JPH05509080A

JPH05509080A - ピペリジル―置換されたインドール

Info

Publication number: JPH05509080A
Application number: JP3511050A
Authority: JP
Inventors: プレゴール・イエンス・クリスチアン; コスタル・ブレンダ
Original assignee: ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ
Priority date: 1990-06-22
Filing date: 1991-06-21
Publication date: 1993-12-16
Anticipated expiration: 2017-10-07
Also published as: DE69105135D1; ZA914747B; EP0533824B1; FI925801A0; IL98574A0; NZ238655A; NO924949L; DK152090D0; NO924949D0; CA2085987A1; AU8068491A; CA2085987C; ATE113838T1; HK51395A; DK0533824T3; DE69105135T2; AU650464B2; SG19795G; WO1992000070A1; US5439922A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ピペリジル−置換されたインドール本発明は、ヒトを含めた哺乳類に於て不安の治療用薬剤の製造に、１−アリール −３−（４−ピペリジル）−インドール誘導体のクラスを使用すること、及び新規化合物である使用される、いくつかの化合物に関する。

ヨーロッパ特許第０２００３２２号明細書に対応する米国特許第４．７１０．５００号明細書には、一般に場合により５−１！換された次式の１−アリール−３ −（４−ピペリジル）−（［’）、ｌ−アリール−３−（１−ピペラジニル）− （Ｉ［）又はｌ−アリール−３−（１，２，３，６−テトラヒトロー４−ピリジニル）インドール（ＩＩＩ）誘導体が記載されている：化合物は、効力のあるかつ長期間続くドーパミン拮抗剤であり、したがって精神病の治療に有用であり、そして更に精神分裂症及びうつ病及び心臓血管疾患の否定的症状の治療に効果を示す強力な５−ＨＴ、拮抗物質であるといわれている。ドーパミン活性の遮断を示すのに使用されるテストの１つは、カタレプシーテストであり、カタレプシーは当時抗ドーパミン活性に関するテストとして見なされていた。しかし現在カタレプシーは、錐体外路の副作用を誘発する抗精神性化合物の傾向測定であると考えられる。

ベンゾジアゼピンを用いる、今日の治療処置は、はとんど不安の治療を全く断念している。しかしこれは不安に対して活性を示すが、ベンゾジアゼピンは、厳しい公知の副作用を有する。最も重要なこの副作用は、鎮静、めまい、平衡障害、アルコールとの相互作用、記憶喪失及び急激な耽溺又は習慣性である。

結果として不安の治療でベンゾジアゼピンの使用は、論争のまとになり、したかって不安の治療のために新しい手段が強く要求される。

驚くべきことに、本発明者は上記式１゛を有する特定の１−アリール−３−（４ −ピペリジル）−インドール誘導体は、実質上上記副作用を有することなく強力な穏和安定活性を有し、弱いカタレプシー活性しか有しない又は全く有しないことを見い出した。それによってこれは不安の治療に有用である。

したがって本発明は、一般式式中Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、低級アルキルスルホニル、アミン、低級アルキルアミノ又は低級ジアルキルアミノである：Ｒは次の群：ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオルメチル、及びシアノより独立して選ばれた置換基ｌ又は数種によって場合により置換されたフェニルであり、又はＲはへテロ芳香族基、好ましくは２−チェニル、３−チェニル、２−フラニル、３−フラニル、２−チアゾリル、２−オキサジノル、２−イミダゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、又は４−ピリジルである。そしてＲ”は水素、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、低級アルキル又は低級アルケニルであり、これは場合によりヒドロキシ基ｌ又は２個によって置換され、存在するすべてのヒドロキシ基は２ないし２４個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸によってエステル化されている、又は式■の基：式中ｎは２−６の整数であり、胃は酸素又はイオウであり、Ｕは窒素又は炭素である。

Ｚは−（ＣＨ，）、−であり、ｍは２又は３であるか又はＺは−ＣＨ＝ＣＨ−又はハロゲン又はトリフルオロメチルによって場合により置換された１、２−フェニレンであるか又はＺは−ＣＯＣＨ，−又は−ＣＳＣＨ，−である：■は酸素、イ才つ、ＣＨ，又はＮＲ”であり、但しＲ３は水素、場合によりヒドロキシ基１又は２個あるいはシクロアルキル又はシクロアルキルメチル基１個によって置換された低級アルキル又は低級アルケニルである；なる１−アリール−３−（４−ピペリジル）−インドール誘導体又はその薬学的に妥当な酸付加塩の治療上有効な量を、ヒトを含めた哺乳類に於ける不安の治療用薬剤を製造するのに使用することを提供する。

“低級アルキル”なる言葉は、炭素原子数１ないし４の直鎖状又は分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチル、ロープロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、Ｓ−ブチル、等々を意味する。低級アルコキシ、低級アルキルチす、低級アルキルスルホニル、低級アルキルアミノ及び低級ジアルキルアミノは、同様にアルキル部分が上記低級アルキル基である基を示す。

低級アルケニルは、炭素原子数２ないし４のアルケニル基、たとえばエチニル、１−プロペニル、２−ブテニル等々を意味し、及びシクロアルキルは炭素原子数３ないし６の環状アルキル基である。

本発明で使用される化合物の薬学的に妥当な酸付加塩は、非毒性有機又は無機酸とて形成された塩である。この様な有機塩の例は、マレイン酸、フマール酸、安息香酸、アスコルビン酸、エンボン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス−メチレンサリチル酸、メタンジスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グリコン酸、酪酸、リンゴ酸、マンゾリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ−安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸及びテオフィリン酢酸、並びに８−ハロテオフィリン、たとえば８−プロモーテオフィリンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。

式Ｉの化合物及びその薬学的に妥当な酸付加塩を、適する方法で、たとえば経口又は腸管外投与し、化合物は、次の投与に適する形で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップ又は注射用の溶液又は分散液の形で存在する。

式Ｉの化合物又はその薬学的に妥当な塩の有効な一日薬用量は、１．　Ｏｎｇ／ｋｇないし１．０ｍｇ／ｋｇ体重である。

本発明で使用される化合物は、ヒトに於ける穏和安定作用を予測する動物実験で高い活性を示し、そしてカタレプシーを誘発しないこと又は今日錐体外路の副作用の徴候としてみなされる弱いカタレプシーを誘発するのみであることが分った。本発明の化合物は非−カタレプシー性であり、一方上記米国特許の式■及び■ の化合物はカタレプシーであることが認められたことは（以下の薬学的データ参照）、実に極めて驚くべきことである。

ベンゾジアゼピンに加えて、ヒトに於ける不安の治療に潜在的に有効であると証明されている又はそうである他の化合物は、バスピロン（一部５−ＨＴ　、Ａ拮抗剤）、リタンセリン（５−ＨＴ、拮抗剤）及びオンダンセトロン（選択的な５ −ＨＴｉ拮抗剤）である。しかしこの化合物は、構造の点で本発明の化合物と完全に異なっており、その作用メカニズムは本発明の化合物のそれと異なると考えられる（以下の薬理学の記載参照）。

好ましい本発明の具体例で、使用される化合物は、前述の式１式中Ｒはハロゲンによって置換されたフェニル又はＲは２−又は３−チェニルである：Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、又は低級アルキルスルホニルである；Ｒ２はｎ・２−６の前述の式■なる基である；Ｗは水素又はイ才つである；Ｕは窒素である：Ｚは−（ＣＨり！−１−（ＣＨｉ）ｓ−又は−Ｃ）Ｉ＝ＣＨ−である、そして■ は酸素、ＣＨ２又はＮＲ”であり、Ｒ２は水素又は低級アルキルである：なる化合物又はその薬学的に妥当な酸付加塩である。

最も好ましく使用される化合物は、上記一般式Ｉ、式中Ｒは４位がフン素によって置換されたフェニルである。Ｒ１は水素、ハロゲン、又は低級アルキルである。Ｒ１はｎ＝２の前述の弐■なる基である；Ｗは酸素である。

Ｕは窒素である。２は−（ＣＨ２）、−である：■はＮＲ’であり、Ｒ２は水素又は低級アルキルである：なる化合物又はその薬学的に妥当な酸付加塩である。

一般に米国特許第４．７１０．５００号明細書は、上記式Ｉの３−（４−ピペリジル）−化合物を含んでいるが、５つの化合物しか特別に示されていない。

したかって本発明は上記一般式Ｉなる新規ｌ−アリール−３−（４−ピペリジル）−インドール誘導体、但しこの場合Ｒは４−フルオロフェニルである。ＲＩがＣＨｌ又はＣＦ。

の場合、Ｒ２はＣＨ，であってはならない、Ｒ１が２−（２−イミダゾリジノン −１−イル）エチル基である場合、Ｒ１は水素又は塩素であってはならない、そしてＲ２が２−（１−ピロリジン−２−オン−イル）エチル基である場合、Ｒ’ はＣＰ、であってはならない。

なる化合物及びその薬学的に妥当な塩も提供する。

本発明で使用される式１の化合物を、米国特許第４．７１０．５００号明細書中に記載された方法（ｂ）、　（ｃ）又は（ｄ）に従って製造することができる。

２−ピロリジンチオンを文献の方法（Ｂｕｌｌ、　Ｓａｃ、　Ｃｈｉｍ、　Ｂｅ１ｇ、　８７．２２３．２２９．２９９．５２５（１９７８））　ニ従って対応するラクタム誘導体から、ラベソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬又は二硫化リンを適当な温度で使用して製造する。イミダゾリジン−２−千オン誘導体を、適当に置換されたエチレンジアミンから二硫化炭素、チオホスゲン又は対応するチオカルボニル前駆化合物を用いる閉環反応によって製造する。

Ｒ１がヒドロキシである場合、化合物を対応するメチルエーテルの脱メチル化の常法によって製造する。メタンスルホン酸中のピリジンハイドロクロライド、臭化水素酸又はメチオニンを、メチル基を離脱するために使用する。

Ｒ１がシアノである化合物を、ＣｕＣＮを用いて非プロトン性極性溶剤、たとえばＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）又はＨＭＰＡ中で高められ造する。

Ｒ３がヒドロキシ置換されたアルキルである化合物に於て、ヒドロキシ基を、対応する不安定なエーテル誘導体の脱保護によって、たとえば強鉱酸、たとえば臭化水素酸中でベンジルエーテルを処理して、あるいは触媒としてＰｄ又はＰｄを用いて接触脱ベンジル化によって導入する。

本発明で使用される化合物の酸付加塩を、従来公知の方法によって容易に製造する。塩基を、水と混和しつる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計算量の有機又は無機酸のどちらかと反応させ、濃縮し、冷却して塩を単離するかあるいは過剰の酸と水と混和しない溶剤、たとえばエチルエーテル又はクロロホルム中で反応させ、所望の塩を直ちに分離する。当然、これらの塩を、適当な塩の二重分解の古典的方法によって製造する。

次の化合物を米国特許第４．７１０．５００号明細書中に開示された方法（ｂ）、　（ｃ）又は（ｄ）に従って又は対応するラクタム誘導体から文献方法（Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｍ。

Ｂｅ１ｇ、　８７．２２３．２２９．２９９．５２５（１９７８））に従ってラベソン試薬又はリンペンタスルフィドを用いて適当な温度で製造する：１−（４ −フルオロフェニル）−５−メチル−３−（ｌ−メチル−４−ピペリジル）−１８−インドール、ハイドロブロマイド、　Ｌｕ　２１−０３７．　融点：　２５４−２５６℃１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（２−イミダブリジノン−１−イル）エチルツー４−ピペリジル〕−ＩＨ−インドール、　Ｌｕ　２３−０８６．　融点：　１７４−１７５℃１−（４−フルオロフェニル）− ３−（１−（２−（２−ピロリジノン−１−イル）エチル）−４−ピペリジル）　−５−１−リフルオロメチル−ＩＨ−インドール、フマラート。

Ｌｕ　２３−１５８．　融点：　２４０−２４１　’Ｃ１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−４−ピペリジル）−５−トリフルオロメチル−ＩＨ −インドール、オキザラート、　Ｌｕ　２１−１３１．　融点：２５１−２５２ ℃５−クロロ＝１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチノリー４−ピペリジル）　−１Ｈ−インドール、　Ｌｕ　２３−１７４．　融点：１６２℃５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−／＼イドロキシエチル）−４−ピペリジル）−１８−インドール、ハイドロクロライド、ｌ融点：　２６６−２６９℃５−クロロ−１− （４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（２−才キサシリジノン−１−イル）エチルツー４−ピペリジル）−１８−インドール、フマラート、２融点　２０３−２０５°Ｃ５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２ −（３−メチル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチルツー４−ピペリジル）−１）１−インドール、フマラート、３゜融点　１９８−１９９℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（２−ピロリジノン−１−イル）エチルツー４−ピペリジル）−１８−インドール、フマラート４．　融点・２０９−２１１　”ＣＩ−（４−フルオロフェニル）−３−（１− （２−（３−メチル−２−イミダブリジノン−１−イル）エチルツー４−ピペリジル〕−５−トリフルオロメチル−ＩＨ−インドール、５゜融点　！４４−１４５°Ｃ１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（２−才キサシリジノン−１ −イル）エチルツー４−ピペリジル）−１）１−インドール、フマラート、６．　融点・２１２−２１３℃５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（２−ピロリジンチオン−１−イル）エチルツー４−ピペリジル）− ＬＨ−インドール、フマラート、７．　融点：　１９５−１９９°Ｃ１−（４− フルオロフェニル）−３−（１−（２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチルツー４−ピペリジル〕−５−メチル−スルホニル−ＩＨ−インドール、フマラート、８゜融点・＋８８−１９２°Ｃ５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（６−（２−ピロリジノン−１−イル）−１−へキシルツー４−ピペリジル）−１Ｈ−インドール、ハイドロクロライド、９゜融点：　１２３−１２８°Ｃ５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピペリジル）−１８− インドール、フマラート、ｌＯ９融点：　１９６−２１０°Ｃ１−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピペリジル）−５−１−リフルオロメチル−ＬＨ−インドール、ハイドロクロライド、１１．融点：　２８１−２８４°Ｃ１−（４− フルオロフェニル）−３−（１−（２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチルツー４−ピペリジル〕−５−トリフルオロメチル−１８−インドール、１２゜融点・１６９−１７１°Ｃ１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（６−（２−ピロリジノン−１〜イル）−１−ヘキシルツー４−ピペリジル）−５−トリフルオロメチル−ＩＨ−インドール、オキザラート、１３゜融点　８５−８７°Ｃ５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（３−（２−プロピル）−２−イミダブリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジル）−１８−インドール、オキザラート。

１４、融点　９２−９６°Ｃ５−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピペリジル）−１８ −インドール、フマラート、１５．融点　＋９８−２００°Ｃ５−フルオロ−１ −（４−フルオロフェニル）−３−［：１−　Ｃ２−Ｃ２−イミダゾリジノン− １−イル）エチルツー４−ピペリジル〕−ＩＨ−インドール、オキザラート、１６゜融点：　１８８−１９０℃ ５−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（２−ピロリジノン−１−イル）エチルツー４−ピペリジル）　−ＬＨ（ンドール、フマラート、１７．融点：　１７８−１８０　”Ｃ５−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（３−（２−プロピル）−２−イミダゾリジノン− １−イル）エチルツー４−ピペリジル）−１８−インドール、フマラート。

１ｇ、融点：　１１５−１２０℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（５−（２−イミダゾリジノン−１−イル）−１−ペンチル〕−４−ピペリジル〕−ＩＨ−インドール、オキザラ−）、　１９゜融点：　１４５−１４７°Ｃ５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（４−（２−イミダゾリジノン−１〜イル）−１−ブチルツー４−ピペリジル）−１Ｈ−インドール、オキザラート、　２０゜融点：　１７８−１７９°Ｃ５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（６−（２−イミダゾリジノン−１−イル）−１−ヘキシルツー４−ピペリジル〕−ＩＨ−インドール、オキザラート、２１゜融点：　１５６−１５８°Ｃ５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−［１−（２−（ヒダントイン −２−イル）エチルツー４−ピペリジル〕−ＩＨ−インドール、２２．融点：　１７４−１７６℃５−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（６−（２−ピロリジノン−１−イル）−１−ヘキシルツー４−ピペリジツリーＩＨ−インドール、２３．油状物■−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２ −（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチルツー４−ピペリジル〕−５−メチル−ＩＨ−インドール、２４．融点：　１８７−１８９℃１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（３−（２−プロピル）−２−イミダゾリジノン− １−イル〕エチル〕−４−ピペリジル〕−５−メチル−ＩＨ−インドール、ノ＼イトロクロライド、ハイドラーハ、２５．融点：　２１４−２１５°Ｃ１−（４ −フルオロフェニル）−３−（１−（２−（２−ピロリジノン−１−イル）エチルツー４−ピペリジル〕−５−メチル−ＩＨ−インドール、ハイドロクロライド、ヘミノ１イトラード、２６．２６５−２６６　°Ｃ１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（３−（２−プロピル）−２ −イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジル〕−５−トリフルオロメチル−ＩＨ−インドール。

２７、融点・９９−１００℃ ３−　（１−（２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチノリー４−ピペリジル）　−１−（３−チェニル）−１８−インドール、オキザラート、２８．融点・１３９−１４０℃■−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（２− イミダゾリジノン−１−イル）エチルツー４−ピペリジル〕−５−メトキシ−ＩＨ−インドール、２９．融点、１６７°Ｃ５−フルオロ−３−（１（２−（３− （２−プロピル）−２−イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジツリー１−（３−チェニル）−１８−インドール、オキザラート、ヘミノ１イドラード３０．融点：　９５−９７°Ｃ５−フルオロ−３−（１−（２−（３−（２−プロピル）−２−イミダゾリジノン−■−イル〕エチル〕−４−ピペリジル）−１−（２−チェニル）−１Ｈ−インドール、ジオキザラート、３１゜融点：　１７３−１７４℃ ５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチルツー４−ピペリジル）−１８−インドール、３２．融点：　１７１−１７２℃１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−Ｃ２−（３−（２−プロピル）−２−イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジツリーＩＨ−インドール、ハイドロクロライド、３３゜融点：　２２６−２２７℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（３−（２−イミダゾリジノン−１−イル）−１−プロピルツー４−ピペリジル）−１Ｈ−インドール、フマラート、　３４゜融点・２０３−２０５℃ ５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（３−（２−ハイドロキシエチル）−２−イミダシリジツンーｌ−イル〕エチル〕−４−ピペリジル）−１８−インドール、フマラ−１−，３８，融点二１８０−１８２°Ｃ次の例で、本発明に従って使用される化合物の製造を例によって更に説明する例１５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（２−イミダゾリジンチオン−ｌ−イル）エチルツー４−ピペリジル）−１）１−インドール、オキザラート、　３５゜融点：１５０℃ Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１５０ｍｌ）中に５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−インドール（２５ｇ）を有する溶液に、クロロアセトニトリル（６ｇ）及びトリエチルアミン（１０ｍｌ）を加える。反応混合物を、６０°Ｃで１時間加熱し、次いで砕かれた氷上に注ぐ。沈殿した５−クロロ−３−（ｌ−シアノメチル−４−ピペリジル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドールを濾過し、水洗する。

収量２０ｇ、融点　１７０−１７２℃ 乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中にこの様に単離されたシアノメチル誘導体（２４ｇ）を育する溶液を、乾燥ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）中にＡＩＨ＊　（ＬｉＡｌＨ４８ｇ及びＡｌＣ１ｚ　８ｇから成る）を育する、前もって製造された溶液に滴加する。混合物を、１時間還流加熱し、最後に同時の冷却下に漬水性ＮａＯＨ溶液（１０ｍｌ）を慎重に加えて加水分解する。

無機塩を濾過し、次いで熱いジクロロメタン（２ｘ　ｌｏＯｍｌ）で慎重に洗滌する。−緒にされた有機相を乾燥しく無水Ｍｇ５Ｏ４）、次いで最後に蒸発して、３−　（１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジツリー５−クロロ＝１−（４−フルオロフェニル）−１８−インドール（２５ｇ）が油状物として生じる。

更に精製することなく、この生成物（１２ｇ）及びトリエチルアミン（４，２ｇ）を、１、’１．１−１−ジクロロエタン（１００ｍｌ）中で５０−５５℃で加熱する。１．１．１−　ｈリクｏｏｚタン（１０ｍｌ）中にクロロアセトニトリル（３，６ｇ）を含有する溶液を、ｌＯ分間滴加する。

混合物を更に４時間５０°Ｃで加熱する。酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、混合物を、氷冷された希求性ＮａＯＨ溶液（４００ｍｌ）中に注ぐ。有機相を分離し、ブラインで洗滌し、乾燥しく無水Ｍｇ５Ｏａ）、溶剤を蒸発して、５−クロロ−３−（１−（２−（Ｎ−シアノメチル）アミノエチル〕−４−ピペリジツリー１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール（１４ｇ）が油状物として残存する。

この様にして単離された油状物を、乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解し、乾燥ジエチルエーテル（２００ｍｌ）中にＡＩＨｉ（Ｌ＋ＡＩＨａ　４６ｇ及びＡｌＣ１ａ　６ｇから成る）を有する、前も−１て調製された溶液に滴加する。混合物を１時間還流し、最後に同時の冷却下で慎重にＩｎＮａＯＨ水性溶液（８ｍｌ）を加えて加水分解する。無機塩を濾過し、次いて熱いジクロロメタン（２ｘ　１００ｍ１）で洗滌する。−緒にされた有機相を乾燥しく無水［１１ｇ５０４）、最後に蒸発して、３−　（１−（Ｎ−（２−アミノエチノい−２−アミノエチル〕−４−ピペリジル〕−５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール（８，５ｇ）か油状物として残存する。油状物（４，５ｇ）を１−ペンタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、二硫化炭素（５ｍｌ）を加える。室温で２時間撹拌後、生じる懸濁液を、１．５時間１４０°Ｃに加熱する。過剰のＣ３２を、Ｎ、ガスの穏やかな流れによって洗い流す。最後に、はとんどのｌ−ペンタノールを減圧で蒸発する。残存する油状物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製する（酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン−８０／２０／４で溶離する）。目的化合物３５のオキザラート塩をア七トンから結晶化する。収Ｊ１２５０ｍｇ、融点：１５０°Ｃ０例２ｌ−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−（１−（２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−ＩＨ−インドール。３６．融点：２２０°Ｃ０ピリジンハイドロクロライド（６０ｇ）及び１−（４− フルオロフェニル）−３−（１−（２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチルツー４−ピペリジル〕−５−メトキシ−ＩＨ−インドール、化合物２９．　（６ｇ）を混合し、　＋８０’ＣにＮ２下に】１／２時間で加熱する。冷却後、水（３００ｍｌ）および酢酸エチル（１００［Ｄｌ）を加える。ＮＨ，ＯＨ溶液の添加によって、ｐＨを〉９に調整する。有機相を分離し、水洗しく５０＋ｎｌ）、乾燥しく無水Ｍｇ５Ｏ＋）、次いて溶剤を蒸発して、フェノール性粗製目的生成物が油状物として残存する。シリカゲル上てカラムクロマトグラフィーによる精製（酢酸エチル／ジクロロメタン／エタノール／トリエチルアミン６０　：　２０　：　２０　：　５で溶離）は、目的化合物３６を結晶材料として供給する。収量　１．９ｇ、融点・　２２０℃。

例３５−ンアノー１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−［２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル）−１８−インドール、３７．融点：２０９°Ｃ０ジクロロメタン（１７０ｍｌ）中に５−ブロモー１−（４− フルオロフェニル）−３−（４−ピペリジル）−１８−インドール（１７ｇ）を有する溶液に、ジクロロメタン（３０ｏ＋１）中にジー１．−プチルオキソカーボナ−１−（１２ｇ）を有する溶液を加える。室温で３０分間撹拌後、ジクロロメタンを減圧で蒸発する。５−ブロモ−３−（１−ｔ、−ブトキシカルボニル− ４−ピペリジル）−１−（４−フルオロフェニル）−１８−インドールをｎ−へブタンから結晶化する。収１：１４ｇ、　融点、１５５°Ｃ１すべての結晶材料を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（７５ｍｌ）中に溶解し、ＣａＣＮ（５ｇ）を加える。混合物を１６０°Ｃで６時間加熱する。次いで混合物を水（２００ｍｌ）中にＮａＣＮ（１０ｇ）を有する溶液中に注ぎ、２０分間撹拌する。

ジエチルエーテル（２００ｍｌ）を加える。エーテル相を分離し、ブライン（５０ｍｌ）で洗滌し、乾燥しく無水Ｍｇ５Ｏ，）、エーテルを蒸発して、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテルで溶離）によって分離された５−ブロモ及び５−シアノ化合物が残存する。３−（１−１，ブチルオキシカルボニル−４−ピペリジル）−５−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）− １８−インドールを、油状物として単離する。収量：４．５ｇ、保護基−ｔ、ブチルオキシカルボニル−を、標準の酸性（ＣＦ、Ｃ００Ｈ）分解によって離脱する。この様にして得られた５−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピペリジル）−１Ｈ−インドール（３，２ｇ）を、メチルイソブチルケトン（９０ｍｌ）中に溶解する。炭酸カリウム（４，５ｇ）、ヨウ化カリウム（０，５ｇ）及び１−（２−クロロエチル）−２−イミダゾリジノン（２，３ｇ）を加える。混合物を１６時間還流する。冷却後、無機塩を濾過し、有機溶剤を蒸発する。水（１００ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）を加える。

有機相を分離し、乾燥しく無水Ｍｇ５０４）、次いで最後に酢酸エチルを蒸発して、粗製目的化合物が油状物として残存する。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製（酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン８０　：　２０　：　４で溶離）は、粗製の結晶性目的化合物２．１ｇ、３７を供給する。

融点；２０９°Ｃ０薬理学本発明で使用される化合物を、十分に認められたかつ信頼できるテスト方法に従ってテストする。テストは次の通りである：カタレプシーテストカタレプシーの評価を、アーント（ＡｒｎｔＸＥｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　９０．４７−５５（１９８３））に従って行う。カタレプシーは、古典的な神経弛緩剤の臨床的潜在能力に関連する生体内でのドーパミンレセプター遮断の指標である。しかしカタレプシーは錐体外路の副作用も示すと考えられる（アーント等；　Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ１９８１、２０．１３３１ −１３３４゜処理このテストで、テスト化合物を、種々の薬用量で皮下注射する。ラット（１７０ −２４０ｇ）を、縦の針金メツツユ（メツシュ直径１２ｍｍ）上に置く。ラットか１５秒以上動けずにいれば、そのラットをカタレプシーと考える。最初の６時間以内にカタレプシーを示すラットの最大数を夫々の薬用量のグループに関して記録する。結果を率で記録し、ＥＤ６゜値をｌｏｇ−プロビット分析によって算出する。結果を表１中・に示す。

Ｌｕ　２３−１７４及び化合物ＮＯ，１２夫々に類似する、次の対応するｌ−アリール−３−（１゜２、３．６−チトラヒドロビリジル）−又はｌ−了リールー３−（ピペラジニル）インドール誘導体を、比較化合物としてテスト中に含める。

Ａ）　１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（２−イミダゾリジノン−Ｉ−イル）−１，２゜３．６−チトラヒトロピリジンー４−イル〕−５−トリフルオロメチル−ＩＨ−インドールＢ）５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１（２〜（２−イミダゾリジノン−ｌ−イル）エチル）　−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル〕−ＩＨ−インドールＣ）５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３ −Ｃ４−Ｃ２〜（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−１−ピペラジニル）−１８−インドール表１化合物　ＥＤ５０　（皮下注射Ｘμｍｏｌ／ｋｇ）Ｌｕ　２３−１７４　＞９８化合物Ｎｏ　１２　３ｇ化合物Ｎｏ　２　＞１８化合物Ｎｏ　３　３１化合物Ｎｏ　４　２３化合物Ｎｏ　１４　＞６９化合物Ｎｏ　＋６　＞７８化合物Ｎｏ　２４　＞９５化合物　Ａ　０．４９化合物　８２．２化合物　Ｃ４，５更に対応するｌ−アリール−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル）−又はｌ−アリール−３−（１−ピペラジニル）インドール誘導体ＥＤ、。

値は、米国特許第４．７１０．５０（］号明細書中に記載されている。

マウスに於ける明／暗区別テストこのテストをコスタル（Ｃｏｓｔａｌｌ）等。Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　９０　２７５Ｐ（１９８７）に記載された方法に従って実施する。

テストを、２つのコンパートメント活動箱を用いて行う。この筒中で明るく一照明された環境を避ける気持ちを減少させる穏和安定化合物の作用は、容易に検出される。箱を上部−開放された実験箱（４５”　２７”　２７ｃｍ）として設計し、このｌ／３を残りから区分し、黒色に塗り、赤色灯で照らす。箱の残りを白色に塗り明るく照らす（１００ＯＷ）。各領域の床に、四角形に線を引く。挙動変化を、４０分間ビデオで記録して、各領域に関して測定する。５匹の動物（雄性アルピノＢＫＷマウス。

２５−３０ｇ）の投薬グループから得られたデータを、ヴアリアンス（Ｖａｒｉａｎｃｅ）、及びデュネー（Ｄｕｎｎｅｔｔ）のｔ−テストの一因子分析を用いて分析する。テスト化合物を、テスト４５分前に腹腔内に投与する。

結果を、次表２中に効果（ｐ＜ｏ、　００１）を示す、テストされる最小薬用量（ｍｇ／ｋｇ９Ｌ＝腔内）として示す。扱われる挙動変化は、詮索好きに後足で立つこと及びラインを横切ることである。

公知物質ジアゼパム、及びオンダンセトロンを、比較目的のためにテスト中に含める。

表２化合物　後足で立つ　ラインを横切る最小有効薬用量　最小有効薬用量（μｇ／ｋｇ）　（μｇ／ｋｇ）Ｎｏ　１６　０．００１＜ＩＪＥ＜０．１　０．００１＜ＭＥ＜０．１Ｎｏ　３　０．００１　０．００１Ｌｕ　２３−１７４　０．０００００１　０．０Ｏ０００’１ジアゼパム　０．１３　０．１３オダンステロン　０．０５　０．０５よく知られた５−ＨＴｔ拮抗剤リタンセリンは、このテストで効果を示さなし１゜ラットに於ける明／暗区別テストを、上述のマウスでのテストと同様に実施する力（、Ｆ、　Ｃ，コル）く −ト（Ｃｏｌｐａｃｒｔ）等、神経薬理学（１９８５）８６−４５−５４＋：従って変える。このテスト（よ、ウスター削ラットを使用する。

このテスト中で、本発明による化合物しｕ２３−１７４は、ナノモル薬用量／ｋｇ（皮下、観察２時間）で効果を示す。

よく知られた５−ＨＴ２拮抗剤リタンセリンは、μモル薬用量／ｋｇでし力１有効てない。

マウスに於ける攻撃の阻害このテストを、マウスで攻撃挙動を誘発する孤立を阻害するテスト物質の能ブコを評価するのに使用し、穏和安定作用のだめのテストモデルであると考えられる。

この方法はマクミラン（ＭｃＭｉ　１ｌｅｎ）等、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐ、　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　１２．５３−６２．１９８８によって記載された方法の変法である。

処理体重１６−１８ｇの雄性マウス（ＮＭＲＩ／ＲＯＭ、　５ＰＦ）を使用する。侵入マウスを攻撃する訓練する前に３週間マクロロン（ｍａｃｒｏｌｏｎ）かご中（二個々（こ収容する。マウスを、満足な応答が得られるまで１−２週間毎日訓練する。ｗＸｌ目の間マウスを相互に対して訓練する。満足な応答が得られた時、グループで収容されたマウスを、侵入者として使用する。攻撃か記録されるまで時間が経過する。侵入マウスを、攻撃が起るやいなや又は１８０秒後に除く。

訓練期間後、マウスの６０−７０パーセントは１０秒より少ない潜伏を有する。

マウスを、薬物処理の前に、予備テストをする。２５秒以内で攻撃するマウスのみを使用する。動物を、テスト物質又は生理食塩水で処理する。マウスを、夫々３０又は１２０分後にテストする。非特異的自動作用も記録する。８匹のマウスを１グループにつき使用する。

結果を、しきい値よりも大きい又はこれと等しい攻撃潜伏期をもったマウスのフラクションとして述べる。しきい値として１８ｏ及び９０秒を使用する。ＥＤ、。値をｌｏｇ−プロビット分析によって算出する。

結果を、次表中ＥＤ、。値としてμｍｏｌ／ｋｇで示す。公知化合物ジアゼパム、ブスピロン及びリタンセリンを、比較目的のためにテスト中に含める。

表３しきい値ＥＤｓｏ　（μｍｏｌ／ｋｇ）化合物　３０分前処理　１２０分前処理９０秒　１８０秒　９０秒　ｉｓｏ秒Ｌｕ　２３−１７４　４．４　３．２Ｌｕ　２３−０８６　１．９　１．７化合物Ｎｏ１６　２．１　１．６化合物Ｎｏ２４　３．２　２．５リタンセリ　＞２１　＞２１　＞１０　＞１０上記結果から、本発明に於て使用される化合物は、極めて弱いカタレプシー作用を有するか又は全く力タレブンー作用を有し、強力な穏和安定作用を有することが明白である。したがって表１から、カタレプシー作用は対応するｌ−アリール−３−（１，２，３，６−チトラヒドロピリジル）−又はｌ−アリール−３−（ピペラノニル）インドール誘導体のカタレプシー作用（約１００のファクター）よりも極めて弱い。

更に結果は、本発明の化合物がジアゼパムよりも極めて強力な穏和安定作用を有する（マウス暗／明区別で５等級順序及び攻撃テストでファクター６−１０）ことを示す。

マウスでの明／暗区別テストで、本発明の化合物は、極めて強力であり（ナノモル薬用量で作用する）、これに反してよく知られた５１（Ｔ、拮抗剤リタンセリンは不活性である。更にリタンセリンは、攻撃テストで作用を示さない。これは穏和安定活性が５ＨＴ２作用のみの結果でないことを示す。

更に、本発明で使用される化合物は、ヒトに有効であると証明されている物質、たとえばベンゾジアゼピン及びブスピロン及び最近の強力な穏和安定剤、たとえばリタンセリン及びオンダンセトロンよりも強力であることが明らかである。

製剤例本発明の薬学的製剤を、従来の慣用法で製造することができる。

たとえば：錠剤を、有効成分と通常の賦形剤及び／又は希釈剤と混和し、次いで通常の打錠機中で混合物を圧搾して、製造する。賦形剤又は希釈剤の例は、コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ゴ注射様溶液を、有効成分及び可能な添加物を注射用溶剤の一部、好ましくは滅菌水中に溶解し、溶液を所望の容量に調整し、溶液を滅菌し、アンプル又は小ビンに詰めて製造することができる。従来、通常に使用される適する添加物を加える。たとえば色調剤、保存剤、酸化防止剤等々。

本発明の製剤に関する処方の一般的例は、次の通りである。

ｌ）遊離塩基として算出されるＬｕ２３−１７４０．５ミリグラムを含有する錠剤Ｌｕ２３−１７４　０．５　ｍｇ乳糖　１８　ｍｇジャガイモでんぷん　２７　ｍｇサッカロース　５８　ｍｇフルビトール　３　ｍｇステアリン酸マグネシウム　０．５ｍｇ２）遊離塩基として算出された化合物Ｎｏ、３１ミリグラムを含有する錠剤−化合物３　１．０ｍｇ乳糖　１６　ｍｇジャガイモでんぷん　４５　１１１ｇサッカロース　１０６　ｍｇソルビトール　６　ｉＩ１ｇタルク　９　ｍｇゼラチン　４　ｍｇポビドン　３　ｍｇステアリン酸マグネシウム　０．６ｍｇ３）ミリリットルにつき下記成分を含むシロップ：化合物１６　５．０ｍｇソルビトール　５００　ｍｇトラガント　７　ｍｇグリセロール　５０　ｍｇメチル−パラベン　１　ｍｇプロピル−パラベン　０．１ｍｇエタノール　０．００５　ｍｌ水　全量　１ｍ１４）ミリリットルにつき下記成分を含む溶液：Ｌｕ２３−１７４　０．２　ｍｇ酢酸　１７．９ｍｇ滅菌水　全量　１ｍ１５）ミリリットルにつき下記成分を含む溶液。

化合物３　０．５ｍｇソルビトール　４２．９ｍｇ酢酸　０．６３ｍｇ水酸化ナトリウム　２２　ｍｇ滅菌水　全量　１ｍｌｍｌ要約中Ｒ’は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、アルキルチす、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノである。

Ｒは場合により置換されたフェニル又はヘテロ芳香族基である：そしてＲ１は水素、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、アルキル又はアルケニルであり、これは場合によりヒドロキシ基ｌ又は２個によって置換される：又はＲ８は式■ の基式中ｎは２−６の整数である：Ｗは酸素、又はイオウである：Ｕは窒素又は炭素である：Ｚは−（ＣＭ、）、−であり、ｍは２又は３であるか又はＺは−ＣＨ＝ＣＨ−，１，２−フェニレン、−ＣＯＣＨｔ−又は−ＣＳＣＨ２−である：■は酸素、イ才つ、ＣＨ，又はＮＲ”であり、その際Ｒ１は水素、場合によりヒドロキシ基、シクロアルキル又はシクロアルキルメチル基によって置換されたアルキル又はアルケニルである；なる１−アリール−３−（４−ピペリジル）−インドール誘導体は、穏和安定有効性を有し、そしてヒトを含む哺乳類に於ける不安の治療処置に宵月である。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成４年１２月２１日

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ式中Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、低級アルキルスルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ又は低級ジアルキルアミノである：Ｒは次の群：ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、及びシアノより独立して選ばれた置換基１又は数種によって場合により置換されたフェニルであり、又はＲはヘテロ芳香族基、好ましくは２−チエニル、３−チエニル、２−フラニル、３−フラニル、２−チアゾリル、２−オキサゾリル、２−イミダゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、又は４−ピリジルである；そしてＲ２は水素、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、低級アルキル又は低級アルケニルであり、これは場合によりヒドロキシ基１又は２個によって置換され、存在するすべてのヒドロキシ基は２ないし２４個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸によってエステル化されている、又は式ＩＶの基：▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ式中ｎは２−６の整数である；Ｗは酸素、又はイオウである；Ｕは窒素又は炭素である；Ｚは−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍは２又は３であるか又はＺは−ＣＨ＝ＣＨ−又はハロゲン又はトリフルオロメチルによって場合により置換された１，２−フエニレンであるか又はＺは−ＣＯＣＨ２−又は−ＣＳＣＨ２−である；Ｖは酸素、イオウ、ＣＨ２又はＮＲ３であり、ただしＲ３は水素、場合によりヒドロキシ基、１又は２個あるいはシクロアルキル又はシクロアルキルメチル基１個によって置換された低級アルキル又は低級アルケニルであるれなる１−アリール−３−（４−ピペリジル）−インドール誘導体又はその薬学的に妥当な酸付加塩をヒトを含めた哺乳類に於ける不安の治療処置用薬剤を製造するために使用する方法。
２．使用される化合物は、請求の範囲１に記載した式Ｉ式中Ｒはハロゲンによって置換されたフェニル又はＲは２−又は３−チエニルである；Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、又は低級アルキルスルホニルである；Ｒ２はｎ＝２−６の前述の式ＩＶなる基である；Ｗは水素又はイオウである；Ｕは窒素である；Ｚは−（ＣＨ２）２−，−（ＣＨ２）３−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である；そしてＶは酸素、ＣＨ２又はＮＲ３であり、Ｒ３は水素又は低級アルキルである；なる化合物又はその薬学的に妥当な酸付加塩であることを特徴とする、請求の範囲１による使用方法。
３．使用される化合物は、請求の範囲１に記載した式Ｉ、式中Ｒは４位がフッ素によって置換されたフェニルである；Ｒ１は水素、ハロゲン又は低級アルキルである：Ｒ２はｎ＝２の請求の範囲１又は２に記載した式ＩＶなる基である；Ｗは酸素である；Ｕは窒素である；Ｚは−（ＣＨ２）２−である；ＶはＮＲ２であり、Ｒ３は水素又は低級アルキルである；なる化合物又はその薬学的に妥当な酸付加塩であることを特徴とする、請求の範囲１又は２による使用方法。
４．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ式中Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、低級アルキルスルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ又は低級ジアルキルアミノである：Ｒは次の群：ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、及びシアノより独立して選ばれた置換基１又は数種によって場合により置換されたフエニルであり、又はＲはヘテロ芳香族基、好ましくは２−チエニル、３−チエニル、２−フラニル、３−フラニル、２−チアゾリル、２−オキサゾリル、２−イミダゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、又は４−ピリジルである；そしてＲ２は水素、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、低級アルキル又は低級アルケニルであり、これは場合によりヒドロキシ基１又は２個によって置換され、存在するすべてのヒドロキシ基は２ないし２４個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸によってエステル化されている、又は式ＩＶの基：▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ式中ｎは２−６の整数である；ｗは酸素、又はイオウである；Ｕは窒素又は炭素である；Ｚは−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍは２又は３であるか又はＺは−ＣＨ＝ＣＨ−又はハロゲン又はトリフルオロメチルによって場合により置換された１，２−フエニレンであるか又はＺは−ＣＯＣＨ２−又は−ＣＳＣＨ２−である；Ｖは酸素、イオウ、ＣＨ２又はＮＲ３であり、その際Ｒ２は水素、場合によりヒドロキシ基、シクロアルキルメチル基又はシクロアルキルメチル基１又は２個によって置換された低級アルキル又は低級アルケニルである；但し、Ｒが４−フルオロフエニルである場合；Ｒ１がＣＨ３又はＣＦ３である時、Ｒ２はＣＨ２であってはならない；Ｒ２が２−（２−イミダゾリジノン−１− イル）−エチル基である時、Ｒ１は水素又はクロロであってはならないそしてＲ２が２−（１−ピロリジン−２−オン−イル）エチル基である時、Ｒ１はＣＦ２であってはならない；なる１−アリール−３−（４−ピペリジル）−インドール誘導体又はその薬学的に妥当な酸付加塩。
５．Ｒはハロゲンによって置換されたフェニル又はＲは２−又は３−チエニルである；Ｒ１は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、又は低級アルキルスルホニルである；Ｒ２はｎ＝２−６の前述の式ＩＶなる基である；Ｗは水素又はイオウである；Ｕは窒素である；Ｚは−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である；そしてＶは酸素、ＣＨ２又はＮＲ３であり、Ｒ３は水素又は低級アルキルである；ことを特徴とする、請求の範囲４による化合物又はその薬学的に妥当な酸付加塩。
６．Ｒは４位がフッ素によって置換されたフェニルである；Ｒ１は水素、ハロゲン又は低級アルキルである；Ｒ２はｎ＝２の請求の範囲１又は２に記載した式ＩＶなる基である；Ｗは酸素である；Ｕは窒素である；Ｚは−（ＣＨ２）２−である；ＶはＮＲ３であり、Ｒ２は水素又は低級アルキルである；ことを特徴とする、請求の範囲５による化合物又はその薬学的に妥当な酸付加塩。