CN104797561A - 稠合二环的氨磺酰基衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 - Google Patents

稠合二环的氨磺酰基衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 Download PDF

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Abstract

具有化学式(I)的HBV复制抑制剂包括其立体化学同分异构形式，以及其盐、水合物、溶剂化物，其中A-E、R1、R2、R3和R5具有如在此定义的含义。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法、包含它们的药物组合物以及它们单独地或与其他HBV抑制剂相组合在HBV疗法中的用途。

Description

稠合二环的氨磺酰基衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
背景技术
乙型肝炎病毒(HBV)是嗜肝DNA病毒家族(嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae))的一种包膜、部分双链DNA(dsDNA)病毒。它的基因组包含4个重叠阅读框：前核心/核心基因；聚合酶基因；L、M以及S基因，它们编码3种包膜蛋白；以及X基因。
在感染时，该部分双链DNA基因组(松环DNA；rcDNA)在宿主细胞核中转变为共价闭环DNA(cccDNA)并且该病毒mRNA进行转录。一旦被壳体化，该前基因组RNA(pgRNA)(它还编码核心蛋白和Pol)充当反转录的模板，这种反转录在核衣壳中再生该部分dsDNA基因组(rcDNA)。
HBV在亚洲和非洲的部分地区造成了流行病，并且它在中国是地方性的。HBV已经在全世界感染了大约20亿人，其中大约3.5亿人发展成了慢性传染病。该病毒引起疾病乙型肝炎并且慢性传染病与发展肝硬化和肝细胞癌的强烈增加的风险相关。
乙型肝炎病毒的传播来源于暴露于传染性的血液或体液，同时在血清中具有高效价DNA的慢性携带者的唾液、泪液以及尿液中检测到了病毒DNA。
存在一种有效的并且被良好耐受的疫苗，但是直接的治疗选择目前还限于干扰素以及以下的抗病毒药；替诺福韦、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦以及替比夫定。
杂芳基二氢嘧啶(HAP)在组织培养和动物模型中被鉴别为一种类别的HBV抑制剂(韦伯(Weber)等人，《抗病毒研究》(AntiviralRes.)54：69-78)。
此外，WO 2013/006394(公开于2013年1月10日)，和WO2013/096744(公开于2013年6月27日)，涉及抗HBV活性的氨磺酰基-芳基酰胺。
在这些直接的HBV抗病毒药的问题中可能遇到的是毒性、致突变性、缺乏选择性、功效差、生物利用度差以及合成困难。
对于可以克服这些不利条件的至少一种的另外的HBV抑制剂存在着需要。
发明说明
在一个方面，本发明提供了可以由化学式(I)代表的化合物：
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
A代表N、C或O；
B代表C或N；
D代表C或N；
E代表C或N；
其中，如果A和E是N或C的话，它们可任选地被R4取代；
R1代表氢或C1-C3烷基；
R2代表C1-C6烷基、C1-C3烷基-R6、苄基、或可任选地包含一个或多个杂原子的一种3-7元饱和环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N，这种C1-C6烷基或一种3-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H或CF3；
或R1R2与它们所附接的氮一起形成一种可任选地被一个或多个取代基取代的5-7元饱和环，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C3烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3；
每个R3独立地选自氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3或可任选地包含一个或多个杂原子的一种3-5元饱和环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O和N；
R4代表氢、C1-C4烷基、C3-C5环烷基、-(C＝O)C1-C4-烷基、-(C＝O)-C1-C3烷氧基，或在A或E等于C的情况下，R4另外可以是卤素；
R5代表氢或卤素；
R6代表包含一个或多个杂原子的一种3-7元饱和环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N，这种3-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选择下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3；
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明进一步涉及一种药物组合物，该药物组合物包括一种具有化学式(I)的化合物，以及一种药学上可接受的载体。
本发明还涉及具有化学式(I)的化合物用于作为一种药物，优选地用于在哺乳动物中在HBV感染的预防和治疗中使用。
在另一个方面，本发明涉及一种具有化学式(I)的化合物和另一种HBV抑制剂的一种组合。
定义
作为一个基团或一个基团的一部分的术语“C1-3烷基”或“C1-C3烷基”是指具有化学式CnH2n+1的烃基，其中n是从1到3范围内的数字。在C1-3烷基偶联至一种另外的基团的情况下，它指的是一种化学式CnH2n。C1-C3烷基基团包括从1至3个碳原子，更优选地1至2个碳原子。C1-3烷基包括具有在1与3个之间的碳原子的所有线性或支链烷基基团，并且由此包括如例如甲基、乙基、正丙基以及异丙基。
作为一个基团或一个基团的一部分的C1-4烷基定义了具有从1到4个碳原子的直链或支链饱和烃基，如针对C1-3烷基和丁基等定义的基团。
作为一个基团或一个基团的一部分的C1-6烷基定义了具有从1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，如针对C1-4烷基和戊基、己基、2-甲基丁基等定义的基团。
作为基团或基团的一部分的术语“C1-3烷基氧基”指的是具有化学式--ORc的基团，其中Rc是C1-3烷基。适合的C1-3烷氧基的非限制性实例包括甲基氧基(也为甲氧基)、乙基氧基(也为乙氧基)、丙氧基以及异丙氧基。
如在此使用的，术语“3-7元饱和环”意思是具有3、4、5、6或7个碳原子的饱和环烃，并且对于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基是通用的。
这种饱和环可任选地包含一个或多个杂原子，使得至少一个碳原子被选自N、O以及S，尤其选自N和O的一个杂原子替代。实例包括氧杂环丁烷、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基和吡咯烷基。
如在此使用
表示一种可任选地包含一个或多个杂原子的稠合二环基团，使得至少B、D或E被氮替代或者A被N或O((杂-)芳基)替代。所指示的(杂-)芳基基团需要仅仅具有一定程度的芳香族特征。(杂-)芳基基团的示意性实例包含但不限于苯并呋喃、吲哚、异吲哚、吲唑、咪唑吡啶和苯异噁唑。优选的是苯异噁唑和吲唑。
应该注意的是不同杂环的不同异构体可以存在于如贯穿本说明使用的定义中。例如，吡咯基可以是1H-吡咯基或者2H-吡咯基。
术语卤素对于氟、氯、溴或碘是通用的。
还应该注意的是在定义中使用的任何分子部分上的残基位置可以是在此类部分上的任何位置，只要它是化学稳定的。例如吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。
当任何变量(例如卤素或C1-4烷基)在任何组分中出现一次以上时，每一定义独立的。
为了治疗使用，具有化学式(I)的化合物的盐是其中平衡离子是药学上或生理学上可接受的那些。然而，例如在药学上可接受的具有化学式(I)的化合物的制备或纯化中，还可以发现具有非药学上可接受的平衡离子的盐的用途。所有的盐，不论是药学上可接受的还是不可接受的，均被包括在本发明的范围内。
本发明的化合物能够形成的药学上可接受的或生理学上可耐受的加成盐形式可以使用适当酸方便地制备，这些适当酸如例如是无机酸，如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸；硫酸；半硫酸、硝酸；磷酸等酸；或有机酸，如例如乙酸、天冬氨酸、十二烷基硫酸、庚酸、己酸、烟碱酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、双羟萘酸以及类似酸。
相反地，可以通过用适当碱的处理将所述酸加成盐形式转化为游离碱形式。
术语“盐”还包括本发明的化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式。此类形式的实例是例如水合物、醇化物等。
本发明的化合物还可以按它们的互变异构形式存在，例如酰胺(-C(＝O)-NH-)基团的互变异构形式是亚氨基醇(-C(OH)＝N-)。互变异构形式，虽然没有在此代表的结构式中明确指出，但是也旨在包括在本发明的范围之内。
如在上文中使用的术语“本发明的化合物的立体化学异构形式”定义了由通过相同顺序的键键合的相同原子组成的但具有不可互换的不同三维结构的所有可能化合物，本发明的化合物可以具有这些特征。除非另外提及或指明，化合物的化学命名涵盖所述化合物可以具有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物可以包含所述化合物的基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映异构体。处于纯形式的或彼此混合的本发明的化合物的所有立体化学异构形式旨在被涵盖在本发明的范围内。
在此提到的化合物和中间体的纯的立体异构形式被定义为基本上没有具有所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其他对映异构或非对映异构形式的异构体。具体地说，术语‘立体异构纯’涉及具有至少80％立体异构过量(即，最少90％的一种异构体和10％的其他可能的异构体)到100％立体异构过量(即，100％的一种异构体并且没有其他异构体)的化合物或中间物，更尤其是具有90％到100％立体异构过量、甚至更尤其具有94％到100％立体异构过量并且最尤其具有97％到100％立体异构过量的化合物或中间物。应当以类似的方式理解术语‘对映异构纯’和‘非对映异构纯’，但是讨论中的分别是关于混合物中的对映异构过量以及非对映异构过量。
本发明的化合物及中间体的纯的立体异构形式可以通过本领域已知的程序的应用来获得。例如，对映异构体可以通过用旋光酸或旋光碱使它们的非对映异构盐进行选择性结晶而得以彼此分离。它们的实例是酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸以及樟脑磺酸。可替代地，可以通过使用手性固定相的层析技术分离对映异构体。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始物质的相对应的纯立体化学异构形式，其条件是反应立体特异性地进行。优选地，如果一种具体的立体异构体是所希望的，那么所述化合物将通过制备的立体专一方法得以合成。这些方法将有利地使用对映异构体纯的起始材料。
可以通过常规方法分别地获得具有化学式(I)的非对映异构外消旋体。可以有利地采用的适当的物理分离方法是，例如，选择性结晶和层析(如柱层析法)。
本发明还旨在包括存在于本发明化合物上的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序数而具有不同质量数的原子。通过通用实例的方式并且在无限制的情况下，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
发明详细说明
每当在下文中使用，术语“具有化学式(I)的化合物”，
或“本发明的化合物”或相似的术语意思是包括具有通式(I)(Ia)、(Ib)、(I-I)、(I-II)的化合物、其盐、立体异构形式和外消旋混合物或任何亚组。
根据本发明，在化学式(I)中，
A代表N、C或O；
B代表C或N；
D代表C或N；
E代表C或N；
其中，如果A和E是N或C的话，它们可任选地被R4取代；
R1代表氢或C1-C3烷基；
R2代表C1-C6烷基、C1-C3烷基-R6、苄基、或可任选地包含一个或多个杂原子的一种3-7元饱和环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N，这种C1-C6烷基或一种3-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H或CF3；
或R1R2与它们所附接的氮一起形成一种可任选地被一个或多个取代基取代的5-7元饱和环，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C3烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3；
每个R3独立地选自氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3或可任选地包含一个或多个杂原子的一种3-5元饱和环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O和N；
R4代表氢、C1-C4烷基、C3-C5环烷基、-(C＝O)C1-C4-烷基、-(C＝O)-C1-C3烷氧基，或在A或E等于C的情况下，R4另外可以是卤素；
R5代表氢或卤素，并且
R6代表包含一个或多个杂原子的一种3-7元饱和环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N，这种3-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选择下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3。
在本发明的一个第一实施例中，R4代表氢、C3-C5环烷基、-(C＝O)C1-C4-烷基、-(C＝O)-C1-C3烷氧基，或在A或E等于C的情况下，R4另外可以是卤素。
在本发明的一个实施例中，R1代表氢或甲基。在本发明的一个第二实施例中，R2代表可任选地被一个或多个取代基取代的C1-C3烷基-R6或C4-C7环烷基，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3并且其中R6代表可任选地被一个或多个取代基取代的C4-C7环烷基，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3
在一个第三实施例中，R2代表可任选地被一个或多个取代基取代的C4-C7环烷基，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3。在又另一个实施例中，R2代表可任选地被一个或多个取代基取代的C5-环烷基或C6-环烷基，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素和C1-C4烷基。
在另一个实施例中，R3代表氟、C1-C3烷基或环丙基。优选地，至少一个R3代表甲基、异丙基或环丙基。在另一个实施例中，一个R3代表甲基、异丙基或环丙基并且其他的R3代表氟或氢。
优选地，R4代表氢。
在一个优选的实施例中，这些化合物是由化学式(I-I)或(I-II)代表
其中，R1、R2、R3是如以上所定义的。
任何亚实施例或优选实施例的另外的组合也构思在本发明范围内。
最优选的是如在表1中所示出的化合物。
在一个另外的方面，本发明关注一种药物组合物，该药物组合物包括如在此指定的治疗上或预防上有效量的具有化学式(I)的化合物，以及药学上可接受的载体。这种背景下，一种防治有效量是足以预防处于被感染风险中的受试者的HBV感染的量。在这种背景下，一种治疗有效量是一种在已被感染的受试者中足以稳定HBV感染、减轻HBV感染、或根除HBV感染的量。仍然在一个另外的方面，本发明涉及制备如在此指定的药物组合物的方法，其包括紧密地将药学上可接受的载体与如在此指定的治疗上有效量的或预防上有效量的具有化学式(I)的化合物混合。
因此，可以将本发明的化合物或其任何子群配制为用于给药目的的不同的药用形式。作为适当的组合物，可以引用所有通常用于全身性给药的组合物。为了制备本发明的药物组合物，将一种有效量的特定化合物(可任选地呈加成盐形式)作为活性成分与一种药学上可接受的载体组合在均匀掺合物中，该载体可以采用多种形式，取决于用于给药的所希望的制剂的形式。令人希望的是这些药物组合物处于适合于、特别是适合于经口服、直肠、经皮或经肠胃外注射给予的单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的药物组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况中，例如像水，二醇类、油类、醇类以及类似物；或在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，固体载体如淀粉、糖、髙岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为它们易于给药，片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型，在这种情况中采用固体药物载体。对于肠胃外组合物来说，载体通常将包括至少呈大部分的无菌水，但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。可以制备例如可注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。还可以制备可注射悬浮液，在该情况下，可以使用适当液体载体、悬浮剂等。还包括预期在使用之前不久将其转化为液体形式制品的固体形式制品。在适合用于经皮给予的组合物中，该载体可任选地包括一种渗透增强剂和/或适合的润湿剂，可任选地与小比例的具有任何性质的适合的添加剂组合，这些添加剂并不在皮肤上引入显著的有害作用。本发明的化合物还可以使用任何本领域已知的递送系统经由呈溶液、悬浮液或干粉形式的口腔吸入或吹入来给予。
尤其有利的是以单位剂型配制上述药物组合物，以便易于给予和使剂量均一。如在此使用的单位剂型指的是适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸剂、栓剂、粉剂包、薄片、可注射溶液或悬浮液等，以及其分开的多种剂型。
具有化学式(I)的化合物作为HBV复制循环的抑制剂是有活性的并且可以用于治疗和预防HBV感染或与HBV相关的疾病。后者包括进展性肝纤维化、导致肝硬化的炎症和坏死、末期肝病、以及肝细胞癌。
由于它们的抗病毒特性，特别是它们抗-HBV特性，具有化学式(I)的化合物或其任何亚组在HBV复制循环的抑制中是有用的，具体地在感染HBV的温血动物的治疗中(具体地人类)以及用于HBV感染的预防方面是有用的。此外本发明涉及治疗被HBV感染或处于被HBV感染的风险的温血动物(具体地人类)的方法，所述方法包括给予治疗上有效量的具有化学式(I)的化合物。
如在此指定的具有化学式(I)的化合物，可以因此被作为一种药物，具体地作为治疗或预防HBV感染的药物。作为药物的所述用途或治疗方法包括将有效对抗HBV感染相关病况的量或有效预防HBV感染的量全身性给药到HBV感染的受试者或易受HBV感染的受试者。
本发明还涉及本发明的化合物在制造用于治疗或预防HBV感染的药剂中的用途。
总体上，考虑的是抗病毒有效的日量将是从约0.01mg/kg至约50mg/kg体重，或从约0.01mg/kg至约30mg/kg体重。可能适当的是将所要求的剂量在全天中以适当间隔给予为两个、三个、四个或更多个亚剂量。所述亚剂量可以配制为单位剂型，例如每单位剂型含有约1mg至约500mg、或约1mg至约300mg、或约1mg至约100mg、或约2mg至约50mg的活性成分。
本发明还关注如在此指定的具有化学式(I)的化合物或其任何亚组与其他抗-HBV剂的组合。术语“组合”还涉及一种产品或试剂盒，该产品和试剂盒包含(a)如以上指定的具有化学式(I)的化合物，以及(b)至少一种能够治疗HBV感染的其他的化合物(在此指作为抗-HBV剂)，作为用于同时、分开或顺序地用于HBV感染治疗的组合制剂。在一个实施例中，本发明关注具有化学式(I)的化合物或其任何亚组与至少一种抗-HBV剂的组合。在一个具体实施例中，本发明关注具有化学式(I)的化合物或其任何亚组与至少两种抗-HBV剂的组合。在一个具体实施例中，本发明关注具有化学式(I)的化合物或其任何亚组与至少三种抗-HBV剂的组合。在一个具体实施例中，本发明关注具有化学式(I)的化合物或其任何亚组与至少四种抗-HBV剂的组合。
先前已知的抗-HBV剂(例如干扰素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干扰素-α、3TC、阿德福韦或其组合)与具有化学式(I)的化合物或其任何亚组的组合可以在组合疗法中用作一种药物。
通用合成方法
通用合成：
具有通式(Ia)(化合物I，其中E等于氮并且B和D等于碳，伴随A等于氮或氧，方案1)的化合物可以如在方案1中所示出的来合成。将一种5-(氯磺酰基)-2-氟苯甲酸衍生物II与一种具有结构III的胺偶联，产生磺酰胺IV。例如在一种有机碱像在DMF中的N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的存在下，通过使用HATU，经由在羧酸IV和苯胺V之间形成酰胺，获得化合物VI。经由VI与一种硫化剂像劳森试剂(Lawesson’s reagent)(2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物)的反应可以获得硫代酰胺VII。最后，在更高温度(例如120°-150℃于DMSO中)下，化合物VII与NH2OH(在A等于氧的情况下)或NH2NH2(在A等于氮的情况下)反应，得到化合物Ia。
方案1
方案2
可替代地，对于具有通式(Ia)的化合物的合成，可以使用如在方案2中所描述的途径。化合物VIII可以与具有化学式(III)的胺反应，从而得到化合物IX，例如在110℃下，通过使用在iPrOH中的酰肼，将化合物IX环化为一种具有化学式X的化合物，其中在化合物X中A等于NH。例如通过铜催化的与使用的一种硼酸XI偶联，化合物X可以进一步转化为一种具有通式(Ia)的化合物。
方案3
方案3描述具有通式(Ib)的化合物的通用合成。通过使化合物XII与一种异硫氰酸XIII反应并且将形成的中间体环化为具有通式(Ib)的化合物，例如在N,N'-二环己基碳二亚胺或2-氯-1-甲基吡啶碘化物的影响下。具有通式XIIa和XIIb的化合物可以如在方案4中所示出的以及如在化合物17、18和19的合成中示例的来制备。
方案4
实验：
LCMS条件：
方法A：通用：流动相A：H2O(0.1％TFA；B：CH3CN(0.05％TFA)终止时间：2min；梯度时间(min)[％A/％B]0.01[90/10]至0.9[20/80]至1.5[20/80]至1.51[90/10]；流速：1.2ml/min；柱温度：50°C，Xtimate C182.1*30mm，3μm。
方法B：通用：流动相A：H2O(0.1％TFA；B：CH3CN(0.05％TFA)终止时间：10min；梯度时间(min)[％A/％B]0.0[90/10]至0.8[90/10]至4.5[20/80]至7.5[20/80]至8.0[90/10]；流速：0.8ml/min；柱温度：50℃，YMC-PACK ODS-AQ，50×2.0mm，5μm。
方法C：通用：流动相A：H2O(0.1％TFA；B：CH3CN(0.05％TFA)终止时间：10min；梯度时间(min)[％A/％B]0.0[70/30]至0.8[70/30]至4[10/90]至7.5[10/90]至8.0[70/30]；流速：0.8ml/min；柱温度：50℃ YMC-PACK ODS-AQ，50×2.0mm，5μm。
方法D：通用：流动相A：H2O(0.1％TFA；B：CH3CN(0.05％TFA)终止时间：10min；梯度时间(min)[％A/％B]0.0[100/0]至1[100/0]至5[40/60]至7.5[40/60]至8.0[100/0]；流速：0.8ml/min；柱温度：50℃，YMC-PACK ODS-AQ，50×2.0mm，5μm。
方法E：通用：流动相A：H2O(0.1％TFA)；B：CH3CN(0.05％TFA)终止时间：10min；梯度时间(min)[％A/％B]0.0[90/10]至0.8[90/10]至4.5[20/80]至7.5[20/80]；9.5[90/10]流速：0.8mL/min；柱温度：50C，安捷伦TC-C18，50×2.1mm，5μm
方法F：使用具有柱加热器(设定在55℃)的Acquity UPLC(沃特斯公司)进行LC测量。在流速为0.8mL/min的Acquity UPLC HSST3柱(1.8μm，2.1x 100mm；Waters Acquity)上进行反相UPLC(超高效液相层析)。使用两种流动相(A：在H2O/乙腈95/5中的10mM乙酸铵；流动相B：乙腈)运行梯度条件：在2.1分钟内从100％A和0％B到5％A和95％B并且随后在0.9分钟内到0％A和100％B，在0.5min内到5％A和95％B。使用1μl的注入体积。对于正电离模式的锥孔电压是30V，并且对于负电离模式的锥孔电压是30V。
化合物的合成：
在室温下向在EtOAc(75mL)中的5-(氯磺酰基)-2-氟苯甲酸(5.5g，23.05mmol)添加环己胺(6.86g，69.15mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌10分钟并且接着用1N HCl(50mL)进行洗涤。将有机相经MgSO4干燥并且在真空中浓缩，从而得到一种白色固体(6g)，该白色固体包含5-(N-环己基氨磺酰基)-2-氟苯甲酸，将其按原样未经进一步纯化而用于下一个步骤。在室温下，向以上获得的部分固体(1.5g)中添加在DMF(30mL)中的4-氟苯胺(553mg，4.98mmol)和DIPEA(1.287g，9.96mmol)、HATU(2.27g，5.97mmol)。将该混合物在室温下搅拌15小时。添加EtOAc(300mL)和水(200mL)，并且将该混合物用盐水(2x 200mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩得到化合物1。方法A：Rt:1.12min.m/z:395.1(M+H)+精确质量:394.1；
将化合物1(1.5g，3.8mmol)和2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(劳森试剂(Lawesson's reagent)923mg，2.28mmol)在甲苯(40mL)中在110℃下搅拌15小时。将该混合物在真空中浓缩得到一种黄色固体(2.2g)。该固体包含化合物2，将其按原样用于下一个反应。
在150℃下，将以上获得的包含化合物2的部分固体(700mg)和N2H4.H2O(546mg，17mmol)在DMSO(15mL)中搅拌5小时。添加水并且将该混合物用EtOAc(150mL)萃取。将有机层用盐水洗涤、干燥并且在真空中浓缩，得到一种残余物。在过滤和真空中干燥之后，将获得的残余物从MeOH-水中重结晶，得到呈浅黄色固体的化合物3(280mg)。方法B；Rt:4.52min.m/z:389.2(M+H)+精确质量:388.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.41(1H,s),9.26(1H,s),8.60(1H,d,J＝1.0Hz),7.66-7.82(3H,m),7.41-7.62(2H,m),7.02-7.21(2H,m),2.78-3.04(1H,m),1.46-1.69(4H,m),1.32-1.46(1H,m),0.89-1.30(5H,m)
在120℃下，将以上获得的包含化合物2的部分固体(1g)、Na2CO3(2.58g，24.3mmol)和NH2OH.HCl(1.69g，24.3mmol)在DMSO(20mL)和水(4mL)中搅拌5小时。添加水并且将该混合物用EtOAc(150mL)萃取，将有机层用盐水洗涤，干燥并且在真空中浓缩，得到一种残余物。将该残余物通过制备型HPLC(菲罗门Synergimax-RP 150x 30mm；流动相A：纯化的水(0.075％TFA，V/V)；流动相B：乙腈；流速(30mL/min)梯度：53％-83％经8分钟)进行纯化，得到呈一种白色固体的化合物4(120mg)。方法C；Rt:3.79min.m/z:390.3(M+H)+精确质量:389.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.90(1H,s),8.75(1H,d,J＝1.5Hz),8.04(1H,dd,J＝9.0,1.5Hz),7.83(1H,d,J＝9.0Hz),7.75(1H,d,J＝7.5Hz),7.67-7.73(2H,m),7.16-7.30(2H,m),2.90-3.02(1H,m),1.48-1.65(4H,m),1.37-1.49(1H,m),0.95-1.21(5H,m)
化合物5
将环戊胺(17.85g，210mmol)和NaOH(16.8g，420mmol)溶解在THF(300mL)和H2O(300mL)中。在0℃，添加5-(氯磺酰基)-2-氟苯甲酸(50g，210mmol)。将该混合物在20℃下搅拌12小时。将该混合物用乙酸乙酯(3x 50mL)进行洗涤。将该水层分离，并且用1N HCl调整至pH＝3。将形成的沉淀过滤并且在真空中干燥，得到5-(N-环戊基氨磺酰基)-2-氟苯甲酸(40g)。将5-(N-环戊基氨磺酰基)-2-氟苯甲酸(40g，139.4mmol)、4-氟苯胺(19.3g，167.2mmol)和三乙胺(28.2g，278.8mmol)溶解在DMF(400mL)中。在0℃下添加HATU(63g，167.2mmol)并且接下来将该混合物在20℃下搅拌6小时。将溶剂在真空中去除并且将获得的残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：石油醚：乙酸乙酯＝5:1)进行纯化，产生5-(N-环戊基氨磺酰基)-2-氟-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺(38g)。将5-(N-环戊基氨磺酰基)-2-氟-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺(38g，100mmol)和劳森试剂(Lawesson's reagent)(40.4g，100mmol)溶解于甲苯(1000mL)。将该混合物在120℃搅拌16小时。将挥发物在真空中去除并且将获得的残余物和N2H4-H2O(80mL)溶解于1,4-二噁烷(500mL)。将该混合物在160℃搅拌12小时。将该溶剂在真空中去除并且将获得的残余物通过高效液相层析进行纯化(柱：菲罗门Synergi Diamonsil 150*20mm*5um。方法：25％至55％B在A中；A：H2O+0.1％TFA B：CH3CN。流速(mL/min)：40)。将纯的部分收集并且用饱和水性NaHCO3碱化至pH＝7。将有机挥发物在真空中去除并且将该水层用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。将溶剂在真空中去除，将获得的残余物悬浮在水(5mL)中并且将水层冻干至干燥，产生化合物5(15g)。方法B；Rt:4.14min.m/z:375.2(M+H)+；精确质量：374.1；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.26-1.33(m,2H),1.33-1.40(m,2H),1.49-1.56(m,2H),1.56-1.61(m,2H),3.40(quin,J＝6.6Hz,1H),7.14(t,J＝8.1Hz,2H),7.47(br.s.,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.76(dd,J＝9.1,4.8Hz,2H),8.64(d,J＝1.6Hz,1H),9.28(s,1H),12.37(br.s.,1H)。
化合物6
将化合物5(400mg，1mmol)溶解在DMF(50mL)中。将CH3I(0.71g，5mmol)和K2CO3(0.69g，5mmol)添加至该混合物里。将该混合物在110℃下搅拌12小时。将该溶剂在真空中去除。将残余物通过高效液相层析进行纯化(柱：菲罗门Synergi Diamonsil150*20mm*5um。方法：25％至55％B在A中；A：H2O+0.1％TFA B：CH3CN。流速(mL/min)：40)。将纯的部分收集并且用饱和水性NaHCO3碱化至pH＝7。将有机溶剂在真空中去除并且将该水层用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。将该溶剂在真空中去除。将残余物通过薄层层析(洗脱液：石油醚：乙酸乙酯＝1:1)进行纯化。将获得的产物悬浮在水(5mL)和CH3CN(2mL)中，并且将该混合物冻干至干燥，产生化合物6(53mg)。
方法D；Rt:5.87min.m/z:389.2(M+H)+精确质量:388.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.32(1H,s),8.58(1H,s),7.67-7.81(3H,m),7.58-7.67(1H,m),7.46(1H,d,J＝6.5Hz),7.12(2H,t,J＝8.8Hz),3.93(3H,s),3.33-3.40(1H,m),1.42-1.66(4H,m),1.16-1.42(4H,m)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.26(1H,d,J＝1.0Hz),7.80(1H,dd,J＝8.9,1.6Hz),7.46-7.55(2H,m),7.34(1H,d,J＝8.8Hz),7.03(2H,t,J＝8.7Hz),6.48(1H,s),4.46(1H,d,J＝7.0Hz),3.98(3H,s),3.52-3.66(1H,m),1.69-1.83(2H,m),1.57-1.66(2H,m),1.45-1.54(2H,m),1.26-1.45(2H,m)。
化合物7
将化合物5(600mg，1.6mmol)溶解在DMF(50mL)中。在0℃下，将2-溴丙烷(0.98g，8mmol)和K2CO3(0.45g，5mmol)添加到该混合物中。将该混合物在0℃下搅拌1小时。将该溶剂在真空中去除并且将获得的残余物通过高效液相层析进行纯化(柱：菲罗门Synergi Diamonsil 150*20mm*5um。方法：25％至55％B在A中；A：H2O+0.1％TFA B：CH3CN。流速(mL/min)：40)。将纯的部分收集并且用饱和水性NaHCO3碱化至pH＝7。将挥发物在真空中去除并且将该水层用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。将溶剂在真空中去除，将获得的残余物悬浮在水(5mL)和CH3CN(2mL)中，并且将该混合物冻干至干燥，产生化合物7(420mg)。方法E；Rt:4.90min.m/z:417.1(M+H)+精确质量:416.2。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.27-1.41(m,4H),1.48(d,J＝6.6Hz,6H),1.51-1.63(m,4H),3.38(quin,J＝6.6Hz,1H),4.91(spt,J＝6.5Hz,1H),7.15(t,J＝8.9Hz,2H),7.48(br.s.,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,1H),7.74(dd,J＝9.0,1.6Hz,1H),7.76(dd,J＝9.0,4.8Hz,2H),8.61(dd,J＝1.5,0.7Hz,1H),9.34(s,1H)。
化合物8
将化合物5(600mg，1.6mmol)溶解在1,4-二噁烷(50mL)中，添加环丙基硼酸(690mg，8mmol)、Cu(OAc)2(181mg，8mmol)、Cs2CO3(0.45g，5mmol)和DMAP(200mg，1.634mmol)。将混合物在50℃下搅拌过夜。将该溶剂在真空中去除并且将获得的残余物通过高效液相层析进行纯化(柱：菲罗门Synergi Diamonsil 150*20mm*5um。方法：从25％至55％B在A中。A：H2O+0.1％TFA B：CH3CN。流速(mL/min)：40)。将纯的部分收集并且用饱和水性NaHCO3碱化至pH＝7。将挥发物在真空中去除。将水层用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。将溶剂在真空中去除并且将获得的残余物悬浮在水(5mL)和CH3CN(2mL)中。将该混合物冻干至干燥，得到化合物8(380mg)。
方法E；Rt:4.74min.m/z:415.1(M+H)+精确质量:414.2。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.11-1.15(m,4H),1.21-1.41(m,4H),1.45-1.66(m,4H),3.39(sxt,J＝6.7Hz,1H),3.61-3.68(m,1H),7.15(t,J＝8.9Hz,2H),7.51(d,J＝6.9Hz,1H),7.69(dd,J＝8.9,0.5Hz,1H),7.75(dd,J＝9.0,4.8Hz,1H),7.79(dd,J＝8.9,1.7Hz,2H),8.62(dd,J＝1.8,0.6Hz,1H),9.34(s,1H)。
化合物9
将化合物5(1.5g，4mmol)溶解在Ac2O(50mL)中。将该混合物在110℃下搅拌12小时。将溶剂在真空中去除，将获得的残余物用H2O(5mL)和二氯甲烷(5mL)洗涤并且在真空中干燥，得到化合物9(1.35g)。方法B；Rt:4.70min.m/z:417.2(M+H)+精确质量:416.1。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 9.81(1H,s),8.80(1H,dd,J＝1.8,0.5Hz),8.43(1H,dd,J＝8.8,0.5Hz),8.03(1H,dd,J＝8.8,1.8Hz),7.79-7.87(2H,m),7.71(1H,d,J＝7.0Hz),7.18(2H,t,J＝9.0Hz),3.45(1H,sxt,J＝7.0Hz),2.66(3H,s),1.55-1.63(2H,m),1.45-1.56(2H,m),1.32-1.39(2H,m),1.24-1.32(2H,m)
化合物10
将化合物5(1.5g，4mmol)溶解在DMF(20mL)中。在0℃下，将NaH(0.48g，20mmol)添加至该混合物里。在0℃下，逐滴添加氯甲酸甲酯(1.89g，20mmol)。将该混合物在25℃下搅拌12小时。在0℃下，逐滴添加H2O(5mL)。将该溶剂在真空中去除。将残余物用H2O(5mL)、二氯甲烷(10mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)洗涤，并且在真空中干燥，得到化合物10(1.33g)。方法B；Rt:4.54min.m/z:433.1(M+H)+精确质量:432.1。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 9.97(1H,s),8.92(1H,dd,J＝1.8,0.6Hz),8.28(1H,d,J＝8.8Hz),8.07(1H,dd,J＝8.8,1.8Hz),7.88-7.95(2H,m),7.79(1H,d,J＝7.0Hz),7.18-7.28(2H,m),4.05(3H,s),3.45-3.55(1H,m),1.58-1.66(2H,m),1.49-1.58(2H,m),1.23-1.42(4H,m)。
化合物11
如对于化合物5所描述的，使用(3S)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐代替环戊胺并且3,4-二氟苯胺代替4-氟苯胺来类似地制备。方法D；Rt:5.5min.m/z:395.2(M+H)+精确质量:394.1。
化合物12
如对于化合物11所描述的，使用4-氟-3-甲基-苯胺代替3,4-二氟苯胺来类似地制备。方法B；Rt:4.15min.m/z:391.2(M+H)+精确质量:390.1。
化合物13
向3-氰基-4-氟苯磺酰氯(3g，13.7mmol)和异丙胺(1.211g，20.49mmol)于CH2Cl2(30mL)中的溶液里添加N,N-二异丙基乙胺(3.53g，27.3mmol)。将产生的混合物在18℃下搅拌2小时。将该反应混合物用1N HCl(25mL)和饱和水性NaHCO3(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，得到粗的3-氰基-4-氟-N-异丙基-苯磺酰胺(3.4g)。向粗的3-氰基-4-氟-N-异丙基-苯磺酰胺(2.9g)于2-丙醇(30mL)的溶液里添加酰肼(0.77g，23.9mmol)。将产生的混合物在110℃下回流1小时。将该混合物在减压下浓缩，得到粗的3-氨基-N-异丙基-1H-吲唑-5-磺酰胺(4.1g)。将乙酸铜(II)(714mg，3.93mmol)于CH2Cl2(15mL)的溶液搅拌5分钟。
添加粗的3-氨基-N-异丙基-1H-吲唑-5-磺酰胺(1g)、3,4-二氟苯基硼酸(620.9mg，3.9mmol)和N,N-二异丙基乙胺(508mg，3.9mmol)。将产生的混合物进行搅拌并且在50℃在O2下回流过夜。将有机层分离并且将水层用二氯甲烷(20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，得到粗化合物13。
将粗产物通过制备型反相高效液相层析(洗脱液：CH3CN在H2O(0.05％NH3.H2O)中从38％至68％，v/v)纯化。收集包含化合物13的纯的部分并且将有机物在真空中去除。将水层冻干至干燥，得到化合物13(114mg)。方法B；Rt:4.23min.m/z:367(M+H)+精确质量:366.1。
化合物14
如对于化合物12所描述的，使用甲基肼代替水合肼来类似地制备。方法D；Rt:5.88min.m/z:405.3(M+H)+精确质量:404.1。
化合物15
如对于化合物5所描述的，使用异丙胺代替环戊胺、3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺代替4-氟苯胺、并且甲基肼代替水合肼来类似地制备。方法B；Rt:4.71min.m/z:413.3(M+H)+精确质量:412.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.93(d,J＝6.5Hz,6H)3.08-3.28(m,1H)3.97(s,3H)7.23(t,J＝54.2Hz,1H)7.28-7.42(m,1H)7.46(br.s,1H)7.63-7.72(m,1H)7.72-7.84(m,1H)7.91-8.04(m,2H)8.62(s,1H)9.59(s,1H)。
化合物16
如对于化合物15所描述的，使用(3S)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐代替异丙胺来类似地制备。方法D；Rt:5.84min.m/z:441.2(M+H)+精确质量:440.1。
化合物17
将3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺(1000mg，6.2mmol)、1,1'-硫代羰基二-2(1h)-吡啶酮(1.72g，7.4mmol)和CH2Cl2在25℃下顺序地添加至20mL小瓶里。将该混合物通过微波辐射在70℃下加热1小时。
将该混合物用水淬灭，用二氯甲烷萃取(20mL)。
分离有机层并且在真空中浓缩。将获得的包含2-(二氟甲基)-1-氟-4-异硫氰酸-苯酯的残余物(1.8g)未经纯化而使用。将6-氯-N-异丙基-吡啶-3-磺酰胺(4g，17.0mmol)、氰化锌(4.0g，34mmol)、乙酸钯(II)(381mg，1.7mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(942mg，1.7mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL)在25℃下顺序地添加至250mL烧瓶里。将该混合物加温至60℃并且在氮气氛下搅拌2小时。将该混合物用水淬灭，用二氯甲烷萃取(50mL)。分离有机层并且在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶柱层析纯化(石油醚和乙酸乙酯(3:1)，得到6-氰基-N-异丙基-吡啶-3-磺酰胺(3.4g)6-氰基-N-异丙基-吡啶-3-磺酰胺。将6-氰基-N-异丙基-吡啶-3-磺酰胺(2g)和镍(骨架，钼促进的，280mg))溶解在甲醇(2mL)中。将该混合物在高压灭菌锅中搅拌(用氢气脱气三次)。将该混合物在50℃在氢气氛(50psi)下搅拌12小时。滤出混合物并且在真空中去除挥发物。将粗的6-(氨基甲基)-N-异丙基-吡啶-3-磺酰胺(1.5g)不经纯化而用于下一步骤。将粗的6-(氨基甲基)-N-异丙基吡啶-3-磺酰胺(1.5g)和2-(二氟甲基)-1-氟-4-异硫氰酸-苯酯(1.3g)溶解在甲苯(20mL)中。将该混合物在120℃下搅拌12小时。将该溶剂在真空中去除。将获得的残余物通过硅胶柱层析(洗脱液:石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-[[5-(异丙基氨磺酰基)-2-吡啶基]甲基]硫脲(0.9g)。将1-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-[[5-(异丙基氨磺酰基)-2-吡啶基]甲基]硫脲(0.9g)和DCC(0.9g，4.2mmol)溶解在甲苯中。将该混合物在120℃下搅拌12小时。将溶剂在真空中去除并且将获得的残余物通过反相高效液相层析(流动相：CH3CN在水(0.1％TFA)中从0至30％)纯化。收集纯的部分并且用固体NaHCO3中和。将该有机溶剂在真空中去除。将形成的沉淀过滤，用H2O(5mL)洗涤并且在高度真空下干燥。将残余物悬浮在水(5mL)中并且将水层冻干至干燥，产生化合物17(290mg)。方法B；Rt:3.87min.m/z:399.3(M+H)+精确质量:398.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.99(d,J＝6.3Hz,6H)3.20-3.33(m,1H)6.72(d,J＝9.5Hz,1H)7.20(t,J＝53.5Hz,1H)7.23-7.37(m,2H)7.56(d,J＝9.5Hz,1H)7.66-7.85(m,2H)7.93(d,J＝3.3Hz,1H)8.75(s,1H)9.56(br.s.,1H)
化合物18
在0℃下，将2-氯吡啶-5-磺酰氯(10g，47.1mmol)和(S)-3-氨基四氢呋喃甲苯磺酸(3.3g，38mmol)顺序地添加至CH2Cl2(200mL)里，缓慢添加三乙胺。将该混合物加温至25℃并且搅拌2小时。将该混合物用水淬灭，用二氯甲烷萃取(100mL)。分离有机层并且在真空下浓缩。将粗产品通过由石油醚和乙酸乙酯(3:1)洗脱的柱层析纯化，得到6-氯-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基]吡啶-3-磺酰胺。如对于化合物17所描述的，使用6-氯-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基]吡啶-3-磺酰胺代替6-氯-N-异丙基-吡啶-3-磺酰胺、并且4-氟-3-甲基苯基异硫氰酸酯代替2-(二氟甲基)-1-氟-4-异硫氰酸-苯酯类似地制备化合物18。方法B，Rt:3.35min.m/z:391.3(M+H)+精确质量:390.1.
化合物19
经2小时过程，将6-氯-N-异丙基吡啶-3-磺酰胺(1.03g，4.38mmol)和酰肼(1.54g，48.2mmol)在EtOH(5mL)中在85℃下加热。经1小时过程，将反应混合物在冰浴中冷却。将形成的白色晶体滤出，用冷乙醇(5mL)洗涤并且经2小时过程在真空中在50℃干燥，得到6-肼基-N-异丙基-吡啶-3-磺酰胺(694mg)。经3分钟过程将4-氟-3-甲基苯基异硫氰酸酯(477mg，2.86mmol)于THF(10mL)中的溶液逐滴添加至6-肼基-N-异丙基-吡啶-3-磺酰胺(679mg，2.86mmol)于THF中的溶液里，并且搅拌90分钟。将反应混合物浓缩并且将生成的白色粉末从乙腈/水中结晶。将白色晶体(844mg)滤出并且在真空中在50℃下干燥。向部分白色晶体(738mg)于THF(50mL)中的溶液里添加NEt3(0.62mL，4.45mmol)，接着添加2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(569mg，2.23mmol)，并且搅拌。将反应混合物静置过夜并且接下来在真空中浓缩。将获得的残余物在CH2Cl2/1M HCl 100mL/100mL中搅拌。将一种黄色沉淀滤出，溶解在最小量的甲醇中并且装载到沃特斯Porapak CX 5g筒柱上(用甲醇洗脱两次并且用2个体积的NH37M/CH3OH将产物洗脱)。产物部分在真空中浓缩之后，将获得的残余物经受硅胶柱层析(2％至10％CH3OH于二氯甲烷中)，得到化合物19(75mg)。方法F,Rt:1.59min.m/z:364.1(M+H)+精确质量:363.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.01(d,J＝6.6Hz,6H),2.26(d,J＝1.5Hz,3H),3.25-3.40(1H,根据2D-相关谱在H2O-峰下的质子信号),7.12(t,J＝9.1Hz,1H),7.36(dd,J＝9.7,1.5Hz,1H),7.52-7.59(m,1H),7.65(dd,J＝6.8,2.6Hz,1H),7.76(dd,J＝9.7,0.9Hz,1H),8.04(br.s,1H),9.07(d,J＝1.1Hz,1H),9.65(br.s,1H)。
生物学实例——具有化学式(I)的化合物的抗-HBV活性
使用稳定的转染细胞系HepG2.2.15来测量抗-HBV活性。该细胞系被描述为分泌相对一致高水平的HBV病毒体颗粒，其在黑猩猩中已经显示引起急性和慢性感染和疾病。对于抗病毒，用一系列稀释的化合物重复两次在96-孔板中处理测定细胞两次并持续三天。处理6天之后，通过使用实时PCR以及HBV特异性引物集和探针对来自分泌的病毒体的纯化的HBV DNA进行定量，以测定抗病毒活性。
还使用HepG2.117细胞系来测定抗HBV活性，该细胞系是一种稳定的、诱导HBV产生的细胞系，其在强力霉素缺乏(四环素关闭(Tet-off)下系统)复制HBV。对于抗病毒测定，HBV复制被诱导，随后用一系列稀释的化合物重复两次在96-孔板中进行处理。处理3天之后，通过使用实时PCR和HBV特异引物集和探针进行胞内HBV DNA的定量来确测定抗病毒活性。
还使用HepG2细胞，在化合物的存在下孵育4天，来测试这些化合物的细胞毒性。使用刃天青测定来评估细胞活力。结果在表1中展示。
表1.

Claims (11)

1.一种具有化学式(I)的化合物
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
A代表N、C或O；
B代表C或N；
D代表C或N；
E代表C或N；
其中，如果A和E是N或C的话，它们可任选地被R4取代；
R1代表氢或C1-C3烷基；
R2代表C1-C6烷基、C1-C3烷基-R6、苄基、或可任选地包含一个或多个杂原子的一种3-7元饱和环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N，这种C1-C6烷基或一种3-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H或CF3；
或R1R2与它们所附接的氮一起形成一种可任选地被一个或多个取代基取代的5-7元饱和环，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C3烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3；
每个R3独立地选自氢、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3或可任选地包含一个或多个杂原子的一种3-5元饱和环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O和N；
R4代表氢、C1-C4烷基、C3-C5环烷基、-(C＝O)C1-C4-烷基、-(C＝O)-C1-C3烷氧基，或在A或E等于C的情况下，R4另外可以是卤素；
R5代表氢或卤素；
R6代表包含一个或多个杂原子的一种3-7元饱和环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N，这种3-7元饱和环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选择下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2代表可任选地被一个或多个取代基取代的C1-C3烷基-R6或C4-C7环烷基，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3，并且其中R6代表可任选地被一个或多个取代基取代的C4-C7环烷基，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中至少一个R3独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、或可任选地包含一个或多个杂原子的一种3-5元饱和环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O和N。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，它具有化学式(Ib)或(Ic)
其中R1、R2和R3是如先前权利要求中任一项所定义的。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2代表可任选地被一个或多个取代基取代的C5-环烷基或C6-环烷基，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤素和C1-C4烷基。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中至少一个R3独立地选自氟、C1-C3烷基或环丙基。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1代表氢或甲基。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4代表氢。
9.一种药物组合物，包含根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、以及一种药学上可接受的载体。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或根据权利要求9所述的药物组合物，用于在预防或治疗哺乳动物HBV感染中使用。
11.一种产品，包含(a)如在权利要求1至8中任一项所定义的具有化学式(I)的化合物，和(b)另一种HBV抑制剂，作为用于在治疗HBV感染中同时的、分开的或顺序的使用的一种组合制剂。
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