CN108884126B - 用于治疗眼睛病症或疾病的化合物 - Google Patents

Abstract

本文描述了抑制或防止蛋白质聚集的化合物，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物治疗与蛋白质聚集相关的病况、疾病或病症的方法。

Description

用于治疗眼睛病症或疾病的化合物

交叉引用

本申请要求2016年2月3日提交的美国临时申请号62/290,837的权益,该美国临时申请的内容通过引用以其整体并入。

背景技术

白内障影响到数以千万计的人，是全世界失明的最常见原因。目前和唯一的治疗过程是眼科手术，以移除受影响的晶状体。这种类型的侵入性手术在接受外科手术治疗有限的发展中国家是不理想的；因此，白内障在这些地方有较高的发病率。在发达国家，手术切除也不理想，因为老年人群中疾病的绝对流行意味着白内障手术占医疗保健成本的很大一部分。因此，需要开发不需要手术而治疗白内障的新疗法。

蛋白质聚集被认为是白内障形成的主要促成因素之一。本文描述了抑制或防止蛋白质聚集的化合物。

发明内容

在一个方面，本文提供了式(Ic)化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中

X为-C(R⁴)₂-；

每个R⁴独立地为氢、–OR^e、任选取代的C₁-C₆烷基或卤素；

每个R^e独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、任选取代的C₃-C₁₀环烷基、任选取代的C₂-C₁₀杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

Y为-C(R⁵)₂-；

每个R⁵独立地为氢、–OR^g、任选取代的C₁-C₆烷基或卤素；

R^g独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、任选取代的C₃-C₁₀环烷基、任选取代的C₂-C₁₀杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

每个R⁶、R⁷和R⁸独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、卤素、–OR^h、–SR^h或–N(Rⁱ)₂；

每个R^h独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、任选取代的C₃-C₁₀环烷基、任选取代的C₂-C₁₀杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

每个Rⁱ独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、任选取代的C₃-C₁₀环烷基、任选取代的C₂-C₁₀杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者

两个Rⁱ与它们所附接的N原子合起来形成任选取代的杂环烷基环；

R¹为-OR¹⁰、-SR¹⁰、-N(R¹⁰)₂或卤素；且

每个R¹⁰独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、任选取代的C₃-C₁₀环烷基、任选取代的C₂-C₁₀杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者

两个R¹⁰与它们所附接的N原子合起来形成任选取代的杂环烷基环。

在一些实施方案中，X为-CH₂-或-CH(OR^e)-。在一些实施方案中，R^e为氢。在一些实施方案中，Y为-CH₂-、-CH(OR^g)-或-CH(R⁵)-；且R⁵为任选取代的C₁-C₆烷基或卤素。在一些实施方案中，R^g为氢。在一些实施方案中，R⁵为–Br或-F。在一些实施方案中，R⁵为甲基或乙基。在一些实施方案中，R⁶和R⁷各自独立地为C₁-C₃烷基。在一些实施方案中，R⁶和R⁷各自独立地为甲基。在一些实施方案中，R⁸为氢、-OR^h或–N(Rⁱ)₂。

在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐具有式(Id)：

在一些实施方案中，R^h为氢。

在一些实施方案中，本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自：

在一些实施方案中，R¹为–OR¹⁰。在一些实施方案中，R¹为–OH、-OMe、-OEt或-O-n-Pr。在一些实施方案中，R¹为–OH。在一些实施方案中，R¹为-SR¹⁰或–N(R¹⁰)₂。在一些实施方案中，R¹为-NH₂、-NH(Me)、-N(Me)₂、-NH(Et)或-SH。在一些实施方案中，R¹为卤素。在一些实施方案中，R¹为-Br。

在一些实施方案中，本文公开的化合物选自：

在一些实施方案中，本文公开的化合物选自：

在另一方面，本文提供了包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

在另一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，其包括施用治疗有效量的任一种本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该疾病或病症为眼睛疾病或病症。在一些实施方案中，该眼睛疾病或病症选自白内障、先天性白内障、皮质浑浊、后囊下白内障、老视、核硬化、视网膜变性病症、雷夫叙姆病、Smith-Lemli-Opitz综合征、施奈德结晶状角膜营养不良、玻璃疣、年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病变。在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐抑制或防止蛋白质聚集。在一些实施方案中，该蛋白质为淀粉样蛋白形成蛋白质。在一些实施方案中，该淀粉样蛋白形成蛋白质选自Hsp27、αA-晶体蛋白、αB-晶体蛋白、βB2-晶体蛋白、βB1-晶体蛋白、γD-晶体蛋白、Hsp22、Hsp20、tau、α-突触核蛋白、IAPP、β-淀粉样蛋白、PrP、亨廷顿蛋白、降钙素、心房钠尿肽、载脂蛋白AI、血清淀粉样蛋白A、medin、促乳素、运甲状腺素蛋白、溶菌酶、β2微球蛋白、凝溶胶蛋白、角膜上皮蛋白(keratoepithelin)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、免疫球蛋白轻链AL和S-IBM。在一些实施方案中，所述蛋白质是引起功能丧失疾病的蛋白质。在一些实施方案中，所述引起功能丧失疾病的蛋白质选自突变β-葡糖苷酶、囊性纤维化跨膜受体、氨基己糖苷酶A、氨基己糖苷酶B、β-半乳糖苷酶和α-葡糖苷酶。

本文还提供了治疗或/和预防有需要的受试者中的眼睛疾病或病症的方法，其包括施用治疗有效量的任一种本文公开的化合物。在一些实施方案中，该受试者正在发生影响眼睛晶状体正常结构的眼睛疾病或病症或处于发生该眼睛疾病或病症的风险中。在一些实施方案中，该眼睛疾病或病症选自白内障、先天性白内障、皮质浑浊、后囊下白内障、老视、核硬化、视网膜变性病症、雷夫叙姆病、Smith-Lemli-Opitz综合征、施奈德结晶状角膜营养不良、玻璃疣、年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病变。在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐抑制晶体蛋白蛋白质聚集。

本文还提供了治疗有需要的受试者中的白内障或失明/视力受损的方法，其包括施用治疗有效量的任一种本文公开的化合物。在一些实施方案中，该化合物溶解所述受试者眼睛中的晶状体晶体蛋白蛋白质聚集物。在一些实施方案中，该晶状体晶体蛋白蛋白质聚集物是α-晶体蛋白、β-晶体蛋白或γ-晶体蛋白。

援引并入

本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均在此通过引用并入本文，其程度如同特别地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。

附图说明

本公开内容的新特征在所附的权利要求书中具体阐述。通过参考以下对利用本公开内容原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述以及附图，将会获得对本公开内容的特征和优点的更好的理解，在这些附图中：

图1A和1B显示LS-1和LS-2的混合物的NMR数据。图1A显示LS-1和LS-2的混合物的¹H NMR，而图1B显示LS-1和LS-2的混合物的¹³C NMR。

图2A和2B显示LS-6的NMR数据。图2A显示LS-6的¹H NMR，而图2B显示LS-6的¹³CNMR。

图3A和3B显示LS-2的NMR数据。图3A显示LS-2的¹H NMR，而图3B显示LS-2的¹³CNMR。

图4A和4B显示化合物2的NMR数据。图4A显示化合物2的¹H NMR，而图4B显示化合物2的¹³C NMR。

图5A和5B显示化合物2的MS数据。图5A是获得的MS谱，而图5B是从427.16处的峰的断裂而观察到的MS。

图6A和6B显示LS-7的NMR数据。图6A显示LS-7的¹H NMR，而图6B显示LS-7的¹³CNMR。

图7A和7B显示化合物1的NMR数据。图7A显示化合物1的¹H NMR，而图7B显示化合物1的¹³C NMR。

图8显示化合物1的GC谱。

图9显示化合物1和2的细胞聚集试验数据。

图10显示化合物1和2在晶体蛋白突变体模型(αB R120G)上的细胞聚集试验数据。

图11显示在晶状体蛋白突变体模型(αB R120G)上用化合物1和2处理后，通过HeLa细胞的GFP(绿色)荧光对晶体蛋白的细胞内聚集物的可视化。

图12显示化合物1和2在晶体蛋白突变体模型(γC G129C)上的细胞聚集试验数据。

图13显示在晶状体蛋白突变体模型(γC-晶体蛋白G129C)上用化合物1和2处理后，通过HeLa细胞的GFP(绿色)荧光对晶体蛋白的细胞内聚集物的可视化。

图14A和14B显示已经用化合物1处理的白内障晶状体。图14A显示从眼睛中解剖并在4℃下置于磷酸盐缓冲盐水溶液(PBS)中过夜的小鼠晶状体(白色)。图14B显示在室温下以指定浓度的化合物1处理4小时后的小鼠晶状体。

图15A和15B显示已经用化合物2处理的白内障晶状体。图15A显示从眼睛中解剖并在4℃下置于磷酸盐缓冲盐水溶液(PBS)中过夜的小鼠晶状体(白色)。图15B显示在室温下以指定浓度的化合物2处理4小时后的小鼠晶状体。

图16A和16B显示每天三次，每次50μl，用含有100μm浓度的化合物1的滴眼溶液处理6周的小鼠眼睛的结果。图16A显示阴性对照，图16B显示经处理的眼睛，其显示出增加的清晰度和减少的白内障。

具体实施方式

某些术语

除非另有说明，否则在本申请中所用的下列术语具有以下给出的定义。术语“包括”以及其他形式如“包含”的使用是非限制性的。本文所用的章节标题仅用于组织的目的，而不应理解为限制所描述的主题。

如本文和随附权利要求中所用的，除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物。因此，例如，提及“一种药剂”包括多种这样的药剂，而提及“该细胞”包括提及一个或多个细胞(或多种细胞)和本领域技术人员已知的其等价物，等等。当本文对物理性质如分子量，或化学性质如化学式使用范围时，意在包括该范围及其中具体实施方案的所有组合和子组合。当术语“约”涉及数字或数值范围时，其意指所涉及的数字或数值范围是在实验变异性内(或在统计学实验误差内)的近似值，因此数字或数值范围可在规定数字或数值范围的1％至15％之间变化。术语“包含”(和相关术语，诸如“包括”或“具有”)并非意在排除其他某些实施方案中，例如，本文所述物质、组合物、方法或过程等的任意组合的实施方案中，“由所述特征组成”或“基本由所述特征组成”。

定义

如在本说明书和所附权利要求书中使用的，除非相反地指出，否则以下的术语具有下面所指的含义。

“氨基”是指-NH₂基团。

“氰基”是指-CN基团。

“硝基”是指-NO₂基团。

“氧杂”是指-O-基团。

“氧代”是指＝O基团。

“硫代”是指＝S基团。

“亚氨基”是指＝N-H基团。

“肟基”是指＝N-OH基团。

如本文所用的，C₁-C_x包括C₁-C₂、C₁-C₃...C₁-C_x。仅举例而言，被称为“C₁-C₄”的基团表示该部分中存在一到四个碳原子，即含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子的基团。因此，仅举例而言，“C₁-C₄烷基”表示该烷基基团中存在一到四个碳原子，即该烷基基团选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

“烷基”基团是指脂族烃基团。烷基基团是支链或直链。在一些实施方案中，“烷基”基团具有1到10个碳原子，即C₁-C₁₀烷基。每当其在本文中出现时，数值范围如“1到10”是指在该给定范围内的每个整数；例如，“1到10个碳原子”意味着该烷基基团由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子等直到并包括10个碳原子组成，但是本定义还包括没有指定数值范围的术语“烷基”的出现。在一些实施方案中，烷基是C₁-C₆烷基。在一个方面，该烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。典型的烷基基团包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基或己基。

“亚烷基”基团是指二价的烷基基团。在一些情况下，任何以上提到的单价烷基均通过从烷基中去除第二个氢原子而成为亚烷基。在一些实施方案中，亚烷基为C₁-C₆亚烷基。在其他实施方案中，亚烷基为C₁-C₄亚烷基。在某些实施方案中，亚烷基包含1-4个碳原子(例如，C₁-C₄亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-3个碳原子(例如，C₁-C₃亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-2个碳原子(例如，C₁-C₂亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1个碳原子(例如，C₁亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含2个碳原子(例如，C₂亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含2-4个碳原子(例如，C₂-C₄亚烷基)。典型的亚烷基基团包括但不限于-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-、-CH₂C(CH₃)₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-等。

术语“烯基”是指其中存在至少一个碳-碳双键的一类烷基。在一个实施方案中，烯基具有式–C(R)＝CR₂，其中R是指该烯基的其余部分，其在一些实施方案中是相同的或不同的。在一些实施方案中，R为H或烷基。在一些实施方案中，烯基选自乙烯基、丙烯基(即，烯丙基)、丁烯基、戊烯基、戊二烯基等。烯基的非限制性实例包括-CH＝CH₂、-C(CH₃)＝CH₂、-CH＝CHCH₃、-C(CH₃)＝CHCH₃和–CH₂CH＝CH₂。

术语“炔基”是指其中存在至少一个碳-碳三键的一类烷基。在一个实施方案中，烯基基团具有式-C≡C-R，其中R指该炔基基团的其余部分。在一些实施方案中，R为H或烷基。在一些实施方案中，炔基选自乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基的非限制性实例包括-C≡CH、-C≡CCH₃、-C≡CCH₂CH₃、-CH₂C≡CH。

“烷氧基”基团是指(烷基)O-基团，其中烷基如本文所定义。

术语“烷基胺”是指-N(烷基)_xH_y基团，其中x为0且y为2，或者其中x为1且y为1，或者其中x为2且y为0。

术语“芳族”是指具有含有4n+2个π电子的离域π电子体系的平面环，其中n是整数。术语“芳族”包括碳环芳基(“芳基”，例如，苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳族”)基团(例如，吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即，共用相邻碳原子对的环)基团。

术语“碳环的”或“碳环”是指其中构成环骨架的原子都是碳原子的环或环系。因此，该术语将碳环与其中环骨架含有至少一个与碳不同的原子的“杂环状”环或“杂环”区分开。在一些实施方案中，双环碳环的两个环中的至少一个是芳族的。在一些实施方案中，双环碳环的两个环都是芳族的。碳环包括环烷基和芳基。

如本文所用的，术语“芳基”是指其中构成环的每个原子都是碳原子的芳环。在一个方面，芳基是苯基或萘基。在一些实施方案中，芳基是苯基。在一些实施方案中，芳基是C₆-C₁₀芳基。根据结构，芳基基团是单价或双价的(即，亚芳基基团)。

术语“环烷基”是指其中构成环的每个原子(即骨架原子)都是碳原子的单环或多环脂族的非芳族基团。在一些实施方案中，环烷基是螺环或桥环化合物。在一些实施方案中，环烷基任选地与芳环稠合，并且连接点处于不是芳环碳原子的碳上。在一些实施方案中，环烷基包括具有3至10个环原子的基团。在一些实施方案中，环烷基包括具有3至6个环原子的基团。在一些实施方案中，环烷基基团选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、螺[2.2]戊基、降冰片基和双环[1.1.1]戊基。在一些实施方案中，环烷基是C₃-C₆环烷基。在一些实施方案中，环烷基是单环环烷基。单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基包括，例如，金刚烷基、降冰片基(即双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢化萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。

术语“亚环烷基”是指单环或多环脂族非芳族二价基团，其中构成环的每个原子(即骨架原子)是碳原子。在一些实施方案中，亚环烷基是螺环或桥环化合物。在一些实施方案中，亚环烷基任选地与芳环稠合，并且连接点处于不是芳环碳原子的碳上。在一些实施方案中，亚环烷基包括具有3至10个环原子的基团。在一些实施方案中，亚环烷基包括具有3至6个环原子的基团。

术语“卤代”或备选的“卤素”或“卤”意指氟、氯、溴或碘。在一些实施方案中，卤代是氟代、氯代或溴代。

术语“卤代烷基”是指其中的一个或多个氢原子被替换成卤素原子的烷基。在一个方面，氟烷基是C₁-C₆氟烷基。

术语“氟烷基”是指其中的一个或多个氢原子被替换成氟原子的烷基。在一个方面，氟烷基是C₁-C₆氟烷基。在一些实施方案中，氟烷基选自三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。

术语“杂烷基”是指这样的烷基基团，其中烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子，例如，氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其组合。杂烷基在该杂烷基的碳原子处与该分子的其余部分连接。在一个方面，杂烷基是C₁-C₆杂烷基。

术语“亚杂烷基”是指这样的亚烷基，其中亚烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子，例如，氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其组合。在一些实施方案中，亚杂烷基在该亚杂烷基的碳原子处与该分子的其余部分连接。在一个方面，亚杂烷基是C₁-C₆亚杂烷基。

如本文所用的，术语“杂原子”是指碳或氢以外的任何元素的原子。在一些实施方案中，该杂原子是氮、氧或硫。在一些实施方案中，该杂原子是氮或氧。在一些实施方案中，该杂原子是氮。

术语“杂环”或“杂环的”是指在环中含有一到四个杂原子的杂芳环(也称为杂芳基)和杂环烷基环(也称为杂脂环基团)，其中环中的每个杂原子选自O、S和N，其中每个杂环基团在其环系中具有3到10个原子，但条件为任何环均不含有两个相邻的O或S原子。在一些实施方案中，杂环是单环、二环、多环、螺环或桥环化合物。非芳族杂环基团(也称为杂环烷基)包括在其环系中具有3到10个原子的环，而芳族杂环基团包括在其环系中具有5到10个原子的环。杂环基团包括苯并稠环体系。非芳族杂环基团的实例为吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚基、硫杂环庚基(thiepanyl)、氧氮杂

基、二氮杂

基、硫氮杂

基、1,2,3,6-四氢吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻戊环基(dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基、吲哚啉-2-酮基、异吲哚啉-1-酮基、异吲哚啉-1,3-二酮基、3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮基、异吲哚啉-1,3-二亚硫酰基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基和喹嗪基。芳族杂环基团的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。上述基团是C-连接的(或C-附接的)或N-连接的(如果这样是可能的)。例如，衍生自吡咯的基团包括吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。此外，衍生自咪唑的基团包括咪唑-1-基或咪唑-3-基(均为N-连接的)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均为C-连接的)。杂环基团包括苯并稠环体系。非芳族杂环任选地被一个或两个氧代(＝O)部分取代，例如吡咯烷-2-酮。在一些实施方案中，双环杂环的两个环中的至少一个是芳族的。在一些实施方案中，双环杂环的两个环均是芳族的。

术语“杂芳基”或备选的“杂芳族的”是指包含一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。杂芳基基团的说明性实例包括单环杂芳基和双环杂芳基。单环杂芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基和呋咱基。双环杂芳基包括吲嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1,8-萘啶和蝶啶。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基是C₁-C₉杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是C₁-C₅杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是5元或6元杂芳基。在一些实施方案中，双环杂芳基是C₆-C₉杂芳基。

“杂环烷基”或“杂脂环”基团是指包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基基团。在一些实施方案中，杂环烷基与芳基或杂芳基稠合。在一些实施方案中，杂环烷基是噁唑烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶-2-酮基、吡咯烷-2,5-二亚硫酰基、吡咯烷-2,5-二酮基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、咪唑烷-2-酮基或噻唑烷-2-酮基。术语杂脂环还包括所有环形式的碳水化合物，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。在一个方面，杂环烷基是C₂-C₁₀杂环烷基。在另一个方面，杂环烷基是C₄-C₁₀杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子、0-2个O原子和0-1个S原子。

术语“键”或“单键”是指两个原子之间的化学键，或者当由键连接的原子被视作更大亚结构的一部分时，是指两个部分之间的化学键。在一个方面，单键是指涉及两个键合电子的两个化学元素之间的化学键。如本文所用的双键是指涉及四个键合电子的两个化学元素之间的化学键。在一个方面，当本文所述的基团是键时，所提及的基团不存在，从而允许在剩余的确定的基团之间形成键。

术语“部分”是指分子的特定区段或官能团。化学部分通常是嵌入分子中或附于分子上的公认的化学实体。

术语“任选取代的”或“取代的”意指所提及的基团任选地被一个或多个其他基团所取代，所述一个或多个其他基团单独且独立地选自D、卤素、-CN、-NH₂、-NH(烷基)、-N(烷基)₂、-OH、-CO₂H、-CO₂烷基、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)₂、-S(＝O)₂NH₂、-S(＝O)₂NH(烷基)、-S(＝O)₂N(烷基)₂、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。在一些其他实施方案中，可选的取代基独立地选自D、卤素、-CN、-NH₂、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-OH、-CO₂H、-CO₂(C₁-C₄烷基)、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NH(C₁-C₄烷基)、-C(＝O)N(C₁-C₄烷基)₂、-S(＝O)₂NH₂、-S(＝O)₂NH(C₁-C₄烷基)、-S(＝O)₂N(C₁-C₄烷基)₂、C₁-C₄烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₄氟烷基、C₁-C₄杂烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄氟烷氧基、-SC₁-C₄烷基、-S(＝O)C₁-C₄烷基和-S(＝O)₂C₁-C₄烷基。在一些实施方案中，可选的取代基独立地选自D、卤素、-CN、-NH₂、-OH、-NH(CH₃)、-N(CH₃)₂、-CH₃、-CH₂CH₃、-CF₃、-OCH₃和-OCF₃。在一些实施方案中，经取代的基团被一个或两个前述基团所取代。在一些实施方案中，脂族碳原子(无环的或环状的)上的任选的取代基包括氧代(＝O)。

“互变异构体”是指其中质子可能从分子的一个原子移动至同一分子的另一个原子的分子。在某些实施方案中，本文提出的化合物作为互变异构体存在。在可能发生互变异构化的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的准确比例取决于若干种因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：

“可选的”或“任选地”是指在其后描述的事件或情况可以发生或者可以不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生时的情形和不发生时的情形。例如，“任选取代的芳基”是指芳基基团可以被取代或者可以不被取代，并且该描述既包括被取代的芳基基团也包括没有取代的芳基基团。

“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。本文描述的任意一种吡唑化合物的药学上可接受的盐意在包括任意的和所有的药学上合适的盐形式。本文所述化合物的优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。

“药学上可接受的酸加成盐”是指保留了游离碱的生物有效性和性质的那些盐，它们在生物学上或其他方面不是不合需要的，并且它们是用诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等无机酸形成的。还包括用有机酸形成的盐，该有机酸例如是脂族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等，并且包括，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。示例性的盐因此包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还考虑到氨基酸的盐，如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，BergeS.M.等人,“Pharmaceutical Salts,”Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19(1997))。在一些实施方案中，根据熟练技术人员所熟知的方法和技术，通过使游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐，来制备碱性化合物的酸加成盐。

“药学上可接受的碱加成盐”是指保留了游离酸的生物有效性和性质的那些盐，它们在生物学上或其他方面不是不合需要的。这些盐通过向游离酸中加入无机碱或有机碱而制备。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺来形成。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝的盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、乙二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。参见Berge等人，同上。

“前药”意在表示在生理条件下或在一些实施方案中通过溶剂分解转化为本文描述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的生物活性化合物的前体。在一些实施方案中，前药当施用于受试者时是无活性的，而在体内例如通过水解转化为活性化合物。前药化合物通常在哺乳动物生物体内具有溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见，例如，Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam))。

关于前药的讨论在Higuchi,T.等人,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series,Vol.14中和Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供。

术语“前药”还意在包括任何共价键合的载体，当这种前药施用于哺乳动物受试者时，该载体在体内释放活性化合物。在一些实施方案中，如本文所述，活性化合物的前药通过以某种方式修饰在该活性化合物中存在的官能团来制备，该方式使得该修饰在常规操作中或在体内裂解成母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基与任何如下基团上键合的化合物：当将活性化合物的前药施用于哺乳动物受试者时，该基团裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于活性化合物中的醇或胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物，等等。

如本文所用的，与制剂、组合物或成分有关的术语“可接受的”意指对所治疗的受试者的总体健康没有持续有害的影响。

如本文所用的术语“调节”意指与靶标直接或间接地相互作用，以改变该靶标的活性，仅举例而言，包括增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或延伸靶标的活性。

如本文所用的术语“调节剂”是指与靶标直接或间接地相互作用的分子。该相互作用包括但不限于激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂、降解剂或其组合的相互作用。在一些实施方案中，调节剂是激动剂。

如本文所用的，术语“施用”、“给药”及类似用语是指在一些情况下用来使化合物或组合物能够递送至所需生物作用部位的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内、血管内或输注)以及局部和经直肠给药。本领域技术人员熟悉可以与本文所述的化合物和方法一起使用的给药技术。在一些实施方案中，口服施用本文所述的化合物和组合物。

如本文所用的，术语“共施用”或类似用语意在包括向单个患者施用选定的多种治疗剂，并且旨在包括通过相同或不同的给药途径或在相同或不同的时间施用多种药剂的治疗方案。

如本文所用的，术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物的足够量，该量将在一定程度上减轻所治疗的疾病或病况的一种或多种症状。结果包括疾病的指征、症状或病因的减轻和/或缓解，或生物系统的任何其他期望的变化。例如，用于治疗用途的“有效量”是对于提供疾病症状的临床显著减少所需的、包含本文公开的化合物的组合物的量。在任何单独情况下的适当的“有效”量任选地采用诸如剂量递增研究的技术进行确定。

如本文所用的，术语“增强”意指增加或延长所需效果的效力或持续时间。因此，就增强治疗剂的效果而言，术语“增强”是指在效力或持续时间方面增加或延长其他治疗剂对系统的效果的能力。如本文所用的“增强有效量”是指足以在所需的系统中增强另一种治疗剂的效果的量。

如本文所用的术语“药物组合”意指由多于一种活性成分混合或组合而得的产物，并且其包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”意指活性成分例如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及助剂(co-agent)均以单个实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”意指活性成分例如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及助剂作为分开的实体同时、共同或者在没有特定间隔时间限制的情况下依次施用于患者，其中这样的施用在患者体内提供这两种化合物的有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如，三种或更多种活性成分的施用。

术语“药剂盒”和“制品”作为同义词使用。

术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人灵长类动物如黑猩猩，以及其他猿类和猴类；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠，等等。在一个方面，该哺乳动物是人。

如本文所用的，“治疗”或“处理”或“减轻”或“改善”在本文中可互换使用。这些术语是指获得有益或期望结果的途径，该有益或期望结果包括但不限于治疗性益处和/或预防性益处。所谓“治疗益处”意指使正在治疗的潜在病症的消除或改善。另外，在一些实施方案中，治疗性益处也可以如下实现：一种或多种与该基础病症相关的生理学症状得到根除或改善，使得在患者中观察到起色，虽然该患者仍受该基础病症的折磨。对于预防性益处，在一些情况下，将组合物施用于处于特定疾病风险下的患者，或报告了疾病的一种或多种生理学症状的患者，即便在一些实施方案中尚未作出该疾病的诊断。

蛋白质聚集

晶状体由对于保持晶状体透明度和屈光特性至关重要的高浓度晶体蛋白组成。当这些晶体蛋白聚集时，会导致晶状体透明度的丧失和浑浊化，从而发生白内障。事实上，蛋白质聚集已被认为是白内障形成的重要因素之一。晶体蛋白聚集并引起浑浊化的确切机制尚未完全阐明；然而，已认为氧化应激与年龄相关性白内障有关，并且晶体蛋白的突变与先天性白内障有关。

在一些实施方案中，本文公开的化合物抑制或防止蛋白质聚集。在一些实施方案中，该蛋白质是淀粉样蛋白形成蛋白质。在一些实施方案中，该淀粉样蛋白形成蛋白质选自Hsp27、αA-晶体蛋白、αB-晶体蛋白、βB2-晶体蛋白、βB1-晶体蛋白、γD-晶体蛋白、Hsp22、Hsp20、tau、α-突触核蛋白、IAPP、β-淀粉样蛋白、PrP、亨廷顿蛋白、降钙素、心房钠尿肽、载脂蛋白AI、血清淀粉样蛋白A、medin、促乳素、运甲状腺素蛋白、溶菌酶、β2微球蛋白、凝溶胶蛋白、角膜上皮蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、免疫球蛋白轻链AL和S-IBM。在一些实施方案中，该淀粉样蛋白形成蛋白质选自αA-晶体蛋白、αB-晶体蛋白、βB2-晶体蛋白、βB1-晶体蛋白或γD-晶体蛋白。

在一些实施方案中，所述蛋白质是引起功能丧失疾病的蛋白质。在一些实施方案中，所述引起功能丧失疾病的蛋白质选自突变β-葡糖苷酶、囊性纤维化跨膜受体、氨基己糖苷酶A、氨基己糖苷酶B、β-半乳糖苷酶和α-葡糖苷酶。

在一些实施方案中，本文公开的化合物防止和/或抑制晶体蛋白蛋白质聚集。在一些实施方案中，本文公开的化合物溶解所述受试者眼睛中的晶状体晶体蛋白蛋白质聚集物。在一些实施方案中，所述晶状体晶体蛋白蛋白质聚集物是α-晶体蛋白、β-晶体蛋白或γ-晶体蛋白。

疾病和病症

本文公开了治疗有需要的受试者中的疾病或病症的方法，其包括施用治疗有效量的任一种本文公开的化合物。在一些实施方案中，该疾病或病症是眼睛疾病或病症。

在一些实施方案中，所述眼睛疾病或病症影响眼睛晶状体的正常结构。在一些实施方案中，所述眼睛疾病或病症影响晶状体的结构，从而引起视力障碍，如晶状体刚度或清晰度的变化。这类眼睛疾病或病症包括但不限于白内障、先天性白内障、皮质浑浊、后囊下白内障、老视、核硬化、视网膜变性病症、雷夫叙姆病、Smith-Lemli-Opitz综合征、施奈德结晶状角膜营养不良、玻璃疣、年龄相关性黄斑变性、无β脂蛋白血症、家族性β-脂蛋白过少血症和糖尿病视网膜病变。在一些实施方案中，所述眼睛疾病或病症是白内障、先天性白内障、皮质浑浊、后囊下白内障、老视、核硬化、视网膜变性病症、雷夫叙姆病、Smith-Lemli-Opitz综合征、施奈德结晶状角膜营养不良、玻璃疣、年龄相关性黄斑变性、无β脂蛋白血症、家族性β-脂蛋白过少血症和糖尿病视网膜病变。在一些实施方案中，所述眼睛疾病或病症是白内障、先天性白内障、皮质浑浊、后囊下白内障、老视、核硬化、视网膜变性病症、雷夫叙姆病、Smith-Lemli-Opitz综合征、施奈德结晶状角膜营养不良、玻璃疣、年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病变。

如本文所用的术语“白内障”是指在晶状体的表面和/或内部引起浑浊或不透明的疾病或病况。在一些情况下，白内障包括晶状体的肿胀。白内障的实例包括但不限于年龄相关性白内障、糖尿病性白内障、与手术相关的白内障、由辐射暴露引起的白内障、由感染引起的白内障、由药物引起的白内障或由遗传病引起的白内障。

白内障包括获得性白内障和先天性白内障。先天性白内障的实例包括但不限于先天性假性白内障、先天性膜性白内障、先天性冠状动脉白内障、先天性板层白内障、先天性点状白内障和先天性丝状白内障。获得性白内障的实例包括但不限于老年性白内障、继发性白内障、褐变性白内障、并发性白内障、糖尿病性白内障、外伤性白内障、术后白内障，以及由电击、辐射、药物、全身性疾病和营养失调引起的白内障。

本文在另一方面提供了治疗或预防有需要的受试者中的眼睛疾病或病症的方法，其包括施用治疗有效量的任一种本文公开的化合物。在一些实施方案中，该受试者正在发生影响眼睛晶状体正常结构的眼睛疾病或病症或处于发生该眼睛疾病或病症的风险中。在一些实施方案中，该眼睛疾病或病症选自白内障、先天性白内障、皮质浑浊、后囊下白内障、老视、核硬化、视网膜变性病症、雷夫叙姆病、Smith-Lemli-Opitz综合征、施奈德结晶状角膜营养不良、玻璃疣、年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病变。在一些实施方案中，所述化合物抑制晶体蛋白蛋白质聚集。

本文在另一方面提供了治疗有需要的受试者中的白内障或失明/视力受损的方法，其包括施用治疗有效量的任一种本文公开的化合物。在一些实施方案中，该化合物溶解受试者眼睛中的晶状体晶体蛋白蛋白质聚集物。在一些实施方案中，该晶状体晶体蛋白蛋白质聚集物是α-晶体蛋白、β-晶体蛋白或γ-晶体蛋白。

化合物

本文公开了四环化合物或类固醇衍生物。在一些实施方案中，这些化合物是甾醇衍生物。在一个方面，本文公开了式(Ic)化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中

X为-C(R⁴)₂-；

每个R⁴独立地为氢、–OR^e、任选取代的C₁-C₆烷基或卤素；

每个R^e独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、任选取代的C₃-C₁₀环烷基、任选取代的C₂-C₁₀杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

Y为-C(R⁵)₂-；

每个R⁵独立地为氢、–OR^g、任选取代的C₁-C₆烷基或卤素；

R^g独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、任选取代的C₃-C₁₀环烷基、任选取代的C₂-C₁₀杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

每个R⁶、R⁷和R⁸独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、卤素、–OR^h、–SR^h或–N(Rⁱ)₂；

每个R^h独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、任选取代的C₃-C₁₀环烷基、任选取代的C₂-C₁₀杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

每个Rⁱ独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、任选取代的C₃-C₁₀环烷基、任选取代的C₂-C₁₀杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者

两个Rⁱ与它们所附接的N原子合起来形成任选取代的杂环烷基环；

R¹为-OR¹⁰、-SR¹⁰、-N(R¹⁰)₂或卤素；且

每个R¹⁰独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、任选取代的C₃-C₁₀环烷基、任选取代的C₂-C₁₀杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者

两个R¹⁰与它们所附接的N原子合起来形成任选取代的杂环烷基环。

在一些实施方案中，X为-CH₂-或-CH(OR^e)-。在一些实施方案中，R^e为氢。在一些实施方案中，Y为-CH₂-、-CH(OR^g)-或-CH(R⁵)-；且其中R⁵为任选取代的C₁-C₆烷基或卤素。在一些实施方案中，R^g为氢。在一些实施方案中，R⁵为–Br或-F。在一些实施方案中，R⁵为甲基或乙基。在一些实施方案中，R⁶和R⁷各自独立地为C₁-C₃烷基。在一些实施方案中，R⁶和R⁷各自独立地为甲基。在一些实施方案中，R⁸为氢、-OR^h或–N(Rⁱ)₂。

在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐具有式(Id)：

在一些实施方案中，R^h为氢。

在一些实施方案中，本文公开的化合物选自：

在一些实施方案中，R¹为–OR¹⁰。在一些实施方案中，R¹为–OH、-OMe、-OEt或-O-n-Pr。在一些实施方案中，R¹为–OH。在一些实施方案中，R¹为-SR¹⁰或–N(R¹⁰)₂。在一些实施方案中，R¹为-NH₂、-NH(Me)、-N(Me)₂、-NH(Et)或-SH。在一些实施方案中，R¹为卤素。在一些实施方案中，R¹为-Br。

在一些实施方案中，本文公开的化合物选自：

在一些实施方案中，本文公开的化合物选自：

在一些实施方案中，式(I)化合物是表1-3中公开的任一种化合物。

表1

表2

表3

在一些实施方案中，在表3中R¹为–OR¹⁰、-N(R¹⁰)₂、-SR¹⁰或卤素。在一些实施方案中，在表3中R¹为–OH、-OMe、-OEt、-O-n-Pr、-NH₂、-NH(Me)、-N(Me)₂、-NH(Et)、-SH或–Br。

本文涉及以上针对各种变量描述的基团的任意组合。在整篇说明书中，基团及其取代基由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物。

本文公开的化合物的其他形式

异构体

此外，在一些实施方案中，本文所述的化合物以几何异构体形式存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提出的化合物包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其相应的混合物。在一些情况下，化合物作为互变异构体存在。本文所述的化合物包括在本文描述的通式内的所有可能的互变异构体。在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心，并且各中心以R构型或S构型存在。本文所述的化合物包括所有非对映异构、对映异构和差向异构形式，及其相应的混合物。在本文提供的化合物和方法的另外的实施方案中，由单一制备步骤、组合或互变产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物对于本文描述的应用是有用的。在一些实施方案中，本文所述的化合物通过以下方法制备为它们单独的立体异构体：使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物，分离该非对映异构体并回收光学纯的对映异构体。在一些实施方案中，优选可解离的复合物(例如，结晶非对映异构体盐)。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并通过利用这些差异进行分离。在一些实施方案中，通过手性色谱法，或优选地通过基于溶解度差异的分离/解析技术来分离非对映异构体。在一些实施方案中，然后通过不会导致外消旋化的任何实际手段回收光学纯的对映异构体以及拆分剂。

标记的化合物

在一些实施方案中，本文所述的化合物以其同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文公开的化合物包括同位素标记的化合物，除了其中一个或多个原子被替换成原子质量或质量数与在自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子以外，该同位素标记的化合物与本文所述化合物相同。引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。包含前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述化合物及其代谢物、药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物在本发明的范围内。某些同位素标记的化合物，例如其中引入了放射性同位素如³H和¹⁴C的那些化合物，可用于药物和/或基质组织分布分析。氚化的(即³H)和碳-14(即¹⁴C)同位素因其易于制备和检测是特别优选的。此外，采用重同位素如氘(即²H)进行替换产生由更高的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如延长的体内半衰期或减少的剂量需求。在一些实施方案中，同位素标记的化合物、其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物通过任何合适的方法制备。

在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他手段来标记，该手段包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记物或化学发光标记物。

药学上可接受的盐

在一些实施方案中，本文所述的化合物以其药学上可接受的盐的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。

在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，因此与许多无机或有机碱或者无机或有机酸中的任何物质反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过分别使纯化的其游离形式的化合物与合适的酸或碱反应并分离由此形成的盐来制备。

溶剂化物

在一些实施方案中，本文所述的化合物以溶剂化物形式存在。本发明提供了通过施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。本发明进一步提供了通过以药物组合物的形式施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。

溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在一些实施方案中，是与诸如水、乙醇等药学上可接受的溶剂在结晶过程中形成的。当溶剂是水时，形成水合物，或者当溶剂是醇时，形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物可以方便地在本文所述的过程中制备或形成。仅举例而言，本文所述化合物的水合物可以方便地通过使用包括但不限于二氧杂环己烷、四氢呋喃或甲醇的有机溶剂从水性/有机溶剂混合物中重结晶来制备。此外，本文提供的化合物可以以非溶剂化以及溶剂化形式存在。通常，对于本文提供的化合物和方法而言，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。

前药

在一些实施方案中，本文描述的化合物以前药形式存在。本发明提供了通过施用此类前药来治疗疾病的方法。本发明进一步提供了通过以药物组合物形式施用此类前药来治疗疾病的方法。

在一些实施方案中，前药包括这样的化合物，其中氨基酸残基或者两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价连接到本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。氨基酸残基包括但不限于20种天然存在的氨基酸，并且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸(cirtulline)、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。在其他实施方案中，前药包括这样的化合物，其中核酸残基或者两个或更多个(例如，两个、三个或四个)核酸残基的寡核苷酸共价连接到本发明的化合物。

本文所述化合物的药学上可接受的前药还包括但不限于酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季铵衍生物、N-曼尼希(Mannich)碱、席夫(Schiff)碱、氨基酸缀合物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。在一些实施方案中，具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基基团的化合物转化成前药。例如，游离的羧基基团被衍生化为酰胺或烷基酯。在某些情况下，所有这些前药部分合并包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团。

羟基前药包括酯，诸如但不限于酰氧基烷基(例如酰氧基甲基、酰氧基乙基)酯、烷氧基羰氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、磺酸酯、硫酸酯和含有二硫化物的酯；醚、酰胺、氨基甲酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰基氧基甲氧羰基，如Advanced DrugDelivery Reviews 1996,19,115中所概述的。

胺衍生的前药包括但不限于以下基团和这些基团的组合：

以及磺酰胺和磷酰胺。

在某些情况下，在任何芳环部分上的位点易发生各种代谢反应，因此，在一些实施方案中，在芳环结构上并入适当的取代基减少、最小化或消除这种代谢途径。

代谢物

在一些实施方案中，本文描述的化合物易发生各种代谢反应。因此，在一些实施方案中，将适当的取代基并入该结构中将减少、最小化或消除代谢途径。在具体的实施方案中，仅举例而言，用于降低或消除芳环对代谢反应的易感性的适当取代基为卤素或烷基基团。

在另外或进一步的实施方案中，本文所述的化合物在向有需要的生物体施用后被代谢，以产生代谢物，该代谢物随后用于产生期望的效果，包括期望的治疗效果。

化合物的合成

本文所述的化合物使用标准合成技术或使用本领域已知的方法结合本文所述的方法来合成。

除非另外指出，否则使用质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学等常规方法。

使用标准有机化学技术如在例如March的Advanced Organic Chemistry,第6版,John Wiley and Sons,Inc.中描述的技术来制备化合物。在一些情况下，使用用于本文所述的合成转化的替代反应条件，如溶剂、反应温度、反应时间的变化以及不同化学试剂和其他反应条件。起始材料可从商业来源获得或易于制备。

详细描述了在本文所述化合物的制备中有用的反应物的合成或提供了描述该制备的文献参考的合适参考书和论文包括，例如，“Synthetic Organic Chemistry”,JohnWiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler等人,“Organic Functional GroupPreparations,”第2版,Academic Press,New York,1983；H.O.House,“Modern SyntheticReactions”,第2版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry”,第2版,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure”,第4版,Wiley-Interscience,New York,1992。详细描述了在本文所述化合物的制备中有用的反应物的合成或提供了描述该制备的文献参考的其他合适参考书和论文包括，例如，Fuhrhop,J.和Penzlin G.“Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,修订、增补的第2版(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V.“Organic Chemistry,An Intermediate Text”(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional GroupPreparations”第2版(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J.“AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”第4版(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编者)“Modern Carbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.“Patai's 1992Guide to the Chemistry ofFunctional Groups”(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry”第7版(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”2nd Edition(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；“Industrial Organic Chemicals:Starting Materials andIntermediates:An Ullmann's Encyclopedia”(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,8卷；“Organic Reactions”(1942-2000)John Wiley&Sons,超过55卷；和“Chemistry of Functional Groups”John Wiley&Sons,73卷。

在一些实施方案中，本文所述的化合物通过下面在方案1-3中描述的通用合成路线来制备。

在一些实施方案中，本文公开的化合物，如化合物1，通过如方案1所示的合成路线来制备。在一些情况下，化合物I-1用合适的溴化剂如溴或NBS来溴化，得到化合物I-2。

方案1

或者，本文公开的化合物，如化合物1，通过如方案2所示的合成路线来制备。在一些实施方案中，化合物I-1在合适的二羟基化条件下用合适的试剂处理，以提供化合物II-2。在一些实施方案中，化合物II-2经受合适的条件，以提供化合物II-3。在一些情况下，用合适的试剂和反应条件处理化合物II-3，以提供化合物I-2。

方案2

在一些实施方案中，本文公开的化合物，如化合物2，通过如方案3所示的合成路线来制备。在一些情况下，化合物III-1经受合适的条件，以提供化合物I-1。在一些实施方案中，然后使化合物I-1经受适当的氧化条件，以提供化合物III-2。在一些实施方案中，然后使化合物III-2经受合适的反应条件，以提供化合物III-3。

方案3

药物组合物

在一些实施方案中，将本文所述的化合物配制成药物组合物。采用一种或多种药学上可接受的非活性成分以常规方式配制药物组合物，该非活性成分有利于将活性化合物加工成药学上使用的制剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径。本文所述的药物组合物的概述见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编著,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版.(LippincottWilliams&Wilkins1999)中。在一些实施方案中，本文所述的化合物单独施用，或在药物组合物中与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合施用。

本文所述的化合物和组合物的施用可通过使化合物能够递送至作用部位的任意方法来实现。这些方法包括但不限于，通过肠内途径(包括口服、胃或十二指肠饲管、直肠栓剂和直肠灌肠剂)、肠胃外途径(注射或输注，包括动脉内、心脏内、皮内、十二指肠内、髓内、肌肉内、骨内、腹膜内、鞘内、血管内、静脉内、玻璃体内、硬膜外和皮下)、吸入、经皮、经粘膜、舌下、经颊和局部(包括皮表、真皮、灌肠剂、滴眼剂、滴耳剂、鼻内、阴道)施用来递送，但最合适的途径在一些情况下取决于例如接受者的病况和病症。仅举例而言，本文所述的化合物可通过例如手术中的局部输注、局部施用如乳膏或软膏、注射、导管或植入物，而局部施用于需要治疗的区域。还可通过在病变组织或器官部位处直接注射来施用。

在一些实施方案中，适于口服施用的药物组合物作为各自含有预定量的活性成分的离散单元如胶囊、扁囊剂或片剂；作为粉末或颗粒；作为在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油液体乳液或油包水液体乳液而呈现。在一些实施方案中，活性成分作为丸剂、药糖剂或糊剂而呈现。

可口服使用的药物组合物包括片剂、由明胶制成的推入配合式(push-fit)胶囊以及由明胶和塑化剂如甘油或山梨糖醇制成的密封软胶囊。在一些实施方案中，片剂通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。在一些实施方案中，压制的片剂通过在合适的机器中将任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分进行压制来制备。在一些实施方案中，模制的片剂通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物进行模制来制备。在一些实施方案中，对片剂进行包衣或刻痕并且配制，以便提供其中活性成分的缓慢或控制释放。所有用于口服施用的制剂应为适合于该施用的剂量。推入配合式胶囊可含有与诸如乳糖等填充剂、诸如淀粉等粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁等润滑剂以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊的一些实施方案中，活性化合物溶解或悬浮于合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，添加稳定剂。糖锭核设置有合适的包衣。为达到该目的，在一些实施方案中使用浓缩的糖溶液，其任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(carbopol)凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。在一些实施方案中，将染料或颜料添加至片剂或糖锭包衣中，以用于标识或表征活性化合物剂量的不同组合。

在一些实施方案中，药物组合物被配制用于通过注射，例如通过团注或连续输注来胃肠外施用。在一些实施方案中，用于注射的制剂以单位剂型呈现于例如安瓿中或添加有防腐剂的多剂量容器中。在一些实施方案中，该组合物采取诸如在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且任选地含有调配剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。在一些实施方案中，该组合物呈现于单位剂量或多剂量容器例如密封的安瓿和小瓶中，并且任选地以粉末形式或在冷冻干燥(冻干)的条件下储存，仅需要在即将使用前添加无菌液体载体，例如盐水或无菌无热原的水。临时注射溶液和悬浮液任选地由前面描述的这类无菌粉末、颗粒和片剂制备。

用于肠胃外施用的药物组合物包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，该溶液任选地含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂以及使该制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，该悬浮液任选地包含悬浮剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。在一些实施方案中，水性注射悬浮液含有增大悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，该悬浮液还含有合适的稳定剂或增大化合物的溶解度以允许制备高度浓缩的溶液的试剂。

在一些实施方案中，药物组合物还配制为贮库型(depot)制剂。在一些实施方案中，此类长效制剂通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射而施用。因此，例如，化合物与合适的聚合物材料或疏水材料(例如，在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或者配制为微溶的衍生物，例如，配制为微溶的盐。

对于颊部或舌下给药，在一些实施方案中，所述组合物采取以常规方式配制的片剂、锭剂、软锭剂或凝胶的形式。这样的组合物任选地包含在调味基质如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性成分。

在一些实施方案中，药物组合物还配制为直肠组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如，其含有诸如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯的常规栓剂基质。

在一些实施方案中，药物组合物局部施用，即通过非全身性给药而施用。这包括将本发明的化合物外部施用于表皮或颊腔，以及将这样的化合物滴注到耳朵、眼睛和鼻子中，使得该化合物不会显著地进入血流。相比之下，全身性施用是指口服、静脉内、腹膜内和肌肉内施用。

适用于局部施用的药物组合物包括适用于通过皮肤渗透到炎症部位的液体或半液体制剂，如凝胶、搽剂、洗剂、乳膏、软膏或糊剂，以及适用于向眼睛、耳朵或鼻子施用的滴剂。在一些实施方案中，对于局部施用，活性成分构成制剂的0.001％到10％w/w，例如1％到2％(重量)。

用于通过吸入施用的药物组合物从吹入器、喷雾器加压包装或递送气雾喷雾剂的其他方便的装置方便地递送。在一些实施方案中，加压包装包含合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气雾剂的情况下，在一些实施方案中通过提供用于递送计量的量的阀门来确定剂量单位。或者，对于吸入或吹入施用，在一些情况下，药物制剂采取干粉组合物的形式，例如化合物与合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。在一些实施方案中，粉末组合物以单位剂型呈现于例如在一些情况下在吸入器或吹入器的帮助下从中施用粉末的胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中。

应当理解，除了上文特别提及的成分外，本文所述的化合物和组合物在一些情况下还包含本领域中关于所讨论的制剂类型的其他常规的试剂，例如，在一些实施方案中，适合于口服施用的那些试剂包括调味剂。

给药方法和治疗方案

在一个实施方案中，使用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐制备药物，该药物用于治疗哺乳动物中将会受益于任一种所公开的化合物的施用的疾病或病况。用于在需要这种治疗的哺乳动物中治疗本文所述的任何疾病或病况的方法包括以治疗有效量向所述哺乳动物施用包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物的药物组合物。

在某些实施方案中，施用含有本文所述的化合物的组合物以用于预防性和/或治疗性处理。在某些治疗性应用中，将组合物以足以治愈或至少部分阻止疾病或病况的至少一种症状的量施用于已经患有该疾病或病况的患者。对该用途有效的量取决于疾病或病况的严重性和进程、既往治疗、患者的健康状况、体重和对药物的反应以及治疗医师的判断。任选地通过包括但不限于剂量递增和/或剂量范围临床试验的方法来确定治疗有效量。

在预防性应用中，将含有本文所述的化合物的组合物施用于易患特定疾病、病症或病况或处于其风险下的患者。将这样的量定义为“预防有效量或剂量”。在该用途中，精确的量还取决于患者的健康状况、体重等。当用于患者时，用于该用途的有效量将取决于疾病、病症或病况的严重性和进程、既往治疗、患者的健康状况和对药物的反应以及治疗医师的判断。在一个方面，预防性处理包括向哺乳动物(该哺乳动物之前经历过待治疗的疾病的至少一种症状并且目前正在缓解中)施用包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以便预防疾病或病况的症状的复发。

在患者的状况没有改善的某些实施方案中，经医生判断，需长期进行化合物的施用，即持续延长的一段时间，包括患者的整个生命期，以便缓解或以其他方式控制或限制患者的疾病或病况的症状。

在患者的状况得到改善的某些实施方案中，将所施用的药物的剂量暂时减少或暂时中止某一段时间(即，“休药期”)。在具体的实施方案中，休药期的长度为2天到1年，仅举例而言，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或多于28天。仅举例而言，休药期期间剂量减少10％-100％，仅举例而言，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。

一旦患者的病况出现改善，如有必要，施用维持剂量。随后，在具体的实施方案中，根据症状的变化，将给药剂量或频率或两者降低至该改善的疾病、病症或病况得以保持的水平。然而，在某些实施方案中，在任何症状复发时，患者需要长期的间歇治疗。

对应于这样的量的给定药剂的量根据诸如具体化合物、疾病状况及其严重性、需要治疗的受试者或宿主的特征(例如，体重、性别)等因素而变化，然而其仍根据与该病例有关的具体情况来确定，该具体情况包括例如所施用的具体药剂、给药途径、所治疗的病况以及所治疗的受试者或宿主。

然而，通常，针对成年人治疗而采用的剂量一般在每天0.01mg-5000mg的范围内。在一个方面，针对成年人治疗而采用的剂量为每天约1mg到约1000mg。在一个实施方案中，所需的剂量方便地以单剂量或以分开的剂量呈现，该分开的剂量同时施用或以适当的间隔施用，例如每天2、3、4个或更多个亚剂量。

在一个实施方案中，适于本文所述化合物或其药学上可接受的盐的每日剂量为约0.01到约50mg/kg体重。在一些实施方案中，基于与单个治疗方案有关的多个变量，每日剂量或在剂型中的活性物质的量比本文指出的范围更低或更高。在各个实施方案中，每日剂量和单位剂量根据多个变量而改变，该变量包括但不限于所用的化合物的活性、待治疗的疾病或病况、给药模式、受试个体的需求、所治疗的疾病或病况的严重性以及医生的判断。

此类治疗方案的毒性和治疗功效通过在细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定，包括但不限于LD₅₀和ED₅₀的确定。毒性效果与治疗效果之间的剂量比为治疗指数，并且将其表示为LD₅₀与ED₅₀之间的比值。在某些实施方案中，使用从细胞培养试验和动物研究中获得的数据来制定用于包括人类在内的哺乳动物的治疗有效的每日剂量范围和/或治疗有效的单位剂量。在一些实施方案中，本文所述的化合物的每日剂量处于包括具有最小毒性的ED₅₀的循环浓度的范围内。在某些实施方案中，每日剂量范围和/或单位剂量根据采用的剂型和使用的给药途径在该范围内变化。

上述方面中的任何方面是这样的进一步的实施方案，其中将有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐：(a)全身施用于哺乳动物；和/或(b)口服施用于哺乳动物；和/或(c)静脉内施用于哺乳动物；和/或(d)通过注射施用于哺乳动物；和/或(e)局部施用于哺乳动物；和/或(f)非全身性地或局部施用于哺乳动物。

上述方面中的任何方面是包括单次施用有效量的所述化合物的进一步的实施方案，包括这样的进一步的实施方案，其中(i)所述化合物每日施用一次；或(ii)所述化合物在一天的时间段内多次施用于哺乳动物。

上述方面中的任何方面是包括多次施用有效量的所述化合物的进一步的实施方案，包括这样的进一步的实施方案，其中(i)所述化合物连续或间歇地施用：如以单剂量；(ii)多次施用之间的时间为每6小时；(iii)每8小时向哺乳动物施用所述化合物；(iv)每12小时向哺乳动物施用所述化合物；(v)每24小时向哺乳动物施用所述化合物。在进一步的或替代的实施方案中，所述方法包括休药期，其中暂时中止所述化合物的施用或者暂时减少所施用的化合物的剂量；在休药期结束时，恢复所述化合物的给药。在一个实施方案中，休药期的长度在2天到1年之间不等。

在某些情况下，将至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其他治疗剂联合施用是合适的。在一个实施方案中，佐剂的施用增强了一种本文所述的化合物的治疗有效性(即，该佐剂自身具有最小的治疗益处，但与另一种治疗剂联合时对患者的总体治疗益处得到增强)。或者，在一些实施方案中，将一种本文所述的化合物与同样具有治疗益处的另一种药剂(也包括治疗方案)一起施用增强了患者所感受到的益处。

应当理解，用于治疗、预防或改善寻求缓解的病况的剂量方案根据多种因素(例如，受试者所患的疾病、病症或病况；受试者的年龄、体重、性别、饮食和医疗条件)而改变。因此，在一些情况下，实际采用的剂量方案与本文所述的剂量方案不同，并且在一些实施方案中偏离本文所述的剂量方案。

对于本文所述的联合疗法，共施用的化合物的剂量根据采用的共施用的药物的类型、采用的具体药物、所治疗的疾病或病况等而变化。在另外的实施方案中，当本文提供的化合物与一种或多种其他治疗剂共施用时，其与该一种或多种其他治疗剂同时或依次施用。

在联合疗法中，所述多种治疗剂(其中之一是一种本文所述的化合物)以任意次序或甚至同时施用。如果同时施用，则仅举例而言，所述多种治疗剂以单一统一的形式提供，或以多种形式(例如，作为单个丸剂或作为两个单独的丸剂)提供。

本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及联合疗法在疾病或病况发生之前、期间或之后施用，并且施用含有化合物的组合物的时机不同。因此，在一个实施方案中，本文所述的化合物用作预防药，并且连续地施用于具有发展病况或疾病倾向的受试者，以便阻止该疾病或病况的发生。在另一个实施方案中，所述化合物和组合物在症状发作期间或在症状发作之后尽可能快地施用于受试者。在具体的实施方案中，在检测到或怀疑疾病或病况发作之后，在可行的情况下尽可能快地施用本文所述的化合物，并持续对于治疗该疾病所必需的时长。在一些实施方案中，治疗所需的时长可变化，并且调整治疗时长以适应每个受试者的具体需求。例如，在具体的实施方案中，本文所述的化合物或含有该化合物的制剂施用至少2周、约1个月到约5年。

实施例

提供以下实施例仅仅是为了说明目的，而并非限制此处提供的权利要求的范围。

实施例1：(3S,5R,10S,13R,14R,17R)-17-((R)-6-羟基-6-甲基庚烷-2-基)-4,4,10,13,14-五甲基-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3-醇(化合物2)

化合物2的合成顺序在下面的方案4中示出。它由四个化学步骤和两个制备型LC纯化组成。采用该顺序，制备了10g化合物2，纯度>98％。

方案4

步骤1：商业羊毛甾醇的纯化

使用200-300目二氧化硅和石油醚:EtOAc＝1:10作为洗脱剂，在硅胶柱上纯化50g商业羊毛甾醇(Carbosynth，批号FL71051)。收集通过TLC分析确定的主要组分并浓缩至干。对该物质进一步的MeOH重结晶得到纯化的羊毛甾醇(43g；86％产率)。

来自不同来源的市售羊毛甾醇在质量上不同。来自TCI和Carbosynth的市售羊毛甾醇具有不同的纯度，但主要的常见杂质是二氢羊毛甾醇，其在结构上与羊毛甾醇非常相似。在该阶段将这种杂质与羊毛甾醇相分离的各种尝试均未成功，因此得出以下结论：该杂质或其后续衍生物可以在后期阶段中除去。

步骤2：LS-1和LS-2的制备

将由上述纯化得到的、GC纯度为61％的羊毛甾醇(40g，93mmol)溶解在260mL正己烷中。在羊毛甾醇溶解后，在0℃下加入乙酸酐(18.4mL，186mmol)和DMAP(18.2g，148.8mmol)。将反应混合物逐渐升温至室温，并在室温下保持3小时。TLC显示反应完成。将反应混合物用水(250mL)、5％HCl水溶液(250mL)和饱和NaHCO₃(250mL)洗涤。然后加入无水硫酸钠以干燥该溶液。将有机溶液浓缩至干，得到粗产物。将粗产物用甲醇进一步重结晶，得到LS-1和LS-2的混合物(36.8g，85％产率)。图1A显示LS-1和LS-2的混合物的¹H NMR，而图1B显示LS-1和LS-2的混合物的¹³C NMR。

步骤3：LS-6和LS-2的制备

将m-CPBA(10.41g，60.4mmol，纯度70％)和NaHCO₃(固体，7.90g，94.1mmol)混合均匀。将从最后一步获得的LS-1和LS-2混合物(41.60g，88.8mmol)溶解在500mL CH₂Cl₂中。在0℃下，分五批加入上述NaHCO₃和m-CPBA的混合物。将温度保持在0℃并保持2小时。过滤反应混合物以除去固体残余物。依次用10％NaHCO₃水溶液(4x250mL)和盐水(250mL)洗涤有机滤液。将有机溶液用MgSO₄干燥并减压蒸发，得到粗LS-6和LS-2。

步骤4：LS-6和LS-2的纯化和分离

制备型HPLC用于LS-6和LS-2的分离和纯化。图2A显示LS-6的¹H NMR，而图2B显示LS-6的¹³C NMR。图。3A显示LS-2的¹H NMR，而图3B显示LS-2的¹³C NMR。

步骤5：化合物2的制备

在0℃下，将LiAlH₄(32g，84.2mmol)分散在300mL无水THF中。将LS-6(20g，41mmol)溶解在100mL无水THF中。在0℃下，将LS-6的THF溶液逐滴添加到LiAlH₄悬浮液中。添加完成后，将反应混合物在0℃下保持3h。小心地加入少量水，直至观察不到气体逸出，以确保所有剩余的LiAlH₄都被破坏。然后将混合物通过无水NaCO₃短柱过滤以除去铝盐。将溶液浓缩至约100mL体积。然后加入300mL CH₂Cl₂以稀释该溶液。依次用5％HCl(1x300mL)、饱和NaHCO₃(2x300mL)和盐水(1x300mL)洗涤该溶液。将溶液用Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂，得到粗产物。甲苯重结晶得到化合物2(12.84g，70％产率)。图4A显示化合物2的¹H NMR，而图4B显示化合物2的¹³C NMR。

图5A和5B显示标题化合物获得的MS谱。

实施例2：(3S,5R,10S,13R,14R,17R)-17-((2R)-5-溴-6-羟基-6-甲基庚烷-2-基)-4,4,10,13,14-五甲基-2,3,4,5,6,7,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊并[a]菲-3-醇(化合物1)

化合物1的合成顺序在下面的方案5中示出。

方案5

步骤1：LS-1和LS-2的制备

以与实施例1中所述类似的方式制备LS-1和LS-2。

步骤2：LS-7和LS-2的制备

将LS-1和LS-2混合物(20g，42.6mmol)溶解于300mL THF/H₂O(4:1)中。在0℃下，分批加入NBS(9.10g，51.1mmol)。添加完成后，将反应混合物在0℃下老化另外2.5h。采用TLC监测反应。然后加入300mL EtOAc并用饱和NaHCO₃(1x300mL)和盐水(1x300mL)洗涤该溶液。将有机溶液用Na₂SO₄干燥。在真空下除去溶剂，得到18.8g LS-7和LS-2。

步骤3：LS-7和LS-2的纯化

制备型HPLC用于LS-7和LS-2的分离和纯化。图6A显示LS-7的¹H NMR，而图6B显示LS-7的¹³C NMR。

步骤4：化合物1的制备

将LS-7(16g，28.28mmol)溶解于150mL MeOH中。向0℃的该溶液中缓慢鼓入无水HCl气体。将过量的HCl气体鼓泡通过MeOH溶液。将反应溶液在0℃下保持过夜。检查TLC的反应完成情况。减压除去MeOH，将残余物溶解于200mL EtOAc中。依次用饱和NaHCO₃(2x200mL)和盐水(1x200mL)洗涤有机溶液。将溶液用Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂，得到粗产物，然后将其在MeOH中重结晶，得到化合物1。

图7A显示化合物1的¹H NMR，而图7B显示化合物1的¹³C NMR。图8显示化合物1的GC谱。

实施例B1：细胞聚集试验

图9、10和12显示化合物1和2的细胞聚集试验。图9显示化合物1和2的细胞聚集试验数据。

HeLa细胞的代表性共聚焦图像，该HeLa细胞用引起白内障的晶体蛋白突变体-EGFP融合构建体(αB-晶体蛋白R120G或γC-晶体蛋白G129C)转染4小时，并在新培养基中再培养24h。然后将细胞用2％DMSO中的4μM羊毛甾醇、4μM胆固醇、化合物1或化合物2处理2小时，再培养12h。用2％DMSO处理的细胞用作阴性对照。通过GFP的荧光(绿色)对晶体蛋白的细胞内聚集物的形成进行可视化。从10个随机选择的视野计算具有晶体蛋白聚集物的细胞的百分比。

图10显示化合物1和2在晶体蛋白突变体模型(αB R120G)中的细胞聚集试验数据。图11显示在晶体蛋白突变体模型(αB R120G)上用化合物1和2处理后，通过HeLa细胞的GFP(绿色)荧光对晶体蛋白的细胞内聚集物的可视化。

图12：显示化合物1和2在晶体蛋白突变体模型(γC G129C)中的细胞聚集试验数据。图13显示在晶体蛋白突变体模型(γC-晶体蛋白G129C)上用化合物1和2处理后，通过HeLa细胞的GFP(绿色)荧光对晶体蛋白的细胞内聚集物的可视化。

实施例B2：白内障研究

图14A和14B显示已经用化合物1处理的白内障晶状体。图14A显示从眼睛中解剖并在4℃下置于磷酸盐缓冲盐水溶液(PBS)中过夜的小鼠晶状体(白色)。所有晶状体均可见白内障。将白内障晶状体与指定浓度的化合物1在室温下孵育4小时，然后对清晰度进行评分。图14B显示用指定浓度的化合物1处理后的小鼠晶状体。PBS溶液用作阴性对照，没有晶状体不透明度的变化。在用化合物1处理的晶状体中观察到增加的晶状体清晰度和减少的白内障。

图15A和15B显示已经用化合物2处理的白内障晶状体。图15A显示从眼睛中解剖并在4℃下置于磷酸盐缓冲盐水溶液(PBS)中过夜的小鼠晶状体(白色)。所有晶状体均可见白内障。将白内障晶状体与指定浓度的化合物2在室温下孵育4小时，然后对清晰度进行评分。图15B显示用指定浓度的化合物2处理后的小鼠晶状体。PBS溶液用作阴性对照，没有晶状体不透明度的变化。在用化合物2处理的晶状体中观察到增加的晶状体清晰度和减少的白内障。

图16A和16B显示每天三次，每次50μl，用含有100μM浓度的化合物1的滴眼溶液处理6周的小鼠眼睛的结果。图16A显示阴性对照，图16B显示经处理的眼睛，其显示出增加的清晰度和减少的白内障。

实施例B3：聚集体形成

通过以下方式研究了本文公开的任何一种化合物对各种晶体蛋白的聚集体形成的影响：用含有各种晶体蛋白基因的质粒转染细胞。将细胞孵育适当的时间，如24h，以允许有效的蛋白质表达和聚集体形成。然后用适量的适当浓度(例如对于人晶状体祖细胞为0-40mM，或者对于HeLa细胞为2％DMSO)的本文公开的任何一种化合物处理细胞。用1％或2％DMSO处理的细胞用作对照。在处理适当的时间如2h后，将培养基替换为新鲜培养基。在适当的时间如12h后，准备细胞以供显微镜分析。

通过以下方式制备显微镜检查样品：用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤玻片(slip)三次。然后将细胞用4％低聚甲醛固定约40min，随后用PBS再洗涤三次。然后将细胞用含0.1％Triton X-100(Sigma)的PBS透化约10min，并用含5％正常山羊血清的PBS在37℃下封闭1h。通过加入在含有5％正常山羊血清的PBS缓冲液中的小鼠抗Flag抗体(1:500)或小鼠抗p62抗体(1:200，ab56416；Abcam)并在约37℃下孵育约1h来进行免疫染色。将玻片用PBS洗涤三次，并进一步与Alexa 649缀合的山羊抗小鼠IgG(1:250)在环境温度下孵育1h。用Hoeschst33342(Invitrogen)复染细胞核。使用Carl Zeiss LSM 710共聚焦显微镜分析封固的细胞。

实施例B4：活细胞成像

用含有αA-晶体蛋白(Y118D)突变体的质粒转染人晶状体祖细胞。在适当时间长度的转染如24h后，通过在合适的培养基(如含有0.8mg/ml G418的培养基)中孵育适当的时期，如7天，来筛选稳定表达αA-晶体蛋白(Y118D)的细胞。然后将获得的细胞接种到玻璃底细胞培养皿(In Vitro Scientific)上，并用媒介物如1％DMSO或溶解在该媒介物中的本文公开的任何一种化合物，如1％DMSO中的40nM测试化合物处理合适的时间长度，如4h。然后加入新鲜培养基，并通过连续活细胞成像分析细胞。

使用Olympus IX81显微镜观察活细胞图像，并使用CellSens Dimension软件(Olympus)捕获。通过在活细胞成像中使用单粒子追踪测量p62阳性聚集物的荧光强度来进行聚集物大小的定量分析。使用三个生物重复物进行活细胞成像，每个重复物进行1-8次重复。

实施例B5：蛋白质聚集和聚集物解离

野生型和突变的αA-和αB-晶体蛋白的聚集物通过将含有适当浓度的适量氯化胍(如1M；超纯，Sigma-Aldrich)的蛋白质溶液在适当温度下加热适当的时间而获得，例如以5mg/ml在60℃下加热2h。通过在适当的时间和温度(如37℃下48h)加热含有适量氯化胍(如1M)的蛋白质溶液来制备野生型和突变的b-和c-晶体蛋白的聚集物。通过ThT荧光、浊度(400nm处的吸光度)和透射电子显微术(TEM)证实聚集物的形成。然后将预先形成的聚集物重悬于20mM PBS中，其具有合适的终浓度，如0.2mg/ml(约10mM)。然后在37℃下在合适的媒介物(例如由500mM DPPC(Sigma-Aldrich)形成的脂质体)中用适量的本文公开的任何一种化合物处理重悬的聚集物。在一些情况下，合适的阴性对照是在没有测试化合物的情况下处理媒介物。在处理后适当的时间长度如24h后，将蛋白质溶液用于ThT荧光、浊度和负染色的TEM。通过将蛋白质溶液沉积到新辉光放电的碳涂覆的铜网格上来制备TEM样品。通过用1.25％乙酸铀酰对网格进行染色约30s获得负染色样品。在具有适当电压如120kV和合适的放大倍数如48,000的Hitachi H-7659B透射电子显微镜上获得负染色的TEM照片。

实施例B6：兔子白内障晶状体的治疗

通过CO₂吸入对兔子实施安乐死，解剖晶状体，并用合适的媒介物或以合适的浓度(如25mM)溶解在合适的媒介物中的本文公开的任何一种化合物进行处理。将晶状体组织在室温下在黑暗中在这些溶液中孵育约6天。在显微镜下检查白内障并拍照。由不知情的检查者使用如下所述的浑浊化分级系统评估白内障的程度。通过视觉检查和分级来量化晶状体清晰度和透明度的改善。通过光的透射、晶状体下方的网格图像的清晰度以及晶状体整体清晰度的改善或皮质白内障局部区域的清晰度的改善来对晶状体清晰度进行评分。使用Wilcoxon检验评价治疗效果。

白内障分级系统：0级：没有浑浊(网格线清晰可见)；N级1：轻微的浑浊程度(网格线浑浊程度最小，网格线仍然可见)；N级2：存在几乎涉及整个晶状体的弥漫性浑浊(网格线适度浑浊，主网格可见)；N级3：存在涉及整个晶状体的广泛、浓密的浑浊(网格线完全浑浊，网格线根本不可见)。

实施例B7：犬的白内障晶状体的治疗

通过肌肉内注射乙酰丙嗪(acepromaxine)和布托啡诺对狗预先给药。约20min后，通过静脉内施用丙泊酚进行麻醉诱导。然后立即对狗插管并保持在约21min^-1的氧气和2％异氟烷。将本文公开的任何一种化合物溶解在合适的媒介物中，然后使用28号针头注射到测试眼中的玻璃体腔中，然后在实验期间以适当的间隔施用(例如在6周的时期内每3天一次)。用本文公开的任何一种化合物或用适当的对照处理的眼睛进行随机化。阴性对照是在不存在测试化合物的情况下施用合适的媒介物。在一些实施方案中，通过将双蒸水加入到适量的(EDTA)₂Na(如1.1g)与适量的烷基二甲基苄基氯化铵(如0.055g)中以提供所需的总体积和pH(如1.1L，pH 5.66)来制备合适的媒介物。

通过裂隙灯检查白内障的严重程度，并在治疗期开始和结束时拍照。在检查之前，用1％托吡卡胺和10％去氧肾上腺素扩张瞳孔。由不知情的检查者使用如下所述的犬白内障分级系统评估白内障的程度。对晶状体清晰度和透明度的改善进行量化。使用Wilcoxon检验评价治疗效果。

犬白内障分级系统：0级：没有浑浊(没有白内障)；N级1：轻微程度的浑浊(初期阶段)；N级2：存在涉及几乎整个晶状体的弥漫性浑浊(未成熟阶段)；N级3：存在涉及整个晶状体的广泛、浓密的浑浊(成熟阶段)。

实施方案

实施方案1：式(Ic)化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中

X为-C(R⁴)₂-；

每个R⁴独立地为氢、–OR^e、任选取代的C₁-C₆烷基或卤素；

每个R^e独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、任选取代的C₃-C₁₀环烷基、任选取代的C₂-C₁₀杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

Y为-C(R⁵)₂-；

每个R⁵独立地为氢、–OR^g、任选取代的C₁-C₆烷基或卤素；

R^g独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、任选取代的C₃-C₁₀环烷基、任选取代的C₂-C₁₀杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

每个R⁶、R⁷和R⁸独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、卤素、–OR^h、–SR^h或N(Rⁱ)₂；

每个R^h独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、任选取代的C₃-C₁₀环烷基、任选取代的C₂-C₁₀杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

每个Rⁱ独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、任选取代的C₃-C₁₀环烷基、任选取代的C₂-C₁₀杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者

两个Rⁱ与它们所附接的N原子合起来形成任选取代的杂环烷基环；

R¹为-OR¹⁰、-SR¹⁰、-N(R¹⁰)₂或卤素；且

每个R¹⁰独立地为氢、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆杂烷基、任选取代的C₃-C₁₀环烷基、任选取代的C₂-C₁₀杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者

两个R¹⁰与它们所附接的N原子合起来形成任选取代的杂环烷基环。

实施方案2：实施方案1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为-CH₂-或-CH(OR^e)-。

实施方案3：实施方案1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^e为氢。

实施方案4：实施方案1-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y为-CH₂-、-CH(OR^g)-或-CH(R⁵)-；且其中R⁵为任选取代的C₁-C₆烷基或卤素。

实施方案5：实施方案4的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^g为氢。

实施方案6：实施方案4的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵为–Br或-F。

实施方案7：实施方案4的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵为甲基或乙基。

实施方案8：实施方案1-7中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁶和R⁷各自独立地为C₁-C₃烷基。

实施方案9：实施方案8的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁶和R⁷各自独立地为甲基。

实施方案10：实施方案1-9中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁸为氢、-OR^h或N(Rⁱ)₂。

实施方案11：实施方案1的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式(Id)：

实施方案12：实施方案11的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^h为氢。

实施方案13：实施方案1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：

实施方案14：实施方案1-13中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹为–OR¹⁰。

实施方案15：实施方案14的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹为–OH、-OMe、-OEt或-O-n-Pr。

实施方案16：实施方案15的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹为–OH。

实施方案17：实施方案1-13中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹为-SR¹⁰或–N(R¹⁰)₂。

实施方案18：实施方案17的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹为-NH₂、-NH(Me)、-N(Me)₂、-NH(Et)或-SH。

实施方案19：实施方案1-13中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹为卤素。

实施方案20：实施方案19的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹为-Br。

实施方案21：实施方案1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：

实施方案22：实施方案21的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：

实施方案23：一种药物组合物，其包含实施方案1-22中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。

实施方案24：一种治疗有需要的受试者中的疾病或病症的方法，其包括施用治疗有效量的实施方案1-22中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。

实施方案25：实施方案24的方法，其中所述疾病或病症为眼睛疾病或病症。

实施方案26：实施方案25的方法，其中所述眼睛疾病或病症选自白内障、先天性白内障、皮质浑浊、后囊下白内障、老视、核硬化、视网膜变性病症、雷夫叙姆病、Smith-Lemli-Opitz综合征、施奈德结晶状角膜营养不良、玻璃疣、年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病变。

实施方案27：实施方案24-26中任一项的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐抑制或防止蛋白质聚集。

实施方案28：实施方案27的方法，其中所述蛋白质为淀粉样蛋白形成蛋白质。

实施方案29：实施方案28的方法，其中所述淀粉样蛋白形成蛋白质选自Hsp27、αA-晶体蛋白、αB-晶体蛋白、βB2-晶体蛋白、βB1-晶体蛋白、γD-晶体蛋白、Hsp22、Hsp20、tau、α-突触核蛋白、IAPP、β-淀粉样蛋白、PrP、亨廷顿蛋白、降钙素、心房钠尿肽、载脂蛋白AI、血清淀粉样蛋白A、medin、促乳素、运甲状腺素蛋白、溶菌酶、β2微球蛋白、凝溶胶蛋白、角膜上皮蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、免疫球蛋白轻链AL和S-IBM。

实施方案30：实施方案28或29的方法，其中所述蛋白质为引起功能丧失疾病的蛋白质。

实施方案31：实施方案30的方法，其中所述引起功能丧失疾病的蛋白质选自突变β-葡糖苷酶、囊性纤维化跨膜受体、氨基己糖苷酶A、氨基己糖苷酶B、β-半乳糖苷酶和α-葡糖苷酶。

实施方案32：一种治疗和/或预防有需要的受试者中的眼睛疾病或病症的方法，其包括施用治疗有效量的实施方案1-22中任一项的化合物。

实施方案33：实施方案32的方法，其中所述受试者正在发生影响眼睛晶状体正常结构的眼睛疾病或病症或处于发生该眼睛疾病或病症的风险中。

实施方案34：实施方案32或33的方法，其中所述眼睛疾病或病症选自白内障、先天性白内障、皮质浑浊、后囊下白内障、老视、核硬化、视网膜变性病症、雷夫叙姆病、Smith-Lemli-Opitz综合征、施奈德结晶状角膜营养不良、玻璃疣、年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病变。

实施方案35：实施方案32-34中任一项的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐抑制晶体蛋白蛋白质聚集。

实施方案36：一种治疗有需要的受试者中的白内障或失明/视力受损的方法，其包括施用治疗有效量的实施方案1-22中任一项的化合物。

实施方案37：实施方案36的方法，其中所述化合物溶解所述受试者眼睛中的晶状体晶体蛋白蛋白质聚集物。

实施方案38：实施方案37的方法，其中所述晶状体晶体蛋白蛋白质聚集物是α-晶体蛋白、β-晶体蛋白或γ-晶体蛋白。

虽然本文已经示出和描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案只是通过示例的方式提供的。在不脱离本公开内容的情况下，本领域技术人员将会想到许多变化、改变和替换。应当理解，本文所述公开内容的实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。旨在由以下权利要求限定本发明的范围，并且由此涵盖这些权利要求的范围内的方法和结构及其等同物。

Claims (23)

1.式(Ic)化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中

X为-CH₂-；

Y为-C(R⁵)₂-,其中一个R⁵为氢，且另一个R⁵为甲基或卤素；每个R⁶和R⁸独立地为C₁-C₆烷基，且R⁷为-OH；或者，每个R⁶和R⁷独立地为C₁-C₆烷基，且R⁸为-OH；

R¹为-OH。

2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y为-CH₂-、或-CH(R⁵)-；且其中R⁵为卤素。

3.如权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵为–Br或–F。

4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁶和R⁷各自独立地为C₁-C₃烷基，且R⁸为-OH；或者，每个R⁶和R⁸独立地C₁-C₃烷基，R⁷为-OH。

5.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式(Id)：

其中每个R⁶和R⁷独立地为C₁-C₆烷基，R^h为氢。

6.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：

7.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：

8.如权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为：

9.一种药物组合物，其包含如权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。

10.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗有需要的受试者中的疾病或病症的药物中的用途。

11.如权利要求10所述的用途，其中所述疾病或病症为选自白内障、先天性白内障、皮质浑浊、后囊下白内障、老视、核硬化、视网膜变性病症、雷夫叙姆病、Smith-Lemli-Opitz综合征、施奈德结晶状角膜营养不良、玻璃疣、年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病变的眼睛疾病或病症。

12.如权利要求10所述的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐抑制或防止蛋白质聚集。

13.如权利要求12所述的用途，其中所述蛋白质为选自Hsp27、αA-晶体蛋白、αB-晶体蛋白、βB2-晶体蛋白、βB1-晶体蛋白、γD-晶体蛋白、Hsp22、Hsp20、tau、α-突触核蛋白、IAPP、β-淀粉样蛋白、PrP、亨廷顿蛋白、降钙素、心房钠尿肽、载脂蛋白AI、血清淀粉样蛋白A、medin、促乳素、运甲状腺素蛋白、溶菌酶、β2微球蛋白、凝溶胶蛋白、角膜上皮蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、免疫球蛋白轻链AL和S-IBM的淀粉样蛋白形成蛋白质。

14.如权利要求12所述的用途，其中所述蛋白质为引起功能丧失疾病的蛋白质，其选自突变β-葡糖苷酶、囊性纤维化跨膜受体、氨基己糖苷酶A、氨基己糖苷酶B、β-半乳糖苷酶和α-葡糖苷酶。

15.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防有需要的受试者中的眼睛疾病或病症的药物中的用途。

16.如下化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防有需要的受试者中的眼睛疾病或病症的药物中的用途：

17.如权利要求15或16所述的用途，其中所述受试者正在发生影响眼睛晶状体正常结构的眼睛疾病或病症或处于发生该眼睛疾病或病症的风险中。

18.如权利要求15或16所述的用途，其中所述眼睛疾病或病症选自白内障、先天性白内障、皮质浑浊、后囊下白内障、老视、核硬化、视网膜变性病症、雷夫叙姆病、Smith-Lemli-Opitz综合征、施奈德结晶状角膜营养不良、玻璃疣、年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病变。

19.如权利要求15或16所述的用途，其中所述化合物或其药学上可接受的盐抑制晶体蛋白蛋白质聚集。

20.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗有需要的受试者中的白内障或失明/视力受损的药物中的用途。

21.如下化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗有需要的受试者中的白内障或失明/视力受损的药物中的用途：

22.如权利要求20或21所述的用途，其中所述化合物溶解所述受试者眼睛中的晶状体晶体蛋白蛋白质聚集物。

23.如权利要求22所述的用途，其中所述晶状体晶体蛋白蛋白质聚集物是α-晶体蛋白、β-晶体蛋白或γ-晶体蛋白。

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