AT360558B - Verfahren zur herstellung neuer nitrosoharn- stoff-derivate - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer nitrosoharn- stoff-derivateInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Nitrosoharnstoff-derivate, insbesondere Nt-Glucafuranosid-e-yl-nitrosoharnstoffe der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R, 1 und R. Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aralkyl und R auch Acyl, Rl und R. zusammen auch Alkyliden oder Cycloalkyliden darstellen, R3 und R ; gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aralkyl und R gegebenenfalls substituiertes Alkyl bedeutet.
EMI1.2
lenstoffatome.
Alkyl ist insbesondere Niederalkyl, z. B. Isopropyl, geradkettiges oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl und vor allem Methyl, Äthyl oder n-Propyl.
Als Substituenten der gegebenenfalls substituierten Alkylgruppe kommen in erster Linie in Betracht freie oder verätherte Hydroxygruppen, z. B. Niederalkoxygruppen, oder Halogenatome. Dabei kann der substituierte Alkylrest, wie Niederalkylrest, einen, zwei oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, insbesondere freie Hydroxylgruppen oder Halogenatome tragen.
Aralkyl ist insbesondere Arylniederalkyl, wobei der Niederalkylteil vor allem dem obgenannten Niederalkyl entspricht, und in erster Linie Methyl oder Äthyl ist. Der aromatische Teil ist insbesondere ein mono-cyclischer, sowie bi-cyclischer Arylrest, in erster Linie Phenyl, aber auch Naphthyl. Er kann gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkylgruppen, freies oder verätherte Hydroxy, z. B. Niederalkoxy oder Niederalkylendioxy, Halogenatome und/oder Trifluormethyl mono-, di- oder
EMI1.3
benzyl, Methoxybenzyl oder vor allem Benzyl.
Der Alkylidenrest ist insbesondere ein Niederalkylidenrest, wie der 2-Butyliden-, 3-Pentylidenund in erster Linie Isopropylidenrest.
Der Cycloalkylidenrest enthält vorzugsweise 5 bis 7 Ringkohlenstoffatome und ist in erster Linie Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden.
Acyl ist insbesondere ein Acylrest einer organischen Säure, insbesondere einer organischen Carbonsäure. So ist Acyl insbesondere Alkanoyl, vor allem mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl oder Propionyl, oder auch Aroyl, wie Naphthyl-1, Naphthoyl-2-und insbesondere Benzoyl oder durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy oder Niederalkanoyloxy substituiertes Benzoyl oder Naphthyl. Acyl kann auch ein Acylrest einer organischen Sulfonsäure sein, z.
B. einer Alkansulfonsäure, insbesondere einer Niederalkansulfonsäure, wie Methansulfonsäure oder Äthansulfonsäure, oder einer Arylsulfonsäure, insbesondere einer gegebenenfalls niederalkyl-substituierten Phenylsulfonsäure, wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, sowie den Rest einer Carbaminsäure darstellen, wie unsubstituiertes Carbamoyl, Niederalkyl-carbamoyl oder Aryl-carbamoyl, wie Methyl-carbamoyl oder Phenyl-carbamoyl.
Niederalkyl, als Substituent der obgenannten Reste in erster Linie Methyl oder Äthyl, aber auch n-Propyl, Isopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Butyl.
Niederalkoxy, als Substituent der obgenannten Reste, ist insbesondere Methoxy oder Äthoxy, ferner n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder Isobutoxy.
<Desc/Clms Page number 2>
Halogen ist z. B. Fluor, Chlor oder Brom.
Die neuen Verbindungen können in der Form von Anomerengemischen oder von reinen a-oder ss-Anomeren vorliegen.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere zeigen sie eine sehr gute Wirkung bei einigen verschiedenartigen transplantablen Tumoren und
Leukämie, wie auch zum Teil bei Virus-induzierter Leukämie. So bewirken sie in Dosen von
25 bis 500 mg/kg i. p. eine starke Hemmung des Tumorwachstums bei Mäusen mit z. B. Ehrlich-
Ascites-Karzinom oder solidem Harding-Passey-Melanom, und bei Ratten mit z. B. Yoshida-AscitesSarcom. Analoge Dosen bewirken eine Lebensverlängerung gegenüber Kontrollen bei Mäusen mit z. B.
Leukämie L 1210 oder Rauscher-Leukämie.
So erreicht man z. B. mit dem Äthyl-6-desoxy-3, 5-di-O-methyl-6-l3-methyl-3-nitrosoureido) - - ss -D-glucofuranosid in Dosen von 50 bis 250 mg/kg i. p. eine 80 bis 100% ige Hemmung des Wachstums der genannten Tumoren und bei Leukämie L 1210 eine Lebensverlängerung von zirka 60%, sowie nach peroraler Applikation bei Mäusen mit Rauscher-Leukämie eine Lebensverlängerung von zirka 150%. Die Verträglichkeit ist gut. Nebenwirkungen sind auch bei längerer Behandlung nicht festzustellen. Auch bei normalen Tieren sind nach dreiwöchiger peroraler Behandlung makroskopisch keine Organveränderungen zu sehen.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel (I). worin R, und R2 Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Niederalkyl, gegebenenfalls durch Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, in erster Linie in para-Stellung, substituiertes Benzyl, R, und R2 auch Niederalkyliden oder Cycloalkyliden mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R, und Rs gegebenenfalls durch Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Niederalkyl oder gegebenenfalls durch Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, in erster Linie in p-Stellung, substituiertes Benzyl, z. B. p-Chlorbenzyl, p-Brombenzyl, p-Methoxybenzyl oder 0- oder p-Hydroxybenzyl, bedeuten und Ru eine gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder Niederalkoxy substituiertes Niederalkyl bedeutet.
Besonders wertvoll sind dabei Verbindungen, in denen R, und Rs einen gleichen Rest darstellen.
Hervorzuheben sind insbesondere Verbindungen obiger Formel (I). worin R, Niederalkyl und R2 Wasserstoff oder R, und R2 zusammen Niederalkyliden bedeuten, R, und R, Niederalkyl oder gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy oder Alkyl, besonders in p-Stellung, substituiertes Benzyl oder R gegebenenfalls mit Chlor substituiertes Niederalkyl, z. B. Methyl oder Chloräthyl darstellen.
In erster Linie sind Verbindungen zu nennen, worin R, und R ;, Methyl. R. Methyl oder Chlor- äthyl und R, Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Propyl und R2 Wasserstoff oder R, und R2 zusammen den Isopropylidenrest bedeuten.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel
EMI2.1
mit einem reaktionsfähigen Derivat einer N-Nitrose-N-He-carbaminsaure (111) umsetzt.
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
<Desc/Clms Page number 4>
Man kühlt das Reaktionsgemisch, filtriert und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält so die 6-Azido-6-desoxy-3,5-di-O-methyl-1,2-O-isopropyliden-α-D-gluco-
EMI4.1
Eine Lösung von 193 g dieser Verbindung in 3500 ml 1n alkoholischer Salzsäure lässt man 18 h bei Raumtemperatur stehen.
Anschliessend dampft man die Hauptmenge des Lösungsmittels im Wasserstrahlvakuum ab, nimmt den Rückstand in Äther auf und wäscht diese Lösung mit Wasser, einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Das erhaltene Anomerengemisch wird säulenchromatographisch auf Kieselgel
EMI4.2
Das entsprechende ss-Glucofuranosid zeigt im gleichen System den Rf-Wert 0, 11.
21, 9 g Äthyl-6-azido-6-desoxy-3,5-di-O-methyl-α-D-glucofuranosid in 200 ml Äthanol werden in Gegenwart von 2 g 5%-Palladium/Kohle mit Wasserstoff reduziert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Abdestillieren des Alkohols erhält man das Äthyl-6-amino-6-desoxy-3,5-di-O-methyl- - a-D-glucofuranosid als gelbliches Öl.
Beispiel 2 : In analoger Weise, ausgehend von den entsprechenden Ausgangsstoffen, werden die folgenden Verbindungen erhalten :
EMI4.3
5-di-c)Äthyl-2-O-acetyl-3,5-di-O-methyl-6-desoxy-6- (3-methyl-3-nitrosoureido)-D- -glucofuranosid, Öl,
EMI4.4
= +96g) Äthyl-3-O-propyl-5-O-methyl-6-desoxy-6-(3-methyl-3-nitrosoureido)-α-D-glucofuranosid,
Fp. = 410,
EMI4.5
= +37 10 (Chloroform, c = 0, 92).i) Äthyl-3-0-benzyl-5-0-methyl-6-desoxy-6- (3-methyl-3- (nitrosoureido)-D-glucofuranosid,
Fp. = 92 bis 930,
EMI4.6
Claims (1)
- p' = PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von N1-Glucofuranosid-6-yl-N3-nitroso-harnstoffen der Formel EMI5.1 worin R, und R2 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aralkyl und R2 auch Acyl, RI und R 2 zusammen auch Alkyliden oder Cycloalkyliden darstellen, R3 und R, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aralkyl bedeuten und Ru gegebenenfalls substituiertes Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI5.2 mit einem reaktionsfähigen Derivat einer N-Nitroso-N-Re-carbaminsäure HII) kondensiert.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formeln (II) und (III) verwendet, worin R 1 und R2 Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Niederalkyl, gegebenenfalls durch Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiertes Benzyl, Rl und Ra auch Niederalkyliden oder Cycloalkyliden mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, R, und Rs gegebenenfalls durch Hydroxy, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Niederalkyl, gegebenenfalls durch Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl substituiertes Benzyl bedeuten und Rs gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder Niederalkoxy substituierter Niederalkylrest ist.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formeln (In und t III) gemäss Anspruch 2 verwendet, worin der substituierte Benzylrest in para-Stellung substituiert ist.4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formeln (II) und (III) verwendet, worin R, Niederalkyl und Ra Wasserstoff oder Rl und Ra zusammen Niederalkyliden. bedeuten, R, und Rs Niederalkyl oder gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy oder Alkyl substituiertes Benzyl und R gegebenenfalls mit Chlor substituiertes Niederalkyl darstellt. <Desc/Clms Page number 6>5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formeln (II) und (III) verwendet, worin R, Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Propyl und R2 Wasserstoff EMI6.1
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT583379A AT360558B (de) | 1977-06-15 | 1979-09-03 | Verfahren zur herstellung neuer nitrosoharn- stoff-derivate |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH735977 | 1977-06-15 | ||
| AT433378A AT358601B (de) | 1977-06-15 | 1978-06-14 | Verfahren zur herstellung neuer nitrosoharn- stoff-derivate |
| AT583379A AT360558B (de) | 1977-06-15 | 1979-09-03 | Verfahren zur herstellung neuer nitrosoharn- stoff-derivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA583379A ATA583379A (de) | 1980-06-15 |
| AT360558B true AT360558B (de) | 1981-01-26 |
Family
ID=27149906
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT583379A AT360558B (de) | 1977-06-15 | 1979-09-03 | Verfahren zur herstellung neuer nitrosoharn- stoff-derivate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT360558B (de) |
-
1979
- 1979-09-03 AT AT583379A patent/AT360558B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA583379A (de) | 1980-06-15 |
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