CN1285605C - 抗肿瘤吲哚并吡咯并咔唑衍生物 - Google Patents

抗肿瘤吲哚并吡咯并咔唑衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1285605C
CN1285605C CNB021469482A CN02146948A CN1285605C CN 1285605 C CN1285605 C CN 1285605C CN B021469482 A CNB021469482 A CN B021469482A CN 02146948 A CN02146948 A CN 02146948A CN 1285605 C CN1285605 C CN 1285605C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
definition
expression
oac
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB021469482A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1513865A (zh
Inventor
小尻胜久
近藤久雄
荒川浩治
大久保满
须田宽之
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MSD KK
Original Assignee
Banyu Phamaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Banyu Phamaceutical Co Ltd filed Critical Banyu Phamaceutical Co Ltd
Publication of CN1513865A publication Critical patent/CN1513865A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1285605C publication Critical patent/CN1285605C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/12—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C243/16—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/044—Pyrrole radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及通式(I)表示的化合物或其药学上可允许的盐：(式中，R1及R2表示OH，其结合位置，R1是1位或2位，R2是10位或11位，R1是1位时，R2是11位，R1是2位时，R2是10位)。本发明的化合物由于具有优良的抗肿瘤剂效果，所以在医药领域中作为抗肿瘤剂是非常有用的。

Description

抗肿瘤吲哚并吡咯并咔唑衍生物
本申请是申请号为95193830.4、申请日为1995年5月2日、发明名称为抗肿瘤吲哚并吡咯并咔唑衍生物的分案申请。
技术领域
本发明涉及在医药领域上有用的，进一步详细地是涉及抑制肿瘤细胞生长、发挥抗肿瘤效果的新的吲哚并吡咯并咔唑衍生物、其中间体、制法及用途。
背景技术
在癌化学疗法范围内，许多化合物已经作为抗肿瘤剂而实用化。可是，对于各种肿瘤，其效果不一定充分，另外，肿瘤细胞对于这些药剂的抗药性问题，也使抗肿瘤剂在临床使用上变得复杂〔参照第47次日本癌学会总会记录、12-15页(1988)〕。
在这种状况下，在治疗癌范围内，就要求开发新的治癌物质。特别是需要克服对已有的治癌物质的抗药性，对于已有的治癌物质不能充分发挥效果的种类的癌显示有效性的物质。
鉴于该现状，本发明者们广泛筛选微生物代谢产物的结果发现并公开了具有抗肿瘤活性的新的化合物BE-13793C(12，13-二氢-1，11-二羟基-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮)〔参照日本特开平3-20277号公报及抗菌素杂志(J.Antibiotics)第44卷，723-728页(1991年)〕。
然后，对于BE-13793C加以化学修饰，制成并公开具有优良抗肿瘤活性的吲哚并吡咯并咔唑(参照国际公开WO 91/18003及欧洲专利公开公报EP 0545195 A1)。
研究制造比以前的专利申请(国际公开WO 91/18003及欧洲专利公开公报EP 0545195 A1)中公开的吲哚并吡咯并咔唑系的抗肿瘤性物质具有更优良的抗肿瘤活性的化合物，是本发明要解决的课题。
发明概述
本发明者们所创制比以前公开的吲哚并吡咯并咔唑系的抗肿瘤性化合物具有更优良的抗肿瘤活性的化合物为目的，合成多种吲哚并吡咯并咔唑衍生物，对于其抗肿瘤活性进行研究结果发现用下述通式〔I〕表示的化合物是具有极其优良的抗肿瘤活性、稳定性和安全性的新的化合物。
这样，本发明是涉及用通式〔I〕表示的化合物或其制药学容许的盐、其中间体、制法及用途。
Figure C0214694800121
〔式中，R1和R2表示OH、其结合位置R1是1位或2位，R2是10位或11位，R1是1位时，R2是11位，R1是2位时，R2是10位〕。
对于本发明化合物及中间体的制法加以说明。
本发明化合物及中间体，可用以下工序A～E表示的方法制造。
工序A
Figure C0214694800131
工序B
工序C
Figure C0214694800161
工序D
工序E
工序A～E及后述权利要求中所用的符号及术语的定义如下所示。
通式的R1和R2表示OH。但是R1分别结合在环上的1位或2位、R2结合在10位或11位上，R1是1位时，R2是11位，R1是2位时，R2是10位。
R3表示低级烷基、苄氧甲基或芳烷基、作为低级烷基是指甲基、乙基、丙基、仲丙基、丁基、戊基、己基等的碳数1～6个的直链状或支链状的烷基、所谓芳烷基是指苯基、苯乙基、苯丙基等的碳数7～12个的芳烷基。
R4表示氢原子、低级烷基、苄氧甲基或芳烷基，低级烷基或芳烷基的定义与R3中所述的定义相同。
R5和R6表示保护了的OH。但，R5结合在环上的1位或2位，R6结合在10位或11位上，R5是1位时，R6是11位，R5是2位时，R6是10位。
作为可使用的保护基，例如可举出苄基、甲苯基、对甲氧基苄基、苄氧甲基等。
R7～R10相同或不同，是指OH的保护基，作为可使用的保护基，例如可举出苄基、甲苯基、对甲氧基苄基、苄氧甲基等。
R11是表示氢原子或吲哚骨架的氨基的保护基，作为保护基，可举出叔丁氧羰基、甲氧羰基等的低级烷氧羰基、苄基、苄氧甲基、三异丙基甲硅烷基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基等。
R12表示吲哚骨架的氨基保护基，保护基的例子与上述相同。
X是离去基，可举出氯原子、溴原子、碘原子等。
X1是离去基，可举出氯原子、溴原子、碘原子等的卤素原子、甲磺酰基、对甲苯磺酰基等有机磺酰氧基等。
在使以通式〔IX〕表示的马来亚酰胺化合物类和以通式〔X〕等表示的吲哚化合物类反应，制造以通式〔XI〕等表示的化合物时，所用的有机金属化合物是指例如丁基锂等的烷基锂类、二异丙基氨基化锂、六甲基二硅氮烷锂(リテウムヘキサメテルジシラジド)、六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾等碱金属的六烷基二硅氮烷化物类、溴化乙基镁、氯化甲基镁等的格利雅试剂等。
所谓米茨诺布(ミツノブ)反应是指使用三苯基膦、三丁基膦等的有机膦类和偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二-N，N-二甲基酰胺、偶氮二羧酸二-N-甲基哌嗪酰胺等的偶氮二羧酸衍生物，形成糖苷键反应〔参照合成(synthesis.)I.，1981，p.1-28〕
用通式〔XVII〕等表示的，具有二个吲哚骨架的化合物与氧化剂反应，转换成用通式〔XVIII〕等表示的吲哚并吡咯并咔唑化合物时用的氧化剂是指2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(以下，简称DDQ)、CuCl2、Cu(OAc)2、Cu(NO2)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(CF3COO)2等。
工序A的说明
以通式〔IX〕表示的马来亚酰胺化合物和以通式〔X〕表示的吲哚化合物的反应，如上所述，可使用六甲基二硅氮烷锂等的碱金属六烷基二硅氮烷、溴化乙基镁等的格利雅试剂等进行，此时，作为可使用的溶剂，可举出甲苯、苯、四氢呋喃(THF)、二烷、乙醚等。
反应温度通常是-78℃～130℃，优选的是-20℃～110℃。
在用通式〔XI〕表示的化合物的吲哚骨架的氨基上导入保护基，可制造通式〔XII〕。此时，作为可使用的保护试剂，可使用相当于上述保护基的卤化物或酸酐等，例如优选的是可使用二碳酸二叔丁酯、叔丁氧羰基氯化物等。
此时，优选的是在4-N，N-二甲氨基吡啶等的碱存在下进行，另外，作为使用的溶剂可举出甲苯、苯、THF、二烷、醚等。反应温度通常是-78℃～100℃、优选的是-25℃～25℃。
使以通式〔XII〕表示的化合物和以通式〔XIII〕表示的化合物反应，制造用通式〔XIV〕表示的化合物时，可用与上述通式〔IX〕表示的化合物和用通式〔XI〕表示的化合物反应相同地进行。
用通式〔XIV〕表示的化合物和用通式〔XV〕表示的化合物的反应是通过所谓的米茨诺布反应而进行的，此时，可使用上述的有机膦类和偶氮二羧酸衍生物，优选的是可使用三丁基膦、三苯基膦等的有机膦类及偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯等的偶氮二羧酸衍生物。
作为反应溶剂，优选的可使用THF、二烷、乙醚等，反应温度通常是-78℃～50℃，优选的是-40℃～20℃。
用通式〔XVI〕表示的化合物的吲哚骨架的氨基的脱保护，优选的是选择脱保护条件，例如在酸性或碱性的条件下，优选的是保持其他部分的保护基，可选择性地除去氨基的叔丁氧羰基、2-三甲基甲硅烷乙氧甲基等的条件。
例如优选的是使用三氟醋酸、HF等的酸、甲胺、叔丁醇钾、氟化四正丁基铵等的碱等。
用通式〔XVIII〕表示的化合物可用通式〔XVII〕表示的化合物氧化地环化来制造，此时，作为可使用的氧化剂，可举出上述的DDQ、CuCl2、Cu(OAc)2、Cu(NO2)2、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(CF3COO)2等，作为反应溶剂，可使用甲苯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二烷、乙醚等，另外，反应温度通常是0℃～100℃。
用通式〔XVIII〕表示的化合物的酚性羟基和糖基的保护基的除去，可通过酸性条件或已知通常的加氢反应等进行。
通过碱与通式〔XIX〕表示的化合物进行反应，可制造用通式〔XX〕表示的化合物。作为此时使用的碱，可使用NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3等，另外，作为可使用的溶剂，可举出水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等。另外，反应温度通常在0℃～溶剂的沸点范围。
通过使H2NNHCH(CH2OH)2与用通式〔XX〕表示的化合物进行反应，可制造用通式〔I〕表示的化合物，作为此时可使用的溶剂，是甲醇、乙醇、THF、二甲基甲酰胺等，反应温度通常在0℃～溶剂的沸点范围。
使用的H2NNHCH(CH2OH)2的量，相对于化合物〔XX〕通常是1～3摩尔当量，根据需要，也可使用在其以下、在其以上的量。
工序B-E的说明
工序C中的通式〔XXIII〕的化合物和通式〔XXIV〕的化合物的反应、及工序E中的通式〔XXIII〕和通式〔XXV〕的化合物的反应，可在如二甲基甲酰胺、THF、甲苯、二氯甲烷、乙腈等的溶剂中，并在如KOH、tert-Buok、NaH、K2CO3、六甲基二硅氮烷锂等的碱存在下进行。
反应温度在0℃～溶剂沸点的范围。
另外，工序B-E的其他各工序，可在与工序A所用的相同反应的反应条件相同的条件下进行。
另外，权利要求(4)所述的用通式〔II〕表示的化合物，可通过脱保护用通式〔XXIV〕表示的化合物的方法进行制造，另外，用通式〔XIX〕表示的化合物，也可通过将通式〔II〕的化合物或化合物(28)等与糖基化作用微生物培养来制造〔参照参考例1和2〕。
反应终了后，可通过在有机化学范畴广泛知道的方法(例如，沉淀法、溶剂萃取法、重结晶、色谱法等)，可分离、精制目的物。另外，H2NNHCH(CH2OH)2可通过实施例18所述方法等进行制造。
药理试验
由本发明提供的通式〔I〕的化合物，表示了如以下药理试验例所示的优良抗肿瘤作用。
(1)对于各种癌细胞的抑制生长活性(CTX)测定方法：
将含有1×103个小鼠白血病细胞(P388)、人胃癌细胞(MKN-45)、人肺癌细胞(PC-13)或人大肠癌细胞(DLD-1)的细胞培养用培养基(含有10％牛胎儿血清-RPM1-1640培养基)50μl，分别注入到96孔的微板上，在5％ CO2下，在37℃下，培养24小时后，加入含有试验化合物的被检液50μl，在5％ CO2下，进一步在37℃下，培养72小时。在培养液中，加入0.5％噻唑兰10μl，在5％ CO2下，在37℃下，培养2小时，进行酶反应。加入20％十二烷基硫酸钠(SDS)，停止反应，进而在37℃下，培养16小时，溶解生成的色素后，测定560nm的吸光度，与对照群进行比较。另外，作为对照化合物，使用下式的化合物。其结果如第1表所示。
Figure C0214694800211
                     第1  表对各种癌细胞的增殖抑制活性
  供试验化合物                        CTX(μM)
  P388   MKN-45   PC-13   DLD-1
  化合物[I-A]   0.037   0.29   0.34   0.67
  化合物[I-B]   0.0020   0.011   0.035   0.10
  对照化合物   0.12   0.50   1.4   73
(2)对于人胃癌MKN-45的效果
将预先移植到裸鼠皮下的增殖的MKN-45固型肿瘤细切，将其3mm移植到被检验小鼠皮下。移植后，从肿瘤增长到0.3cm2时，从小鼠尾静脉连续注射各剂量的试验药物每天1次连续注射5天，停2天药后，进一步注射治疗5天(疗程：5/w×2)或每3-4天注射治疗4次(疗程：2/w×2)，治疗开始20天后或32天后，测定肿瘤长径(L)和短径(W)，求出其体积(V)(V＝1/2×L×W2)。从该体积算出抑制肿瘤生长率，求出抑制75％肿瘤生长的给药总量(GID75，mg/kg)。其结果如表2所示。
       第2  表本发明化合物对于人胃癌MKN-45的效果
  供试验化合物   治疗日程   GID75(mg/kg total)
  化合物[I-A]   5/w×2   27
  化合物[I-B]   2/w×2   3.0
  对照化合物   5/W×2   170
本发明提供的化合物，与对照化合物相比较，显示了如上述药理试验结果所示的更优良抗肿瘤作用。
如上述药理试验结果表明，本发明化合物显示了优良的抗肿瘤作用，作为抗肿瘤剂，对于预防、治疗疾病，特别是处置癌是有用的。将本发明的化合物用于这样的用途时，可制成含有本发明化合物的有效量和药学容许的载体或赋形剂的制剂。
作为抗肿瘤剂使用本发明化合物的给药形态，可选择各种形态，例如可举出片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂或液剂等的经口制剂、或例如溶液或悬浮液等的杀菌了的液状非经口制剂、栓剂、软膏剂等。
固体的制剂可直接以片剂、胶囊剂、颗粒剂或粉末的形态进行制造，但也可使用适当的添加剂制造。作为这样的添加剂，例如可举出乳糖或葡萄糖等的糖类，例如玉米、小麦或米等的淀粉类，例如硬脂酸等的脂肪酸、例如偏硅酸铝酸镁或无水磷酸钙等的无机盐、例如聚乙烯吡咯烷酮或聚亚烷基二醇等的合成高分子，例如硬酯酸钙或硬质酸镁等的脂肪酸盐、例如十八烷醇或苄醇等的醇类，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素等的合成纤维素衍生物，其他，明胶、滑石、植物油、阿拉伯树胶等通常可使用的添加物。
这些片剂、胶囊剂、颗粒剂和粉末等的固形制剂，通常可含有0.1～100重量％，优选的是5～100重量％的有效成分。
液状制剂，可在水、醇类或例如大豆油、花生油、芝麻油等植物油的液状制剂中，使用通常所用的适当添加物、以悬浮液、糖浆剂、注射剂、点滴剂等形态制造。
特别是作为以非经口的肌肉注射、静脉注射或皮下注射的形式给药时的适当溶剂，例如可举出注射用蒸馏水、盐酸利多卡因水溶液(肌肉注射用)、生理食盐水、葡萄糖水溶液、乙醇、聚乙二醇、静脉注射用液体(例如柠檬酸和柠檬酸钠等的水溶液)或电解质溶液(点滴静脉注射和静脉注射用)等，或这些的混合溶液。
除了这些预先溶解的注射剂之外，也可作成加有粉末或适当的添加剂的在使用时溶解的形态。这些注射液通常可含有0.1～10重量％、优选的是1～5重量％的有效成分。
另外，经口给药用的悬浮剂、糖浆剂等的溶剂，通常可含0.5～10重量％的有效成分。
本发明化合物优选的给药量，可根据使用的化合物的种类、配合的组合物种类、适用频度和应该治疗的特定部位、病情的轻重、患者的年龄、医生的诊断、肿瘤的种类等而变化，但作为大致目标，例如每天每1个成人的给药量，在经口给药时，可在1～800mg范围内，另外，在非经口给药时，在静脉注射时，优选的是每天在0.1～500mg范围内。另外，给药次数，根据给药方法和症状而不同，但1天是1次～5次。另外，也可使用隔日给药、隔二日给药等间歇给药等给药方法。
以下举出实施例，进一步具体地说明本发明，但本发明不受这些实施例的限制。
实施例1
用式〔I-A〕表示的化合物的制造。
Figure C0214694800241
用下述工序1)-9)所示的方法制造。
1)用式(I)表示的化合物的制造(式中，Bn表示苄基。以下相同)。
将7-苄氧基吲哚15g溶解在THF 150ml中，加入六甲基二硅氮烷锂(1M：THF溶解)161.3ml，在氮气气氛下，在0℃下，搅拌30分钟后，在10分钟内，滴下2，3-二溴-N-甲基马来酰亚胺18.1g的THF溶液180ml。滴下终了后，在0℃下，搅拌0.5小时后，将反应液注入到1升的2N盐酸中，用2升的醋酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液，接着用饱和食盐水洗净有机层后，干燥，浓缩，用醋酸乙酯-己烷重结晶残渣，得到目的化合物(1)26.9g(收率97％)
HRMS(m/z)：实测值410.0273，计算值410.0248按C20H15N2O3Br计
IR(KBr)：cm-1 1705，1628，1576，1433，1383，1259，1247，1076，762，739
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 9.03(1H，brs)，7.94(1H，d，J＝3.0Hz)，7.64(1H，d，J＝8.0Hz)，7.30-7.53(5H，m)，7.15(1H，t，J＝8.0Hz)，6，82(1H，d，J＝8.0Hz)，5.22(2H，s)，3.16(3H，s)
2)用式(2)表示的化合物的制造(其中，Boc表示叔丁氧羰基。以下，相同)。
Figure C0214694800251
将用实施例1-1)得到的化合物(1)29g、二碳酸二叔丁酯169g和4-N，N-二甲氨基吡啶136mg，溶解到THF 200ml中，在室温下搅拌1小时。将反应液浓缩后，使用硅胶色谱(氯仿)进行精制，进而，使用氯仿-醋酸乙酯-己烷，进行重结晶，得到目的化合物(2)。(收率：92％)。
IR(KBr)：cm-1 1765，1712，1438，1369，1261，1228，1149，739
HRMS(m/z)：实测值510.0185，计算值510.0790按C25H23N2O5Br计
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 8.04(1H，s)，7.20-7.62(7H，m)，6.95(1H，d，J＝7.9Hz)，5.23(2H，s)，3.18(3H.s)，1.53(9H，s)
3)用式(3)表示的化合物的制造。
将7-苄氧基吲哚107.2mg溶解在THF 3ml中，加入六甲基二硅氮烷锂(1M：THF溶液)0.48ml，在氮气气氛下在0℃下，搅拌15分钟后，在20分钟内滴下用实施例1-2得到的化合物(2)102.2mg的THF溶液2ml。滴下终了后，在室温下搅拌0.5小时后，将反应液注入到2N盐酸10ml中，用醋酸乙酯30ml萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液，接着用饱和食盐水洗净后，干燥，浓缩，用硅胶色谱(己烷-醋酸乙酯＝4∶1)精制，得到目的化合物(3)112.7mg(收率：86％)。
HRMS(m/z)：实测值653.2529，计算值653.2526按C40H35N3O6计
IR(KBr)：cm-1 1759，1734，1579，1498，1430，1261，1217，1149，752，733
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 8.78(1H，brs)，7.90(1H，s)，7.75(1H，s)，7.29-7.52(10H，m)，6.58-6.82(6H，m)，5.17(2H，s)，5.15(2H，s)，3.19(3H，s)，1.53(9H，s)
4)用式(4)表示的化合物的制造
将用实施例1-3)得到的化合物(3)300mg、2，3，4，6-O-四苄基-D-吡喃葡糖746.2mg及三苯基膦543mg，溶解到THF 15ml中，在-78℃下，加入偶氮二羧酸二异丙酯0.419ml，一边慢慢地升温到室温，一边搅拌3小时。以醋酸乙酯40ml-2N盐酸20ml分配反应液，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、接着饱和食盐水洗净有机层后，将干燥、浓缩的残渣，用硅胶色谱(甲苯-醋酸乙酯：50∶1)精制，得到目的化合物(4)459.3mg(收率：85％)。
HRMS(m/z)：实测值1175.4950，计算值1175.4932按C74H69N3O11计
IR(KBr)：cm-1 1759，1701，1579，1454，1440，1384，1358，1259，1232.，
              1149，1087，752，735，662
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 8.19(1H，s)，7.91(1H，s)，7.45(2H，d，J＝6.6Hz)，6.96-7.39(25H，m)，6.54-6.7l(7H，m)，6.48(2H，dd，J＝1.6，8.5Hz)，6.43(1H，d，J＝8.9Hz)，5.13(2H，s)，5.02(1H，d，J＝11.4Hz)，4.90(1H，d，J＝10.7Hz)，4.84(1H，d，J＝10.8Hz)，4.83(1Hd，J＝11.4Hz)，4.80(1H，d，J＝10.8Hz)，4.60(1H，d，J＝12.7Hz)，4.59(1H，d，J＝10.8Hz)，4.53(1H，d，J＝11.4Hz)，4，39(1H，d，J＝9.9Hz)，3.80(1H，t，J＝8.9Hz)，3.64-3.76(4H，m)，3.56(1H，t，J＝9.1Hz)，3.38-3.46(1H，m)，3.19(3H，s)，1.53(9H，s)
5)用式(5)表示的化合物的制造。
Figure C0214694800271
将用实施例1-4)得到的化合物(4)459.3mg，溶解在甲胺(40％甲醇溶液)20ml中，在室温下，搅拌30分钟。将反应液浓缩后，使用硅胶色谱(己烷-醋酸乙酯：4∶1)精制残渣，得到目的化合物(5)359.2mg。(收率：94％)。
HRMS(m/z)：实测值1075.4445，计算值1075.4408按C69H61N3O9计
IR(KBr)：cm-1 1697，1577，1569，1497，1454，1436，1257，1083，752，753，
              696
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 8.61(1H，brs)，8.07(1H，s)，7.56(1H，d，J＝2.7Hz)，6.95-7.50(27H，m)，6.85(1H，d，J＝7.2Hz)，6.40-6.70(9H，m)，5.13(2H，s)，5.06(1H，d，J＝11.1Hz)，4.91(1H，d，J＝11.1Hz)，4.90(1H，d，J＝11.1Hz)，4.84(1H，d，J＝9.6Hz)，4.80(1H，d，J＝11.1Hz)，4.48-4.62(3H，m)，4.41(1H，d，J＝10.3Hz)，3.64-3.83(4H，m)，3.57(2H，t，J＝8.97Hz)，3.40-3.48(1H，m)，3.18(3H，m)
6)用式(6)表示的化合物的制造。
将用实施例1-5)得到的化合物(5)52mg溶解在DMF 2.5ml中，加入三氟醋酸钯49.9mg，在90℃下，搅拌3小时。用醋酸乙酯-2N盐酸分配反应液，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水，接着用饱和食盐水洗涤有机层后，干燥，浓缩后，用硅胶色谱(己烷-醋酸乙酯：4∶1)精制残渣，得到目的化合物(6)26mg。(收率：50％)。
HRMS(m/z)：实测值1073.4269，计算值1073.4251按C69H59N3O9计
IR(KBr)：cm-1 2617，1699，1581，1377，1257，1097，1072，754，696
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 10.55(1H，s)，9.08(1H，d，J＝7.3Hz)，8.87(1H，d，J＝8.3Hz)，6.90-7.51(31H，m)，6.86(2H，t，J＝7.6Hz)，6.17(2H，d，J＝6.9Hz)，5.30(1H，d，J＝11.5Hz)，5.20(2H，d，J＝11.5Hz)，5.14(1H，d，J＝11.5Hz)，4.73(1H，d，J＝10.9Hz)，4.64(1H，d，J＝10.9Hz)，4.59(1H，d，J＝11.0Hz)，4，57(1H，d，13.1Hz)，4.52(1H，d，J＝13.1Hz)，4.10(1H，d，J＝11.0Hz)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，3.83(1H，d，J＝9.6Hz)，3.52-3.76(5H，m)，3.49(3H，s)，2.95(1H，d，J＝9.6Hz)
7)用式(7)表示的化合物的制造。
将用实施例1-6)得到的化合物(6)270mg溶解在氯仿-甲醇(1∶1)15ml中，加入催化剂量钯黑，在氢气气氛下，搅拌4小时。过滤催化剂后，浓缩滤液，使用甲醇-氯仿-己烷进行结晶残渣，得到目的化合物(7)130mg。(收率：98％)。
HRMS(m/z)：实测值533.1419，计算值533.1434按C27H23N3O9计
IR(KBr)：cm-1 3371，1741，1638，1587，1577，1387，1321，1261，1238，
              1081，754
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 10.89(1H，s)，10.34(1H，s)，9.95(1H，s)，8.71(1H，d，J＝7.7Hz)，8.53(1H，d，J＝7.7Hz)，7.18(2H，t，J＝7.7Hz)，7.05(1H，d，J＝9.1Hz)，7.01(1H，d，J＝7.7Hz)，6.99(1H，d，J＝7.7Hz)，4.50-5.80(4H，br)，3.95-4.08(2H，m)，3.58-3.80(3H，m)，3.39(1H，dd，J＝8.6，9.1Hz)，3.18(3H，s)
8)用式(8)表示的化合物的制造。
Figure C0214694800291
将实施例1-7)得到的化合物(7)70mg溶解在10％氢氧化钾水溶液2ml中，在室温下搅拌0.5小时。在反应液中加入2N盐酸1ml，中和后，用甲乙酮-醋酸乙酯(1∶1)萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，干燥、浓缩，用二氯甲烷洗涤残渣，得到标题的化合物(8)65mg。(收率：95％)。
HRMS(m/z)：实测值520.1117，计算值520.1118按C26H20N2O10计
IR(KBr)：cm-1 3353，1816，1743，1587，1388，1249，1072，800，748，609
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 11.11(1H，s)，10.52(1H，s)，10.13(1H，s)，8.51(1H，d，J＝7.6Hz)，8.36(1H，d，J＝7.6Hz)，7.40(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20(1H，d，J＝7.8Hz)，7.09(1H，d，J＝8.0Hz)，7.06(2H，dd，J＝7.6，7.8Hz)，5.32(1H，dd，4.9，5.1Hz)，5.24(1H，d，J＝5.4Hz)，4.95(1H，d，J＝4.6Hz)，3.95-4.10(2H，m)，3.76(1H，m)，3.56-3.70(2H，m)，3.42(1H，m)
9)用实施例1-8)得到的化合物(8)100mg溶解在DMF 10ml中，加入2-肼基-1，3-丙二醇61mg，在80℃下，搅拌1小时。浓缩反应液后，用交联葡聚糖LH-20展开残渣，用甲醇洗脱，得到标题化合物〔I-A〕89mg。(收率：77％)。
HRMS(m/z)：实测值609.1826，计算值609.1833按C29H28N4O11计
IR(KBr)：cm-1 3309，1695，1567，1540，1521，1456，1417，1398，1087，609
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 10.91(1H，brs)，10.30(1H，brs)，9.90(1H，s)，8.70(1H，d，J＝8.0Hz).8.52(1H，d，J＝7.9Hz)，7.16-7.21(2H，m)，6.98-7.05(3H，m)，5.59(1H，d，J＝2.3Hz)，5.41(1H，d，J＝5.7Hz)，5.20-5.40(2H，m)，5.20(1H，d，J＝5.3Hz)，4.90(1H，br)，4.50-4.60(3H，m)，3.98-4.15(2H，m)，3.35-3.80(7H，m)
实施例2
用式(9)表示的化合物制造。
Figure C0214694800301
将用实施例1-3)得到的化合物(3)69mg，溶解在甲胺(40％甲醇溶液)1ml中，在室温下，搅拌10分钟。浓缩反应溶液后，用醋酸乙酯-己烷，重结晶残渣，得到目的的化合物(9)55.2mg(收率：95％)。
HRMS(m/z)：实测值553.1982，计算值553.2002按C35H27N3O4计
IR(KBr)：cm-1 1691，1577，1531，1423，1384，1259，1083，752，715，694
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 8.73(2H，brs)，7.69(2H，d，J＝2.1Hz)，7.30-7.49(10H，m)，6.60-6.75(6H，m)，5.16(4H，s)，3.17(3H，s)
实施例3
用式(10)表示的化合物的制造。
加入用实施例2得到的化合物(9)30mg和三氟醋酸钯49.9mg，在90℃下，搅拌0.5小时。用醋酸乙酯-2N盐酸分配反应液、用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水，接着用饱和食盐水洗涤有机层后，将干燥、浓缩了的残渣，用交联葡聚糖LH-20展开，用甲醇洗脱，得到目的化合物(10)14.6mg。(收率：49％)。
HRMS(m/z)：实测值551.1839，计算值551.1845按C35H25N3O4计
IR(KBr)：cm-1 1742，1695，1684，1577，1406，1377，1251，1103，776，737，
              696
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 11.67(2H，s)，8.52-8.55(2H，m)，7.62(4H，d，J＝7.1Hz)，7.46(4H，t，J＝7.1Hz)，7.40(2H，d，J＝7.1Hz)，7.23-7.28(4H，m)，5.37(4H，s)，3.30(3H，s)
实施例4
用式(6)表示的化合物的制造。
将氢氧化钾360mg和硫酸钠2.2g，悬浮在乙腈40ml中，加入由实施例3得到的化合物(10)483mg，在室温下，搅拌0.5小时后，滴下1-氯-2，3，4，6-四-O-苄基-D-吡喃葡糖苷1.06g的乙腈溶液12ml。在室温下、搅拌一夜后，将反应液注入到2N盐酸50ml中，用醋酸乙酯200ml萃取。用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水，接着用饱和食盐水洗涤有机层后，干燥、浓缩。将残渣用硅胶色谱(己烷-醋酸乙酯＝10∶1，甲苯-乙酸乙酯＝90∶1)精制，得到目的化合物(6)840mg。(收率：90％)。
物性数据与实施例1-6)得到的一致。
实施例5
用式(9)表示的化合物的制造
将溴化乙基镁(1M THF溶液)2.24ml溶解在甲苯2.2ml中，在45℃下，加入7-苄氧基吲哚500mg，升温到130℃。在反应溶液中加入2，3-二溴-N-甲基马来酰亚胺201.7mg的甲苯溶液2.8ml，在130℃下，搅拌4小时。将反应液注入到2N盐酸5ml中，用醋酸乙酯20ml萃取。用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水，接着用饱和食盐水洗涤有机层后，将干燥浓缩的残渣，用硅胶色谱(己烷-醋酸乙酯＝4∶1-2∶1)精制，得到目的化合物(9)156mg。(收率：38％)。
物理数据与实施例2)得到的一致。
实施例6
用式〔I-B〕表示的化合物〔I-B〕的制造。
Figure C0214694800322
用下述工序1)-9)所示的方法制造。
1)用式11)表示的化合物的制造。
Figure C0214694800331
将6-苄氧基吲哚284g溶解在3升THF中，加入六甲基二硅氮烷锂(1M：THF溶液)2.7升，在氮气气氛下，在-10℃下，搅拌45分钟后，在1小时内滴下2，3-二溴-N-甲基马来酰亚胺340g的THF溶液3升。滴下终了后，在0℃下搅拌15分钟后，将反应液注入到10升的2N盐酸中，用30升醋酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液，接着用饱和食盐水洗涤有机层后，干燥、浓缩，用甲醇重结晶残渣，得到目的化合物(11)482g。(收率：93％)。
HRMS(m/z)：实测值410.0292，计算值410.0266按C20H15N2O3Br计
IR(KBr)：cm-1 3330，3318，1762，1701，1606，1511，1450，1165，1135，
              1041，794
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 8.60(1H，brs)，7.96(1H，d，J＝8.1Hz)，7.94(1H，d，J＝2.5Hz)，7.33-7.47(5H，m)，7.00(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，6.97(1H，d，J＝2.5Hz)，5.13(2H，s)，3.16(3H，s)
2)用式(12)表示的化合物的制造。
将由实施例6-1)得到的化合物(11)1.00g、二碳酸二叔丁酯637mg、和4-N，N-二甲氨基吡啶3mg溶解在THF 200ml中，在室温下，搅拌1小时。浓缩反应液后，用醋酸乙酯-己烷重结晶残渣，得到目的化合物(12)1.18g。(收率：96％)。
IR(KBr)：cm-1 1740，1714，1614，1527，1487，1443，1373，1227，1153
HRMS(m/z)：实测值510.0771，计算值510.0791按C25H23N2O5Br计
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 8.10(1H，s)，7.91(1H，d，J＝2.3Hz)，7.73(1H，d，J＝8.9Hz)，7.34-7.50(5H，m)，7.03(1H，dd，J＝2.3，8.5Hz)，5.16(2H，s)，3.18(3H，s)1.68(9H，s)
3)用式(13)表示的化合物的制造。
Figure C0214694800341
将6-苄氧基吲哚218.4mg溶解在THF 20ml中，加入六甲基二硅氮烷锂(1M：THF溶液)2.35ml在氮气气氛下，在0℃下，搅拌15分钟后，在10分钟内，滴下由实施例6-2)得到的化合物(12)500mg的THF溶液10ml。滴下终了后，在室温下搅拌0.5小时后，将反应液注入到2N盐酸100ml中，用醋酸乙酯400ml萃取，用水、饱和碳酸氢钠水溶液，接着用饱和食盐水洗涤有机层后，干燥、浓缩，用甲苯-己烷重结晶残渣，得到目的化合物(13)580mg。(收率：91％)。
HRMS(m/z)：实测值653.2556，计算值653.2526按C40H35N3O6计
IR(KBr)：cm-1 1740，1701，1646，1623，1543，1445，1155
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 8.41(1H，brs)，7.97(1H，s)，7.84(1H，brs)，7.68(1H，brs)，7.16-7.43(10H，m)，6.98(1H，d，J＝9.2Hz)，6.85(1H，brs)，6.74(1H，d，J＝9.2Hz)，6.58(1H，d，J＝9.2Hz)，6.52(1H，d，J＝9.2Hz)，5.05(2H，s)，5.02(2H，s)，3.19(3H，s)，1.67(9H，s)
4)用式(14)表示的化合物的制造。
将由实施例6-3)得到的化合物(13)50mg、2，3，4，6-O-四苄基-D-吡喃葡糖186mg和三苯基膦90mg，溶解在THF 3ml中，在0℃下，加入偶氮二羧酸二乙酯0.054ml，搅拌1小时。有醋酸乙酯40ml-2N盐酸20ml，分配反应液，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水，接着用饱和食盐水洗涤有机层后，将干燥、浓缩的残渣，用硅胶色谱(己烷-醋酸乙酯＝4∶1)精制，得到目的化合物(14)36.4mg。(收率：62％)。
HRMS(m/z)：实测值1175.4955，计算值1175.4932按C74H69N3O11计
IR(KBr)：cm-1 2360，1736，1701，1616，1543，1489，1454，1363，1219，1153
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 8.03(1H，s)，7.95(1H，s)，7.78-7.82(1H，m)，7.04-7.38(30H，m)，6.84(1H，d，J＝8.7Hz)，6.76-6.84(1H，m)，6.79(1H，d，J＝8.9Hz)，6.32(1H，dd，J＝2.2，8.9Hz)，6.28(1H，dd，J＝2.4，8.7Hz)，5.33(1H，d，J＝8.7Hz)，4.82-4.94(7H，m)，4.67(1H，d，J＝10.6Hz)，4.63(1H，d，J＝12.1H)，4.55(1H，d，J＝12.1Hz)，4.10(1H，d，J＝10.2Hz)，3.69-3.95(6H，m)，3.40(1H，d，J＝10.2Hz)，3.20(3H，s)，1.66(9H，s)
5)用式(15)表示的化合物的制造。
Figure C0214694800361
将由实施例6-4)得到的化合物(14)14.1mg溶解到甲胺(40％甲醇溶液)5ml中，在室温下，搅拌30分钟。浓缩反应液后，用硅胶色谱(己烷-醋酸乙酯：7∶3)精制残渣，得到目的化合物(15)12.3mg。(收率：96％)。
HRMS(m/z)：实测值1075.4392，计算值1075.4408按C69H61N3O9计
IR(KBr)：cm-1 3311，3030，2927，1697，1621，1533，1454，1385，1159，1093
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 8.29(1H，d，J＝2.7Hz)，7.96(1H，s)，7.52(1H，d，J＝2.7Hz)，7.19-7.40(25H，m)，7.03-7.16(5H，m)，6.78-6.84(3H，m)，6.67(1H，d，J＝8.8Hz)，6.45(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，6.34(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，5.34(1H，d，J＝8.7Hz)，4.82-4.94(7H，m)，4.67(1H，d，J＝10.7Hz)，4.62(1H，d，J＝12.2Hz)，4.53(1H，d，J＝12.2Hz)，4.12(1H，d，J＝10.2Hz)，3.67-3.98(7H，m)，3.18(3H，m)
6)用式(16)表示的化合物的制造。
Figure C0214694800362
将由实施例6-5)得到的化合物(15)52mg，氯化铜(II)26.8mg和分子筛50mg，溶解在甲乙酮1ml中，在室温下，搅拌2小时。将反应液进行硅藻土过滤后，浓缩滤液。用硅胶色谱(二氯甲烷)精制残渣，得到目的化合物(16)42mg。(收率：84％)。
HRMS(m/z)：实测值1073.4237，计算值1073.4251按C69H59N3O9计
IR(KBr)：cm-1 3311，3030，2927，1697，1621，1533，1454，1385，1159，1093
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 10.6(1H，s)，9.24(1H，d，J＝9.5Hz)，9.13(1H，d，J＝9.5Hz)，7.07-7.50(29H，m)，6.98-7.03(1H，m)，6.83-6.91(2H，m)，6.18-6.22(2H，m)，5.84(1H，d，J＝8.9Hz)，5.12-5.22(2H，m)，5.18(1H，d，J＝11.5Hz)，5.08(1H，d，J＝11.5Hz)，4.97(1H，d，J＝10.7Hz)，4.89(1H，d，J＝10.7Hz)，4.84(1H，d，J＝10.7Hz)，4.74(1H，d，J＝13.0Hz)，4.67(1H，d，J＝10.7Hz)，4.56(1H，d，J＝13.0Hz)，4.32(1H，dd，J＝9.6，9.6Hz)，3.98-4.07(2H，m)，3.82-3.97(3H，m)，3.79(1H，dd，J＝2.7，10.2Hz)，3.33(3H，s)，3.00(1H，d，J＝9.7Hz)
7)用式(17)表示的化合物的制造。
Figure C0214694800371
将由实施例6-6)得到的化合物(16)100mg溶解在氯仿-甲醇(2∶1)6ml中，加入催化剂量钯黑在氢气气氛下，搅拌2小时。过滤催化剂后，浓缩滤液，用甲醇-丙酮-醋酸乙酯-己烷，使残渣结晶化，用交联葡聚糖LH-20展开，用氯仿-甲醇-乙醚-四氢呋喃(5∶2∶2∶1)洗脱，从丙酮-甲醇-己烷中重结晶，得到目的化合物(17)43.8mg。(收率：88％)。
HRMS(m/z)：实测值533.1429，计算值533.1434按C27H23N3O9计
IR(KBr)：cm-1 3328，1733，1683，1678，1540，1417，1126，1081，611
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 11.20(1H，s)，9.76(1H，s)，9.74(1H，s)，8.88(1H，d，J＝8.6Hz)，8.80(1H，d，J＝8.6Hz)，7.18(1H，d，J＝2.1Hz)，6.99(1H，d，J＝2.1Hz)，6.82(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，6.80(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，5.97(1H，d，J＝8.9Hz)，5.86(1H，t，J＝4.0Hz)，5.33(1H，d，J＝4.9Hz)，5.12(1H，d，J＝4.3Hz)，4.94(1H，d，J＝5.2Hz)，4.02(1H，dd，J＝3.0，10.7Hz)，3.94(1H，m)，3.78(1H，m)，3.52(2H，m)，3.16(3H，s)
8)用式(18)表示的化合物的制造。
将由实施例6-7)得到的化合物(17)1.2g，溶解到10％氢氧化钾水溶液40ml中，在室温下搅拌1小时。在反应液中，加入2N盐酸40ml，中和后，用1升甲乙酮萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，将干燥、浓缩的残渣，用丙酮-庚烷重结晶，得到目的化合物(18)1.2g。(收率：100％)。
HRMS(m/z)：实测值520.1147，计算值520.1118按C26H20N2O10计
IR(KBr)：cm-1 3311，1810，1739，1652，1626，1558，1405，1091，611
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 11.4(1H，s)，9.95(1H，s)，9.92(1H，s)，8.69(1H，d，J＝7.7Hz)，8.63(1H，d，J＝7.7Hz)，7.25(1H，d，J＝1.5Hz)，7.03(1H，d，J＝1.5Hz)，6.90(1H，dd，J＝1.5，7.7Hz)，6.87((1H，d，J＝1.5，7.7Hz)，6.06(1H，d，8.0Hz)，5.95(1H，t，J＝4.6Hz)，5.38(1H，d，J＝5.1Hz)，5.16(1H，d，J＝5.2Hz)，4.99(1H，d，J＝5.2Hz)，3.30-4.10(6H，m)
9)将由实施例6-8)得到化合物(18)500mg，溶解在DMF 50ml中，加入2-肼基-1，3-丙二醇152mg，在80℃下，搅拌1小时。浓缩反应液后，用交联葡聚糖LH-20(氯仿∶甲醇∶乙醇∶水＝5∶2∶2∶1)精制反应液，得到标题化合物〔I-B〕418mg。(收率：77％)。
HRMS(m/z)：实测值609.1816，计算值609.1833按C29H28N4O11计
IR(KBr)：cm-1 3415，3353，1749，1652，1575，1540，1375，1197，609
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 11.20(1H，s)，9.78(1H，s)，9.75(1H，s)，8.87(1H，d，J＝8.6Hz)，8.79(1H，d，J＝8.6Hz)，7.18(1H，d，J＝2.0Hz)，6.98(1H，d，J＝2.0Hz)，6.82(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，6.80(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，5.97(1H，d，J＝8.3Hz)，5.86(1H，d，J＝3.8Hz)，5.55(1H，d，J＝2.6Hz)，5.32(1H，d，J＝4.6Hz)，5.11(1H，d，J＝5.3Hz)，4.91(1H，d，J＝5.1Hz)，4.53(2H，t，J＝5.4Hz)，4.02(1H，m)，3.85-3.95(2H，m)，3.78(1H，m)，3.40-3.60(6H，m)，3.20-3.30(1H，m)
实施例7
用式(19)表示的化合物的制造。
Figure C0214694800391
将由实施例6-1)得到的化合物(11)1.00g、2，4，6-O-四苄基-D-吡喃葡糖6.57g和三苯基膦3.19g，溶解在THF 40ml中，在0℃下，加入偶氮二羧酸二乙酯1.91ml，一边慢慢地升到室温，一边搅拌1小时。用醋酸乙酯200ml-氯化氨水100ml分配反应液，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水，接着用饱和食盐水洗涤有机层后，干燥、浓缩。用硅胶色谱(己烷-醋酸乙酯：8∶1-4∶1)精制残渣，得到目的化合物(19)3.07g(收率：91％)。
HRMS(m/z)：实测值932.2694，计算值932.2627按C54H49N2O8Br计
IR(KBr)：cm-1 1767，1707，1603，1454，1379，1090，1026
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 7.96(1H，d，J＝8.9Hz)，7.93(1H，s)，7.17-7.41(20H，m)，6.97-7.17(5H，m)，6.71(2H，dd，J＝1.3，8.9Hz)，5.29(1H，d，J＝8.4Hz)，5.00(1H，d，J＝7.8Hz)，4.97(1H，d，J＝7.8Hz)，4.93(1H，d，J＝11.9Hz)，4.92(1H，d，J＝10.8Hz)，4.90(1H，d，J＝11.9Hz)，4.68(1H，d，J＝10.8Hz)，4.61(1H，d，J＝11.9Hz)，4.52(1H，d，J＝11.9Hz)，4.17(1H，d，J＝10.0Hz)，3.75-3，96(5H，m)，3.71(1H，brd，J＝9.6Hz)3.56(1H，d，J＝10.0Hz)，3.16(3H，s)
实施例8
用式(15)表示的化合物的制造。
将6-苄氧基吲哚350.6mg溶解到THF 5ml中，加入六甲基二硅氮烷锂(1M：THF溶液)3.45ml，在氮气气氛下，在0℃下，搅拌15分钟后，在10分钟内滴下化合物(19)1470mg的THF溶液15ml。滴下终了后，在室温下，搅拌1小时后，将反应液注入到2N盐酸100ml中，用醋酸乙酯200ml萃取。用水、饱和碳酸氢钠水溶液，接着用饱和食盐水洗涤有机层后，干燥，浓缩，用硅胶色谱(己烷-醋酸乙酯＝4∶1-1∶1)精制残渣，得到目的化合物(15)1234mg(收率：73％)。
物性数据与由实施例6-5)得到的一致。
实施例9
用式(20)表示的化合物的制造。
将由实施例6-3)得到的化合物(13)100mg，溶解到甲胺(40％甲醇溶液)10ml中，在室温下，搅拌30分钟。浓缩反应溶液后，用二氯甲烷-丙酮-己烷重结晶残渣，得到目的化合物(20)68.6mg。(收率：84％)。
HRMS(m/z)：实测值553.1982，计算值553.2002按C35H27N3O4计
IR(KBr)：cm-1 3419，3350，1759，1697，1620，1533，1454，1383，1292，1167
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 11.48(2H，s)，7.62(2H，s)，7.28-7.45(10H，m)，6.95(2H，d，J＝1.2Hz)，6.70(2H，d，J＝8.7Hz)，6.39(2H，dd，J＝1.2，8.7Hz).5.04(4H，s)，3.03(3H，s)
实施例10
用式(21)表示的化合物的制造。
Figure C0214694800412
将由实施例9得到的化合物(20)1.01g和2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯甲酮456.1mg，溶解在甲苯50ml中，在110℃下，搅拌40分钟。将反应液降温回到室温后，过滤不溶物，用30ml甲醇洗净。用二甲基亚砜-二氯乙烷-甲醇，重结晶残渣，得到目的化合物(21)981mg。(收率：98％)。
HRMS(m/z)：实测值551.1829，计算值551.1845按C35H25N3O4计
IR(KBr)：cm-1 3257，1740，1675，1620，1571，1402，1246，1178
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 11.46(2H，s)，8.79(2H，d，J＝8.5Hz)，7.53(4H，d，8.5Hz)，7.35-7.44(8H，m)，7.02(2H，dd，8.5，0.8Hz)，5.25(4H，s)，3.13(3H，s)
实施例11
用式(16)表示的化合物的制造。
Figure C0214694800421
将氢氧化钾5.7g和硫酸钠22g，悬浮在乙腈380ml中，加入由实施例10得到的化合物(21)5.51g，在室温下搅拌1小时后，滴下1-氯-2，3，4，6-四-O-苄基-D-吡喃葡糖苷11.5g的乙腈溶液170ml。在室温下，搅拌7小时后，将反应液注入到1N盐酸360ml，用醋酸乙酯360ml萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、水，接着，用饱和食盐水洗涤有机层后，将干燥、浓缩的残渣，用硅胶色谱(甲苯-醋酸乙酯：30∶1)精制，得到目的化合物(16)7.8g。(收率：73％)。
物性数据与由实施例6-6)得到的一致。
实施例12
用式(20)表示的化合物的制造。
Figure C0214694800422
将溴化乙基镁(0.9M THF溶液)50ml，溶解在甲苯50ml中，在45℃下，加入6-苄氧基吲哚10g搅拌1小时。在反应液中，加入2，3-二溴-N-甲基马来酰亚胺4.02g的甲苯溶液50ml，在110℃下搅拌一夜。将反应液注入到2N盐酸500ml中，用甲乙酮900ml萃取。用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水，接着，用饱和食盐水洗涤有机层后，将干燥、浓缩的残渣，用硅胶色谱(二氯甲烷)精制，进而使用二氯甲烷-丙酮-己烷进行重结晶，得到目的化合物(20)5.65g。(收率：69％)。
物性数据与由实施例9得到的一致。
实施例13
用式(22)表示的化合物的制造(式中SEM表示2-三甲基甲硅烷基乙氧甲基。以下，相同)。
Figure C0214694800431
将由实施例6-1)得到的化合物(11)2.00g、2-三甲基甲硅烷乙氧甲基氯1g和氢化钠300mg，溶解在THF 30ml，在室温下，搅拌0.5小时。将反应液注入到2N盐酸200ml中，用醋酸乙酯300ml萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、水、接着用饱和食盐水洗涤有机层后，干燥、浓缩。用硅胶色谱(己烷-醋酸乙酯＝4∶1)精制残渣，得到目的化合物(22)1.96g。(收率：77％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 7.96(1H，d，J＝8.9Hz)，7.89(1H，s)，7.33-7.50(5H，m)，7.10(1H，d，J＝2.2Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.2，8.9Hz)，5.48(2H，s)，5.15(2H，s)，3.52(2H，t.J＝8.1Hz)，3.16(3H，s)，0.90(2H，t，J＝8.1Hz)，-0.04(9H，s)
实施例14
用式(23)表示的化合物的制造。
Figure C0214694800441
将6-苄氧基吲哚1.25g溶解在THF 20ml中，加入六甲基二硅氮烷锂(1M：THF溶液)2.35ml，在氮气气氛下在0℃搅拌30分钟后，滴下由实施例13得到的化合物(22)1.96g的THF溶液20ml。滴下搅拌2小时。将反应液注入到2N盐酸100ml中，用醋酸乙酯200ml萃取。用水、饱和碳酸氢钠水溶液，接着用饱和食盐水洗涤有机层后，干燥、浓缩，用硅胶色谱(己烷-醋酸乙酯＝4∶1)精制残渣，进而用醋酸乙酯-丙酮-己烷，重结晶，得到目的化合物(23)2.21g。(收率：91％)。
IR(KBr)：cm-1 3369，1697，1621，1533，1456，1385，1246，1164，1091，
              1025，837，737，696
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 8.55(1H，d，J＝2.0Hz)，7.67(1H，s)，7.57(1H，d，J＝2.0Hz)，7.27-7.46(10H，m)，7.00(1H，d，J＝2.0Hz)，6.89(1H，d，J＝8.9Hz)，6.80(2H，d，J＝8.9Hz)，6.49(2H，dd，J＝2.0，8.9Hz)，5.41(2H，s)，5.01(2H，s)，4.96(2H，s)，3.50(2H，t，J＝8.9Hz)，3.17(3H，s)，0.90(2H，t，J＝8.9Hz)，-0.02(9H，s)
实施例15
用式(24)表示的化合物的制造。
Figure C0214694800442
将由实施例14得到化合物(23)1.0g和碳酸钙2.0溶解在DMF50ml中，加入氯化钡1.09g，在80℃下，搅拌0.5小时。将反应液进行硅藻土过滤后，用醋酸乙酯200ml-2N盐酸100ml分配滤液，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水，接着用饱和食盐水洗涤有机层后，干燥、浓缩。用硅胶色谱(己烷-醋酸乙酯：6∶1-3∶1)精制残渣，进而用丙酮-己烷进行重结晶，得到目的化合物(24)689mg。(收率：69％)。
IR(KBr)：cm-1 1747，1697，1621，1581，1454，1429，1376，1338，1282，
              1251，1214，1187，1132，1066
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 9.66(1H，brs)，9.00(2H，t，J＝8.7Hz)，7.35-7.53(10H，m)，7.08(2H，dd，J＝2.2，8.7Hz)，7.06(1H，d，J＝2.2Hz)，7.03(1H，d，J＝2.2Hz)，5.72(2H，s)，5.22(2H，s)，5.21(2H，s)，3.70(2H，t，J＝8.1Hz)，3.09(3H，s)，0.96(2H，t，J＝8.1Hz)，-0.05(9H，s)
实施例16
用式(25)表示的化合物制造。
Figure C0214694800451
将叔丁醇钾30mg和硫酸钠200mg悬浮在甲苯2ml中，加入由实施例15得到的化合物(24)50mg，在室温下，搅拌0.5小时后，滴下1-氯-2，3，4，6-四-O-苄基-D-吡喃葡糖苷130mg的甲苯溶液1ml。在50℃下，搅拌一夜后，将反应液注入1N盐酸50ml中，有醋酸乙酯100ml萃取。用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水，接着用饱和食盐水洗涤有机层后，干燥、浓缩。用硅胶色谱(己烷-醋酸乙酯＝8∶1-6∶1)精制残渣，得到目的化合物(25)58.6mg。(收率：65％)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δppm 9.03(1H，d，J＝9.5Hz)，8.99(1H，d，J＝9.5Hz)，6.77-7.57(32H，m)，6.07(2H，d，J＝7.5Hz)，5.30(1H，d，J＝8.9Hz)，5.26(2H，s)，5.13(2H，s)，3.47-5.02(15H，m)，3.42(2H，t，J＝8.9Hz)，3.12(3H，s)，2.61(1H，d，J＝9.5Hz)，0.93(2H，t，J＝8.9Hz)，-0.07(9H，s)
实施例17
用式(16)表示的化合物的制造。
Figure C0214694800461
将由实施例16得到的化合物(25)45mg、分子筛50mg和溴化四丁胺(1M THF溶液)0.9ml溶解在四氢呋喃1ml中，在50℃下，搅拌2小时。将反应液进行硅藻土过滤后，将滤液注入到1N盐酸50ml中，用醋酸乙酯100ml萃取。用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水，接着用饱和食盐水洗涤有机层后，干燥、浓缩。用硅胶色谱(己烷-醋酸乙酯＝10∶1)精制残渣，得到目的化合物(16)26.7mg。(收率：85％)。
物性数据与实施例6-6)得到的一致。
实施例18
用式：H2NNHCH(CH2OH)2(26)表示的化合物的制造。
1)将二羟基丙酮二聚物10.0g、肼基甲酸叔丁酯14.7g溶解在乙醇500ml中，在室温下搅拌15小时。减压浓缩反应液，由醋酸乙酯重结晶残渣，得到18.67g的2-(叔丁氧羰基)-亚肼基-1，3-丙二醇无色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.49(9H，s)，3.92(2H，d，J＝5.2Hz)，4.24(2H，d，J＝5.0Hz)，4.88(1H，t，J＝5.8Hz)，5.61(1H，t，J＝5.1Hz)，9.98(1H，brs)
2)将2-(叔丁氧羰基)-亚肼基-1，3-丙二醇5.00g，在0℃下，加入甲硼烷-四氢呋喃配合物50ml后，在室温下搅拌0.5小时。在室温下，在反应液中，加入6当量盐酸25ml，加热回流1.5小时。减压浓缩反应液，将得到的残留物吸附在Dowex 50W×4的H-型柱上，水洗后，用0.5当量氨水洗脱出。收集合有目的物的馏分，减压浓缩，使得到的油状物吸附在IRC-50的NH4 +型柱上，用水溶出。收集含有目的物馏分，减压浓缩，得到2.26g的2-亚肼基-1，3-丙二醇无色固体。
FAB-MS(m/z)：107(M+H)-
1H-NMR(200MHz，CD3OD)，δ(ppm)：2.78(1H，m)，3.50-3.75(4H，m)
参考例1
用式(27)表示的化合物的制造。
Figure C0214694800471
将在斜面琼脂培养基上，培养的小四孢属(Microtetrasporasp.)A34549株〔保藏号：FERM BP-4206(从平咸4年11月17日保藏在微工研菌寄第P-13292号移管的微生物)〕，接种在1个含有由葡萄糖0.2％、糊精2.0％、燕麦0.5％、脱脂米糠0.5％、脱脂肉骨粉0.2％、干燥酵母0.1％、硫酸镁·7水合物0.05％、溴化钠0.05％、氯化钠0.5％、磷酸氢二钾0.1％组成的培养基(灭菌前pH7.2)110ml的500ml容积的培养用三角烧瓶中，在28℃下，在旋转振荡机(每分钟180转)上培养。将该培养液2ml接种在20个含有上述组成的培养基110ml的500ml容积的培养用三角烧瓶中，在28℃下，在旋转振荡机(每分钟180转)上进行培养。在培养9天时，在每个烧瓶中，加入12，13-二氢-1，11-二羟基-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮〔化合物(28)：参照特开平3-2077号〕的20mg/ml的二甲基亚砜溶液0.5ml，在与上述条件相同下，再培养15天。
将上述培养液，用甲乙酮(MEK)3升进行萃取。在减压下，浓缩MEK萃取液。用醋酸乙酯萃取得到的浓溶液。将醋酸乙酯萃取液(850ml)用无水硫酸钠脱水后，浓缩干固。将其加在硅胶的色谱柱上(内径2cm、长30cm、BW-350硅胶，富士代皮逊化学社制)，用氯仿-甲醇-四氢呋喃28％氨水(2∶1∶3∶0.2)洗净后，用氯仿-甲醇-四氢呋喃(3∶1∶1)洗脱。将含有目的物的馏分浓缩干固后，溶解在少量的四氢呋喃-乙醇(1∶3)中，加在交联葡聚糖LH-20的色谱柱(内径1.5cm，长87cm)上，用乙醇溶出，将含有目的物的馏分浓缩干固，得到标题化合物(27)、12，13-二氢-1，11-二羟基-13-(β-D-吡喃葡糖基)-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮53.9mg。
HR FAB-MS(m/z)：519.1313
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：11.0(1H，s)，10.9(1H，s)，10.3(1H，brs)，9.93(1H，brs)，8.69(1H，d，J＝7.8Hz)，8.51(1H，d，J＝7.8Hz)，7.17(2H，t，J＝7.8Hz)，7.05(1H，d，J＝9.3Hz)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，5.41(1H，d，J＝5.9Hz)，5.34(1H，brs)，5.20(1H，d，J＝5.4Hz)，4.89(1H，brs)，4.02(2H，m)，3.74(1H，m)，3.63(2H，m)，3.41(1H，m)
参考例2
用式(27)表示的化合物的制造。
Figure C0214694800481
将在斜面琼脂培养基上培养的蔗糖气芽胞菌(Saccharothrixaerocolonigenes)ATCC 39243株，接种在7个含有由葡萄糖3.0％、大豆粉1.0％、棉籽1.0％和碳酸钙0.3％组成的培养基(灭菌前pH7.2)110ml的500ml容积的培养基用三角烧瓶中，在28℃下，在旋转振荡机(每分钟180转)上培养48小时。将该培养液每4ml，接种在150个含有由葡萄糖1.0％、糊精6.0％、亚麻籽1.5％、粉末酵母0.5％、硫酸亚铁7水合物0.1％、磷酸二氢铵0.1％、硫酸铵0.1％和碳酸钙1.0％组成的培养基(灭菌前pH7.2)110ml的500ml容积的培养用三角烧瓶中，在28℃下，在旋转振荡机(每分钟180转)上培养。在培养120小时时，每个烧瓶中添加12，13-二氢-1，11-二羟基-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮〔参照特开平3-2077号〕的22mg./ml二甲基亚砜(DMSO)溶液0.5ml，在与以上相同条件下，进一步培养120小时。
将上述培养液进行过滤得到的菌体，用甲醇萃取2次(5.1升，5.6升)、用四氢呋喃萃取2次(2.2升，2.3升)。将甲醇和四氢呋喃萃取液合在一起，浓缩直到约1600ml。将溶液得到的水溶液，用己烷(780ml)萃取，除去杂质，将该水层用醋酸乙酯3.3升萃取。将醋酸乙酯萃取液进行浓缩干固，将得到的残渣用醋酸乙酯约90ml洗净后，将残渣用约90ml甲醇萃取。浓缩干固甲醇萃取液，得到694mg的黄橙色固体。将其溶解在40ml甲醇中，加在以甲醇作为洗脱液的交联葡聚糖LH-20(3.0×53cm，法尔马西亚社制)的色谱柱上，收集含有目的的化合物馏分，浓缩干固。将其加在硅胶的色谱柱上(1.5×46cm、キ-ゼル凝胶60メルク社)，用氯仿、接着用氯仿∶甲醇(10∶1)洗涤后，用醋酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脱。将洗脱液进行浓缩干固，得到目的的标题化合物(27)、12，13-二氢-1，11-二羟基-13-(β-D-吡喃葡糖基)-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮(169mg)。
这样得到的标题化合物的物性数据，与参考例1得到的化合物的物性数据相同。
参考例3
用式(8)表示的化合物的制造。
将参考例1或2制造的12，13-二氢-1，11-二羟基-13-(β-D-吡喃葡糖基)-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮3.4g，溶解在10％氢氧化钾水溶液120ml中，在室温下搅拌2小时。在反应液中，加入2N盐酸120ml，中和后，过滤析出的红色结晶，水洗、干燥，得到标题化合物(8)3.0g。
FAB-MS(m/z)：520(M)-，521(M+H)-
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：3.42(1H，m)，3.56～3.70(2H，m)，3.76(1H，m)，3.95～4.10(2H，m)，4.95(1H，d，J＝4.6Hz)，5.24(1H，d，J＝5.4Hz)，5.32(1H，dd，J＝4.9，5.1Hz)，7.06(2H，dd，J＝7.6，7.8Hz)，7.09(1H，d，J＝8.0Hz)，7.20(1H，d，J＝7.8Hz)，7.40(1H，d，J＝7.8Hz)，8.36(1H，d，J＝7.6Hz)，8.51(1H，d，J＝7.6Hz)，10.13(1H，s)，10.52(1H，s)，11.11(1H，s)
工业实用性
本发明化合物，由于具有优良的抗肿瘤效果，所以在医药领域中，作为抗肿瘤剂是有用的。

Claims (4)

1.式[XVIII]的化合物的制造方法，
Figure C021469480002C1
其中，R4代表氢原子、碳数1-6个的烷基、苄氧甲基或碳数7-12个的芳烷基；
R5及R6各自代表保护了的OH基，以及R5及R6分别是1位-及11-位，或分别是2位-及10-位；
R7、R8、R9及R10可以相同或不同，且各自代表羟基的保护基，
所述方法包括：
使式[XXI]的化合物，
Figure C021469480002C2
其中R4及R5定义如上，X代表离去基团；与式[XV]的化合物进行反应，
Figure C021469480003C1
其中，R7至R10的定义如上，通过米茨诺布反应形成式[V]的化合物
Figure C021469480003C2
其中，R4至R5、R7至R10及X的定义如上；
使式[V]的化合物与式[X]的化合物进行反应，
Figure C021469480003C3
其中，R6的定义如上，在有机金属化合物存在下形成式[XVII]的化合物
Figure C021469480004C1
其中，R4至R10的定义如上；以及
在一种选自2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌、CuCl2、Cu(OAc)2、Cu(NO2)2、PdCl2、Pd(OAc)2和Pd(CF3COO)2的氧化剂的辅助下，将式[XVII]的化合物环化。
2.式[XVIII]的化合物的制造方法，
Figure C021469480004C2
其中，R4代表氢原子、碳数1-6个的烷基、苄氧甲基或碳数7-12个的芳烷基；
R5及R6代表保护了的OH基，以及R5及R6分别是1位-及11-位，或分别是2位-及10-位；
R7、R8、R9及R10可以相同或不同，且各自代表羟基的保护基，所述方法包括：
从式[XIV]的化合物的吲哚骨架中，除去氨基的保护基，
Figure C021469480005C1
其中，R4至R6定义如上，以及R12是吲哚骨架的氨基的保护基，
以形成式[XXII]的化合物，
Figure C021469480005C2
其中，R4至R6定义如上；
通过与一种选自2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌、CuCl2、Cu(OAc)2、Cu(NO2)2、PdCl2、Pd(OAc)2和Pd(CF3COO)2的氧化剂进行反应来环化式[XXII]的化合物，以形成式[XXIV]的化合物，
Figure C021469480005C3
其中，R4至R6的定义如上；以及
在碱的存在下，使式[XXIV]的化合物与式[XXIII]的化合物进行反应，
其中，X1代表离去基团，以及R7至R10的定义如上。
3.式[XVIII]的化合物的制造方法，
Figure C021469480006C2
其中，R4代表氢原子、碳数1-6个的烷基、苄氧甲基或碳数7-12个的芳烷基；
R5及R6代表保护了的OH基，以及R5及R6分别是1位-及11-位，或分别是2位-及10-位；
R7、R8、R9及R10可以相同或不同，且各自代表羟基的保护基，
所述方法包括：
在有机金属化合物的存在下，将两分子的式[XIII]的化合物，
Figure C021469480007C1
其中，R5定义如上；加成到式[IX]的化合物中，
其中，R4的定义如上；以及X是离去基团；以形成式[XXII]的化合物，
Figure C021469480007C3
其中，R4至R6的定义如上；
通过与一种选自2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌、CuCl2、Cu(OAc)2、Cu(NO2)2、PdCl2、Pd(OAc)2和Pd(CF3COO)2的氧化剂进行反应来环化式[XXII]的化合物，以形成式[XXIV]的化合物，
Figure C021469480007C4
其中，R4至R6的定义如上；以及
在碱的存在下，使式[XXIV]的化合物与式[XXIII]的化合物进行反应，
其中，X1代表离去基团，以及R7至R10的定义如上。
4.式[XVIII]的化合物的制造方法，
其中，R4代表氢原子、碳数1-6个的烷基、苄氧甲基或碳数7-12个的芳烷基；
R5及R6代表保护了的OH基，以及R5及R6分别是1位-及11-位，或分别是2位-及10-位；
R7、R8、R9及R10可以相同或不同，且各自代表羟基的保护基，
所述方法包括：
制备式[XIV]的化合物，
Figure C021469480009C1
其中，R4至R6定义如上，以及R12是吲哚骨架的氨基的保护基，使其与选自2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌、CuCl2、Cu(OAc)2、Cu(NO2)2、PdCl2、Pd(OAc)2和Pd(CF3COO)2的氧化剂反应以形成式[XXV]的化合物，
其中，R4至R6及R12定义如上，
在碱的存在下，使式[XXV]的化合物，与式[XXIII]的化合物进行反应，
Figure C021469480009C3
其中，X1代表离去基团，以及R7至R10的定义如上；以形成式[XXVI]的化合物；以及
除去吲哚骨架的氨基的保护基。
CNB021469482A 1994-05-09 1995-05-02 抗肿瘤吲哚并吡咯并咔唑衍生物 Expired - Fee Related CN1285605C (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11948394 1994-05-09
JP119483/1994 1994-05-09
JP119483/94 1994-05-09
JP145648/1994 1994-06-03
JP14564894 1994-06-03
JP145648/94 1994-06-03

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95193830A Division CN1106400C (zh) 1994-05-09 1995-05-02 抗肿瘤吲哚并吡咯并咔唑衍生物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1513865A CN1513865A (zh) 2004-07-21
CN1285605C true CN1285605C (zh) 2006-11-22

Family

ID=26457215

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95193830A Expired - Fee Related CN1106400C (zh) 1994-05-09 1995-05-02 抗肿瘤吲哚并吡咯并咔唑衍生物
CNB021469482A Expired - Fee Related CN1285605C (zh) 1994-05-09 1995-05-02 抗肿瘤吲哚并吡咯并咔唑衍生物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95193830A Expired - Fee Related CN1106400C (zh) 1994-05-09 1995-05-02 抗肿瘤吲哚并吡咯并咔唑衍生物

Country Status (14)

Country Link
EP (2) EP0760375B1 (zh)
JP (1) JP3038921B2 (zh)
KR (1) KR100312473B1 (zh)
CN (2) CN1106400C (zh)
AT (2) ATE283863T1 (zh)
AU (1) AU683749B2 (zh)
CA (1) CA2190007C (zh)
CL (1) CL2004001117A1 (zh)
DE (2) DE69533833T2 (zh)
DK (2) DK1264836T3 (zh)
ES (2) ES2230433T3 (zh)
HK (2) HK1000890A1 (zh)
PT (2) PT1264836E (zh)
TW (1) TW313566B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050176968A1 (en) * 2002-08-23 2005-08-11 Atsushi Akao Process for producing indolopyrrolocarbazole derivative
CN101585861B (zh) * 2009-07-03 2012-10-24 复旦大学 N-糖基萘并咔唑化合物及其合成方法和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2015996C (en) * 1989-05-05 2001-08-28 Hartmut Osswald Bis-(1h-indol-3-yl)-maleinimide derivatives and their use as pharmaceuticals
ATE158298T1 (de) * 1990-05-11 1997-10-15 Banyu Pharma Co Ltd Be-13793c-derivat mit antitumorwirkung
NZ245203A (en) * 1991-11-29 1997-07-27 Banyu Pharma Co Ltd 5h-indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6h)-dione derivatives substituted in position-13 by a pentose or hexose group; corresponding indolo-furano(anhydride)intermediates
JP3603322B2 (ja) * 1992-12-14 2004-12-22 萬有製薬株式会社 インドロピロロカルバゾール誘導体の製造法
DE69531686T2 (de) * 1994-06-13 2004-07-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Glycosyltransferase kodierendes gen und seine verwendung
WO1996004293A1 (fr) * 1994-08-02 1996-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indolopyrrolocarbazoles antitumoraux

Also Published As

Publication number Publication date
DE69533833D1 (de) 2005-01-05
DK1264836T3 (da) 2005-03-07
CA2190007A1 (en) 1995-11-16
DE69532198T2 (de) 2004-08-26
DK0760375T3 (da) 2003-12-29
CN1153518A (zh) 1997-07-02
EP1264836B1 (en) 2004-12-01
JP3038921B2 (ja) 2000-05-08
EP0760375A1 (en) 1997-03-05
PT1264836E (pt) 2005-02-28
KR100312473B1 (ko) 2002-06-24
HK1067948A1 (en) 2005-04-22
CA2190007C (en) 2003-04-15
EP0760375A4 (en) 2002-03-27
DE69532198D1 (de) 2004-01-08
CN1513865A (zh) 2004-07-21
AU2353595A (en) 1995-11-29
TW313566B (zh) 1997-08-21
ATE283863T1 (de) 2004-12-15
CN1106400C (zh) 2003-04-23
ES2206501T3 (es) 2004-05-16
DE69533833T2 (de) 2005-12-15
HK1000890A1 (en) 2004-01-09
EP0760375B1 (en) 2003-11-26
PT760375E (pt) 2004-04-30
KR970702869A (ko) 1997-06-10
ATE255121T1 (de) 2003-12-15
ES2230433T3 (es) 2005-05-01
EP1264836A1 (en) 2002-12-11
CL2004001117A1 (es) 2005-04-22
AU683749B2 (en) 1997-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1022688C (zh) 氟胞嘧啶核苷衍生物的制备方法
CN1036456C (zh) 氨基取代的吡唑
CN1216060C (zh) 膦酸酯核苷酸化合物
CN1100728A (zh) 具有2′位醚基的核苷和低聚核苷酸
CN88102038A (zh) 脱氮杂嘌呤核苷衍生物及其制备方法药物组合物、用于核酸顺序和用作抗病毒剂
CN1119647A (zh) 6元含氮杂芳基噁唑烷酮
CN1087637A (zh) 水溶性喜树碱类似物的制备方法
CN1094056A (zh) N-氧羰基取代的5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物
CN1075957A (zh) 萘衍生物、其制备方法及其合成中间体
CN1051306C (zh) 制备吡咯并嘧啶中间体的方法
CN1197871C (zh) 5’－脱氧胞苷衍生物
CN1017153B (zh) 嘌呤取代的氧杂环丁烷类化合物的制备方法
CN1921867A (zh) 用于治疗hiv感染的膦酸核苷衍生物
CN87103504A (zh) 杂环羧酰胺
CN1023561C (zh) 新颖的隐陡头霉素/腺苷衍生物的制备方法
CN1051552C (zh) 丙烯酰胺衍生物及其制造方法
CN1082541A (zh) 氟代红豆杉醇
CN1031532A (zh) 杂环化合物
CN1084178A (zh) 具抗病毒和抗癌活性的2′-脱氧-2′，2′-二氟(2，6，8-取代的)嘌呤核苷以及中间体
CN1052482C (zh) 喜树碱衍生物及其制备方法和抗肿瘤剂
CN1285605C (zh) 抗肿瘤吲哚并吡咯并咔唑衍生物
CN1227254C (zh) 吡啶酮化合物及其制备方法
CN1066292A (zh) 名为“路斯绰达克星”的新的化合物,其制备方法及其治疗应用
CN1260240C (zh) 5'－脱氧胞苷衍生物
CN1028997C (zh) 新蒽环型药物衍生物或其药学上允许的酸加成盐的制法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1067948

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20061122

Termination date: 20100502