CN101585861B - N-糖基萘并咔唑化合物及其合成方法和应用 - Google Patents
N-糖基萘并咔唑化合物及其合成方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属化学合成领域，涉及N-糖基萘并咔唑化合物及其合成方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明的N-糖基萘并咔唑化合物具有式(I)的结构式，经实验证实，本发明的N-糖基萘并咔唑化合物对乳腺癌和胰腺癌细胞有明显的抑制作用，该化合物是D1/CDK4的选择性抑制剂，其抑制活性高，水溶性好且制备简单，可进一步制备抗肿瘤药物。其中，R1为D-葡萄糖基，L-鼠李糖基，D-吡喃核糖基，2-脱氧-D-吡喃核糖基，D-呋喃核糖基，2-脱氧-D-呋喃核糖基，D-半乳糖基，L-岩藻糖基，D-木糖基，D-阿拉伯糖基，L-阿拉伯糖基，乳糖基或麦芽糖基；R2为H，2或4位取代的Cl，Br，F，OMe，OEt，CF3，或CH3；R3为H，8、9、10或11位取代的Cl，F，Ome或OEt。
Description
技术领域
本发明属化学合成领域，涉及N-糖基萘并咔唑化合物及其合成方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
现有技术公开了细胞周期依赖性激酶(Cyclin Dependent Kinase，CDKs)是调控细胞周期的一个蛋白家庭，其中CDK4是细胞周期G1期重要的调控因子。CDK4能够特异性地与Cyclin D1结合形成复合物，该复合物可以使Rb蛋白的丝氨酸和苏氨酸的羟基发生磷酸化。在通常情况下，Rb蛋白处于低磷酸化状态，并与转录因子E2F结合。磷酸化的Rb蛋白导致E2F的释放，释放出的E2F可以诱导Cyclin E的表达，Cyclin E与CDK2形成复合物后又可以使Rb蛋白发生磷酸化，从而促使更多的E2F释放出来形成一个正反馈。同时，释放出来的E2F又可以刺激其自身基因转录，从而又形成一个正反馈。这两个正反馈使E2F与Cyclin E的活性在G1-S交点处迅速增高，引起一系列的与G1-S转变和S期进行有关的靶分子表达，促使细胞完成DNA复制。肿瘤组织中，CDK4的表达往往比相应的正常组织高，高表达的CDK4与Cyclin D1结合形成的复合物D1/CDK4使大量Rb蛋白发生磷酸化，激发上述两个正反馈，引起细胞周期失控进而导致细胞无限增殖。因此寻找不同结构类型的D1/CDK4抑制剂，通过阻止细胞周期中G1/S期的转换从而抑制肿瘤细胞的增殖，成为当前防治肿瘤的重要研究方向之一。
有报道公开了等萘并咔唑(naphthylcarbazoles)化合物Naphtho[2，1-α]pyrrolo[3，4-c]carbazole-5，7(6H，12H)-dione(NPCD)具有很好的D1/CDK4选择性抑制活性，但是该化合物的水溶性和生物利用度较差，影响了其体内活性，限制了它的应用。
发明内容
本发明的目的是提供N-糖基萘并咔唑化合物及其合成方法及其在制备抗肿瘤药物中的用途。与D1/CDK4选择性抑制剂萘并咔唑化合物NPCD相比，本发明的N-糖基萘并咔唑化合物不仅其水溶性显著提高，而且抗肿瘤活性也显著增强或至少相当，表现为其IC50值有显著降低或至少相当。
本发明以D1/CDK4选择性抑制剂萘吲哚咔唑NPCD为母体，通过在其咔唑的氮原子上引入不同的糖单元，得到了一类N-糖基萘并咔唑化合物，不仅显著提高了水溶性，而且其抑制乳腺癌和胰腺癌活性显著增强或至少相当于NPCD，可以用于制备抗肿瘤药物。
本发明涉及的N-糖基萘并咔唑化合物，其特征是具有如下结构式：
其中R1选自D-葡萄糖基，L-鼠李糖基，D-吡喃核糖基，2-脱氧-D-吡喃核糖基，D-呋喃核糖基，2-脱氧-D-呋喃核糖基，D-半乳糖基，L-岩藻糖基，D-木糖基，D-阿拉伯糖基，L-阿拉伯糖基，乳糖基，麦芽糖基；R2选自H，2或4位取代的Cl，Br，F，OMe，OEt，CF3，CH3；R3选自H，8、9、10或11位取代的Cl，F，OMe，OEt。
本发明中，所述的R1优选自1，2-反式-D-葡萄糖基，1，2-反式-L-鼠李糖基，1，2-反式-D-吡喃核糖基，2-脱氧--D-吡喃核糖基，1，2-反式-D-呋喃核糖基，2-脱氧--D-呋喃核糖基，1，2-反式-D-半乳糖基，1，2-反式-L-岩藻糖基，1，2-反式-D-木糖基，1，2-反式-D-阿拉伯糖基，1，2-反式-L-阿拉伯糖基，1，2-反式-乳糖基或1，2-反式-麦芽糖基；R2优选自H，2或4位取代的Cl，Br，F，OMe，OEt，CF3，CH3；R3优选自H，8、9、10或11位取代的Cl，F，OMe，OEt。
本发明中，所述的R1更优选自1，2-反式-L-吡喃鼠李糖基、1，2-反式-D-吡喃核糖基、2-脱氧--D-吡喃核糖基、1，2-反式-D-呋喃核糖基或2-脱氧--D-呋喃核糖基；R2＝R3＝H。
上述N-糖基萘并咔唑化合物通过下述合成方法制备，
当R1＝D-葡萄糖基，L-鼠李糖基，D-吡喃核糖基，2-脱氧-D-吡喃核糖基，D-半乳糖基，L-岩藻糖基，D-木糖基，D-阿拉伯糖基，L-阿拉伯糖基，乳糖基或麦芽糖基时，以糖为原料直接与带有各种取代基的2，3-二氢-1H-吲哚在加热条件下发生反应，所述取代基指H，4或6位取代的Cl，Br，F，OMe，OEt，CF3，CH3；然后使得到的中间体发生脱氢反应生成各种N-吡喃糖基吲哚衍生物；使上述N-吡喃糖基吲哚衍生物的羟基用对甲氧基苄基保护；然后在碱作用下与草酰氯反应生成[1-(对甲氧基苄基-O-吡喃糖基)吲哚]-3-乙醛酸甲酯衍生物；使[1-(对甲氧基苄基-O-吡喃糖基)吲哚]-3-乙醛酸甲酯衍生物在碱作用下与带有各种取代基的1-萘乙酰胺发生反应生成3-[1-(对甲氧基苄基-O-吡喃糖基)吲哚]-4-萘基-1H-吡咯-2，5-二酮衍生物，所述取代基指H，5、6、7或8位取代的Cl，F，OMe，OEt；使3-[1-(对甲氧基苄基-O-吡喃糖基)吲哚]-4-萘基-1H-吡咯-2，5-二酮衍生物脱除糖环上的对甲氧基苄基生成3-(1-吡喃糖基吲哚)-4-萘基-1H-吡咯-2，5-二酮衍生物；使3-(1-吡喃糖基吲哚)-4-萘基-1H-吡咯-2，5-二酮衍生物在紫外光照射下发生环化反应生成上述N-吡喃糖基萘并咔唑衍生物。
本发明N-糖基萘并咔唑化合物的合成方法中，
当R1＝2-脱氧-D-呋喃核糖时，以1-氯-2-脱氧-3，5-二-O-(4-甲基苯甲酰基)-α-D-呋喃核糖为原料与带有各种取代基的吲哚在碱性条件下进行取代反应，使得到的中间体发生脱氢反应生成各种N-[2-脱氧-3，5-二-O-(4-甲基苯甲酰基)-β-D-呋喃核糖]吲哚衍生物，所述取代基指H，4或6位取代的Cl，Br，F，OMe，OEt，CF3，CH3；将上述N-[2-脱氧-3，5-二-O-(4-甲基苯甲酰基)-β-D-呋喃核糖]吲哚衍生物糖环上的4-甲基苯甲酰基转变为对甲氧基苄基；所得中间体在碱作用下与草酰氯反应生成N-[2-脱氧-3，5-二-O-(4-甲氧基苄基)-β-D-呋喃核糖]吲哚-3-乙醛酸甲酯衍生物；使N-[2-脱氧-3，5-二-O-(4-甲氧基苄基)-β-D-呋喃核糖]吲哚-3-乙醛酸甲酯衍生物在碱作用下与带有各种取代基的1-萘乙酰胺发生反应生成3-{N-[2-脱氧-3，5-二-O-(4-甲氧基苄基)-β-D-呋喃核糖]吲哚}-4-萘基-1H-吡咯-2，5-二酮衍生物，所述取代基指H，5、6、7或8位取代的Cl，F，OMe，OEt；使3-{N-[2-脱氧-3，5-二-O-(4-甲氧基苄基)-β-D-呋喃核糖]吲哚}-4-萘基-1H-吡咯-2，5-二酮衍生物脱除糖环上的对甲氧基苄基生成3-[N-(2-脱氧-β-D-呋喃核糖)吲哚]-4-萘基-1H-吡咯-2，5-二酮衍生物；使3-[N-(2-脱氧-β-D-呋喃核糖)吲哚]-4-萘基-1H-吡咯-2，5-二酮衍生物在紫外光照射下发生环化反应生成上述14-(2-脱氧-D-呋喃糖)-萘并咔唑衍生物。
本发明的N-糖基萘并咔唑化合物的合成方法中，
当R1＝D-呋喃核糖时，以全乙酰呋喃核糖为原料直接与带有各种取代基的2，3-二氢-1H-吲哚在加热条件下发生反应，得到的中间体发生脱氢反应生成各种N-(全乙酰-D-呋喃核糖)吲哚衍生物，所述取代基指H，4或6位取代的Cl，Br，F，OMe，OEt，CF3，CH3；将上述N-(全乙酰-D-呋喃核糖)吲哚衍生物核糖上的乙酰基转变为对甲氧基苄基后，在碱作用下与草酰氯反应生成[1-(2，3，4-三-O-对甲氧基苄基-D-呋喃核糖)吲哚]-3-乙醛酸甲酯衍生物；使[1-(2，3，4-三-O-对甲氧基苄基-D-呋喃核糖)吲哚]-3-乙醛酸甲酯衍生物在碱作用下与带有各种取代基的1-萘乙酰胺发生反应生成3-[1-(2，3，4-三-O-对甲氧基苄基-D-呋喃核糖)吲哚]-4-萘基-1H-吡咯-2，5-二酮衍生物，所述取代基指H，5、6、7或8位取代的Cl，F，OMe，OEt；使3-[1-(2，3，4-三-O-对甲氧基苄基-D-呋喃核糖)吲哚]-4-萘基-1H-吡咯-2，5-二酮衍生物脱除糖环上的对甲氧基苄基生成3-(1-D-呋喃核糖吲哚)-4-萘基-1H-吡咯-2，5-二酮衍生物；使3-(1-D-呋喃核糖吲哚)-4-萘基-1H-吡咯-2，5-二酮衍生物在紫外光照射下发生环化反应生成上述呋喃核糖基萘并咔唑衍生物。
本发明上述的N-糖基萘并咔唑化合物进行了乳腺癌和胰腺癌中的治疗实验，结果显示，与未经糖基修饰的阳性对照NPCD相比，其IC50值(μM)显著降低或至少相当。表1是乳腺癌和胰腺癌中的治疗实验结果。
表1
其中，化合物NPCD中R1＝R2＝R3＝H；化合物I的R1＝1，2-反式-L-吡喃鼠李糖基，R2＝R3＝H；化合物II的R1＝1，2-反式-D-吡喃核糖基，R2＝R3＝H；化合物III的R1＝2-脱氧--D-吡喃核糖基，R2＝R3＝H；化合物IV的R1＝1，2-反式-D-呋喃核糖基，R2＝R3＝H；化合物V的R1＝2-脱氧--D-呋喃核糖基，R2＝R3＝H。
实验证实，本发明的N-糖基萘并咔唑化合物是D1/CDK4的选择性抑制剂，其抑制活性高，水溶性好且制备简单，可进一步制备抗肿瘤药物。
具体实施方式
本发明所用的试剂均为国产分析纯试剂。柱层析硅胶(200-300目)为国产硅胶。TLC采用Merck Silica gel 60F254板。核磁共振(NMR)波谱用JEOL JNM-ECP600MHz核磁共振波谱仪测得。
实施例1，制备如下通式N-糖基萘并咔唑化合物，其中糖基为吡喃糖时：
R1＝1，2-反式-L-吡喃鼠李糖基
R2＝1，2-反式-D-吡喃核糖基
R3＝2-脱氧-β-D-吡喃核糖基
R4＝2，3，4-三-O-对甲氧基苄基-1，2-反式-L-吡喃鼠李糖基
R5＝2，3，4-三-O-对甲氧基苄基-1，2-反式-D-吡喃核糖基
R6＝2-脱氧-3，4-二-O-对甲氧基苄基-β-D-吡喃-核糖基
中间体2、3、4的合成：
将2，3-二氢-1H-吲哚1(0.5-10.0eq)分别和L-吡喃鼠李糖、D-吡喃核糖、2-脱氧-D-吡喃核糖(1.0eq)溶于MeOH/H2O混合溶剂中(V∶V＝4∶1)。回流反应24h。反应完毕后，减压蒸除溶剂得粗品2、3、4，不经分离纯化直接投入下一步。
中间体5、6、7的合成：
将上例所得之粗品2、3、4分别和DDQ(1.0-5.0eq)溶于1，4-二氧六环中，室温搅拌12h。减压蒸除1，4-二氧六环，将残渣用乙酸乙酯稀释，依次用饱和NaHCO3和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，加压蒸除溶剂后，残渣经硅胶柱层析精制分别得泡沫状固体5、6、7。
中间体5(两步收率38.0％)，1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ7.70(d，1H，J＝3.3Hz)，7.55(d，1H，J＝8.3Hz)，7.53(d，1H，J＝7.7Hz)，7.12(t-like，1H，J＝7.2，8.3Hz)，7.03(t-like，1H，J＝7.2，7.7Hz)，6.41(d，1H，J＝3.3Hz)，5.75(s，1H)，5.10(d，1H，J＝5.5Hz，OH)，4.98(d，1H，J＝5.0Hz，OH)，4.93(d，1H，J＝5.5Hz，OH)，3.90-3.91(m，1H)，3.61(ddd，1H，J＝3.3，3.9，5.5Hz)，3.49(t d，1H，J＝3.3，6.1Hz)，3.32-3.36(m，1H)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)6135.7，127.8，127.6，121.1，120.2，119.5，110.4，100.9，82.0，74.7，73.7，71.8，71.2，18.0；ESI-MS(m/z)：264.1[M+H]+，(Calcd 264.12)。
中间体6(两步收率37.5％)，1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ6.73(d，1H，J＝7.7Hz)，6.55(d，1H，J＝3.3Hz)，6.35(t-1ike，1H，J＝7.0，8.0Hz)，6.25(t-like，1H，J＝7.3，8.0Hz)，5.69(d，1H，J＝3.3Hz)，4.88(d，1H，J＝9.2Hz)，4.06(m，3H，-OH)，3.40-3.42(m，1H)，3.27(dd，1H，J＝2.5，9.2Hz)，3.07-3.08(m，2H)，2.92-2.94(m，1H)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ128.3，121.1，116.8，113.2，112.1，111.4，101.8，93.9，73.8，63.7，60.8，58.9，56.8；ESI-MS(m/z)：250.1[M+H]+，(Calcd 250.10)。
中间体7(两步收率52.9％)，1H NMR(600MHz，CD3OD)δ7.51(td，2H，J＝1.1，9.2Hz)，7.42(d，1H，J＝3.7Hz)，7.14(t d，1H，J＝1.1，8.5Hz)，7.04(td，1H，J＝1.1，8.5Hz)，6.46(d，1H，J＝3.7Hz)，5.61(dd，1H，J＝2.2，11.0Hz，H-1)，3.97-4.02(m，2H，H-3，H-4)，3.80-3.83(m，2H，H-5ab)，2.55(m，1H，H-2a)，2.00(m，1H，H-2b)；13C NMR(150MHz，CD3OD)δ137.4，130.4，125.6，122.7，121.6，121.0，111.2，103.4，83.0，70.2，69.8，68.5，34.8。
中间体8、9、10的合成：
将上述中间体5、6、7(1.0eq)分别溶于干燥的DMF中，于0℃搅拌0.5h后加入NaH(4eq)和催化量Bu4NI，反应0.5h。然后于0℃慢慢滴加PMBCl(4.0-10.0eq)。滴加完毕后，将反应液缓慢升至室温，搅拌6h。将反应液降温至0℃，缓慢滴加MeOH终止反应。减压蒸除反应液，残渣经硅胶柱层析精制分别得泡沫状固体8、9、10。
中间体8(43.5％)，1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.63(d，1H，J＝7.7Hz)，7.55(d，1H，J＝3.3Hz)，7.25-7.27(m，3H)，7.19-7.21(m，2H)，7.16(t，1H，J＝6.9Hz)，7.12(t，1H，J＝6.9Hz)，6.94(d，2H，J＝8.4Hz)，6.86-6.88(m，4H)，6.67(d，2H，J＝8.7Hz)，6.53(d，1H，J＝3.3Hz)，5.53(s，1H)，4.90(d，1H，J＝10.6Hz，PhCH2)，4.63(d，1H，J＝10.6Hz，PhCH2)，4.60(d，1H，J＝11.3Hz，PhCH2)，4.57(d，1H，J＝11.3Hz，PhCH2)，4.52(d，1H，J＝11.0Hz，PhCH2)，4.04(d，1H，J＝11.0Hz，PhCH2)，3.92(s，1H)，3.79(s，3H)，3.78(s，3H)，3.72(s，3H)，3.71-3.72(m，2H)，3.54-3.60(m，1H)，1.39(d，3H，J＝6.2Hz)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ159.3，159.2，134.7，130.5，130.2，129.9，129.8，129.7，129.1，128.8，126.6，121.4，121.0，119.9，114.0，113.8，113.8，113.4，109.1，102.1，82.9，82.8，79.2，77.26，77.1，76.8，75.3，75.1，75.0，74.0，71.9，55.2，55.2，55.1，18.1；ESI-MS(m/z)：624.3[M+H]+，(Calcd 624.29)。
中间体9(33.3％)，1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.61(d，1H，J＝7.7Hz)，7.45(d，1H，J＝8.1Hz)，7.36(d，1H，J＝8.5Hz)，7.24-7.25(m，2H)，7.10-7.17(m，3H)，6.89-6.90(d，2H，J＝8.4Hz)，6.85(d，2H，J＝8.8Hz)，6.65-6.69(m，4H)，6.53(d，1H，J＝2.6Hz)，5.79(d，1H，J＝9.2Hz)，4.86(d，1H，J＝11.4Hz，PhCH2)，4.82(d，1H，J＝11.4Hz，PhCH2)，4.51(d，1H，J＝11.7Hz，PhCH2)，4.47(d，1H，J＝11.7Hz，PhCH2)，4.22(s，1H)，4.05(t，1H，J＝10.6Hz)，3.91-3.93(m，1H)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)，3.77-3.78(m，2H)，3.75(s，3H)，3.68(d，1H，J＝9.2Hz)，3.62-3.65(m，1H)。
中间体10(32.9％)，1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.60(d，1H，J＝7.7Hz)，7.45(d，1H，J＝8.5Hz)，7.29-7.32(m，4H)，7.18(t，1H，J＝7.3，8.1Hz)，7.18(t，1H，J＝7.3，7.7Hz)，6.88-6.90(m，5H)，6.52(d，1H，J＝3.3Hz)，5.48(dd，1H，J＝2.2，11.0Hz，H-1)，4.78(d，1H，J＝12.1Hz)，4.68(d，1H，J＝12.1Hz)，4.53(d，1H，J＝11.7Hz)，4.48(d，1H，J＝11.7Hz)，4.22(dd，1H，J＝1.8，12.8Hz，H-5a)，3.82(s，3H)，3.81(s，3H)，3.71-3.75(m，2H，H-3，H-4)，3.51-3.53(m，1H，H-5b)，2.80-2.85(m，1H，H-2a)，2.17-2.19(m，1H，H-2b)；ESI-MS(m/z)：474.2[M+H]+，(Calcd474.22)。
中间体11、12、13的合成：
将上述中间体8、9、10(1.0eq)分别溶于无水THF，0℃搅拌0.5h后缓慢滴加草酰氯(3.0-10.0eq)，控制反应液不超过5℃。滴加完毕后室温反应6h，然后将反应液降温至-65℃，向反应液缓慢滴加25wt％MeONa/MeOH(10.0-30.0eq)，保持反应液温度不超过-60℃。反应完毕后，将反应液缓慢升至室温，加水终止反应。减压蒸除溶剂，残渣用乙酸乙酯稀释，依次用饱和NH4Cl和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂后，残渣经硅胶柱层析精制分别得无色油状物11、12、13。
中间体11(87.7％)，1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.42(d，1H，J＝8.1Hz)，7.24-7.34(m，6H)，7.12(d，1H，J＝8.0Hz)，6.87-6.91(m，4H)，6.74-6.76(m，2H)，6.50-6.52(m，2H)，5.52(d，1H，J＝1.1Hz)，4.91(d，1H，J＝10.6Hz)，4.71(d，1H，J＝11.0Hz)，4.66(d，1H，J＝11.0Hz)，4.65(d，1H，J＝10.6Hz)，4.45(d，1H，J＝11.3Hz)，4.05(d，1H，J＝11.3Hz)，3.92(s，3H)，3.91-3.92(m，1H)，3.83(s，3H)，3.82(s，3H)，3.80-3.81(m，1H)，3.74-3.75(m，1H)，3.71(s，1H)，3.57-3.60(m，1H)，1.42(d，1H，J＝6.2Hz)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ178.0，163.2，159.4，159.4，159.0，138.8，134.9，130.3，129.8-129.9，129.34，128.8，126.9，123.9，123.6，123.0，114.0，113.9，113.3，113.3，109.4，83.3，82.7，79.0，77.2，77.0，76.8，75.5，75.3，74.3，74.0，72.6，55.3，55.1，52.6，18.0；ESI-MS(m/z)：710.3[M+H]+，(Calcd 710.29)。
中间体12(75.2％)，1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.42(d，1H，J＝8.0Hz)，8.36(s，1H)，7.44(d，1H，J＝8.4Hz)，7.37-7.39(m，2H)，7.33(td，1H，J＝0.72，8.0Hz)，7.25-7.27(m，3H)，6.86-6.95(m，4H)，6.55-6.59(m，4H)，5.79(d，1H，J＝8.8Hz，H-1)，4.86(s，2H)，4.54(d，1H，J＝11.3Hz)，4.50(d，1H，J＝11.3Hz)，4.26(s，1H，H-3)，4.04-4.07(m，1H，H-5a)，4.03(d，1H，J＝11.7Hz)，3.94-3.96(m，1H，H-5b)，3.93(s，3H)，3.86(d，1H，J＝11.7Hz)，3.84(s，3H)，3.82(s，3H)，3.72(s，3H)，3.64-3.67(m，1H，H-4)，3.61(d，1H，J＝2.6，8.8Hz)；13C NMR(CDCl3150MHz)δ177.5，163.0，159.4，159.2，137.6，136.4，130.7，129.8，129.7，129.3，129.1，128.4，127.1，124.2，123.7，122.7，113.9，113.7，113.5，111.8，83.2，76.5，74.7，73.9，73.0，71.2，70.8，64.4，55.3，55.2，55.0，52.6；ESI-MS(m/z)：696.3[M+H]+，(Calcd 696.27)。
中间体13(68.2％)，1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.41(d，1H，J＝8.1Hz)，7.56(d，1H，J＝8.0Hz)，7.37(d，1H，J＝8.8Hz)，7.34(td，J＝1.1，7.3Hz)，7.29(td，J＝1.4，8.4Hz)，7.24-7.26(m，2H)，6.88-6.92(m，4H)，5.51(dd，1H，J＝2.6，8.4Hz，H-1)，4.78(d，1H，J＝12.1Hz)，4.72(d，1H，J＝12.1Hz)，4.54(d，1H，J＝11.7Hz)，4.49(d，1H，J＝11.7Hz)，4.25(dd，1H，J＝2.2，10.6Hz，H-4)，3.94(s，3H)，3.82(s，3H)，3.81(s，3H)，3.73-3.79(m，2H，H-5a，H-3)，3，54(d，1H，J＝11.7Hz，H-5b)，2.81-2.85(m，1H，H-2a)，2.23(dt，1H，J＝2.6，12.5Hz，H-2b)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ177.7，163.10，159.3，159.3，136.9，135.9，130.2，129.7，129.6，129.1，127.2，124.4，123.9，122.8，113.9，113.8，113.6，111.4，83.3，74.9，71.9，70.1，69.8，66.5，55.3，52.7，31.9；ESI-MS(m/z)：560.2[M+H]+，(Calcd：560.22)。
中间体14、15、16的合成：
将上述中间体11、12、13(1.0eq)分别与1-萘乙酰胺(1.0-3.0eq)混合溶于无水THF后加入4
分子筛。保持反应液0℃，缓慢滴加1.0M t-KOBut/THF(3.0-6.0eq)。滴加完毕后将反应液缓慢升至室温，反应4h。滴加饱和NH4Cl终止反应。反应液用乙酸乙酯稀释，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂后，残渣经硅胶柱层析精制分别得无色油状物14、15、16。
中间体14(87.7％)，1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.42(d，1H，J＝8.1Hz)，7.24-7.34(m，6H)，7.12(d，1H，J＝8.0Hz)，6.87-6.91(m，4H)，6.74-6.76(m，2H)，6.50-6.52(m，2H)，5.52(d，1H，J＝1.1Hz)，4.91(d，1H，J＝10.6Hz)，4.71(d，1H，J＝11.0Hz)，4.66(d，1H，J＝11.0Hz)，4.65(d，1H，J＝10.6Hz)，4.45(d，1H，J＝11.3Hz)，4.05(d，1H，J＝11.3Hz)，3.92(s，3H)，3.91-3.92(m，1H)，3.83(s，3H)，3.82(s，3H)，3.80-3.81(m，1H)，3.74-3.75(m，1H)，3.71(s，1H)，3.57-3.60(m，1H)，1.42(d，1H，J＝6.2Hz)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ：178.0，163.2，159.4，159.4，159.0，138.8，134.9，130.3，129.8-129.9，129.34，128.8，126.9，123.9，123.6，123.0，114.0，113.9，113.3，113.3，109.4，83.3，82.7，79.0，77.2，77.0，76.8，75.5，75.3，74.3，74.0，72.6，55.3，55.1，52.6，18.0；ESI-MS(m/z)：710.3[M+H]+，(Calcd 710.29)。
中间体15(41.8％)，1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，8.15(s，1H)，7.92(d，1H，J＝8.1Hz)，7.90(d，1H，J＝8.1Hz)，7.84(d，1H，J＝8.1Hz)，7.81(d，1H，J＝8.1Hz)，7.75(d，1H，J＝8.5Hz)，7.67(d，1H，J＝8.4Hz)，7.61(s，2H)，7.55(d，1H，J＝8.5Hz)，7.50(t-like，1H，J＝7.3，8.1Hz)，7.39-7.45(m，2H)，7.33-7.36(m，5H)，7.29-7.30(m，4H)，7.21-7.23(m，1H)，7.13-7.15(m，1H)，6.84-6.92(m，14H)，6.65(d，1H，J＝8.4Hz)，6.61(d，1H，J＝8.4Hz)，6.58(d，1H，J＝8.8Hz)，6.53(d，1H，J＝8.8Hz)，6.42-6.45(m，2H)，6.04(d，1H，J＝8.4Hz)，5.98(d，1H，J＝8.0Hz)，5.81(d，1H，J＝8.8Hz)，5.77(d，1H，J＝9.2Hz)，4.84(d，2H，J＝11.7Hz)，4.83(d，2H，J＝11.7Hz)，4.62(s，4H)，4.52(d，1H，J＝11.7Hz)，4.51(d，1H，J＝11.7Hz)，4.48(d，1H，J＝11.8Hz)，4.47(d，1H，J＝11.8Hz)，4.01-4.05(t d，2H，J＝4.0，11.0Hz)，3.91-3.94(m，2H)，3.88-3.84(m，2H)，3.81(s，3H)，3.81(s，3H)，3.80(s，3H)，3.63-3.67(m，2H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ171.3，171.2，171.2，171.0，159.4，159.2，159.2，159.1，136.5，136.2，135.4，135.3，133.6，133.5，133.1，132.1，131.7，131.5，130.9，129.9，129.8，129.7，129.5，129.2，129.1，129.0，129.0，128.9，128.8，128.7，128.5，128.4，128.4，126.4，126.2，126.1，125.7，125.5，125.1，122.8，122.7，121.5，121.4，121.1，113.9，113.6，113.5，113.5，111.4，111.1，106.5，83.2，82.5，77.6，77.2，77.0，76.8，76.1，74.8，74.7，73.9，73.7，71.3，71.1，71.0，65.1，64.4，60.4，55.3，55.2，55.1，55.1，21.1，14.2；ESI-MS(m/z)：831.3[M+H]+，(Calcd 831.32)。
中间体16(43.2％)，1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.24(s，1H)，8.21(s，1H)，7.90(t，2H，J＝7.0Hz)，7.84(dd，2H，J＝8.0，8.4Hz)，7.74(d，1H，J＝8.4Hz)，7.66(d，1H，J＝8.4Hz)，7.60-7.62(m，2H)，7.34-7.49(m，14H)，7.25-7.30(m，10H)，6.89-6.94(m，10H)，6.42-6.46(m，2H)，6.04(d，1H，J＝8.1Hz，)，6.00(d，1H，J＝8.1Hz)，5.44(td，2H，(d，1H，J＝1.8，9.1Hz，H-1)，4.78(d，2H，J＝11.7Hz)，4.72(d，2H，J＝11.7Hz)，4.54(d，2H，J＝11.7Hz)，4.49(d，2H，J＝11.7Hz)，4.21-4.24(m，2H，H-4)，3.81(s，12H)，3.71-3.79(m，4H，H-3，H-5a)，3.50-3.53(m，2H，H-5b)，2.81-2.92(m，2H，H-2a)，2.16-2.24(m，H-2b)；ESI-MS(m/z)：695.3[M+H]+，(Calcd：695.27)。
中间体17、18、19的合成：
将上述中间体14、15、16(1.0eq)分别溶于CH2Cl2-H2O(V∶V＝15∶1)的混合溶液中，加入DDQ(2.0-6.0eq)。氮气保护下搅拌反应24h。反应液用乙酸乙酯稀释后依次用饱和NaHCO3和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂后，残渣经硅胶柱层析精制分别得黄色固体17、18、19。
中间体17(51.1％)，ESI-MS(m/z)：Calcd 485.1[M+H]+，(Calcd 485.16)。
中间体18(60.1％)，ESI-MS(m/z)：Calcd 471.2[M+H]+，(Calcd 471.15)。
中间体19(41.1％)，ESI-MS(m/z)：455.2[M+H]+，(Calcd：455.15)。
化合物I，II，III的合成：
将上述中间体17、18、19分别溶于无水丙酮中，氮气保护下用Osram Hg-HP紫外灯(HQL，125W)照射48h。反应液浓缩后，残渣经硅胶柱层析精制分别得黄色固体I，II，III。
化合物I(60.4％)，1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ11.41(s，1H，NH)，9.37(d，1H，J＝8.4Hz)，9.26(d，1H，J＝8.0Hz)，8.47(d，1H，J＝8.8Hz)，8.41(d，1H，J＝9.2Hz)，8.10(d，1H，J＝9.2Hz)，8.07(d，1H，J＝7.7Hz)，7.75(t-like，1H，J＝7.0，7.7Hz)，7.67(t-like，1H，J＝7.0，8.4Hz)，7.53(t-like，1H，J＝7.0，8.4Hz)，7.40(t-like，1H，J＝7.0，7.3Hz)，6.39(s，1H)，5.73(d，1H，J＝5.1Hz，OH)，5.11(d，1H，J＝5.5Hz，OH)，5.09(d，1H，J＝5.9Hz，OH)，4.70(s，1H)，3.84(t，1H，J＝5.0，5.9Hz)，3.57(td，1H，J＝5.1，9.5Hz)，3.42-3.47(m，1H)，1.17(d，3H，J＝5.8Hz)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ170.3，169.8，142.3，141.3，131.9，130.7，128.1，128.1，128.0，127.9，127.0，126.4，125.5，124.3，122.7，122.2，121.6，121.3，121.2，118.1，117.0，87.6，75.4，73.0，72.2，71.4，17.9；ESI-MS(m/z)：483.1[M+H]+，(Calcd 483.15)。
化合物II(75.3％)，1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ11.41(s，1H，-NH)，9.53(d，1H，J＝8.4Hz)，9.24(d，1H，J＝8.1Hz)，8.56(d，1H，J＝9.1Hz)，8.10(dd，2H，J＝7.7，9.1Hz)，8.02(d，1H，J＝8.4Hz)，7.76(t-like，1H，J＝7.3，7.7Hz)，7.71(t-like，1H，J＝7.3，8.4Hz)，7.59(t-like，1H，J＝7.3，7.7Hz)，7.46(t-like，1H，J＝7.3，7.7Hz)，6.34(d，1H，J＝9.5Hz，H-1)，5.12(d，1H，J＝3.0Hz，OH)，5.00(d，1H，J＝6.6Hz，OH)，4.91(d，1H，J＝6.5Hz，OH)，4.48(ddd，1H，J＝2.6，6.6，9.5Hz)，3.99-4.05(m，2H)，3.84-3.88(m，2H)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ：170.4，169.8，143.0，141.6，132.1，130.5，128.4，128.3，128.1，128.1，127.4，127.3，126.9，125.8，125.3，122.5，122.3，121.8，121.7，121.5，116.6，115.3，85.6，71.7，67.2，66.6，65.9；ESI-MS(m/z)：483.1[M+H]+，(Calcd 483.15)。
化合物III(45.3％yield)，1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ11.43(s，1H)，9.50(d，1H，J＝8.8Hz)，9.27(d，1H，J＝7.7Hz)，8.89(d，1H，J＝9.1Hz)，8.18(d，1H，J＝8.4Hz)，8.10(dd，2H，J＝6.2，8.8Hz)，7.76(t-like，1H，J＝7.0，7.7Hz)，7.69(t-like，1H，J＝7.0，8.8Hz)，7.65(t-like，1H，J＝7.0，8.4Hz)，7.48(t-like，1H，J＝7.7，8.8Hz)，6.28(dd，1H，J＝2.9，8.8Hz，H-1)，5.09(s，OH)，4.93(s，OH)，4.12-4.15(m，1H，H-4)，3.93-3.99(m，2H，H-3，H-5a)，3.75-3.79(m，1H，H-5b)，2.79-2.85(m，1H，H-2a)，1.58-1.60(m，1H，H-2b)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ：170.4，169.7，142.0，140.8，132.2，130.6，128.3，128.3，128.2，128.1，127.2，127.0，127.2，127.0，125.6，125.2，123.1，122.2，121.9，121.3，116.9，84.1，69.4，67.8，66.6，59.8，32.4，20.8，14.1；ESI-MS(m/z)：453.2[M+H]+，(Calcd 453.14)。
实施例2制备如下通式N-糖基萘并咔唑化合物，其中R1＝1，2-反式-D-呋喃核糖基和2-脱氧--D-呋喃核糖基：
中间体21的合成：
将吲哚(1.0eq)溶于无水乙腈中，0℃搅拌0.5h后加入NaH(1.0eq)。将上述溶液滴加到化合物20(0.5-4.0eq)的乙腈溶液中，氮气保护下反应24h。反应完毕后，将反应液降温至0℃，缓慢滴加甲醇终止反应。减压蒸除反应液，残渣经硅胶柱层析精制得无色油状物21(72.6％)。ESI-MS(m/z)：470.2[M+H]+，(Calcd 470.19)。
中间体22的合成：
将上步所得中间体21(1.0eq)溶于甲醇中，加入甲醇钠调节反应液的pH值约为9。反应2h后，减压蒸除甲醇溶液，经硅胶柱层析精制得无色油状物。以上油状物溶于干燥DMF中，0℃反应0.5h后加入NaH(3.0-6.0eq)和催化量Bu4NI，反应0.5h。于0℃慢慢滴加PMBCl(3.0-7.0eq)。滴加完毕后，将反应液缓慢升至室温并继续反应6h。将反应液降温至0℃，缓慢滴加甲醇钠终止反应。减压蒸除反应液，残渣经硅胶柱层析精制得油状物22(33.7％)，ESI-MS(m/z)：474.2[M+H]+，(Calcd 474.22)。
中间体24的合成：
将2，3-二氢-1H-吲哚1(0.5-10.0eq)和全乙酰呋喃核糖23(1.0eq)溶于MeOH-H2O的混合溶液中(V∶V＝5∶1)，回流反应24h。反应完毕后减压蒸除溶剂，残渣硅胶柱层析精制得油状物24(812mg，52.1％)。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.09(t-like，2H，J＝7.3，7.7Hz)，6.74(dd，2H，J＝7.3，8.4Hz)，5.65(d，1H，J＝7.3Hz)，5.45(dd，1H，J＝1.5，5.8Hz)，5.28(dd，1H，J＝2.9，5.5Hz)，4.18-4.26(m，3H)，3.55-3.63(m，2H)，3.01-3.04(m，2H)，2.15(s，3H)，2.11(s，3H)，2.09(s，3H)；ESI-MS(m/z)：378.2[M+H]+，(Calcd：378.15)。
中间体25的合成：
将上步所得中间体24(1.0eq)和DDQ(1.0-3.0eq)溶于1，4-二氧六环中，室温反应12h。减压蒸除1，4-二氧六环，将残渣用乙酸乙酯稀释，依次用饱和NaHCO3和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂后，残渣经硅胶柱层析精制得无色泡沫状固体25(440mg，73.3％)。
中间体26的合成：
与化合物22的合成方法相同，得无色泡沫状固体26(61％)。
中间体27、28的合成：
将以上所得中间体22和26(1.0eq)分别溶于无水THF(50mL)，0℃反应0.5h，然后缓慢滴加草酰氯(3.0-10.0eq)，控制反应液不超过5℃。滴加完毕后，室温反应6h，然后将反应液降温至-65℃。向反应液缓慢滴加25wt％MeONa/MeOH(10.0-30.0eq)溶液，保持反应液温度不超过-60℃。反应完毕后，将反应液缓慢升至室温，加水终止反应。减压蒸除溶剂，将残渣用乙酸乙酯稀释，依次用饱和NH4Cl和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂后，残渣经硅胶柱层析精制得无色油状物27、28。
中间体27(62.0％)，1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.77(s，1H)，8.43(d，1H，J＝7.3Hz)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz)，7.31-7.36(m，2H)，7.23-7.26(m，2H)，7.14(d，2H，J＝8.4Hz)，6.90(d，2H，J＝11.3Hz)，6.81(d，2H，J＝8.8Hz)，6.34(dd，1H，J＝2.2，7.3Hz，H-1)，4.52(d，1H，J＝11.7Hz)，4.49-4.51(m，1H，H-4)，4.46(d，1H，J＝11.7Hz)，4.44(d，1H，J＝11.7Hz)，4.42(d，1H，J＝11.7Hz)，4.27-4.28(m，1H，H-3)，3.83(s，3H)，3.82(s，3H)，3.79(s，3H)，3.54-3.59(m，2H，H-5ab)，2.72-2.79(m，1H，H-2a)，2.50-2.53(m，1H，H-2b)；ESI-MS(m/z)：560.2[M+H]+，(Calcd：560.22)。
中间体34(87.5％)，1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，8.41-8.43(m，1H)，7.41(d，1H，J＝8.4Hz)，7.32(td，1H，J＝0.8，7.3Hz)，7.19-7.28(m，5H)，6.95(d，2H，J＝8.4Hz)，6.87(d，4H，J＝8.8Hz)，6.66(d，2H，J＝8.4Hz)，6.07(d，1H，J＝5.5Hz，H-1)，4.67(d，1H，J＝11.7Hz)，4.57(d，1H，J＝11.3Hz)，4.51-4.53(m，1H)，4.48(d，1H，J＝11.3Hz)，4.33-4.35(m，1H)，4.32(d，1H，J＝11.7Hz)，4.26(d，1H，J＝10.6Hz)，4.10(d，1H，J＝10.6Hz)，3.86(s，3H)，3.81(s，3H)，3.80(s，3H)，3.75(s，3H)，3.62-3.65(m，1H，H-5a)，3.52-3.54(m，1H，H-5b)；ESI-MS(m/z)：696.3[M+H]+，(Calcd：696.27)。
中间体29、30的合成：
将上述中间体27、28(1.0eq)分别与1-萘乙酰胺(1.0-5.0eq)混合溶于无水THF(10mL)后加入4
分子筛。保持反应液0℃，缓慢滴加1.0Mt-KOBut/THF(2.0-6.0eq)。滴加完毕后将反应液缓慢升至室温，反应4h。滴加饱和NH4Cl终止反应。反应液用乙酸乙酯稀释，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂后，残渣经硅胶柱层析精制分别得无色油状物29、30。
中间体29(72.9％)，1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，8.16(s，1H)，7.83-7.91(m，4H)，7.72(d，1H，J＝8.5Hz)，7.67(d，1H，J＝8.5Hz)，7.52(s，2H)，7.20-7.46(m，16H)，6.84-6.95(m，10H)，6.47-6.52(m，2H)，6.27-6.31(m，2H，H-1)，6.19(d，1H，J＝8.3Hz)，6.11(d，1H，J＝8.0Hz)，4.53-4.56(m，2H)，4.44-4.48(m，8H)，4.23-4.28(m，2H)，3.82(s，6H)，3.78(s，3H)，3.77(s，3H)，3.54-3.60(m，4H)，2.27-2.55(m，4H)；ESI-MS(m/z)：695.3[M+H]+，(Calcd：695.27)。
中间体30(66.7％)；ESI-MS(m/z)：831.3[M+H]+，(Calcd：831.32)。
中间体31、32的合成：
将上述中间体29、30(1.0eq)分别溶于CH2Cl2-H2O的混合溶液中(V∶V＝15∶1)，加入DDQ(1.0-5.0eq)。氮气保护下搅拌反应24h。反应液用乙酸乙酯稀释后依次用饱和NaHCO3和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂后，残渣经硅胶柱层析精制分别得黄色固体31、32。
中间体31(39.3％)，1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ11.19(s，2H)，8.15(s，1H)，8.09(s，1H)，7.99(d，2H，J＝8.4Hz)，7.94(d，2H，J＝8.1Hz)，7.72(t，2H，J＝8.8Hz)，7.33-7.52(m，10H)，6.94(dd，2H，J＝7.0，7.3Hz)，6.41-6.47(m，2H)，6.32-6.36(m，2H，H-1)，6.22(d，1H，J＝8.0Hz)，6.14(d，1H，J＝8.0Hz)，5.33(d，J＝4.0Hz，0H)，5.31(d，J＝4.0Hz，OH)，4.88-4.91(m，2H，OH)，4.24-4.30(m，2H，H-3)，3.80-3.85(m，2H，H-4)，3.42-3.50(m，4H，H-5ab)，2.23-2.40(m，4H，H-2ab)；13CNMR(150MHz，DMSO-d6)δ：172.4，172.0，135.6，135.6，133.0，130.5，130.4，129.2，128.7，128.6，128.5，128.3，126.3，126.1，125.7，125.5，125.2，122.3，120.7，120.6，120.4，110.8，110.7，105.3，87.3，84.8，70.5，61.7，59.8，31.7，29.0，14.1，13.9；ESI-MS(m/z)：455.2[M+H]+，(Calcd：455.15)。
中间体32(57.9％)，ESI-MS(m/z)：471.2[M+H]+，(Calcd：471.15)。
化合物IV、V的合成：
将上述中间体31、32分别溶于无水丙酮中，氮气保护下用Osram Hg-HP紫外灯(HQL，125W)照射48h。反应液浓缩后，残渣经硅胶柱层析精制分别得黄色固体IV、V。
化合物IV(47.9％)，1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ11.4(s，1H)，9.52(d，1H，J＝8.4Hz)，9.25(d，1H，J＝8.0Hz)，8.58(d，1H，J＝7.3Hz)，8.15(d，1H，J＝9.2Hz)，8.11(d，1H，J＝7.3Hz)，8.04(d，1H，J＝8.0Hz)，7.77(td，1H，J＝1.1，7.7Hz)，7.71(td，1H，J＝1.4，8.4Hz)，7.62(td，1H，J＝1.0，8.0Hz)，7.47(t-like，1H，J＝7.3，7.7Hz)，6.54(dd，1H，J＝2.2，11.0Hz，H-1)，5.01(d，1H，J＝2.6Hz，OH)，4.96(d，1H，J＝5.1Hz，OH)，4.08-4.12(m，2H，H-3，H-4)，3.92-3.99(m，2H，H-5ab)，2.16-2.19(m，1H，H-2a)，1.97-2.02(m，1H，H-2b)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ170.4，169.7，142.0，140.8，132.2，130.6，128.3，128.3，128.2，128.1，127.2，127.0，127.2，127.0，125.6，125.2，123.1，122.2，121.9，121.3，116.9，87.8，69.4，67.8，66.6，59.8，32.4，20.8，14.1；ESI-MS(m/z)：453.2[M+H]+，(Calcd 453.14)。
化合物V(64.4％)，1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ11.43(s，1H，-NH)，9.56(d，1H，J＝8.4Hz)，9.25(d，1H，J＝8.0Hz)，8.63(d，1H，J＝8.4Hz)，8.17(d，1H，J＝8.0Hz)，8.10(dd，2H，J＝7.7，9.1Hz)，7.77(t-like，1H，J＝7.0，7.7Hz)，7.71(t-like，1H，J＝7.3，8.1Hz)，7.60(t-like，1H，J＝7.3，8.1Hz)，7.49(t-1ike，1H，J＝7.3，7.7Hz)，6.40(d，1H，J＝7.0Hz，H-1)，5.29(t-like，1H，J＝4.7，5.2Hz，OH)，5.19(d，1H，J＝4.8Hz，OH)，5.17(d，1H，J＝5.5Hz，OH)，4.65-4.68(m，1H)，4.00-4.18(m，2H)，3.80-3.91(m，2H)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ170.4，169.7，142.6，132.2，130.6，128.4，128.4，128.3，128.2，127.5，127.4，127.3，126.0，125.4，122.8，122.3，122.2，117.1，92.4，70.0，69.2，61.2，48.6；ESI-MS(m/z)：483.1[M+H]+，(Calcd 483.15)。
实施例3，化合物I，II，III，IV，V的抗肿瘤活性研究实验
使用MTT法对乳腺癌和胰腺癌细胞系IC50值进行测定。将各种细胞株分别加入含有FBS和培养基的96孔板中，在约37℃和约5％的二氧化碳气氛中培养；第二天加入不同浓度的NPCD和上述五种N-糖基萘并咔唑化合物，以DMSO为对照；72小时后每孔加入MTT，继续培养至少3小时；然后去除含有MTT的培养基，DMSO溶解残余物，用酶标仪测量其在595nm处OD值。
计算IC50值公式如下：
IC50＝1g-1[Xm-i(∑P-0.5)]
各药物浓度组的生长抑制率P＝1-实验孔平均OD值/对照孔平均OD值；Xm：设计的最大浓度的对数值；i：各浓度倍比的对数值；∑P：各组生长抑制率之和；0.5：经验常数。
上述的N-糖基萘并咔唑化合物对乳腺癌和胰腺癌细胞系的IC50值(μM)如表2所示：
表2
其中，化合物NPCD中R1＝R2＝R3＝H；化合物I的R1＝1，2-反式-L-吡喃鼠李糖基，R2＝R3＝H；化合物II的R1＝1，2-反式-D-吡喃核糖基，R2＝R3＝H；化合物III的R1＝2-脱氧--D-吡喃核糖基，R2＝R3＝H；化合物IV的R1＝1，2-反式-D-呋喃核糖基，R2＝R3＝H；化合物V的R1＝2-脱氧--D-呋喃核糖基，R2＝R3＝H。
Claims (5)
1.N-糖基萘并咔唑化合物，其特征在于具有式（Ⅰ）的结构式：
其中，所述的R1选自1,2-反式-L-吡喃鼠李糖基，1,2-反式-D-吡喃核糖基，2-脱氧-β-D-吡喃核糖基，1,2-反式-D-呋喃核糖基或2-脱氧-β-D-呋喃核糖基；R2=R3=H。
2.权利要求1所述的N-糖基萘并咔唑化合物的合成方法，其特征是当R1=1,2-反式-L-吡喃鼠李糖基，1,2-反式-D-吡喃核糖基或2-脱氧-β-D-吡喃核糖基时，所述的N-糖基萘并咔唑化合物通过下述步骤制备：
以糖为原料直接与带有取代基的2,3-二氢-1H-吲哚在加热条件下反应生成N-吡喃糖基二氢吲哚，所述取代基选自H,所述的糖、取代的2,3-二氢-1H-吲哚的摩尔比是1：0.2-10；
使上述N-吡喃糖基二氢吲哚中间体发生脱氢反应生成N-吡喃糖基吲哚中间体；
使上述N-吡喃糖基吲哚中间体的羟基用对甲氧基苄基保护，然后在碱作用下与草酰氯反应生成[1-（对甲氧基苄基-O-吡喃糖基）吲哚]-3-乙醛酸甲酯衍生物；
使[1-（对甲氧基苄基-O-吡喃糖基）吲哚]-3-乙醛酸甲酯衍生物在碱作用下与带有取代基的1-萘乙酰胺反应生成3-[1-（对甲氧基苄基-O-吡喃糖基）吲哚]-4-萘基-1H-吡咯-2,5-二酮衍生物，其中所述的取代基选自H，所述的[1-（对甲氧基苄基-O-吡喃糖基）吲哚]-3-乙醛酸甲酯衍生物、取代的1-萘乙酰胺的摩尔比是1：0.2-10；
使3-[1-（对甲氧基苄基-O-吡喃糖基）吲哚]-4-萘基-1H-吡咯-2,5-二酮衍生物脱除糖环上的对甲氧基苄基生成3-（1-吡喃糖基吲哚）-4-萘基-1H-吡咯-2,5-二酮衍生物；
使3-（1-吡喃糖基吲哚）-4-萘基-1H-吡咯-2,5-二酮衍生物在紫外光照射下发生环化反应生成上述N-吡喃糖基萘并咔唑衍生物。
3.权利要求1所述的N-糖基萘并咔唑化合物的合成方法，其特征是当R1=2-脱氧-β-D-呋喃核糖基时，通过下述步骤制备：
以1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-(4-甲基苯甲酰基)-α-D-呋喃核糖为原料与带有取代基的吲哚在碱性条件下进行取代反应，其中所述取代基选自H,所述的1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-(4-甲基苯甲酰基)-α-D-呋喃核糖、取代的吲哚摩尔比是1：0.2-10；
使得到的中间体发生脱氢反应生成N-[2-脱氧-3,5-二-O-(4-甲基苯甲酰基)-β-D-呋喃核糖]吲哚衍生物；
将上述N-[2-脱氧-3,5-二-O-(4-甲基苯甲酰基)-β-D-呋喃核糖]吲哚衍生物糖环上的4-甲基苯甲酰基转变为对甲氧基苄基；
所得中间体在碱作用下与草酰氯反应生成N-[2-脱氧-3,5-二-O-(4-甲氧基苄基)-β-D-呋喃核糖]吲哚-3-乙醛酸甲酯衍生物；
使N-[2-脱氧-3,5-二-O-(4-甲氧基苄基)-β-D-呋喃核糖]吲哚-3-乙醛酸甲酯衍生物在碱作用下与带有取代基的1-萘乙酰胺发生反应生成3-{N-[2-脱氧-3,5-二-O-(4-甲氧基苄基)-β-D-呋喃核糖]吲哚}-4-萘基-1H-吡咯-2,5-二酮衍生物，其中所述取代基选自H，所述的N-[2-脱氧-3,5-二-O-(4-甲氧基苄基)-β-D-呋喃核糖]吲哚-3-乙醛酸甲酯衍生物、取代的1-萘乙酰胺的摩尔比是1：0.2-10；
使3-{N-[2-脱氧-3,5-二-O-(4-甲氧基苄基)-β-D-呋喃核糖]吲哚}-4-萘基-1H-吡咯-2,5-二酮衍生物脱除糖环上的对甲氧基苄基生成3-[N-（2-脱氧-β-D-呋喃核糖）吲哚]-4-萘基-1H-吡咯-2,5-二酮衍生物；
使3-[N-（2-脱氧-β-D-呋喃核糖）吲哚]-4-萘基-1H-吡咯-2,5-二酮衍生物在紫外光照射下发生环化反应生成上述14-(2-脱氧-D-呋喃核糖)-萘并咔唑衍生物。
4.权利要求1所述的N-糖基萘并咔唑化合物的合成方法，其特征是当R1=1,2-反式-D-呋喃核糖基时，通过下述步骤制备：
以全乙酰呋喃核糖为原料直接与带有取代基的2,3-二氢-1H-吲哚在加热条件下发生反应，其中所述取代基选自H,所述的全乙酰呋喃核糖、取代的2,3-二氢-1H-吲哚的摩尔比是1：0.2-10；
得到的中间体发生脱氢反应生成N-（全乙酰-β-D-呋喃核糖）吲哚衍生物；
将上述N-（全乙酰-β-D-呋喃核糖）吲哚衍生物核糖上的乙酰基转变为对甲氧基苄基后，在碱作用下与草酰氯反应生成[1-（2,3,4-三-O-对甲氧基苄基-β-D-呋喃核糖）吲哚]-3-乙醛酸甲酯衍生物；
使[1-（2,3,4-三-O-对甲氧基苄基-β-D-呋喃核糖）吲哚]-3-乙醛酸甲酯衍生物在碱作用下与带有取代基的1-萘乙酰胺发生反应生成3-[1-（2,3,4-三-O-对甲氧基苄基-β-D-呋喃核糖）吲哚]-4-萘基-1H-吡咯-2,5-二酮衍生物，其中所述取代基选自H，所述的[1-（2,3,4-三-O-对甲氧基苄基-β-D-呋喃核糖）吲哚]-3-乙醛酸甲酯衍生物、取代的1-萘乙酰胺的摩尔比是1：0.2-10；
使3-[1-（2,3,4-三-O-对甲氧基苄基-β-D-呋喃核糖）吲哚]-4-萘基-1H-吡咯-2,5-二酮衍生物脱除糖环上的对甲氧基苄基生成3-（1-β-D-呋喃核糖吲哚）-4-萘基-1H-吡咯-2,5-二酮衍生物；
使3-（1-β-D-呋喃核糖吲哚）-4-萘基-1H-吡咯-2,5-二酮衍生物在紫外光照射下发生环化反应生成上述N-呋喃核糖基萘并咔唑衍生物。
5.权利要求1所述的N-糖基萘并咔唑化合物在制备抗乳腺癌或胰腺癌药物中的应用。
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