CN103242404A - N-鼠李糖基苯并咔唑化合物及其合成方法和在制药中的用途 - Google Patents

N-鼠李糖基苯并咔唑化合物及其合成方法和在制药中的用途 Download PDF

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李英霞
丁宁
张伟
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Abstract

本发明属化合物领域，涉及N-鼠李糖基苯并咔唑化合物及其合成方法和在制药中的用途。本发明中以D1/CDK4选择性抑制剂萘并咔唑NPCD为母体，通过在其咔唑的氮原子上引入鼠李糖，并同时将其萘环变为甲基或者甲氧基取代的苯环得到N-鼠李糖基苯并咔唑化合物A和B。本发明的化合物经试验，与D1/CDK4选择性抑制剂萘并咔唑化合物NPCD相比，所述化合物不仅其水溶性提高，而且生物学测试显示其抑制乳腺癌和胰腺癌细胞生长的活性相当于NPCD，可用于制备抗肿瘤药物，尤其用于制备治疗胰腺癌与乳腺癌的药物。

Description

N-鼠李糖基苯并咔唑化合物及其合成方法和在制药中的用途
技术领域
本发明属化合物领域，涉及N-鼠李糖基苯并咔唑化合物及其合成方法和在制药中的用途，尤其是在制备治疗胰腺癌与乳腺癌中的应用。
背景技术
吲哚[2，3-α]咔唑是一类自然界广泛存在的生物碱，具有多种生物学效应。最近Zhu等报道吲哚[2，3-α]咔唑的类似物萘并咔唑化合物Naphtho[2，1-α]pyrrolo[3，4-c]carbazole-5，7(6H，12H)-dione(NPCD)具有cyclin D 1/CDK4选择性抑制活性，但是该化合物的水溶性和生物利用度较差，影响了其体内活性，限制了它的应用。。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术存在的缺陷，提供N-鼠李糖基苯并咔唑化合物及其合成方法和在制药中的用途，尤其是在制备治疗胰腺癌与乳腺癌中的应用。
本发明提供了两个N-鼠李糖基苯并咔唑化合物及其合成方法。
本发明中，以D 1/CDK4选择性抑制剂萘并咔唑NPCD为母体，通过在其咔唑的氮原子上引入鼠李糖，并同时将其萘环变为甲基或者甲氧基取代的苯环得到两个N-鼠李糖基苯并咔唑化合物。
本发明涉及的N-鼠李糖基苯并咔唑化合物，其结构式如下式A和B所示：
Figure BDA0000133983110000011
本发明中，所述的N-鼠李糖基苯并咔唑化合物A和B通过下述方法合成，其包括：以[1-(2，3，4-三-O-对甲氧基苄基鼠李糖基)吲哚]-3-乙醛酸甲酯与在碱作用下与(2-甲基)苯乙酰胺或者(2-甲氧基)苯乙酰胺发生反应，生成3-[N-(2，3，4-三-O-对甲氧基苄基鼠李糖基)吲哚]-4-(2-甲基)苯基-马来酰亚胺或者3-[N-(2，3，4-三-O-对甲氧基苄基鼠李糖基)吲哚]-4-(2-甲氧基)苯基-马来酰亚胺，然后将之糖环上对甲氧基苯基脱除，最后在紫外光照射下发生环化反应生成上述N-鼠李糖基苯并咔唑化合物A和B。
本发明提供了制得的N-鼠李糖基苯并咔唑化合物A和B在制药中的用途，尤其是在制备治疗胰腺癌与乳腺癌药物中的应用。
本发明中，将制得的N-鼠李糖基苯并咔唑化合物用于乳腺癌和胰腺癌的治疗，结果显示，与D1/CDK4选择性抑制剂萘并咔唑化合物NPCD相比，本发明的N-鼠李糖基苯并咔唑化合物不仅其水溶性提高，而且生物学测试显示其抑制乳腺癌和胰腺癌细胞生长的活性相当于NPCD，所述的化合物可以用于制备治疗胰腺癌与乳腺癌的药物。
本发明中，N-鼠李糖基苯并咔唑化合物A和B在治疗乳腺癌和胰腺癌中，与未经糖基修饰的阳性对照NPCD相比，其IC50值(μM)相当(如表1所示)，
表1
Figure BDA0000133983110000021
本发明的制备方法简单，制得的N-鼠李糖基苯并咔唑化合物A和B水溶性好，对胰腺癌细胞BxPC3和乳腺癌细胞MCF-7生长具有较好抑制活性，可进一步制备抗肿瘤药物，尤其制备治疗胰腺癌与乳腺癌药物。
具体实施方式
本发明所用的试剂均为国产分析纯试剂。柱层析硅胶(200-300目)为国产硅胶。TLC采用Merck Silica gel 60F254板。
实施例1合成化合物A和B
按下式：
(i)t-BuOK，THF；(ii)DDQ，CH2Cl2/H2O(v∶v＝10∶1)；(iii)hv，acetone.合成中间体4和5：
将化合物1或2(1.0-3.0eq)分别与3(1.0q)混合溶于无水THF后加入
Figure BDA0000133983110000032
分子筛，保持反应液0℃，缓慢滴加1.0M t-KOBut/THF(1.0-6.0eq)后，将反应液缓慢升至室温，反应4h，滴加饱和NH4Cl终止反应，反应液用乙酸乙酯稀释，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂后，残渣直接进行下一步反应；合成中间体6和7：
将上述中间体4或5(1.0eq)分别溶于CH2Cl2-H2O(V∶V＝15∶1)的混合溶液中，加入DDQ(2.0-6.0eq)，氮气保护下搅拌反应24h，反应液用乙酸乙酯稀释后依次用饱和NaHCO3和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂后，残渣经硅胶柱层析精制分别得黄色固体6或7；
合成化合物A和B：
将上述中间体6或7分别溶于无水丙酮中，氮气保护下用Osram Hg-HP紫外灯(HQL，125W)照射48h，反应液浓缩后，残渣经硅胶柱层析精制分别得黄色固体A或B。
化合物A：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.19(s，1H)，9.18(d，J＝7.6Hz，1H)，8.47(d，J＝8.5Hz，1H)，8.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74-7.68(m，1H)，7.62(d，J＝7.0Hz，1H)，7.45(t，J＝7.2Hz，1H)，7.34(t，J＝7.2Hz，1H)，6.41(s，1H)，5.66(d，J＝4.9Hz，1H)，5.06(d，J＝5.4Hz，1H)，5.01(d，J＝6.0Hz，1H)，4.64(s，1H)，3.82(s，1H)，3.56-3.48(m，1H)，3.47-3.38(m，1H)，3.01(s，3H)，1.16(d，J＝5.9Hz，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ175.1，175.0，146.8，146.7，141.3，135.7，134.9，132.5，132.3，130.7，130.0，129.1，127.4，127.2，126.5，126.4，123.8，119.6，92.8，80.6，78.1，77.3，76.6，30.7，23.1；API-ESMS：calcd for[M+H]+：m/z 447.1，found 447.1.
化合物B：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，9.21(d，J＝7.8Hz，1H)，8.47(d，J＝8.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(t，J＝8.2Hz，1H)，7.44(t，J＝7.7Hz，1H)，7.38-7.27(m，2H)，6.49(s，1H)，5.65(s，1H)，5.13(m，2H)，4.61(s，1H)，4.01(s，3H)，3.82(s，1H)，3.53(s，1H)，3.46(d，J＝6.0Hz，1H)，1.19(d，J＝5.9Hz，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ175.0，172.7，162.0，146.7，145.2，134.3，130.6，130.5，126.5，126.2，123.8，121.0，120.0，113.1，92.5，80.6，78.1，77.3，76.6，61.1，23.1；API-ESMS：calcd for[M+H]+：m/z 463.2，found 463.1.
实施例2，化合物A、B的抗肿瘤活性试验
采用MTT法测定本发明的N-鼠李糖基苯并咔唑化合物对胰腺癌细胞BxPC3和乳腺癌MCF-7细胞系IC50值，将各种细胞株分别加入含有FBS和培养基的96孔板中，在约37℃和约5％的二氧化碳气氛中培养；第二天加入不同浓度的NPCD和上述两种N-鼠李糖基苯并咔唑化合物，以DMSO为对照；72小时后每孔加入MTT，继续培养至少3小时；然后去除含有MTT的培养基，DMSO溶解残余物，用酶标仪测量其在595nm处OD值。
计算IC50值公式为：
IC50＝1g-1[Xm-i(∑P-0.5)]
各药物浓度组的生长抑制率P＝1-实验孔平均OD值/对照孔平均OD值；Xm：设计的最大浓度的对数值；i：各浓度倍比的对数值；∑P：各组生长抑制率之和；0.5：经验常数。
结果显示，本发明的N-鼠李糖基苯并咔唑化合物不仅其水溶性提高，而且生物学测试显示其抑制乳腺癌和胰腺癌细胞生长的活性相当于NPCD，所述的N-鼠李糖基苯并咔唑化合物对乳腺癌和胰腺癌细胞系的IC50值(μM)如表1所式。
表1
Figure BDA0000133983110000051

Claims (5)

1.N-鼠李糖基苯并咔唑化合物，其特征在于，具有下式A或B的结构式：
Figure FDA0000133983100000011
2.权利要求1的N-鼠李糖基苯并咔唑化合物的合成方法，其特征在于，其包括：以[1-(2，3，4-三-O-对甲氧基苄基鼠李糖基)吲哚]-3-乙醛酸甲酯与在碱作用下与(2-甲基)苯乙酰胺或者(2-甲氧基)苯乙酰胺发生反应，生成3-[N-(2，3，4-三-O-对甲氧基苄基鼠李糖基)吲哚]-4-(2-甲基)苯基马来酰亚胺或者3-[N-(2，3，4-三-O-对甲氧基苄基鼠李糖基)吲哚]-4-(2-甲氧基)苯基马来酰亚胺，然后将糖环上对甲氧基苯基脱除，最后在紫外光照射下发生环化反应生成N-鼠李糖基苯并咔唑化合物A和B。
3.按权利要求2所述的方法，其特征在于，其包括步骤：
按下式：
Figure FDA0000133983100000012
其中，(i)t-BuOK，THF；(ii)DDQ，CH2C12/H2O(v∶v＝10∶1)；(iii)hv，acetone；
1)合成中间体4和5：
将化合物1或2分别与3混合溶于无水THF后加入分子筛，保持反应液0℃，滴加1.0M t-KOBut/THF后，室温反应4h，滴加饱和NH4Cl终止反应，反应液用乙酸乙酯稀释，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂后，残渣直接进行下一步反应；
2)合成中间体6和7：
将上述中间体4或5分别溶于CH2Cl2-H2O(V∶V＝15∶1)的混合溶液中，加入DDQ，氮气保护下搅拌反应24h，反应液用乙酸乙酯稀释后依次用饱和NaHCO3和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂后，残渣经硅胶柱层析精制分别得黄色固体6或7；
3)合成化合物A和B：
将上述中间体6或7分别溶于无水丙酮中，氮气保护下用Osram Hg-HP紫外灯照射48h，反应液浓缩后，残渣经硅胶柱层析精制分别得黄色固体A或B。
4.权利要求1的N-鼠李糖基苯并咔唑化合物在制备治疗乳腺癌药物中的应用。
5.权利要求1的N-鼠李糖基苯并咔唑化合物在制备治疗胰腺癌药物中的应用。
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