CN101444478A

CN101444478A - 一种含活性成分阿德福韦酯经注射给药的制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN101444478A
Application number: CNA2007101504087A
Authority: CN
Inventors: 马永华; 邱洪江
Original assignee: Tianjin Jinguigu Xylitol Co Ltd
Current assignee: Tianjin Jinguigu Xylitol Co Ltd
Priority date: 2007-11-26
Filing date: 2007-11-26
Publication date: 2009-06-03

Abstract

本发明涉及一种阿德福韦酯的经注射给药的制剂及其制备方法。其特征在于由活性成分阿德福韦酯、木糖醇和水溶性填充剂、pH调节剂、注射用水、渗透压调节剂组成。其中活性成分阿德福韦酯的重量百分比为0.001－30％，余量为药用辅料或水。本发明制备的含活性成分阿德福韦酯的经注射给药的制剂稳定性好、生物利用度高，解决了阿德福韦酯口服给药在治疗病毒急性发作中的不足。特别适合于糖尿病患者在肝炎急性发作时的治疗。

Description

一种含活性成分阿德福韦酯经注射给药的制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，更具体地说是涉及一种含活性成分阿德福韦酯、木糖醇的经注射给药的制剂及其制备方法。

背景技术

我国是个肝炎大国，病毒性肝炎发病数位居法定管理传染病的第一位，仅慢性乙型肝炎病毒感染者就达1.2亿。慢性乙型肝炎病程迁延，如得不到及时的治疗，将会发展为肝硬化甚至肝癌，严重危害人类健康。只有采取以切断传播途径为主的综合防治措施，做好易感人群的保护，才能减少疾病发生。但日常生活中病毒性肝炎最常见，因此人们习惯地把病毒性肝炎简称为肝炎。病毒性肝炎是临床上常见的一种肝脏受损为主，免疫功能失调的传染性疾病。它具有发病率高，病程长，病势反复性强，危害性较大的特点，若不进行有效及时的治疗，极易转变为肝硬变及肝癌。病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的常见传染病，具有传染性强、传播途径复杂、流行面广泛，发病率较高等特点。临床上主要表现为乏力、食欲减退、恶心、呕吐、肝肿大及肝功能损害，部分病人可有黄疸和发热。有些患者出现荨麻疹、关节痛或上呼吸道症状。

阿德福韦酯(Adefovir Dipivoxil，简称AD)是新一代核苷酸类似物，其化学名为9-[2-[双(新戊酰氧甲氧基)磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤，是阿德福韦(Adefovir，简称PMEA)，化学名为9-(2-膦酰甲氧基乙基)腺嘌呤的双新戊酰氧基甲酯。

本品口服后在体内迅速水解为阿德福韦而发挥抗病毒作用。其抗病毒谱很广，包括乙型肝炎病毒(HBV)，人体免疫缺陷病毒(HIV)和疱疹病毒，并具有长效、强效的抗病毒复制和独特的抗耐药性。在抗HBV方面，本品与其他抗病毒药相比，其特点是对临床上所有HBV均有效，包括拉米夫定耐药病毒，目前还没有发现对阿德福韦耐药的变异株。面对各种抗HBV药物日益增加的耐药性，这一特点具有很大的临床价值。

木糖醇是糖尿病人的治疗剂、营养剂和最佳甜味剂。木糖醇作为糖类代谢中间体，不需要胰岛素的促进(能促进胰脏分泌胰岛素)，以自己独特的代谢途径，通过葡萄糖醛酸木酮糖和磷酸戊糖支路产生磷酸核糖，进而生成6-磷酸葡萄糖，再合成糖元或进一步氧化代谢获得能量，木糖醇能调整糖代谢异常，在患者缺胰岛素时，木糖醇照常能透过细胞膜，供给细胞营养和能量，起到葡萄糖加胰岛素的功能，服用本品后，病人的“三多”病状减轻，口渴与饥饿基本消失，尿糖减少，长期服用后病症消失，有效地控制了糖尿病并发症的发生。

据统计，约50％以上的糖尿病患者在发生诸如感染、休克、手术等应激情况时，会因输注含葡萄糖的溶液、糖皮质激素等药物，而发生感染恶化、糖尿病酮症酸中毒或非酮症高渗昏迷等意外事故。此外，已知糖尿病患者发生急性并发症，急需补充能量及输液用药，又不宜输注葡萄糖液时，易发生医疗纠纷。因此，寻求非葡萄糖又不依赖胰岛素的供能型载体输注液，具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供适合临床急性肝病治疗要求的注射药物，本发明以阿德福韦酯、木糖醇活性成分，发明了注射给药的制剂及其制备方法，尤其是静脉注射给药，解决了糖尿病患者治疗上的需求。

本发明的技术放方案：一种含活性成分阿德福韦酯经注射给药的制剂，其特征在于由活性成分阿德福韦酯、木糖醇和水溶性填充剂、PH调节剂、增溶剂、抗氧剂、注射用水、渗透压调节剂组成。

本发明所述的经注射给药的制剂，其特征在于所述的制剂是指含有阿德福韦酯、木糖醇的冻干粉针、小针注射液和小输液。

本发明所述的经注射给药的制剂，其特征在于所述的制剂是：

a.冻干剂中药物成分与其它药用辅料的重量百分比为0.1-50％；

b.小针注射液中药物的浓度为50mg/ml-0.5mg/ml；

c.小输液中药物的浓度为1mg/ml-0.02mg/ml。

本发明所述的经注射给药的制剂，其特征在于所述的小输液是指阿德福韦酯与木糖醇组成的复方注射液。

本发明所述的经注射给药的制剂，其特征在于水溶性填充剂是甘露或吐温；PH调节剂是枸橼酸、磷酸、苹果酸等非挥发性的酸以及氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠盐、磷酸钠或钾或铵盐；增溶剂是聚乙烯吡咯烷酮、PEG6000、PEG4000、泊洛沙姆、卡波姆、吐温80或三羟甲基氨基甲烷；抗氧剂是亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠或亚硫酸氢钠；有机硫抗氧剂为硫代甘油、硫脲素或1—硫代山梨糖醇。

一种含活性成分阿德福韦酯经注射给药制剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

I、组成

(1)冻干剂：阿德福韦酯0.1％-30％，木糖醇0.01％-10％，水溶性填充剂50％—70％，增溶剂0.1％-12％，抗氧剂0.003％-3％，渗透压0.9％；

(2)小针注射液：阿德福韦酯0.05％-1.0％，木糖醇0.1％-30％，增溶剂0.1％-8％，抗氧剂0.001％-5％，注射用水70％—90％；

(3)小输液：阿德福韦酯0.005-0.1％，木糖醇0.01％-10％，增溶剂0.1％-8％，抗氧剂0.003％-1％，滲透压0.9％，注射用水88％-98％；

II.不同的经注射给药制剂的制备方法包括下列步骤：

(1)冻干剂：取阿德福韦酯、木糖醇和水溶性填充剂、增溶剂、抗氧剂、滲透压剂等，加入注射用水适量，调节PH值至4-10使其溶解，加水至刻度，加入0.1-0.5％活性炭，在20-50℃下搅拌10-60分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得白色疏松块状物，封口即的；

(2)小针注射液：取阿德福韦酯、木糖醇和水溶性填充剂、增溶剂、抗氧剂、渗透压剂等，加入注射用水适量，调节PH值至4-10使其溶解，加水至刻度，加入0.1-0.5％活性炭，在20-50℃下搅拌10-60分钟，脱碳，精滤、灌封、灭菌；

(3)小输液：取阿德福韦酯、木糖醇和水溶性填充剂、增溶剂、抗氧剂、滲透压剂等，加入注射用水适量约20％，调节PH值至4-10使其溶解，加入0.1-0.5％活性炭，在20-50℃下搅拌10-60分钟，脱碳，加水至刻度，精滤、灌封、灭菌。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

取阿德福韦酯3g，木糖醇0.3g，置于容器中，加增溶剂聚乙烯吡咯烷酮0.1g，注射用水80ml，加氢氧化钠0.2g，搅拌使溶解，加1mol/L的枸橼酸调节PH至7—9.0，加入甘露醇28g、搅拌使溶解，补加水至100ml。加入0.5g活性碳，在30℃下搅拌20分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支1ml进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥12小时，至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得阿德福韦酯冻干粉针。

实施例2

取阿德福韦酯50g，木糖醇3g，置于容器中，加PEG-60002g，注射用水180ml，搅拌使溶解，以1mol/L的盐酸或氢氧化钠调节PH至5.0—9.0，加入甘露醇80g、山梨醇20g，搅拌使溶解，补加水至2000ml。加入0.5g活性碳，在30℃下搅拌20分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支2ml进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥18小时，至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得阿德福韦酯冻干粉针。

实施例3

取阿德福韦酯10g，木糖醇0.3g，加入到已溶解5g十二烷基硫酸钠的注射用水440ml中，加入2g硫代硫酸钠搅拌溶解，加入碳酸氢钠调节PH为5.5—8.5，加入0.5g活性炭，室温搅拌吸附30分钟，除炭，补加水至500ml，精滤、以每支5ml灌封、灭菌，即得阿德福韦酯注射液。

实施例4

取阿德福韦酯10g，木糖醇0.3g，三羟甲基氨基甲烷5g的注射用水440ml中，加入2g EDTA-2Na搅拌溶解，加入碳酸氢钠调节PH为7.5—9.0，补加水至500ml，加入5g活性炭，室温搅拌吸附30分钟，除炭，精滤，以每支2ml灌封、灭菌，即得阿德福韦酯注射液。

实施例5

取阿德福韦酯1g，木糖醇0.1g加入注射用水180ml中，加0.5克NaOH搅拌使溶解，加入3g焦亚硫酸钠，搅拌溶解，调节PH为7.0—9.0，补加注射用水至200ml，加入2g活性炭，搅拌吸附30分钟，除炭、精滤、以每支2ml灌封、灭菌，即得阿德福韦酯注射液。

实施例6

取阿德福韦酯5g，木糖醇0.5g加入15g磷酸氢二钠和90g氯化钠，再加注射用水2000ml，搅拌使溶解，调节PH为7.5—9.0，加入10g活性炭，搅拌吸附30分钟，除炭，补加水至10000ml，精滤、灌封每瓶100ml，灭菌，即得阿德福韦酯氯化钠注射液。

实施例7

取阿德福韦酯10g，加入15g氢氧化钠和1g木糖醇，15g焦亚硫酸钠，再加注射用水2000ml，搅拌使溶解，调节PH为5.0—8.0，加入10g活性炭，搅拌吸附30分钟，除炭，补加水至10000ml，精滤、灌封每瓶100ml，灭菌，即得阿德福韦酯木糖醇注射液。

实施例8

取阿德福韦酯3.0g，木糖醇0.5g，加入PEG-400020g，注射用水2000ml，搅拌使溶解，再加入15g磷酸氢二钠和500g低分子右旋糖苷，15g EDTA-2Na，搅拌使溶解，调节PH为7.0-8.5，加入10g活性炭，搅拌吸附30分钟，除炭，补加水至5000ml，精滤、灌封每瓶50ml，灭菌，即得阿德福韦酯低分子右旋糖苷注射液。

Claims

1、一种含活性成分阿德福韦酯经注射给药的制剂，其特征在于由活性成分阿德福韦酯、木糖醇和水溶性填充剂、PH调节剂、增溶剂、抗氧剂、注射用水、渗透压调节剂组成。

2、如权利要求1所述的经注射给药的制剂，其特征在于所述的制剂是指含有阿德福韦酯、木糖醇的冻干粉针、小针注射液和小输液。

3、如权利要求1所述的经注射给药的制剂，其特征在于所述的制剂是：

a.冻干剂中药物成分与其它药用辅料的重量百分比为0.1-50％；b.小针注射液中药物的浓度为50mg/ml-0.5mg/ml；c.小输液中药物的浓度为1mg/ml-0.02mg/ml。

4、如权利要求3所述的经注射给药的制剂，其特征在于所述的小输液是指阿德福韦酯与木糖醇组成的复方注射液。

5、根据权利要求1所述的经注射给药的制剂，其特征在于水溶性填充剂是甘露或吐温；PH调节剂是枸橼酸、磷酸、苹果酸等非挥发性的酸以及氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠盐、磷酸钠或钾或铵盐；增溶剂是聚乙烯吡咯烷酮、PEG6000、PEG4000、泊洛沙姆、卡波姆、吐温80或三羟甲基氨基甲烷；抗氧剂是亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠或亚硫酸氢钠；有机硫抗氧剂为硫代甘油、硫脲素或1—硫代山梨糖醇。

6、一种含活性成分阿德福韦酯经注射给药制剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

I、组成

(1)冻干剂：阿德福韦酯0.1％-30％，木糖醇0.01％-10％，水溶性填充剂50％—70％，增溶剂0.1％-12％，抗氧剂0.003％-3％，滲透压0.9％；

II.不同的经注射给药制剂的制备方法包括下列步骤：

(2)小针注射液：取阿德福韦酯、木糖醇和水溶性填充剂、增溶剂、抗氧剂、滲透压剂等，加入注射用水适量，调节PH值至4-10使其溶解，加水至刻度，加入0.1-0.5％活性炭，在20-50℃下搅拌10-60分钟，脱碳，精滤、灌封、灭菌；

(3)小输液：取阿德福韦酯、木糖醇和水溶性填充剂、增溶剂、抗氧剂、渗透压剂等，加入注射用水适量约20％，调节PH值至4-10使其溶解，加入0.1-0.5％活性炭，在20-50℃下搅拌10-60分钟，脱碳，加水至刻度，精滤、灌封、灭菌。