JPH0479354B2 - - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は、ストレプトミセス（Streptomyces）
属に属する微生物が生産する新規なアントラサイ
クリン抗生物質に関する。 〔従来の技術〕 アントラサイクリン系抗生物質としては、従来
から放線菌の培養液から得られるダウノマイシン
（米国特許第3616242号明細書参照）及びアドリア
マイシン（米国特許第3590028号明細書参照）が
知られており、これらの化合物は実験腫瘍に対し
て広い抗癌スペクトルを有し、癌化学療法剤とし
て臨床的にも広く利用されている。しかし、ダウ
ノマイシン及びアドリアマイシンはかなり強力な
抗癌作用を示すが決して満足できるものではな
く、発酵法、半合成法、微生物変換法等各種の手
段により種々の類縁化合物を創製する試みが行わ
れており、更にいくつかのアントラサイクリン抗
生物質が提案されている〔例えば、特公昭51−
34915号公報（アクラシノマイシンＡ及びＢ）、
T.OKI et al，The Jornal of Antibiotics，
Vol.33，第1331〜1340頁、F.Areamone，Topics
in Antibiotic Chemistry，Vol.2，第102〜279
頁，ELLIS HORWOOD LIMITED 発行、特
開昭57−56494号公報（４−デメトキシ−11−デ
オキシダウノマイシン等）、特開昭56−15299号
（ロドマイシン群抗生物質）等参照〕が開示され
ている。 〔発明が解決しようとする問題点〕 抗腫瘍剤としてのアントラサイクリン抗生物質
は、上述の如く、各種の類縁化合物が提案され、
既に一部は臨床的に広く利用されているものもあ
り、また、臨床試験に供されているものもある。 しかし、毒性、抗癌作用双方について共に満足
できるものはない。しかも、抗腫瘍剤は、試験管
内試験、動物試験の結果が必ずしも直接人間の抗
癌作用として反映できないため、多角的な研究が
要求される。そのため、抗腫瘍剤として一応の評
価がされているアントラサイクリン抗生物質類に
ついて、更に新たな部類に属する化合物の提案が
望まれている。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明者等は、より有用なアントラサイクリン
抗生物質又はその合成中間体となり得る新規化合
物を提案すべく研究を重ねた結果、ロドマイシン
生産菌の一株であるストレプトミセスビオラセウ
ス（Streptomyces violaceus）A262株の変異株
が、新規なアントラサイクリン抗生物質を生産す
ることを見い出し、本発明を完成した。 本発明により提供される新規アントラサイクリ
ン抗生物質は、式、 （式中、Ｒは
属に属する微生物が生産する新規なアントラサイ
クリン抗生物質に関する。 〔従来の技術〕 アントラサイクリン系抗生物質としては、従来
から放線菌の培養液から得られるダウノマイシン
（米国特許第3616242号明細書参照）及びアドリア
マイシン（米国特許第3590028号明細書参照）が
知られており、これらの化合物は実験腫瘍に対し
て広い抗癌スペクトルを有し、癌化学療法剤とし
て臨床的にも広く利用されている。しかし、ダウ
ノマイシン及びアドリアマイシンはかなり強力な
抗癌作用を示すが決して満足できるものではな
く、発酵法、半合成法、微生物変換法等各種の手
段により種々の類縁化合物を創製する試みが行わ
れており、更にいくつかのアントラサイクリン抗
生物質が提案されている〔例えば、特公昭51−
34915号公報（アクラシノマイシンＡ及びＢ）、
T.OKI et al，The Jornal of Antibiotics，
Vol.33，第1331〜1340頁、F.Areamone，Topics
in Antibiotic Chemistry，Vol.2，第102〜279
頁，ELLIS HORWOOD LIMITED 発行、特
開昭57−56494号公報（４−デメトキシ−11−デ
オキシダウノマイシン等）、特開昭56−15299号
（ロドマイシン群抗生物質）等参照〕が開示され
ている。 〔発明が解決しようとする問題点〕 抗腫瘍剤としてのアントラサイクリン抗生物質
は、上述の如く、各種の類縁化合物が提案され、
既に一部は臨床的に広く利用されているものもあ
り、また、臨床試験に供されているものもある。 しかし、毒性、抗癌作用双方について共に満足
できるものはない。しかも、抗腫瘍剤は、試験管
内試験、動物試験の結果が必ずしも直接人間の抗
癌作用として反映できないため、多角的な研究が
要求される。そのため、抗腫瘍剤として一応の評
価がされているアントラサイクリン抗生物質類に
ついて、更に新たな部類に属する化合物の提案が
望まれている。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明者等は、より有用なアントラサイクリン
抗生物質又はその合成中間体となり得る新規化合
物を提案すべく研究を重ねた結果、ロドマイシン
生産菌の一株であるストレプトミセスビオラセウ
ス（Streptomyces violaceus）A262株の変異株
が、新規なアントラサイクリン抗生物質を生産す
ることを見い出し、本発明を完成した。 本発明により提供される新規アントラサイクリ
ン抗生物質は、式、 （式中、Ｒは
【式】または
【式】の糖残基を表わす、）
で示される化合物である。
これらの化合物はいずれもε−ロドマイシノン
に由来するアントラサイクリノン骨格を有する従
来の文献に未載の新規な抗生物質である。以下、
本発明者らは式（）で示される化合物のうち、 式、 で示される抗生物質をイペルマイシンＡ
（EpelmmycinA） 式、 で示される抗生物質をイペルマイシンＢ（Epelm
−mycinB） 式、 で示される抗生物質をイペルマイシンＣ（Epelm
−mycinC） 式 で示される抗生物質をイペルマイシンＤ（Epelm
−mycinD）と称する。 これらの化合物は、それぞれ培養白血病細胞
L1210に対して高い増殖阻止作用を有し、それ自
体制癌剤として有用である。 マウス白血病L1210培養細胞に対する増殖及び
核酸合成阻害作用 例えば20％仔牛血清を含むRPM11640培地（ロ
ーズウエルバーグ研究所）へL1210細胞を５×
104ケ／ml接種し、同様に本発明の物質を0.02〜
0.25μg／mlの濃度で添加し、37℃にて炭酸ガス培
養器中で培養し対照区に対する50％増殖阻害濃度
を求めた。更に上記のL1210培養細胞を10％仔牛
血清を含むRPM11640培地へ５×105ケ／mlとな
る様に懸濁し、37℃にて炭酸ガス培養器中で１〜
２時間培養を行つたのち、本物質を種種濃度で添
加し、15分後にさらに14C−ウリジン（0.05μCi／
ml）または14C−チミジン（0.05μCi／ml）を添加
し、37℃にて60分間培養した。反応液へ冷10％ト
リクロル酢酸を添加し、反応を中止すると同時
に、酸不溶物を沈澱させ、冷５％トリクロル酢酸
にてさらに２回洗滌したのち、ギ酸に溶解し、放
射活性を測定し、無添加対照区に対する放射能の
取込み率から50％取込み阻害濃度を求めた。第１
表に結果を示す。
に由来するアントラサイクリノン骨格を有する従
来の文献に未載の新規な抗生物質である。以下、
本発明者らは式（）で示される化合物のうち、 式、 で示される抗生物質をイペルマイシンＡ
（EpelmmycinA） 式、 で示される抗生物質をイペルマイシンＢ（Epelm
−mycinB） 式、 で示される抗生物質をイペルマイシンＣ（Epelm
−mycinC） 式 で示される抗生物質をイペルマイシンＤ（Epelm
−mycinD）と称する。 これらの化合物は、それぞれ培養白血病細胞
L1210に対して高い増殖阻止作用を有し、それ自
体制癌剤として有用である。 マウス白血病L1210培養細胞に対する増殖及び
核酸合成阻害作用 例えば20％仔牛血清を含むRPM11640培地（ロ
ーズウエルバーグ研究所）へL1210細胞を５×
104ケ／ml接種し、同様に本発明の物質を0.02〜
0.25μg／mlの濃度で添加し、37℃にて炭酸ガス培
養器中で培養し対照区に対する50％増殖阻害濃度
を求めた。更に上記のL1210培養細胞を10％仔牛
血清を含むRPM11640培地へ５×105ケ／mlとな
る様に懸濁し、37℃にて炭酸ガス培養器中で１〜
２時間培養を行つたのち、本物質を種種濃度で添
加し、15分後にさらに14C−ウリジン（0.05μCi／
ml）または14C−チミジン（0.05μCi／ml）を添加
し、37℃にて60分間培養した。反応液へ冷10％ト
リクロル酢酸を添加し、反応を中止すると同時
に、酸不溶物を沈澱させ、冷５％トリクロル酢酸
にてさらに２回洗滌したのち、ギ酸に溶解し、放
射活性を測定し、無添加対照区に対する放射能の
取込み率から50％取込み阻害濃度を求めた。第１
表に結果を示す。
【表】
以上のアントラサイクリン抗生物質の製造は、
アクテイノミセイテス属に属するロドマイシン系
抗生物質及びその類縁化合物を生産する能力を有
する土壌分離菌株又は公知の菌株を、変異原とし
て例えば紫外線或いはＮ−メチル−N′−ニトロ
−Ｎ−ニトロソグアニジン（NTG）を用いる通
常の変異処理により単離される本発明の生産物を
生産する菌株を、適当な栄養源から成る培地に培
養することより行なうことが出来る。これらの生
産菌株のうち具体的なものとしては当研保存中の
β−ロドマイシン類生産菌ストレプトミセス、ビ
オラセウス（Streptomyces violaceus）A262菌
株をNTGで変異処理し、得られる変異株でSU2
−730菌株を挙げることが出来る。 該菌株は、昭和60年３月28日付で工業技術院微
生物工業技術研究所に微工研菌寄第8166号
（FERM Ｐ−8166）として寄託されている。 以下に、SU2−730菌株の菌学的性状を示す。 （） 形態 良く分枝した基中菌糸より、螺旋状の気中菌糸
を形成し、輪生枝はみとめられない。成熟した胞
子鎖は10〜50ケの胞子の連鎖を認める。胞子の表
面はとげ状である。 （） 各種培地における生育状態 色の記載について（）内に示す標準はH.D.
Tresner ＆ E.j.Backus 著 System of
color wheels for Steptomycete taxonomy（J.
Appl.Microbiel.11巻335〜338頁，1963年）を用
い、補足的に日本色彩研究所出版の「色の標準」
も用いた。
アクテイノミセイテス属に属するロドマイシン系
抗生物質及びその類縁化合物を生産する能力を有
する土壌分離菌株又は公知の菌株を、変異原とし
て例えば紫外線或いはＮ−メチル−N′−ニトロ
−Ｎ−ニトロソグアニジン（NTG）を用いる通
常の変異処理により単離される本発明の生産物を
生産する菌株を、適当な栄養源から成る培地に培
養することより行なうことが出来る。これらの生
産菌株のうち具体的なものとしては当研保存中の
β−ロドマイシン類生産菌ストレプトミセス、ビ
オラセウス（Streptomyces violaceus）A262菌
株をNTGで変異処理し、得られる変異株でSU2
−730菌株を挙げることが出来る。 該菌株は、昭和60年３月28日付で工業技術院微
生物工業技術研究所に微工研菌寄第8166号
（FERM Ｐ−8166）として寄託されている。 以下に、SU2−730菌株の菌学的性状を示す。 （） 形態 良く分枝した基中菌糸より、螺旋状の気中菌糸
を形成し、輪生枝はみとめられない。成熟した胞
子鎖は10〜50ケの胞子の連鎖を認める。胞子の表
面はとげ状である。 （） 各種培地における生育状態 色の記載について（）内に示す標準はH.D.
Tresner ＆ E.j.Backus 著 System of
color wheels for Steptomycete taxonomy（J.
Appl.Microbiel.11巻335〜338頁，1963年）を用
い、補足的に日本色彩研究所出版の「色の標準」
も用いた。
【表】
（） 生理的性質
(1) 生育温度範囲：（イースト・麦芽・寒天培地
を使用、PH6.0で、20℃、28℃、30℃、37℃、
42℃の各温度で実験）20℃から37℃までの各温
度では生育がみとめられた。42℃では生育しな
い。 (2) ゼラチンの液化：陽性（グルコース・ペプト
ン・ゼラチン培地を使用し、20℃で培養） (3) スターチの加水分解：陽性（スターチ・無機
塩寒天培地） (4) スキム・ミルクの凝固、ペプトン化：始めは
すべて陰性、培養15日間過ぎる頃ペプトン化を
はじめる。 (5) メラニン様色素の生成：（トリプトン・イー
スト・プロス・ペプトン・イースト・鉄・寒
天、及びチロシン寒天培地使用）いずれの培地
でも陽性 （） 各種炭素源の利用性：（フリドハム・ゴ
ドリープ寒天培地上） １ Ｌ−アラビノース 陽性 ２ Ｄ−キシロース 陽性 ３ Ｄ−グルコース 陽性 ４ Ｄ−フラクトース 陽性 ５ シユクロース 陽性 ６ イノシトール 陽性 ７ Ｌ−ラムノース 陽性 ８ ラフイノース 陽性 ９ Ｄ−マンニツト 陽性 本発明に関する生産菌株の培養は、放線菌の栄
養源として通常使用されそれ自体公知の培地組成
物中で行うことができる。例えば、炭素源として
は、グルコース、グリセリン、蔗糖、澱粉、マル
トーズ、動植物油などが使用でき、窒素源として
は、例えば大豆粉、肉エキス、酵母エキス、ペプ
トン、コーンステープリカー、綿実粕、魚粉など
の有機物並びに硫酸アンモニウム、塩化アンモニ
ウム、硝酸ナトリウム、リン酸アンモニウムなど
の無機体窒素が使用できる。又必要に応じて食
塩、塩化カリウム、リン酸塩その他Mg++，
Ca++，Zn++，Fe++，Cu++，Mn++あるいはNi++
などの２価金属塩類及びアミノ酸やビタミン類を
添加する他発酵中の発泡を抑制するため、例えば
シリコーン（信越科学KK製、−KM75；商標）な
どの消泡剤を適宜添加することもできる。 温度、PH、通気撹拌および発酵時間等の発酵条
件は、用いられる菌株が最大量の該化合物を蓄積
する様に選択する。例えば温度は20〜40℃、好ま
しくは28℃、PHは５〜９、好ましくは６〜７にお
いて、発酵時間は１〜10日間、好ましくは６日間
で発酵を行うのが有利である。 該培養物からイペルマイシンを単離、採取する
には、発酵終了後の培養物を遠心分離によるか、
ケイ藻土の如き適当な濾過助剤の存在下で濾過す
ることにより、菌体と上澄または濾液に分離す
る。上澄からPHからはPH７〜９でクロロホルム、
トルエン、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出す
る。 菌体からは必要により、アセトン、メタノー
ル、エタノールもしくはブタノール等の有機溶媒
を用いて抽出したのち、クロロホルムで再抽出す
る。それぞれ濃縮乾涸して赤色の粗粉末を得る。
これを吸着担体、例えば、合成吸着樹脂、シリカ
ゲルを用いたクロマトグラフイーにより処理する
か、陰イオン交換樹脂、陽イオン交換樹脂を用い
る処理等を単独あるいは適宜組合せて使用するこ
とより、イペルマイシンＡ，Ｂ，Ｃ及びＤはそれ
ぞれ純粋な形で採取できる。 以下に本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 実施例 １ ストレプトミセス・ビオラセウスSU2−730菌
株（微工研条菌寄第8166号）のYS（0.3％酵母エ
キス、１％可溶性デンプン、1.5％寒天、PH7.2）
斜面培養より一白金耳を採り、下記する種母培地
100mlを分注殺菌した500ml容三角フラスコに接種
し、20℃、ロータリーシエカー（220rpm）にて
２日間振盪培養して種母を作成した。 種母培地 可溶性デンプン 0.5％ グルコース 0.5％ エスサンミート（大豆粉、味の素社製） 1.0％ 酵母エキス 0.1％ 食 塩 0.1％ 第二リン酸カリ 0.1％ 硫酸マグネシウム（含7H2Ｏ） 0.1％ 水道水 pH7.4（殺菌前） 次いで、下記組成の生産培地15をいれ、殺菌
した30容ジヤーフアーメンター２基に上記の種
母培養液を750ml（５％に相当）ずつ添加接種し
た。 生産培地 エスサンシート（味の素社製） 2.5％ 可溶性デンプン 4.0％ 酵母エキス 0.1％ 食 塩 0.25％ 炭酸カルシウム 0.3％ ミネラル混液※ 0.2％ 水道水で15とする。 pH8.2（殺菌前） ※CuSO4・5H2O2.8g，FeSO4・7H2O0.4g，
MnCl2・4H2O3.2g，ZnSO4・2H2O0.8g、蒸溜水
500mlに溶解したもの 通気量15l／分、撹拌300回転／分で28℃，130
時間培養すると生産物のため培養液は濃赤紫色を
呈する。ジヤーフアーメンターより培養液を集
め、濾過助剤を２％添加し、濾過した。菌体区分
にアセトン10l加え、20分間撹拌し抽出した。濾
過し、アセトン抽出液を採り、およそ2lまで減圧
濃縮し4N苛性ソーダでPHを8.5に調整し、クロロ
ホルム（総量3l）で抽出した。一方、上清は4N
苛性ソーダでPHを8.0に調整したのちクロロホル
ム5lで抽出した。得られたクロロホルム抽出液を
混合、水洗、さらに飽和食塩水で洗浄し、芒硝を
添加して乾燥した。芒硝を濾別後少量まで減圧濃
縮し、ｎ−ヘキサンを過剰に加えて沈澱せしめ、
濾過集積し、さらに真空乾燥して、イペルマイシ
ンＡ，Ｂ，Ｃ及びＤを含む粗粉末7.6gを得た。 実施例 ２ 実施例１で得た粗粉末3.8gをクロロホルムに溶
解、10gシリカゲル（ワコーゲルＣ−200：和光
純薬工業社製）に吸着、減圧濃縮乾涸したもの
を、予め、クロロホルムで充填したシリカゲルカ
ラム（φ35mm：同シリカゲル80g）上に重層した。
最初、クロロホルム／メタノール（100／１）混
液で展開し、アグリコン類を含む挾雑物を除去し
たのち、同（100／３）混液で展開してイペルマ
イシンＡ及びＢを溶出、次いで同（100／５）混
液で展開しイペルマイシンＢ、及びＣを含む区分
をそれぞれ溶出分画した。減圧濃縮乾涸し、イペ
ルマイシンＡ，Ｂ，Ｃ及びＤの部分精製物をそれ
ぞれ取得した。 実施例 ３ 実施例２で得た各粉末を分取用シリカゲル薄層
（20×20cm）（PF254シリカゲル：メルク社製）を
用いて精製した。薄層の下端より15mmの位置に横
線状に塗布し、クロロホルム／メタノール／アン
モニア水（120／10／0.2）で展開した。イペルマ
イシンＡ，Ｂ，Ｃ及びＤに相当する各赤色バンド
をそれぞれかき集め、クロロホルム／メタノール
（８／１）混液で抽出した。抽出液を濃縮乾涸液、
得られた粉末をそれぞれ0.1M酢酸緩衝液（PH
3.5）に溶解し、トルエンで抽出洗浄した。抽出
残水層に飽和重炭酸ソーダ−水を添加してPHを
7.0に調整し、クロロホルムで抽出した。各抽出
液を水洗し、芒硝で乾燥させたのち、濾別し、減
圧濃縮した。これにヘキサンを加え撹拌懸濁さ
せ、濾過集積せしめ、真空乾燥して純粋なイペル
マイシンＡ，Ｂ，Ｃ及びＤの赤色粉末をそれぞれ
35，149，44及び27mg得た。 以下に本発明によつて得られるイペルマイシン
Ａ，Ｂ，Ｃ，及びＤの理化学性状を示す。 イペルマイシンＡ 形状：赤色粉末 融点：157−159℃ 分子量（マススペクトル）：811 比旋光度〔α〕23 D＋248°（C0.02％，CHCl3） 紫外、可視吸収スペクトル λMeOH naxnm（E1%1cm）：209（270），235（538），2
55
（314），294（103），493（181），525s（121），
584s（20） IR（KBr）cm-：3450，1730，1600，1400，
1290，1200，1120，1010
を使用、PH6.0で、20℃、28℃、30℃、37℃、
42℃の各温度で実験）20℃から37℃までの各温
度では生育がみとめられた。42℃では生育しな
い。 (2) ゼラチンの液化：陽性（グルコース・ペプト
ン・ゼラチン培地を使用し、20℃で培養） (3) スターチの加水分解：陽性（スターチ・無機
塩寒天培地） (4) スキム・ミルクの凝固、ペプトン化：始めは
すべて陰性、培養15日間過ぎる頃ペプトン化を
はじめる。 (5) メラニン様色素の生成：（トリプトン・イー
スト・プロス・ペプトン・イースト・鉄・寒
天、及びチロシン寒天培地使用）いずれの培地
でも陽性 （） 各種炭素源の利用性：（フリドハム・ゴ
ドリープ寒天培地上） １ Ｌ−アラビノース 陽性 ２ Ｄ−キシロース 陽性 ３ Ｄ−グルコース 陽性 ４ Ｄ−フラクトース 陽性 ５ シユクロース 陽性 ６ イノシトール 陽性 ７ Ｌ−ラムノース 陽性 ８ ラフイノース 陽性 ９ Ｄ−マンニツト 陽性 本発明に関する生産菌株の培養は、放線菌の栄
養源として通常使用されそれ自体公知の培地組成
物中で行うことができる。例えば、炭素源として
は、グルコース、グリセリン、蔗糖、澱粉、マル
トーズ、動植物油などが使用でき、窒素源として
は、例えば大豆粉、肉エキス、酵母エキス、ペプ
トン、コーンステープリカー、綿実粕、魚粉など
の有機物並びに硫酸アンモニウム、塩化アンモニ
ウム、硝酸ナトリウム、リン酸アンモニウムなど
の無機体窒素が使用できる。又必要に応じて食
塩、塩化カリウム、リン酸塩その他Mg++，
Ca++，Zn++，Fe++，Cu++，Mn++あるいはNi++
などの２価金属塩類及びアミノ酸やビタミン類を
添加する他発酵中の発泡を抑制するため、例えば
シリコーン（信越科学KK製、−KM75；商標）な
どの消泡剤を適宜添加することもできる。 温度、PH、通気撹拌および発酵時間等の発酵条
件は、用いられる菌株が最大量の該化合物を蓄積
する様に選択する。例えば温度は20〜40℃、好ま
しくは28℃、PHは５〜９、好ましくは６〜７にお
いて、発酵時間は１〜10日間、好ましくは６日間
で発酵を行うのが有利である。 該培養物からイペルマイシンを単離、採取する
には、発酵終了後の培養物を遠心分離によるか、
ケイ藻土の如き適当な濾過助剤の存在下で濾過す
ることにより、菌体と上澄または濾液に分離す
る。上澄からPHからはPH７〜９でクロロホルム、
トルエン、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出す
る。 菌体からは必要により、アセトン、メタノー
ル、エタノールもしくはブタノール等の有機溶媒
を用いて抽出したのち、クロロホルムで再抽出す
る。それぞれ濃縮乾涸して赤色の粗粉末を得る。
これを吸着担体、例えば、合成吸着樹脂、シリカ
ゲルを用いたクロマトグラフイーにより処理する
か、陰イオン交換樹脂、陽イオン交換樹脂を用い
る処理等を単独あるいは適宜組合せて使用するこ
とより、イペルマイシンＡ，Ｂ，Ｃ及びＤはそれ
ぞれ純粋な形で採取できる。 以下に本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 実施例 １ ストレプトミセス・ビオラセウスSU2−730菌
株（微工研条菌寄第8166号）のYS（0.3％酵母エ
キス、１％可溶性デンプン、1.5％寒天、PH7.2）
斜面培養より一白金耳を採り、下記する種母培地
100mlを分注殺菌した500ml容三角フラスコに接種
し、20℃、ロータリーシエカー（220rpm）にて
２日間振盪培養して種母を作成した。 種母培地 可溶性デンプン 0.5％ グルコース 0.5％ エスサンミート（大豆粉、味の素社製） 1.0％ 酵母エキス 0.1％ 食 塩 0.1％ 第二リン酸カリ 0.1％ 硫酸マグネシウム（含7H2Ｏ） 0.1％ 水道水 pH7.4（殺菌前） 次いで、下記組成の生産培地15をいれ、殺菌
した30容ジヤーフアーメンター２基に上記の種
母培養液を750ml（５％に相当）ずつ添加接種し
た。 生産培地 エスサンシート（味の素社製） 2.5％ 可溶性デンプン 4.0％ 酵母エキス 0.1％ 食 塩 0.25％ 炭酸カルシウム 0.3％ ミネラル混液※ 0.2％ 水道水で15とする。 pH8.2（殺菌前） ※CuSO4・5H2O2.8g，FeSO4・7H2O0.4g，
MnCl2・4H2O3.2g，ZnSO4・2H2O0.8g、蒸溜水
500mlに溶解したもの 通気量15l／分、撹拌300回転／分で28℃，130
時間培養すると生産物のため培養液は濃赤紫色を
呈する。ジヤーフアーメンターより培養液を集
め、濾過助剤を２％添加し、濾過した。菌体区分
にアセトン10l加え、20分間撹拌し抽出した。濾
過し、アセトン抽出液を採り、およそ2lまで減圧
濃縮し4N苛性ソーダでPHを8.5に調整し、クロロ
ホルム（総量3l）で抽出した。一方、上清は4N
苛性ソーダでPHを8.0に調整したのちクロロホル
ム5lで抽出した。得られたクロロホルム抽出液を
混合、水洗、さらに飽和食塩水で洗浄し、芒硝を
添加して乾燥した。芒硝を濾別後少量まで減圧濃
縮し、ｎ−ヘキサンを過剰に加えて沈澱せしめ、
濾過集積し、さらに真空乾燥して、イペルマイシ
ンＡ，Ｂ，Ｃ及びＤを含む粗粉末7.6gを得た。 実施例 ２ 実施例１で得た粗粉末3.8gをクロロホルムに溶
解、10gシリカゲル（ワコーゲルＣ−200：和光
純薬工業社製）に吸着、減圧濃縮乾涸したもの
を、予め、クロロホルムで充填したシリカゲルカ
ラム（φ35mm：同シリカゲル80g）上に重層した。
最初、クロロホルム／メタノール（100／１）混
液で展開し、アグリコン類を含む挾雑物を除去し
たのち、同（100／３）混液で展開してイペルマ
イシンＡ及びＢを溶出、次いで同（100／５）混
液で展開しイペルマイシンＢ、及びＣを含む区分
をそれぞれ溶出分画した。減圧濃縮乾涸し、イペ
ルマイシンＡ，Ｂ，Ｃ及びＤの部分精製物をそれ
ぞれ取得した。 実施例 ３ 実施例２で得た各粉末を分取用シリカゲル薄層
（20×20cm）（PF254シリカゲル：メルク社製）を
用いて精製した。薄層の下端より15mmの位置に横
線状に塗布し、クロロホルム／メタノール／アン
モニア水（120／10／0.2）で展開した。イペルマ
イシンＡ，Ｂ，Ｃ及びＤに相当する各赤色バンド
をそれぞれかき集め、クロロホルム／メタノール
（８／１）混液で抽出した。抽出液を濃縮乾涸液、
得られた粉末をそれぞれ0.1M酢酸緩衝液（PH
3.5）に溶解し、トルエンで抽出洗浄した。抽出
残水層に飽和重炭酸ソーダ−水を添加してPHを
7.0に調整し、クロロホルムで抽出した。各抽出
液を水洗し、芒硝で乾燥させたのち、濾別し、減
圧濃縮した。これにヘキサンを加え撹拌懸濁さ
せ、濾過集積せしめ、真空乾燥して純粋なイペル
マイシンＡ，Ｂ，Ｃ及びＤの赤色粉末をそれぞれ
35，149，44及び27mg得た。 以下に本発明によつて得られるイペルマイシン
Ａ，Ｂ，Ｃ，及びＤの理化学性状を示す。 イペルマイシンＡ 形状：赤色粉末 融点：157−159℃ 分子量（マススペクトル）：811 比旋光度〔α〕23 D＋248°（C0.02％，CHCl3） 紫外、可視吸収スペクトル λMeOH naxnm（E1%1cm）：209（270），235（538），2
55
（314），294（103），493（181），525s（121），
584s（20） IR（KBr）cm-：3450，1730，1600，1400，
1290，1200，1120，1010
【表】
【表】
イペルマイシンＢ
形状：赤色粉末
融点：175−178℃
分子量（マススペクトル）：825
比旋光度〔α〕23 D＋69°（C0.02，CHCl3）
紫外、可視吸収スペクトル
λMeOH naxnm（E1%1cm）：207（254），235（548），
254（328），293（107），492（189），525s
（129），587s（22） IR（KBr）cm-：3420，1730，1600，1400，
1290，1200，1120，1010
254（328），293（107），492（189），525s
（129），587s（22） IR（KBr）cm-：3420，1730，1600，1400，
1290，1200，1120，1010
【表】
【表】
エペルマイシンＣ
形状：赤色粉末
融点：164−167℃
分子量（マススペクトル）：715
比旋光度〔α〕23 D＋75°（C0.02，CHCl3）
紫外、可視吸収スペクトル
λMeOH naxnm（E1%1cm）：208（300），235（621），2
52
（412），295（122），494（200），528（161），
585（86） IR（KBr）cm-：3450，1730，1600，1400，1290，
1200，1120，1010
52
（412），295（122），494（200），528（161），
585（86） IR（KBr）cm-：3450，1730，1600，1400，1290，
1200，1120，1010
【表】
イペルマイシンＤ
形状：赤色粉末
融点：152−154℃
分子量（マススペクトル）：585
比旋光度〔α〕23 D52°（C0.02，CHCl3）
紫外、可視吸収スペクトル
λMeOH naxnm（E1%1cm）：207（254），235（548），2
54
（328），293（107），492（189），525s（129），
587s（22） IR（KBr）cm-：3420，1730，1600，1400，
1290，1200，1120，1010980
54
（328），293（107），492（189），525s（129），
587s（22） IR（KBr）cm-：3420，1730，1600，1400，
1290，1200，1120，1010980
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、Ｒは 【式】または 【式】の糖残基を表わす、） で示される新規アントラサイクリン抗生物質。 ２ 式 で示される特許請求の範囲第１項記載の新規アン
トラサイクリン抗生物質。 ３ 式 で示される特許請求の範囲第１項記載の新規アン
トラサイクリン抗生物質。 ４ 式、 で示される特許請求の範囲第１項記載の新規アン
トラサイクリン抗生物質。 ５ 式、 で示される特許請求の範囲第１項記載の新規アン
トラサイクリン抗生物質。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6840085A JPS61227588A (ja) | 1985-04-02 | 1985-04-02 | 新規アントラサイクリン抗生物質 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6840085A JPS61227588A (ja) | 1985-04-02 | 1985-04-02 | 新規アントラサイクリン抗生物質 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61227588A JPS61227588A (ja) | 1986-10-09 |
| JPH0479354B2 true JPH0479354B2 (ja) | 1992-12-15 |
Family
ID=13372602
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6840085A Granted JPS61227588A (ja) | 1985-04-02 | 1985-04-02 | 新規アントラサイクリン抗生物質 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61227588A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3819092A1 (de) * | 1988-06-04 | 1989-12-14 | Behringwerke Ag | Zytostatisch wirksame anthracyclinderivate |
| WO1991009851A1 (en) * | 1989-12-27 | 1991-07-11 | Japan Tobacco Inc. | 1,3,2-dioxathiolane oxide derivative |
-
1985
- 1985-04-02 JP JP6840085A patent/JPS61227588A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61227588A (ja) | 1986-10-09 |
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