JPH07108909B2 - 新規な２▲’▼−置換−４−デオキシ−チアゾロ〔５，４−ｃ〕−リフアマイシンＳＶ誘導体 - Google Patents
新規な２▲’▼−置換−４−デオキシ−チアゾロ〔５，４−ｃ〕−リフアマイシンＳＶ誘導体Info
- Publication number
- JPH07108909B2 JPH07108909B2 JP61308066A JP30806686A JPH07108909B2 JP H07108909 B2 JPH07108909 B2 JP H07108909B2 JP 61308066 A JP61308066 A JP 61308066A JP 30806686 A JP30806686 A JP 30806686A JP H07108909 B2 JPH07108909 B2 JP H07108909B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- rifamycin
- substituted
- hydroxy
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は式Ｉ 式中、 R1は水素またはアセチルを表わし、 R2及びR3は各々独立に（C1-C4）アルキルを表わすか、
或いは R2及びR3は隣接窒素原子と一緒になつて、４〜７員の飽
和複素環式環を表わし、該環は更に酸素、硫黄及び から選ばれるヘテロ基を含んでいてもよく、 R4は水素、（C1-C4）アルキル、ヒドロキシ（C2-C4）ア
ルキル、（C2-C4）アルカノイル、（C1-C4）アルコキシ
カルボニル、随時ハロゲノ、ヒドロキシ、（C1-C4）ア
ルキル及び（C1-C4）アルコキシから選ばられ１〜３個
の置換基で置換されていてもよいフエニル；フエニル環
が随時ハロゲノ、ヒドロキシ、（C1-C4）アルキル及び
（C1-C4）アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で
置換されていてもよいフエニル（C1-C4）アルキル；フ
エニル環がハロゲノ、ヒドロキシ、（C1-C4）アルキル
及び（C1-C4）アルコキシから選ばれる１〜３個の置換
基で置換されていてもよいフエニル（C1-C4）アルコキ
シカルボニルを表わす、 の新規な２′−置換−４−デオキシ−チアゾロ〔5,4-
c〕リフアマイシンSV誘導体及びその製薬学的に許容し
得る酸付加塩に関する。
或いは R2及びR3は隣接窒素原子と一緒になつて、４〜７員の飽
和複素環式環を表わし、該環は更に酸素、硫黄及び から選ばれるヘテロ基を含んでいてもよく、 R4は水素、（C1-C4）アルキル、ヒドロキシ（C2-C4）ア
ルキル、（C2-C4）アルカノイル、（C1-C4）アルコキシ
カルボニル、随時ハロゲノ、ヒドロキシ、（C1-C4）ア
ルキル及び（C1-C4）アルコキシから選ばられ１〜３個
の置換基で置換されていてもよいフエニル；フエニル環
が随時ハロゲノ、ヒドロキシ、（C1-C4）アルキル及び
（C1-C4）アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で
置換されていてもよいフエニル（C1-C4）アルキル；フ
エニル環がハロゲノ、ヒドロキシ、（C1-C4）アルキル
及び（C1-C4）アルコキシから選ばれる１〜３個の置換
基で置換されていてもよいフエニル（C1-C4）アルコキ
シカルボニルを表わす、 の新規な２′−置換−４−デオキシ−チアゾロ〔5,4-
c〕リフアマイシンSV誘導体及びその製薬学的に許容し
得る酸付加塩に関する。
４−デオキシ−チアゾロ〔5,4-c〕リフアマイシンSV
（また「リフアマイシンＰ」とも称する）はノカルジア
（Nocardia）菌株の発酵及び化学的方法の双方によつて
得られている。発酵的方法は英国特許第1,470,426号に
開示されており、一方、化学的方法は英国特許第4,144,
234及び同第4,129,562号に報告されている。
（また「リフアマイシンＰ」とも称する）はノカルジア
（Nocardia）菌株の発酵及び化学的方法の双方によつて
得られている。発酵的方法は英国特許第1,470,426号に
開示されており、一方、化学的方法は英国特許第4,144,
234及び同第4,129,562号に報告されている。
２′−アルキル−４−デオキシ−チアゾロ〔5,4-c〕リ
フアマイジンSV誘導体は米国特許第4,169,834号に記載
されており;2′−ヒドラゾノメチル４−デオキシチアゾ
ロ〔5,4-c〕リフアマイシンSVはヨーロツパ特許出願第5
140号に記載されており、一方、２′−位置にモノアミ
ノ置換基またはヒドラジノ置換基を有する４−デオキシ
チアゾロ〔5,4-c〕リフアマイシンSVはドイツ国特許出
願第2,741,066号に開示されており、このものは３−ブ
ロモリフアマイシンＳと適当なチオウレア誘導体との反
応によつて製造される。
フアマイジンSV誘導体は米国特許第4,169,834号に記載
されており;2′−ヒドラゾノメチル４−デオキシチアゾ
ロ〔5,4-c〕リフアマイシンSVはヨーロツパ特許出願第5
140号に記載されており、一方、２′−位置にモノアミ
ノ置換基またはヒドラジノ置換基を有する４−デオキシ
チアゾロ〔5,4-c〕リフアマイシンSVはドイツ国特許出
願第2,741,066号に開示されており、このものは３−ブ
ロモリフアマイシンＳと適当なチオウレア誘導体との反
応によつて製造される。
本明細書において、「（C1-C4）アルキル」なる用語
は、単独または他の基との組合せであつても、炭素原子
１〜４個のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、１−メチルエチル、２−メチル−１−プロピル、２
−メチル−２−プロピル及びブチルを表わす。「（C1-C
4）アルコキシ」は、単独または他の基との組合せであ
つても、炭素原子１〜４個のアルコキシ基、例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、２
−メチルプロポキシ、２−メチル−２−プロポキシ及び
ブトキシを表わす。「ハロゲノ」はクロロ、プロモ、ヨ
ード及びフルオロから選ばれるハロゲン原子を表わす。
「４〜７員の飽和複素環式環」は、更に酸素、硫黄及び から選ばれるヘテロ基を含むことができる４、５、６ま
たは７員の飽和複素環式環を表わす。該４〜７員の複素
環式環の好ましい例はアゼチジニル、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリニジニル、ピラ
ゾリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、イミダゾ
リジニル等である。
は、単独または他の基との組合せであつても、炭素原子
１〜４個のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、１−メチルエチル、２−メチル−１−プロピル、２
−メチル−２−プロピル及びブチルを表わす。「（C1-C
4）アルコキシ」は、単独または他の基との組合せであ
つても、炭素原子１〜４個のアルコキシ基、例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、２
−メチルプロポキシ、２−メチル−２−プロポキシ及び
ブトキシを表わす。「ハロゲノ」はクロロ、プロモ、ヨ
ード及びフルオロから選ばれるハロゲン原子を表わす。
「４〜７員の飽和複素環式環」は、更に酸素、硫黄及び から選ばれるヘテロ基を含むことができる４、５、６ま
たは７員の飽和複素環式環を表わす。該４〜７員の複素
環式環の好ましい例はアゼチジニル、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリニジニル、ピラ
ゾリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、イミダゾ
リジニル等である。
本発明の化合物の好ましい群はR1がアセチルを表わす式
Ｉの化合物によつて表わされる。好ましい化合物の他の
群は、R2及びR3が独立して、（C1-C4）アルキル基を表
わすか、或いはR2及びR3が隣接窒素原子と一緒になつ
て、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペ
ラジニル、オキサゾリニジニル、ピラゾリジニル、チア
ゾリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル基から選
ばれる４〜７員の複素環式環及び、上に定義した如き置
換基R4をもつ場合には、更に環窒素原子を表わす式Ｉの
化合物によつて表わされる。
Ｉの化合物によつて表わされる。好ましい化合物の他の
群は、R2及びR3が独立して、（C1-C4）アルキル基を表
わすか、或いはR2及びR3が隣接窒素原子と一緒になつ
て、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペ
ラジニル、オキサゾリニジニル、ピラゾリジニル、チア
ゾリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル基から選
ばれる４〜７員の複素環式環及び、上に定義した如き置
換基R4をもつ場合には、更に環窒素原子を表わす式Ｉの
化合物によつて表わされる。
本発明の化合物の更に好ましい群には、R1がアセチルを
表わし、そしてR2及びR3が独立して、メチルまたはエチ
ルを表わすか、或いはR2及びR3が隣接窒素原子と一緒に
なつて、R4の意味に関して上に定義した如く随時置換さ
れていてもよいピロリジニル、モルホリニル、ピペリジ
ニルまたはピペラジニル基を表わす式Ｉの化合物が含ま
れる。本発明の特に好ましい具体例は次の式Ｉの化合物
によつて表わされる： ２′−（４″−モルホリニル）リフアマイシンＰ、 ２′−（１″−ピペリジニル）リフアマイシンＰ、 ２′（４″−メチル−１″−ピペラジニル）リフアマイ
シンＰ及び ２′−（N,N−ジエチルアミノ）リフアマイシンＰ。
表わし、そしてR2及びR3が独立して、メチルまたはエチ
ルを表わすか、或いはR2及びR3が隣接窒素原子と一緒に
なつて、R4の意味に関して上に定義した如く随時置換さ
れていてもよいピロリジニル、モルホリニル、ピペリジ
ニルまたはピペラジニル基を表わす式Ｉの化合物が含ま
れる。本発明の特に好ましい具体例は次の式Ｉの化合物
によつて表わされる： ２′−（４″−モルホリニル）リフアマイシンＰ、 ２′−（１″−ピペリジニル）リフアマイシンＰ、 ２′（４″−メチル−１″−ピペラジニル）リフアマイ
シンＰ及び ２′−（N,N−ジエチルアミノ）リフアマイシンＰ。
本発明の化合物は、４−デオキシ−チアゾロ〔5,4-c〕
リフアマイシンSV（即ち、リフアマイシンＰ）または25
−デスアセチル−４−デオキシ−チアゾロ〔5,4-c〕リ
フアマイシンSV、即ち、式II 式中、R1は水素またはアセチルを表わす、の化合物を不
活性有機溶媒の存在下において式HNR2R3のアミンと反応
させることによつて製造され、ただし、HNR2R3アミンが
ピペラジンである場合、R4は水素とは異なるものとす
る。R4が水素であるピペラジン誘導体を得るためには、
対応するフエニル（C1-C4）アルコキシカルボニル誘導
体を、環二重縮合の水素添加を防止する条件下で水添分
解に付す。反応温度は一般に５℃乃至40℃間、好ましく
は15℃乃至30℃間であり、好ましい反応温度は室温であ
る。不活性有機溶媒は、反応過程を不都合に防害せず、
式IIの出発物質及びアミンHNR2R3を少なくとも一部溶解
させることができ、一方、出発物質または目的生成物を
反応中に完全に溶解して均質相を生成させる必要はない
有機溶媒であることができる。不活性有機溶媒の代表的
な例はテトラヒドロフランまたはジオキサンの如き飽和
「環式」エーテル、ジメトキシエタノールの如きグリコ
ールエーテル、及び（C1-C4）アルキルアルカノエー
ト、例えば酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸エ
チル等、並びにその混合物である。
リフアマイシンSV（即ち、リフアマイシンＰ）または25
−デスアセチル−４−デオキシ−チアゾロ〔5,4-c〕リ
フアマイシンSV、即ち、式II 式中、R1は水素またはアセチルを表わす、の化合物を不
活性有機溶媒の存在下において式HNR2R3のアミンと反応
させることによつて製造され、ただし、HNR2R3アミンが
ピペラジンである場合、R4は水素とは異なるものとす
る。R4が水素であるピペラジン誘導体を得るためには、
対応するフエニル（C1-C4）アルコキシカルボニル誘導
体を、環二重縮合の水素添加を防止する条件下で水添分
解に付す。反応温度は一般に５℃乃至40℃間、好ましく
は15℃乃至30℃間であり、好ましい反応温度は室温であ
る。不活性有機溶媒は、反応過程を不都合に防害せず、
式IIの出発物質及びアミンHNR2R3を少なくとも一部溶解
させることができ、一方、出発物質または目的生成物を
反応中に完全に溶解して均質相を生成させる必要はない
有機溶媒であることができる。不活性有機溶媒の代表的
な例はテトラヒドロフランまたはジオキサンの如き飽和
「環式」エーテル、ジメトキシエタノールの如きグリコ
ールエーテル、及び（C1-C4）アルキルアルカノエー
ト、例えば酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸エ
チル等、並びにその混合物である。
R4が上に定義した如きものであるが、但し、水素とは異
なる対応する化合物から出発して、R4が水素であるピペ
ラジン誘導体を得るために必要な水添分解工程は、環二
重結合の実質的な水素添加をもたらさぬ条件下で行わな
ければならない。この水添分解は好ましくは低級アルカ
ノールの如き有極性有機溶媒中で、炭素に担持させたパ
ラジウムの如き水素添加触媒の存在下において行われ
る。最も好ましい条件は溶媒としてエタノール及び触媒
として炭素に担持させた10％パラジウムの存在である。
反応過程を当該分野において公知の如くして、HPLCまた
はTLC法によつて監視し、従つて、当該分野に精通せる
者にとつては、特定の反応条件を調節することができ、
そして反応が終了した時点を決定することができる。
なる対応する化合物から出発して、R4が水素であるピペ
ラジン誘導体を得るために必要な水添分解工程は、環二
重結合の実質的な水素添加をもたらさぬ条件下で行わな
ければならない。この水添分解は好ましくは低級アルカ
ノールの如き有極性有機溶媒中で、炭素に担持させたパ
ラジウムの如き水素添加触媒の存在下において行われ
る。最も好ましい条件は溶媒としてエタノール及び触媒
として炭素に担持させた10％パラジウムの存在である。
反応過程を当該分野において公知の如くして、HPLCまた
はTLC法によつて監視し、従つて、当該分野に精通せる
者にとつては、特定の反応条件を調節することができ、
そして反応が終了した時点を決定することができる。
本発明の化合物を精製するために、普通の精製法、例え
ば溶媒による抽出、非溶媒の添加または媒質のpH値変化
による沈殿、及びクロマトグラフ法が適当である。
ば溶媒による抽出、非溶媒の添加または媒質のpH値変化
による沈殿、及びクロマトグラフ法が適当である。
クロマトグラフ法には分取型TLC、カラムクロマトグラ
フイー及びHPLCが含まれる。
フイー及びHPLCが含まれる。
本発明の或る代表的な化合物の物理−化学データ及び精
製法を次の第Ｉ表及び第II表に示す。
製法を次の第Ｉ表及び第II表に示す。
更に詳細には、下記の化合物はR1がアセチルを表わす式
Ｉの化合物であり、R1が水素を表わす化合物は除外す
る。
Ｉの化合物であり、R1が水素を表わす化合物は除外す
る。
第Ｉ表に対する注解 １）２つの量が示されている場合、この試薬を示した時
間で２回に加えた。
間で２回に加えた。
２）ａ）化合物1aに対して述べた如くして酸処理;b）化
合物3aに対して述べた如くして酸／塩基処理;c）分取型
TLC、溶離剤混合物CH2Cl2/MeOH95:5、化合物を捕集し、
EtOAc及び水の混合物で溶解させ、有機層を分離し、そ
して少容量に濃縮した；生成物を石油エーテルによつて
沈殿させた。ｄ）分取型TLC、溶離剤混合物CH2Cl2/MeOH
95:5、次に化合物４に対する如くして処理した;e）EtOA
cから結晶させた;f）石油エーテルと共にEtOAcから沈殿
させた;g）石油エーテルと共にCH2Cl2から沈殿させた;
h）カラムクロマトグラフイー、シリカゲル（Silica Ge
l）60〔0.06−0.2mm;メルク社（Merck Co.）製〕、溶離
剤混合物CH2Cl2/MeOH95:5。
合物3aに対して述べた如くして酸／塩基処理;c）分取型
TLC、溶離剤混合物CH2Cl2/MeOH95:5、化合物を捕集し、
EtOAc及び水の混合物で溶解させ、有機層を分離し、そ
して少容量に濃縮した；生成物を石油エーテルによつて
沈殿させた。ｄ）分取型TLC、溶離剤混合物CH2Cl2/MeOH
95:5、次に化合物４に対する如くして処理した;e）EtOA
cから結晶させた;f）石油エーテルと共にEtOAcから沈殿
させた;g）石油エーテルと共にCH2Cl2から沈殿させた;
h）カラムクロマトグラフイー、シリカゲル（Silica Ge
l）60〔0.06−0.2mm;メルク社（Merck Co.）製〕、溶離
剤混合物CH2Cl2/MeOH95:5。
第II表に対する注解 シリカゲル60F254プレート（メルク）；溶媒流10.0cm。
１）CHNS（及びCl）に対する元素分析の結果は計算値の
±0.4％範囲内であつた。
±0.4％範囲内であつた。
２）溶離剤混合物CHCl3/MeOH 9/1。この条件下でリフア
マイシンＰのRfは0.42であつた。
マイシンＰのRfは0.42であつた。
３）ガラス毛細管中で測定した。
４）リフアマイシンＰはメタノール中で次のλmax値を
示した;nm:225、260、305、352、412。
示した;nm:225、260、305、352、412。
n.d.＝測定せず。
本発明の化合物はグラム陽性及び或るグラム陰性バクテ
リアに対して抗微生物（antimicrobial）活性を有し、
そしてまたミコバクテリア（Mycobacteria）菌株、殊に
結核菌（Mycobacterium tuberculosis）に対しても活性
である。
リアに対して抗微生物（antimicrobial）活性を有し、
そしてまたミコバクテリア（Mycobacteria）菌株、殊に
結核菌（Mycobacterium tuberculosis）に対しても活性
である。
本発明の代表的な化合物の最少抑制濃度（MIC）をマイ
クロタイター（microtiter）系において、２倍希釈法を
用いて測定した。用いた媒質は次のものであつた：連鎖
球菌属（streptococci）に対してはトツド−ヘイウイツ
ト（Todd-Hewitt）肉汁〔デイフコ（Difco）〕；ブドウ
球菌（staphylococci）及びグラム陰性バクテリアに対
しては等感作試験（Iso-Sensitest）肉汁〔オキソイド
（Oxoid）〕。最終接種物は約104cfμ/mlであつた。MIC
を、37℃で18〜24時間培養後、目で見える増殖を示さぬ
最少濃度として解釈した。結核菌（M.tuberculosis）H
37RVに対しては、接種物はダボス（Dubos）媒質中で７
〜９日間の培養物0.5〜１％からなる。試験を10％ウマ
血清で補足したキルシユネル（Kirschner）媒質中で行
つた。観察は37℃で７日間培養後に行つた。
クロタイター（microtiter）系において、２倍希釈法を
用いて測定した。用いた媒質は次のものであつた：連鎖
球菌属（streptococci）に対してはトツド−ヘイウイツ
ト（Todd-Hewitt）肉汁〔デイフコ（Difco）〕；ブドウ
球菌（staphylococci）及びグラム陰性バクテリアに対
しては等感作試験（Iso-Sensitest）肉汁〔オキソイド
（Oxoid）〕。最終接種物は約104cfμ/mlであつた。MIC
を、37℃で18〜24時間培養後、目で見える増殖を示さぬ
最少濃度として解釈した。結核菌（M.tuberculosis）H
37RVに対しては、接種物はダボス（Dubos）媒質中で７
〜９日間の培養物0.5〜１％からなる。試験を10％ウマ
血清で補足したキルシユネル（Kirschner）媒質中で行
つた。観察は37℃で７日間培養後に行つた。
得られた結果を次の第III表に要約した： また本発明の化合物の抗微生物活性を「生体内」試験に
おいて確証した。マウスにおける実験的敗血症の結果を
次の第IV表に示した。
おいて確証した。マウスにおける実験的敗血症の結果を
次の第IV表に示した。
黄色ブドウ球菌（S.aureus）tour L 165の16−時間肉汁
培養物の腹腔内注射によつて動物（５匹の群）を感染さ
せた。未処置動物が48時間以内に死亡するように接種物
を調節した。動物を、感染直後から出発して、１日１
回、３日間処置した。10日目に、mg/kg/日におけるED50
値を、各投薬量に対する生存動物の百分率に基づいて、
スペアルマン−ケルベル（SPEARMAN-KAERBER）の方法
〔フインネイ（Finney.D.J.）、生物学的評価分析にお
ける統計学的方法（Statistical method in biological
assay）、524頁、C.Griffin Ltd.,London.1952〕によ
つて計算した。
培養物の腹腔内注射によつて動物（５匹の群）を感染さ
せた。未処置動物が48時間以内に死亡するように接種物
を調節した。動物を、感染直後から出発して、１日１
回、３日間処置した。10日目に、mg/kg/日におけるED50
値を、各投薬量に対する生存動物の百分率に基づいて、
スペアルマン−ケルベル（SPEARMAN-KAERBER）の方法
〔フインネイ（Finney.D.J.）、生物学的評価分析にお
ける統計学的方法（Statistical method in biological
assay）、524頁、C.Griffin Ltd.,London.1952〕によ
つて計算した。
以下の実施例は本発明を更に説明するものである。
実施例１ ａ）２′−（１″−ピロリジニル）リフアマイシンＰ THF150ml中のリフアマイシンP1.0g（1.35ミリモル）の
溶液に室温でピロリジン（10ml）を加えた。反応混合物
を５時間撹拌し、次に氷水中に注ぎ、希塩酸で酸性に
し、酢酸エチル（EtOAc）（２×100ml）で抽出した。合
液した抽出液を水で洗浄して中性にし、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、減圧下にて45℃で少容量に濃縮した。
石油エーテルの添加によつて沈殿物を生じ、このものを
捕集し、次の如くして分取型TLCによつて精製した：固
体をMeOH2.3mlに溶解し、この溶液をシリカゲルプレー
ト60PF 254（メルク）に塗布し、CH2Cl2/MeOH95:5の混合
物で展開させた。表題の生成物に対応する帯域をかき落
し、メタノール（MeOH）で溶離した。抽出液を蒸発乾固
させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、希塩酸で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、少容量に濃縮した。石油エー
テルの添加によつて沈殿を生じ、このものを別し、真
空下で乾燥した。
溶液に室温でピロリジン（10ml）を加えた。反応混合物
を５時間撹拌し、次に氷水中に注ぎ、希塩酸で酸性に
し、酢酸エチル（EtOAc）（２×100ml）で抽出した。合
液した抽出液を水で洗浄して中性にし、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、減圧下にて45℃で少容量に濃縮した。
石油エーテルの添加によつて沈殿物を生じ、このものを
捕集し、次の如くして分取型TLCによつて精製した：固
体をMeOH2.3mlに溶解し、この溶液をシリカゲルプレー
ト60PF 254（メルク）に塗布し、CH2Cl2/MeOH95:5の混合
物で展開させた。表題の生成物に対応する帯域をかき落
し、メタノール（MeOH）で溶離した。抽出液を蒸発乾固
させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、希塩酸で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、少容量に濃縮した。石油エー
テルの添加によつて沈殿を生じ、このものを別し、真
空下で乾燥した。
収率及び物理−化学的データは第Ｉ表及び第II表に示し
た。
た。
上記実施例（1a）の方法に従い、適当なアミン反応体を
用いて、次の化合物が得られ、その反応条件、精製法、
収率及び物理−化学的データは第Ｉ表及び第II表に示し
た： ｂ）２′−（４″−モルホリニル）リフアマイシンＰ、 HNR2R3＝モルホリン、 ｃ）２′（４″−フエニル−１″−ピペラジニル）リフ
アマイシンＰ、 HNR2R3＝１−フエニルピペラジン、 ｄ）２′（４″−フエニルメチル−１″−ピペラジニ
ル）リフアマイシンＰ、 HNR2R3＝１−ベンジルピペラジン、 ｅ）２′（４″−エトキシカルボニル−１″−ピペラジ
ニル）リフアマイシンＰ、 HNR2R3＝１−エトキシカルボニルピペラジン、 ｆ）２′（４″−フエニルメトキシカルボニル−１″−
ピペラジニル）リフアマイシンＰ、 HNR2R3＝１−フエニルメトキシカルボニルピペラジン。
用いて、次の化合物が得られ、その反応条件、精製法、
収率及び物理−化学的データは第Ｉ表及び第II表に示し
た： ｂ）２′−（４″−モルホリニル）リフアマイシンＰ、 HNR2R3＝モルホリン、 ｃ）２′（４″−フエニル−１″−ピペラジニル）リフ
アマイシンＰ、 HNR2R3＝１−フエニルピペラジン、 ｄ）２′（４″−フエニルメチル−１″−ピペラジニ
ル）リフアマイシンＰ、 HNR2R3＝１−ベンジルピペラジン、 ｅ）２′（４″−エトキシカルボニル−１″−ピペラジ
ニル）リフアマイシンＰ、 HNR2R3＝１−エトキシカルボニルピペラジン、 ｆ）２′（４″−フエニルメトキシカルボニル−１″−
ピペラジニル）リフアマイシンＰ、 HNR2R3＝１−フエニルメトキシカルボニルピペラジン。
実施例2:2′−（１″−ピペリジニル）リフアマイシン
Ｐ リフアマイシンＰ（1.0g、1.35ミリモル）をピペリジン
15mlに溶解し、生じた溶液を室温で30時間撹拌した。反
応混合物を氷水中に注ぎ、上記実施例（1a）に述べた如
くして処理した。精製法、収率及び物理−化学的データ
は第Ｉ表及び第II表に示した。
Ｐ リフアマイシンＰ（1.0g、1.35ミリモル）をピペリジン
15mlに溶解し、生じた溶液を室温で30時間撹拌した。反
応混合物を氷水中に注ぎ、上記実施例（1a）に述べた如
くして処理した。精製法、収率及び物理−化学的データ
は第Ｉ表及び第II表に示した。
実施例３ ａ）２′−（４″−メチル−１″−ピペラジニル）リフ
アマイシンＰ EtOAc 300ml中のリフアマイシンＰ（2.0g、27ミリモ
ル）の溶液に１−メチルピペラジン（10ml）を加え、こ
の反応混合物を室温で90分間撹拌し、次に更に１−メチ
ルピペラジン10mlを加えた。撹拌を3.5時間続け、次に
反応混合物を氷水中に注ぎ、希塩酸で酸性にし、pH値を
４乃至５間に保持した。
アマイシンＰ EtOAc 300ml中のリフアマイシンＰ（2.0g、27ミリモ
ル）の溶液に１−メチルピペラジン（10ml）を加え、こ
の反応混合物を室温で90分間撹拌し、次に更に１−メチ
ルピペラジン10mlを加えた。撹拌を3.5時間続け、次に
反応混合物を氷水中に注ぎ、希塩酸で酸性にし、pH値を
４乃至５間に保持した。
有機層をすて、水相をNaHCO3でpH値約７にし、EtOAcで
抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、少
容量に濃縮した。冷却によつて、表題の化合物が、沈殿
した結晶性粉末として得られた。精製法、収率及び物理
−化学的データは第Ｉ表及び第II表に示した。
抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、少
容量に濃縮した。冷却によつて、表題の化合物が、沈殿
した結晶性粉末として得られた。精製法、収率及び物理
−化学的データは第Ｉ表及び第II表に示した。
上記実施例（3a）の方法に従い、適当なアミン反応体を
用いて、次の化合物が得られ、その精製法、収率及び物
理−化学的データは第Ｉ表及び第II表に示した。
用いて、次の化合物が得られ、その精製法、収率及び物
理−化学的データは第Ｉ表及び第II表に示した。
ｂ）25−デスアセチル−２′−（４″−メチル−１−ピ
ペラジニル）リフアマイシンＰ（25−デスアセチルリア
マイシンＰから出発）、HNR2R3＝１−メチルピペラジ
ン、 ｃ）２′−〔４″（２″−ヒドロキシエチル）−１′−
ピペラジニル〕リフアマイシンＰ、HNR2R3＝１−（２−
ヒドロキシエチル）ピペラジン、 ｄ）２′−〔４″（４−クロロフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕リフアマイシンＰ、HNR2R3＝１−（４−クロ
ロフエニル）ピペラジン、 ｅ）２′−〔４″（４−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕リフアマイシンＰ、HNR2R3＝１−（４−メ
トキシフエニル）ピペラジン。
ペラジニル）リフアマイシンＰ（25−デスアセチルリア
マイシンＰから出発）、HNR2R3＝１−メチルピペラジ
ン、 ｃ）２′−〔４″（２″−ヒドロキシエチル）−１′−
ピペラジニル〕リフアマイシンＰ、HNR2R3＝１−（２−
ヒドロキシエチル）ピペラジン、 ｄ）２′−〔４″（４−クロロフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕リフアマイシンＰ、HNR2R3＝１−（４−クロ
ロフエニル）ピペラジン、 ｅ）２′−〔４″（４−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕リフアマイシンＰ、HNR2R3＝１−（４−メ
トキシフエニル）ピペラジン。
実施例4:2′−（１″−ピペラジニル）リフアマイシン
Ｐ 無水エタノール40ml中の２′〔４″−フエニルメトキシ
カルボニル−１″−ピペラジニル〕リフアマイシンP0.2
2g（0.23ミリモル）の溶液を炭素に担持させた10％パラ
ジウム50mgの存在下において、水素気流下にて室温及び
大気圧下で撹拌しながら１時間放置した。反応をTLCに
よつて監視した（Rf0.4、出発化合物に関する）。反応
が終了した際、反応混合物を過し、溶媒を蒸発させ
た。残渣をMeOHに溶解し、シリカゲル60PF 254プレート
上で分取型TLCによつて精製した（溶離剤混合物CHCl3/M
eOH9:1）。表題の化合物を含む帯域をMeOHで溶離した。
メタノール性抽出液を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチル
に溶解し、この溶液をpH値8.5でNaHCO3水溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、少容量に濃縮した。石
油エーテルを加えた際、表題の化合物が沈様し、このも
のを別し、真空下で乾燥した。
Ｐ 無水エタノール40ml中の２′〔４″−フエニルメトキシ
カルボニル−１″−ピペラジニル〕リフアマイシンP0.2
2g（0.23ミリモル）の溶液を炭素に担持させた10％パラ
ジウム50mgの存在下において、水素気流下にて室温及び
大気圧下で撹拌しながら１時間放置した。反応をTLCに
よつて監視した（Rf0.4、出発化合物に関する）。反応
が終了した際、反応混合物を過し、溶媒を蒸発させ
た。残渣をMeOHに溶解し、シリカゲル60PF 254プレート
上で分取型TLCによつて精製した（溶離剤混合物CHCl3/M
eOH9:1）。表題の化合物を含む帯域をMeOHで溶離した。
メタノール性抽出液を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチル
に溶解し、この溶液をpH値8.5でNaHCO3水溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、少容量に濃縮した。石
油エーテルを加えた際、表題の化合物が沈様し、このも
のを別し、真空下で乾燥した。
実施例5:2′−（N,N−ジエチルアミノ）リフアマイシン
Ｐ EtOAc 25ml中のリフアマイシンＰ（0.5g、0.67ミリモ
ル）の溶液にN,N−ジエチルアミン（5ml）を加え、反応
混合物を室温で５日間放置し、このものを氷水中に注
ぎ、希塩酸で酸性にした。有機層を分離し、水で洗浄し
て中性にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固させ
た。残渣をCH2Cl22mlに溶解し、これをシリカゲル60
（0.04-0.06mm）メルク35gのカラムに加えてフラツシユ
クロマトグラフイーにかけ、次のもので展開した： ａ）CH2Cl2（250ml）、 ｂ）メタノール0.5％（v/v）を含むCH2Cl2（500ml）、 ｃ）メタノール１％（v/v）を含むCH2Cl2（500ml）、 ｄ）メタノール1.8％（v/v）を含むCH2Cl2（１）。
Ｐ EtOAc 25ml中のリフアマイシンＰ（0.5g、0.67ミリモ
ル）の溶液にN,N−ジエチルアミン（5ml）を加え、反応
混合物を室温で５日間放置し、このものを氷水中に注
ぎ、希塩酸で酸性にした。有機層を分離し、水で洗浄し
て中性にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固させ
た。残渣をCH2Cl22mlに溶解し、これをシリカゲル60
（0.04-0.06mm）メルク35gのカラムに加えてフラツシユ
クロマトグラフイーにかけ、次のもので展開した： ａ）CH2Cl2（250ml）、 ｂ）メタノール0.5％（v/v）を含むCH2Cl2（500ml）、 ｃ）メタノール１％（v/v）を含むCH2Cl2（500ml）、 ｄ）メタノール1.8％（v/v）を含むCH2Cl2（１）。
この最後の混合物が表題の生成物を溶離し、これを各10
0mlのフラクシヨンとして補集した（12フラクシヨ
ン）。表題の生成物を含むフラクシヨンを合液し、蒸発
乾固させ、純粋な化合物33mgが得られた。
0mlのフラクシヨンとして補集した（12フラクシヨ
ン）。表題の生成物を含むフラクシヨンを合液し、蒸発
乾固させ、純粋な化合物33mgが得られた。
出発物質の製造： リフアマイシンＰ（４−デオキシ−チアゾロ〔5,4-c〕
リフアマイシンSV） リフアマイシンＰを英国特許第1,470,426号、米国特許
第4,144,234号または同第4,129,562号に記載された如く
して製造した。
リフアマイシンSV） リフアマイシンＰを英国特許第1,470,426号、米国特許
第4,144,234号または同第4,129,562号に記載された如く
して製造した。
２′−メトキシカルボニルリフアマイシンＰ ２′−メトキシカルボニルリフアマイシンＰをクリチオ
（Cricchio）等により、テトラヘドロン（Tetrahedro
n）、36、1415-1421（1981）及び米国特許第4,129,562
号に記載された如くして製造した。
（Cricchio）等により、テトラヘドロン（Tetrahedro
n）、36、1415-1421（1981）及び米国特許第4,129,562
号に記載された如くして製造した。
25−デスアセチルリフアマイシンＰ アセトン200ml及び50％NaOH水溶液100ml中の２′−メト
キシカルボニルリフアマイシンP4.5g（5.5ミリモル）の
溶液を撹拌しながら室温で放置した。反応を出発化合物
が消失するまで（約30分間）、TCL（CHCl3/MeOH、95:
5）によつて監視した。反応混合物を氷水中に注ぎ、EtO
Acで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、30
分間にわたり真空下で蒸発乾固させた。残渣を同様なア
セトン／水性NaOH混合物300mlに溶解し、この溶液を再
蒸発させた。残渣をCHCl3に溶解し、シリカゲル（200
g）カラムクロマトグラフイーによつて、MeOHの増加す
る量（1.5〜２容量％）を含むCHCl3で溶離して精製し
た。所望の生成物を含むフラクシヨンをプールし、溶媒
を蒸発乾固させた。EtOAcから結晶させ、所望の化合物
3.5g（90％）が得られた：融点172〜174℃;UV（MeOH）
λmaxnm（log ε）224（4.26）、260（4.21）298（4.1
7）、405（4.14）。
キシカルボニルリフアマイシンP4.5g（5.5ミリモル）の
溶液を撹拌しながら室温で放置した。反応を出発化合物
が消失するまで（約30分間）、TCL（CHCl3/MeOH、95:
5）によつて監視した。反応混合物を氷水中に注ぎ、EtO
Acで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、30
分間にわたり真空下で蒸発乾固させた。残渣を同様なア
セトン／水性NaOH混合物300mlに溶解し、この溶液を再
蒸発させた。残渣をCHCl3に溶解し、シリカゲル（200
g）カラムクロマトグラフイーによつて、MeOHの増加す
る量（1.5〜２容量％）を含むCHCl3で溶離して精製し
た。所望の生成物を含むフラクシヨンをプールし、溶媒
を蒸発乾固させた。EtOAcから結晶させ、所望の化合物
3.5g（90％）が得られた：融点172〜174℃;UV（MeOH）
λmaxnm（log ε）224（4.26）、260（4.21）298（4.1
7）、405（4.14）。
元素分析:C36H44N2O10Sに対する 計算値： C62.05;H6.36;N4.02;S4.60 実測値： C61.76;H6.30;N3.95;S4.47。
Claims (6)
- 【請求項１】式Ｉ 式中、 R1は水素またはアセチルを表わし、 R2及びR3は各々独立に（C1-C4）アルキルを表わすか、
或いは R2及びR3は隣接窒素原子と一緒になって、４〜７員の飽
和複素環式環を表わし、該環は更に酸素、硫黄及び から選ばれるヘテロ基を含んでいてもよく、 R4は水素、（C1-C4）アルキル、ヒドロキシ（C2-C4）ア
ルキル、（C2-C4）アルカノイル、（C1-C4）アルコキシ
カルボニル、随時ハロゲノ、ヒドロキシ、（C1-C4）ア
ルキル及び（C1-C4）アルコキシから選ばれ１〜３個の
置換基で置換されていてもよいフエニル；フエニル環が
随時ハロゲノ、ヒドロキシ、（C1-C4）アルキル及び（C
1-C4）アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換
されていてもよいフエニル（C1-C4）アルキル；フエニ
ル環がハロゲノ、ヒドロキシ、（C1-C4）アルキル及び
（C1-C4）アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で
置換されていてもよいフエニル（C1-C4）アルコキシカ
ルボニルを表わす、 の２′−置換−４−デオキシ−チアゾロ［5,4-c］リフ
アマイシンSV誘導体及びその製薬学的に許容し得る酸付
加塩。 - 【請求項２】R1がアセチルを表わす特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 - 【請求項３】R2及びR3が独立に（C1-C4）アルキル基を
表わすか、或いはR2及びR3が隣接窒素原子と一緒になっ
て、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペ
ラジニル、オキサゾリニジニル、ピラゾリジニル、チア
ゾリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル基から選
ばれる４〜７員の複素環式環及び、特許請求の範囲第１
項に定義した如き置換基R4をもつ場合には、更に環窒素
原子を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項４】R1がアセチルを表わし、R1及びR2が独立
に、メチルまたはエチルを表わすか、或いはR2及びR3が
隣接窒素原子と一緒になって、R4の意味に関して特許請
求の範囲第１項に定義した如く随時置換されていてもよ
いピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピ
ペラジニル基を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 - 【請求項５】２′‐（４″−モルホリニル）リフアマイ
シンＰ、 ２′‐（１″−ピペリジニル）リフアマイシンＰ、 ２′‐（４″−メチル−１″−ピペラジニル）リフアマ
イシンＰ及び ２′‐（N,N−ジエチルアミノ）リフアマイシンＰ から選ばれる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項６】式Ｉ 式中、 R1は水素またはアセチルを表わし、 R2及びR3は各々独立に（C1-C4）アルキルを表わすか、
或いは R2及びR3は隣接窒素原子と一緒になって、４〜７員の飽
和複素環式環を表わし、該環は更に酸素、硫黄及び から選ばれるヘテロ基を含んでいてもよく、 R4は水素、（C1-C4）アルキル、ヒドロキシ（C2-C4）ア
ルキル、（C2-C4）アルカノイル、（C1-C4）アルコキシ
カルボニル、随時ハロゲノ、ヒドロキシ、（C1-C4）ア
ルキル及び（C1-C4）アルコキシから選ばれ１〜３個の
置換基で置換されていてもよいフエニル；フエニル環が
随時ハロゲノ、ヒドロキシ、（C1-C4）アルキル及び（C
1-C4）アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で置換
されていてもよいフエニル（C1-C4）アルキル；フエニ
ル環がハロゲノ、ヒドロキシ、（C1-C4）アルキル及び
（C1-C4）アルコキシから選ばれる１〜３個の置換基で
置換されていてもよいフエニル（C1-C4）アルコキシカ
ルボニルを表わす、 の２′−置換−４−デオキシ−チアゾロ［5,4-c］リフ
アマイシンSV誘導体又はその製薬学的に許容し得る酸付
加塩を有効成分として含有することを特徴とする抗バク
テリア剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858531887A GB8531887D0 (en) | 1985-12-30 | 1985-12-30 | Rifamycin sv derivatives |
| GB8531887 | 1985-12-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62158292A JPS62158292A (ja) | 1987-07-14 |
| JPH07108909B2 true JPH07108909B2 (ja) | 1995-11-22 |
Family
ID=10590333
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61308066A Expired - Lifetime JPH07108909B2 (ja) | 1985-12-30 | 1986-12-25 | 新規な２▲’▼−置換−４−デオキシ−チアゾロ〔５，４−ｃ〕−リフアマイシンＳＶ誘導体 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4880789A (ja) |
| EP (1) | EP0228606B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07108909B2 (ja) |
| KR (1) | KR940009795B1 (ja) |
| AT (1) | ATE60772T1 (ja) |
| CA (1) | CA1271472A (ja) |
| DE (1) | DE3677485D1 (ja) |
| DK (1) | DK170100B1 (ja) |
| ES (1) | ES2031815T3 (ja) |
| GB (1) | GB8531887D0 (ja) |
| GR (1) | GR3001543T3 (ja) |
| HK (1) | HK97391A (ja) |
| HU (1) | HU196812B (ja) |
| IE (1) | IE59505B1 (ja) |
| IL (1) | IL80447A (ja) |
| SG (1) | SG67091G (ja) |
| ZA (1) | ZA869453B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69227790T2 (de) * | 1991-01-28 | 1999-06-10 | Lepetit Spa | Verfahren zur Herstellung von 2'-Diethylaminorifamycin P (P/DEA) |
| US6375658B1 (en) | 2000-04-28 | 2002-04-23 | Smith & Nephew, Inc. | Cartilage grafting |
| US7265107B2 (en) | 2004-03-10 | 2007-09-04 | Cumbre Pharmaceuticals Inc. | Rifamycin C-11 oxime cyclo derivatives effective against drug-resistant microbes |
| US7256187B2 (en) | 2004-03-10 | 2007-08-14 | Cumbre Pharmaceuticals Inc. | Rifamycin C-11 oxime derivatives effective against drug-resistant microbes |
| US20100125146A1 (en) * | 2008-11-19 | 2010-05-20 | Johnson Matthey Public Limited Company | Method for making pharmaceutical compounds |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1470426A (en) * | 1974-08-30 | 1977-04-14 | Lepetit Spa | Rifamycins |
| GB1523199A (en) * | 1976-05-28 | 1978-08-31 | Lepetit Spa | Rifamycin sv derivatives |
| GB1523198A (en) * | 1976-05-28 | 1978-08-31 | Lepetit Spa | Thiazolo-rifamycin derivatives |
| CH629212A5 (it) * | 1976-10-18 | 1982-04-15 | Erba Farmitalia | Procedimento per la preparazione di composti di rifamicina. |
| GB1594134A (en) * | 1977-11-25 | 1981-07-30 | Holco Investment Inc | Rifamycins |
| IT1111173B (it) * | 1978-04-27 | 1986-01-13 | Lepetit Spa | Derivati rifamicinici |
| FI812936L (fi) * | 1980-09-25 | 1982-03-26 | Ciba Geigy Ag | Nya 2-aminoimidazoler foerfaranden foer deras framstaellning dessa foereningar innehaollande farmaceutiska preparat och deras anvaendning |
-
1985
- 1985-12-30 GB GB858531887A patent/GB8531887D0/en active Pending
-
1986
- 1986-10-29 IL IL80447A patent/IL80447A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-06 ES ES198686117005T patent/ES2031815T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-06 AT AT86117005T patent/ATE60772T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-06 EP EP19860117005 patent/EP0228606B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-06 DE DE8686117005T patent/DE3677485D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-16 IE IE327786A patent/IE59505B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-17 ZA ZA869453A patent/ZA869453B/xx unknown
- 1986-12-18 KR KR1019860010871A patent/KR940009795B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-12-25 JP JP61308066A patent/JPH07108909B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-29 DK DK630686A patent/DK170100B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-12-29 HU HU865501A patent/HU196812B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-12-29 CA CA000526359A patent/CA1271472A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-08-24 US US07/238,985 patent/US4880789A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-03-04 GR GR91400257T patent/GR3001543T3/el unknown
- 1991-08-16 SG SG670/91A patent/SG67091G/en unknown
- 1991-12-05 HK HK973/91A patent/HK97391A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR870006057A (ko) | 1987-07-09 |
| IE59505B1 (en) | 1994-03-09 |
| GR3001543T3 (en) | 1992-11-23 |
| SG67091G (en) | 1991-09-13 |
| HK97391A (en) | 1991-12-13 |
| IL80447A0 (en) | 1987-01-30 |
| DK630686D0 (da) | 1986-12-29 |
| US4880789A (en) | 1989-11-14 |
| DK170100B1 (da) | 1995-05-22 |
| ES2031815T3 (es) | 1993-01-01 |
| HUT45072A (en) | 1988-05-30 |
| EP0228606A2 (en) | 1987-07-15 |
| GB8531887D0 (en) | 1986-02-05 |
| KR940009795B1 (ko) | 1994-10-17 |
| ZA869453B (en) | 1987-09-30 |
| IL80447A (en) | 1990-09-17 |
| ATE60772T1 (de) | 1991-02-15 |
| EP0228606A3 (en) | 1989-01-11 |
| DE3677485D1 (de) | 1991-03-14 |
| EP0228606B1 (en) | 1991-02-06 |
| CA1271472A (en) | 1990-07-10 |
| IE863277L (en) | 1987-06-30 |
| JPS62158292A (ja) | 1987-07-14 |
| HU196812B (en) | 1989-01-30 |
| DK630686A (da) | 1987-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4261989A (en) | Geldanamycin derivatives and antitumor drug | |
| HU222113B1 (hu) | Eritromicinszármazékok előálítására alkalmazható amin intermedierek | |
| Michel et al. | Epipolythiopiperazinedione antibiotics from Penicillium turbatum | |
| US4075339A (en) | Biologically active compounds | |
| JPS5896097A (ja) | エリスロマイシンｂ誘導体 | |
| NO784299L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-spectinomycylamin | |
| US3872079A (en) | Semisynthetic derivatives of tobramycin | |
| EP0333176B1 (en) | Substituted benzoxazinorifamycin derivative, process for preparing the same and antibacterial agent containing the same | |
| JPH07108909B2 (ja) | 新規な２▲’▼−置換−４−デオキシ−チアゾロ〔５，４−ｃ〕−リフアマイシンＳＶ誘導体 | |
| US6140479A (en) | Erythromycin a derivatives | |
| EP0080819B1 (en) | 11-0-alkylerythromycin a derivatives | |
| JPS642593B2 (ja) | ||
| EP0119571B1 (en) | Rifamycins derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| KR950010086B1 (ko) | 신규 2'-치환-4-데옥시-티아졸로[5,4-c]리파마이신 SV 유도체 | |
| CA1070630A (en) | Dihydromocimycin from streptomyces ramocissimus | |
| US4895854A (en) | Antitumor alkaloids | |
| JPS6334866B2 (ja) | ||
| JP2544488B2 (ja) | ３’―ヒドロキシベンゾキサジノリファマイシン誘導体 | |
| JPS6330920B2 (ja) | ||
| JPS6312065B2 (ja) | ||
| SK124199A3 (en) | 12,13-dihydroxy derivatives of tylozine | |
| CA1104131A (en) | 4-desoxy-thiazolo-¬5,4-c|rifamycin derivatives, a process for preparing them and their use as antimicrobial agents | |
| US4233454A (en) | Cyclopentane acetic acid derivatives | |
| CA1074307A (en) | Antibiotic | |
| EP0271573A1 (en) | Antitumor alkaloids |