CN107434799B - 一种2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物，制备方法及其应用 - Google Patents

一种2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物，制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种2‑氨基‑3‑取代巯基丙酸酯衍生物，制备方法及其应用，本发明的2‑氨基‑3‑取代巯基丙酸酯衍生物具有式(A)的结构，本发明还包括该类2‑氨基‑3‑取代巯基丙酸酯衍生物作为治疗和/或预防神经退行性疾病，特别是老年痴呆疾病药物中的应用。

Description

一种2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物，制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域。具体而言，本发明涉及2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物、其制备方法，以及在制备治疗和/或预防神经退行性疾病，特别是老年痴呆疾病药物中的应用。
背景技术
中枢神经系统退行性疾病，是一组以原发性神经元变性为基础的慢性进行性神经系统疾病。该类疾病主要包括老年痴呆、帕金森病(Parkinson’s desease，PD)、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症及脊髓肌萎缩症等。
老年痴呆，是一种中枢神经系统的进行性变性疾病，以进行性记忆衰退、学习能力和生活能力丧失、社会功能退缩和精神行为异常等为主要临床表现。老年痴呆严重摧残中老年人群的身体健康，而老年痴呆患者又无情地折磨亲人和照料者，给家庭社会带来了巨大的精神与经济负担。但是，迄今对老年痴呆还无一种有效的预防和治疗措施，主要缘于老年痴呆的病因和发病机制复杂。大部分患者的发病原因仍然不清，仅1％-5％的患者可找到基因差异，从1907年发现老年痴呆至今，有几个不同的假说试着解释老年痴呆的病因：胆碱性假说，类淀粉蛋白质假说，微管相关蛋白质假说等等，但目前仍无任何一种假说得到广泛认可。且国内外学者根据胆碱能神经元异常和淀粉样蛋白代谢异常(Aβ级联反应)等主要学说开发的药物和开展的治疗均未能遏制老年痴呆的发生和发展，说明老年痴呆是一个极为复杂的疾病实体。近十年来，有研究者发现，老年痴呆患者脑内除内源性一氧化氮(NO)代谢异常外，内源性硫化氢(H2S)的含量也显著降低，且与痴呆的严重程度呈正比。由此，兴起了对内源性H2S生理功能和致病机制、H2S与神经系统变性疾病特别是与老年痴呆的相关性研究。
内源性硫化氢(H2S)是继NO和CO之后发现的又一种新型气体信号分子。近20余年的研究已揭示，H2S在中枢神经系统中具有重要的生理功能，如保护神经细胞及组织免受β淀粉样蛋白(Aβ)、脂多糖、同型半胱氨酸、MPP+等引起的炎症、细胞凋亡和氧化应激损伤等，H2S起着重要的神经调质和神经保护作用。离体和在体实验显示，H2S水平降低导致多种代谢通路功能紊乱和细胞损害等组织病理学改变，补充外源性H2S后其病理学改变及临床表现均获得明显改善，说明H2S可能参与了神经变性疾病的发病过程。临床试验中发现，在老年痴呆和一些神经系统变性疾病患者体内H2S的水平明显下降，且其水平的改变与疾病的严重程度相关。
临床和实验证实老年痴呆患者脑内H2S浓度降低，离体和在体实验发现降低H2S含量会引起模型动物氧化应激损伤、Aβ级联反应和神经元凋亡等，补充外源性H2S供体能使促发老年痴呆的相关神经递质和神经病理变化显著改善。
炔丙基半胱氨酸(SPRC)，分子式为C6H9O2NS，结构式如式(I)所示，为一种H2S供体。其在免疫相关炎症、心血管系统炎症、消化系统肿瘤、中枢神经系统疾病、心肌损伤等各方面均有应用。
Figure BDA0000999844610000021
此外天麻素是传统中药天麻的主要成分，对中枢神经系统，心血管系统疾病都有积极的治疗作用，是治疗中风的常用药，在日本还被用来改善学习记忆功能和治疗老年痴呆。因此，我们将天麻素体内代谢产物对羟基苯甲醇(如式(IIIc)所示)与H2S供体SPRC结合，并在此基础上，开发出一系列新化合物，有望提高治疗效果。
Figure BDA0000999844610000022
发明内容：
本发明的目的是提供一种新型的2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物或其可药用酸加成盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物。
具体而言，本发明所述的2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物具有如下式(A)的结构：
Figure BDA0000999844610000023
其中R1选自
Figure BDA0000999844610000031
取代或未取代的烷基、烷氧基、芳烷基、烷氧芳基、硝酸烷基酯、芳烷醇基，其中R2选自取代或未被取代的杂环基，烷基酯，烷羰基，烷羟基。
优选的，R1选自
Figure BDA0000999844610000032
取代或未取代的C1-C10直链或支链烷基、C1-C10烷氧基、C7-C20芳烷基、C7-C20烷氧芳基、C1-C10硝酸烷基酯、C7-C20芳烷醇基，其中R2选自取代或未取代的4-7元杂环基，C1-C10烷基酯、C1-C10烷羰基、C1-C10烷羟基。
更优选的，R1进一步选自
Figure BDA0000999844610000033
C7-C10芳烷基，C1-C6硝酸烷基酯，其中，R2选自硫代4-7元杂环酮，2-氨基-3-取代巯基丙酸酯基，C1-C6烷羰基、C1-C6烷羟基。
本发明所述的2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物，具体包括如下化合物：
Figure BDA0000999844610000034
本发明所述2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物的可药用酸加成盐，其中，所述盐可以是2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物与硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、草酸或琥珀酸形成的盐。
本发明的另一个目的在于提供以所述2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物或其可药用酸加成盐，溶剂化物，多晶型体，对映体或外消旋混合物或药物组合物的制备方法。
本发明所述2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物的制备方法包括如下反应步骤：
Figure BDA0000999844610000041
其中ROH选自如下化合物：
Figure BDA0000999844610000042
本发明的又一个目的在于提供以所述2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物或其可药用酸加成盐，溶剂化物，多晶型体，对映体或外消旋混合物为活性成分的药物组合物。
所述药物组合物根据需要还可含有药学上可接受的载体。所述药学上可接受的惰性载体可为固态或液态。可制备粉剂、片剂、可分散粉剂、胶囊剂、栓剂、和胶膏形式的固体或半固体药物制剂，在此情况下通常使用固态载体。可使用的固体载体优选为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、膨胀剂等中的一种或多种物质，或可为包封物质。在粉状制剂中，在载体中含有5％-70％的微粒化活性成分。适宜的固体载体的具体实例包括碳酸镁、硬脂酸镁，滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄嗜胶，甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低沸点蜡、可可脂等、由于它们易于给药、片剂、粉剂、胶囊剂代表最有利吸收的口服固体制剂。
液体制剂包括溶液、悬浮液和乳液。例如非肠胃道给药的可注射制剂可为水或水与丙二醇溶液形式，调节其等渗度，pH等适于活体的生理条件。液体制剂还可制成聚乙二醇水溶液中形式。可通过将活性成分溶溶解在水中，再加入适当的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂，来制备口服水溶液。可将微粒化的活性成分分散在粘性物质如天然或合成胶、甲基纤维素、酸甲基纤维素钠和其它已知悬浮剂中制备使用于口服的水悬浮液。
为了易于给药及剂量均一，将上述药物制剂配制成剂量单位形式是特别有利的。制剂的剂量单位形式指适于作为单一剂量的物理分离单位，每个单位含有产生所期望的治疗效果的计算好的预定量的活性成分。这种剂量单位形式可为包装形式，如片剂、胶囊或装在小管或小瓶中的粉剂，或装在管或瓶中的软膏、凝胶或霜剂。
虽然剂量单位形式中所含活性成分的量可以变化，但一般根据所选择活性成分的效力，调节在1-1000mg范围内。
本领域技术人员可按常规方法确定适于某种情况的优选剂量。一般，开始治疗的量低于活性成分的最佳剂量，然后逐渐增加给药剂量，直到达到最佳治疗效果。为方便起见，总的日剂量可分为几部分，分数次给药。
本发明的再一个目的在于提供以所述2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物或其可药用酸加成盐，溶剂化物，多晶型体，对映体或外消旋混合物，或含有2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物或其可药用酸加成盐，溶剂化物，多晶型体，对映体或外消旋混合物的药物组合物在制备治疗和/或预防神经退行性疾病的药物中的应用。
优选的，所述神经退行性疾病为老年痴呆症。
更优选的，所述老年痴呆症为阿尔兹海默症。
本发明通过小鼠被动回避反应实验，观察了2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物对该模型的学习记忆功能的影响，结果显示2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物可减少记忆损伤小鼠进入暗室错误次数的趋势，提高记忆损伤小鼠进入暗室潜伏期的趋势。表明2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物可作为治疗药物应用于老年痴呆症如阿尔兹海默等神经退行性疾病。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
2-(叔丁氧羰基氨基)-3-丙炔巯基丙酸(II)
Figure BDA0000999844610000051
将25g 2-氨基-3-丙炔巯基丙酸I溶解在250mL四氢呋喃中，加入35g二碳酸二叔丁酯，搅拌均匀后再加入500mL饱和碳酸氢钠溶液，加热至50度反应12小时，冷却后用1M稀盐酸中和至pH值＝7。用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤除去干燥剂后蒸干，得淡黄色油状物2-(叔丁氧羰基氨基)-3-丙炔巯基丙酸II 35g，收率86％。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ12.78(s,1H),7.16(d,1H),4.13-4.09(m,1H),3.39-3.37(m,2H),3.17-3.16(m,1H),3.07-3.02(m,1H),2.84-2.79(m,1H),1.39(s,9H).MS:m/z 258[M-1]-。
实施例2
2-(叔丁氧羰基氨基)-3-丙炔巯基丙酸-4-(3-硫代-3H-1,2-二硫-5-烯基)苯酚酯(IVa)
Figure BDA0000999844610000061
将2-(叔丁氧羰基氨基)-3-丙炔巯基丙酸II 3g，4-(3-硫代-3H-1,2-二硫-5-烯基)苯酚IIIa 1g，HBTU 4g溶于50mL四氢呋喃中,再将三乙胺2mL缓慢滴入反应液中，室温反应12小时。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取，有机相依次用1M稀盐酸洗涤，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相。过滤除去干燥剂后蒸干，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得2-(叔丁氧羰基氨基)-3-丙炔巯基丙酸-4-(3-硫代-3H-1,2-二硫-5-烯基)苯酚酯(IVa)1.1g，收率53％。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.02(d,2H),7.83(s,1H),7.73(d,1H),7.31-7.29(m,2H),4.49-4.44(m,1H),3.48(s,2H),3.24(s,2H),3.08-3.02(m,1H),1.43(s,9H),MS:m/z468[M+1]+。
实施例3
2-氨基-3-丙炔巯基丙酸-4-(3-硫代-3H-1,2-二硫-5-烯基)苯酚酯(Va)
Figure BDA0000999844610000062
将2-(叔丁氧羰基氨基)-3-丙炔巯基丙酸-4-(3-硫代-3H-1,2-二硫-5-烯基)苯酚酯(IVa)0.5g溶于20mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温反应6小时，再加入3N盐酸溶液，继续搅拌2小时，分离水层，蒸干水，经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得产品2-氨基-3-丙炔巯基丙酸-4-(3-硫代-3H-1,2-二硫-5-烯基)苯酚酯(Va)0.23g，收率60％。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.19(s,3H),8.05-8.03(m,2H),7.84(s,1H),7.45-7.43(m,2H),4.63-4.60(m,1H),3.59-3.56(m,2H),3.37-3.31(m,3H),MS:m/z 368[M+1]+。
实施例4
2-(叔丁氧羰基氨基)-3-丙炔巯基丙酸-4-甲酰基苯酚酯(IVb)
Figure BDA0000999844610000071
将2-(叔丁氧羰基氨基)-3-丙炔巯基丙酸II 3g，4-羟基苯甲醛IIIb 2g，HBTU 5g溶于50mL四氢呋喃中，再加入三乙胺2mL，室温反应12小时。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取，有机相依次用1M稀盐酸洗涤，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相。过滤除去干燥剂后蒸干，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得2-(叔丁氧羰基氨基)-3-丙炔巯基丙酸-4-甲酰基苯酚酯(IVb)3.6g，收率85％。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.01(s,1H),8.03(d,2H),7.73(d,1H),7.37(d,2H),4.49-4.44(m,1H),3.48-3.47(m,2H),3.24-3.18(m,2H),3.07-3.01(m,1H),1.42(s,9H),MS:m/z464[M+1]+。
实施例5
2-氨基-3-丙炔巯基丙酸-4-甲酰基苯酚酯(Vb)
Figure BDA0000999844610000072
将2-(叔丁氧羰基氨基)-3-丙炔巯基丙酸-4-甲酰基苯酚酯(IVb)0.5g溶于20mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温反应6小时，再加入3N盐酸溶液，继续搅拌2小时，分离水层，蒸干水，经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得产品2-氨基-3-丙炔巯基丙酸-4-甲酰基苯酚酯(Vb)0.28g收率76％。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.04(s,1H),9.18(s,3H),8.04-8.03(m,2H),7.83(s,1H),7.46-7.45(m,2H),4.62-4.61(m,1H),3.61-3.57(m,2H),3.38-3.30(m,3H),MS:m/z264[M+1]+。
实施例6
2-(叔丁氧羰基氨基)-3-丙炔巯基丙酸-4-苯甲醇基苯酚酯(IVc)
Figure BDA0000999844610000081
将2-(叔丁氧羰基氨基)-3-丙炔巯基丙酸II 3g，对羟基苯甲醇IIIc 4g，HBTU 6g溶于25mL四氢呋喃中，再将三乙胺3mL缓慢滴入反应液中，室温反应12小时。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取，有机相依次用1M稀盐酸洗涤，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相。过滤除去干燥剂后蒸干，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得2-(叔丁氧羰基氨基)-3-丙炔巯基丙酸-4-苯甲醇基苯酚酯(IVc)3.0g，收率70％。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.65-7.63(d,1H),7.38-7.36(d,2H),7.07-7.05(d,1H),5.26-5.24(m,1H),4.51-4.50(m,2H),4.45-4.36(m,1H),3.47(brs,2H),3.23-3.21(m,1H),3.19-3.16(m,1H),3.05-2.99(m,1H),1.42(s,9H),MS:m/z 366[M+1]+。
实施例7
2-氨基-3-丙炔巯基丙酸-4-苯甲醇基苯酚酯(Vc)
Figure BDA0000999844610000082
将2-(叔丁氧羰基氨基)-3-丙炔巯基丙酸-4-苯甲醇基苯酚酯(IVc)0.5g溶于20mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温反应6小时，再加入3N盐酸溶液，继续搅拌2小时，分离水层，蒸干水，经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得产品2-氨基-3-丙炔巯基丙酸-4-苯甲醇基苯酚酯(Vc)0.21g收率57％。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.47-7.45(m,2H),7.24-7.22(m,2H),4.71-4.69(m,1H),4.65(brs,2H),3.59-3.52(m,3H),3.43-3.37(m,1H),2.83-2.82(m,1H),MS:m/z 266[M+1]+。
实施例8
双(2-(叔丁氧羰基氨基)-3-丙炔巯基丙酸)-4-苯甲醇基-1-苯酚二酯(IVd)
Figure BDA0000999844610000091
将2-(叔丁氧羰基氨基)-3-丙炔巯基丙酸II 6g，对羟基苯甲醇IIIc 4g，HBTU 12g溶于100mL四氢呋喃中，再将三乙胺10mL缓慢滴入反应液中，室温反应12小时。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取，有机相依次用1M稀盐酸洗涤，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相。过滤除去干燥剂后蒸干，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)得双(2-(叔丁氧羰基氨基)-3-丙炔巯基丙酸)-4-苯甲醇基-1-苯酚二酯(IVd)4.6g，收率65％。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.67-7.65(m,1H),7.45-7.43(m,3H),7.12-7.10(m,2H),5.16(s,2H),4.44-4.41(m,1H),4.27-4.24(m,1H),3.46(brs,2H),3.40-3.39(m,2H),3.23-3.16(m,3H),3.09-3.05(m,2H),2.90-2.85(m,1H),1.42(s,9H),1.38(s,9H),MS:m/z 607[M+1]+。
实施例9
双(2-氨基-3-丙炔巯基丙酸)-4-苯甲醇基-1-苯酚二酯(Vd)
Figure BDA0000999844610000092
将双(2-(叔丁氧羰基氨基)-3-丙炔巯基丙酸)-4-苯甲醇基-1-苯酚二酯(IVd)0.5g溶于20mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温反应6小时，再加入3N盐酸溶液，继续搅拌2小时，分离水层，蒸干水，经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得产品双(2-氨基-3-丙炔巯基丙酸)-4-苯甲醇基-1-苯酚二酯(Vd)0.26g收率78％。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.17(brs,3H),8.19(brs,3H),7.58-7.55(m,2H),7.29-7.26(m,2H),5.28(d,1H),4.59(t,1H),4.40(t,1H),4.18(t,1H),3.58-3.44(m,5H),3.35-3.32(m,2H),3.22-3.18(m,2H),3.14-3.09(m,1H),MS:m/z 407[M+1]+。
实施例10
2-(叔丁氧羰基氨基)-3-丙炔巯基丙酸-4-硝基-1-丁醇酯(IVf)
Figure BDA0000999844610000101
将2-(叔丁氧羰基氨基)-3-丙炔巯基丙酸II 3g，4-硝基-1-丁醇IIIf 1g，HBTU 4g溶于50mL四氢呋喃中，再将三乙胺2mL缓慢滴入反应液中，室温反应12小时。加入100mL水，用乙酸乙酯萃取，有机相依次用1M稀盐酸洗涤，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相。过滤除去干燥剂后蒸干，经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得2-(叔丁氧羰基氨基)-3-丙炔巯基丙酸-4-硝基-1-丁醇酯(IVf)2.0g，收率48％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.41-5.39(m,1H),4.48(brs,1H),4.15-4.12(brs,2H),3.39-3.36(m,2H),3.29-2.99(m,4H),2.27-2.26(m,1H),1.91-1.88(m,2H),1.79-1.76(m,2H),1.38(s,9H),MS:m/z 361[M+1]+。
实施例11
2-氨基-3-丙炔巯基丙酸-4-硝基-1-丁醇酯(Vf)
Figure BDA0000999844610000102
将2-(叔丁氧羰基氨基)-3-丙炔巯基丙酸-4-硝基-1-丁醇酯(IVf)0.5g溶于20mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温反应6小时，再加入3N盐酸溶液，继续搅拌2小时，分离水层，蒸干水，经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得产品2-氨基-3-丙炔巯基丙酸-4-硝基-1-丁醇酯(Vf)0.26g收率72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.52-5.43(m,1H),4.52-4.48(m,1H),4.25-4.22(m,2H),3.42-3.39(m,2H),3.34-2.31(m,4H),2.29-2.25(m,1H),1.92-1.90(m,2H),1.82-1.79(m,2H),MS:m/z 261[M+1]+。
实施例12本发明化合物药效研究
采用东莨菪碱损伤小鼠记忆功能，观察受试品对小鼠记忆功能的改善作用。
实验材料：
动物：ICR小鼠，雄性，20-22g，购自中国医学科学院实验动物研究所，合格证号：SCXK(京)2014-0004。
试剂：东莨菪碱(J&K公司)，多奈哌齐试剂(TCI公司)。
受试品：4个受试品及阳性药多奈哌齐均由天士力集团提供。
给药剂量：受试品80mg/kg体重给药，阳性药多奈哌齐5mg/kg体重给药，给药体积2ml。
实验步骤：
小鼠购入60只，适应环境三天，然后将小鼠随机分为6组，空白对照组10只，其余为给药组，每组10只，分别给予受试品和阳性药，灌胃给药7天，给药第5日，将小鼠置于避暗箱内适应环境，给药第6日，避暗箱通电，训练小鼠躲避暗室，每只小鼠训练一次。第7日进行测试，测试前20min给予东莨菪碱3mg/kg，测试时记录小鼠首次进入暗室时间和3min内小鼠进入暗室次数。
实验结果：
表1.受试品对东莨菪碱致小鼠记忆障碍进入暗室潜伏期和错误次数影响。
Figure BDA0000999844610000111
Figure BDA0000999844610000112
Figure BDA0000999844610000121
结论：
被动回避反应是一种普遍用于检测小动物学习记忆功能的常用方法。避暗实验利用啮齿类喜暗避光的特征，在暗处给与刺激逃回明亮处获得记忆，是被动回避反应实验的一种类型。其具有实验周期短，适用于药物快速筛选。东莨菪碱致抑制乙酰胆碱的释放，从而形成学习记忆障碍，是一种稳定的学习记忆障碍造模方法，模型重现性良好。化合物Vc,Vd,Vf具有减少记忆损伤小鼠进入暗室错误次数的趋势和提高记忆损伤小鼠进入暗室潜伏期的趋势且活性均明显优于SPRC。

Claims (5)

1.2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物，选自如下化合物：
Figure FDA0002769463120000011
2.含有权利要求1所述的2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物或权利要求1所述2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物的可药用酸加成盐、对映体或外消旋混合物的药物组合物。
3.权利要求2所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还含有药学上可接受的载体。
4.权利要求1所述的2-氨基-3-取代巯基丙酸酯衍生物在制备治疗和/或预防神经退行性疾病药物中的应用。
5.权利要求4所述应用，其中所述神经退行性疾病为老年痴呆。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102078327A (zh) * 2009-11-27 2011-06-01 复旦大学 硫化氢供体在制备治疗中枢神经系统疾病药物中的用途
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102078327A (zh) * 2009-11-27 2011-06-01 复旦大学 硫化氢供体在制备治疗中枢神经系统疾病药物中的用途
CN104974154A (zh) * 2014-04-01 2015-10-14 复旦大学 毛钩藤碱类似物及其在制备抗高血压药物中的用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
‘Click-to-Chelate’: Design and Incorporation of Triazole-Containing Metal-Chelating Systems into Biomolecules of Diagnostic and Therapeutic Interest;Harriet Struthers, et al.;《Chem. Eur. J.》;20080521;第14卷;第6173-6183页 *
Selective Single Monomer Radical Addition via Template-Assisted Ring Closure: A Feasibility Study toward Sequence Control in Vinyl Polymers with Peptide Templates;Makoto, Ouchi, et al.;《ACS Symposium Series》;20140922;第1170卷;第149-160页 *

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