JP2015531772A - 融合二環式スルファモイル誘導体並びにb型肝炎の治療のための薬剤としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
により表すことができる化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を提供し、
式中、
Aは、N、C若しくはOを表し;
Bは、C若しくはNを表し;
Dは、C若しくはNを表し;
Eは、C若しくはNを表し;
A及びEがN又はCのいずれかである場合、これらは、任意選択で、R4により置換されており;
R1は、水素又はC1〜C3アルキルを表し;
R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C3アルキル−R6、ベンジル、又は任意選択で、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜7員飽和環を表し、このようなC1〜C6アルキル、又は3〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C3アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H若しくはCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されており;
あるいは、R1、R2は、それらが結合している窒素と一緒に、5〜7員飽和環を形成し、これは、任意選択で、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C3アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されており;
各R3は、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3、又は任意選択で、O及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜5員飽和環から独立に選択され;
R4は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C5シクロアルキル、−(C=O)C1〜C4−アルキル、−(C=O)−C1〜C3アルキルオキシを表すか、又はA若しくはEがCと等しい場合、R4は、上記以外にハロゲンであってもよく;
R5は、水素若しくはハロゲンを表し;
R6は、任意選択で、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜7員飽和環を表し、このような3〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C3アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されている。
基又は基の一部としての「C1〜3アルキル」又は「C1〜C3アルキル」という用語は、式:CnH2n+1のヒドロカルボニルラジカルを指し、式中、nは、1〜3の数である。C1〜3アルキルが、別のラジカルと結合している場合、これは、式:CnH2nを指す。C1〜3アルキル基は、1〜3個の炭素原子、より好ましくは、1〜2個の炭素原子を含む。C1〜3アルキルとしては、1〜3個の炭素原子を含む、全ての直鎖、又は分岐鎖アルキル基が挙げられ、従って、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、及びi−プロピルなどを含む。
は、少なくともB、D若しくはEが、窒素により、又はAがN若しくはOにより置換されるように、任意選択で1個又は複数のヘテロ原子を含む融合二環式基を意味する((ヘテロ−)アリール)。表示する(ヘテロ−)アリール基は、ある程度の芳香族性を有するだけでよい。例示的な(ヘテロ−)アリール基としては、限定しないが、ベンゾフラン、インドール、イソインドール、インダゾール、イミダゾピリジン及びベンズイソキサゾールが挙げられる。好ましいのは、ベンズイソキサゾール及びインダゾールである。
という用語、若しくは「本化合物」又は類似の用語は、一般式(I)、(Ia)、(Ib)、(I−I)、(I−II)の化合物、それらの塩、立体異性型及びラセミ混合物又は任意のサブグループを含むものとする。
Aは、N、C若しくはOを表し;
Bは、C若しくはNを表し;
Dは、C若しくはNを表し;
Eは、C若しくはNを表し;
A及びEが、N又はCのいずれかである場合、これらは任意選択で、R4により置換されており;
R1は、水素又はC1〜C3アルキルを表し;
R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C3アルキル−R6、ベンジル、又は任意選択で、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜7員飽和環を表し、このようなC1〜C6アルキル、又は3〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C3アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H若しくはCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されており;
あるいは、R1、R2は、それらが結合している窒素と一緒に、5〜7員飽和環を形成し、これは、任意選択で、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C3アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されており;
各R3は、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3、又は任意選択で、O及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜5員飽和環から独立に選択され;
R4は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C5シクロアルキル、−(C=O)C1〜C4−アルキル、−(C=O)−C1〜C3アルキルオキシを表すか、又はA若しくはEがCと等しい場合、R4は、上記以外にハロゲンであってもよく;
R5は、水素若しくはハロゲンを表し;
R6は、任意選択で、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜7員飽和環を表し、このような3〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C3アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されている。
また、ここで、R6は、C4〜C7シクロアルキルを表し、これは、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C3アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されている。
により表され、式中、R1、R2、R3は、前述と同様に定義される。
一般的合成:
一般式(Ia)の化合物(Eが窒素であり、B及びDが炭素であり、Aが窒素又は炭素である化合物I、スキーム1)をスキーム1に示すように合成することができる。5−(クロロスルホニル)−2−フルオロ安息香酸誘導体IIを構造IIIのアミンとカップリングすることにより、スルホンアミドIVが得られる。例えば、DMF中のN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)のような有機塩基の存在下でHATUを用いることによる、カルボン酸IV及びアニリンV同士のアミド形成によって、化合物VIが得られる。チオアミドVIIは、ローソン試薬(2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン−2,4−ジスルフィド)のようなチオール化剤とVIの反応により得ることができる。最後に、化合物VIIを、Aが酸素の場合にはNH2OHと、又はAが窒素の場合にはNH2NH2と、比較的高温(例えば、DMSO中で120℃〜150℃)で反応させることにより、化合物Iaを取得する。
LCMS条件:
方法A:一般:移動相A:H2O(0.1%TFA;B:CH3CN(0.05%TFA)停止時間:2分;勾配時間(分)[%A/%B]0.01[90/10]〜0.9[20/80]〜1.5[20/80]〜1.51[90/10];流量:1.2mL/分;カラム温度:50℃、Xtimate C18 2.1*30mm、3μm。
EtOAc(75mL)中の5−(クロロスルホニル)−2−フルオロ安息香酸(5.5g、23.05mモル)に、シクロヘキサンアミン(6.86g、69.15mモル)を室温で添加した。反応混合物を室温で10分撹拌した後、1N HCl(50mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮することにより、5−(N−シクロヘキシルスルファモイル)−2−フルオロ安息香酸を含有する白色の固体(6g)が得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップでそのまま使用した。DMF(30mL)中の上記の取得した固体の一部(1.5g)、4−フルオロアニリン(553mg、4.98mモル)及びDIPEA(1.287g、9.96mモル)に、HATU(2.27g、5.97mモル)を室温で添加した。混合物を室温で15時間撹拌した。EtOAc(300mL)及び水(200mL)を添加し、混合物を塩水(2×200mL)で洗浄してから、MgSO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮することにより、化合物1を得た。方法A;保持時間:1.12分。m/z:395.1(M+H)+精密質量:394.1;
トルエン(40mL)中の化合物1(1.5g、3.8mモル)及び2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン−2,4−ジスルフィド(ローソン試薬923mg、2.28mモル)を110℃で15時間撹拌した。混合物を真空で濃縮することにより、黄色い固体(2.2g)を得た。化合物2を含有するこの固体を次の反応でそのまま使用した。
DMSO(15mL)中の化合物2含有の上記の取得した固体の一部(700mg)及びN2H4.H2O(546mg、17mモル)を150℃で5時間撹拌した。水を添加し、混合物をEtOAc(150mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄してから、乾燥させ、真空で濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をMeOH−水から再結晶させてから、濾過し、真空で乾燥させた後、薄い黄色の固体として化合物3(280mg)を得た。方法B;保持時間:4.52分。m/z:389.2(M+H)+精密質量:388.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.41(1H,s)、9.26(1H,s)、8.60(1H,d,J=1.0Hz)、7.66〜7.82(3H,m)、7.41〜7.62(2H,m)、7.02〜7.21(2H,m)、2.78〜3.04(1H,m)、1.46〜1.69(4H,m)、1.32〜1.46(1H,m)、0.89〜1.30(5H,m)。
DMSO(20mL)及び水(4mL)中の化合物2含有の上記の取得した固体の一部(1g)、Na2CO3(2.58g、24.3mモル)及びNH2OH.HCl(1.69g、24.3mモル)を120℃で5時間撹拌した。水を添加し、混合物をEtOAc(150mL)で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させた後、真空で濃縮することにより、残留物を得た。この残留物を、分取HPLC(Phenomenex Synergi max−RP 150×30mm;移動相A:精製水(0.075%TFA,V/V);移動相B:アセトニトリル;流量:30mL/分;勾配:53〜83%により8分にわたって精製することにより、白色の固体として化合物4(120mg)を得た。方法C;保持時間:3.79分。m/z:390.3(M+H)+精密質量:389.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.90(1H,s)、8.75(1H,d,J=1.5Hz)、8.04(1H,dd,J=9.0,1.5Hz)、7.83(1H,d,J=9.0Hz)、7.75(1H,d,J=7.5Hz)、7.67〜7.73(2H,m)、7.16〜7.30(2H,m)、2.90〜3.02(1H,m)、1.48〜1.65(4H,m)、1.37〜1.49(1H,m)、0.95〜1.21(5H,m)。
シクロペンタンアミン(17.85g、210mモル)及びNaOH(16.8g、420mモル)をTHF(300mL)及びH2O(300mL)に溶解させた。5−(クロロスルホニル)−2−フルオロ安息香酸(50g、210mモル)を0℃で添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで洗浄した(3×50mL)。水層を分離し、1N HClでpH=3に調節した。形成された沈殿物を濾過し、真空で乾燥させることにより、5−(N−シクロペンチルスルファモイル)−2−フルオロ安息香酸(40g)を得た。5−(N−シクロペンチルスルファモイル)−2−フルオロ安息香酸(40g、139.4mモル)、4−フルオロアニリン(19.3g、167.2mモル)及びトリエチルアミン(28.2g、278.8mモル)をDMF(400mL)に溶解させた。HATU(63g、167.2mモル)を0℃で添加した後、混合物を20℃で6時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製することにより、5−(N−シクロペンチルスルファモイル)−2−フルオロ−N−(4−フルオロフェニル)ベンズアミド(38g)が得られた。5−(N−シクロペンチルスルファモイル)−2−フルオロ−N−(4−フルオロフェニル)ベンズアミド(38g、100mモル)及びローソン試薬(40.4g、100mモル)をトルエン(1000mL)に溶解させた。混合物を120℃で16時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、得られた残留物及びN2H4−H2O(80mL)を1,4−ジオキサン(500mL)に溶解させた。混合物を160℃で12時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を高性能液体クロマトグラフィー(カラム:Phenomenex Synergi Diamonsil 150*20mm*5um。方法:A中25〜55%のB;A:H2O+0.1%TFA B:CH3CN。流量(mL/分):40)により精製した。純粋な画分を回収し、飽和水性NaHCO3でpH=7に塩基性化した。有機揮発物を真空で除去した後、水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄してから、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を水(5mL)に懸濁させた後、水層を乾燥まで凍結乾燥させることにより、化合物5(15g)を得た。方法B;保持時間:4.14分。m/z:375.2(M+H)+精密質量:374.1;1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δppm 1.26〜1.33(m,2H)、1.33〜1.40(m,2H)、1.49〜1.56(m,2H)、1.56〜1.61(m,2H)、3.40(quin,J=6.6Hz,1H)、7.14(t,J=8.1Hz,2H)、7.47(br.s.,1H)、7.55(d,J=8.8Hz,1H)、7.73(dd,J=8.8,1.8Hz,1H)、7.76(dd,J=9.1,4.8Hz,2H)、8.64(d,J=1.6Hz,1H)、9.28(s,1H)、12.37(br.s.,1H)。
化合物5(400mg、1mモル)をDMF(50mL)に溶解させた。CH3I(0.71g、5mモル)及びK2CO3(0.69g、5mモル)を混合物に添加した。混合物を110℃で12時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留物を高性能液体クロマトグラフィー(カラム:Phenomenex Synergi Diamonsil 150*20mm*5um。方法:A中25%〜55%のB;A:H2O+0.1%TFA B:CH3CN。流量(mL/分):40)により精製した。純粋な画分を回収し、飽和水性NaHCO3でpH=7に塩基性化した。有機溶媒を真空で除去した後、水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄してから、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空で除去した。残留物を薄層クロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製した。得られた生成物を水(5mL)及びCH3CN(2mL)に懸濁させた後、混合物を乾燥まで凍結乾燥させることにより、化合物6(53g)を得た。
方法D;保持時間:5.87分。m/z:389.2(M+H)+精密質量:388.1;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.32(1H,s)、8.58(1H,s)、7.67〜7.81(3H,m)、7.58〜7.67(1H,m)、7.46(1H,d,J=6.5Hz)、7.12(2H,t,J=8.8Hz)、3.93(3H,s)、3.33〜3.40(1H,m)、1.42〜1.66(4H,m)、1.16〜1.42(4H,m)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM−d)δppm 8.26(1H,d,J=1.0Hz)、7.80(1H,dd,J=8.9,1.6Hz)、7.46〜7.55(2H,m)、7.34(1H,d,J=8.8Hz)、7.03(2H,t,J=8.7Hz)、6.48(1H,s)、4.46(1H,d,J=7.0Hz)、3.98(3H,s)、3.52〜3.66(1H,m)、1.69〜1.83(2H,m)、1.57〜1.66(2H,m)、1.45〜1.54(2H,m)、1.26〜1.45(2H,m)。
化合物5(600mg、1.6mモル)をDMF(50mL)に溶解させた。2−ブロモプロパン(0.98g、8mモル)及びK2CO3(0.45g、5mモル)を0℃で混合物に添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を高性能液体クロマトグラフィー(カラム:Phenomenex Synergi Diamonsil 150*20mm*5um。方法:A中25%〜55%のB;A:H2O+0.1%TFA B:CH3CN。流量(mL/分):40)により精製した。純粋な画分を回収し、飽和水性NaHCO3でpH=7に塩基性化した。揮発物を真空で除去した後、水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄してから、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を水(5mL)及びCH3CN(2mL)に懸濁させた後、混合物を乾燥まで凍結乾燥させることにより、化合物7(420mg)を得た。方法E;保持時間:4.90分。m/z:417.1(M+H)+精密質量:416.2。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δppm 1.27〜1.41(m,4H)、1.48(d,J=6.6Hz,6H)、1.51〜1.63(m,4H)、3.38(quin,J=6.6Hz,1H)、4.91(spt,J=6.5Hz,1H)、7.15(t,J=8.9Hz,2H)、7.48(br.s.,1H)、7.71(d,J=9.0Hz,1H)、7.74(dd,J=9.0,1.6Hz,1H)、7.76(dd,J=9.0,4.8Hz,2H)、8.61(dd,J=1.5,0.7Hz,1H)、9.34(s,1H)。
化合物5(600mg、1.6mモル)を1,4−ジオキサン(50mL)に溶解させた後、シクロプロピルボロン酸(690mg、8mモル)、Cu(OAc)2(181mg、8mモル)、Cs2CO3(0.45g、5mモル)及びDMAP(200mg、1.634mモル)を添加した。混合物を50℃で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を高性能液体クロマトグラフィー(カラム:Phenomenex Synergi Diamonsil 150*20mm*5um。方法:A中25%〜55%のB;A:H2O+0.1%TFA B:CH3CN。流量(mL/分):40)により精製した。純粋な画分を回収し、飽和水性NaHCO3でpH=7に塩基性化した。揮発物を真空で除去した。水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄してから、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を水(5mL)及びCH3CN(2mL)に懸濁させた。混合物を乾燥まで凍結乾燥させることにより、化合物8(380mg)を得た。方法E;保持時間:4.74分。m/z:415.1(M+H)+精密質量:414.2;1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δppm 1.11〜1.15(m,4H)、1.21〜1.41(m,4H)、1.45〜1.66(m,4H)、3.39(sxt,J=6.7Hz,1H)、3.61〜3.68(m,1H)、7.15(t,J=8.9Hz,2H)、7.51(d,J=6.9Hz,1H)、7.69(d,J=8.9,0.5Hz,1H)、7.75(dd,J=9.0,4.8Hz,1H)、7.79(dd,J=8.9,1.7Hz,2H)、8.62(dd,J=1.8,0.6Hz,1H)、9.34(s,1H)。
化合物5(1.5g、4mモル)をAc2O(50mモル)に溶解させた。混合物を110℃で12時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物をH2O(5mL)及びジクロロメタン(5mL)で洗浄し、真空で乾燥させることにより、化合物9(1.35g)を得た。方法B;保持時間:4.70分。m/z:417.2(M+H)+精密質量:416.1;1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δppm 9.81(1H,s)、8.80(1H,dd,J=1.8,5.0Hz)、8.43(1H,dd,J=8.8,0.5Hz)、8.03(1H,dd,J=8.8,1.8Hz)、7.79〜7.87(2H,m)、7.71(1H,d,J=7.0Hz)、7.18(2H,t,J=9.0Hz)、3.45(1H,sxt,J=7.0Hz)、2.66(3H,s)、1.55〜1.63(2H,m)、1.45〜1.56(2H,m)、1.32〜1.39(2H,m)、1.24〜1.32(2H,m)。
化合物5(1.5g、4mモル)をDMF(20mL)に溶解させた。NaH(0.48g、20mモル)を0℃で混合物に添加した。メチルカルボノクロリデート(1.89g、20mモル)を0℃で滴下しながら添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。H2O(5mL)を0℃で滴下しながら添加した。溶媒を真空で除去した。残留物をH2O(5mL)、ジクロロメタン(10mL)及びN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)で洗浄した後、真空で乾燥させることにより、化合物10(1.33g)を得た。方法B;保持時間:4.54分。m/z:433.1(M+H)+精密質量:432.1;1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δppm 9.97(1H,s)、8.92(1H,dd,J=1.8,0.6Hz)、8.28(1H,d,J=8.8Hz)、8.07(1H,dd,J=8.8,1.8Hz)、7.88〜7.95(2H,m)、7.79(1H,d,J=7.0Hz)、7.18〜7.28(2H、m)、4.05(3H,s)、3.45〜3.55(1H,m)、1.58〜1.66(2H,m)、1.49〜1.58(2H,m)、1.23〜1.42(4H,m)。
シクロペンチルアミンの代わりに(3S)−テトラヒドロフラン−3−アミン塩酸塩を、また4−フルオロアニリンの代わりに3,4−ジフルオロアニリンを用いて、化合物5について記載したのと同様に調製した。方法D;保持時間:5.5分。m/z:395.2(M+H)+精密質量:394.1。
3,4−ジフルオロアニリンの代わりに4−フルオロ−3−メチル−アニリンを用いて、化合物11について記載したのと同様に調製した。方法B;保持時間:4.15分。m/z:391.2(M+H)+精密質量:390.1。
CH2Cl2(30mL)中の3−シアノ−4−フルオロベンゼンスルホニル塩化物(3g、13.7mモル)及びイソプロピルアミン(1.211g、20.49mモル)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.53g、27.3mモル)を添加した。得られた混合物を18℃で2時間撹拌した。反応混合物を1N HCl(25mL)及び飽和水性NaHCO3(25mL)で洗浄してから、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮することにより、粗3−シアノ−4−フルオロ−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド(3.4g)を取得した。2−プロパノール(30mL)中の粗3−シアノ−4−フルオロ−N−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド(2.9g)の溶液に、ヒドラジン(0.77g、23.9mモル)を添加した。得られた混合物を110℃で1時間還流させた。混合物を減圧下で濃縮することにより、粗3−アミノ−N−イソプロピル−1H−インダゾール−5−スルホンアミド(4.1g)を得た。CH2Cl2(15mL)中の酢酸銅(II)(714mg、3.93mg)の溶液を5分撹拌した。粗3−アミノ−N−イソプロピル−1H−インダゾール−5−スルホンアミド(1g)、3,4−ジフルオロフェニルボロン酸(620.9mg、3.9mモル)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(508g、3.9mモル)を添加した。得られた混合物を撹拌し、O2下、50℃で一晩還流させた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮することにより、粗化合物13を得た。粗生成物を逆相上の分取高性能液体クロマトグラフィー(溶離液:H2O(0.05%NH3.H2O)中38%〜68%、v/vのCH3CN)により精製した。化合物13を含有する純粋な画分を回収し、有機物を真空で除去した。水層を乾燥まで凍結乾燥することにより、化合物13(114mg)を得た。方法B;保持時間:4.23分。m/z:367(M+H)+精密質量:366.1。
ヒドラジン水和物の代わりにメチルヒドラジンを用いて、化合物12について記載したのと同様に調製した。方法D;保持時間:5.88分。m/z:405.3(M+H)+精密質量:404.1。
シクロペンチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを、また、4−フルオロアニリンの代わりに3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−アニリンを、さらにはヒドラジン水和物の代わりにメチルヒドラジンを用いて、化合物5について記載したのと同様に調製した。方法B;保持時間:4.71分。m/z:413.3(M+H)+精密質量:412.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.93(d,J=6.5Hz,6H)3.08〜3.28(m,1H)3.97(s,3H)7.23(t,J=54.2Hz,1H)7.28〜7.42(m,1H)7.46(br.s,1H)7.63〜7.72(m,1H)7.72〜7.84(m,1H)7.91〜8.04(m,2H)8.62(s,1H)9.59(s,1H)。
イソプロピルアミンの代わりに(3S)−テトラヒドロフラン−3−アミン塩酸塩を用いて、化合物15について記載したのと同様に調製した。方法D;保持時間:5.84分。m/z:441.2(M+H)+精密質量:440.1。
3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−アニリン(1000mg、6.2mモル)、1,1’−チオカルボニルジ−2(1h)−ピリドン(1.72g、7.4mモル)及びCH2Cl2を順次20mLバイアルに25℃で添加した。混合物を70℃で1時間のマイクロ波照射により加熱した。混合物を水でクエンチングし、ジクロロメタン(20mL)で抽出した。有機層を分離し、真空で濃縮した。得られた残留物(1.8g)は、2−(ジフルオロメチル)−1−フルオロ−4−イソチオシアナト−ベンゼンを含有しており、これを精製せずに使用した。6−クロロ−N−イソプロピル−ピリジン−3−スルホンアミド(4g、17.0mモル)、シアン化亜鉛(4.0g、34mモル)、酢酸パラジウム(II)(381mg、1.7mモル)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(942mg、1.7mモル)、及びN,N−ジメチルアセトアミド(50mL)を順次250mLフラスコに25℃で添加した。混合物を60℃に温め、窒素雰囲気下で2時間撹拌した。混合物を水でクエンチングし、ジクロロメタン(50mL)で抽出した。有機層を分離し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル及び酢酸エチル(3:1)で精製することにより、6−シアノ−N−イソプロピル−ピリジン−3−スルホンアミド(3.4g)6−シアノ−N−イソプロピル−ピリジン−3−スルホンアミドが得られた。6−シアノ−N−イソプロピル−ピリジン−3−スルホンアミド(2g)及びニッケル(骨格、奨励されるモリブデン、280mg)をメタノール(2mL)に溶解させた。混合物をオートクレーブ(水素ガスで3回ガス抜きした)内で撹拌した。混合物を窒素雰囲気下(50psi)、50℃で12時間撹拌した。混合物を濾過により取り出し、揮発物を真空で除去した。粗6−(アミノメチル)−N−イソプロピル−ピリジン−3−スルホンアミド(1.5g)を精製せずに次のステップで使用した。粗6−(アミノメチル)−N−イソプロピル−ピリジン−3−スルホンアミド(1.5g)及び2−(ジフルオロメチル)−1−フルオロ−4−イソチオシアナト−ベンゼン(1.3g)をトルエン(20mL)に溶解させた。混合物を120℃で12時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル:酢酸エチル=3:1)で精製することにより、1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]−3−[[5−(イソプロピルスルファモイル)−2−ピリジル]メチル]チオ尿素(0.9g)を得た。1−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロ−フェニル]−3−[[5−(イソプロピルスルファモイル)−2−ピリジル]メチル]チオ尿素(0.9g)及びDCC(0.9g、4.2mモル)をトルエンに溶解させた。混合物を120℃で12時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を逆相上の高性能液体クロマトグラフィー(移動相:水(0.1%TFA)中0〜30%CH3CN)により精製した。純粋な画分を回収し、固体NaHCO3で中和した。有機溶媒を真空で除去した。形成された沈殿物を濾過し、H2O(5mL)で洗浄した後、高真空下で乾燥させた。残留物を水(5mL)に懸濁させ、水層を乾燥まで凍結乾燥することにより、化合物17(290mg)を得た。方法B;保持時間:3.87分。m/z:399.3(M+H)+精密質量:398.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.99(d,J=6.3Hz,6H)3.20〜3.33(m,1H)6.72(d,J=9.5Hz,1H)7.20(t,J=53.5Hz,1H)7.23〜7.37(m,2H)7.56(d,J=9.5Hz,1H)7.66〜7.85(m,2H)7.93(d,J=3.3Hz,1H)8.75(s,1H)9.56(br.s.,1H)。
2−クロロピリジン−5−スルホニル塩化物(10g、47.1mモル)及び(S)−3−アミノテトラヒドロフラントシレート(3.3g、38mモル)をCH2Cl2(200mL)に0℃で順次添加した後、トリエチルアミンをゆっくりと添加した。混合物を25℃に温め、2時間撹拌した。混合物を水でクエンチングし、ジクロロメタン(100mL)で抽出した。有機層を分離し、真空下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル及び酢酸エチル(3:1)により溶離するカラムクロマトグラフィーで精製することによって、6−クロロ−N−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]ピリジン−3−スルホンアミドが得られた。化合物18は、6−クロロ−N−イソプロピル−ピリジン−3−スルホンアミドの代わりに6−クロロ−N−[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イル]ピリジン−3−スルホンアミドを、また2−(ジフルオロメチル)−1−フルオロ−4−イソチオシアナト−ベンゼンの代わりに、4−フルオロ−3−メチルフェニルイソチオシアネートを用いて、化合物17について記載したのと同様に調製した。方法B;保持時間:3.35分。m/z:391.3(M+H)+精密質量:390.1。
EtOH(5mL)中の6−クロロ−N−イソプロピル−ピリジン−3−スルホンアミド(1.03g、4.38mモル)及びヒドラジン(1.54g、48.2mモル)を85℃で2時間加熱した。反応混合物を氷浴中で1時間冷却した。形成された白色の結晶を濾過により取り出し、低温エタノール(5mL)で洗浄した後、50℃の真空で2時間乾燥させることにより、6−ヒドラジノ−N−イソプロピル−ピリジン−3−スルホンアミド(694mg)が得られた。THF(10mL)中の4−フルオロ−3−メチルフェニルイソチオシアネート(477mg、2.86mモル)の溶液を、THF中の6−ヒドラジノ−N−イソプロピル−ピリジン−3−スルホンアミド(679mg、2.86mモル)の溶液に3分かけて少量ずつ添加した後、90分撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた白色の粉末をアセトニトリル/水から結晶化した。白色の結晶(844mg)を濾過により取り出し、50℃の真空で乾燥させた。THF(50mL)中の白色の結晶の一部(738mg)の溶液に、NEt3(0.62mL、4.45mモル)、続いて2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨウ化物(569mg、2.23mモル)を添加した後、撹拌した。反応混合物を一晩放置した後、真空で濃縮した。得られた残留物をCH2Cl2/1M HCl100mL/100mL中で撹拌した。黄色い沈殿物を濾過により取り出し、必要最低限量のメタノールに溶解させてから、Waters Porapak CX 5gカートリッジ上に載せた(メタノールで2回溶離した後、生成物を2容量のNH37M/CH3OHで溶離した)。真空で生成物画分を濃縮した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2〜10%のCH3OH)に供することにより、化合物19(75mg)を得た。方法F;保持時間:1.59分。m/z:364.1(M+H)+精密質量:363.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.01(d,J=6.6Hz,6H)、2.26(d,J=1.5Hz,3H)、3.25〜3.40(1H,2D−cosyによるH2O−ピーク下でのプロトンシグナル)、7.12(t,J=9.1Hz,1H)、7.36(dd,J=9.7,1.5Hz,1H)、7.52〜7.59(m,1H)、7.65(dd,J=6.8,2.6Hz,1H)、7.76(dd,J=9.7,0.9Hz,1H)、8.04(br.s,1H)、9.07(d,J=1.1Hz,1H)、9.65(br.s,1H)。
安定なトランスフェクト細胞株、HepG2.2.15を用いて、抗HBV活性を測定した。この細胞株は、比較的一貫した高レベルのHBVビリオン粒子を分泌することが記載されており、この粒子は、チンパンジーにおいて急性及び慢性両方の感染及び疾患を引き起こすことが立証されている。抗ウイルス性に関しては、アッセイ細胞を3日間96ウェルプレート中の段階希釈化合物で2回処理し、これを2回繰り返した。処理から6日後、リアルタイムPCRと、HBV特異的プライマーセット及びプローブを用いて、分泌したビリオンからの精製したHBVDNAの定量により、抗ウイルス活性を決定した。
Claims (11)
- 式(I)
の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型
(式中、
Aは、N、C若しくはOを表し;
Bは、C若しくはNを表し;
Dは、C若しくはNを表し;
Eは、C若しくはNを表し;
A及びEがN又はCのいずれかである場合、これらは、任意選択で、R4により置換されており;
R1は、水素又はC1〜C3アルキルを表し;
R2は、C1〜C6アルキル、C1〜C3アルキル−R6、ベンジル、又は任意選択で、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜7員飽和環を表し、このようなC1〜C6アルキル、又は3〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C3アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H若しくはCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されており;
あるいは、R1、R2は、それらが結合している窒素と一緒に、5〜7員飽和環を形成し、これは、任意選択で、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C3アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H及びCF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されており;
各R3は、水素、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3、又は任意選択で、O及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜5員飽和環から独立に選択され;
R4は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C5シクロアルキル、−(C=O)C1〜C4−アルキル、−(C=O)−C1〜C3アルキルオキシを表すか、又はA若しくはEがCと等しい場合、R4は、上記以外にハロゲンであってもよく;
R5は、水素若しくはハロゲンを表し;
R6は、任意選択で、O、S及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜7員飽和環を表し、このような3〜7員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C3アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されている)、
又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。 - R2が、C1〜C3アルキル−R6又はC4〜C7シクロアルキルを表し、これは、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C3アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されており、また、R6が、C4〜C7シクロアルキルを表し、これは、任意選択で、水素、ハロ、C1〜C3アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3からなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されている、請求項1に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR3が、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、又は任意選択で、O及びNからなる群から各々独立に選択される1個又は複数のヘテロ原子を含む3〜5員飽和環から独立に選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
- 式(Ib)又は(Ic)
(式中、R1、R2及びR3は、請求項1〜3のいずれか1項と同様に定義される)
の化合物である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - R2が、C5−シクロアルキル又はC6−シクロアルキルを表し、これは、任意選択で、水素、ハロ、及びC1〜C4アルキルからなる群から各々独立に選択される1個又は複数の置換基により置換されている、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR3が、フルオル、C1〜C3アルキル又はシクロプロピルから独立に選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、水素又はメチルを表す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、水素を表す、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 哺乳動物におけるHBV感染の予防又は治療での使用を目的とする、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又は請求項9に記載の医薬組成物。
- (a)請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物と、(b)別のHBV阻害薬とを、HBV感染の治療に際して同時、個別若しくは逐次使用するための併用製剤として含む製品。
Applications Claiming Priority (3)
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EP12182078 | 2012-08-28 | ||
EP12182078.1 | 2012-08-28 | ||
PCT/EP2013/067814 WO2014033167A1 (en) | 2012-08-28 | 2013-08-28 | Fused bicyclic sulfamoyl derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
Publications (2)
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