CN102028653A - 一种含拉米夫定的注射给药制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含活性成分拉米夫定的经注射给药的制剂及其制备方法。其特征在于由活性成分拉米夫定和水溶性填充剂、pH调节剂、增溶剂、抗氧剂、注射用水、滲透压调节剂组成。其中活性成分拉米夫定的重量百分比为0.002-50％，余量为药用辅料或水。本发明同时还公开了冻干剂、小针注射液和小输液的制备方法。本发明制备的含活性成分拉米夫定的经注射给药的制剂适合用于在肝炎急性发作时的治疗。

Description

一种含拉米夫定的注射给药制剂

技术领域

本发明属于药物制剂领域，更具体地说是涉及一种含活性成分拉米夫定的经注射给药的制剂及其制备方法。

背景技术

拉米夫定是核苷类似物，抗病毒药物，对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用，商品名贺普丁。主要用于治疗乙肝、乙型肝炎病毒复制的慢性乙型肝炎。

拉米夫定上市已经有10年，其英文名称为Lamivudine，化学名为2’3’-双脱氧-3’-硫代胞嘧啶(2’-3’deoxy-3’-thiocytidine)，又称3-TC。在中国上市后的商品名为贺普丁。国内外随机对照临床试验表明，每日口服100mg可明显抑制HBV DNA水平，HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，对HbeAg阳性患者治疗1、2、3、4和5年后HBeAg血清转换率分别为22％、29％、40％、47％和50％[1-3]；治疗前ALT水平较高者，一般HBeAg血清学转换率也较高[56-60]。长期治疗可以减轻炎症，降低肝纤维化和肝硬化的发生率[1，2]。随机对照临床试验表明，本药可降低肝功能失代偿和HCC(肝细胞癌)发生率[21]。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能，延长生存期[61-63]。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好。

拉米夫定是核苷类抗病毒药，对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV)有较强的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸盐掺入到病毒DNA链中，阻断病毒DNA的合成。拉米夫定三磷酸盐不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，它对哺乳动物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。对大多数乙型肝炎患者的血清HBV DNA检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整个治疗过程。同时使血清转氨酶降至正常，长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。

拉米夫定(Lamivudine)，其化学名称为(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮。

其化学结构式如下：

拉米夫定口服吸收良好，成人口服拉米夫定100mg约1小时达血峰浓度，生物利用度达80％~85％。拉米夫定自投放市场以来一直作为抗病毒的一线用药，目前的剂型主要是片剂，由于乙肝患者和艾滋病患者人群多有其他合并症，特别是老年人，病情严重时造成患者吞咽困难，所以目前对其它相关剂型的开发成为研究热点。

一、制剂的内容

拉米夫定的注射制剂，其特征在于由活性成分是拉米夫定，辅料包括：水溶性填充剂、PH调节剂、增溶剂、抗氧剂、注射用水、滲透压调节剂等等，由一种或多种辅料组合而成，其中所述的制剂包括冻干粉针、小针注射液和小输液。

1.所述的制剂中：

a.冻干剂中，活性成分占总量的重量百分比为1-50％，优选10-30％.

b.小针注射液中，活性成分的浓度为50mg/ml-0.5mg/ml，优选5-30mg/ml，包括2ml、4ml、5ml、10ml、和20ml规格。

c.小输液中药物的浓度为1mg/ml-0.02mg/ml。包括50ml、100ml、250ml的规格，与氯化钠、葡萄糖或低分子右旋糖苷的一种或几种组成的复方注射液。

2.水溶性填充剂是指甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、吐温、葡萄糖、乳糖、半乳糖的一种或几种的混合物，优选甘露醇、乳糖、葡萄糖。

3.PH调节剂是：枸橼酸、磷酸、苹果酸等非挥发性的酸。以及氢氧化钾、氢氧化钠、、碳酸钠或钾或铵盐、碳酸氢钠或钾或铵盐、磷酸钠或钾或铵盐、磷酸一氢钠或钾或铵盐、磷酸二氢钠或钾或铵盐、枸橼酸三钠盐、乙酸钠或铵盐等生理可接受的有机或无机酸和碱及盐，优选枸橼酸、磷酸、氢氧化钾、氢氧化钠。

4.增溶剂是：聚乙烯吡咯烷酮、PEG6000、PEG4000、泊洛沙姆、卡波姆、吐温20-80、十二烷基硫酸钠、三羟甲基氨基甲烷等，优选聚乙烯吡咯烷酮、PEG6000、PEG4000、泊洛沙姆。

5.抗氧剂是：含有无机硫或有机硫的抗氧剂；无机硫抗氧剂为亚硫酸盐，如亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾；有机硫抗氧剂为硫代甘油、硫脲素、2-巯基乙醇、2-巯基丙醇、1-硫代山梨糖醇；本发明所述的抗氧剂必须是医药上允许的，且本身不具有生物活性或药理活性，特别优选亚硫酸盐，如亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代甘油、硫脲素。

6.滲透压调节剂，是氯化钠、氯化钾的一种或两种的组合。

二、制备方法

本发明的含活性成分拉米夫定经注射给药的制剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

Ⅰ、组成

(1)冻干剂

拉米夫定        0.1％-50％

水溶性填充剂    50％-90％

增溶剂          0.1％-10％

抗氧剂          0.001％-2％

滲透压          0.9％

(2)小针注射液

拉米夫定    2.0％-0.05％

增溶剂      0.1％-10％

抗氧剂      0.001％-2％

注射用水    88％-98％

(3)小输液

拉米夫定    1％-0.002％

增溶剂      0.1％-10％

抗氧剂      0.001％-2％

滲透压      0.9％

注射用水    88％-98％

Ⅱ.不同的经注射给药制剂的制备方法包括下列步骤：

(1)冻干剂

取拉米夫定和水溶性填充剂、增溶剂、抗氧剂、滲透压剂等，加入注射用水适量，调节PH值至4-10使其溶解，加水至刻度，加入0.1-0.5％活性炭，在20-50℃下搅拌10-60分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得白色疏松块状物，封口即的。

(2)小针注射液

取拉米夫定和水溶性填充剂、增溶剂、抗氧剂、滲透压剂等，加入注射用水适量，调节PH值至4-10使其溶解，加水至刻度，加入0.1-0.5％活性炭，在20-50℃下搅拌10-60分钟，脱碳，精滤、灌封、灭菌。

(3)小输液

取拉米夫定和水溶性填充剂、增溶剂、抗氧剂、滲透压剂等，加入注射用水适量约20％，调节PH值至4-10使其溶解，加入0.1-0.5％活性炭，在20-50℃下搅拌10-60分钟，脱碳，加水至刻度，精滤、灌封、灭菌。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

取拉米夫定3g，置于容器中，加增溶剂聚乙烯吡咯烷酮1g，注射用水80ml，加氢氧化钠0.2g，搅拌使溶解，加1mol/L的枸橼酸调节PH至7-9.0，加入甘露醇28g、乳糖22g，搅拌使溶解，补加水至100ml。加入0.5g活性碳，在30℃下搅拌20分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支1ml进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥12小时，至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得拉米夫定冻干粉针。

实施例2

取拉米夫定5g，置于容器中，加PEG60002g，注射用水180ml，搅拌使溶解，以1mol/L的盐酸或氢氧化钠调节PH至5.0-9.0，加入甘露醇80g、山梨醇20g，搅拌使溶解，补加水至200ml。加入0.5g活性碳，在30℃下搅拌20分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支2ml进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥18小时，至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得拉米夫定冻干粉针。

实施例3

取拉米夫定2g，置于容器中，加泊洛沙姆1g，加注射用水180ml，搅拌使溶解，以1mol/L的盐酸或氢氧化钠调节PH至5.0-9.0，加入甘露醇70g、乳糖30g，搅拌使溶解，补加水至200ml，加入0.5g活性碳，在20℃下搅拌40分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支2ml进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥15小时，至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得拉米夫定冻干粉针。

实施例4

取拉米夫定10g，加入到已溶解5g十二烷基硫酸钠的注射用水440ml中，加入2g硫代硫酸钠搅拌溶解，加入碳酸氢钠调节PH为5.5-8.5，加入5g活性炭，室温搅拌吸附30分钟，除炭，补加水至500ml，精滤、以每支5ml灌封、灭菌，即得拉米夫定注射液。

实施例5

取拉米夫定5g，加入到已溶解10g三羟甲基氨基甲烷的注射用水440ml中，加入2gEDTA-2Na搅拌溶解，加入碳酸氢钠调节PH为7.5-9.0，补加水至500ml，加入5g活性炭，室温搅拌吸附30分钟，除炭，精滤，以每支2ml灌封、灭菌，即得拉米夫定注射液。

实施例6

取拉米夫定1g，加入注射用水180ml中，加0.5克NaOH搅拌使溶解，加入3g焦亚硫酸钠，搅拌溶解，调节PH为7.0-9.0，补加注射用水至200ml，加入2g活性炭，搅拌吸附30分钟，除炭、精滤、以每支2ml灌封、灭菌，即得拉米夫定注射液。

实施例7

取拉米夫定5g，加入15g磷酸氢二钠和90g氯化钠，再加注射用水2000ml，搅拌使溶解，调节PH为7.5-9.0，加入10g活性炭，搅拌吸附30分钟，除炭，补加水至10000ml，精滤、灌封每瓶100ml，灭菌，即得拉米夫定氯化钠注射液。

实施例8

取拉米夫定10g，加入15g氢氧化钠和1000g葡萄糖，15g焦亚硫酸钠，再加注射用水2000ml，搅拌使溶解，调节PH为5.0-8.0，加入10g活性炭，搅拌吸附30分钟，除炭，补加水至10000ml，精滤、灌封每瓶100ml，灭菌，即得拉米夫定葡萄糖注射液。

实施例9

取拉米夫定3.0g，加入PEG-4000 20g，注射用水2000ml，搅拌使溶解，再加入15g磷酸氢二钠和500g低分子右旋糖苷，15g EDTA-2Na，搅拌使溶解，调节PH为7.0-8.5，加入10g活性炭，搅拌吸附30分钟，除炭，补加水至5000ml，精滤、灌封每瓶50ml，灭菌，即得拉米夫定低分子右旋糖苷注射液。

Claims (5)

1.一种含活性成分拉米夫定经注射给药的制剂，其特征在于由活性成分拉米夫定和水溶性填充剂、PH调节剂、增溶剂、抗氧剂、注射用水、滲透压调节剂组成。

2.如权利要求1所述的经注射给药的制剂，其特征在于所述的制剂是指含有拉米夫定的冻干粉针、小针注射液和小输液。

3.如权利要求1所述的经注射给药的制剂，其特征在于所述的制剂是：

a.冻干剂中药物成分与其它药用辅料的重量百分比为0.1-50％；

b.小针注射液中药物的浓度为50mg/ml-0.5mg/ml；

c.小输液中药物的浓度为1mg/ml-0.02mg/ml。

4.如权利要求3所述的经注射给药的制剂，其特征在于所述的小输液是指活性成分与氯化钠、葡萄糖或低分子右旋糖苷的一种或几种组成的复方注射液。

5.根据权利要求1所述的经注射给药的制剂，其特征在于水溶性填充剂是甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、吐温、葡萄糖、乳糖或半乳糖；

PH调节剂是枸橼酸、磷酸、苹果酸等非挥发性的酸以及氢氧化钾、氢氧化钠、或钾或铵、碳酸钠或钾或铵盐、碳酸氢钠或钾或铵盐、磷酸钠或钾或铵盐、磷酸一氢钠或钾或铵盐、磷酸二氢钠或钾或铵盐、枸橼酸三钠盐、乙酸钠或铵盐等生理可接受的有机或无机酸和碱及盐；

增溶剂是聚乙烯吡咯烷酮、PEG6000、PEG4000、泊洛沙姆、卡波姆、吐温20-80、十二烷基硫酸钠或三羟甲基氨基甲烷；

抗氧剂是含无机或有机硫的抗氧剂；无机硫抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾；有机硫抗氧剂为硫代甘油、硫脲素、2-巯基乙醇、2-巯基丙醇、1-硫代山梨糖醇。