KR20060009313A - 시클릭 아민 유도체, 이들의 제조 방법, 및 이들을함유하는 제약 조성물 - Google Patents

시클릭 아민 유도체, 이들의 제조 방법, 및 이들을함유하는 제약 조성물 Download PDF

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KR20060009313A
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루카 아리스타
프란체스카 카르둘로
루실라 다다모
알도 페리아니
리카르도 지오반니니
까띠아 세리
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; 이들을 함유하는 제약 조성물의 제조 방법; 및 타키키닌에 의해 및(또는) 세로토닌 재흡수 전달자 단백질의 선택적인 억제에 의해 매개되는 상태의 치료에 있어서 이들의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112005064122408-PCT00281
상기 식 중, R은
Figure 112005064122408-PCT00282
로부터 선택되는 라디칼을 나타내며,
여기서, 치환기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 지수 m, n 및 p는 명세서에서 정의된 바와 같다.
시클릭 아민 유도체, 타키키닌, 세로토닌 재흡수 전달자 단백질

Description

시클릭 아민 유도체, 이들의 제조 방법, 및 이들을 함유하는 제약 조성물 {CYCLIC AMINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 시클릭 아민 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 제약 조성물 및 이들의 의약 용도에 관한 것이다.
WO 20044005256호에는 특정 시클릭 아민 유도체가 타키키닌 수용체 (특히 NK1 수용체) 길항제 및 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)로서 개시되어 있다. 이러한 화합물은 CNS 장애 및 정신 장애의 치료, 특히 우울한 상태의 치료 또는 예방 및(또는) 불안증의 치료에 유용하다.
그러나, 상기 기재된 문헌은 본원에서 청구되는 임의의 화합물을 개시 및 제안하지 않는다.
이에 따라, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
Figure 112005064122408-PCT00001
상기 식 중, R은
Figure 112005064122408-PCT00002
로부터 선택되는 라디칼을 나타내며,
여기서, R7은 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
p는 0 내지 3의 정수이고;
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 또는 할로겐, 시아노 또는 C1-4 알콕시로 임의 치환되는 C2-4 알케닐 또는 C1-4 알킬을 나타내고;
R2는 수소 또는 C1-4 알킬을 나타내고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-4 알킬을 나타내거나, 또는 R3은 R4와 함께 C3-7 시클로알킬을 나타내고;
R5는
트리플루오로메틸, C1-4 알킬, 시아노, C1-4 알콕시, 트리플루오로메톡시, 할로겐 또는 (SO)rC1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐,
트리플루오로메틸, C1-4 알킬, 시아노, C1-4 알콕시, 트리플루오로메톡시, 할로겐 또는 (SO)rC1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 나프틸,
트리플루오로메틸, C1-4 알킬, 시아노, C1-4 알콕시, 트리플루오로메톡시, 할로겐 또는 (SO)rC1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 9 내지 10원의 융합된 비시클릭 헤테로시클릭 기
를 나타내거나, 또는
R5는 트리플루오로메틸, C1-4 알킬, 시아노, C1-4 알콕시, 트리플루오로메톡시, 할로겐 또는 (SO)rC1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴 기이고;
R6은 수소 또는 (CH2)qR8을 나타내고;
R8은 수소, C3-7 시클로알킬, C1-4 알콕시, 아민, C1-4 알킬아민, (C1-4 알킬)2아민, OC(O)NR9R10 또는 C(O)NR9R10을 나타내고;
R9 및 R10은 독립적으로 수소, C1-4 알킬 또는 C3-7 시클로알킬을 나타내고;
m은 0 또는 1을 나타내고;
n은 1 또는 2이고;
q는 1 내지 4의 정수이고;
r은 1 또는 2이나;
단, R5가 트리플루오로메틸, C1-4 알킬, 시아노, C1-4 알콕시, 트리플루오로메톡시, 할로겐 또는 (SO)rC1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐인 경우, R은 라디칼
Figure 112005064122408-PCT00003
이 아니다.
본 발명의 추가 실시양태는 R이
Figure 112005064122408-PCT00004
로부터 선택되는 라디칼을 나타내는 기인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
상기 식 중, R7은 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
p는 0 내지 3의 정수이고;
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 또는 할로겐, 시아노, C1-4 알콕시로 임의 치환되는 C1-4 알킬을 나타내고;
R2는 수소 또는 C1-4 알킬을 나타내고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-4 알킬을 나타내거나, 또는 R3은 R4와 함께 C3-7 시클로알킬을 나타내고;
R5는 치환된 페닐, 치환된 나프틸, 치환된 9 내지 10원의 융합된 비시클릭 헤테로시클릭 기 또는 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴 기를 나타내며, 여기서 상기 기들은 트리플루오로메틸, C1-4 알킬, 시아노, C1-4 알콕시, 트리플루오로메톡시, 할로겐 또는 (SO)rC1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되고;
R6은 수소 또는 (CH2)qR8을 나타내고;
R8은 수소, C3-7 시클로알킬, C1-4 알콕시, 아민, C1-4 알킬아민, (C1-4 알킬)2아민, OC(O)NR9R10 또는 C(O)NR9R10을 나타내고;
R9 및 R10은 독립적으로 수소, C1-4 알킬 또는 C3-7 시클로알킬을 나타내고;
m은 0 또는 1 내지 4의 정수를 나타내고;
n은 1 또는 2이고;
q는 1 내지 4의 정수이고;
r은 1 또는 2이나;
단, R5가 트리플루오로메틸, C1-4 알킬, 시아노, C1-4 알콕시, 트리플루오로메 톡시, 할로겐 또는 (SO)rC1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐인 경우, R은 라디칼
Figure 112005064122408-PCT00005
이 아니다.
화학식 I의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염으로는 제약상 허용되는 유기 산 또는 무기 산과 함께 형성되는 산 부가염, 예를 들어 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 알킬- 또는 아릴술포네이트 (예를 들어, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트), 포스페이트, 트리플루오로아세테이트, 아세테이트, 시트레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 락테이트, 말레이트, 푸마레이트 및 말레에이트가 포함된다.
용매화물은, 예를 들어 수화물일 수 있다.
이하 언급되는 본 발명의 화합물에는 화학식 I의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 산 부가염 및 이들의 제약상 허용되는 용매화물 모두가 포함된다.
당업자들은, n이 1이고 R1이 수소가 아닌 경우, 또는 n이 2인 경우, 1개 이상의 비대칭 탄소 원자 (즉, 화학식 I에서 *로 나타낸 탄소 원자)를 함유하는 화학식 I의 화합물을 인식할 것이고, 이들은 하기 화학식 1a 및 1b로 나타낼 수 있다.
Figure 112005064122408-PCT00006
쐐기 결합은 결합이 종이 평면 위로 있음을 나타낸다. 점선 결합은 결합이 종이 평면 아래로 있음을 나타낸다.
R1이 수소와 상이한 것인 경우, 화학식 I의 화합물에는 2개 이상의 비대칭 탄소 원자 (즉, 화학식 I에서 *로 나타낸 탄소 원자 및 R1이 부착되는 탄소 원자)가 존재하고, 이들은 화학식 1a, 1b, 1c 및 1d로 나타낼 수 있다.
Figure 112005064122408-PCT00007
m이 1인 본 발명의 화합물에 대하여, 화학식 1a 및 1d에 나타낸 화합물의 비대칭 탄소 원자들의 배열은 이하 신 이성질체(syn isomer)로서 나타내고, 화학식 1b 및 1c에 나타낸 화합물의 비대칭 탄소 원자들의 배열은 이하 안티 이성질체(anti isomer)로서 나타낸다.
m이 0인 본 발명의 화합물에 대하여, 화학식 1b 및 1c에 나타낸 화합물의 비대칭 탄소 원자들의 배열은 이하 신 이성질체로서 나타내고, 화학식 1a 및 1d에 나타낸 화합물의 비대칭 탄소 원자들의 배열은 안티 이성질체로서 나타낸다.
추가의 비대칭 탄소 원자는 R3 및 R4가 동일 기가 아닌 경우에 가능하고, 즉, 탄소 원자가 화학식 Ia에서 **로서 식별된다.
Figure 112005064122408-PCT00008
따라서, 예를 들어, R1이 수소와 상이한 기이고, R3 및 R4가 동일한 기가 아닌 경우, 3개 이상의 비대칭 탄소 원자 화학식 I의 화합물에 존재하며, 이들은 화학식 1e, 1f, 1g, 1h, 1i, 1l, 1m 및 1n으로서 나타낼 수 있다.
Figure 112005064122408-PCT00009
모든 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 비롯한 모 든 입체 이성질체성 형태가 본 발명의 범주 내에 포함되고, 달리 언급되지 않는 한, 화학식 I의 화합물에 대한 언급에는 모든 입체 이성질체성 형태가 포함된다는 것을 이해한다.
추가로, 화학식 I의 화합물은 1종 이상의 결정질 형태로 존재할 수 있고, 화학식 I의 화합물의 결정질 형태는 다형체로서 존재할 수 있으며, 이는 본 발명에 포함된다.
본 발명은 또한 화학식 I 등에 나타낸 화합물들과 동일하지만, 실제 1개 이상의 원자가 보통 천연에서 발견되는 원자 질량 및 잘량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 치환된, 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 요오드 및 염소, 예를 들어 3H, 11C, 14C, 13F, 123I 및 125I가 포함된다.
상기 동위원소 및(또는) 다른 원자의 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범주 내에 있다. 예를 들어, 방사성 동위원소, 예를 들어 3H, 14C가 그 안에 혼입되어 있는 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 약물 및(또는) 기질의 조직 분포 검사에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C의 동위원소가 이들의 제조 및 검출 용이성으로 인하여 특히 바람직하다. 11C 및 13F 동위원소는 특히 PET (양전자 방출 촬영)에 유용하고, 125I는 특히 SPECT (단일 광자 방출 컴퓨터 촬영)에 유용하며, 이들은 모두 뇌 상형성 에 유용하다. 추가로, 중수소, 즉 2H와 같은, 보다 무거운 동위원소로의 치환은 생체내 반감기를 증가시키거나 또는 투여 요구량을 감소시키는, 보다 높은 대사 안정성을 발생시켜 특정 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 본 발명의 화학식 I의 화합물 등은 하기의 반응식 및(또는) 실시예에 일반적으로 개시된 절차에 있어서 비-동위원소-표지된 시약을 용이하게 사용가능한 동위원소-표지된 시약으로 치환하여 수행함으로써 제조될 수 있다.
기로서 또는 기의 부분으로서 본원에 사용되는 용어 C1-4 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직선형 또는 분지형 알킬을 나타내며; 상기 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸이 포함된다.
용어 C2-4 알케닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직선형 또는 분지형 알킬렌 기를 나타내며; 상기 기의 예로는 에테닐, 1-프로페닐, 알릴, 부테닐 등이 포함된다.
용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
용어 C3-7 시클로알킬 기는 3 내지 7개의 탄소 원자의 비-방향족 모노시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 의미한다.
용어 C1-4 알콕시 기는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기, 예를 들어 메톡시, 에톡 시, 프로폭시, 프로프-2-옥시, 부톡시, 부트-2-옥시 또는 메틸프로프-2-옥시일 수 있다.
R5가 본 발명에 따른 5 또는 6원의 헤테로아릴 기인 경우, 이는 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-트리아지닐 또는 1,3,5-트리아지닐 등을 포함한다.
용어 9 내지 10원의 융합된 비시클릭 헤테로시클릭 기는 산소, 황 또는 질소로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5,6/6,5 또는 6,6 비시클릭 고리계를 나타내며, 이는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 용어 9 내지 10원의 융합된 비시클릭 헤테로시클릭 기는 또한 하나의 5 또는 6원의 헤테로시클릭 기에 융합된 페닐을 나타낸다. 상기 기들의 예로는 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 벤족사졸릴, 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-일, 디히드로프타지닐, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일, 이미다조[4,5-b]피리딜, 1,3-벤조[1,3]디옥솔릴, 2H-크로마닐, 이소크로마닐, 5-옥소-2,3-디히드로-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피리미딜, 1,3-벤조티아졸릴, 1,4,5,6-테트라히드로피리다지닐, 1,2,3,4,7,8-헥사히드로프테리디닐, 2-티옥소-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨린-8-일, 3,7-디히드로-1H-퓨린-8-일, 3,4-디히드로피리미딘-1-일, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2H-크로메닐, 크로마닐, 3,4-디히드로프탈라지닐, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일, 2,4,7-트리옥소-1,2,3,4,7,8-헥사히드로프테리디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미디닐, 1,3-디메틸-6-옥소-2-티옥소-2,3,6,9-테트라히드로-1H-퓨리닐, 1,2-디히드로이소퀴놀리닐, 2-옥소-1,3-벤족사졸릴, 2,3-디히드로-5H-1,3-티아졸로[3,2-a]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴나졸리닐, 4-옥소크로마닐, 1,3-벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 퓨리닐, 푸릴피리딜, 티오페닐피리미딜, 티오페닐피리딜, 피롤릴피리딜, 옥사졸릴피리딜, 티아졸릴피리딜, 3,4-디히드로피리미딘-1-일, 이미다졸릴피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 피라졸릴[3.4]피리딘, 1,2-디히드로이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오페닐-2-일, 1,8-나프티리디닐, 1,6-나프티리디닐, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진, 4,8-디히드록시-퀴놀리닐, 1-옥소-1,2-디히드로-이소퀴놀리닐 또는 4-페닐-[1,2,3]티아디아졸릴 등이 포함된다.
n이 1인 화학식 I의 화합물에서, 기 R1는 화학식 Ib에 나타낸 바와 같이 피페리딘 고리의 2, 3, 5 또는 6의 위치에 존재할 수 있다. 이러한 화합물에서는 2 또는 6 위치에서의 R1이 바람직하다.
Figure 112005064122408-PCT00010
n이 2인 화학식 I의 화합물에서, 기 R1는 화학식 Ic에 나타낸 바와 같이 고리의 2, 3, 4, 6 또는 7의 위치에 존재할 수 있다.
Figure 112005064122408-PCT00011
화학식 I의 화합물에 대하여, n은 바람직하게는 1이다.
화학식 I의 화합물에 대하여, m은 바람직하게는 1이다.
R은 바람직하게는 페닐 (여기서, R7은 바람직하게는 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), 시아노, 트리플루오로메틸, C1-4 알킬옥시 (예를 들어, 메톡시) 또는 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸)이고 이 부류에서 p가 바람직하게는 0 또는 1 내지 2의 정수임)이거나, 또는 R은 바람직하게는
Figure 112005064122408-PCT00012
(여기서, p는 0임)로부터 선택된다.
R1은 바람직하게는 수소, C2-4 알케닐 (예를 들어, 에테닐), 할로겐 (예를 들어, 불소) 또는 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸)이다. 이 부류에서, R1이 피페리딘 고리의 1 또는 2의 위치에 있는 화합물이 특히 바람직하다.
R2는 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
R3은 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
R4는 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
R5는 치환된 페닐이며, 이는 바람직하게는 할로겐 (예를 들어, 불소, 브롬 또는 염소), 시아노, 트리플루오로메틸 또는 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된다.
R5는 치환된 나프틸이며, 이는 바람직하게는 할로겐 (예를 들어, 불소, 브롬 또는 염소), 시아노, 트리플루오로메틸 또는 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 1-나프틸이다.
R5가 치환된 9 내지 10원의 융합된 비시클릭 헤테로시클릭 기인 경우, 이는 바람직하게는 벤조푸라닐 (예를 들어, 벤조푸란-7-일 또는 벤조푸란-4-일), 벤조티오페닐 (예를 들어, 벤조티오펜-4-일 또는 벤조티오펜-7-일), 인돌릴 (인돌-4-일 또는 인돌-7-일) 또는 벤족사졸릴이며, 여기서 상기 기들은 할로겐 (예를 들어, 불소, 브롬 또는 염소), 시아노, 트리플루오로메틸 또는 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1개의 기로 치환된다.
R5가 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴 기인 경우, 이는 바람직하게는 푸라닐 (예를 들어, 푸란-2-일 또는 푸란-3-일), 티오페닐 또는 피롤릴이며, 여기서 상기 기들은 할로겐 (예를 들어, 불소, 브롬 또는 염소), 시아노, 트리플루오로메틸 또 는 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸)로부터 선택되는 1개의 기로 치환된다.
R6은 바람직하게는 수소 또는 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸)이다.
R5는 보다 바람직하게는 불소, 브롬, 염소, 시아노 또는 메틸로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐; 불소, 브롬, 염소, 시아노 또는 메틸로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 나프틸; 불소, 브롬, 염소, 시아노 또는 메틸로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 벤조푸라닐이거나, 또는 R5는 불소, 브롬, 염소, 시아노 또는 메틸로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 푸라닐이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 부류에는 n 및 m이 1인 화합물이 포함된다.
추가 바람직한 부류의 화합물은 R2, R3 및 R4가 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물이다.
추가 바람직한 부류의 화합물은, n이 1이고, m이 1이고, R2, R3 및 R4가 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R6이 수소 또는 C1-4 알킬인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 군에는, n이 1이고, m이 1이고, R2가 수소 또는 메틸이고, R3이 수소이고, R4가 수소 또는 메틸이고, R6이 수소 또는 메틸이고, R1이 피페리딘 고리의 1 또는 2의 위치에서 수소, C2-4 알케닐, 할로겐 또는 C1-4 알킬인 화합물이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 추가 바람직한 군에는, n 및 m이 1이고, R2가 수소 또는 메틸이고, R3이 수소이고, R4가 수소 또는 메틸이고, R5가 페닐 (불소, 브롬, 염소, 시아노 또는 메틸로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환됨)이고, 나프틸 (불소, 브롬, 염소, 시아노 또는 메틸로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환됨), 벤조푸라닐 (불소, 브롬, 염소, 시아노 또는 메틸로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환됨)이거나, 또는 R5가 푸라닐 (불소, 브롬, 염소, 시아노 또는 메틸로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환됨)이거나, 또는 R5가 벤조푸라닐 (불소, 브롬, 염소, 시아노 또는 메틸로 치환됨)이고, R6이 수소 또는 메틸이고, R1이 피페리딘 고리의 1 또는 2의 위치에서 수소, C2-4 알케닐, C1-4 알킬 또는 할로겐인 화합물이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 추가 바람직한 군에는, n 및 m이 1이고, R2가 수소 또는 메틸이고, R3이 수소이고, R4가 수소 또는 메틸이고, R5가 페닐 (불소, 브롬, 염소, 시아노 또는 메틸로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환됨), 나프틸 (불소, 브롬, 염소, 시아노 또는 메틸로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환됨), 벤조푸라닐 (불소, 브롬, 염소, 시아노 또는 메틸로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환됨)이거나, 또는 R5가 푸라닐 (불소, 브롬, 염소, 시아노 또는 메틸로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환됨)이거나, 또는 R5가 벤조푸라닐 (불소, 브롬, 염소, 시 아노 또는 메틸로 치환됨)이고, R6이 수소 또는 메틸이고, R1이 피페리딘 고리의 1 또는 2의 위치에서 수소, C2-4 알케닐, C1-4 알킬 또는 할로겐이고, R이 페닐 (여기서, R7은 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-4 알콕시 또는 C1-4 알킬이고, p이 0 또는 1 내지 2의 정수임)이거나, 또는 R이
Figure 112005064122408-PCT00013
(여기서, p는 0임)로부터 선택되는 기인 화합물이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 추가 바람직한 군에는, n 및 m이 1이고, R2가 수소 또는 메틸이고, R3이 수소이고, R4가 수소 또는 메틸이고, R5가 페닐 (불소, 브롬, 염소, 시아노 또는 메틸로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환됨), 나프틸 (불소, 브롬, 염소, 시아노 또는 메틸로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환됨), 벤조푸라닐 (불소, 브롬, 염소, 시아노 또는 메틸로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환됨)이거나, 또는 R5가 벤조푸라닐 (불소, 브롬, 염소, 시아노 또는 메틸로 치환됨)이고, R6이 수소 또는 메틸이고, R1이 피페리딘 고리의 1 또는 2의 위치에서 수소, C2-4 알케닐, C1-4 알킬 또는 할로겐이고, R이 페닐 (여기서, R7은 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-4 알콕시 또는 C1-4 알킬이고, p는 0 또는 1 내지 2의 정수임)이거나, 또는 R이
Figure 112005064122408-PCT00014
(여기서, p는 0임)로부터 선택되 는 기인 화합물이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 또다른 추가 바람직한 군에는, n 및 m이 1이고, R2는 수소 또는 메틸이고, R3이 수소이고, R4가 수소 또는 메틸이고, R5가 페닐 (불소, 브롬 또는 염소, 시아노 또는 메틸로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환됨), 1-나프틸 (불소, 브롬 또는 염소, 시아노 또는 메틸로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환됨)이거나, 또는 R5가 벤조푸란-7-일 (불소, 브롬 또는 염소, 시아노 또는 메틸로 치환됨)이고, R6이 수소 또는 메틸이고, R1이 피페리딘 고리의 1 또는 2의 위치에서 수소 또는 에테닐, 불소 또는 메틸이고, R이 페닐 (여기서, R7은 불소, 메톡시, 시아노 또는 메틸이고, p는 0 또는 1 내지 2의 정수임)이거나, 또는 R이
Figure 112005064122408-PCT00015
(여기서, p는 0임)로부터 선택되는 기인 화합물이 포함된다.
본 발명에 따른 특정 바람직한 화합물에는
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 1);
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-N-메틸-2-(1-메틸-4-페닐-4-피페리디닐)아세트아미드 (거울상 이성질체 1);
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-N-메틸-2-(1-메틸-4-페닐-4-피페리디닐) 아세트아미드 (거울상 이성질체 2);
2-[4-(1-벤조푸란-5-일)-1-메틸-4-피페리디닐]-N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 1);
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-N-메틸-2-{1-메틸-4-[4-(메틸옥시)페닐]-4-피페리디닐}아세트아미드 (거울상 이성질체 1);
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-1,2-디메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (신 이성질체 2, 쇄 거울상 이성질체 1);
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-(1,2-디메틸-4-페닐-4-피페리디닐)-N-메틸아세트아미드 (신 이성질체 2, 쇄 거울상 이성질체 1);
또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물
이 포함된다.
화합물이 상이한 명명법에 따라 상이한 방식으로 명명될 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 화합물은 시험관내 및 생체내 둘다에서 물질 P 및 다른 뉴로키닌을 비롯한 타키키닌 수용체의 길항제이고, 따라서 물질 P 및 다른 뉴로키닌을 비롯한 타키키닌에 의해 매개되는 상태의 치료에 사용된다.
타키키닌은 일반적인 카르복실-말단 서열 (Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2)을 공유하는 펩티드의 패밀리이다. 이들은 보다 낮고 개선된 생명형태의 생리학에 능동적으로 관련된다. 포유동물의 생명형태에서, 주요 타키키닌은 신경전달물질 및 신경조절제로서 작용하는 물질 P (SP), 뉴로키닌 A (NKA) 및 뉴로키닌 B (NKB)이다. 포 유동물의 타키키닌은 많은 인간 질환의 병리생리학에 기여할 수 있다.
3가지 유형의 타키키닌 수용체, 즉, 중추 신경계 (CNS) 및 말초 신경계를 통해 광범위하게 분포되어 있는는 NK1 (SP-선호성), NK2 (NKA-선호성) 및 NK3 (NKB-선호성)이 확인된 바 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 NK1 수용체의 길항제이다.
본 발명의 화합물은 또한 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제 (이하, SSRI로 나타냄)로서의 활성을 갖고, 따라서 세로토닌 재흡수 전달자 단백질의 선택적인 억제에 의해 매개되는 상태의 치료에 사용된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 물질 P 및 다른 뉴로키닌을 비롯한 타키키닌 길항제로서 및 SSRI로서의 이중 활성을 결합한다. 특히, 본 발명의 화합물은 NK1 수용체 길항제로서 및 SSRI로서의 이중 활성을 결합한다.
NK1-수용체 결합 친화력은 문헌[Beattie D. T. et al., Br. J. Pharmacol, 116: 3149-3157, 1995]에 기재된 방법의 변법을 이용함으로써 제조된, 중국산 햄스터 난소 (CHO) 세포 막에서 안정적으로 발현되는 재조합 인간 NK1 수용체로부터 [125I]Tyr8-물질 P (SP)를 대치하는 화합물의 능력을 측정함으로써, 결합 신틸레이션 근접 측정법 (SPA)으로 시험관내에서 측정되었다. 간단하게, 폴리스티렌 리드시커(Leadseeker) WGA-SPA 비드 (Amersham Biosciences)를 세포 막과 함께 검사 완충액 (75 mM 트리스 pH 7.8, 75 mM NaCl, 4 mM MnCl2, 1 mM EDTA, 0.05％ Chaps, 1 mM PMSF) 중에 50:1 (w/w)의 비드/막 비율로 혼합하였다. 혼합물을 얼음 상에 30 분 동안 두어 막/비드 복합체를 형성시킨 후에, BSA를 최종 농도 1％로 첨가하였다. 추가 30 분 동안 얼음 상에서 인큐베이션한 후에, 비드/막 복합체를 2회 세척하고 분석 완충액 중에 현탁시켰다. 이어서, [125I]Tyr8-물질 P (2200 Ci/mmol, PerkinElmer)를 최종 농도 0.4 nM로 비드/막 복합체에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물 30 ul을 DMSO 중 미리 분산된 화합물 1 ul과 함께 날겐(Nalgen) NUNC 384-웰 플레이트의 각 웰에 분산시켰다. 그후, 상기 플레이트를 밀봉하고 1100 rpm에서 펄스 원심분리하였다. 진탕하면서 실온에서 3 시간 동안 인큐베이션한 후에, 상기 플레이트를 1100 rpm에서 2 분 동안 원심분리하고, 618-nm 필터를 장착한 뷰럭스(Viewlux) 상형성기 (PerkinElmer)에서 5 분 동안 측정하였다. NK1-수용체에 대한 [125 I]Tyr8-물질 P 결합의 억제는 형광 신호의 감소에 의해 측정되었다. 각 화합물의 IC50 값은 11-점 3x-희석 억제 커브에 의해 측정되었다. pKi 값은 별도 실험에서 측정된 [125I]Tyr8-물질 P의 KD를 이용하여 계산하였다.
본 발명의 바람직한 화합물에 대하여, NK1-수용체 결합 친화력은 또한 상기 기재된 바와 같이 제조된 CHO 세포 막에서 발현되는 재조합 인간 NK1 수용체로부터 [3H]-물질 P (SP)를 대치하는 화합물의 능력을 측정함으로써, 종래 여과 기술을 이용하여 시험관내에서 측정되었다. 간단하게, 리간드 결합은 3 mM MnCl2, 0.02％ BSA, 0.5 nM [3H]-물질 P (30 내지 56 Ci/mmol; Amersham), 30 내지 50 ug/ml의 최종 막 단백질 농도 및 시험 화합물을 함유하는 50 mM 헤페스 (pH 7.4) 0.2 ml 중에서 수행하였다. 실온에서 40 분 동안 인큐베이션을 진행하고, 여과로 중단하였다. 비특이적 결합을 과량의 물질 P (1 μM)를 사용하여 측정하였고, 이는 전체 결합의 약 6 내지 10％를 나타낸다.
추가로, 본 발명의 바람직한 화합물은 인간-NK1-CHO 세포 내에서 SP에 의해 유도되는 세포내 칼슘 증가를 억제하는 이들의 효과를 FLIPR 기술을 이용하여 측정하는 기능적 검사법에서 특성을 나타냈다. 간단하게, 세포질 칼슘 지시제 Fluo-4 AM (2 μM)와 함께 30 분 인큐베이션한 후에, 세포를 세척하고, 3개 이상의 상이한 농도의 길항제의 부재 또는 존재하에 60 분 동안 37℃에서 20 mM 헤페스를 함유한 행크 평형 염(Hank's balanced salt) 중에서 인큐베이션 한 후에, SP (2 pM 내지 300 nM)의 비-누적 농도-반응 곡선을 수행하였다. 길항제의 효능 (pKB 값)을 스킬드(Schild) 분석으로 계산하였다.
NK1 수용체 및(또는) 세로토닌 전달자에서 본 발명의 화합물의 활동은 종래 동물 모델을 사용하여 측정할 수 있다.
예를 들어, NK1 수용체 및(또는) 세로토닌 전달자에서의 결합 능력은 문헌[Pettijohn, Psycho. Rep., 1979; 및 Rupniak et al., Neuropharmacology, 2000]에 기재된 바와 같은 모델을 지칭하는 기니아 피그 새끼 분리를 이용하여 측정하였다.
본 발명에 따른 화합물의 투여에 의해 얻어지는 항불안성 활성은 문헌[Cheeta S. et al., 2001. Brain Research 915: 170-175]에 기재된 방법에 따라 게르빌루스쥐의 사회적 상호작용 모델에서 입증될 수 있다.
SERT 결합 친화력은 hSERT-LLCPK 세포 막으로부터 [3H]-시탈로프람을 대치하는 화합물의 능력에 의해 시험관내에서 측정되었다. 결합 반응을 위하여, 최종 농도 0.25 nM의 [3H]-시탈로프람 (84 Ci/mmol, Amersham)을 3 내지 5 ㎍/ml의 세포 막, 및 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 10 μM 파르길린 및 0.1％ 아스코르브산을 함유한 50 mM 트리스 HCl (pH 7.7) 중의 상이한 농도의 시험하고자 하는 화합물 (7개의 농도점 2쌍)과 함께 인큐베이션하였다. 상기 반응을 22℃에서 120 분 동안 수행하고, 세포 수확기 (Tomtec)를 이용하여 GF/B 유니필터 (0.5％ PEI 중 예비침지시킴)를 통해 종결시켰다. 신틸레이션 유체를 각각의 여과된 스팟에 첨가하고, 방사능을 신틸레이션 카운터 (TopCount (Packard))를 이용하여 측정하였다. 파록세틴 (10 μM)을 사용하여 비특이적 결합을 측정하였고, 이는 전체 결합의 약 2 내지 5％로 나타난다. 경쟁 실험을 각 지점에 대해 2쌍 측정으로 수행하였다. Msat601 소프트웨어 패키지를 이용하여 경쟁 결합 데이타를 정교하게 하였다. 별도 실험에서 측정된 [3H]-시탈로프람의 KD를 이용함으로써 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff)식을 이용하여 IC50 값을 Ki 값으로 전환시켰다.
본 발명의 바람직한 화합물에 대하여, 인간 세로토닌 전달자 (hSERT)에서 화 합물의 억제 활성은 hSERT을 안정적으로 형질감염시킨 돼지의 LLCPK 세포 (ATCC.) (hSERT-LLCPK)를 이용하여 시험관내에서 측정하였다. 세포를 96-웰 플레이트 (10000 세포/웰) 상에 플레이팅하였다. 24 시간 후에, 세포를 흡수 완충액 (행크 균형 염 용액 + 20 mM 헤페스) 중에서 세척하고, 10 분 동안 30℃에서 시험 화합물을 함유하는 완충액 50 ㎕와 함께 예비인큐베이션하였다. 50 nM [3H]세로토닌 (5-HT) 용액 (최종 농도: 25 nM [3H] 5-HT) 50 ㎕를 첨가하고, 세포가 방사능 표지된 5-HT를 흡수하는 동안 플레이트를 30℃에서 7 분 동안 인큐베이션하였다. 용액을 흡인시키고 세포를 저온 완충액으로 세척하여 흡수를 종결하였다. 그후, 세포 내에 혼입된 방사성 5-HT의 양은 신틸레이션 칵테일을 세포 상에 직접 첨가하고 그 플레이트를 톱 카운트에서 판독함으로써 측정하였다. 데이타를 디지탈적으로 처리하여 흡수 억제제의 pIC50 값을 수득한다.
본 발명의 화합물은 CNS 장애 및 정신 장애의 치료, 특히 우울한 상태의 치료 또는 예방 및(또는) 문헌[Diagnostic Statistical of Mental Disorder (DSM) IV edition edit by American Psychiatric Association and International Classification Diseases 10th revision (ICD10)]에 정의된 (이에 제한되지 않음) 불안증의 치료에 유용하다.
따라서, 예를 들어, 우울한 상태 (우울증)는 우울한 기분 우발, 우울성 장애, 양극성 장애, 기타 기분 장애, 정신병, 적응 장애, 월경전 불쾌기분 장애 (PMDD)를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 우울한 기분 우발은 주요 우울증 우발 및 복합적 우발을 포함한다. 우울성 장애는 주요 우울성 장애 (MDD), 단일성 또는 재발성 우발 (정신병 특징, 긴장형 특징, 우울증의 특징, 비정형 특징, 불안성 우울증 또는 산후 발생 포함 또는 불포함), 감정부전 장애 (초기 발병 또는 후기 발병 포함, 및 비정형 특징 포함 또는 불포함) 및 달리 특정되지 않은 우울성 장애를 포함한다. 양극성 장애는 양극성 I 및 II 장애, 감정순환성 장애 및 달리 정의되지 않은 양극성 장애를 포함한다. 기타 기분 장애, 정신병 및 적응 장애는 신경성 우울증; 심근경색증, 당뇨병, 유산, 낙태, 우울한 기분을 갖는 알쯔하이머형 치매 (초기 발병 또는 후기 발병 포함), 우울한 기분을 갖는 혈관성 치매를 포함하나 이에 제한되지 않는 일반적인 의학적 상태로 인한 기분 장애; 알콜, 암페타민, 코카인, 환각제, 흡인물, 아편, 펜시클리딘, 진정제, 수면제, 항불안제 및 기타 물질에 의해 유도된 우울증을 포함하나 이에 제한되지 않는 물질-유도성 기분 장애; 우울한 유형의 분열정동성 장애; 우울한 기분을 갖는 적응 장애; 복합성 불안증 및 우울한 기분을 갖는 적응 장애를 포함한다.
용어 "불안증"이란 공황 발작, 광장공포증, 불안 장애, 적응 장애 및 분리 불안 장애, 및 월경전 불쾌기분 장애 (PMDD)를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 불안 장애는 광장공포증을 포함 또는 불포함하는 공황 장애, 공황 장애 병력을 갖지 않는 광장공포증, 특정 공포증, 사회 공포증 (사회 불안 장애), 강박성격 장애, 급성 및 외상후 스트레스 장애, 범불안 장애, 일반적인 의학적 상태로 인한 불안 장애, 물질-유도성 불안 장애, 달리 정의되지 않은 불안 장애 및 복합성 불안-우울 장애를 포함한다. 적응 장애는 불안증을 갖는 적응 장애 및 복합성 불안증과 우울 한 기분을 갖는 적응 장애를 포함한다.
본 발명의 화합물은 진통제로서 유용하다. 특히, 이들은 수술후 통증과 같은 외상성 통증; 상완 신경총과 같은 외상성 적출 통증; 골관절염, 류마티스 관절염 또는 건선성 관절염에서 발생하는 것과 같은 관절통과 같은 만성 통증; 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 분절 또는 늑간 신경통, 섬유근통, 작열통, 말초 신경병증, 당뇨성 신경병증, 화학요법-유도성 신경병증, AIDS 관련 신경병증, 후두부 신경통, 슬상 신경통, 설인두 신경통, 반사성 교감신경 위축증, 환지통과 같은 신경병증성 통증; 편두통, 급성 또는 만성 긴장 두통, 측두하악 통증, 상악동 통증, 군발성 두통와 같은 여러 형태의 두통; 치통; 암 통증; 내장 기관의 통증; 위장의 통증; 신경 포착성 통증; 스포츠 상해 통증; 월경불순; 월경통; 뇌막염; 지주막염; 근골격 통증; 허리 통증, 예를 들어 척추관 협착증; 수핵탈출 디스크; 좌골신경통; 인후통; 강직성 척추염; 통풍; 화상; 상처의 통증; 가려움증, 및 졸중 후 시상 통증과 같은 시상 통증의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 기억장애, 불면증, 수면 무호흡증, 기면발작 및 일주기성 의식 장애를 비롯한 수면 장애 또는 수면 방해의 치료, 또는 기타 장애와 관련되거나 또는 이로 인한 수면 장애 및(또는) 수면 방해의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 인지 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 인지 장애는 치매, 건망증 장애 및 달리 정의되지 않은 인지 장애를 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 또한 인지 및(또는) 기억 결손이 없는 건강한 인간에서의 기억 및(또는) 인지 증진제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 다수의 물질에 대한 내성 및 의존성의 치료에 유용하다. 예를 들어, 이들은 니코틴, 알콜, 카페인, 펜시클리딘 (펜시클리딘 유사 화합물)에 대한 의존성의 치료 또는 아편제 (예를 들어, 카나비스, 헤로인, 모르핀) 또는 벤조디아제핀에 대한 내성 및 의존성의 치료; 코카인, 진정제 이프노틱, 암페타민 또는 암페타민-관련 약물 (예를 들어, 덱스트로암페타민, 메틸암페타민) 또는 이들의 조합물에 대한 중독의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 소염제로서 유용하다. 특히, 이들은 천식, 인플루엔자, 만성 기관지염 및 류마티스 관절염에서의 염증; 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 대장 질환 및 비스테로이드성 소염제 유도성 손상과 같은 염증성 위장관 질환; 헤르페스 및 습진과 같은 염증성 피부 질환; 방광염 및 절박성 요실금과 같은 염증성 방광 질환; 및 눈 및 치과 염증의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 알러지성 장애, 특히 두드러기와 같은 피부의 알러지성 장애, 및 비염과 같은 기도의 알러지성 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 편집증적 정신분열증, 해체형 정신분열증, 긴장형 정신분열증, 미분화형 정신분열증, 잔류형 정신분열증을 비롯한 정신분열증 장애의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 구토증, 즉, 어지러움증, 구역질 및 구토의 치료에 유용하다. 상기 구토증은 급성 구토증, 지연성 구토증 및 예상성 구토증을 포함한다. 본 발명의 화합물은 그러나 유도성 구토증의 치료에 유용하다. 예를 들어, 구토증은 약물, 예를 들어 알킬화제와 같은 암 화학요법제, 예를 들어, 시클로포스 파미드, 카르무스틴, 로무스틴 및 클로람부실; 세포독성 항생제, 예를 들어, 닥티노마이신, 독소루비신, 미토마이신-C 및 블레오마이신; 항대사물질, 예를 들어, 시타라빈, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실; 빈카 알칼로이드, 예를 들어 에토포사이드, 빈블라스틴 및 빈크리스틴; 및 기타, 예를 들어 시스플라틴, 다카르바진, 프로카르바진 및 히드록시우레아; 및 이들의 조합물; 방사선 질환; 방사선 요법, 예를 들어, 암 치료에서와 같은 흉부 또는 복부 조사; 독물; 독소, 예를 들어 대사 장애 또는 감염, 예를 들어, 위염에 의해 발생되거나, 또는 세균성 또는 바이러스성 위장의 감염 동안 방출되는 독소; 임신; 전정 장애, 예를 들어 멀미, 어지러움증, 현기증 및 메니에르병; 수술후 질환; 위장 장애; 감소된 위장 운동성; 내장 통증, 예를 들어 심근경색증 또는 복막염; 편두통; 증가된 두개내 압력; 감소된 두개내 압력 (예를 들어, 고도병); 아편성 진통제, 예를 들어 모르핀; 및 위-식도 역류성 질환 (GERD), 예를 들어 침식성 GERD 및 증상성 GERD 또는 비 침식성 GERD, 산 소화불량, 음식 또는 음료의 탐닉, 위산 과다, 속 쓰림, 가슴앓이/역류, 흉골하 작열감, 예를 들어 발작적 흉골하 작열감, 야간성 흉골하 작열감, 및 식사-유도성 흉골하 작열감, 소화불량 및 기능성 소화불량에 의해 유도될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 위장 장애, 예를 들어 과민성 대장 증후군, 위-식도 역류성 질환 (GERD), 예를 들어 침식성 GERD 및 증상성 GERD 또는 비-침식성 GERD, 산 소화불량, 음식 또는 음료의 탐닉, 위산 과다, 속 쓰림, 가슴앓이/역류, 흉골하 작열감, 예를 들어 발작적 흉골하 작열감, 야간성 흉골하 작열감, 및 식사-유도성 흉골하 작열감, 소화불량 및 기능성 소화불량 (예를 들어 궤양-유사 소화불 량, 운동이상-유사 소화불량 및 비특이적 소화불량), 만성 변비; 피부 질환, 예를 들어 건선, 소양증 및 일광화상; 혈관경련성 질환, 예를 들어 인후통, 혈관성 두통 및 레이나드병; 대뇌 허혈, 예를 들어 대뇌 연축 후 지주막하 출혈; 섬유증 및 콜라겐 질환, 예를 들어 공피증 및 호산성 간질증; 면역 증진 또는 저해와 관련된 장애, 예를 들어 전신 홍반성 루프스 및 류마티스성 질환, 예를 들어 섬유조직염; 및 감기의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 월경전 불쾌기분 장애 (PMDD), 만성 피로 증후군 및 다발성 경화증에서 유용하다.
본 발명의 화합물은 종래 시험에서 항불안 및 항우울 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 기니아 피그 새끼의 분리-유도성 음성화 (Molewijk et al., 1996) 및 문헌[Cheeta S. et al., 2001. Brain Research 915: 170-175]에 기재된 방법에 따른 게르빌루스쥐의 사회 상호작용 모델에서 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 치료, 특히 인간 의약에 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또한, 본 발명의 추가 측면으로서 타키키닌 (물질 P 및 다른 뉴로키닌 포함)에 의해 및(또는) 세로토닌 재흡수의 선택적인 억제에 의해 매개되는 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 사용을 제공한다.
또한, 본 발명의 추가 측면으로서 타키키닌 (물질 P 및 다른 뉴로키닌 포함)에 의해 및(또는) 세로토닌 재흡수 전달자 단백질의 선택적인 억제에 의해 매개되 는 상태의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 사용을 제공한다.
추가 측면에서, 우울증 및(또는) 불안증의 치료에 사용되는 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 사용을 제공한다.
추가 측면에서, 우울증 및(또는) 불안증의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 사용을 제공한다.
별도 또는 추가 측면에서, 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물의, 특히물질 P 및 다른 뉴로키닌을 비롯한 타키키닌에 의해 및(또는) 세로토닌 재흡수 전달자 단백질의 선택적인 억제에 의해 매개되는 상태의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에서, 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물의, 특히 우울증 및(또는) 불안증의 치료 방법이 제공된다.
치료에 대한 언급은 확정 증상의 예방 뿐 아니라 완화를 포함하는 것으로 의도됨을 이해할 것이다.
화학식 I의 화합물은 원료 화학물질로서 투여될 수 있지만, 활성 성분이 제약 제제로서 존재하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 또한, 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고 임의의 편리한 경로에 의한 투여를 위해 제제화된 제약 조 성물을 제공한다. 상기 조성물은 바람직하게는 의약, 특히 인간 의약용으로 채용되는 형태이며, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 종래 방식으로 제제화될 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 경구, 구강, 비경구, 국소 (눈 및 비내 포함), 데포우 또는 직장 투여용으로 또는 (입 또는 코를 통한) 흡입 또는 주입에 의한 투여에 적합한 형태로 제형화될 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은 결합제 (예를 들어, 전-젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제 (예를 들어, 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 칼슘 수소 포스페이트); 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕해제 (예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트)와 같은 제약상 허용되는 부형제와 함께 종래 방식으로 제조되는, 예를 들어 정제 또는 캡슐제의 형태를 취할 수 있다. 상기 정제는 당업계에 공지된 방식으로 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는, 예를 들어, 용액제, 시럽제 또는 현탁액제의 형태를 취할 수 있거나, 또는 이들은 사용 전에 구성을 위해 물 또는 다른 적합한 비히클을 사용하는 건조 생성물로서 존재할 수 있다. 상기 액체 제제는 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화된 식용 지방); 에멀젼화제 (예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클 (예를 들어, 아몬드유, 유성 에스테르, 에틸 알콜 또는 분획화된 식물성유); 및 보존제 (예를 들어, 메틸- 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 같은 제약상 허용되는 부가제 와 함께 종래 방식으로 제조될 수 있다. 상기 제제는 또한 완충염, 향미제, 착색제 및 감미제를 적절하게 함유할 수 있다.
경구 투여용 제제는 활성 화합물의 제어 방출을 제공하기 위해 적합하게 제형화될 수 있다.
구강 투여용 조성물은 정제 형태를 취하거나 종래 방식으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 단위 투여 형태로, 예를 들어 앰플 또는 다중-투여 용기 중에 첨가된 보존제와 함께 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중에 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 제형화제, 예를 들어 현탁화제, 안정화제 및(또는) 분산화제를 함유할 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 사용 전에 구성을 위해 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 피로겐-무함유수를 사용하는 산제 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 국소 투여를 위해 연고제, 크림제, 겔제, 로션제, 패서리 또는 적하제 (예를 들어, 눈, 귀 또는 코 적하제)의 형태로 제형화될 수 있다. 연고제 및 크림제는, 예를 들어, 적합한 증점제 및(또는) 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 기재와 함께 제제화될 수 있다. 눈 투여용 연고는 멸균된 성분을 사용하여 멸균 방식으로 제조될 수 있다.
로션제는 수성 또는 유성 기재와 함께 제제화될 수 있고, 또한 일반적으로 1종 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산화제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 함유 할 것이다. 적하제는 1종 이상의 분산화제, 안정화제, 가용화제 또는 현탁화제를 포함하여 수성 또는 비-수성 기재와 함께 제제화될 수 있다. 이들은 또한 보존제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 직장 조성물, 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상의 좌약제 기재를 함유하는 좌약제 또는 저류 관장제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 데포우 제제로서 제제화될 수 있다. 상기 장기 활성 제제는 이식에 의해 (예를 들어 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용되는 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께 제제화될 수 있거나, 또는 난용성 유도체, 예를 들어, 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.
비내 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 적합한 계량 또는 단일 투여 장치를 통해 투여용 용액으로서 제제화되거나, 또는 적합한 전달 장치를 이용하여 적합한 투여용 담체와의 산제 믹스로서 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제안된 투여량은 1일 당 1 내지 약 1000 mg이다. 환자의 연령 및 상태에 따라 투여량은 통상적으로 변경될 필요가 있을 수 있고, 정확한 투여량은 결국 담당 의사 또는 수의사의 판단에 있을 것임을 인지할 것이다. 투여량은 또한 투여 경로 및 선택된 특정 화합물에 따라 좌우될 것이다.
따라서, 비경구 투여를 위한 일일 투여량은 전형적으로 1일 당 1 내지 약 100 mg, 바람직하게는 1 내지 80 mg일 것이다. 경구 투여를 위한 일일 투여량은 전형적으로 1 내지 300 mg, 예를 들어 1 내지 100 mg일 것이다.
화학식 I의 화합물, 및 그의 염 및 용매화물은 하기 설명된 일반적인 방법으로 제조될 수 있다. 하기 설명에서, 기 R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, m, n, p 및 q는 달리 언급되지 않는 한 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물은 카르복실산의 활성화된 유도체 II (여기서, R6은 질소 보호기 또는 (CH2)qR8임)와 아민 III (여기서, R2는 수소, C1-4 알킬 또는 질소 보호기임)의 반응 후에 필요한 경우 임의의 질소 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112005064122408-PCT00016
Figure 112005064122408-PCT00017
상기 카르복실기의 적합한 활성화된 유도체는 아실 할라이드, 혼성 무수물, 활성화된 에스테르, 예를 들어 티오에스테르, 또는 카르복실산 기와 커플링제 (예 를 들어, 펩티드 화학에서 사용된 것들, 예를 들어 카르보닐 디이미다조졸 또는 디시클로헥실카르보디이미드) 사이에서 형성된 유도체를 포함한다.
상기 반응은 비양성자성 용매, 예를 들어 탄화수소, 할로탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄) 또는 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란) 중에 수행되는 것이 바람직하다.
카르복실산의 활성화된 유도체 II는 종래 방식으로 제조될 수 있다. 이 반응에서 사용되는 적합한 특정 활성화된 유도체는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트이다.
상기 반응은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에 수행되는 것이 적합하다.
R2가 C1-4 알킬인 화학식 I의 화합물은 염기의 존재하에, 편리하게는 무기 염기 (예를 들어, 나트륨 수소화물)의 존재하에 R2가 수소인 화학식 I의 화합물을 (C1-4 알킬)L (여기서, L은 요오드, 브롬으로부터 선택되는 적합한 이탈기임)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 수행되는 것이 적절하다.
m이 1인 화학식 II의 화합물은 유도체 IV (여기서, R11은 CH(CN)CO2R12이며, 여기서 R12는 적합한 카르복실 보호기임)를 산, 예를 들어 진환 황산과 같은 산과 반응시킨 후 (여전히 필요하다면) 카르복실 보호기 R12를 제거함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112005064122408-PCT00018
상기 반응은 아세트산과 같은 용매 중에서 수행하고 반응 혼합물을 150℃까지 가열하는 것이 적절하다.
별법으로, m이 1인 화학식 II의 화합물은 3-펜타논 중 R11이 하기 기 V인 유도체 IV와 물과의 반응 혼합물을 환류까지 가열하여 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112005064122408-PCT00019
별법으로, 상기 반응은 염산과 같은 산 및 테트라히드로푸란과 같은 용매의 존재하에서 반응 혼합물을 환류까지 가열함으로써 수행될 수 있다.
m이 0인 화학식 II의 화합물은 알칼리성 염기 (즉, 수산화칼륨)와 같은 염기의 존재하에 시아노 유도체 VI를 가수분해함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112005064122408-PCT00020
상기 반응은 수성 용매 중에서 및 가열하면서 수행하는 것이 적합하다.
m이 1이고, R11이 CH(CN)CO2R12이며, 여기서 R12가 적합한 카르복실 보호기인 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 R-MgL (VIII) (식 중, L은 할로겐 기 (즉, 브롬)임)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112005064122408-PCT00021
Figure 112005064122408-PCT00022
상기 반응은 비양성자성 용매, 예를 들어 탄화수소 (예를 들어, 톨루엔), 에테르류 (예를 들어, 테트라히드로푸란) 중에서 및 0 내지 25℃의 온도에서, 임의로는 구리(I) 염, 예를 들어 구리 요오디드의 존재하에서 수행하는 것이 적절하다.
상기 반응에 사용되는 적합한 카르복실 보호기 R12로는 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸, 트리클로로알킬, 트리알킬실릴알킬, 또는 아릴메틸 기, 예를 들어 벤질, 니트로벤질 또는 트리틸이 포함된다.
R11이 기 V인 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물을 화학식 VIII의 화합물 (여기서, L은 할로겐 기 (예를 들어, 브롬)임) 또는 RW (VIIIa)의 화합물 (여기서, W는 알칼리 금속 염기, 예를 들어 리튬 또는 마그네슘임)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112005064122408-PCT00023
상기 반응은 비양성자성 용매, 예를 들어 탄화수소 (예를 들어, 톨루엔), 에테르류 (예를 들어, 테트라히드로푸란) 중에서 및 -80 내지 25℃의 온도에서, 임의로는 구리(I) 염, 예를 들어 구리 요오디드의 존재하에서 수행하는 것이 적절하다.
화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 X의 화합물을 하기 시아노 유도체 XI (여기서, R12는 상기 정의된 정의를 가짐)과 반응시킴으로서 제조될 수 있다.
Figure 112005064122408-PCT00024
Figure 112005064122408-PCT00025
화학식 IX의 화합물은 화학식 X 화합물을 유도체 V와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 VI 및 X의 화합물은 공지된 화합물을 사용하는 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 VI의 화합물은 문헌[Cammack et al., Heterocyclic 23, 73(1986)]에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
화학식 X의 화합물은 WO 2001/000206호에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
R6 및(또는) R2가 질소 보호기인 경우, 적합한 기의 예로는 알콕시카르보닐, 예를 들어 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 아릴술포닐, 예를 들어 페닐술포닐 또는 2-트리메틸실릴에톡시메틸이 포함된다.
보호 및 탈보호는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Ed. "by T. W. Greene and P. G. M. Wuts (John Wiley and Sons, 1991)] 및 하기 실시예에 기재된 종래 기술을 이용하여 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 특정 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체가 요구되는 경우, 이는 예를 들어 종래 방법을 이용하여 화학식 I의 화합물의 해당하는 거울상 이성질체성 또는 부분임체 이성질체성 혼합물을 분리함으로써 수득될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 특정 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 키랄 크로마토그래피 방법, 예를 들어 예를 들어 키랄 HPLC 또는 키랄 SFC (초임계 유체 크로마토그래피)를 이용하여 화학식 I의 화합물의 해당하는 거울상 이성질체성 또는 부분입체 이성질체성 혼합물로부터 수득될 수 있다.
별법으로, 화학식 I의 화합물의 특정 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 본원에 기재된 임의의 일반적인 방법을 이용하여 적절한 광학상 활성의 중간체로부터 합성될 수 있다.
따라서, 본 발명의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 특정 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 아민 III으로부터 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 상기 기재된 임의의 방법을 이용하여 키랄 아민 III의 반응에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 예를 들어, R2가 수소이고, R3 및 R4가 동일한 기가 아닌 화학식 I의 화합물의 특정 부분입체 이성질체는 화학식 II의 화합물의 신 이성질체 또는 안티 이성질체를 화학식 III의 키랄 아민 (여기서, R3 및 R4는 동일한 기가 아님)과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
<화학식 II>
Figure 112005064122408-PCT00026
<화학식 III>
Figure 112005064122408-PCT00027
키랄 아민 III은 적합한 광학상 활성 산, 예를 들어 (S)-메톡시페닐아세트산 또는 (R)-메톡시페닐아세트산과의 염 형성과 같은 임의의 종래 절차, 또는 키랄 HPLC 절차를 이용하여, 상응하는 라세미 아민 III으로부터 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 염, 예를 들어 제약상 허용되는 염으로서 단리하는 것을 목적으로 하는 경우, 이는 유리 염기 형태의 화학식 I의 화합물을 적절량의 적합한 산과, 적합한 용매, 예를 들어 알콜 (예를 들어, 에탄올 또는 메탄올), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트) 또는 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, tert-부틸메틸 에테르 또는 테트라히드로푸란) 중에서 반응시킴으로써 달성될 수 있다.
중간체 및 실시예에서 달리 언급되지 않는 한,
융점 (m.p.)는 부치(Buchi) m.p. 기구 상에서 측정하였고, 보정하지 않는다. rt는 실온을 나타낸다. 적외선 스펙트럼 (IR)은 FT-IR 장치 상에서 클로로포름 또는 누졸 용액 중에서 측정하였다. 양성자 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 바리안(Varian) 기구 상의 300, 400 또는 500 MHz에서, 부루커(Bruker) 기구 상의 300 MHz에서 측정하였고, 화학 이동은 내부 기준으로서의 잔류 용매선을 이용하여 ppm(δ)으로 기록된다. 스플리팅(splitting) 패턴은 s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; b, 넓음으로서 나타낸다. NMR 스펙트럼은 25 내지 90℃의 온도에서 기록되었고; 하나 이상의 이형태체가 검출되는 경우, 가장 풍부한 것의 화학 이동이 보고된다. 질량 스펙트럼 (MS)은 4 II 삼중 4중극자 질량 분석기 (Micromass UK) 상에서, 또는 ES(+) 및 ES(-) 이온화 모드를 작동시키는 아길렌트(Agilent) MSD 1100 질량 분석기 또는 HPLC 기구 아길렌트 1100 시리즈와 커플링되어 ES(+) 및 ES(-) 이온화 모드를 작동시키는 아길렌트 LC/MSD 1100 질량 분석기 상에서 취하였다 [LC/MS-ES(+): 수펠코실(Supelcosil) ABZ + Plus (33 x 4.6 mm, 3 ㎛) (이동상: 1 분 동안 100％ [물 + 0.1％ HC02H], 그 다음 5 분 내에 100％ [물 + 0.1％ HCO2H] 내지 5％ [물 + 0.1％ HCO2H] 및 95％ [CH3CN], 마지막으로 상기 조건하에서 2 분; T = 40℃; 유속 = 1 mL/분) 상에서 분석을 수행함; LC/MS-ES(-): 수펠코실 ABZ + Plus (33 x 4.6 mm, 3 ㎛) (이동상: 1 분 동안 100％ [물 + 0.05％ NH3], 그 다음 5 분 내에 100％ [물 + 0.05％ NH3 내지 5％ [물 + 0.05％ NH3] 및 95％ [CH3CN], 마지막으로 상기 조건하에서 2 분; T = 40℃; 유속 = 1 mL/분] 상에서 분석을 수행함]. 질량 스펙트럼에서는, 분자 이온 클러스터 중 단 하나의 피크만이 보고된다. 광학 회전은 20℃에서 JascoDIP360 기구를 이용하여 측정하였다 (l = 10 cm, 세포 부피 = 1 mL, λ = 589 nm). 플래쉬(Flash) 실리카겔 크로마토그래피는 머크 아게(Merck AG) (독일 다르마스탓트 소재)에 의해 공급되는 실리카겔 230 내지 400 메쉬 상에서, 또는 베리안 메가(Varian Mega) Be-Si 예비-패킹된 카트리지 또는 예비-패킹된 바이오티지(Biotage) 실리카 카트리지 상에서 수행되었다.
HPLC (워크업(walk-up))는 루나(Luna) C18 상에서 수행되는 HPLC 분석을 나타낸다 (이동상: 8 분 내에 100％ [물 + 0.05％ TFA] 내지 5％ [물 + 0.05％ TFA] 및 95％ [CH3CN + TFA 0.05％]; T = 40℃; 유속 = 1 m/분).
T.l.c.는 0.25 mm의 실리카겔 플레이트 (60F-254 Merck) 상의 박층 크로마토그래피를 나타내고, UV 광으로 가시화된다. 상 분리는 미세여과 장치 (왓트만 (Whatman) 또는 알테크(Alltech)에 의한 폴리프로필렌 프릿을 갖는 상 분리 카트리지)를 이용하여 수행되었다. SCX는 바리안에 의한 SCX-카트리지 (로딩 0.75 mmol/g)를 의미한다.
용액은 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다.
메틸렌 클로라이드는 수소화칼슘 상에서 재증류시켰고, 테트라히드로푸란은 나트륨 상에서 재증류시켰다.
하기 약어들이 본문에 사용된다: AcOEt = 에틸 아세테이트, CH = 시클로헥산, DCM = 메틸렌 클로라이드, DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민, DMF = N,N'-디메틸포름아미드, Et2O = 디에틸 에테르, EtOH = 에탄올, MeOH = 메탄올, TEA = 트리에틸아민, THF = 테트라히드로푸란, TFA = 트리플루오로아세트산, CH3CN = 아세토니트릴, TBTU = O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 포화 = saturated.
명세서 중: 거울상 이성질체 1 또는 거울상 이성질체 2는 그의 절대 입체 화학이 특징을 갖지 않은 단일 거울상 이성질체를 나타낸다.
쇄 거울상 이성질체 1 또는 쇄 거울상 이성질체 2는 R3 및 R4가 동일한 기가 아닌 본 발명의 화합물 또는 그의 중간체를 나타내며, 화학식 Ia에서 **로 나타낸 탄소 원자에서 단일하지만 결정되지 않는 배열을 갖는다.
<화학식 Ia>
Figure 112005064122408-PCT00028
m이 1인 본 발명의 화합물에 대하여, 안티 이성질체는 기 R1이 수소와 상이한 것인 본 발명의 화합물 또는 그의 중간체를 나타내고, 여기서 기 R1이 부착되고 *로서 나타낸 탄소 원자의 배열은 화학식 1b 및 1c에 의해 나타내진다.
Figure 112005064122408-PCT00029
m이 1인 본 발명의 화합물에 대하여, 신 이성질체는 기 R1이 수소와 상이한 것인 본 발명의 화합물 또는 그의 중간체를 나타내고, 여기서 기 R1이 부착되고 *로서 나타낸 탄소 원자의 배열은 화학식 1a 및 1d에 의해 나타내진다.
Figure 112005064122408-PCT00030
신 이성질체 1 또는 신 이성질체 2는 화학식 1a 또는 1d의 단일 이성질체를 나타낸다.
중간체 1
메틸 4-브로모-7-플루오로-2-나프탈렌카르복실레이트
디메톡시에탄 (59 mL) 중에 용해된 이소아밀니트리트 (9.8 mL) 및 디메톡시에탄 (59 mL) 중의 2-아미노-4-플루오로벤조산 (11.5 g) 용액 둘다를 별도 스트림에서 디메톡시에탄 (55 mL) 중 3-브로모-코우말산 메틸 에스테르 (3.3 g)와 촉매량의 트리클로로아세트산 (30 mg)의 환류 용액에 40 분에 걸쳐 매칭 속도로 첨가하였다. 반응을 완결시키기 위해, 상기 첨가의 종결 이후에 추가 1 시간 동안 반응 혼합물을 환류하에 가열하였다. 이어서, 상기 온도를 50℃를 강하시키고, 톨루엔 (77 mL)을 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 상을 분리하고, 유기상을 수성 2M NaOH (110 mL), 수성 5％ 나트륨 비술파이트 (110 mL), 물 (110 mL), 수성 2M HCl (110 mL) 및 최종적으로 물 (110 mL)로 추출하였다.
이어서, 용매를 감압하에 증발 제거하여 조물질을 얻어, 이를 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피에 의해 CH:AcOEt = 9:1로 용출하면서 정제하여 표제 화합물 (650 mg)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00031
중간체 2
4-브로모-7-플루오로-2-나프탈렌카르복실산
중간체 1 (970 mg)을 THF (20 mL) 중에 용해시키고, 물 (10 mL)에 이어 LiOH·H2O (577 mg)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이 어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 수성 2M HCl을 첨가하였다. 수성 상을 AcOEt로 추출하고, 유기 추출물을 건조시키고 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (850 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00032
중간체 3
4-브로모-7-플루오로-N-히드록시-2-나프탈렌카르복스아미드
중간체 2 (850 mg)를 DMF (3 mL) 중에 용해시킨 다음, TBTU (1.32 g) 및 DIPEA (1.9 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 분위기 하에서 30 분 동안 교반한 다음, 히드록실아민 히드로클로라이드 (286 mg)를 첨가하고; 2 시간 동안 교반한 후에, 수성 포화 NH4Cl을 첨가하고, 수성 상을 AcOEt로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 수성 포화 NaHC03으로 세척하고, 건조시키고 진공하에서 증발시켜 조물질을 얻어, 이를 펜탄으로 연화처리하여 표제 화합물 (360 mg)을 백색빛 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00033
중간체 4
4-브로모-7-플루오로-2-나프탈렌카르보니트릴
중간체 3 (360 mg)을 질소 분위기하의 실온에서 플루오로 벤젠 (11 mL) 중에 현탁시키고, 삼브롬화인 (358 ㎕)을 이 혼합물에 5 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 현탁액을 80℃에서 18 시간 동안 환류시킨 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, 수성 포화 NaHCO3을 첨가하고, 수성 상을 AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고, 건조시키고 진공하에서 증발시켜 조물질을 얻어, 이를 CH:AcOEt = 98:2로 용출하는 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (200 mg)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00034
중간체 5
4-에테닐-7-플루오로-2-나프탈렌카르보니트릴
무수 톨루엔 (1 mL) 중 중간체 4 (25 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (5 mg), 트리부틸(에테닐)스탄난 (32 ㎕) 및 하나의 결정의 히드로퀴논의 용액을 110℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이러한 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 포화 NaHC03 및 AcOEt를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 수성 10％ KF로 세척하고, 건조시키고 진공하에서 증발시켜 조물질을 얻었다. 이어서, 이를 CH:AcOEt = 9:1로 용출하는 플래쉬크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (14 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00035
중간체 6
7-플루오로-4-포르밀-2-나프탈렌카르보니트릴
중간체 5 (14 mg)를 THF (1.5 mL)와 물 (0.3 mL) 중에 용해시키고, 수성 4％ 오스뮴 테트록시드 용액(22 ㎕) 및 나트륨 퍼옥시데이트 (30 mg)를 첨가하고, 그 용액을 실온에서 및 질소 분위기하에서 4 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 수성 포화 NaHC03 중 나트륨 메타비술파이트의 5％ 용액을 첨가하고, 유기 상을 AcOEt로 추출하고, 건조시키고 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (14 mg) 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00036
중간체 7
7-플루오로-4-[(메틸아미노)메틸]-2-나프탈렌카르보니트릴
중간체 6 (124 mg)을 질소 분위기하에서 무수 MeOH (6 mL) 중에 현탁시킨 다음, MeOH (1.6 mL) 중 메틸아민 2.0M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 칼륨 보론 수소화물 (66 mg)을 3 부분으로 첨가하고, 이 용액을 추가 2 시간 동안 교반하였다. 수성 포화 NH4Cl 및 AcOEt를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고 진공하에서 증발시켜 조물질을 얻어, 이를 SCX 카트리지에 의해 정제하여 표제 화합물 (100 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00037
중간체 8
3-브로모-N-메틸-N-(메틸옥시)-1-나프탈렌카르복스아미드
무수 DMF (5 ml) 중 3-브로모-1-나프탈렌카르복실산 (1 g), 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (1.97 g) 및 DIPEA (2.35 mL)의 용액을 실온에서 30 분 동안 질소 분위기하에서 교반하였다. N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (465 mg)를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 5％ NaHC03으로 세척하고, 유기 층을 건조시키고, 진공하에 농축하고, 그 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH/AcOEt 2:8)로 정제하여 표제 화합물 (986 mg)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00038
중간체 9
1-(3-브로모-1-나프탈레닐)에타논
중간체 8 (986 mg)을 질소 분위기하 0℃에서 무수 THF (3 mL) 중에 용해시킨 다음, Et20 (2.8 mL) 중 메틸 마그네슘 브로마이드 3.0 M 용액을 첨가하고, 그 용액을 상기 조건하에서 2 시간 동안 교반하였다. 수성 포화 NH4Cl 및 AcOEt를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고 진공하에서 증발시켜 조물질을 얻어, 이를 CH:AcOEt = 9:1로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (753 mg)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00039
중간체 10
4-아세틸-2-나프탈렌카르보니트릴
중간체 9 (367 mg)를 무수 DMF (2.5 mL) 중에 용해시킨 다음, 피리딘 (360 ㎕) 및 구리 시아니드 (396 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 수성 포화 NH4Cl, 수성 NH40H (1 mL) 및 AcOEt를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고 진공하에서 증발시켜 조물질을 얻어, 이를 CH:AcOEt = 9:1로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (122 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00040
중간체 11
4-[1-(메틸아미노)에틸]-2-나프탈렌카르보니트릴
중간체 10 (210 mg)을 질소 분위기하에서 무수 MeOH (3 mL) 중에 현탁시킨 다음, MeOH (2.7 mL) 중의 메틸아민 2.0 M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 칼륨 보론 수소화물 (59 mg)을 3 부분으로 첨가하고, 용액을 추가 1.5 시간 동안 교반하고, 수성 포화 NH4Cl 및 AcOEt를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고 진공하에서 증발시켜 조물질을 얻어, 이를 SCX 카트리지로 정제하여 표제 화합물 (128 mg)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00041
중간체 12 및 중간체 13
4-[1-(메틸아미노)에틸]-2-나프탈렌카르보니트릴 (거울상 이성질체 1)
4-[1-(메틸아미노)에틸]-2-나프탈렌카르보니트릴 (거울상 이성질체 2)
아세톤 (18 mL) 중 중간체 11 (2.6 g)의 용액에 아세톤 (18 mL) 중 (S)-메톡 시페닐아세트산 (2.0 g)의 용액을 첨가하였다. 농후한 현탁액을 56℃에서 40 분 동안 가열한 다음, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 1 시간 동안 환류되도록 가열하고 실온으로 냉각시킴으로써 고체 잔류물 (2.15 g)을 아세톤 (12 mL) 중에 연화처리하였다. 현탁액을 여과하고, 고체 잔류물 (1.8 g)을 다시 상기 언급된 바와 같이 아세톤으로 2회 연화처리하여 4-[1-(메틸아미노)에틸]-2-나프탈렌카르보니트릴의 (S)-메톡시페닐아세트산 염 (1.3 g)을 얻었다. 상기 고체를 수성 1 M NaOH (20 mL)와 DCM (20 mL)의 혼합물 중에 교반하였다. 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축하여 표제 화합물인 중간체 12 (0.760 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
침전 및 제1 연화처리로부터 모액을 수집하고, 진공하에 농축하고, 수성 1M NaOH (20 mL)로 처리하고, DCM (20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 진공하에 농축하여 무색 오일 (1.49 g)을 얻고, 이어서 이를 상기 언급된 바와 같이 (침전 1회 및 연화처리 2회) 아세톤 중 (R)-메톡시페닐아세트산 (1.18 g) (2 x 5 mL)으로 처리하여 4-[1-(메틸아미노)에틸]-2-나프탈렌카르보니트릴의 (R)-메톡시페닐아세트산 염 (1.2 g)을 수득하였다. 이 고체를 수성 1M NaOH (10 mL)와 DCM (10 mL)의 혼합물 중에 교반하였다. 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 진공하에 농축하여 표제 화합물인 중간체 13 (0.720 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
중간체 12 (거울상 이성질체 1):
Figure 112005064122408-PCT00042
HPLC 분석 조건: 컬럼: 키랄셀 OD 5 μM, 25 x 4.6 mm; 이동상: A: n-헥산; B: 이소프로판올 + 0.1％ 이소프로필아민; 구배 등용매 3％ B; 유속 = 1 mL/분; UV 파장 범위: 200 내지 400 nm; 분석 시간: 30 분; 체류 시간 = 14.6 분; 순도 (a/a ％) = 98.6％.
중간체 13 (거울상 이성질체 2):
Figure 112005064122408-PCT00043
HPLC 분석 조건: 컬럼: 키랄셀 OD 5 μM, 25 x 4.6 mm; 이동상: A: n-헥산; B: 이소프로판올 + 0.1％ 이소프로필아민; 구배 등용매 3％ B; 유속 = 1 mL/분; UV 파장 범위: 200 내지 400 nm; 분석 시간: 30 분; 체류 시간 = 17.6 분; 순도 (a/a ％) = 98.4％.
중간체 14
[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]아민
무수 THF (12 mL) 중 3-클로로-나프탈렌카르브알데히드 (1.93 g)의 용액을 THF (10.1 mL) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)-아미드의 1 M 용액에 질소 분위기하 -30℃에서 적가하였다. 생성된 황색 혼합물을 질소 분위기하에서 -30℃ 내지 -5℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후에, 이를 -60℃로 냉각시키고, 반응 혼합물의 내부 온도를 -55℃ 미만으로 유지하면서 Et20 (11 mL) 중 메틸리튬 1.6M 용액을 첨가하였다.
생성된 암보라색 반응 혼합물을 40 분 동안 질소 분위기하 -50℃에서 교반한 다음, 이를 조심스럽게 -50℃에서 수성 2M HCl (30 mL)로 pH = 2까지 켄칭하였다. 반응물을 진공하에 농축하고, 수성 잔류물을 1:1 CH/Et20 (50 mL)로 세척하였다. 이어서, 분리된 수성 상을 0℃에서 NaOH 펠렛으로 염기성 (pH = 14)으로 만들었다. 이 염기성 수성 상을 Et20 (3 x 60 mL)로 추출하고, 수집된 유기 층을 건조시키고 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.12 g)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00044
중간체 15 및 중간체 16
[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]아민 (거울상 이성질체 2) 및
[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]아민 (거울상 이성질체 1)
아세톤 (10 mL) 중 중간체 14 (1.12 g)의 용액에 아세톤 (10 mL) 중 (S)-메톡시페닐아세트산 (0.9 g)의 용액을 첨가하였다. 농후한 현탁액을 56℃에서 40 분 동안 가열한 다음, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 고체 잔류물을 아세톤 (10 mL)으로 세척하였다. 고체 (0.87 g)를 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하면서 1 시간 동안 환류까지 가열함으로써 아세톤 (10 mL) 중에 연화처리 하였다. 현탁액을 여과하고, 고체 잔류물 (0.6 g)을 아세톤 (10 mL)으로 세척하고, 상기 기재된 바와 같이 1회 연화처리하여 [1-(3-클로로-나프탈렌-1-일)-에틸]아민의 (S)-메톡시페닐아세트산 염 (0.45 g)을 수득하였다. 고체를 수성 포화 NaHC03 (20 mL)과 DCM (20 mL)의 혼합물 중에 교반하였다. 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 진공하에 농축하여 표제 화합물인 중간체 15 (0.25 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
침전 및 제1 연화처리로부터의 모액을 수집하고, 진공하에 농축하고, 수성 포화 NaHC03 (20 mL)으로 처리하고, DCM (20 mL)로 추출하였다. 이에 따라 얻어진 무색 오일 (1 g)을 상기 기재된 바와 같이 아세톤 (8 mL) 중의 (R)-메톡시페닐아세트산 (0.8 g)으로 처리하여 (1회 침전 및 2회 연화처리) 1-(3-클로로-나프탈렌-1-일)-에틸아민의 (R)-메톡시페닐아세트산 염 (0.43 g)을 수득하였다. 이 고체의 부분 (200 mg)을 수성 포화 NaHC03 (10 mL)과 DCM (10 mL)의 혼합물 중에 교반하였다. 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 진공하에 농축하여 표제 화합물인 중간체 16 (0.100 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
중간체 15 (거울상 이성질체 2):
Figure 112005064122408-PCT00045
[α]D = +69.7 (c = 0.96, CH3CN)
SFC (길슨(Gilson)) 분석 조건: 컬럼: 키랄셀 OD 25 x 4.6 mm; 이동상: C02/ 에탄올 + 0.1％ 이소프로판올 92/8 v/v; 유속 = 2.5 mL/분; P = 180 bar; T = 35℃; 검출: λ = 225 nm): 체류 시간 = 13.8 분; 순도 (a/a ％) > 99％.
중간체 16 (거울상 이성질체 1):
Figure 112005064122408-PCT00046
SFC (길슨) 분석 조건: 컬럼:키랄셀 OD 25 x 4.6 mm; 이동상: C02/에탄올 + 0.1％ 이소프로판올 92/8 v/v; 유속 = 2.5 mL/분; P = 180 bar; T = 35℃; 검출: λ = 225 nm): 체류 시간 = 12.4 분; 순도(a/a ％) > 99％.
중간체 17
1,1-디메틸에틸 [1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]카르마메이트 (거울상 이성질체 2)
중간체 15 (0.6 g)를 무수 DCM (20 mL) 중에 용해시킨 다음, TEA (1.094 mL) 및 디-t-부틸-디카르보네이트 (820 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 용매를 진공하에 제거하여 조물질을 얻어, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (CH:AcOEt = 9:1로 용출함)로 정제하여 표제 화합물 (1.17 g)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00047
중간체 18
1,1-디메틸에틸 [1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]메틸카르마메이트 (거울상 이성질 체 2)
중간체 17 (1.16 g)을 무수 DMF (7 mL) 중에 용해시킨 다음, 광유 (200 mg) 중 NaH 60％ 분산액을 질소 분위기하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 요오디드 (2.3 mL)를 첨가하고, 그 용액을 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 물 및 AcOEt를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 진공하에서 증발시켜 조물질을 얻어, 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (CH:AcOEt = 99:1 내지 95:5로 용출함) 표제 화합물 (614 mg)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00048
중간체 19
1-(3-클로로-1-나프탈레닐)-N-메틸에탄아민 (거울상 이성질체 2)
무수 DCM (30 mL) 중 중간체 18 (614 mg)의 용액에 0℃에서 및 질소 분위기하에서 TFA (7.5 mL)를 첨가한 다음, 그 용액을 상기 조건하에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 수성 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (446 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00049
중간체 20
7-포르밀-1-벤조푸란-5-카르보니트릴
DMF (15 mL) 중 5-브로모-1-벤조푸란-7-카르브알데히드 (2.0 g)의 용액에 질 소 분위기하에서 피리딘 (1.08 mL) 및 CuCN (1.2 g)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 2 일 동안 가열하고 교반하였다. 추가량의 CuCN (800 mg)을 첨가하고, 그 혼합물을 추가 4 시간 동안 상기 조건하에서 교반하였다. AcOEt를 첨가하고, 용액을 구치(gooch) 상에서 여과하고, 수성 포화 NaHC03으로 3회 세척하고, 유기 추출물을 건조시키고 진공하에서 증발시켜 조물질을 얻어, 이를 CH:AcOEt = 4:1로 용출하는 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (400 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00050
중간체 21
7-[(메틸아미노)메틸]-1-벤조푸란-5-카르보니트릴
중간체 20 (180 mg)을 질소 분위기하에서 무수 MeOH (2 mL) 중에 현탁시킨 다음, MeOH (2.1 mL) 중 메틸아민 2.0 M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 칼륨 보론 수소화물 (84 mg)을 첨가하고, 그 용액을 밤새 교반하였다. AcOEt를 첨가하고, 그 용액을 수성 포화 NaHC03으로 세척하고, 유기 추출물을 건조시키고 진공하에 증발시켜 조물질을 얻어, 이를 SCX 카트리지로 정제하여 표제 화합물 (176 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00051
중간체 22
7-(1-히드록시에틸)-1-벤조푸란-5-카르보니트릴
-65℃에서 및 질소 분위기하에서 냉각된, 무수 THF (10 mL) 중 5-브로모-1-벤조푸란-7-카르브알데히드의 교반된 용액에 Et20 (1.52 mL) 중 메틸 마그네슘 브로마이드 3.0 M 용액을 적가하고, 그 용액을 상기 조건하에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 수성 포화 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 AcOEt (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고, 건조시키고 진공하에서 증발시켜 조물질을 얻어, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (CH:AcOEt = 8:2로 용출함)로 정제하여 표제 화합물 (225 mg)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00052
중간체 23
7-아세틸-1-벤조푸란-5-카르보니트릴
DCM (3 mL) 중 중간체 22 (225 mg)의 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난 시약 (561 mg)을 첨가하고, 그 혼합물을 2 시간 동안 질소 분위기하 실온에서 교반하였다. 수성 포화 NaHC03을 수성 5％ 나트륨 티오술페이트 용액과 함께 첨가하고, 생성된 혼합물을 20 분 동안 교반한 다음; 이를 DCM으로 추출하고, 건조시키고 진공하에서 증발시켜 조물질을 얻어, 이를 CH:AcOEt = 9:1로 용출하는 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (200 mg)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00053
중간체 24
7-[1-(메틸아미노)에틸]-1-벤조푸란-5-카르보니트릴
중간체 23 (197 mg)을 질소 분위기하에서 무수 MeOH (8 mL) 중에 현탁시킨 다음, MeOH (2.7 mL) 중 메틸아민 2.0 M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 칼륨 보론 수소화물 (84 mg)을 첨가하고, 그 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 0℃에서 첨가한 다음, MeOH를 진공하에 증발로 제거하고, 생성된 수성 상을 DCM으로 추출하고, 유기 추출물을 수집하고, 건조시키고 진공하에서 증발시켜 조물질을 얻어, 이를 SCX 카트리지로 정제하여 표제 화합물 (183 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00054
중간체 25
1-(5-브로모-1-벤조푸란-7-일)에탄올
5-브로모-1-벤조푸란-7-카르브알데히드 (800 mg)를 무수 THF (50 mL) 중에 용해시키고, -78℃에서 및 질소 분위기하에서 미리 냉각된 이 용액에 디에틸 에테르 (2.4 mL) 중 메틸 마그네슘 브로마이드 3.0 M 용액을 서서히 첨가하였다. 용액을 -50℃ 이하까지 가온시킨 다음, 수성 포화 NH4Cl 및 AcOEt를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 진공하에 증발시켜 조물질을 얻어, 이를 CH:AcOEt = 9:1로 용출하는 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화 합물 (450 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00055
중간체 26
[1-(5-브로모-1-벤조푸란-7-일)에틸]메틸아민
CH2Cl2 (8 mL) 중 중간체 25 (450 mg)의 용액에 데스-마틴 퍼요오디난 시약 (800 mg)을 첨가하고, 그 혼합물을 질소 분위기하 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 수성 포화 NaHC03을 수성 5％ 나트륨 티오술페이트 용액과 함께 첨가하고, 생성된 혼합물을 20 분 동안 교반한 다음, 이를 DCM로 추출하고, 건조시키고 진공하에서 증발시켜 조질 화합물 중간체를 수득하였다 [T.l.c.: CH:AcOEt = 7:3, Rf = 0.5 (2,4-디니트로페닐히드라진으로 검출)].
이 화합물 중간체 (250 mg)를 질소 분위기하에서 무수 메탄올 (5 mL) 중에 현탁시킨 다음, MeOH (2.6 mL) 중 메틸아민 2.0 M 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 칼륨 보론 수소화물 (84 mg)을 첨가하고, 그 용액을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. MeOH를 진공하에 증발 제거하고, 조물질을 SCX 카트리지로 정제하여 표제 화합물 담황색 오일로서 (130 mg) 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00056
중간체 27
[(5-브로모-1-벤조푸란-7-일)메틸]메틸아민 히드로클로라이드
5-브로모-1-벤조푸란-7-카르브알데히드 (5 g)를 질소 분위기하에서 무수 MeOH (20 mL) 중에 현탁시킨 다음, MeOH (16.7 mL) 중 메틸아민 2.O M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 칼륨 보론 수소화물 (1.79 g)을 첨가하고, 용액을 30 분 동안 교반하였다. MeOH를 진공하에 증발 제거하고, DCM (300 mL)을 첨가하여 조물질을 희석하고, 염수를 사용하여 유기 상을 세척한 다음, 디에틸 에테르 중 HCl 1.O M 용액 (25 mL)을 첨가하여 표제 화합물 (5 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00057
중간체 28
[(3-클로로-1-나프탈레닐)메틸]메틸아민
메틸아민 (MeOH 중 2M 용액 - 7 mL)을 MeOH (20 mL) 중 3-클로로-나프탈렌-1-카르브알데히드 (750 mg)의 용액에 질소 분위기하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 이를 0℃로 냉각시키고, 칼륨 붕수소화물 (290 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 이를 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 진공하에 농축하여, 그 잔류물을 SCX-카트리지 (DCM와 함께 로딩, MeOH로 세척, MeOH 중 NH3 0.25M 용액에 이어 MeOH로 용출) 상에서 정제하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (650 mg)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00058
중간체 29
[(3-브로모-1-나프탈레닐)메틸]메틸아민
MeOH (2.46 mL) 중 메틸아민 2 M 용액을 무수 MeOH (12 mL) 중 3-브로모-나프탈렌-1-카르브알데히드 (290 mg)의 용액에 질소 분위기하에서 첨가하고, 그 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 칼륨 붕수소화물 (100 mg)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 이를 0℃로 냉각시키고, 물 (15 mL)을 첨가함으로써 켄칭하고, DCM (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (288 mg)을 황색 오일로서 수득하였따.
Figure 112005064122408-PCT00059
중간체 30
4-포르밀-2-나프탈렌카르보니트릴
무수 DCM (4 mL) 중 4-(히드록시메틸)-2-나프탈렌카르보니트릴 (87 mg)의 용액에 데스 마틴 퍼요오디난 (222 mg)을 질소 분위기하에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 이를 Et2O (5 mL)로 희석하고, 나트륨 티오술페이트 (375 mg)를 첨가함으로써 켄칭하고, 수성 포화 NaHC03 (5 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 추가 15 분 동안 교반한 다음, 이를 Et20 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 진공하에 농축하여 표제 화합 물 (96.4 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00060
중간체 31
4-[(메틸아미노)메틸]-2-나프탈렌카르보니트릴
MeOH (1.06 mL) 중 메틸아민 2.0 M 용액을 무수 MeOH (10 mL) 중 중간체 6 (96 mg)의 용액에 질소 분위기하에서 첨가하고, 이 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 칼륨 붕수소화물 (43.0 mg)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 이를 0℃로 냉각시키고, 물 (5 mL)을 첨가함으로써 켄칭하고, DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 SCX-카트리지 (MeOH와 함께 로딩, MeOH로 세척, MeOH 중 NH3 0.25 M로 용출)로 정제하여 표제 화합물 (79.5 mg)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00061
중간체 32
1,1-디메틸에틸 4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)-1-피페리딘카르복실레이트
무수 THF (6 mL) 중 5-브로모-1,3-벤조디옥솔 (1.11 mL)의 용액을 마그네슘 터닝(turning) (250 mg) 현탁액 내로 적하하고, 무수 THF (2.5 mL) 중 몇개의 요오 드 결정을 질소 분위기하에서 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 환류시킨 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, 질소 분위기하에서 0℃로 사전 냉각된, 무수 THF (15 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일리덴)-1-피페리딘카르복실레이트 (1 g)와 구리 요오디드 (351 mg)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 23℃에서 2 시간 동안 교반하였다.
혼합물을 수성 포화 NH4Cl 용액 및 수성 NH40H (1 mL)로 처리하고, AcOEt로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수집하고, 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피 (CH/AcOEt 8:2)로 정제하여 표제 화합물 (720 mg)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00062
중간체 32에 대해 기재된 동일한 절차에 따라, 중간체 33, 34, 35, 36, 37을 수득하였다.
중간체 33
1,1-디메틸에틸 4-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)-4-[3-플루오로-4-(메틸옥시)페닐]-1-피페리딘카르복시레이트
4-브로모-2-플루오로-1-(메틸옥시)벤젠 (6 g)으로부터 출발하고, 1,1-디메틸에틸 4-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일리덴)-1-피페리딘카르복실레이트 (4 g)를 사용하여, 표제 화합물 700 mg을 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00063
중간체 34
1,1-디메틸에틸 4-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)-4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1-피페리딘카르복실레이트
THF (24.6 mL) 중의 (3-플루오로-4-메틸페닐)마그네슘브로마이드 0.5M 용액을 첨가하고, 1,1-디메틸에틸 4-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일리덴)-1-피페리딘카르복실레이트 (2 g)로부터 출발함으로써, 표제 화합물 3.12 g을 황색 발포체로서 임의의 크로마토그래피성 정제 없이 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00064
중간체 35
1,1-디메틸에틸 4-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)-4-[4-(메틸옥시)페닐]-1-피페리딘카르복실레이트
THF (6 mL) 중 [4-(메틸옥시)페닐]마그네슘브로마이드 0.5M 용액을 첨가하고, 1,1-디메틸에틸 4-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일리덴)-1-피페리딘카르복실레이트 (500 mg)로부터 출발함으로써, 표제 화합물 770 mg을 임의의 크로마토그래피성 정제 없이 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00065
중간체 36
1,1-디메틸에틸 4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)-1-피페리딘카르복실레이트
5-브로모-2,3-디히드로-1-벤조푸란 (2.98 g)으로부터 출발하고 1,1-디메틸에 틸 4-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일리덴)-1-피페리딘카르복실레이트 (1 g)를 사용하여, 표제 화합물 2 g을 임의의 크로마토그래피성 정제 없이 수득하였다.
HPLC (워크업): tR = 5.02 분.
중간체 37
1,1-디메틸에틸 4-(1-벤조푸란-5-일)-4-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)-1-피페리딘카르복실레이트
5-브로모-1-벤조푸란 (824 mg)으로부터 출발하고 1,1-디메틸에틸 4-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일리덴)-1-피페리딘카르복실레이트 (1 g)를 사용하여, 표제 화합물 940 mg을 임의의 크로마토그래피성 정제 없이 수득하였다.
HPLC (워크업): tR = 5.023 분.
중간체 38
1,1-디메틸에틸 4-(3-시아노페닐)-4-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)-1-피페리딘카르복실레이트
무수 THF (30 mL) 중, THF (4.7 mL) 중의 2-브로모프로판 1.0 M 용액의 용액을 무수 THF (20 mL) 중 마그네슘 터닝 (1.46 g)의 현탁액에 질소 분위기하에서 적하하였다. 혼합물을 45 분 동안 환류한 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, 질소 분위기하 -40℃에서 사전 냉각된, 무수 THF (20 mL) 중 3-요오도벤조니트릴 (2.11 g)의 혼합물에 적가하였다. 1 시간 동안 상기 조건하에서 교반한 다음, 상기 용액의 부분 (6.5 mL)을, 질소 분위기하에서 0℃로 사전 냉각된, 무수 THF (10 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일리덴)-1-피페리딘카르복실레이트 (700 mg)와 구리 요오디드 (123 mg) 상에 적하하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 23℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 NH4Cl 용액으로 처리하고, AcOEt로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수집하고, 건조시키고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.9 g)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00066
중간체 39
(4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-피페리디닐)아세트산
3-펜타논 (80 mL) 중 중간체 32 (620 mg)와 물 (40 mL)의 혼합물을 102℃로 72 시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 pH = 3까지 산성화시키고, AcOEt (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 진공하에 농축하여 조물질을 얻고, 이를 바이오티지 플래쉬크로마토그래피 (CH:AcOEt = 9:1 내지 1:1로 용출)로 정제하여 표제 화합물 (310 mg)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00067
중간체 39에 대해 기재된 동일한 절차에 따라, 중간체 40 및 41을 수득하였다.
중간체 40
{1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-(3-플루오로-4-(메톡시)페닐]-4-피페리디닐]아세트산
중간체 33 (800 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 620 mg을 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00068
중간체 41
[1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-4-피페리디닐]아세트산
중간체 34 (3.12 g)로부터 출발하여, 표제 화합물 1.78 g을 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00069
중간체 42
{1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-[4-(메톡시)페닐]-4-피페리디닐}아세트산
3-펜타논 (6 mL) 중의 중간체 35 (600 mg)와 물 (2 mL)의 혼합물을 150℃에서 12 분 동안 마이크로파 조사에 의해 처리하였다 (2 사이클). 용액을 실온으로 냉각시키고, 유기 상을 분리하고 진공하에서 증발시켰다. 이어서, 조물질을 CH:Et2O = 1:1의 혼합물 중에 용해시키고, 수성 1.0 M NaOH를 첨가하고, 수성 상을 분리하고, CH:Et2O = 1:1로 다시 세척하였다. 이어서, 이것을 pH = 5까지 산성화시키고, AcOEt로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 진공하에 농축하여 표제 화합 물 (262 mg)을 황갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00070
중간체 42에 대해 기재된 동일한 절차에 따라, 중간체 43, 44, 45를 수득하였다.
중간체 43
(4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-피페리디닐)아세트산
중간체 36 (2 g)으로부터 출발하여, 표제 화합물 630 mg 황색 발포체로서을 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00071
중간체 44
(4-(1-벤조푸란-5-일)-1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-피페리디닐)아세트산
중간체 37 (940 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 170 mg을 황갈색 발포체로서 수득하였다.
중간체 45
(4-(3-시아노페닐)-1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-피페리디닐)아세트산
중간체 38 (1.9 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 263 mg을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00073
중간체 46
페닐메틸 2-에테닐-4-옥소-3,4-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트
4-(메틸옥시)피리딘 (4.52 g)을 질소 분위기하 실온에서 무수 THF (100 mL) 중에 용해시키고, 무수 THF (75 mL) 중 페닐메틸 클로라이도카르보네이트 (6.4 mL)의 용액을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 -78℃에서 냉각시키고, THF (50 mL) 중 비닐 마그네슘 브로마이드 1.O M 용액을 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후에, 수성 10％ HCl을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 유기 상을 분리하고, 수성 포화 NaHC03, 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축하여 조물질을 얻고, 이를 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피 (CH:AcOEt = 75:25로 용출)로 정제하여 표제 화합물 (8.7 g)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00074
중간체 47
1,1-디메틸에틸 2-에테닐-4-옥소-3,4-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트
MeOH (100 mL) 중 중간체 46 (5.3 g)의 용액에 0℃에서 및 질소 분위기하에서 나트륨 메톡시드 (1.71 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1 시간 동안 교반한 후에, MeOH를 증발 제거하고, 그 잔류물을 CH3CN (100 mL) 중에 용해시키고, 디-t-부틸-디카르보네이트 (7.0 g) 및 디메틸아미노피리딘 (4.18 g)을 첨가 하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, CH3CN을 증발 제거하고, AcOEt (400 mL)를 첨가하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축하여 조물질을 얻고, 이를 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피 (CH:AcOEt = 8:2로 용출)로 정제하여 표제 화합물 (4.3 g)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00075
중간체 48
1,1-디메틸에틸 2-에테닐-4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트
-78℃에서 및 질소 분위기하에서 냉각된, 무수 THF (8 mL) 중 중간체 47 (400 mg)의 용액에 THF (2.7 mL) 중 L-셀레크리드 1.0 M 용액을 첨가하였다. 상기 조건하에서 20 분 동안 교반한 후에, 물 (20 mL) 및 염수 (10 mL)를 첨가하고, 수성 상을 AcOEt (3 x 50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 건조시키고, 진공하에 농축하여 조물질을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (CH:AcOEt = 7:3로 용출)로 정제하여 표제 화합물 (273 mg)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00076
중간체 49
1,1-디메틸에틸 4-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일리덴)-2-메틸-1-피페리딘카르복실레이트
MeOH (190 mL) 중 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (멜드럼산(Meldrum's acid)) (12.8 g)의 용액에 암모늄 아세테이트 (1.4 g) 및 1,1-디메틸에틸 2-메틸- 4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트 (19 g)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 36 시간 동안 교반한 다음, MeOH를 진공하에 증발 제거하여 표제 화합물 (29.6 g)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00077
중간체 50
1,1-디메틸에틸 4-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일리덴)-2-에테닐-1-피페리딘카르복실레이트
둥근 바닥 플라스크에 무수 톨루엔 (3 mL) 중 1,1-디메틸에틸2-에테닐-4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트 (1.22 g), 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (멜드럼산) (770 mg), 암모늄 아세테이트 (74 mg)를 채웠다. 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 유기 용액을 건조시키고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (1.68 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00078
중간체 51 및 52
1,1-디메틸에틸 4-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체 51 - 안티 이성질체)
1,1-디메틸에틸 4-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체 52 - 신 이성질체)
THF (6.5 mL) 중 4-플루오로페닐 마그네슘 브로마이드 1 M 용액을 질소 분위 기하에서 0℃로 사전 냉각된, 무수 THF (45 mL) 중 중간체 49 (4.5 g)와 구리 요오디드 (750 mg)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 상기 조건하에서 15 분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고 23℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 포화 NH4Cl (40 mL) 및 수성 NH40H (10 mL)로 처리하고, THF를 증발 제거하고, 유기 상을 AcOEt (3 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (CH/AcOEt 9:1 내지 7:3) 표제 화합물 51 (925 mg)을 황색 오일로서 및 표제 화합물 52 (1.89 g)를 황색 고체로서 수득하였고, 이들은 하기와 같은 특성을 나타냈다.
중간체 51:
Figure 112005064122408-PCT00079
중간체 52:
Figure 112005064122408-PCT00080
중간체 51 및 52에 대해 기재된 동일한 절차에 따라, 중간체 53, 54 및 55, 56을 수득하였다.
중간체 53 및 54
1,1-디메틸에틸 4-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)-2-메틸-4-페닐-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체 53 - 안티 이성질체)
1,1-디메틸에틸 4-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)-2-메틸-4-페닐-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체54 - 신 이성질체)
THF (26.5 mL) 중 페닐마그네슘 브로마이드 1.0 M 용액으로부터 출발하고 중간체 49 (4.5 g)를 사용하여, 표제 화합물 53의 610 mg 및 표제 화합물 54의 495 mg을 수득하였고, 이들은 하기와 같은 특성을 나타냈다.
중간체 53:
Figure 112005064122408-PCT00081
중간체 54:
Figure 112005064122408-PCT00082
중간체 55 및 56
1,1-디메틸에틸 4-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)-2-에테닐-4-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체 55 - 안티 이성질체)
1,1-디메틸에틸 4-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)-2-에테닐-4-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체 56 - 신 이성질체)
THF (2.2 mL) 중 4-플루오로-페닐마그네슘 브로마이드 1.0 M 용액으로부터 출발하고 중간체 50 (260 mg)을 사용하여, 표제 화합물 55의 60 mg 및 표제 화합물 56의 8 mg을 수득하였고, 이들은 하기와 같은 특성을 나타냈다.
중간체 55:
Figure 112005064122408-PCT00083
중간체 56:
Figure 112005064122408-PCT00084
중간체 57 및 58
1,1-디메틸에틸 4-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)-2-메틸-4-[4-(메틸옥시)페닐]-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체 57 - 안티 이성질체)
1,1-디메틸에틸 4-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)-2-메틸-4-[4-(메틸)페닐]-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체 58 - 신 이성질체)
무수 THF (30 mL) 중 1-브로모-4-(메틸옥시)벤젠 (4.4 mL)의 용액을 무수 THF (10 mL) 중 마그네슘 터닝 (1.16 mg)의 현탁액 내로 질소 분위기하에서 서서히 적하하였다. 혼합물을 30 분 동안 환류시킨 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, 질소 분위기하에서 0℃로 사전 냉각된, 무수 THF (40 mL) 중 중간체 49 (4.5 g)와 구리 요오디드 (757 mg)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 23℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 NH4Cl로 처리하고 AcOEt로 추 출하였다. 합한 유기 추출물을 수집하고, 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (CH:AcOEt 9:1 내지 6:4) 표제 화합물 57 (1 g) 및 58 (1.5 g)을 수득하였고, 이들은 하기와 같은 특성을 나타냈다.
중간체 57:
Figure 112005064122408-PCT00085
중간체 58:
Figure 112005064122408-PCT00086
중간체 57 및 58에 대해 기재된 동일한 절차에 따라, 중간체 59 및 60을 수득하였다.
중간체 59 및 60
1,1-디메틸에틸 4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)-2-메틸-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체 59 - 안티 이성질체)
1,1-디메틸에틸 4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)-2-메틸-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체 60 - 신 이성질체)
5-브로모-2,3-디히드로-1-벤조푸란 (7 g)으로부터 출발하고 중간체 49 (4.5 g)를 사용하여, 표제 화합물 59의 710 mg 및 표제 화합물 60의 530 mg 수득하였고, 이들은 하기와 같은 특성을 나타냈다.
중간체 59:
Figure 112005064122408-PCT00087
중간체 60:
Figure 112005064122408-PCT00088
중간체 61
[1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4-피페리디닐]아세트산 (신 이성질체)
3-펜타논 (12 mL) 중의 중간체 52 (1.89 g)와 물 (4 mL)의 혼합물을 140℃에서 마이크로파 조사에 의해 처리하였다 (12 분의 2 사이클, 및 10 분의 1 사이클). 용액을 실온으로 냉각시키고, 유기 상을 분리하고 진공하에 증발시켰다. 이어서, 조물질을 CH:Et20 = 1:1 (30 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 수성 1.0 M NaOH (30 mL)을 첨가한 다음, 이를 pH = 5까지 산성화시키고, AcOEt (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 진공하에 농축하여 표제 화합물 (875 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00089
중간체 61에 대해 기재된 동일한 절차에 따라, 중간체 62, 63, 64, 65를 수 득하였다.
중간체 62
(1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2-메틸-4-페닐-4-피페리디닐)아세트산 (신 이성질체)
중간체 54 (495 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 380 mg을 AcOEt:CH = 7:3으로 용출하는 크로마토그래피성 정제에 의해 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00090
중간체 63
[1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2-에테닐-4-(4-플루오로페닐)-4-피페리딘]아세트산 (신 이성질체)
중간체 56 (54 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 30 mg을 AcOEt:CH = 7:3로 용출하는 크로마토그래피성 정제에 의해 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00091
중간체 64
{1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2-메틸-4-[4-(메틸옥시)페닐]-4-피페리디닐]아세트산 (신 이성질체)
중간체 58 (1.5 g)로부터 출발하여, 표제 화합물 500 mg을 황색 발포체 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00092
중간체 65
(4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-2-메틸-4-피페리디닐)아세트산 (신 이성질체)
중간체 60 (530 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 220 mg을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00093
중간체 66
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[(3-클로로-1-나프탈레닐)메틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘카르복실레이트
무수 DCM (5 ml) 중 [1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]아세트산 (100 mg), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (146 mg) 및 TEA (0.123 ml)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 질소 분위기하에서 교반하였다. 중간체 28 (67 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 수성 5％ NaHC03로 세척하고, 유기 층을 건조시키고, 진공하에 농축하여, 그 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (CH/AcOEt 2:8) 표제 화합물 (140 mg)을 백색 발포체로서 수득하였다.
T.l.c.: CH/AcOEt 3:7, Rf = 0.26 (닌히드린으로 검출).
Figure 112005064122408-PCT00094
중간체 66에 대해 기재된 동일한 절차에 따라, 중간체 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77을 수득하였다.
중간체 67
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[(3-시아노-1-나프탈레닐)메틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘카르복실레이트
[1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]아세트산 (61 mg) 및 중간체 31 (39 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 140 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00095
중간체 68
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[(3-브로모-1-나프탈레닐)메틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘카르복실레이트
[1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]아세트산 (61 mg) 및 중간체 29 (35 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 58 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00096
중간체 69
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[(5-브로모-1-벤조푸란-7-일)메틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘카르복실레이트
[1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]아세트산 (100 mg) 및 중간체 27 (90 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 164 mg을 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00097
중간체 70
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(5-브로모-1-벤조푸란-7-일)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘카르복실레이트
[1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]아세트산 (100 mg) 및 중간체 26 (82 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 94 mg을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00098
중간체 71
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[(5-시아노-1-벤조푸란-7-일)메틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘카르복실레이트
[1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]아세트산 (100 mg) 및 중간체 21 (60 mg)로부터 출발하는, 표제 화합물 133 mg을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00099
중간체 72
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(5-시아노-1-벤조푸란-7-일)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘카르복실레이트
[1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]아세트산 (146 mg) 및 중간체 24 (95 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 204 mg을 황색빛 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00100
중간체 73
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 2)
[1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]아세트산 (41 mg) 및 중간체 13 (28 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 61 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00101
중간체 74
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 2)
중간체 [1-{[1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-피페리디닐]아세트산 (43 mg) 및 중간체 13 (28 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 65 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00102
중간체 75
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 1)
중간체 [1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]아세트산 (40 mg) 및 중간체 12 (29 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 55 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00103
중간체 76
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 1)
중간체 [1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)- 4-피페리디닐]아세트산 (40 mg) 및 중간체 12 (30 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 42 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00104
중간체 77
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[(3-시아노-6-플루오로-1-나프탈레닐)메틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘카르복실레이트
중간체 [1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]아세트산 (63 mg) 및 중간체 7 (40 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 100 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00105
중간체 78
1,1-디메틸에틸 4-(2-{[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 1)
DIPEA (300 ㎕) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (221 mg)를 무수 DMF (4 mL) 중 중간체 [1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]아세트산 (155 mg)의 용액에 질소 분위기하에서 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후에, 중간체 16 (95 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반한 다음, 이를 AcOEt로 희석하고, 수성 포화 NaHC03, 물 및 염수로 세척한 다음, 이를 건조시키고 진공하에서 증발시켜 조물질을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (CH/AcOEt 9:1 내지 8:2) 표 제 화합물 (196 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00106
중간체 78에 대해 기재된 동일한 절차에 따라, 중간체 79 내지 115를 수득하였다.
중간체 79
1,1-디메틸에틸 4-(2-{[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)-4-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 2)
[1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]아세트산 (155 mg) 및 중간체 15 (95 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 212 mg을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00107
중간체 80
1,1-디메틸에틸 4-(2-{[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)-4-(4-시아노페닐)-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 1)
중간체 (4-(4-시아노페닐)-1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-피페리디닐)아세트산 (100 mg) 및 중간체 16 (77 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 142 mg을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00108
중간체 81
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸 }-4-(4-시아노페닐)-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 2)
중간체 (4-(4-시아노페닐)-1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-피페리디닐)아세트산 (48 mg) 및 중간체 19 (46 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 31 mg을 갈색 오일로서 수득하였다.
HPLC (워크업): tR = 6.58 분.
중간체 82
1,1-디메틸에틸 4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-{2-[[1-(3,5-디클로로페닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 1)
중간체 39 (80 mg) 및 [1-(3,5-디클로로페닐)에틸]메틸아민 (50 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 107 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00109
중간체 83
1,1-디메틸에틸 4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-{2-[[1-(3,5-디브로모페닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 1)
중간체 39 (80 mg) 및 [1-(3,5-디브로모페닐)에틸]메틸아민 (71 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 128 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00110
중간체 84
1,1-디메틸에틸 4-(2-{[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)-4-(3- 플루오로-4-메틸페닐)-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 1)
중간체 41 (100 mg) 및 중간체 16 (58 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 116 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00111
중간체 85
1,1-디메틸에틸 4-(2-{[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)-4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 2)
중간체 41 (100 mg) 및 중간체 15 (58 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 105 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00112
중간체 86
1,1-디메틸에틸 4-(2-{[1-(3-클로로-3-나프탈레닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)-4-(3-시아노페닐)-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 1)
중간체 45 (113 mg) 및 중간체 16 (68 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 126 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00113
중간체 87
1,1-디메틸에틸 4-(2-{[1-(3-클로로-3-나프탈레닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)-4-(3-시아노페닐)-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 2)
중간체 45 (60 mg) 및 중간체 15 (35 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 97 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00114
중간체 88
1,1-디메틸에틸 4-(2-{[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)-4-페닐-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 1)
(1-{[(1-메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-페닐-4-피페리디닐)아세트산 (169 mg) 및 중간체 16 (100 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 250 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00115
중간체 89
1,1-디메틸에틸 4-(2-{[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)-4-페닐-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 2)
(1-{[(1-메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-페닐-4-피페리디닐)아세트산 (85 mg) 및 중간체 15 (50 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 107 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00116
중간체 90
1,1-디메틸에틸 4-(1-벤조푸란-5-일)-4-(2-{[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]아미노-2-옥소에틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 1)
중간체 44 (112 mg) 및 중간체 16 (70 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 122 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00117
중간체 91
1,1-디메틸에틸 4-(1-벤조푸란-5-일)-4-(2-{[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 2)
중간체 44 (50 mg) 및 중간체 15 (31 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 55 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00118
중간체 92
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-[3-플루오로-4-(메틸옥시)페닐]-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 1)
중간체 40 (182 mg) 및 중간체 12 (104 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 276 mg을 임의의 크로마토그래피성 정제 없이 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00119
중간체 93
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-[3-플루오로-4-(메틸옥시)페닐]-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 2)
중간체 40 (166 mg) 및 중간체 13 (95 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 300 mg을 임의의 크로마토그래피성 정제 없이 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00120
중간체 94
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[(3-시아노-1-나프탈레닐)메틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-[3-플루오로-4-(메틸옥시)페닐]-1-피페리딘카르복실레이트
중간체 40 (166 mg) 및 중간체 31 (89 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 240 mg을 임의의 크로마토그래피성 정제 없이 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00121
중간체 95
1,1-디메틸에틸 4-(2-{[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)-4-[4-(메틸옥시)페닐]-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 1)
중간체 42 (120 mg) 및 중간체 16 (63 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 166 mg을 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00122
중간체 96
1,1-디메틸에틸 4-(2-{[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)-4-[4-(메틸옥시)페닐]-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 2)
중간체 42 (120 mg) 및 중간체 15 (63 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 158 mg을 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00123
중간체 97
1,1-디메틸에틸 4-(2-{[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)-4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 1)
중간체 43 (150 mg) 및 중간체 16 (92 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 135 mg을 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00124
중간체 98
1,1-디메틸에틸 4-(2-{[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)-4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 2)
중간체 43 (100 mg) 및 중간체 15 (63 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 125 mg을 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00125
중간체 99
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-2-메틸-4-페닐-1-피페리딘카르복실레이트 (신 이성질체, 쇄 거울상 이성질체 1)
중간체 62 (50 mg) 및 중간체 16 (34 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 45 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00126
중간체 100
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-2-메틸-4-페닐-1-피페리딘카르복실레이트 (신 이성질체, 쇄 거울상 이성질체 2)
중간체 62 (50 mg) 및 중간체 15 (34 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 55 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00127
중간체 101
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-피페리딘카르복실레이트 (신 이성질체, 쇄 거울상 이성질체 1)
중간체 61 (70 mg) 및 중간체 16 (40 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 36 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00128
중간체 102
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-피페리딘카르복실레이트 (신 이성질체, 쇄 거울상 이성질체 2)
중간체 61 (70 mg) 및 중간체 15 (40 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 74 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00129
중간체 103 및 104
1,1-디메틸에틸 4-(2-{[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-피페리딘카르복실레이트 (신 이성질체 1, 쇄 거울상 이성질체 1)
1,1-디메틸에틸 4-(2-{[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)-4-(4- 플루오로페닐)-2-메틸-1-피페리딘카르복실레이트 (신 이성질체 2, 쇄 거울상 이성질체 1)
중간체 61 (130 mg) 및 중간체 16 (76 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 103의 92 mg 및 표제 화합물 104의 65 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
중간체 103:
Figure 112005064122408-PCT00130
중간체 104:
Figure 112005064122408-PCT00131
중간체 105 및 106
1,1-디메틸에틸 4-(2-{[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-피페리딘카르복실레이트 (신 이성질체 1, 쇄 거울상 이성질체 2)
1,1-디메틸에틸 4-(2-{[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1-피페리딘카르복실레이트 (신 이성질체 2, 쇄 거울상 이성질체)
중간체 61 (130 mg) 및 중간체 15 (76 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 105의 100 mg 및 표제 화합물 106의 87 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
중간체 105:
Figure 112005064122408-PCT00132
중간체 106:
Figure 112005064122408-PCT00133
중간체 107 및 108
1,1-디메틸에틸 4-(2-{[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)-2-메틸-4-페닐-1-피페리딘카르복실레이트 (신 이성질체 1, 쇄 거울상 이성질체 1)
1,1-디메틸에틸 4-(2-{[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)-2-메틸-4-페닐-1-피페리딘카르복실레이트 (신 이성질체 2, 쇄 거울상 이성질체 1)
중간체 62 (90 mg) 및 중간체 16 (61 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 107의 48 mg 및 표제 화합물 108의 38 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
중간체 107:
HPLC (워크업): tR = 7.15 분.
중간체 108:
HPLC (워크업): tR = 7.12 분.
중간체 109 및 110
1,1-디메틸에틸 4-(2-{[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)-2-메틸-4-페닐-1-피페리딘카르복실레이트 (신 이성질체 1, 쇄 거울상 이성질체 2)
1,1-디메틸에틸 4-(2-{[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)-2-메틸-4-페닐-1-피페리딘카르복실레이트 (신 이성질체 2, 쇄 거울상 이성질체 2)
중간체 62 (90 mg) 및 중간체 15 (61 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 109의 36 mg 및 표제 화합물 110의 32 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
중간체 109:
HPLC (워크업): tR = 7.15 분.
중간체 110:
HPLC (워크업): tR = 7.12 분.
중간체 111 및 112
1,1-디메틸에틸 4-(2-{[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)-2-메틸-4-[4-(메틸옥시)페닐]-1-피페리딘카르복실레이트 (신 이성질체 1, 쇄 거울상 이성질체 1)
1,1-디메틸에틸 4-(2-{[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)-2-메틸-4-[4-(메틸옥시)페닐]-1-피페리딘카르복실레이트 (신 이성질체 2, 쇄 거울상 이성질체 1)
중간체 64 (90 mg) 및 중간체 16 (51 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 111의 54 mg 및 표제 화합물 112의 66 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
중간체 111:
Figure 112005064122408-PCT00134
중간체 112:
Figure 112005064122408-PCT00135
중간체 113 및 114
1,1-디메틸에틸 4-(2-{[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)-4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-1-피페리딘카르복실레이트 (신 이성질체 1, 쇄 거울상 이성질체 1)
1,1-디메틸에틸 4-(2-{[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)-4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-1-피페리딘카르복실레이트 (신 이성질체 2, 쇄 거울상 이성질체 1)
중간체 65 (100 mg) 및 중간체 16 (61 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 113의 43 mg 및 표제 화합물 114의 43 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
중간체 113:
Figure 112005064122408-PCT00136
중간체 114:
Figure 112005064122408-PCT00137
중간체 115
1,1-디메틸에틸 4-(2-{[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]아미노-2-옥소에틸)-2-에테닐-4-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘카르복실레이트 (신 이성질체 1, 쇄 거울상 이성질체 1)
중간체 63 (28 mg) 및 중간체 16 (8 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 43 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00138
중간체 116
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 1)
중간체 78 (196 mg)을 무수 DMF (5 mL) 중에 질소 분위기하에서 및 0℃에서 용해시키고, 광유 (30 mg) 중 NaH 60％ 분산액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 상기 조건하에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 요오디드 (0.13 mL)를 첨가하고, 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 물 및 AcOEt를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 진공하에서 증발시켜 조물질을 얻어, 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (CH:AcOEt 9:1 내지 8:2로 용출) 표제 화합물 (137 mg)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00139
중간체 116을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 중간체 117 내지 141을 제조하였다.
중간체 117
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 2)
중간체 79 (212 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 170 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00140
중간체 118
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(4-시아노페닐)-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 1)
중간체 80 (142 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 184 mg을 임의의 크로마토그래피성 정제 없이 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00141
중간체 119
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 1)
중간체 84 (116 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 93 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00142
중간체 120
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 2)
중간체 85 (105 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 91 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00143
중간체 121
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(3-시아노페닐)-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 1)
중간체 86 (126 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 80 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00144
중간체 122
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(3-시아노페닐)-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 2)
중간체 87 (97 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 33 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00145
중간체 123
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-페닐-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 1)
중간체 88 (250 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 127 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
MS (ES/+): m/z = 543 [M + Na]+.
중간체 124
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-페닐-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 2)
중간체 89 (107 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 71 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
MS (ES/+): m/z = 543 [M + Na]+.
중간체 125
1,1-디메틸에틸 4-(1-벤조푸란-5-일)-4-{2-[[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 1)
중간체 90 (122 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 108 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
MS (ES/+): m/z = 583 [M + Na]+.
중간체 126
1,1-디메틸에틸 4-(1-벤조푸란-5-일)-4-{2-[[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸](메 틸)아미노]-2-옥소에틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 2)
중간체 91 (55 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 51 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
MS (ES/+): m/z = 583 [M + Na]+.
중간체 127
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-[4-(메틸옥시)페닐]-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 1)
중간체 95 (166 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 47 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00146
중간체 128
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-[4-(메틸옥시)페닐]-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 2)
중간체 96 (158 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 57 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00147
중간체 129
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 1)
중간체 97 (135 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 88 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00148
중간체 130
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 2)
중간체 98 (125 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 118 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00149
중간체 131
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-2-메틸-4-페닐-1-피페리딘카르복실레이트 (신 이성질체 1, 쇄 거울상 이성질체 1)
중간체 107 (46 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 47 mg을 임의의 크로마토그래피성 정제 없이 백색 발포체로서 수득하였다.
HPLC (워크업): tR = 7.71 분.
중간체 132
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-2-메틸-4-페닐-1-피페리딘카르복실레이트 (신 이성질체 2, 쇄 거울상 이성질체 1)
중간체 108 (36 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 37 mg을 임의의 크로마토그래피성 정제 없이 백색 발포체로서 수득하였다.
HPLC (워크업): tR = 7.68 분.
중간체 133
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-2-메틸-4-페닐-1-피페리딘카르복실레이트 (신 이성질체 1, 쇄 거울상 이성질체 2)
중간체 109 (48 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 42 mg을 임의의 크로마토그래피성 정제 없이 백색 발포체로서 수득하였다.
HPLC (워크업): tR = 7.70 분.
중간체 134
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-2-메틸-4-페닐-1-피페리딘카르복실레이트 (신 이성질체 2, 쇄 거울상 이성질체 2)
중간체 110 (48 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 39 mg을 임의의 크로마토그래피성 정제 없이 백색 발포체로서 수득하였다.
HPLC (워크업): tR = 7.68 분.
중간체 135
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-2-메틸-4-[4-(메틸옥시)페닐]-1-피페리딘카르복실레이트 (신 이성질체 1, 쇄 거울상 이성질체 1)
중간체 111 (54 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 48 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00150
중간체 136
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-2-메틸-4-[4-(메틸옥시)페닐]-1-피페리딘카르복실레이트 (신 이성질체 2, 쇄 거울상 이성질체 1)
중간체 112 (66 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 54 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00151
중간체 137
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-1-피페리딘카르복실레이트 (신 이성질체 1. 쇄 거울상 이성질체 1)
중간체 113 (43 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 43 mg을 임의의 크로마토그래피성 정제 없이 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00152
중간체 138
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸-4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-1-피페리딘카르복실레이트 (신 이성질체 2, 쇄 거울상 이성질체 1)
중간체 114 (43 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 43 mg을 임의의 크로마토그래피성 정제 없이 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00153
중간체 139
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-2-에테닐-4-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘카르복실레이트 (신 이성질체 1, 쇄 거울상 이성질체 1)
중간체 115 (8.5 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 8.5 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00154
중간체 140
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸 }-4-[3-플루오로-4-(메틸옥시)페닐]-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 1)
DIPEA (290 ㎕) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (239 mg)를 무수 DMF (4 mL) 중의 중간체 40 (249 mg) 용액에 질소 분위기하에서 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후에, 중간체 16 (140 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 이를 AcOEt로 희석하고, 수성 포화 NaHC03, 물 및 염수로 세척한 다음, 이를 건조시키고 진공하에서 증발시켜 조생성물을 얻었다 [T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0.50 (닌히드린으로 검출)]. 이 중간체를 질소 분위기하에서 및 0℃에서 무수 DMF (4 mL) 중에 용해시키고, 광유 (53 mg) 중 NaH 60％ 분산액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 상기 조건하에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 요오디드 (0.41 mL)를 첨가하고, 그 용액을 2 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 물 및 AcOEt를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (396 mg)을 임의의 추가 정제 없이 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00155
중간체 141
1,1-디메틸에틸 4-{2-[[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸](메틸)아미노]-2-옥소에틸}-4-[3-플루오로-4-(메틸옥시)페닐]-1-피페리딘카르복실레이트 (거울상 이성질체 2)
DIPEA (290 ㎕) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (239 mg)를 무수 DMF (4 mL) 중 중간체 40 (249 mg)의 용액에 질소 분위기하에서 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후에, 중간체 15 (140 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 이를 AcOEt로 희석하고, 수성 포화 NaHC03, 물 및 염수로 세척한 다음, 이를 건조시키고 진공하에서 증발시켜 조생성물을 얻었다 [T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf = 0.50 (닌히드린으로 검출)]. 이 중간체를 무수 DMF (5 mL) 중에 질소 분위기하에서 및 0℃에서 용해시키고, 광유 (53 mg) 중 NaH 60％ 분산액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 상기 조건하에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 요오디드 (0.41 mL)를 첨가하고, 용액을 2 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 물 및 AcOEt를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 진공하에서 증발시켜 표제 화합물 (372 mg)을 임의의 추가 정제 없이 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00156
실시예 1
N-[(3-클로로-1-나프탈레닐)메틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드
TFA (1.5 mL)를 무수 DCM (6 mL) 중 중간체 66 (140 mg)의 용액에 질소 분위기하 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후에, 진공하 0℃에서 농축하였다. 그 잔류물을 SCX-카트리지 (DCM와 함께 로딩, MeOH로 세척, MeOH 중 0.25 M NH3에 이어 MeOH로 용출) 상에서 정제하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (90 mg)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00157
실시예 2
N-[(3-클로로-1-나프탈레닐)메틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드
포름알데히드 수용액 (37％ w/w; 50 ㎕)을 CH3CN (6 mL) 중 실시예 1 (80 mg)의 교반된 용액에 질소 분위기하 실온에서 첨가하였다. 30 분 후에, 나트륨 트리아세톡시붕수소화물 (50 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 2 시간 동안 교반한 다음, 이를 수성 포화 NaHC03 (5 mL)으로 켄칭하고, AcOEt (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 진공하에 농축하고, 그 잔류물을 SCX-카트리지 (DCM과 함께 로딩, MeOH로 세척, MeOH 중 0.25 M NH3에 이어 MeOH로 용출) 상에서 정제하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (70 mg)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00158
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시에 3을 제조하였다.
실시예 3
N-[(3-시아노-1-나프탈레닐)메틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드
중간체 67 (81 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 50 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00159
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 4를 제조하였다.
실시예 4
N-[(3-시아노-1-나프탈레닐)메틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드
실시예 3 (45 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 40 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00160
실시예 5
N-[(3-시아노-1-나프탈레닐)메틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 히드로클로라이드
실시예 4 (37 mg)를 Et20 (2.0 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, Et20 (1.0 mL) 중 HCl 1 M 용액으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교 반한 다음, 이를 진공하에 농축하고, 그 잔류물을 펜탄으로 연화처리하여 표제 화합물 (35.0 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00161
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 6을 제조하였다.
실시예 6
N-[(3-브로모-1-나프탈레닐)메틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드
중간체 68 (58 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 30 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00162
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 7을 제조하였다.
실시예 7
N-[(3-브로모-1-나프탈레닐)메틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드
실시예 6 (27 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 19 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00163
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 8을 제조하였다.
실시예 8
N-[(5-브로모-1-벤조푸란-7-일)메틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드
중간체 69 (164 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 62 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00164
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 9를 제조하였다.
실시예 9
N-[(5-브로모-1-벤조푸란-7-일)메틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드
실시예 8 (57 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 45 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00165
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 10을 제조하였다.
실시예 10
N-[1-(5-브로모-1-벤조푸란-7-일)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드
중간체 70 (93 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 71 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00166
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 11을 제조하였다.
실시예 11
N-[1-(5-브로모-1-벤조푸란-7-일)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드
실시예 10 (50 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 32 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00167
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 12를 제조하였다.
실시예 12
N-[(5-시아노-1-벤조푸란-7-일)메틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드
중간체 71 (93 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 71 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00168
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 13을 제조하였다.
실시예 13
N-[(5-시아노-1-벤조푸란-7-일)메틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드
실시예 12 (66 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 45 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00169
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 14를 제조하였다.
실시예 14
N-[1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 1)
중간체 75 (55 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 24 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00170
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 15를 제조하였다.
실시예 15
N-[1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 1)
실시예 14 (24 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 11 mg을 백색 고체로서 수 득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00171
실시예 5를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 16을 제조하였다.
실시예 16
N-[1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 히드로클로라이드 (거울상 이성질체 1)
실시예 15 (155 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 136 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00172
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 17을 제조하였다.
실시예 17
N-[1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 1)
중간체 76 (42 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 14 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00173
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 18을 제조하였다.
실시예 18
N-[1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-4-피페 리디닐]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 1)
실시예 17 (14 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 11 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00174
실시예 5를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 19를 제조하였다.
실시예 19
N-[1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 히드로클로라이드 (거울상 이성질체 1)
실시예 18 (11 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 10 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00175
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 20을 제조하였다.
실시예 20
N-[1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 2)
중간체 73 (61 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 47 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00176
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 21을 제조하였다.
실시예 21
N-[1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 2)
실시예 20 (47 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 41 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00177
Figure 112005064122408-PCT00178
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 22를 제조하였다.
실시예 22
N-(1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 2)
중간체 74 (65 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 52 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00179
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 23을 제조하였다.
실시예 23
N-[1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 2)
실시예 22 (52 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 38 mg을 백색 고체로서 수 득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00180
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 24를 제조하였다.
실시예 24
N-[1-(5-시아노-1-벤조푸란-7-일)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드
중간체 72 (200 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 22 mg을 황색빛 오일로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00181
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 25를 제조하였다.
실시예 25
N-[1-(5-시아노-1-벤조푸란-7-일)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드
실시예 24 (137 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 118 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00182
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 26을 제조하였다.
실시예 26
N-[(3-시아노-6-플루오로-1-나프탈레닐)메틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드
중간체 77 (100 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 75 mg을 임의의 크로마토그래피성 정제 없이 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00183
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 27을 제조하였다.
실시예 27
N-[(3-시아노-6-플루오로-1-나프탈레닐)메틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드
실시예 26 (71 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 52 mg을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00184
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 28을 제조하였다.
실시예 28
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]아세트아 미드 (거울상 이성질체 1)
중간체 78 (61 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 39 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00185
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 29를 제조하였다.
실시예 29
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]아세트아미드 (거울상 이성질체 1)
실시예 28 (27 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 23 mg을 DCM 100％ 내지 DCM:MeOH = 8:2로 용출하는 크로마토그래피성 정제 후에 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00186
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 30을 제조하였다.
실시예 30
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]아세트아미드 (거울상 이성질체 2)
중간체 79 (60 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 34 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00187
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 31을 제조하였다.
실시예 31
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]아세트아미드 (거울상 이성질체 2)
실시예 30 (22 mg)으로부터 출발하여, DCM 100％ 내지 DCM:MeOH = 8:2로 용출하는 크로마토그래피성 정제 이후에 표제 화합물 21 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00188
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 32를 제조하였다.
실시예 32
2-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-피페리디닐]-N-[1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 1)
중간체 82 (107 mg)로부터 출발하여, 임의의 크로마토그래피성 정제 없이 표제 화합물 85 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00189
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 33을 제조하였다.
실시예 33
2-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸-4-피페리디닐]-N-[1-(3,5-디클로로페닐)에틸]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 1)
실시예 32 (85 mg)로부터 출발하여, DCM 100％ 내지 DCM:MeOH = 8:2로 용출하는 크로마토그래피성 정제 이후에 표제 화합물 60 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00190
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 34를 제조하였다.
실시예 34
2-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-피페리디닐]-N-[1-(3,5-디브로모페닐)에틸]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 1)
중간체 83 (128 mg)으로부터 출발하여, 임의의 크로마토그래피성 정제 없이 표제 화합물 106 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00191
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 35를 제조하였다.
실시예 35
2-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸-4-피페리디닐]-N-[1-(3,5-디브로모페닐)에틸]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 1)
실시예 34 (96 mg)로부터 출발하여, DCM 100％ 내지 DCM:MeOH = 8:2로 용출하는 크로마토그래피성 정제 이후에 표제 화합물 79 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00192
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 36을 제조하였다.
실시예 36
N-(1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸]-2-{4-[3-플루오로-4-(메틸옥시)페닐]-4-피페리디닐-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 1)
중간체 92 (276 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 193 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00193
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 37을 제조하였다.
실시예 37
N-[1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸]-2-{4-[3-플루오로-4-(메틸옥시)페닐]-1-메틸-4-피페리디닐}-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 1)
실시예 36 (164 mg)로부터 출발하여, DCM 100％ 내지 DCM:MeOH = 7:3로 용출하는 크로마토그래피성 정제 이후에 표제 화합물 88 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00194
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 38을 제조하였다.
실시예 38
N-[1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸]-2-{4-[3-플루오로-4-(메틸옥시)페닐]-4-피페리디닐}-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 2)
중간체 93 (300 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 182 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00195
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 39를 제조하였다.
실시예 39
N-[1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸]-2-(4-[3-플루오로-4-(메틸옥시)페닐]-1-메틸-4-피페리디닐}-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 2)
실시예 38 (152 mg)로부터 출발하여, DCM 100％ 내지 DCM:MeOH = 7:3로 용출하는 크로마토그래피성 정제 이후에 표제 화합물 133 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00196
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 40을 제조하였다.
실시예 40
N-[(3-시아노-1-나프탈레닐)메틸]-2-{4-[3-플루오로-4-(메틸옥시)페닐]-4-피페리디닐}-N-메틸아세트아미드
중간체 93 (240 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 164 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00197
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 41을 제조하였다.
실시예 41
N-[(3-시아노-1-나프탈레닐)메틸]-2-{4-[3-플루오로-4-(메틸옥시)페닐]-1-메틸-4-피페리디닐-N-메틸아세트아미드
실시예 40 (132 mg)으로부터 출발하여, DCM 100％ 내지 DCM:MeOH = 7:3로 용출하는 크로마토그래피성 정제 이후에 표제 화합물 111 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00198
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 42를 제조하였다.
실시예 42
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-{4-[3-플루오로-4-(메틸옥시)페닐]-4-피페리디닐}-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 1)
중간체 140 (396 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 230 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00199
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 43을 제조하였다.
실시예 43
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-{4-[3-플루오로-4-(메틸옥시)페닐]-1-메틸-4-피페리디닐}-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 1)
실시예 42 (195 mg)로부터 출발하여, DCM 100％ 내지 DCM:MeOH = 7:3로 용출하는 크로마토그래피성 정제 이후에 표제 화합물 180 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00200
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 44를 제조하였다.
실시예 44
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-{4-[3-플루오로-4-(메틸옥시)페닐]-4-피페리디닐-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 2)
중간체 141 (372 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 226 mg을 백색 발포체로 서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00201
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 45를 제조하였다.
실시예 45
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-{4-[3-플루오로-4-(메틸옥시)페닐]-1-메틸-4-피페리디닐}-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 2)
실시예 44 (192 mg)로부터 출발하여, DCM 100％ 내지 DCM:MeOH = 7:3로 용출하는 크로마토그래피성 정제 이후에 표제 화합물 176 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00202
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 46을 제조하였다.
실시예 46
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-시아노페닐)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 2)
중간체 81 (31 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 13 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00203
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 47을 제조하였다.
실시예 47
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-시아노페닐)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 1)
중간체 118 (184 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 55 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00204
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 48을 제조하였다.
실시예 48
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-시아노페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 1)
실시예 47 (21 mg)로부터 출발하여, 임의의 크로마토그래피성 정제 없이 표제 화합물 23 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00205
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 49를 제조하였다.
실시예 49
2-[4-(1-벤조푸란-5-일)-4-피페리디닐]-N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 1)
중간체 125 (108 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 86 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00206
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 50을 제조하였다.
실시예 50
2-[4-(1-벤조푸란-5-일)-1-메틸-4-피페리디닐]-N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 1)
실시예 49 (60 mg)로부터 출발하여, DCM 100％ 내지 DCM:MeOH = 9:1로 용출하는 크로마토그래피성 정제 이후에 표제 화합물 44 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00207
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 51을 제조하였다.
실시예 51
2-[4-(1-벤조푸란-5-일)-4-피페리딘]-N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 2)
중간체 126 (51 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 35 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00208
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 52를 제조하였다.
실시예 52
2-[4-(1-벤조푸란-5-일)-1-메틸-4-피페리디닐]-N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 2)
실시예 51 (20 mg)로부터 출발하여, DCM 100％ 내지 DCM:MeOH = 9:1로 용출하는 크로마토그래피성 정제 이후에 표제 화합물 13 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00209
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 53을 제조하였다.
실시예 53
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (신 이성질체 1, 쇄 거울상 이성질체 1)
중간체 137 (43 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 34 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00210
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 54를 제조하였다.
실시예 54
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,2-디메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (신 이성질체 1, 쇄 거울상 이성질체 1)
실시예 53 (24 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 19 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00211
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 55를 제조하였다.
실시예 55
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-2-메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (신 이성질체 2, 쇄 거울상 이성질체 1)
중간체 138 (43 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 35 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00212
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 56을 제조하였다.
실시예 56
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1,2-디메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (신 이성질체 2, 쇄 거울상 이성질체 1)
실시예 55 (25 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 19 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00213
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 57을 제조하였다.
실시예 57
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[2-에테닐-4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (신 이성질체 1, 쇄 거울상 이성질체 1)
중간체 139 (8.5 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 3.4 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00214
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 58을 제조하였다.
실시예 58
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 1)
중간체 119 (92 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 75 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00215
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 59를 제조하였다.
실시예 59
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 1)
실시예 58 (37 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 38 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00216
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 60을 제조하였다.
실시예 60
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-4-피페리디닐]- N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 2)
중간체 120 (90 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 72 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00217
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 61을 제조하였다.
실시예 61
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 2)
실시예 60 (30 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 24 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00218
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 62를 제조하였다.
실시예 62
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(3-시아노페닐)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 1)
중간체 121 (80 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 61 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00219
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 63을 제조하였다.
실시예 63
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(3-시아노페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 1)
실시예 62 (40 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 41 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00220
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 64를 제조하였다.
실시예 64
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(3-시아노페닐)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 2)
중간체 122 (33 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 27 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00221
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 65를 제조하였다.
실시예 65
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(3-시아노페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 2)
실시예 64 (13 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 14 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00222
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 66을 제조하였다.
실시예 66
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-N-메틸-2-(4-페닐-4-피페리디닐)아세트아미드 (거울상 이성질체 1)
중간체 123 (125 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 97 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00223
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 67을제조하였다.
실시예 67
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-N-메틸-2-(1-메틸-4-페닐-4-피페리디닐)아세트 아미드 (거울상 이성질체 1)
실시예 66 (65 mg)으로부터 출발하여, DCM 100％ 내지 DCM:MeOH = 8:2로 용출하는 크로마토그래피성 정제 이후에 표제 화합물 65 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00224
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 68을 제조하였다.
실시예 68
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-N-메틸-2-(4-페닐-4-피페리디닐)아세트아미드 (거울상 이성질체 2)
중간체 124 (70 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 54 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00225
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 69를 제조하였다.
실시예 69
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-N-메틸-2-(1-메틸-4-페닐-4-피페리디닐)아세트아미드 (거울상 이성질체 2)
실시예 68 (35 mg)로부터 출발하여, DCM 100％ 내지 DCM:MeOH = 8:2로 용출 하는 크로마토그래피성 정제 이후에 표제 화합물 34 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00226
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 70을 제조하였다.
실시예 70
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-N-메틸-2-{4-[4-(메틸옥시)페닐]-4-피페리디닐아세트아미드 (거울상 이성질체 1)
중간체 127 (47 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 40 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00227
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 71을 제조하였다.
실시예 71
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-N-메틸-2-{1-메틸-4-[4-(메틸옥시)페닐]-4-피페리디닐}아세트아미드 (거울상 이성질체 1)
실시예 70 (30 mg)으로부터 출발하여, DCM:MeOH = 98:2 내지 8:2로 용출하는 크로마토그래피성 정제 이후에 표제 화합물 16 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00228
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 72를 제조하였다.
실시예 72
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-N-메틸-2-{4-[4-(메틸옥시)페닐]-4-피페리디닐}아세트아미드 (거울상 이성질체 2)
중간체 128 (57 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 46 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00229
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 73을 제조하였다.
실시예 73
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-N-메틸-2-{1-메틸-4-[4-(메틸옥시)페닐]-4-피페리디닐}아세트아미드 (거울상 이성질체 2)
실시예 72 (36 mg)로부터 출발하여, DCM:MeOH = 98:2 내지 8:2로 용출하는 크로마토그래피성 정제 이후에 표제 화합물 31 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00230
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 74를 제조하였다.
실시예 74
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 1)
중간체 129 (88 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 65 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00231
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 75를 제조하였다.
실시예 75
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1-메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 1)
실시예 74 (40 mg)로부터 출발하여, 임의의 추가 크로마토그래피성 정제 없이 표제 화합물 43 mg을 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00232
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 76을 제조하였다.
실시예 76
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 2)
중간체 130 (118 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 88 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00233
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 77을 제조하였다.
실시예 77
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일)-1-메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 2)
실시예 76 (40 mg)으로부터 출발하여, DCM:MeOH = 98:2 내지 8:2로 용출하는 크로마토그래피성 정제 이후에 표제 화합물 29 mg을 수득하였다. .
Figure 112005064122408-PCT00234
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 78을 제조하였다.
실시예 78
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-N-메틸-2-{2-메틸-4-[4-(메틸옥시)페닐]-4-피페리디닐}아세트아미드 (신 이성질체 1, 쇄 거울상 이성질체 1)
중간체 135 (47 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 36 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00235
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 79를 제조하였다.
실시예 79
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-(1,2-디메틸-4-[4-(메틸옥시)페닐]-4-피페리디닐}-N-메틸아세트아미드 (신 이성질체 1, 쇄 거울상 이성질체 1)
실시예 78 (25 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 23 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00236
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 80을 제조하였다.
실시예 80
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-N-메틸-2-{2-메틸-4-[4-(메틸옥시)페닐]-4-피페리디닐}아세트아미드
중간체 136 (50 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 23 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00237
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 81을 제조하였다.
실시예 81
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸-2-{1,2-디메틸-4-[4-(메틸옥시)페닐]-4-피페리디닐}-N-메틸아세트아미드 (신 이성질체 2, 쇄 거울상 이성질체 1)
실시예 80 (13 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 12 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00238
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 82 및 83, 84 및 85를 제조하였다.
실시예 82 및 83
N-[1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸]-N-메틸-2-(2-메틸-4-페닐-4-피페리디닐)아세트아미드 (신 이성질체 1, 쇄 거울상 이성질체 1)
N-[1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸]-N-메틸-2-(2-메틸-4-페닐-4-피페리디닐)아세트아미드 (신 이성질체 2, 쇄 거울상 이성질체 1)
중간체 99 (42 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 82과 83의 혼합물 38 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
이어서, 상기 혼합물을 반-정제용 SFC (길슨) 크로마토그래피로 [반-정제 조건: 키랄 컬럼: 키랄팩(CHIRALPAK) AS-H, 25 x 2.1 cm; 개질제: (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민) 15％ 대 C02; 유속 = 22 mL/분; 압력 = 196 bar; T = 36℃; UV 파장: 220 nm; 루프 = 2 mL] 정제하여 표제 화합물 82 [분석 조건: 키랄 컬럼: 키랄팩 AS-H, 25 x 0.46 cm; 개질제: (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민) 15％ 대 CO2; 유속 = 2.5 mL/분; 압력 = 190 bar; T = 35℃; UV 파장: 220 nm; 루프 = 2 mL, 체류 시간 = 14.9 분](14 mg) 및 표제 화합물 83 (6 mg) [동일 분석 조건, 체류 시간 = 18.7 분]을 수득하였다.
실시예 82:
Figure 112005064122408-PCT00239
실시예 83:
Figure 112005064122408-PCT00240
실시예 84 및 85
N-(1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸]-N-메틸-2-(2-메틸-4-페닐-4-피페리디닐)아세트아미드 (신 이성질체 1, 쇄 거울상 이성질체 2)
N-[1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸]-N-메틸-2-(2-메틸-4-페닐-4-피페리디닐)아세트아미드 (신 이성질체 2, 쇄 거울상 이성질체 2)
중간체 100 (36 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 84와 85의 혼합물 28 mg 을 백색 발포체로서 수득하였다 (36 mg).
이어서, 상기 혼합물을 반-정제용 SFC (길슨) 크로마토그래피 [반-정제 조건: 키랄 컬럼: 키랄팩 AS-H, 25 x 2.1 cm; 개질제: (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민) 15％ 대 C02; 유속 = 22 mL/분; 압력 = 196 bar; T = 36℃; UV 파장: 220 nm; 루프 = 2 mL]로 정제하여 표제 화합물 84 [분석 조건: 키랄 컬럼: 키랄팩 AS-H, 25 x 0.46 cm; 개질제: (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민) 15％ 대 CO2; 유속 = 2.5 mL/분; 압력 = 190 bar; T = 35℃; UV 파장: 220 nm; 루프 = 2 mL, 체류 시간 = 14.9 분](13 mg) 및 표제 화합물 85 (8 mg) [동일 분석 조건, 체류 시간 = 18.7 분]를 수득하였다.
실시예 84:
Figure 112005064122408-PCT00241
실시예 85:
Figure 112005064122408-PCT00242
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 86, 87, 88, 89를 제조하였다.
실시예 86
N-[1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸]-2-(1,2-디메틸-4-페닐-4-피페리디닐)-N-메틸아세트아미드 (신 이성질체 1, 쇄 거울상 이성질체 1)
실시예 82 (14 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 11 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00243
실시예 87
N-[1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸]-2-(1,2-디메틸-4-페닐-4-피페리디닐)-N-메틸아세트아미드 (Syn 이성잘체 2, 쇄 거울상 이성질체 1)
실시예 83 (6 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 4 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00244
실시예 88
N-[1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸]-2-(1,2-디메틸-4-페닐-4-피페리디닐)-N-메틸아세트아미드 (신 이성질체 1, 쇄 거울상 이성질체 2)
실시예 84 (13 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 9 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00245
실시예 89
N-[1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸]-2-(1,2-디메틸-4-페닐-4-피페리디닐)-N-메틸아세트아미드 (신 이성질체 2, 쇄 거울상 이성질체 2)
실시예 85 (8 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 5 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00246
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 90, 91를 제조하였다.
실시예 90
N-[1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (신 이성질체 쇄 거울상 이성질체 1)
중간체 101 (36 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 25 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00247
실시예 91
N-[1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (신 이성질체, 쇄 거울상 이성질체 2)
중간체 102 (74 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 55 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00248
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 92 및 93, 94 및 95를 제조하였다.
실시예 92 및 93
N-[1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-1,2-디메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (신 이성질체 1, 쇄 거울상 이성질체 1)
N-[1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-1,2-디메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (신 이성질체 2, 쇄 거울상 이성질체 1)
실시예 90 (25 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물의 혼합물 14 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
이어서, 혼합물을 반-정제용 SFC (길슨) 크로마토그래피 [반-정제 조건: 키랄 컬럼: 키랄팩 AS-H, 25 x 2.1 cm; 개질제: (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민) 5％ 대 CO2; 유속 = 22 mL/분; 압력 = 192 bar; T = 36℃; UV 파장: 220 nm; 루프 = 1 mL; 주입: 각 주입 당 7.5 mg]로 정제하여 표제 화합물 92 [분석 조건: 키랄 컬럼: 키랄팩 AS-H, 25 x 0.46 cm; 개질제: (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민) 5％ 대 CO2; 유속 = 2.5 mL/분; 압력 = 190 bar; T = 35℃; UV 파장: 220 nm; 체류 시간 = 14.8 분](4 mg) 및 표제 화합물 93 [분석 조건: 키랄 컬럼: 키랄팩 AS-H, 25 x 0.46 cm; 개질제: (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민) 8％ 대 C02; 유속 = 2.5 mL/분; 압력 = 190 bar; T = 35℃; UV 파장: 220 nm; 체류 시간 = 18.2 분](5 mg)를 수득하였다.
실시예 92:
Figure 112005064122408-PCT00249
실시예 93:
Figure 112005064122408-PCT00250
실시예 94 및 95
N-[1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-1,2-디메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (신 이성질체 1, 쇄 거울상 이성질체 2)
N-[1-(3-시아노-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-1,2-디메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (신 이성질체 2, 쇄 거울상 이성질체 2)
실시예 91 (55 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물의 혼합물 49 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
이어서, 상기 혼합물을 반-정제용 SFC(길슨) 크로마토그래피 [반-정제 조건: 키랄 컬럼: 키랄팩 AS-H, 25 x 2.1 cm; 개질제: (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민) 5％ 대 CO2; 유속 = 22 mL/분; 압력 = 192 bar; T = 36℃; UV 파장: 220 nm; 루프 = 1 mL; 주입: 각 주입 당 10 mg]로 정제하여 표제 화합물 94 [분석 조건: 키랄 컬럼: 키랄팩 AS-H, 25 x 0.46 cm; 개질제: (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민) 5％ 대 CO2; 유속 = 2.5 mL/분; 압력 = 192 bar; T = 35℃; UV 파장: 220 nm; 체류 시간 = 14.8 분](12 mg) 및 표제 화합물 95 [분석 조건: 키랄 컬럼: 키랄팩 AS-H, 25 x 0.46 cm; 개질제: (에탄올 + 0.1 ％ 이소프로필아민) 5％ 대 C02; 유속 = 2.5 mL/분; 압력 192 bar; T = 35℃; UV 파장: 220 nm; 체류 시간 = 16.4 분](5 mg)를 수득하였다.
실시예 94:
Figure 112005064122408-PCT00251
실시예 95:
Figure 112005064122408-PCT00252
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 96, 97을 제조하였다.
실시예 96
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 1)
중간체 116 (136 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 95 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00253
실시예 97
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 2)
중간체 117 (171 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 120 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00254
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 98 및 100을 제조하였다.
실시예 98
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]- N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 1)
실시예 96 (30 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 30 mg을 임의의 크로마토그래피성 정제 없이 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00255
실시예 3을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 99를 제조하였다.
실시예 99
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 히드로클로라이드 (거울상 이성질체 1)
실시예 98 (27 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 21 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00256
실시예 100
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 2)
실시예 97 (30 mg)로부터 출발하여, 임의의 크로마토그래피성 정제 없이 표제 화합물 30 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00257
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 101, 102를 제조하였다.
실시예 101
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-N-메틸-2-(2-메틸-4-페닐-4-피페리디닐)아세트아미드 (신 이성질체 1 쇄 거울상 이성질체 1)
중간체 131 (50 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 33 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00258
실시예 102
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-N-메틸-2-(2-메틸-4-페닐-4-피페리디닐)아세트아미드 (신 이성질체 2. 쇄 거울상 이성질체 1)
중간체 132 (34 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 28 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00259
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 103, 104를 제조하였다.
실시예 103
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-(1,2-디메틸-4-페닐-4-피페리디닐)-N-메틸아세트아미드 (신 이성질체 1, 쇄 거울상 이성질체 1)
실시예 101 (24 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 18 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00260
실시예 104
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-(1,2-디메틸-4-페닐-4-피페리디닐)-N-메틸아세트아미드 (신 이성질체 2, 쇄 거울상 이성질체 1)
실시예 102 (24 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 20 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00261
실시예 1을 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 105, 106을 제조하였다.
실시예 105
N-1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-N-메틸-2-(2-메틸-4-페닐-4-피페리디닐)아세트아미드 (신 이성질체 1, 쇄 거울상 이성질체 2)
중간체 133 (38 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 28 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00262
실시예 106
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-N-메틸-2-(2-메틸-4-페닐-4-피페리디닐)아세트아미드 (신 이성질체 2, 쇄 거울상 이성질체 2)
중간체 134 (42 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 25 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00263
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 107, 108을 제조하였다.
실시예 107
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-(1,2-디메틸-4-페닐-4-피페리디닐)-N-메틸아 세트아미드 (신 이성질체 1, 쇄 거울상 이성질체 2)
실시예 105 (24 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 22 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00264
실시예 108
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-(1,2-디메틸-4-페닐-4-피페리디닐)-N-메틸아세트아미드 (신 이성질체 2, 쇄 거울상 이성질체 2)
실시예 106 (24 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 20 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00265
실시예 109
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (신 이성질체 1, 쇄 거울상 이성질체 1)
중간체 103을 무수 DMF (2 mL) 중에 질소 분위기하에서 및 0℃에서 용해시키고, 광유 (20 mg) 중 NaH 60％ 분산액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 상기 조건하에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 요오디드를 첨가하고 (0.064 mL), 그 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 물 및 AcOEt를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고 진공하에서 증발시켜 임의의 추가 정제없이 화합물 중간체를 수득하였다 [T.l.c. CH:AcOEt = 7:3 Rf = 0.29].
TFA (0.5 mL)를 무수 DCM (2 mL) 중 상기 중간체 (103 mg)의 용액에 질소 분위기하 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 수성 2M NaOH를 염기성 pH까지 첨가하고, 생성된 용액을 폴리프로필렌 프릿을 사용하여 상 분리 카트리지를 통해 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 100％ 내지 DCM MeOH 7:3로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (56 mg)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00266
실시예 109를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 110, 111, 112를 제조하였다.
실시예 110
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (신 이성질체 2, 쇄 거울상 이성질체 1)
중간체 104 (65 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 24 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00267
실시예 111
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (신 이성질체 1, 쇄 거울상 이성질체 2)
중간체 105 (100 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 59 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00268
실시예 112
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (신 이성질체 2, 쇄 거울상 이성질체 2)
중간체 106 (87 mg)으로부터 출발하여, 표제 화합물 50 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00269
실시예 2를 얻기 위해 기재된 동일한 절차에 따라, 실시예 113, 114, 115, 116을 제조하였다.
실시예 113
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐]-1,2-디메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (신 이성질체 1, 쇄 거울상 이성질체 1)
실시예 109 (43 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 44 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00270
실시예 114
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-1,2-디메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (신 이성질체 2, 쇄 거울상 이성질체 1)
실시예 110 (19 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 19 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00271
실시예 115
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-1,2-디메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (신 이성질체 1, 쇄 거울상 이성질체 2)
실시예 111 (47 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 47 mg을 백색 고체로서 수 득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00272
실시예 116
N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-1,2-디메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (신 이성질체 2, 쇄 거울상 이성질체 2)
실시예 112 (38 mg)로부터 출발하여, 표제 화합물 39 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005064122408-PCT00273
제약 실시예
A. 캡슐제/정제
활성 성분 25.0 mg
PVP 2.5 mg
미세결정질 셀룰로스 198.5 mg
크로스카르멜로스 나트륨 2.5 mg
마그네슘 스테아레이트 1.5 mg
활성 성분을 다른 부형제와 블렌딩하였다. 상기 블렌드를 사용하여 젤라틴 캡슐제에 충전시키거나 또는 적절한 펀치를 사용하여 압착하여 정제를 형성할 수 있다. 상기 정제는 종래 기술 또는 코팅법을 이용하여 코팅될 수 있다.
B. 정제
활성 성분 25.0 mg
미세결정질 셀룰로스 264.0 mg
크로스카르멜로스 나트륨 10.0 mg
마그네슘 스테아레이트 1.O mg
활성 성분을 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 나트륨과 블렌딩하였다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트를 상기 블렌드에 첨가하였다. 이에 따라 얻어진 혼합물을 적절한 펀치를 사용하여 압착하고 종래 기술 및 코팅법을 이용하여 정체를 코팅할 수 있다.
C) 주입액
활성 성분 2 내지 50 mg/ml
주입용으로 적절한 완충 용액 pH 4.5 약 100 ml 까지
(예를 들어, NaCl 0.9％ 또는 5％ 덱스트로스 중 나트륨 시트레이트)
상기 제제를 유리 바이알 또는 플라스틱 백에 패킹할 수 있다.
생물 데이타
NK1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화력은 중국산 햄스터 자궁 (CHO) 세포 막에서 발현되는 재조합 인간 NK1 수용체로부터 [3H]-물질 P (SP)를 대치하는 화합물의 능력에 의해 시험관내 측정하는 NK1 수용체 결합 친화력 방법을 이용하여 측정되었다. 친화력 값은 치환된 리간드의 억제 상수 (Ki)의 음의 로그값 (pKi)으로 표현된다.
대표적인 본 발명의 화합물을 사용하여 2회 이상의 측정의 평균으로서 얻어진 pKi 값은 9.82 내지 6.52였다.
세로토닌 전달자에 대한 본 발명의 화합물의 친화력은 돼지의 상피 신장 LLCPK 세포 막에서 발현되는 재조합 인간 세로토닌 전달자로부터 [3H]-시탈로프람을 대치하는 화합물의 능력에 의해 시험관내 측정하는 hSERT 결합 친화력 방법을 이용하여 측정되었다. 친화력 값은 치환된 리간드의 억제 상수 (Ki)의 음의 로그값 (pKi)으로 표현된다.
대표적인 본 발명의 화합물을 사용하여 2회 이상의 측정의 평균으로서 얻어진 pKi 값은 9.71 내지 6.54였다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112005064122408-PCT00274
    상기 식 중, R은
    Figure 112005064122408-PCT00275
    로부터 선택되는 라디칼을 나타내며,
    여기서, R7은 할로겐, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
    p는 0 내지 3의 정수이고;
    R1은 수소, 할로겐, 시아노, 또는 할로겐, 시아노 또는 C1-4 알콕시로 임의 치환되는 C2-4 알케닐 또는 C1-4 알킬을 나타내고;
    R2는 수소 또는 C1-4 알킬을 나타내고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-4 알킬을 나타내거나, 또는 R3은 R4와 함께 C3-7 시클로알킬을 나타내고;
    R5는
    트리플루오로메틸, C1-4 알킬, 시아노, C1-4 알콕시, 트리플루오로메톡시, 할로겐 또는 (SO)rC1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐,
    트리플루오로메틸, C1-4 알킬, 시아노, C1-4 알콕시, 트리플루오로메톡시, 할로겐 또는 (SO)rC1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 나프틸,
    트리플루오로메틸, C1-4 알킬, 시아노, C1-4 알콕시, 트리플루오로메톡시, 할로겐 또는 (SO)rC1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 9 내지 10원의 융합된 비시클릭 헤테로시클릭 기
    를 나타내거나, 또는
    R5는 트리플루오로메틸, C1-4 알킬, 시아노, C1-4 알콕시, 트리플루오로메톡시, 할로겐 또는 (SO)rC1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 5 또는 6원의 헤테로아릴 기이고;
    R6은 수소 또는 (CH2)qR8을 나타내고;
    R8은 수소, C3-7 시클로알킬, C1-4 알콕시, 아민, C1-4 알킬아민, (C1-4 알킬)2아민, OC(O)NR9R10 또는 C(O)NR9R10을 나타내고;
    R9 및 R10은 독립적으로 수소, C1-4 알킬 또는 C3-7 시클로알킬을 나타내고;
    m은 0 또는 1을 나타내고;
    n은 1 또는 2이고;
    q는 1 내지 4의 정수이고;
    r은 1 또는 2이나;
    단, R5가 트리플루오로메틸, C1-4 알킬, 시아노, C1-4 알콕시, 트리플루오로메톡시, 할로겐 또는 (SO)rC1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐인 경우, R은 라디칼
    Figure 112005064122408-PCT00276
    이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, m이 1인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 1인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소 또는 C1-4 알킬인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소, C2-4 알케닐, 할로겐 또는 C1-4 알킬인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R3 및 R4가 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 불소, 브롬, 염소, 시아노 또는 메틸로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐; 불소, 브롬, 염소, 시아노 또는 메틸로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 나프틸; 불소, 브롬, 염소, 시아노 또는 메틸로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 벤조푸라닐이거나; 또는 R5가 불소, 브롬, 염소, 시아노 또는 메틸로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 푸라닐인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R이 페닐 (여기서, R7은 할로겐 (예를 들어, 불소 또는 염소), 시아노, 트리플루오로메틸, C1-4 알킬옥시 (예를 들어, 메톡시) 또는 C1-4 알킬 (예를 들어, 메틸)이고 이 부류에서 p가 바람직하게는 0 또는 1 내지 2의 정수임)이거나, 또는 R은
    Figure 112005064122408-PCT00277
    (여기서, p는 0임)로부터 선택되는 기인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, n 및 m이 1이고, R2가 수소 또는 메틸이고, R3이 수소이고, R4가 수소 또는 메틸이고, R5가 불소, 브롬 또는 염소, 시아노 또는 메틸로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐, 불소, 브롬 또는 염소, 시아노 또는 메틸로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 1-나프틸이거나, 또는 R5가 불소, 브롬 또는 염소, 시아노 또는 메틸로 치환된 벤조푸란-7-일이고, R6이 수소 또는 메틸이고, R1이 피페리딘 고리의 1 또는 2의 위치에서 수소 또는 에테닐, 불소 또는 메틸이고, R이 페닐 (여기서, R7은 불소, 메톡시, 시아노 또는 메틸이고, p는 0 또는 1 내지 2의 정수임)이거나, 또는 R이
    Figure 112005064122408-PCT00278
    (여기서, p는 0임)로부터 선택되는 기인 화합물.
  10. N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 1);
    N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-N-메틸-2-(1-메틸-4-페닐-4-피페리디닐) 아세트아미드 (거울상 이성질체 1);
    N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-N-메틸-2-(1-메틸-4-페닐-4-피페리디닐)아세트아미드 (거울상 이성질체 2);
    2-[4-(1-벤조푸란-5-일)-1-메틸-4-피페리디닐]-N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-N-메틸아세트아미드 (거울상 이성질체 1);
    N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-N-메틸-2-{1-메틸-4-[4-(메틸옥시)페닐]-4-피페리디닐}아세트아미드 (거울상 이성질체 1);
    N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-[4-(4-플루오로페닐)-1,2-디메틸-4-피페리디닐]-N-메틸아세트아미드 (신(syn) 이성질체 2, 쇄 거울상 이성질체 1);
    N-[1-(3-클로로-1-나프탈레닐)에틸]-2-(1,2-디메틸-4-페닐-4-피페리디닐)-N-메틸아세트아미드 (신 이성질체 2, 쇄 거울상 이성질체 1)
    로부터 선택되는 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  11. R6이 질소 보호기 또는 (CH2)qR8인 하기 화학식 II의 카르복실산의 활성화된 유도체를 R2이 수소, C1-4 알킬 또는 질소 보호기인 하기 아민 III과 반응시킨 후에 필요한 경우 임의의 질소 보호기를 제거하는 것을 포함하는, 제1항에 정의된 화합물의 제조 방법 (A);
    <화학식 II>
    Figure 112005064122408-PCT00279
    <화학식 III>
    Figure 112005064122408-PCT00280
    또는, 염기의 존재하에 R2가 수소인 화학식 I의 화합물을, L이 요오드, 브롬으로부터 선택되는 적합한 이탈기인 (C1-4 알킬)L과 반응시키는 것을 포함하는, R2가 C1-4 알킬인 화학식 I의 화합물의 제조 방법 (B).
  12. 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  13. 물질 P 및 다른 뉴로키닌을 비롯한 타키키닌에 의해 및(또는) 세로토닌 재흡수 전달자 단백질의 선택적인 억제에 의해 매개되는 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. 물질 P 및 다른 뉴로키닌을 비롯한 타키키닌에 의해 및(또는) 세로토닌 재흡수 전달자 단백질의 선택적인 억제에 의해 매개되는 상태의 치료에 있어서 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  15. 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  16. 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물의, 특히 물질 P 및 다른 뉴로키닌을 비롯한 타키키닌에 의해 및(또는) 세로토닌 재흡수 전달자 단백질의 선택적인 억제에 의해 매개되는 상태의 치료 방법.
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