HU196812B - Process for producing 2'-substituted 4-deoxy-thiazolo/5,4-c/rifamicin-sv derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing 2'-substituted 4-deoxy-thiazolo/5,4-c/rifamicin-sv derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU196812B HU196812B HU865501A HU550186A HU196812B HU 196812 B HU196812 B HU 196812B HU 865501 A HU865501 A HU 865501A HU 550186 A HU550186 A HU 550186A HU 196812 B HU196812 B HU 196812B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- substituted
- rifamycin
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű 2’ - szubsztituált - 4 - dezoxi - tiazolo [5,4-cJrifamicin - SV - származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül l-4szénalomos alkilcsoport, vagy R2 cs R3 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 5 vagy 6 tagú, telített, adott esetben egy további heteroatomként oxigénatomot, vagy ' I egy —N R4 általános képletű csoportot tartalmazó heterociklusos gyűrűi képez, ahol
R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxi - (2-4 szénatomos alki!) - csoport, (1-4 szénatomos alkoxi) - karbonil - csoport, adott esetben egy halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, fenil (1-4 szénatomos alkil) - csoport, fenil - (14 szénatomos alkoxi) - karbonil - csoport.
A 4 - dezoxi - tiazolo [5,4-c] rifamicin - SV - t (amelyet rifamicin P-nck is neveznek) Nocardia törzsek fermentációjával és kémiai úton is előállították A fermentációs eljárást az I 470 426. számú nagybritanniai szabadalmi leírás, míg a kémiai eljárásokat a 4 144 234. és 4 129 562. számú USA-beli szabadalmi leírások ismertetik.
2’ - alkil - 4 - dezoxi - tiazolo [5,4-c] rifamicin - SV
- származékokat írnak le a 4 169834. számú USA-beli szabadalmi leírásban; 2’ - (hidrazono - metil) - 4 dezoxi - tiazolo [5,4-c] rifamicin - SV - származékokat ismertetnek az EP-Á-5140. számú európai leírásban; a DT-A-2741066. számú leírásban a 2’-helyzetben monoamino- vagy hidrazino-szubsztituenst tartalmazó 4 - dezoxi - tiazolo [5,4-c] rifamicin - SV - származékokat írnak le, amelyek úgy állíthatók elő, hogy 3 bróm - rifamicin S-t a megfelelő tiokarbamidszármazékkal reagáltatnak.
Leírásunkban és igénypontjainkban az „1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezés alatt olyan alkilcsoportokal értünk, amelyek I 4 szénatomot tartalmaznak cs önmagukban vagy más csoportokkal kombinálva fordulhatnak elő; ilyen csoport például a metil-, etil-, propil-, I - metil - etil 2 - metil - I - propil - vagy butilcsoport. Az „1 - 4 szénatomos alkoxicsoport” akár önmagában, akár más csoporttal kombinálva olyan alkoxiesoportot jelent, amely 1-4 szénatomot tartalmaz; ilyen csoport például a metoxi-, etoxi-, propoxi-,
- metil - etoxi-, 2 - metil - propoxi -, 2 - metil - 2 propoxi - vagy butoxiesoport. A „halogénatom alatt klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomot értünk. Az „5 vagy 6 tagú, telített heterociklusos gyűrű” jelentése olyan 5- vagy 6-tagú, telített heterociklusos gyűrű, amely adott esetben egy további oxigénatomot vagy 1 egy —N—R* általános képletű csoportot tartalmazhat; ilyen heterociklusos gyűrű például a pirrolidinil-, piperidíl-, piperazinil-, oxazolidinil-, pirazolidinil-, morfolinil-, imidazolidinilcsoport és más hasonló csoportok. A találmány szerinti vegyületek egy előnyös ilcsoportját képezik azok az (I) általános kSpIctü vegyületek, amelyeknek képletében R' jelentése aceilcsoport. A találmány szerinti vegyületek eg) másik előnyös alcsoportját képezik azok az (1) általános xépletű vegyületek, amelyeknek képletében R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilisoport, vagy R2 és R3 jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt a következő heterociklusos gyűrűk valamelyike: pirrolidinil-, piperidil-, piperazinif. oxazolidinil-, pirazolidinil-, morfolinil- vagy imidazolidinilcsoport, és amennyiben a felsoroltak közül olyan csoport van jelen, amely egy további niírogénatomo* is tartalmaz a gyűrűben, úgy ez a nitrogénatom a fent felsorolt R4 csoportok valamelyikével van helyettesítve.
A találmány szerinti vegyületek egy további előnyös alcsoportját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R1 jelentése acetilcscport, és R2 és Bejelentése egymástól függetlenül metil- vagy etil-csoport, vagy R2 és R3 a hozájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy pirrolidinil-, morfolinil-, pipridil- vagy piperazinilcsoportot jelent, amely adott esetben a fent felsorolt R4 csoportok valamelyikével ’ an helyettesítve. Különösen előnyös találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a következők:
W
2' - (4” - morfolinil) - rifamicin - P
2' - (i - piperidil) - rifamicin - P
2' - (4 - metil - 1 - piperazinil) - rifamicin - P
2' - (N,N - díetil - amino) - rifamicin - P.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy 4 - dezoxi - tiazolo [5,4-c] rifamicin SV-í (azaz rifamicin - P -1) vagy 25 - dczacctil - 4 - dezoxi - tiazolo [5,4 - c] - rifamicin - SV - származékot, azaz egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport - egy HNR2R3 általános képletű aminnal - ahol R2 és R3 jelentése a fenti - reagáltatunk inért szerves oldószerben, azzal a kikötéssel, hogy ha a IINR2R3 általános képletű amin piperazin,akkor R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő. Olyan piperazinszármazékok előállítására, amelyeknek képletében R4 jelentése hidrogénatom, a megfelelő fenil - (1-4 szénatomos alkoxi) - karbonil - származékot hidrogcnolizáljuk olyan körülmények között, hogy az ansa kettős kötések ne hidrogéneződjenek. A reakcióhőmérséklet általában 5 és 40 ’C, előnyösen 15 és 30 ’C között van; az előnyös reakcióhőmérséklet a szobahőmérséklet. Az inért szerves oldószer olyan szerves oldószer lehet, amely nem befolyásolja kedvezőtlenül a reakciót, és legalább részlegesen oldja a (II) általános képletű kiindulási anyagot és a HNR2R3 általános képletű amint; az azonban nem szükséges, hogy akár a kiindulási anyagok, akár a végtermékek teljesen feloldódjanak és homogén fázis képződjön. Az inért szerves oldószer lehet például egy telített ciklusos éter, úgymint tetrahidrofurán vagy dioxán, vagy egy glikoléter, úgymint dimetoxi-etanol, vagy egy (1-4 szénatomos alkil) - alkanoát, úgymint etil - acetát, propil - acetát, etil - propionát vagy más hasonló vegyületek, vagy ezek keveréke.
A hidrogenolízist, amely az R4 helyén valamilyen fent felsorolt, hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó piperazinszármazék R4 helyén hidrogénato-23
196 812
1. táblázat
A vegyületre | Reakciókörülmények | :akció-időn i'isztílás 21 | Kitermelés | |||
vonatkozó példa száma | R2 R1 jelentése jelentése | Rilamicin P (g)/oldószer (ml) | HNICR’Rc mennyisége (ml) | |||
la | -{CH2)4- | 1/150 tetrahidrofurán | 10 | 5 | a, c, f | 18, 3 |
lb | - (CH2)2Ö(CH2)2— | 1/100 tetrahidrofurán | 5 | 5 | a, c, e | 20,7 |
1c | —(CH2)2N(CH2)2— 1 C6H5 | 1/50 etil-acetát | 5 + 5 | 2; 18 | a, h, g | 30,5 |
ld | —(CH2)2N(CH2)2— 1 ch2c6h5 | 1/50 etil-acetát | 5 | 15 | a, c, f | 20,0 |
le | —(CH2)2N(CH2)2— 1 COOC2H5 | 0,6/40 etil-acetát | 4 | 15 | a, c, f | 34,5 |
ir | —(CH2)2N(CH2)2— 1 cooch2—c6h5 | 1,5/100 etil-acetát | 2 | 18 | a, c, f | 17,6 |
2 | (CHj), | 1/ | 15 | 30 | a, e, f | 13,6 |
3a | —(CH2)2N(CH2)2— 1 ch. | 2/300 etil-acetát | 10+10 | 1,5; 3,5 | b, c | 57,6 |
3b | —(CH2)2N(CH2)2— CH, 25-dezacetil | 0,8/100 etil-acetát | 4 + 4 | 1,5;3,5 | b, d, e | 32,8 |
3c | —(CH2)2N(CH2)2— 1 (CH2)2OH | 1/50 etil-acetát | 5 + 4 | 4; 24 | b, h, f | 17,1 |
3d | -(CH2),N(CH2)2- 1 C6H4C1 p. | 1/200 etil-acetát | 2g' | 12 | b, d, f | 30,2 |
3e | —(CH2)2N—(CH2)2— 1 C6H4OCH,p. | 2/400 etil-acetát | 4 | 12 | b, d, f | 9,6 |
4 | —(CH2)2N(CH2)2 1 H | — | ““ | 17,9 | ||
5 | c2h5 c2h5 | 0,5/25 etil-acetát | 5 | 120 | — | 6,0 |
196 812 mot tartalmazó vegyületté alakításához szükséges, olyan körülmények között kell végrehajtani, amelyek nem vezetnek az ansa kettős kötések hidrogénezéséhez. Ezt a hidrogenolízist előnyösen poláros szerves oldószerben, így például rövidszénláncú alkanolban g hajtjuk végre egy hidrogénező katalizátor, például szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. Legelőnyösebben abszolút etanolt használunk oldószerként, és 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort alkalmazunk. A reakció lefolyását az irodalomból ismert módon, nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás (HPLC) vagy vékonyrétegkromatográfiás (TLC) módszerrel követjük nyomon úgy, hogy szakember szabályozni tudja a specifikus reakciókörülményeket és dönteni tudjon, mikor tekintse a reakciót g befejezettnek.
A találmány szerinti vegyületek tisztítására alkalmazhatók a szokásos tisztítási eljárások, így az oldószeres extrakció, a megfelelő oldószer hozzáadásával vagy a közeg pH-értékének változtatásával végzett 20 kicsapás vagy kromatográfiás eljárások.
A kromatográfiás eljárások közé tartozik a preparativ vékonyrétegkromatográfiás, az oszlopkromatográfiás és a nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás módszer. 25
A találmány szerinti néhány jellegzetes vegyület fizikai-kémiai adatait és a tisztítási eljárásokat az 1. és
2. táblázatban adjuk meg.
Az alábbiakban feltüntetett vegyületek közelebbről olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek 3θ képletében R1 jelentése acetilcsoport; kivétel a 3b példa szerinti vegyület, amelyben R* jelentése hidrogénatom.
Megjegyzések az 1. táblázathoz:
1. Amennyiben két mennyiséget adunk meg, a reagenst két részletben adagoltuk a jelzett időpontokban.
2. a) az la példában leírt savas kezelés; b) a 3a példában leírt savas-bázisos kezelés; c) preparatfv vékonyrétegkromatografálás, eluálószerként diklór-mctilén és metil-alkohol 95:5 arányú elegyét alkalmazva; a terméket összegyűjtjük, feloldjuk etil-acetát és savas víz keverékében, a szerves fázist elválasztjuk és kis térfogatra besűrítjük; u terméket pctrolélerrel csapjuk ki. d) preparatfv vékonyrótegkromatografiálás, cluálószcrkéní metik i-klorid és metil-alkohol 95:5 arányú elegyét alkalmazva, majd az anyagot a 4. példában leírt módon feldolgozzuk; e) kristályosítás etil-acetátból; f) kicsapás ctil-acctátból pctrolétcrrcl; g) kicsapás metilón-kloridból petroicterrel; h) oszlopkromatografálás Silica Gcl 69-on (0,06—0,2 mm, gyártja a Merck Co.), eluálószerként metilén-klorid és metil-alkohol 95:5 arányú elegyét alkalmazva.
Megjegyzések a 2. táblázathoz:
Futtatás Silica Gél 60 F2J4 lemezeken (Merck); az oldószert 10 cm-ig futtatjuk.
1. Az elemanalizis értékei szén-, hidrogén-, nitrogén-, kén- és klórtartalomra az elméleti értékhez képest ±0,4%-on belül vannak.
2. Eluálószcr kloroform és metil-alkohol 9:1 arányú elegye. Ilyen körülmények között a rifamicin-P Rrértéke 0,42.
3. Meghatározása üvcgkapillárisokban.
4. A rifamicin-P mctil-alkoholban a következő értékeket mutatja (nm); 225, 260, 305, 352,412.
2. táblázat
A vegyületre vonatkozó példa száma
A vegyület összegképlete ”
Vékonyrétegkromatográfiásan meghatározott Rrérték 2)
Olvadáspont (’C; bomlik) 3)
Molekulasúly (folyadékkromatográfiásán Ultraibolya spektrum 4) tömeg- (mctil-alkoholban) spektromet- ^max (nm) loge riásan meghatározva)
la | 0,36 | 180-184 | 807,8 (M + H+m/z 808) | 228 308 432 | 4,62 4,46 4,11 | |
lb | 0,41 | 198-200 | 823,9 | 228 | 4,62 | |
308 | 4,47 | |||||
432 | 4,08 | |||||
le | CwHjgbLOuS | 0,38 | 179-180 | 899,1 | 230 | sh |
242 4,68
308 4,51
430 4,08
ld | 0,46 | 171-174 | 913,1 | nem határoztuk meg | |
le | ^45^58 N4O|3S | 0,38 | 165,0-167 | nem 895,0 határoztuk |
meg (M-H + m/z 894)
196 812
Molekulasúly | ||||||
A vegyületre vonatkozó példa száma | A vegyület összegképlete 11 | Vékonyréteg- kromatográ- fiásan meghatározott | Olvadás- pont (°C; bomlik) 3) | (folyadékkro- matográfiásán, Ultraibolya spektrum 4) tömeg- (melil-alkoholban) spektromet- Amax (nm) j0„s | ||
Rrértck 21 | riasan mégha- | |||||
tározva) | ||||||
If | CsoH«oN<OitS | 0,75 | 163-166 | 925,1 | 229 | 4,59 |
310 | 4,44 | |||||
432 | 3,99 | |||||
2 | C^HssNjOhS | 0,40 | ’72-175 | 821,9 | 228 | 4,76 |
(M“ m/z 821) (Μ +1Γ m/z. | 308 430 | 4,61 4,25 | ||||
822) | ||||||
3a | C43HS6N4O11S | 0,57 | 83-185 | 837,0 | 227 | 4,62 |
(Μ m/z 837) | 308 | 4,47 | ||||
• | 430 | 4,08 | ||||
3b | C41H54N4010S | 0,51 | 90-192 | 794,9 | 228 | 4,64 |
308 | 4,50 | |||||
432 | 4,12 | |||||
3c | CwHjgN.jOijS | 0,53 | 83-185 | 867,0 | 227 | 4,61 |
308 | 4,46 | |||||
430 | 4,07 | |||||
3d | C4gH„CIN40„S | 0,39 | 82-183 | 933,5 | 228 | 4,67 |
252 | 4,72 | |||||
307 | 4,54 | |||||
431 | 4,11 | |||||
3e | C^Heo^OijS | 0/41 | 176-179 | 929,1 | 237 | sh |
242 | 4,69 | |||||
309 | 4,51 | |||||
432 | 4,08 | |||||
4 | c4JH54N4ons | 0,30 | 200 201 | 822,9 | 230 | 4,55 |
312 | 4,41 | |||||
436 | 3,97 | |||||
5 | C„HssNsOuS | 0,39 | 180-183 | 809,9 | 228 | 4,61 |
307 | 4,46 | |||||
429 | 4.12 |
A találmány szerinti vegyületeknek mikrobaellenes hatásuk van Gram-pozitív baktériumok és némely Gram-ncgatív baktérium ellen is, és a Mycobactcrium törzsek, főképpen a Mycobactcrium tubcrculosis ellen is hatásosak.
Néhány találmány szerinti vegyület legkisebb gátló koncentrációját (MIC) kétszeres hígítást alkalmazva, mikrotiter-rcndszerben határoztuk meg. Az alkalmazott tápközegek a kővetkezők voltak: Todd-Hcwilh folyékony táptalaj Streptococcusokhoz (Difeo); Iso-Sensitest folyékony táptalaj Staphylococcusokhoz és Gram-nega45 tív bak téri untokhoz (Oxoid). A végső inokulum körülbelül 10 ' sejt/pl/ml. AzMIC-értéketannála legkisebb koncentrációnál határozzuk meg, amelynél 18—24 óra 37 ’C-on végzett inkubálásután nem volt látható növeke50 dés. M. tuberculosis H37R,-hezazinokulumDubos-közegen tenyésztett 7—9 napos kultúra 0,5—1 % mennyiségben. A vizsgálatokat 10% lószérummal kiegészített Kirschner-tápközegen végeztük. Az értékelést 37 C-on végzett 7 napos inkubálás után hajtottuk végre.
A kapott eredményeket a 3, táblázatban foglaltuk össze:
196 812
3. tábládat
In vitro baktériumellenes hatás (MIC, mg/1)
Baktérium | la | Λ 2 | vegyület 1b | re vonatkozó példa száma | lf | ||
1c | ld | le | |||||
Staphylococcus aureus ATCC 6538 | 0.016 | 0.003 | 0,001 | 0,004 | 0,004 | 0,032 | 0,064 |
S. aureus TOUR L 165 | 0,004 | 0.006 | 0,002 | 0,008 | 0,008 | 0,064 | 0,064 |
S. aureus TOUR” L 165 | 0,016 | 0,2 | 0,008 | 0.016 | 0,016 | 0,064 | 0,064 |
S. aureus TOUR” L 1282 | > 128 | > 100 | 64 | > 128 | >128 | 128 | >128 |
Streptococcus pyogenes C203 | 0,008 | 0,05 | 0,032 | 0,032 | 0,064 | 0,064 | 0,125 |
S. faecalis ATCC 7080 | 2 | 1,6 | I | 1 | 1 | 4 | 2 |
S. faecalis ATCC 10541 | nem vizsgáltuk | ||||||
S. pneumoniae UC 41 | 0,032 | 0,)5 | 0,016 | 0,004 | 0,064 | 0,064 | 0,064 |
Proteus vulgáris XI9H ATCC 881 | 16 | 6,25 | 8 | 16 | 32 | 16 | 64 |
Esehcriehia coli SKF 12140 | 16 | i:,5 | 16 | 4 | 32 | 16 | > 128 |
Klebsiella pneumoniae ISM | 32 | 25 | 32 | > 128 | 64 | 32 | > 128 |
Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 | 8 | 6,25 | 16 | 8 | 16 | 32 | 32 |
Mycobacterium tuberculosis H37RV ATCC 9360 | 2 | 0,2 | 2 | 1 | 0,125 | 2 | 0,5 |
Staphylococcus aureus ARCC 6538 | Ö.001 | 0.008 | 0.008 | 0,064 | 0,064 | 0,125 | 0,032 |
S. aureus TOUR L 165 | 0.004 | 0,008 | 0,016 | 0,064 | 0,064 | 0,125 | 0,064 |
S. aureus TOUR” L 165 | 0,004 | 0,016 | 0,032 | 0,25 | 0,5 | 0,125 | 0,5 |
S. aureus TOUR” L 1282 | 32 | > 128 | 64 | > 128 | > 128 | > 128 | > 128 |
Streptococcus pyogenes C203 | 0,032 | 0,063 | 0,016 | 0,064 | 0,125 | 0,125 | 0,064 |
S. faecalis ATCC 7080 | 2 | 1 | 4 | 2 | 4 | 2 | 1 |
S. faecalis ATCC 10541 | nem vizsgáltuk | ||||||
S. pneumoniae UC 41 | 0,032 | 0,063 | 0,008 | 0,125 | 0,064 | 0,064 | 0,032 |
Proteus vulgáris XI9H ATCC 881 | 8 | 8 | 16 | > 128 | 64 | 8 | 32 |
Esehcriehia coli SKF 12140 | 16 | 8 | 8 | 1 | 8 | 8 | 32 |
Klebsiella pneumoniae ISM | 32 | 1( | 32 | >128 | >128 | 16 | 64 |
Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 | 16 | 8 | 16 | 128 | 128 | 8 | 16 |
Mycobacterium tuberculosis H37RV ATCC 9360 | 1 | 1 | 4 | 1 | 0,25 | c/ ' | 0,5 |
” 30% borjúszérummal kiegészítve; b! rifampicin-rezisztens törzs;
” nem vizsgáltuk
A találmány szerinti vegyületek mikróbacllcnes hatását in vivő vizsgálatok is megerősítik. A kísérleti vérmér- 45 gezéssel egereken kapott eredményeket a 4. táblázatban szemléltetjük.
Az 5—5 egérből álló csoportokat S. aureus tour L165 16 órás tenyészetével fertőztük meg intraperitoneális injekcióban. Az inokulumokat úgy készítettük, hogy a kezclctlcn állatok 48 órán belül elpusztultak vérmérgezésben. Az állatokat naponta egyszer kezeltük 3 napig, a fertőzés után azonnal kezdve a kezelést. A tizedik napon minden dózisra kiszámítottuk az EDjo-értékct mg/kg/ nap-ban kifejezve, Spearman-Kárber módszerével (Fin- 55 ney, D.J.: Statistical method in biological assay, 524. oldal, C. Gríffin Ltd., London, 1952) a túlélő állatok százalékos aránya alapján.
4. táblázat
A vegyületre vonatkozó ED50 (mg/kg/nap) példa száma per os szubkután
Ib | 0,21 | 0,21 |
le | 2,5 | 0,63 |
3a | 0,36 | 0,16 |
3b | 13 | 10 |
3c | >20 | 3,3 |
3d | 3,3 . | 3,3 |
3e | 1,9 | 0,63 |
5 | 0,82 | 0,21 |
2 | 0,63 | 0,16 |
A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük.
-611
196 812
1. példa
a) 2’-(l”-pirrolidinil)-rifamicin-P előállítása
1,0 g (1,35 millimól) rifamicin-P 150 ml tctrahidrofuránnal készített oldatához 10 ml pirrolidint adunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 5 óra hosszat kevertetjük, majd jeges vízbe öntjük, híg sósavoldattal megsavanyítjuk és 100—100 ml ctil-acctáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és 45 °C-on, csökkentett nyomáson kis térfogatúra töményftjük. Pctroléter hozzáadására csapadék válik ki, amit összegyűjtünk és preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel tisztítunk a következőképpen: a szilárd anyagot feloldjuk néhány milliliter metil-alkoholban és azoldatot Silica Gél 60 PF254 /Merck) lemezekre visszük fel, amelyeket metilén-klorid és mctil-alkohol 95:5 arányú elcgyével futtatunk. A cím szerinti terméknek megfelelő sávot lekaparjuk és metanollal eluáljuk. Az extraktumot szárazra pároljuk, a maradékot feloldjuk etil-acetátban és híg sósavoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szántjuk és kis térfogatúra töményftjük. Pctrolétcr hozzáadására csapadék képződik, amelyet szúrunk és csökkentett nyomáson szárítunk.
A kitermelést és a fizikai-kémiai adatokat az 1. és 2. táblázatban tüntettük fel.
A leírt módon és a megfelelő amin-rcagens alkalmazásával a következő vegyületeket állítottuk elő; a reakciókörülményeket, a tisztítási eljárást, a kitermelést és a fizikai-kémiai adatokat az 1. és a 2. táblázatban tüntettük fel:
b) 2’.- (4” - morfolinil) - rifamicin-P—HNR2R’=morfolin;
c) 2’ - (4” - fenil - 1” - piperazinil) - rifamicin-P — HNR2R3=1 - fenil - piperazin;
d) 2’ - [4” - (fenil - metil) -1” - piperazinil] - rifainicin-P - HNR2R3-4 - benzil - piperazin;
e) 2’ - [4” - (etoxi - karbonil) -1 ” - piperazinil] - rifamicin-P — HNR2R3=1 (etoxi - karbonil) - piperazin;
f) 2’ - [4” - (fenil - metoxi - karbonil) -1” - piperazinil]
- rifamicin-P — HNR2R3—1 - (fenil - metoxi - karbonil) piperazin.
2. példa
2'piperidil) - rifamicin-P előállítása
1,0 g (1,35 millimól) rifamicin-P-t feloldunk 15 ml piperidinben és a kapott oldatot 30 órát kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és az la példában leírt módon feldolgozzuk. A tisztítási eljárást, a kitermelést és a fizikai-kémiai adatokat az 1. és 2. táblázatban közöljük.
3. példa
a) 2’- (4- metil-1 -piperazinil) - rifamicin-Pelőállítása
2,0 g (2,7 millimól) rifamicin-P 300 ml etil-acetáttal készített oldatához 10 ml 1 - metil - piperazint adunk és a reakcióelegyet 90 percig kevertetjük szobahőmérsékleten, majd további 10 ml 1 - metil - piperazint adunk hozzá. A keverést 3,5 óra hosszat folytatjuk, majd a reakcióclcgyct jeges vízbe öntjük és megsavanyítj uk híg sósavoldattal, pH-ját 4 és 5 között tartva.
A szerves réteget kiöntjük és a vizes fázis pH-ját nátrium - hidrogén - karbonáttal körülbelül 7-re állítjuk be, és ctil-acctáttal extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-szulrat fölött szárítjuk és kis térfogatúra töményftjük. Hűtésre a cím szerinti termék kristályos por alakjában kicsapódik. A tisztítási eljárást, a kitermelést és a fizikai-kémiai adatokat az 1. és 2. táblázatban adjuk meg.
A leírt módon és u megfelelő amin-reagens alkalmazásával a következő vegyületeket állítottuk elő; a tisztítási eljárást, a kitermelést és a fizikai-kémiai adatokat az 1. és 2. táblázatban tüntetjük fel:
b) 25 - dczacetil - 2’ - (4” - metil -1 - pipcrazinÍl) - rifamicin-P (25 - dezacetil - rifamicin-P-ből kiindulva) — HNR2R’= 1 - metil - piperazin;
c) 2’ - [4” - (2’” - hidroxi - etil) -1” - piperazinil] rifamicin-P — HNR’R3=1 - (2 - hidroxi - etil) - piperazin;
d) 2’ - [4” - (4”’ - klór - fenil) -1 - piperazinil] - rifamicin-P - HNR2R3=1 - (4 - klór - fenil) - piperazin;
e) 2’ - [4” - (4”’ - metoxi - fenil) -1 - piperazinil] - rifamicin-P — HNR2R’—1 - (4 - metoxi - fenil) - piperazin.
4. példa
2'-(I -piperazinil)-rifamicin-P előállítása
0,22 g (0,23 millimól) 2' - [4” - (fenil - metoxi karbonil) - I - piperazinil] - rifamicin-P 40 ml abszolút etanollal készített oldatát szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson kevertetjük hidrogénáramban I óra hosszat, 50 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. A reakciót vékonyrétcgkromatográliásan követjük (Rf=0,4 a kiindulási anyagra vonatkoztatva). Ha a reakció befejeződött, a reakcióelegyet szűrjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot metil-alkoholban oldjuk és preparatív vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk Silica Gél 60 PF254 lemezeken (eluálószer kloroform és metil-alkohol 9 : 1 arányú elegye). A cím szerinti terméket tartalmazó sávokat melil-alkohollal eluáljuk. A metanolos extraktumokat szárazra pároljuk, a maradékot feloldjuk etil-acetátban és az oldatot 8,5-es pH-η vizes nátrium - hidrogén - karbonátoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és kis térfogatúra töményítjük. Pctrolétcr hozzáadására a cím szerinti vegyüld kicsapódik, ezt szüljük és csökkenteti nyomáson szárítjuk.
5. példa
2’-(N,N-dietil-amino)-rifamicin-P előállítása
0,5 g (0,67 millimól) rifamicin-P 25 ml etil-acetáttal készített oldatához 5 ml Ν,Ν-dietil-amint adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk 5 napig, majd jeges vízbe öntjük és híg sósavoldattal megsavanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 2 ml metilén-kloridban és flash kromatografálásnak vetjük alá
-713
196 812 g Silica Gcl 60-at (0,04 0,06 mm, Merck) tartalmazó oszlopon, eluálószerként a következőket alkalmazva:
a) metilén-klorid (250 ml),
b) 0,5 térfogati metil-alkoholt tartalmazó metilénklorid (500 ml),
c) 1 térfogati metil-alkoholt tartalmazó metilénklorid (500 ml),
d) 1,8 lérfogat% metil-alkoholt tartalmazó metilénklorid (I liter).
A d) elegy eluálja a cím szerinti terméket, és 100 ml-es frakciókat szedünk belőle (12 frakció). A cím szerinti terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk, így 33 mg tiszta terméket kapunk.
A kiindulási anyagok előállítása: rifamicin-P (4-dezoxi-tiazolo[5,4-c]rifamicin-SV)
A rifamicin-P-t az 1 470 426. számú nagy-britanniai, a 4 144 234. számú USA-beli vagy a 4 129 562. számú USA-beli szabadalmi leírás szerint állítjuk elő.
2(meloxi-karbonil)-rifamicin-P
A 2’ - (metoxi - karbonil) - rifamicin P-t Cricchio és munkatársai módszerével (Tetrahedron, 36, 14151421, (1981)) cs a 4 129 562. számú USA-beli szabadalmi leírásban ismerteiéit módszerrel állítjuk elő.
25-dezacetil-rifamicin-P
4,5 g (5,5 millimól) 2’ - (metoxi - karbonil) - rifamicin-P 200 ml acetonnal és 100 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatát keverés közben állni hagyjuk szobahőmérsékleten. A reakciót vékonyrétegkromatográfiásan követjük (metilén-klorid és metil-alkohol 95 : 5 arányú elegye), amíg a kiindulási anyag eltűnik (körülbelül 30 perc). A reakcióele-. gyet jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk 30 perc alatt. A maradékot feloldjuk a korábban alkalmazott, acetonból és vizes nátrium - hidroxid - oldatból álló elegynek 300 ml-ében, és az oldatot újra bepároljuk. A maradékot feloldjuk kloroformban és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk 220 g szilikagélen, növekvő mennyiségű (1,5-2 térfogat%) metil-alkoholt tartalmazó kloroformmal eluálva. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és szárazra pároljuk. Etil-acetátból kristályosítva 3,5 g (90%) anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 172-174 ”C.
UV-spektrum (metil-alkoholban): nm (logc):
224 (4,26), 260 (4,21), 298 (4,17) 405 (4,14).
Elemanalizis a C36H44N2O10S összegképlet alapján:
C (%) H (%) N (%) S (%) számított 62,05; 6,36; 4,02; 4,60;
talált 61,76; 6,30; 3.95; 4,47.
Claims (9)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (1) általános képletű 2’ - szubsztituált - 4 - dezoxi - tiazolo [5,4 - cjrifamicin - SV - származékok - a képletben f? jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 .szénatomos alkilcsoport, vagy R2 és R3 a hozzájuk kapcsolódó nilrogcnalommal együtt egy 5 vagy 6 tagú, telített, adott esetben egy további. heteroatomként oxigénatomot, vagy ί · egy —N -R4 általános képletű csoportot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képez, ahol jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxi - (2-4 szénatomos alkil) - csoport, (1-4 szénatomos alkoxi) karbonil - csoport, adott esetben egy halogénatommal vagy I — 4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, feni! (1-4 szénatomos alkil) - csoport, fenil - (1-4 szénatomos alkoxi) - karbonil - csoport előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (í) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R* jelentése a tárgyi körben megadott, az—NR2R3 csoport jelentése a tárgyi körben megadott, de hclycttcsítelicn pipcrazinilcsoporttól eltérő, egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport - inért szerves oldószer jelenlétében egy HNR2R3 általános képletű aminnal - a képletben az —NR2R3 csoport jelentése a tárgyi körben megadott, de helyettesi tetlen piperazinilcsoporttól eltérő - 5 és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten reagáltatunk, és kívánt esetben olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R1 jelentése a tárgyi körben megadott, az —NR2R3 képletű csoport jelentése helycttcsilctlcn piperazinilcsoport, egy megfelelő R4 helyén fenil - (1-4 szénatomos aikoxi) - karbonil - csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet hidrogenolízisnek vetjük alá.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás Rl helyén acetilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált (II) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R2 és R3 jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinil-, pipcridil-, pipcrazinil-, oxazolidinil-, pirazotidinil-, morfolinil-, imidazolidinilcsoport, és az adott esetben a gyűrűben jelenlevő további nitrogénatomhoz az 1. igénypont tárgyi körében megadott R4 helyettesítő kapcsolódik, azzaljellemezve, hogy megfelelően szubsztituált HNR2R3 általános képletű aminreagenst alkalmazunk.-815196 812
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R1 jelentése acetilcsoport, Rz és R3 jelentése egymástól függetlenül etil- vagy metilcsoport, vagy R2 cs R3 jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogén-atommal együtt pirrolidinil-, morfolinil-, pipcridil- vagy piperazinilcsoport, amelyek adott esetben az 1. igénypont tárgyi körében felsorolt R4 helyettesítők valamelyikével vannak szubsztituálva, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2’ - (4” - morfolinil) - rifamicin-P előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2’ - (1 ” - piperidil) - rifamicin-P előállítá ára, azzaljellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2’ - (N,N - dietil - amino) - rifamicin-P előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagikat alkalmazunk.
- 8. Az I. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogenolízist poláris szerves oldószerben, hidrogénező katalizátor jelenlétében hajtjuk végre.
- 9. Eljárás baktériumellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy valamely, az I. igénypont szerinti eljárással előállított vegyületet a gyógyszerkészítmények előállításánál szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal keverjük össze ps a keveréket ismert módon gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB858531887A GB8531887D0 (en) | 1985-12-30 | 1985-12-30 | Rifamycin sv derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT45072A HUT45072A (en) | 1988-05-30 |
HU196812B true HU196812B (en) | 1989-01-30 |
Family
ID=10590333
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU865501A HU196812B (en) | 1985-12-30 | 1986-12-29 | Process for producing 2'-substituted 4-deoxy-thiazolo/5,4-c/rifamicin-sv derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4880789A (hu) |
EP (1) | EP0228606B1 (hu) |
JP (1) | JPH07108909B2 (hu) |
KR (1) | KR940009795B1 (hu) |
AT (1) | ATE60772T1 (hu) |
CA (1) | CA1271472A (hu) |
DE (1) | DE3677485D1 (hu) |
DK (1) | DK170100B1 (hu) |
ES (1) | ES2031815T3 (hu) |
GB (1) | GB8531887D0 (hu) |
GR (1) | GR3001543T3 (hu) |
HK (1) | HK97391A (hu) |
HU (1) | HU196812B (hu) |
IE (1) | IE59505B1 (hu) |
IL (1) | IL80447A (hu) |
SG (1) | SG67091G (hu) |
ZA (1) | ZA869453B (hu) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2124708T3 (es) * | 1991-01-28 | 1999-02-16 | Lepetit Spa | Nuevo procedimiento para preparar 2'-(dietilamino)rifamicina p (p/dea). |
US6375658B1 (en) | 2000-04-28 | 2002-04-23 | Smith & Nephew, Inc. | Cartilage grafting |
US7265107B2 (en) | 2004-03-10 | 2007-09-04 | Cumbre Pharmaceuticals Inc. | Rifamycin C-11 oxime cyclo derivatives effective against drug-resistant microbes |
US7256187B2 (en) | 2004-03-10 | 2007-08-14 | Cumbre Pharmaceuticals Inc. | Rifamycin C-11 oxime derivatives effective against drug-resistant microbes |
US20100125146A1 (en) * | 2008-11-19 | 2010-05-20 | Johnson Matthey Public Limited Company | Method for making pharmaceutical compounds |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1470426A (en) * | 1974-08-30 | 1977-04-14 | Lepetit Spa | Rifamycins |
GB1523199A (en) * | 1976-05-28 | 1978-08-31 | Lepetit Spa | Rifamycin sv derivatives |
GB1523198A (en) * | 1976-05-28 | 1978-08-31 | Lepetit Spa | Thiazolo-rifamycin derivatives |
CH629212A5 (it) * | 1976-10-18 | 1982-04-15 | Erba Farmitalia | Procedimento per la preparazione di composti di rifamicina. |
GB1594134A (en) * | 1977-11-25 | 1981-07-30 | Holco Investment Inc | Rifamycins |
IT1111173B (it) * | 1978-04-27 | 1986-01-13 | Lepetit Spa | Derivati rifamicinici |
FI812936L (fi) * | 1980-09-25 | 1982-03-26 | Ciba Geigy Ag | Nya 2-aminoimidazoler foerfaranden foer deras framstaellning dessa foereningar innehaollande farmaceutiska preparat och deras anvaendning |
-
1985
- 1985-12-30 GB GB858531887A patent/GB8531887D0/en active Pending
-
1986
- 1986-10-29 IL IL80447A patent/IL80447A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-06 ES ES198686117005T patent/ES2031815T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-06 EP EP19860117005 patent/EP0228606B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-06 DE DE8686117005T patent/DE3677485D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-06 AT AT86117005T patent/ATE60772T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-16 IE IE327786A patent/IE59505B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-17 ZA ZA869453A patent/ZA869453B/xx unknown
- 1986-12-18 KR KR1019860010871A patent/KR940009795B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-12-25 JP JP61308066A patent/JPH07108909B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-29 HU HU865501A patent/HU196812B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-12-29 CA CA000526359A patent/CA1271472A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-29 DK DK630686A patent/DK170100B1/da not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-08-24 US US07/238,985 patent/US4880789A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-03-04 GR GR91400257T patent/GR3001543T3/el unknown
- 1991-08-16 SG SG670/91A patent/SG67091G/en unknown
- 1991-12-05 HK HK973/91A patent/HK97391A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH07108909B2 (ja) | 1995-11-22 |
DK630686A (da) | 1987-07-01 |
IL80447A0 (en) | 1987-01-30 |
IE59505B1 (en) | 1994-03-09 |
KR870006057A (ko) | 1987-07-09 |
GB8531887D0 (en) | 1986-02-05 |
KR940009795B1 (ko) | 1994-10-17 |
US4880789A (en) | 1989-11-14 |
EP0228606A3 (en) | 1989-01-11 |
JPS62158292A (ja) | 1987-07-14 |
SG67091G (en) | 1991-09-13 |
HK97391A (en) | 1991-12-13 |
IE863277L (en) | 1987-06-30 |
HUT45072A (en) | 1988-05-30 |
GR3001543T3 (en) | 1992-11-23 |
IL80447A (en) | 1990-09-17 |
EP0228606A2 (en) | 1987-07-15 |
DE3677485D1 (de) | 1991-03-14 |
ES2031815T3 (es) | 1993-01-01 |
DK170100B1 (da) | 1995-05-22 |
EP0228606B1 (en) | 1991-02-06 |
ATE60772T1 (de) | 1991-02-15 |
CA1271472A (en) | 1990-07-10 |
DK630686D0 (da) | 1986-12-29 |
ZA869453B (en) | 1987-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Matsumoto et al. | Pyrido [2, 3-d] pyrimidine antibacterial agents. 3. 8-alkyl-and 8-vinyl-5, 8-dihydro-5-oxo-2-(1-piperazinyl) pyrido [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxylic acids and their derivatives | |
US4983602A (en) | 3'-hydroxybenzoxazinorifamycin derivative, process for preparing the same and antibacterial agent containing the same | |
US3828021A (en) | Gentamicin c1 derivatives | |
Michel et al. | Epipolythiopiperazinedione antibiotics from Penicillium turbatum | |
US4066753A (en) | Neomycin and paromomycin derivatives | |
HU196812B (en) | Process for producing 2'-substituted 4-deoxy-thiazolo/5,4-c/rifamicin-sv derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0042570A1 (en) | 20-Deoxyrosaramicin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
NO784299L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-spectinomycylamin | |
KR950010086B1 (ko) | 신규 2'-치환-4-데옥시-티아졸로[5,4-c]리파마이신 SV 유도체 | |
US3842069A (en) | 4"-deoxy-4"-oxoerythromycin b derivatives | |
EP0004270B1 (en) | Streptovaricin c derivatives, a process for their preparation and antiviral compositions containing them | |
US3940354A (en) | Cephalosporan compounds | |
JPS63307894A (ja) | 環縮小マクロライド系抗生物質 | |
US4760140A (en) | 3-substituted-7-[5-substituted-2-thiazolyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylic acid, diphenylmethyl esters | |
US4397784A (en) | Inhibitors of transpeptidase | |
CA1104131A (en) | 4-desoxy-thiazolo-¬5,4-c|rifamycin derivatives, a process for preparing them and their use as antimicrobial agents | |
US4612372A (en) | Tylosin derivatives | |
US4609645A (en) | Macrolide antibiotics, pharmaceutical compositions and methods of use | |
US4006133A (en) | Aminoglycoside antibiotics | |
KR810000812B1 (ko) | 신규의 리파마이신 유도체를 제조하는 방법 | |
US3472930A (en) | Spiramycin derivative | |
US4129719A (en) | 5,6-Epineamine and process for preparing the same | |
US4054568A (en) | Thiazolo(5,4-f)quinoline-8-carboxylic acid derivatives | |
US4876245A (en) | Fluorine-containing macrolide compounds and their use | |
JPH0489495A (ja) | マルトオリゴ糖誘導体の製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |