THF、トルエン、
塩化メチレン、アセトニトリル等の溶媒中、例えばKO
H、tert−BuOK、NaH、K2CO3、リチウムヘキサメチルジ
シラジド等の塩基の存在下に行うことができる。反応温
度は０℃〜溶媒の沸点の範囲である。
尚、一般式［XIX］で表される化合物は、一般式［XXI
V］で表される化合物の水酸基の保護基を脱保護した化
合物又は化合物（28）等をグリコシレーションする微生
物と培養することによっても製造することができる［参
考例１及び２参照］。
反応終了後は、有機化学の分野で広く知られた方法
（例えば、沈澱法、溶媒抽出法、再結晶、クロマトグラ
フィー等）により、目的物を単離・精製することができ
る。また、H2NNHCH（CH2OH）２は実施例18に記載の方法
等で製造することができる。
薬理試験 本発明により提供される一般式［Ｉ］の化合物は、以
下の薬理試験例に示される如く優れた抗腫瘍作用を示
す。
（１）各種癌細胞に対する増殖阻害活性（CTX） 測定方法： １×103個のマウス白血病細胞（P388）、ヒト胃癌細
胞（MKN−45）、ヒト肺癌細胞（PC−13）又はヒト大腸
癌細胞（DLD−１）を含む細胞培養用培地（10％牛胎児
血清含有−RPMI−1640培地）50μｌを96穴のマイクロプ
レートに分注し、５％CO2下で37℃において24時間培養
した後、供試化合物を含む被検液50μｌを加え、５％CO
2下でさらに37℃において72時間培養した。培養液に0.5
％チアゾイルブルー10μｌを加え、５％CO2下で37℃に
おいて２時間インキュベーションし、酵素反応を行わせ
た。20％ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）を加えて、反
応を停止し、さらに37℃において16時間インキュベーシ
ョンして生成した色素を溶解した後、560nmにおける吸
光度を測定して対照群と比較した。また、対照化合物と
しては、式 の化合物を用いた。その結果を第１表に示す。
（２）ヒト胃癌MKN−45に対する効果 予めヌードマウス皮下に移植し、増殖させたMKN−45
固型腫瘍を細切し、その3mm角を被験マウス皮下に移植
した。移植後、腫瘍が0.3cm3に増殖した時点より各量の
試験薬物をマウス尾静脈に１日１回５日間連続注射し、
２日休薬後更に５日間注射（治療スケジュール:5/w×
２）又は３〜４日毎に４回（治療スケジュール:2/w×
２）注射し治療した。治療開始20日後又は32日後に腫瘍
の長径（Ｌ）及び短径（Ｗ）を測定し、その体積（Ｖ）
を求めた（Ｖ＝1/2×Ｌ×W2）。この体積より腫瘍増殖
阻害率を算出し、腫瘍増殖を75％抑制する投与総量（GI
D75,mg/kg）を求めた。結果を第２表に示した。
本発明により提供される化合物は、対照化合物に比
べ、上記の薬理試験結果に示される如く更に優れた抗腫
瘍作用を示す。
上記の薬理試験の結果から明らかなように、本発明の
化合物は優れた抗腫瘍作用を示し、抗腫瘍剤として疾病
の予防・治療のため、殊に癌の処置のために有用であ
る。本発明の化合物をかかる用途に使用する場合、本発
明の化合物は、通常、本発明の化合物の有効量を製薬学
的に許容されうる担体又は賦形剤と共に含んでなる製剤
とすることができる。
本発明の化合物を抗腫瘍剤として使用する際の投与形
態としては各種の形態を選択でき、例えば錠剤、カプセ
ル剤、散剤、顆粒剤若しくは液剤等の経口製剤、又は例
えば溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の非経口製
剤、坐剤、軟膏剤等が挙げられる。
固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル剤、顆粒剤又
は粉末の形態として製造することもできるが、適当な添
加剤を使用して製造することもできる。そのような添加
物としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖等の糖類、例
えばトウモロコシ、小麦若しくは米等の澱粉類、例えば
ステアリン酸等の脂肪酸、例えばメタケイ酸アルミン酸
マグネシウム若しくは無水リン酸カルシウム等の無機
塩、例えばポリビニルピロリドン若しくはポリアルキレ
ングリコール等の合成高分子、例えばステアリン酸カル
シウム若しくはステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸
塩、例えばステアリルアルコール若しくはベンジルアル
コール等のアルコール類、例えばメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、エチルセルロース若しくは
ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成セルロー
ス誘導体、その他、ゼラチン、タルク、植物油、アラビ
アゴム等通常用いられる添加物が挙げられる。
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉末等の固形
製剤は一般的には0.1〜100重量％、好ましくは５〜100
重量％の有効成分を含むことができる。
液状製剤は、水、アルコール類又は例えば大豆油、ピ
ーナツ油、ゴマ油等の植物由来の油等の液状製剤におい
て通常用いられる適当な添加物を使用し、懸濁液、シロ
ップ剤、注射剤、点滴剤等の形態として製造される。
特に、非経口的に筋肉内注射、静脈内注射又は皮下注
射の形で投与する場合の適当な溶剤としては、例えば注
射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉内注射用）、
生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、ポリエチレ
ングリコール、静脈内注射用液体（例えばクエン酸及び
クエン酸ナトリウム等の水溶液）若しくは電解質溶液
（点滴静注及び静脈内注射用）等、又はこれらの混合溶
液が挙げられる。
これらの注射剤は予め溶解したものの他、粉末のまま
或いは適当な添加物を加えたものを用時溶解する形態も
とり得る。これらの注射液は、通常0.1〜10重量％、好
ましくは１〜５重量％の有効成分を含むことができる。
また、経口投与用の懸濁剤、シロップ剤等の液剤は、
通常、0.5〜10重量％の有効成分を含むことができる。
本発明の化合物の好ましい投与量は、使用される化合
物の種類、配合された組成物の種類、適用頻度及び治療
すべき特定部位、病気の軽重、患者の年令、医師の診
断、腫瘍の種類等によって変えることができるが、一応
の目安として、例えば、１日当りの成人１人当りの投与
量は、経口投与の場合、１ないし800mgの範囲内とする
ことができ、また非経口投与、好ましくは静脈内注射の
場合、１日当り0.1ないし500mgの範囲内とすることがで
きる。なお、投与回数は投与方法及び症状により異なる
が、１日１回ないし５回である。また、隔日投与、隔々
日投与などの間歇投与等の投与方法も用いることができ
る。
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明する
が、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではな
い。
実施例１ 式： で表される化合物の製造。
下記工程１）〜９）に示される方法で製造した。
１）式： （式中、Bnはベンジル基を示す。以下、同じ。）で表さ
れる化合物の製造。
７−ベンジルオキシインドール15gをTHF150mlに溶解
し、リチウムヘキサメチルジシラジド（1M:THF溶液）16
1.3mlを加え窒素雰囲気下０℃で30分間攪拌した後、2,3
−ジブロモ−Ｎ−メチルマレイミド18.1gのTHF溶液180m
lを10分かけて滴下した。
滴下終了後、０℃にて0.5時間攪拌した後、反応液を2N
塩酸1Lに注ぎ込み、酢酸エチル2Lで抽出した。有機層を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄
後、乾燥、濃縮し残渣を酢酸エチル−ヘキサンを用いて
再結晶することにより目的化合物（１）26.9gを得た。
（収率:97％） HRMS（m/z）:found 410.0273,calcd 410.0248［C20H
15N2O3Brとして］ IR（KBr）:cm-1 1705,1628,1576,1433,1383,1259,124
7,1076,762,739 1H−NMR（300M Hz,CDCl3）：δppm 9.03（1H,brs）,
7.94（1H,d,J＝3.0Hz）,7.64（1H,d,J＝8.0Hz）,7.30−
7.53（5H,m）,7.15（1H,t,J＝8.0Hz）,6,82（1H,d,J＝
8.0Hz）,5.22（2H,s）,3.16（3H,s） ２）式： （式中、Bocはtert−ブトキシカルボニル基を示す。以
下、同じ。）で表される化合物の製造。
実施例１−１）で得られた化合物（１）29g、二炭酸
ジ−tert−ブチル169g及び４−N,N−ジメチルアミノピ
リジン136mgをTHF200mlに溶解し室温にて１時間攪拌し
た。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（クロロホルム）を用いて精製し、さらにクロロホ
ルム−酢酸エチル−ヘキサンを用いて再結晶し目的化合
物（２）32.9gを得た。（収率:92％） IR（KBr）:cm-1 1765,1712,1438,1369,1261,1228,114
9,739 HRMS（m/z）:found 510.0815,calcd 510.0790［C25H
23N2O5Brとして］ 1H−NMR（300M Hz,CDCl3）：δppm 8.04（1H,s）,7.2
0−7.62（7H,m）,6.95（1H,d,J＝7.9Hz）,5.23（2H,
s）,3.18（3H,s）,1.53（9H,s） ３）式： で表される化合物の製造。
７−ベンジルオキシインドール107.2mgをTHF3mlに溶
解し、リチウムヘキサメチルジシラジド（1M:THF溶液）
0.48mlを加え窒素雰囲気下０℃で15分間攪拌した後、実
施例１−２）で得た化合物（２）102.2mgのTHF溶液2ml
を20分かけて滴下した。滴下終了後、室温にて0.5時間
攪拌した後、反応液を2N塩酸10mLに注ぎ込み、酢酸エチ
ル30mLで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮し残渣
をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル
＝4:1）を用いて精製し、目的化合物（３）112.7mgを得
た。（収率:86％） HRMS（m/z）:found 653.2529,calcd 653.2526［C40H
35N3O6として］ IR（KBr）:cm-1 1759,1734,1579,1498,1430,1261,121
7,1149,752,733 1H−NMR（300M Hz,CDCl3）：δppm 8.78（1H,brs）,
7.90（1H,s）,7.75（1H,s）,7.29−7.52（10H,m）,6.58
−6.82（6H,m）,5,17（2H,s）,5.15（2H,s）,3.19（3H,
s）,1.53（9H,s） ４）式： で表される化合物の製造。
実施例１−３）で得た化合物（３）300mg、2,3,4,6−
Ｏ−テトラベンジル−Ｄ−グルコピラノース746.2mg及
びトリフェニルホスフィン543mgをTHF15mlに溶解し、−
78℃にてアゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル0.41
9mlを加え徐々に室温まで昇温しながら３時間攪拌し
た。反応液を酢酸エチル40ml−2N塩酸20mlで分配し、有
機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いで
飽和食塩水で洗浄後、乾燥濃縮した．残渣をシリカゲル
クロマトグラフィ（トルエン−酢酸エチル:50:1）を用
いて精製し目的化合物（４）459.3mg（収率:85％）を得
た。
HRMS（m/z）:found 1175.4950,calcd 1175.4932［C74
H69N3O11として］ IR（KBr）:cm-1 1759,1701,1579,1454,1440,1384,135
8,1259,1232,1149,1087,752,735,662 1H−NMR（300M Hz,CDCl3）：δppm 8.19（1H,s）,7.9
1（1H,s）,7.45（2H,d,J＝6.6Hz）,6.96−7.39（25H,
m）,6.54−6.71（7H,m）,6,48（2H,dd,J＝1.6,8.5Hz）,
6.43（1H,d,J＝8.9Hz）,5.13（2H,s）,5.02（1H,d,J＝1
1.4Hz）,4.90（1H,d,J＝10.7Hz）,4,84（1H,d,J＝10.8H
z）,4.83（1Hd,J＝11.4Hz）,4.80（1H,d,J＝10.8Hz）,
4.60（1H,d,J＝12.7Hz）,4.59（1H,d,J＝10.8Hz）,4.53
（1H,d,J＝11.4Hz）,4,39（1H,d,J＝9.9Hz）,3.80（1H,
t,J＝8.9Hz）,3.64−3.76（4H,m）,3.56（1H,t,J＝9.1H
z）,3.38−3.46（1H,m）,3.19（3H,s）,1.53（9H,s） ５）式： で表される化合物の製造。
実施例１−４）で得られた化合物（４）459.3mgをメ
チルアミン（40％メタノール溶液）20mlに溶解し室温に
て30分間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル＝4:1）を用
いて精製し目的化合物（５）395.2mgを得た。（収率:94
％） HRMS（m/z）:found 1075.4445,calcd 1075.4408［C69
H61N3O9として］ IR（KBr）:cm-1 1697,1577,1569,1497,1454,1436,125
7,1083,752,753,696 1H−NMR（300M Hz,CDCl3）：δppm 8.61（1H,brs）,
8.07（1H,s）,7.56（1H,d,J＝2.7Hz）,6.95−7.50（27
H,m）,6.85（1H,d,J＝7.2Hz）,6.40−6.70（9H,m）,5.1
3（2H,s）,5.06（1H,d,J＝11.1Hz）,4.91（1H,d,J＝11.
1Hz）,4,90（1H,d,J＝11.1Hz）,4.84（1H,d,J＝9.6H
z）,4.80（1H,d,J＝11.1Hz）,4.48−4.62（3H,m）,4.41
（1H,d,J＝10.3Hz）,3.64−3.83（4H,m）,3,57（2H,t,J
＝8.97Hz）,3.40−3.48（1H,m）,3.18（3H,m） ６）式： で表される化合物の製造。
実施例１−５）で得た化合物（５）52mgをDMF2.5mlに
溶解し、トリフルオロ酢酸パラジウム49.9mgを加え90℃
にて３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル−2N塩酸で分
配し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水、次いで飽和食塩水で洗浄後、乾燥濃縮した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル:
4:1）を用いて精製し目的化合物（６）26mgを得た。
（収率:50％） HRMS（m/z）:found 1073.4269,calcd 1073.4251［C69
H59N3O9として］ IR（KBr）:cm-1 2617,1699,1581,1377,1257,1097,107
2,754,696 1H−NMR（300M Hz,CDCl3）：δppm 10.55（1H,s）,9.
08（1H,d,J＝7.3Hz）,8.87（1H,d,J＝8.3Hz）,6.90−7.
51（31H,m）,6.86（2H,t,J＝7.6Hz）,6.17（2H,d,J＝6.
9Hz）,5.30（1H,d,J＝11.5Hz）,5.20（2H,d,J＝11.5H
z）,5.14（1H,d,J＝11.5Hz）,4.73（1H,d,J＝10.9Hz）,
4.64（1H,d,J＝10.9Hz）,4.59（1H,d,J＝11.0Hz）,4.57
（1H,d,13.1Hz）,4.52（1H,d,J＝13.1Hz）,4.10（1H,d,
J＝11.0Hz）,4.00（1H,t,J＝9.1Hz）,3.83（1H,d,J＝9.
6Hz）,3.52−3.76（5H,m）,3.49（3H,s）,2.95（1H,d,J
＝9.6Hz） ７）式： で表される化合物の製造。
実施例１−６）で得た化合物（６）270mgをクロロホ
ルム−メタノール（1:1）15mlに溶解し、パラジウム黒
を触媒量加え、水素雰囲気下４時間攪拌した。触媒を濾
過した後濾液を濃縮し残渣をメタノール−クロロホルム
−ヘキサンを用いて再結晶し目的化合物（７）130mgを
得た。（収率:98％） HRMS（m/z）:found 533.1419,calcd 533.1434［C27H
23N3O9として］ IR（KBr）:cm-1 3371,1741,1638,1587,1577,1387,132
1,1261,1238,1081,754 1H−NMR（300M Hz,DMSO−d6）：δppm 10.89（1H,
s）,10.34（1H,s）,9.95（1H,s）,8.71（1H,d,J＝7.7H
z）,8.53（1H,d,J＝7.7Hz）,7.18（2H,t,J＝7.7Hz）,7.
05（1H,d,J＝9.1Hz）,7.01（1H,d,J＝7.7Hz）,6.99（1
H,d,J＝7.7Hz）,4.50−5.80（4H,br）,3.95−4.08（2H,
m）,3.58−3.80（3H,m）,3.39（1H,dd,J＝8.6,9.1Hz）,
3.18（3H,s） ８）式： で表される化合物の製造。
実施例１−７）で得られた化合物（７）70mgを10％水
酸化カリウム水溶液2mlに溶解し、室温にて0.5時間攪拌
した。反応液に2N塩酸1mlを加えて中和した後、メチル
エチルケトン−酢酸エチル（1:1）で抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、乾燥濃縮した．残渣をジクロロ
メタンで洗浄し表題の化合物（８）65mg得た。（収率:9
5％） HRMS（m/z）:found 520.1117,calcd 520.1118［C26H
20N2O10として］ IR（KBr）:cm-1 3353,1816,1743,1587,1388,1249,107
2,800,748,609 1H−NMR（300M Hz,DMSO−d6）：δppm 11.11（1H,
s）,10.52（1H,s）,10.13（1H,s）,8.51（1H,d,J＝7.6H
z）,8.36（1H,d,J＝7.6Hz）,7.40（1H,d,J＝7.8Hz）,7.
20（1H,d,J＝7.8Hz）,7.09（1H,d,J＝8.0Hz）,7.06（2
H,dd,J＝7.6,7.8Hz）,5.32（1H,dd,4.9,5.1Hz）,5.24
（1H,d,J＝5.4Hz）,4.95（1H,d,J＝4.6Hz）,3.95−4.10
（2H,m）,3.76（1H,m）,3.56−3.70（2H,m）,3.42（1H,
m） ９）実施例１−８）で得られた化合物（８）100mgをDMF
10mlに溶解し２−ヒドラジノ−1,3−プロパンジオール6
1mgを加え80℃にて１時間攪拌した。反応液を濃縮後残
渣をセファデックスLH−20を用いて展開しメタノールで
溶出し表題化合物［Ｉ−Ａ］89mgを得た。（収率:77
％） HRMS（m/z）:found 609.1826,calcd 609.1833［C29H
28N4O11として］ IR（KBr）:cm-1 3309,1695,1567,1540,1521,1456,141
7,1398,1087,609 1H−NMR（300M Hz,DMSO−d6）：δppm 10.91（1H,br
s）,10.30（1H,brs）,9.90（1H,s）,8.70（1H,d,J＝8.0
Hz）,8.52（1H,d,J＝7.9Hz）,7.16−7.21（2H,m）,6.98
−7.05（3H,m）,5.59（1H,d,J＝2.3Hz）,5.41（1H,d,J
＝5.7Hz）,5.20−5.40（2H,m）,5.20（1H,d,J＝5.3H
z）,4.90（1H,br）,4.50−4.60（3H,m）,3.98−4.15（2
H,m）,3.35−3.80（7H,m） 実施例２ 式： で表される化合物の製造。
実施例１−３）で得られた化合物（３）69mgをメチル
アミン（40％メタノール溶液）1mlに溶解し、室温にて1
0分間攪拌した。反応溶液を濃縮後、残渣を酢酸エチル
−ヘキサンを用いて再結晶し目的の化合物（９）55.2m
を得た。（95％） HRMS（m/z）:found 553.1982,calcd 553.2002［C35H
27N3O4として］ IR（KBr）:cm-1 1691,1577,1531,1423,1384,1259,108
3,752,715,694 1H−NMR（300M Hz,CDCl3）：δppm 8.73（2H,brs）,
7.69（2H,d,J＝2.1Hz）,7.30−7.49（10H,m）,6.60−6.
75（6H,m）,5.16（4H,s）,3.17（3H,s） 実施例３ 式： で表される化合物の製造。
実施例２で得られた化合物（９）30mg及びトリフルオ
ロ酢酸パラジウム49.9mgを加え90℃にて0.5時間攪拌し
た。反応液を酢酸エチル−2N塩酸で分配し、有機層を
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いで飽和食
塩水で洗浄後、乾燥濃縮した．残渣をセファデックスLH
−20を用いて展開しメタノールで溶出し目的化合物（1
0）14.6mgを得た。（収率:49％） HRMS（m/z）:found 551.1839,calcd 551.1845［C35H
25N3O4として］ IR（KBr）:cm-1 1742,1695,1684,1577,1406,1377,125
1,1103,776,737,696 1H−NMR（300M Hz,DMSO−d6）：δppm 11.67（2H,
s）,8.52−8.55（2H,m）,7.62（4H,d,J＝7.1Hz）,7.46
（4H,t,J＝7.1Hz）,7.40（2H,d,J＝7.1Hz）,7.23−7.28
（4H,m）,5.37（4H,s）,3.30（3H,s） 実施例４ 式： で表される化合物の製造。
水酸化カリウム360mg及び硫酸ナトリウム2.2gをアセ
トニトリル40mlに懸濁させ、実施例３で得られた化合物
（10）483mgを加え室温にて0.5時間攪拌した後１−クロ
ロ−2,3,4,6−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラ
ノシド1.06gのアセトニトリル溶液12mlを滴下した。室
温にて終夜攪拌した後、反応液を2N塩酸50mlに注ぎ込み
酢酸エチル200mlで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、
乾燥濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘ
キサン−酢酸エチル＝10:1,トルエン−酢酸エチル＝90:
1）を用いて精製し目的化合物（６）840mgを得た。（収
率:90％） 物性データは実施例１−６）で得たものと一致した。
実施例５ 式： で表される化合物の製造。
臭化エチルマグネシウム（1M THF溶液）2.24mlをトル
エン2.2mlに溶解し45℃にて７−ベンジルオキシインド
ール500mgを加え130℃まで昇温した。反応溶液に2,3−
ジブロモ−Ｎ−メチルマレイミド201.7mgのトルエン溶
液2.8mlを加え、130℃で４時間攪拌した。反応液を2N塩
酸5mlに注ぎ込み酢酸エチル20mlで抽出した。有機層を
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いで飽和食
塩水で洗浄後、乾燥濃縮した．残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル＝4:1−2:1）を用い
て精製し目的化合物（９）156mgを得た。（収率:38％） 物性データは実施例２）で得たものと一致した。
実施例６ 式： で表される化合物［Ｉ−Ｂ］の製造。
下記工程１）〜９）に示される方法で製造した。
１）式： で表される化合物の製造。
６−ベンジルオキシインドール284gをTHF3Lに溶解
し、リチウムヘキサメチルジシラジド（1M:THF溶液）2.
7Lを加え窒素雰囲気下−10℃で45分間攪拌した後、2,3
−ジブロモ−Ｎ−メチルマレイミド340gのTHF溶液3Lを
１時間かけて滴下した。
滴下終了後、０℃にて15分間攪拌した後、反応液を2N塩
酸10Lに注ぎ込み、酢酸エチル30Lで抽出した。有機層を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄
後、乾燥、濃縮し残渣をメタノールを用いて再結晶する
ことにより目的化合物（11）482gを得た。（収率:93
％） HRMS（m/z）:found 410.0292,calcd 410.0266［C20H
15N2O3Brとして］ IR（KBr）:cm-1 3330,3318,1762,1701,1606,1511,145
0,1165,1135,1041,794 1H−NMR（300M Hz,CDCl3）：δppm 8.60（1H,brs）,
7.96（1H,d,J＝8.1Hz）,7.94（1H,d,J＝2.5Hz）,7.33−
7.47（5H,m）,7.00（1H,dd,J＝2.5,8.8Hz）,6.97（1H,
d,J＝2.5Hz）,5.13（2H,s）,3.16（3H,s） ２）式： で表される化合物の製造。
実施例６−１）で得られた化合物（11）1.00g、二炭
酸ジ−tert−ブチル637mg及び４−N,N−ジメチルアミノ
ピリジン3mgをTHF200mlに溶解し室温にて１時間攪拌し
た。反応液を濃縮後、残渣を酢酸エチル−ヘキサンを用
いて再結晶し目的化合物（12）1.18gを得た。（収率:96
％） IR（KBr）:cm-1 1740,1714,1614,1527,1487,1443,137
3,1227,1153 HRMS（m/z）:found 510.0771,calcd 510.0791［C25H
23N2O5Brとして］ 1H−NMR（300M Hz,CDCl3）：δppm 8.10（1H,s）,7.9
1（1H,d,J＝2.3Hz）,7.73（1H,d,J＝8.9Hz）,7.34−7.5
0（5H,m）,7.03（1H,dd,J＝2.3,8.5Hz）,5.16（2H,s）,
3.18（3H,s）,1.68（9H,s） ３）式： で表される化合物の製造。
６−ベンジルオキシインドール218.4mgをTHF20mlに溶
解し、リチウムヘキサメチルジシラジド（1M:THF溶液）
2.35mlを加え窒素雰囲気下０℃で15分間攪拌した後、実
施例６−２）で得られた化合物（12）500mgのTHF溶液10
mlを10分かけて滴下した。滴下終了後、室温にて0.5時
間攪拌した後、反応液を2N塩酸100mLに注ぎ込み、酢酸
エチル400mLで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮
し残渣をトルエン−ヘキサンを用いて再結晶し目的化合
物（13）580mgを得た。（収率:91％） HRMS（m/z）:found 653.2556,calcd 653.2526［C40H
35N3O6として］ IR（KBr）:cm-1 1740,1701,1646,1623,1543,1445,115
5 1H−NMR（300M Hz,CDCl3）：δppm 8.41（1H,brs）,
7.97（1H,s）,7.84（1H,brs）,7.68（1H,brs）,7.16−
7.43（10H,m）,6.98（1H,d,J＝9.2Hz）,6.85（1H,br
s）,6.74（1H,d,J＝9.2Hz）,6.58（1H,d,J＝9.2Hz）,6.
52（1H,d,J＝9.2Hz）,5.05（2H,s）,5.02（2H,s）,3.19
（3H,s）,1.67（9H,s） ４）式： で表される化合物の製造。
実施例６−３）で得られた化合物（13）50mg、2,3,4,
6−Ｏ−テトラベンジル−Ｄ−グルコピラノース186mg及
びトリフェニルホスフィン90mgをTHF3mlに溶解し、０℃
にてアゾジカルボン酸ジエチルエステル0.054mlを加え
１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル40ml−2N塩酸20ml
で分配し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、乾燥濃縮した．残
渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチ
ル＝4:1）を用いて精製し目的化合物（14）36.4mgを得
た。（収率:62％） HRMS（m/z）:found 1175.4955,calcd 1175.4932［C74
H69N3O11として］ IR（KBr）:cm-1 2360,1736,1701,1616,1543,1489,145
4,1363,1219,1153 1H−NMR（300M Hz,CDCl3）：δppm 8.03（1H,s）,7.9
5（1H,s）,7.78−7.82（1H,m）,7.04−7.38（30H,m）,
6.84（1H,d,J＝8.7Hz）,6.76−6.84（1H,m）,6.79（1H,
d,J＝8.9Hz）,6.32（1H,dd,J＝2.2,8.9Hz）,6.28（1H,d
d,J＝2.4,8.7Hz）,5.33（1H,d,J＝8.7Hz）,4,82−4.94
（7H,m）,4.67（1H,d,J＝10.6Hz）,4.63（1H,d,J＝12.1
Hz）,4.55（1H,d,J＝12.1Hz）,4.10（1H,d,J＝10.2H
z）,3.69−3.95（6H,m）,3.40（1H,d,J＝10.2Hz）,3.20
（3H,s）,1.66（9H,s） ５）式： で表される化合物の製造。
実施例６−４）で得られた化合物（14）14.1mgをメチ
ルアミン（40％メタノール溶液）5mlに溶解し室温にて3
0分間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル:7:3）を用い
て精製し目的化合物（15）12.3mgを得た。（収率:96
％） HRMS（m/z）:found 1075.4392,calcd 1075.4408［C69
H61N3O9として］ IR（KBr）:cm-1 3311,3030,2927,1697,1621,1533,145
4,1385,1159,1093 1H−NMR（300M Hz,CDCl3）：δppm 8.29（1H,d,J＝2.
7Hz）,7.96（1H,s）,7.52（1H,d,J＝2.7Hz）,7.19−7.4
0（25H,m）,7.03−7.16（5H,m）,6.78−6.84（3H,m）,
6.67（1H,d,J＝8.8Hz）,6.45（1H,dd,J＝2.2,8.8Hz）,
6.34（1H,dd,J＝2.2,8.8Hz）,5.34（1H,d,J＝8.7Hz）,
4.82−4.94（7H,m）,4.67（1H,d,J＝10.7Hz）,4.62（1
H,d,J＝12.2Hz）,4,53（1H,d,J＝12.2Hz）,4.12（1H,d,
J＝10.2Hz）,3.67−3.98（7H,m）,3.18（3H,m） ６）式： で表される化合物の製造。
実施例６−５）で得られた化合物（15）52mg塩化銅
（II）26.8mg及びモレキュラーシーブ50mgをメチルエチ
ルケトン1mlに溶解し室温にて２時間攪拌した。反応液
をセオライト濾過した後濾液を濃縮した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）を用いて精
製し目的化合物（16）42mgを得た。（収率:84％） HRMS（m/z）:found 1073.4237,calcd 1073.4251［C69
H59N3O9として］ IR（KBr）:cm-1 3311,3030,2927,1697,1621,1533,145
4,1385,1159,1093 1H−NMR（300M Hz,CDCl3）：δppm 10.6（1H,s）,9.2
4（1H,d,J＝9.5Hz）,9.13（1H,d,J＝9.5Hz）,7.07−7.5
0（29H,m）,6.98−7.03（1H,m）,6.83−6.91（2H,m）,
6.18−6.22（2H,m）,5.84（1H,d,J＝8.9Hz）,5.12−5.2
2（2H,m）,5.18（1H,d,J＝11.5Hz）,5.08（1H,d,J＝11.
5Hz）,4.97（1H,d,J＝10.7Hz）,4.89（1H,d,J＝10.7H
z）,4.84（1H,d,J＝10.7Hz）,4.74（1H,d,J＝13.0Hz）,
4.67（1H,d,J＝10.7Hz）,4,56（1H,d,J＝13.0Hz）,4.32
（1H,dd,J＝9.6,9.6Hz）,3.98−4.07（2H,m）,3.82−3.
97（3H,m）,3.79（1H,dd,J＝2.7,10.2Hz）,3.33（3H,
s）,3.00（1H,d,J＝9.7Hz） ７）式： で表される化合物の製造。
実施例６−６）で得られた化合物（16）100mgをクロ
ロホルム−メタノール（2:1）6mlに溶解し、パラジウム
黒を触媒量加え、水素雰囲気下２時間攪拌した。触媒を
濾過した後濾液を濃縮し残渣をメタノール−アセトン−
酢酸エチル−ヘキサンを用いて結晶化しさらにセファデ
ックスLH−20を用いて展開しクロロホルム−メタノール
−エタノール−テトラヒドロフラン（5:2:2:1）で溶出
しアセトン−メタノール−ヘキサンから再結晶し目的化
合物（17）43.8mgを得た。（収率:88％） HRMS（m/z）:found 533.1429,calcd 533.1434［C27H
23N3O9として］ IR（KBr）:cm-1 3328,1733,1683,1678,1540,1417,112
6,1081,611 1H−NMR（300M Hz,DMSO−d6）：δppm 11.20（1H,
s）,9.76（1H,s）,9.74（1H,s）,8.88（1H,d,J＝8.6H
z）,8.80（1H,d,J＝8.6Hz）,7.18（1H,d,J＝2.1Hz）,6.
99（1H,d,J＝2.1Hz）,6,82（1H,dd,J＝2.1,8.6Hz）,6.8
0（1H,dd,J＝2.1,8.6Hz）,5.97（1H,d,J＝8.9Hz）,5.86
（1H,t,J＝4.0Hz）,5.33（1H,d,J＝4.9Hz）,5.12（1H,
d,J＝4.3Hz）,4.94（1H,d,J＝5.2Hz）,4.02（1H,dd,J＝
3.0,10.7Hz）,3.94（1H,m）,3.78（1H,m）,3.52（2H,
m）,3.16（3H,s） ８）式： で表される化合物の製造。
実施例６−７）で得られた化合物（17）1.2gを10％水
酸化カリウム水溶液40mlに溶解し、室温にて１時間攪拌
した。反応液に2N塩酸40mlを加えて中和した後、メチル
エチルケトン1Lで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、乾燥濃縮した．残渣をアセトン−ヘプタンにて再結
晶し目的化合物（18）1.2g得た。（収率:100％） HRMS（m/z）:found 520.1147,calcd 520.1118［C26H
20N2O10として］ IR（KBr）:cm-1 3311,1810,1739,1652,1626,1558,140
5,1091,611 1H−NMR（300M Hz,DMSO−d6）：δppm 11.4（1H,s）,
9.95（1H,s）,9.92（1H,s）,8.69（1H,d,J＝7.7Hz）,8.
63（1H,d,J＝7.7Hz）,7.25（1H,d,J＝1.5Hz）,7.03（1
H,d,J＝1.5Hz）,6.90（1H,dd,J＝1.5,7.7Hz）,6.87
（（1H,d,J＝1.5,7.7Hz）,6.06（1H,d,8.0Hz）,5.95（1
H,t,J＝4.6Hz）,5.38（1H,d,J＝5.1Hz）,5.16（1H,d,J
＝5.2Hz）,4.99（1H,d,J＝5.2Hz）,3.30−4.10（6H,m） ９）実施例６−８）で得られた化合物（18）500mgをDMF
50mlに溶解し２−ヒドラジノ−1,3−プロパンジオール1
52mgを加え80℃にて１時間攪拌した。反応液を濃縮後残
渣をセファデックスLH20（クロロホルム：メタノール：
エタノール：水＝5:2:2:1）により精製し表題化合物
［Ｉ−Ｂ］418mgを得た。（収率:77％） HRMS（m/z）:found 609.1816,calcd 609.1833［C29H
28N4O11として］ IR（KBr）:cm-1 3415,3353,1749,1652,1575,1540,137
5,1197,609 1H−NMR（300M Hz,DMSO−d6）：δppm 11.20（1H,
s）,9.78（1H,s）,9.75（1H,s）,8.87（1H,d,J＝8.6H
z）,8.79（1H,d,J＝8.6Hz）,7.18（1H,d,J＝2.0Hz）,6.
98（1H,d,J＝2.0Hz）,6.82（1H,dd,J＝2.0,8.6Hz）,6.8
0（1H,dd,J＝2.0,8.6Hz）,5.97（1H,d,J＝8.3Hz）,5.86
（1H,d,J＝3.8Hz）,5.55（1H,d,J＝2.6Hz）,5.32（1H,
d,J＝4.6Hz）,5.11（1H,d,J＝5.3Hz）,4.91（1H,d,J＝
5.1Hz）,4.53（2H,t,J＝5.4Hz）,4.02（1H,m）,3.85−
3.95（2H,m）,3.78（1H,m）,3.40−3.60（6H,m）,3.20
−3.30（1H,m） 実施例７ 式： で表される化合物の製造。
実施例６−１）で得られた化合物（11）1.0g、2,3,4,
6−Ｏ−テトラベンジル−Ｄ−グルコピラノース6.57g及
びトリフェニルホスフィン3.19gをTHF40mlに溶解し、０
℃にてアゾジカルボン酸ジエチルエステル1.91mlを加え
徐々に室温まで昇温しながら１時間攪拌した。反応を酢
酸エチル200ml−塩化アンモニア水100mlで分配し、有機
層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いで飽
和食塩水で洗浄後、乾燥濃縮した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル:8:1−4:1）
を用いて精製し目的化合物（19）3.07g（収率:91％）を
得た。
HRMS（m/z）:found 932.2694,calcd 932.2627［C54H
49N2O8Brとして］ IR（KBr）:cm-1 1767,1707,1603,1454,1379,1090,102
6 1H−NMR（300M Hz,CDCl3）：δppm 7.96（1H,d,J＝8.
9Hz）,7.93（1H,s）,7.17−7.41（20H,m）,6.97−7.17
（5H,m）,6.71（2H,dd,J＝1.3,8.9Hz）,5.29（1H,d,J＝
8.4Hz）,5.00（1H,d,J＝7.8Hz）,4.97（1H,d,J＝7.8H
z）,4.93（1H,d,J＝11.9Hz）,4.92（1H,d,J＝10.8Hz）,
4.90（1H,d,J＝11.9Hz）,4.68（1H,d,J＝10.8Hz）,4.61
（1H,d,J＝11.9Hz）,4.52（1H,d,J＝11.9Hz）,4.17（1
H,d,J＝10.0Hz）,3.75−3,96（5H,m）,3.71（1H,brd,J
＝9.6Hz）3.56（1H,d,J＝10.0Hz）,3.16（3H,s） 実施例８ 式： で表される化合物の製造。
６−ベンジルオキシインドール350.6mgをTHF5mlに溶
解し、リチウムヘキサメチルジシラジド（1M:THF溶液）
3.45mlを加え窒素雰囲気下０℃で15分間攪拌した後、化
合物（19）1470mgのTHF溶液15mlを10分かけて滴下し
た。滴下終了後、室温にて１時間攪拌した後、反応液を
2N塩酸100mLに注ぎ込み、酢酸エチル200mLで抽出した。
有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ついで飽和
食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮し残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝4:1−1:1）を用
いて精製し目的化合物（15）1234mg（収率:73％）を得
た。
物性データは実施例６−５）で得られたものと一致し
た。
実施例９ 式： で表される化合物の製造。
実施例６−３）で得られた化合物（13）100mgをメチ
ルアミン（40％メタノール溶液）10mlに溶解し、室温に
て30分間攪拌した。
反応溶液を濃縮後、残渣をジクロロメタン−アセトン−
ヘキサンを用いて再結晶し目的の化合物（20）68.6mを
得た。（収率:84％） HRMS（m/z）:found 553.1982,calcd 553.2002［C35H
27N3O4として］ IR（KBr）:cm-1 3419,3350,1759,1697,1620,1533,145
4,1383,1292,1167 1H−NMR（300M Hz,DMSO−d6）：δppm 11.48（2H,
s）,7.62（2H,s）,7.28−7.45（10H,m）,6.95（2H,d,J
＝1.2Hz）,6.70（2H,d,J＝8.7Hz）,6.39（2H,dd,J＝1.
2,8.7Hz）,5.04（4H,s）,3.03（3H,s） 実施例10 式： で表される化合物の製造。
実施例９で得られた化合物（20）1.01g及び2,3−ジク
ロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン456.1mgをト
ルエン50mlに溶解110℃にて40分間攪拌した。反応液を
室温に戻した後不溶物を濾過しメタノール30mlで洗浄し
た。残渣をジメチルスルフォキシド−ジクロロメタン−
メタノールを用いて再結晶し目的化合物（21）981mgを
得た。（収率:98％） HRMS（m/z）:found 551.1829,calcd 551.1845［C35H
25N3O4として］ IR（KBr）:cm-1 3257,1740,1675,1620,1571,1402,124
6,1178 1H−NMR（300M Hz,DMSO−d6）：δppm 11.46（2H,
s）,8.79（2H,d,J＝8.5Hz）,7.53（4H,d,8.5Hz）,7.35
ー7.44（8H,m）,7.02（2H,dd,8.5,0.8Hz）,5.25（4H,
s）,3.13（3H,s） 実施例11 式： で表される化合物の製造。
水酸化カリウム5.7g及び硫酸ナトリウム22gをアセト
ニトリル380mlに懸濁させ、実施例10で得られた化合物
（21）5.51gを加え室温にて１時間攪拌した後１−クロ
ロ−2,3,4,6−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラ
ノシド11.5gのアセトニトリル溶液170mlを滴下した。室
温にて７時間攪拌した後、反応液を1N塩酸360mlに注ぎ
込み酢酸エチル360mlで抽出した。有機層を水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、水、次いで飽和食塩水で洗浄
後、乾燥濃縮した．残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（トルエン−酢酸エチル:30:1）を用いて精製し目的
化合物（16）7.8gを得た。（73％） 物性データは実施例６−６）で得られたものと一致し
た。
実施例12 式： で表される化合物の製造。
臭化エチルマグネシウム（0.9M THF溶液）50mlをトル
エン50mlに溶解し45℃にて６−ベンジルオキシインドー
ル10gを加え１時間攪拌した。反応溶液に2,3−ジブロモ
−Ｎ−メチルマレイミド4.02gのトルエン溶液50mlを加
え、110℃で終夜攪拌した。反応液を2N塩酸500mlに注ぎ
込みメチルエチルケトン900mlで抽出した。有機層を
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いで飽和食
塩水で洗浄後、乾燥濃縮した．残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（ジクロロメタン）を用いて精製しさらに
ジクロロメタン−アセトン−ヘキサンを用いて再結晶し
目的化合物（20）5.65gを得た。（収率:69％） 物性データは実施例９で得られたものと一致した。
実施例13 式： （式中、SEMは２−トリメチルシリルエトキシメチル基
を示す。以下、同じ。） で表される化合物の製造。
実施例６−１）で得られた化合物（11）2.00g、２−
トリメチルシリルエトキシメチルクロライド1g及び水素
化ナトリウム300mgをTHF30mlに溶解し室温にて0.5時間
撹拌した。反応液を2N塩酸200mlに注ぎ込み酢酸エチル3
00mlで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、乾燥濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−
酢酸エチル＝4:1）を用いて精製し目的化合物（22）1.9
6gを得た。（収率:77％） 1H−NMR（300M Hz,CDCl3）：δppm 7.96（1H,d,J＝8.
9Hz）,7.89（1H,s）,7.33−7.50（5H,m）,7.10（1H,d,J
＝2.2Hz）,7.01（1H,dd,J＝2.2,8.9Hz）,5.48（2H,s）,
5.15（2H,s）,3.52（2H,t,J＝8.1Hz）,3.16（3H,s）,0.
90（2H,t,J＝8.1Hz），−0.04（9H,s） 実施例14 式 で表される化合物の製造。
６−ベンジルオキシインドール1.25gをTHF20mlに溶解
し、リチウムヘキサメチルジシラジド（1M:THF溶液）2.
35mlを加え窒素雰囲気下０℃で30分間攪拌した後、実施
例13で得られた化合物（22）1.96gのTHF溶液20mlを滴下
した。滴下し２時間攪拌した。反応液を2N塩酸100mLに
注ぎ込み、酢酸エチル200mLで抽出した。有機層を水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄
後、乾燥、濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン−酢酸エチル＝4:1）を用いて精製しさらに
酢酸エチル−アセトン−ヘキサンを用いて再結晶し目的
化合物（23）2.21gを得た。（収率:91％） IR（KBr）:cm-1 3369,1697,1621,1533,1456,1385,124
6,1164,1091,1025,837,737,696 1H−NMR（300M Hz,CDCl3）：δppm 8.55（1H,d,J＝2.
0Hz）,7.67（1H,s）,7.57（1H,d,J＝2.0Hz）,7.27−7.4
6（10H,m）,7.00（1H,d,J＝2.0Hz）,6.89（1H,d,J＝8.9
Hz）,6.80（2H,d,J＝8.9Hz）,6.49（2H,dd,J＝2.0,8.9H
z）,5.41（2H,s）,5.01（2H,s）,4.96（2H,s）,3.50（2
H,t,J＝8.9Hz）,3.17（3H,s）,0.90（2H,t,J＝8.9H
z），−0.02（9H,s） 実施例15 式： で表される化合物の製造。
実施例14で得られた化合物（23）1.0g及び炭酸カルシ
ウム2.0gをDMF50mlに溶解し、塩化パラジウム1.09gを加
え80℃にて0.5時間攪拌拌した。反応をセオライト濾過
した後濾液を酢酸エチル200ml−2N塩酸100mlで分配し、
有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次い
で飽和食塩水で洗浄後、乾燥濃縮した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル:6:1−3:
1）を用いて精製しさらにアセトン−ヘキサンを用いて
再結晶し目的化合物（24）689mgを得た。（収率:69％） IR（KBr）:cm-1 1747,1697,1621,1581,1454,1429,137
6,1338,1282,1251,1214,1187,1132,1066 1H−NMR（300M Hz,CDCl3）：δppm 9.66（1H,brs）,
9.00（2H,t,J＝8.7Hz）,7.35−7.53（10H,m）,7.08（2
H,dd,J＝2.2,8.7Hz）,7.06（1H,d,J＝2.2Hz）,7.03（1
H,d.J＝2.2Hz）,5.72（2H,s）,5.22（2H,s）,5.21（2H,
s）,3.70（2H,t,J＝8.1Hz）,3.09（3H,s）,0.96（2H,t,
J＝8.1Hz），−0.05（9H,s） 実施例16 式： で表される化合物の製造。
tert−ブトキシカリウム30mg及び硫酸ナトリウム200m
gをトルエン2mlに懸濁させ、実施例15で得られた化合物
（24）50mgを加え室温にて0.5時間攪拌した後１−クロ
ロ−2,3,4,6−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシド130
mgのトルエン溶液1mlを滴下した。50℃にて終夜攪拌し
た後、反応液を1N塩酸50mlに注ぎ込み酢酸エチル100ml
で抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、乾燥濃縮した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エ
チル＝8:1−6:1）を用いて精製し目的化合物（25）58.6
mgを得た。（収率:65％） 1H−NMR（300M Hz,CDCl3）：δppm 9.03（1H,d,J＝9.
5Hz）,8.99（1H,d,J＝9.5Hz）,6.77−7.57（32H,m）,6.
07（2H,d,J＝7.5Hz）,5.30（1H,d,J＝8.9Hz）,5.26（2
H,s）,5.13（2H,s）,3.47−5.02（15H,m）,3.42（2H,t,
J＝8.9Hz）,3.12（3H,s）,2.61（1H,d,J＝9.5Hz）,0.93
（2H,t,J＝8.9Hz），−0.07（9H,s） 実施例17 式： で表される化合物の製造。
実施例16で得られた化合物（25）45mg、モレキュラー
シーブ50mg及びテトラブチルアンモニウムフロリド（1M
THF溶液）0.9mlをテトラヒドロフラン1mlに溶解し50℃
にて２時間攪拌した。反応液をセオライト濾過した後濾
液を1N塩酸50mlに注ぎ込み酢酸エチル100mlで抽出し
た。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、
次いで飽和食塩水で洗浄後、乾燥濃縮した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝1
0:1）を用いて精製し目的化合物（16）26.7mgを得た。
（85％） 物性データは実施例６−６）で得られたものと一致し
た。
実施例18 式:H2NNHCH（CH2OH）２ （26） で表される化合物の製造。
１）ジヒドロキシアセトン二量体10.0g、カルバジン酸t
ert−ブチルエステル14.7gをエタノール500mlに溶解
し、室温で15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣
を酢酸エチルより再結晶させ、２−（tert−ブチルオキ
シカルボニル）ヒドラゾノ−1,3−プロパンジオールを1
8.67g無色固体として得た。
1H−NMR（300M Hz,DMSO−d6），δppm:1.49（9H,s）,
3.92（2H,d,J＝5.2Hz）,4.24（2H,d,J＝5.0Hz）,4.88
（1H,t,J＝5.8Hz）,5.61（1H,t,J＝5.1Hz）,9.98（1H,b
rs） ２）２−（tert−ブチルオキシカルボニル）ヒドラゾノ
−1,3−プロパンジオール5.00gを０℃下、ボラン−テト
ラヒドロフラン錯体50mlを加えた後、室温で0.5時間攪
拌した。反応液に６規定塩酸25mlを室温で加え、1.5時
間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物
をダウエックス50W×４のH+タイプに吸着させ、水洗し
た後、0.5規定アンモニア水で溶出した。目的物を含む
画分を集めて減圧濃縮し、得られる油状物を、IRC−50
のNH4 +タイプに吸着させ水で溶出した。目的物を含む画
分を集めて減圧濃縮し、２−ヒドラジノ−1,3−プロパ
ンジオール2.26gを無色固体として得た。
FAB−MS（m/z）:107（Ｍ＋Ｈ）＋ 1H−NMR（300M Hz,CD3OD），δ（ppm）:2.78（1H,
m）,3.50−3.75（4H,m） 参考例１ 式： で表される化合物の製造。
斜面寒天培地に培養したミクロテトラスポラ・エスピ
ー（Microtetraspora sp.）A34549株［受託番号:FERM B
P−4206（平成４年11月17日に寄託された微工研菌寄第
Ｐ−13292号より移管した微生物）］をグルコース0.2
％、デキストリン2.0％、オートミ−ル0.5％、脱脂米ヌ
カ0.5％、脱脂肉骨粉0.2％、乾燥酵母0.1％、硫酸マグ
ネシウム・７水和物0.05％、臭化ナトリウム0.05％、塩
化ナトリウム0.5％、リン酸水素二カリウム0.1％からな
る培地（滅菌前pH7.2）110mlを含む500ml容の培養用三
角フラスコ１本に接種し、28℃で８日間、回転振盪機
（毎分180回転）上で培養した。この培養液2mlを上記組
成の培地110mlを含む500ml容の培養用三角フラスコ20本
に接種し、28℃で回転振盪機（毎分180回転）上で培養
した。９日間培養した時点で、１フラスコあたり12,13
−ジヒドロ−1,11−ジヒドロキシ−5H−インドロ［2,3
−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール−5,7（6H）−ジ
オン［化合物（28）；特開平３−2077号参照］の20mg/m
lジメチルスルホキシド溶液0.5mlを添加し、同上条件下
で更に15日間培養した。
上記培養液をメチルエチルケトン（MEK）3Lで抽出し
た。MEK抽出液を減圧下で濃縮した。得られた濃縮液を
酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチル抽出液（850m
l）を無水硫酸ナトリウムで脱水後、濃縮乾固した。こ
れをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（内径2cm,
長さ30cm,BW−350シリカゲル，富士デヴィソン化学社
製）に付し、クロロホルム−メタノール−テトラヒドロ
フラン−28％アンモニア水（2:1:3:0.2）で洗浄後、ク
ロロホルム−メタノール−テトラヒドロフラン（3:1:
1）で溶出した。目的物を含む分画を濃縮乾固した後、
少量のテトラヒドロフラン−エタノール（1:3）に溶解
し、セファデックスLH−20のカラムクロマトグラフィー
（内径1.5cm,長さ87cm）に付し、エタノールで溶出し、
目的物を含む分画を濃縮乾固することにより表題化合物
（27）、12,13−ジヒドロ−1,11−ジヒドロキシ−13−
（β−Ｄ−グルコピラノシル）−5H−インドロ［2,3−
ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール−5,7（6H）−ジオ
ン53.9mgを得た。
HR FAB−MS（m/z）:519.1313 1H−NMR（400M Hz,DMSO−d6），δ（ppm）:11.0（1H,
s）,10.9（1H,s）,10.3（1H,brs）,9.93（1H,brs）,8.6
9（1H,d,J＝7.8Hz）,8.51（1H,d,J＝7.8Hz）,7.17（2H,
t,J＝7.8Hz）,7.05（1H,d,J＝9.3Hz）,7.01（1H,d,J＝
7.8Hz）,6.99（1H,d,J＝7.8Hz）,5.41（1H,d,J＝5.9H
z）,5.34（1H,brs）,5.20（1H,d,J＝5.7Hz）,4.89（1H,
brs）,4.02（2H,m）,3.74（1H,m）,3.63（2H,m）,3.41
（1H,m） 参考例２ 式： で表される化合物の製造。
斜面寒天培地に培養したサッカロスリクス エヤロコ
ロニジェネス（Saccharothrix aerocolonigenes）ATCC
39243株をグルコース3.0％、ソーヤフラワー1.0％、綿
実粕1.0％及び炭酸カルシウム0.3％からなる培地（滅菌
前pH7.2）110mlを含む500ml容の培地用三角フラスコ７
本に接種し、28℃で48時間、回転振盪機（毎分180回
転）上で培養した。この培養液4mlずつをグルコース1.0
％、デキストリン6.0％、亜麻仁粕1.5％、粉末酵母0.5
％、硫酸第一鉄７水和物0.1％、リン酸二水素アンモニ
ウム0.1％、硫酸アンモニウム0.1％及び炭酸カルシウム
1.0％からなる培地（滅菌前pH7.2）110mlを含む500ml容
の培地用三角フラスコ150本に接種し、28℃で回転振盪
機（毎分180回転）上で培養した。120時間培養した時点
で、１フラスコあたり12,13−ジヒドロ−1,11−ジヒド
ロキシ−5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カ
ルバゾール−5,7（6H）−ジオン［特開平３−2077号参
照］の22mg/mlジメチルスルホキシド（DMSO）溶液0.5ml
を添加し、同上条件下で更に120時間培養した。
上記培養液を濾過して得られた菌体をメタノールで２
回（5.1L,5.6L）、テトラヒドロフランで２回（2.2L,2.
3L）抽出した。メタノール及びテトラヒドロフラン抽出
液を合わせて約1600mlまで濃縮した。濃縮して得られた
水溶液をヘキサン（780ml）で抽出して不純物を除去
し、この水層を酢酸エチル3.3Lを用いて抽出した。酢酸
エチル抽出液を濃縮乾固し、得られた残渣を酢酸エチル
約90mlで洗浄した後の残渣をメタノール約90mlで抽出し
た。メタノール抽出液を濃縮乾固して、694mgの黄橙色
固体を得た。これをメタノール40mlに溶解し、メタノー
ルを溶出液としたセファデックスLH−20（3.0×53cm,フ
ァルマシア社製）のカラムクロマトに付し、目的の化合
物を含む分画を集めて濃縮乾固した。これをシリカゲル
のカラムクロマトグラフィー（1.5×46cm,キーゼルゲル
60,メルク社）に付し、クロロホルム、次いでクロロホ
ルム：メタノール（10:1）で洗浄後、酢酸エチル：メタ
ノール（10:1）で溶出した。溶出液を濃縮乾固して目的
の表題化合物（27）、12,13−ジヒドロ−1,11−ジヒド
ロキシ−13−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−5H−イン
ドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾール−5,7
（6H）−ジオン（169mg）を得た。
こうして得られた表題化合物の物性データは、参考例
１で得られた化合物の物性データと同一である。
参考例３ 式： で表される化合物の製造。
参考例１又は２で製造された12,13−ジヒドロ−1,11
−ジヒドロキシ−13−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−
5H−インドロ［2,3−ａ］ピロロ［3,4−ｃ］カルバゾー
ル−5,7（6H）−ジオン3.4gを10％水酸化カリウム水溶
液120mlに溶解し、室温にて２時間撹拌した。反応液に2
N塩酸120mlを加えて中和した後、析出した赤色結晶を濾
過し、水洗、乾燥することにより、表題の化合物（８）
3.0gを得た。
FAB−MS（m/z）:520（Ｍ）+,521（Ｍ＋Ｈ）＋ 1H−NMR（400M Hz,DMSO−d6），δ（ppm）:3.42（1H,
m）,3.56〜3.70（2H,m）,3.76（1H,m）,3.95〜4.10（2
H,m）,4.95（1H,d,J＝4.6Hz）,5.24（1H,d,J＝5.4Hz）,
5.32（1H,dd,J＝4.9,5.1Hz）,7.06（2H,dd,J＝7.6,7.8H
z）,7.09（1H,d,J＝8.0Hz）,7.20（1H,d,J＝7.8Hz）,7.
40（1H,d,J＝7.8Hz）,8.36（1H,d,J＝7.6Hz）,8.51（1
H,d,J＝7.6Hz）,10.13（1H,s）,10.52（1H,s）,11.11
（1H,s） 産業上の利用可能性 本発明の化合物は、優れた抗腫瘍効果を有することか
ら医薬の分野において抗腫瘍剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 須田 寛之 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬 株式会社 つくば研究所内 審査官 中木 亜希 (56)参考文献 国際公開93／11145（ＷＯ，Ａ１) 国際公開91／18003（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 19/23 A61K 31/7056 C07C 234/14 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 ［式中、R1及びR2は水酸基を示し、その結合位置はR1は
    １位又は２位であり、R2は10位又は11位であり、R1が１
    位のとき、R2は11位であり、R1が２位のとき、R2は10位
    である］で表される化合物又はその製薬学的に許容しう
    る塩。
  2. 【請求項２】式 で表される化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。
  3. 【請求項３】式 で表される化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。
  4. 【請求項４】一般式 ［式中、R4は水素原子、低級アルキル基、ベンジルオキ
    シメチル基又はアラルキル基を示し、Ｘは脱離基を示
    す］で表される化合物と、一般式 ［式中、R6は保護された水酸基を示し、その結合位置は
    10位又は11位である］で表される化合物とを有機金属化
    合物の存在下反応させ、一般式 ［式中、R4、R6及びＸは前記の意味を有する］で表され
    る化合物を製造し、次いで一般式［XI］の化合物のイン
    ドール骨格のイミノ基を保護し、一般式 ［式中、R4、R6及びＸは前記の意味を有し、R12はイミ
    ノ基の保護基を示す］で表される化合物を製造し、次い
    で、有機金属化合物の存在下、この一般式［XII］の化
    合物と一般式 ［式中、R5は保護された水酸基を示し、その結合位置は
    １位又は２位である］で表される化合物とを反応させ、
    一般式 ［式中、R4、R5、R6及びR12は前記の意味を有する］で
    表される化合物を製造し、次いでミツノブ反応により、
    一般式［XIV］の化合物と一般式 ［式中、R7、R8、R9及びR10は同一又は異なって水酸基
    の保護基を示す］で表される化合物とを反応させ、一般
    式 ［式中、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR12は前記の
    意味を有する］で表される化合物を製造し、次いで一般
    式［XVI］の化合物のインドール骨格のイミノ基の保護
    基を除去し、一般式 ［式中、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は前記の意味
    を有する］で表される化合物を製造し、次いで一般式
    ［XVII］の化合物を酸化剤を用いて環化させることによ
    り、一般式 ［式中、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は前記の意味
    を有する］で表される化合物を製造し、一般式［XVII
    I］の化合物を水酸基の保護基を除去することにより、
    一般式 ［式中、R1及びR2は水酸基を示し、その結合位置はR1は
    １位又は２位であり、R2は10位又は11位であり、R1が１
    位のとき、R2は11位であり、R1が２位のとき、R2は10位
    である。R4は前記の意味を有する］で表される化合物を
    製造し、一般式［XIX］の化合物と塩基とを反応させる
    ことにより、一般式 ［式中、R1及びR2は前記の意味を有する］で表される化
    合物を製造し、次いで一般式［XX］の化合物とH2NNHCH
    （CH2OH）２とを反応させることを特徴とする請求項１
    に記載の化合物の製造法。
  5. 【請求項５】一般式 ［式中、R4は水素原子、低級アルキル基、ベンジルオキ
    シメチル基又はアラルキル基を示し、Ｘは脱離基を示
    す］で表される化合物と、一般式 ［式中、R5は保護された水酸基を示し、その結合位置は
    １位又は２位である］で表される化合物とを有機金属化
    合物の存在下反応させ、一般式 ［式中、R4、R5及びＸは前記の意味を有する］で表され
    る化合物を製造し、次いでミツノブ反応により、一般式
    ［XXI］の化合物と一般式 ［式中、R7、R8、R9及びR10は同一又は異なって水酸基
    の保護基を示す］で表される化合物とを反応させ、一般
    式 ［式中、R4、R5、R7、R8、R9、R10及びＸは前記の意味
    を有する］で表される化合物を製造し、次いで有機金属
    化合物の存在下、一般式［Ｖ］の化合物と一般式 ［式中、R6は保護された水酸基を示し、その結合位置は
    10位又は11位である］で表される化合物とを反応させ、
    一般式 ［式中、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は前記の意味
    を有する］で表される化合物を製造し、次いで、一般式
    ［XVII］の化合物を酸化剤を用いて環化させることによ
    り、一般式 ［式中、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は前記の意味
    を有する］で表される化合物を製造し、一般式［XVII
    I］の化合物の水酸基の保護基を除去することにより、
    一般式 ［式中、R1及びR2は水酸基を示し、その係合位置はR1は
    １位又は２位であり、R2は10位又は11位であり、R1が１
    位のとき、R2は11位であり、R1が２位のとき、R2は10位
    である。R4は前記の意味を有する］で表される化合物を
    製造し、一般式［XIX］の化合物に塩基を反応させるこ
    とにより、一般式 ［式中、R1及びR2は前記の意味を有する］で表される化
    合物を製造し、次いで一般式［XX］の化合物とH2NNHCH
    （CH2OH）２とを反応させることを特徴とする請求項１
    に記載の化合物の製造法。
  6. 【請求項６】一般式 ［式中、R4は水素原子、低級アルキル基、ベンジルオキ
    シメチル基又はアラルキル基を示し、Ｘは脱離基を示
    す］で表される化合物と、一般式 ［式中、R6は保護された水酸基を示し、その結合位置は
    10位又は11位である］で表される化合物とを有機金属化
    合物の存在下反応させ、一般式 ［式中、R4、R6及びＸは前記の意味を有する］で表され
    る化合物を製造し、次いで一般式［XI］の化合物のイン
    ドール骨格のイミノ基を保護し、一般式 ［式中、R4、R6及びＸは前記の意味を有し、R12はイミ
    ノ基の保護基を示す］で表される化合物を製造し、次い
    で、有機金属化合物の存在下、この一般式［XII］の化
    合物と一般式 ［式中、R5は保護された水酸基を示し、その結合位置は
    １位又は２位である］で表される化合物とを反応させ、
    一般式 ［式中、R4、R5、R6及びR12は前記の意味を有する］で
    表される化合物を製造し、次いで一般式［XIV］の化合
    物のインドール骨格のイミノ基の保護基を除去し、一般
    式 ［式中、R4、R5及びR6は前記の意味を有する］で表され
    る化合物を製造し、一般式［XXII］の化合物に酸化剤を
    反応させることにより環化し、一般式 ［式中、R4、R5及びR6は前記の意味を有する］で表され
    る化合物を製造し、塩基の存在下、一般式［XXIV］の化
    合物と一般式 ［式中、X1は脱離基を示し、R7、R8、R9及びR10は同一
    又は異なって水酸基の保護基を示す］で表される化合物
    とを反応させ、一般式 ［式中、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は前記の意味
    を有する］で表される化合物を製造し、一般式［XVII
    I］の化合物の水酸基の保護基を除去することにより、
    一般式 ［式中、R1及びR2は水酸基を示し、その結合位置はR1は
    １位又は２位であり、R2は10位又は11位であり、R1が１
    位のとき、R2は11位であり、R1が２位のとき、R2は10位
    である。R4は前記の意味を有する］で表される化合物を
    製造し、一般式［XIX］の化合物に塩基を反応させるこ
    とにより、一般式 ［式中、R1及びR2は前記の意味を有する］で表される化
    合物を製造し、次いで一般式［XX］の化合物とH2NNHCH
    （CH2OH）２とを反応させることを特徴とする請求項１
    に記載の化合物の製造法。
  7. 【請求項７】一般式 ［式中、R4は水素原子、低級アルキル基、ベンジルオキ
    シメチル基又はアラルキル基を示し、Ｘは脱離基を示
    す］で表される化合物に、有機金属化合物の存在下、一
    般式 ［式中、R5は保護された水酸基を示し、その結合位置は
    １位又は２位である］で表される化合物とを反応させ、
    一般式 ［式中、R4及びR5は前記の意味を有し、R6は保護された
    水酸基を示し、その結合位置は10位又は11位である］で
    表される化合物を製造し、一般式［XXII］の化合物に酸
    化剤を反応させることにより環化し、一般式 ［式中、R4、R5及びR6は前記の意味を有する］で表され
    る化合物を製造し、塩基の存在下、一般式［XXIV］の化
    合物と一般式 ［式中、X1は脱離基を示し、R7、R8、R9及びR10は同一
    又は異なって水酸基の保護基を示す］で表される化合物
    とを反応させ、一般式 ［式中、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は前記の意味
    を有する］で表される化合物を製造し、次いで一般式
    ［XVIII］の化合物の水酸基の保護基を除去することに
    より、一般式 ［式中、R1及びR2は水酸基を示し、その結合位置はR1は
    １位又は２位であり、R2は10位又は11位であり、R1が１
    位のとき、R2は11位であり、R1が２位のとき、R2は10位
    である。R4は前記の意味を有する］で表される化合物を
    製造し、一般式［XIX］の化合物に塩基を反応させるこ
    とにより、一般式 ［式中、R1及びR2は前記の意味を有する］で表される化
    合物を製造し、次いで一般式［XX］の化合物とH2NNHCH
    （CH2OH）２とを反応させることを特徴とする請求項１
    に記載の化合物の製造法。
  8. 【請求項８】一般式 ［式中、R4は水素原子、低級アルキル基、ベンジルオキ
    シメチル基又はアラルキル基を示し、Ｘは脱離基を示
    す］で表される化合物と、一般式 ［式中、R6は保護された水酸基を示し、その結合位置は
    10位又は11位である］で表される化合物とを有機金属化
    合物の存在下反応させ、一般式 ［式中、R4、R6及びＸは前記の意味を有する］で表され
    る化合物を製造し、次いで一般式［XI］の化合物のイン
    ドール骨格のイミノ基を保護し、一般式 ［式中、R4、R6及びＸは前記の意味を有し、R12はイミ
    ノ基の保護基を示す］で表される化合物を製造し、次い
    で、有機金属化合物の存在下、この一般式［XII］の化
    合物と一般式 ［式中、R5は保護された水酸基を示し、その結合位置は
    １位又は２位である］で表される化合物とを反応させ、
    一般式 ［式中、R4、R5、R6及びR12は前記の意味を有する］で
    表される化合物を製造し、次いで一般式［XIV］の化合
    物と酸化剤とを反応させることにより、一般式 ［式中、R4、R5、R6及びR12は前記の意味を有する］で
    表される化合物を製造し、塩基の存在下、一般式［XX
    V］の化合物と一般式 ［式中、X1は脱離基を示し、R7、R8、R9及びR10は同一
    又は異なって水酸基の保護基を示す］で表される化合物
    とを反応させ、一般式 ［式中、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR12は前記の
    意味を有する］で表される化合物を製造し、次いで一般
    式［XXVI］の化合物のインドール骨格のイミノ基の保護
    基を除去し、一般式 ［式中、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は前記の意味
    を有する］で表される化合物を製造し、一般式［XVII
    I］の化合物の水酸基の保護基を除去することにより、
    一般式 ［式中、R1及びR2は水酸基を示し、その結合位置はR1は
    １位又は２位であり、R2は10位又は11位であり、R1が１
    位のとき、R2は11位であり、R1が２位のとき、R2は10位
    である。R4は前記の意味を有する］で表される化合物を
    製造し、一般式［XIX］の化合物に塩基を反応させるこ
    とにより、一般式 ［式中、R1及びR2は前記の意味を有する］で表される化
    合物を製造し、次いで一般式［XX］の化合物とH2NNHCH
    （CH2OH）２とを反応させることを特徴とする請求項１
    に記載の化合物の製造法。
  9. 【請求項９】式:H2NNHCH（CH2OH）２で表される化合
    物。
  10. 【請求項１０】請求項１〜３のいずれかに記載の化合物
    を含有することを特徴とする抗腫瘍剤。
JP7528838A 1994-05-09 1995-05-02 抗腫瘍性インドロピロロカルバゾール誘導体 Expired - Fee Related JP3038921B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7528838A JP3038921B2 (ja) 1994-05-09 1995-05-02 抗腫瘍性インドロピロロカルバゾール誘導体

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11948394 1994-05-09
JP6-119483 1994-05-09
JP6-145648 1994-06-03
JP14564894 1994-06-03
PCT/JP1995/000868 WO1995030682A1 (fr) 1994-05-09 1995-05-02 Derive d'indolopyrolocarbazole antitumoral
JP7528838A JP3038921B2 (ja) 1994-05-09 1995-05-02 抗腫瘍性インドロピロロカルバゾール誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP3038921B2 true JP3038921B2 (ja) 2000-05-08

Family

ID=26457215

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP7528838A Expired - Fee Related JP3038921B2 (ja) 1994-05-09 1995-05-02 抗腫瘍性インドロピロロカルバゾール誘導体

Country Status (14)

Country Link
EP (2) EP0760375B1 (ja)
JP (1) JP3038921B2 (ja)
KR (1) KR100312473B1 (ja)
CN (2) CN1106400C (ja)
AT (2) ATE283863T1 (ja)
AU (1) AU683749B2 (ja)
CA (1) CA2190007C (ja)
CL (1) CL2004001117A1 (ja)
DE (2) DE69533833T2 (ja)
DK (2) DK1264836T3 (ja)
ES (2) ES2230433T3 (ja)
HK (2) HK1000890A1 (ja)
PT (2) PT1264836E (ja)
TW (1) TW313566B (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050176968A1 (en) * 2002-08-23 2005-08-11 Atsushi Akao Process for producing indolopyrrolocarbazole derivative
CN101585861B (zh) * 2009-07-03 2012-10-24 复旦大学 N-糖基萘并咔唑化合物及其合成方法和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2015996C (en) * 1989-05-05 2001-08-28 Hartmut Osswald Bis-(1h-indol-3-yl)-maleinimide derivatives and their use as pharmaceuticals
ATE158298T1 (de) * 1990-05-11 1997-10-15 Banyu Pharma Co Ltd Be-13793c-derivat mit antitumorwirkung
NZ245203A (en) * 1991-11-29 1997-07-27 Banyu Pharma Co Ltd 5h-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6h)-dione derivatives substituted in position-13 by a pentose or hexose group; corresponding indolo-furano(anhydride)intermediates
JP3603322B2 (ja) * 1992-12-14 2004-12-22 萬有製薬株式会社 インドロピロロカルバゾール誘導体の製造法
DE69531686T2 (de) * 1994-06-13 2004-07-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Glycosyltransferase kodierendes gen und seine verwendung
WO1996004293A1 (fr) * 1994-08-02 1996-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indolopyrrolocarbazoles antitumoraux

Also Published As

Publication number Publication date
DE69533833D1 (de) 2005-01-05
DK1264836T3 (da) 2005-03-07
CA2190007A1 (en) 1995-11-16
DE69532198T2 (de) 2004-08-26
DK0760375T3 (da) 2003-12-29
CN1153518A (zh) 1997-07-02
EP1264836B1 (en) 2004-12-01
EP0760375A1 (en) 1997-03-05
PT1264836E (pt) 2005-02-28
KR100312473B1 (ko) 2002-06-24
HK1067948A1 (en) 2005-04-22
CA2190007C (en) 2003-04-15
EP0760375A4 (en) 2002-03-27
DE69532198D1 (de) 2004-01-08
CN1285605C (zh) 2006-11-22
CN1513865A (zh) 2004-07-21
AU2353595A (en) 1995-11-29
TW313566B (ja) 1997-08-21
ATE283863T1 (de) 2004-12-15
CN1106400C (zh) 2003-04-23
ES2206501T3 (es) 2004-05-16
DE69533833T2 (de) 2005-12-15
HK1000890A1 (en) 2004-01-09
EP0760375B1 (en) 2003-11-26
PT760375E (pt) 2004-04-30
KR970702869A (ko) 1997-06-10
ATE255121T1 (de) 2003-12-15
ES2230433T3 (es) 2005-05-01
EP1264836A1 (en) 2002-12-11
CL2004001117A1 (es) 2005-04-22
AU683749B2 (en) 1997-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2501297B2 (ja) Ｎ４−（置換−オキシカルボニル）−５′−デオキシ−５−フルオロシチジン誘導体
HU211556A9 (en) Pyrroloindole derivatives related to dc-88a compound
CS265248B2 (en) Process for preparing analogs of rebeccamycine
US5922860A (en) Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives
US5804564A (en) Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives
JPH07624B2 (ja) Ｂｍｙ―４１９５０抗腫瘍抗生物質
EP0602597B1 (en) Process for preparation of indolopyrrolocarbazole derivatives
Marminon et al. Syntheses and antiproliferative activities of rebeccamycin analogues bearing two 7-azaindole moieties
NO300812B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av antitumorsubstans BE-13793C, samt biologisk ren kultur istand til å frembringe denne
EP0528030B1 (en) Antitumor be-13793c derivative
WO1995030682A1 (fr) Derive d'indolopyrolocarbazole antitumoral
JPH11513040A (ja) モルホリニルアントラサイクリン誘導体
JPH05247055A (ja) スタウロスポリン誘導体及びそれを含有する抗腫瘍効果増強剤
WO1996004293A1 (fr) Indolopyrrolocarbazoles antitumoraux
US5437996A (en) Microtetraspora strain for preparation of indolopyrrolocarbazole derivatives
JP3038921B2 (ja) 抗腫瘍性インドロピロロカルバゾール誘導体
EP0647625A1 (en) Novel antibiotics with immunosuppressive activity, delaminomycins, and production thereof
JP4047383B2 (ja) 抗ウイルス活性を有するセスキテルペン誘導体
WO1997009339A1 (fr) Derives antitumoraux d'indolopyrrolocarbazole
CA2413037C (en) Intermediates for producing antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives
CA2533384A1 (en) Indolopyrrolocarbazole derivative and antitumor agent
JPH0453867B2 (ja)
JPH05148292A (ja) ６−ｏ−アルキルエルサマイシンａ誘導体の製造法
JPH0479354B2 (ja)
JPH07258242A (ja) 抗腫瘍性物質ｂｅ−３９８９１類

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080303

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090303

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100303

Year of fee payment: 10

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees