KR20230043891A - 조혈 줄기 세포 이식으로 인한 이식편대숙주병의 치료 방법 - Google Patents

조혈 줄기 세포 이식으로 인한 이식편대숙주병의 치료 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20230043891A
KR20230043891A KR1020237005450A KR20237005450A KR20230043891A KR 20230043891 A KR20230043891 A KR 20230043891A KR 1020237005450 A KR1020237005450 A KR 1020237005450A KR 20237005450 A KR20237005450 A KR 20237005450A KR 20230043891 A KR20230043891 A KR 20230043891A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
days
compound
group
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
KR1020237005450A
Other languages
English (en)
Inventor
청링 쳉
얀핑 자오
홍준 왕
웨이팅 종
징 리
징 자오
웨이나 리우
Original Assignee
베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 filed Critical 베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드
Publication of KR20230043891A publication Critical patent/KR20230043891A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Figure pct00038

조혈 줄기 세포 이식으로 인한 이식편대숙주병을 예방, 완화 및/또는 치료하는 방법으로서, 이는 이를 필요로 하는 개인에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지된 화합물, 대사물질 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함한다.

Description

조혈 줄기 세포 이식으로 인한 이식편대숙주병의 치료 방법
본 개시내용은 생물 의학 분야에 속하며, 특히 조혈 줄기 세포 이식 후 이식편대숙주병을 예방, 완화 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로, 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 출원의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지된 화합물, 대사물질 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함한다.
백혈병과 같은 조혈(hematopoietic) 기관 종양은 항암제를 이용한 화학요법으로 우선 치료하고, 완치가 어렵거나 표준 화학요법으로 완치될 가능성이 낮은 환자는 추가로 조혈 줄기 세포(hematopoietic stem cell)(예를 들어, 말초 혈액 줄기 세포, 골수 세포) 이식이 필요하다. 그러나, 조혈 줄기 세포 이식 후, 여러 가지 합병증이 발생하는데, 그 중 일차적인 합병증은 조혈 줄기 세포 이식과 관련된 이식편대숙주병(graft versus host disease, GVHD)이다.
GVHD의 진단을 용이하게 하기 위해, 2005년과 2014년에 미국 국립보건원(NIH)은 급성 이식편대숙주병(aGVHD)과 만성 이식편대숙주병(cGVHD)이라는 GVHD의 두 가지 주요 유형을 자세히 설명하는 지침과 분류 시스템을 발표하였다. 일반적으로, aGVHD는 이식 후 100일 이내에 발생하고, cGVHD는 100일 후에 발생한다.
aGVHD의 발병률은 높으며, 조혈 줄기 세포 이식을 받는 환자의 최대 50%에서 aGVHD가 발생한다. aGVHD는 주로 피부, 위장관 및 간에 영향을 미치며, 소수의 경우 다른 장기에 추가로 영향을 미칠 수 있다. 일반적으로, 피부 손상만으로는 생명에 지장이 없으나, 내장 손상이 발생하면 심한 황달, 난치성(refractory) 설사 및 혈변, 장 산통(intestinal colic), 및 심한 전신 증상이 나타난다. aGVHD가 있는 모든 환자의 최대 60%는 간 또는 위장관 장애가 있으며 사망률은 최대 85%이다.
cGVHD는 동종이계(allogeneic) 조혈 줄기 세포 이식을 받는 환자의 50%에서 발생하는 것으로 추정된다. cGVHD는 이식의 후기에 발생하며, 피부, 입, 눈, 위장관, 간, 폐, 관절, 근막 및 생식기와 같은 여러 장기에 영향을 미칠 수 있다.
발명의 요약
일 측면에서, 본 개시내용은 조혈 줄기 세포 이식 후 이식편대숙주병을 예방, 완화 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 이는 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체(stereoisomer), 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지된 화합물, 대사물질(metabolite) 또는 전구약물(prodrug)을 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00001
상기 식에서:
고리 A는
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
이고, 상기 기는 * 또는 **로 표시된 두 위치 중 하나에서 피리미딘 고리에 부착되고, 다른 위치에서 카르보닐기에 부착되며;
R은 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
이고;
R2는 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3, R4, R7 및 R8은 각각의 경우에 H, 할로겐, -NR5R6, -OH, C1-6 알킬 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 각각의 경우에 H, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 사이클릭 하이드로카빌(hydrocarbyl), 3-10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-14-원 헤테로아릴, C6-12 아르알킬, -C(=O)R5 및 -C1-6 알킬렌-O(P=O)(OH)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
상기 알킬렌, 알킬, 알케닐, 사이클릭 하이드로카빌, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬은 각각의 경우에 할로겐, C1-6 알킬 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의로(optionally) 치환되고;
R5 및 R6은 각각의 경우에 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클릭 하이드로카빌, 3-10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-14-원 헤테로아릴 및 C6-12 아르알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우에 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이고; 및
n은 각각의 경우에 각각 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 조혈 줄기 세포 이식 후 이식편대숙주병의 예방, 완화 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지된 화합물, 대사물질 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 조혈 줄기 세포 이식 후 이식편대숙주병의 예방, 완화 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지된 화합물, 대사물질 또는 전구약물을 제공한다.
도 1은 실시예 2에서 마우스의 생존율을 나타낸다.
도 2는 실시예 3에서 시험한 화합물 007의 염증 인자에 대한 억제 효과를 나타낸다(대조군 대비, *P<0.05, ***P<0.001, ****P<0.0001).
정의
문맥에서 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 기술에 대한 참조는 해당 기술에 대한 변형 또는 통상의 기술자에게 명백할 동등한 기술의 대체를 포함하여 해당 기술에서 일반적으로 이해되는 기술을 지칭하는 것으로 의도된다. 하기 용어는 통상의 기술자에 의해 쉽게 이해될 것으로 생각되지만, 그럼에도 불구하고 하기 정의는 본 발명을 더 잘 설명하기 위해 제시된다.
"함유하다(contain)", "포함하다(include)", "포함하다(comprise)", "갖다(have)" 또는 "관한 것이다(relate to)"라는 용어 및 본원에서 사용된 다른 변형은 포괄적이거나 개방적(open-ended)이며, 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 포화 2가 하이드로카빌을 지칭하고, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 2가 하이드로카빌, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 선형 또는 분지형 포화 지방족 탄화수소로 정의된다. 일부 구현예에서, 알킬은 1-12개, 예를 들어 1-6개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 용어 "C1-6 알킬"은 1-6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 기를 지칭하고(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 또는 n-헥실), 이는 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3개)의 적합한 치환기, 예컨대 할로겐으로 임의로 치환된다(이 경우 기는 "할로알킬"로 지칭될 수 있음)(예를 들어, CH2F, CHF2, CF3, CCl3, C2F5, C2Cl5, CH2CF3, CH2Cl 또는 -CH2CH2CF3 등). 용어 "C1-4 알킬"은 1-4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 사슬(즉, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 이중 결합 및 2-6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 1가 하이드로카빌("C2-6 알케닐")을 지칭한다. 알케닐은 예를 들어 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐 및 4-메틸-3-펜테닐이다. 본 발명의 화합물이 알케닐렌기를 함유하는 경우, 화합물은 순수한 E(entgegen) 형태, 순수한 Z(zusammen) 형태 또는 이들의 임의의 혼합물로 존재할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하고 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 1가 하이드로카르빌, 예를 들어 에티닐 또는 프로피닐을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭) 탄화수소 고리(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 또는 사이클로노닐과 같은 모노사이클릭, 또는 스피로, 융합 또는 가교된 사이클릭 시스템를 포함하는 바이사이클릭(예컨대 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸 또는 바이사이클로[5.2.0]노닐 또는 데카하이드로나프탈렌 등))을 지칭하며, 이는 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3개)의 적합한 치환기로 임의로 치환된다. 사이클로알킬은 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 용어 "C3-6 사이클로알킬"은 3 내지 6개의 고리 형성 탄소 원자를 갖는 포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭) 탄화수소 고리(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)를 지칭하며, 이는 하나 이상(예를 들어, 1 내지 3개)의 적합한 치환기로 임의로 치환되며, 예를 들어, 메틸 치환된 사이클로프로필이다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클릭 하이드로카빌렌(hydrocarbylene)", "사이클릭 하이드로카빌" 및 "탄화수소 고리"는 예를 들어 3-10개(적합하게는 3-8개, 보다 적합하게는 3-6개)의 고리 탄소 원자를 갖는 포화(즉, "사이클로알킬렌" 및 "사이클로알킬") 또는 불포화(즉, 고리에 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 가짐) 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 고리를 지칭하며, 사이클로프로필(엔) (고리)(cyclopropyl(ene) (ring)), 사이클로부틸(엔) (고리), 사이클로펜틸(엔) (고리), 사이클로헥실(엔) (고리), 사이클로헵틸(엔) (고리), 사이클로옥틸(엔) (고리), 사이클로노닐(엔) (고리), 사이클로헥세닐(엔) (고리) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴렌(heterocyclylene)" 및 "헤테로사이클"은 예를 들어 3-10개(적합하게는 3-8개, 보다 적합하게는 3-6개)의 고리 원자를 갖고, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C인, 포화(즉, 헤테로사이클로알킬) 또는 부분적 불포화(즉, 고리에 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 가짐) 사이클릭 기를 지칭한다. 예를 들어, "3- 내지 10-원 헤테로사이클릴(엔)" 또는 "3- 내지 10-원 헤테로사이클"은 2-9개(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개)의 고리 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분적 불포화 헤테로사이클릴(엔) 또는 헤테로사이클을 지칭한다. 헤테로사이클릴렌, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클의 예는 옥시라닐(엔)(oxiranyl(ene)), 아지리디닐(엔), 아제티디닐(엔), 옥세타닐(엔), 테트라하이드로푸라닐(엔), 디옥솔리닐(엔), 피롤리디닐(엔), 피롤리도닐(엔), 이미다졸리디닐(엔), 피라졸리디닐(엔), 피롤리닐(엔), 테트라하이드로피라닐(엔), 피페리디닐(엔), 모르폴리닐(엔), 디티아닐(엔), 티오모르폴리닐(엔), 피페라지닐(엔) 또는 트리티아닐(엔)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 그룹은 또한 스피로, 융합 또는 가교된 시스템을 포함하는 바이사이클릭 시스템을 포함한다(예를 들어, 8-아자스피로[4.5]데칸, 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 등). 헤테로사이클릴렌, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클은 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 적합한 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴(엔)" 및 "방향족 고리"는 공액 π 전자 시스템을 갖는 모든-탄소 모노사이클릭 또는 융합된-고리 폴리사이클릭 방향족 기를 지칭한다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 용어 "C6-10 아릴(엔)" 및 "C6-10 방향족 고리"는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 기, 예컨대 페닐(엔)(벤젠 고리) 또는 나프틸(엔)(나프탈렌 고리)을 지칭한다. 아릴(엔) 또는 방향족 고리는 하나 이상(예컨대 1 내지 3개)의 적합한 치환기(예를 들어, 할로겐, -OH, -CN, -NO2, 및 C1-6 알킬 등)로 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴(엔)" 및 "헤테로방향족 고리"는 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자, 특히 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개 또는 6개 또는 9개 또는 10개의 탄소 원자를 갖고, 동일하거나 상이할 수 있는 적어도 하나의 헤테로원자(예컨대 O, N 또는 S)를 포함하는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 나아가, 각각의 경우에 벤조-융합될 수 있다. 특히, "헤테로아릴(엔)" 또는 "헤테로방향족 고리"는 티에닐(엔), 푸릴(엔), 피롤릴(엔), 옥사졸릴(엔), 티아졸릴(엔), 이미다졸릴(엔), 피라졸릴(엔), 이속사졸릴(엔), 이소티아졸릴(엔), 옥사디아졸릴(엔), 트리아졸릴(엔), 티아디아졸릴(엔) 등, 및 이들의 벤조 유도체; 또는 피리디닐(엔), 피리다지닐(엔), 피리미디닐(엔), 피라지닐(엔), 트리아지닐(엔) 등, 및 이들의 벤조 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "아르알킬"은 바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴 치환된 알킬을 의미하며, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 일반적으로, 아릴 기는 6-14개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 헤테로아릴 기는 5-14개의 고리 원자를 가질 수 있으며, 알킬 기는 1-6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 예시적인 아르알킬 기는 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 포함하는 것으로 정의된다.
본원에서 사용되는 용어 "질소 함유 헤테로사이클"은 고리에 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13개의 탄소 원자와 적어도 하나의 질소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 그룹을 지칭하며, 이는 N, O, C=O, S, S=O 및 S(=O)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 고리 구성원을 추가로 임의로 포함할 수 있다. 질소 함유 헤테로사이클은 질소 원자 및 상기 질소 함유 헤테로사이클 내의 임의의 다른 고리 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 질소 함유 헤테로사이클은 임의로 벤조-융합되고, 바람직하게는 상기 질소 함유 헤테로사이클의 질소 원자 및 융합된 벤젠 고리의 임의의 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 수소가 표시된 군으로부터의 선택으로 대체됨을 의미하며, 단 기존 상황에서 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않고, 치환 결과 안정적인 화합물이 생성되어야 한다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
치환기가 "임의로 치환된" 것으로 기재되는 경우, 치환기는 (1) 치환되지 않거나 (2) 치환될 수 있다. 치환기의 탄소가 치환기 목록 중 하나 이상으로 임의로 치환되는 것으로 기재되는 경우, 탄소 상의 하나 이상의 수소(존재하는 범위까지)는 독립적으로 선택된 선택적 치환기로 개별적으로 및/또는 함께 대체될 수 있다. 치환기의 질소가 치환기 목록 중 하나 이상으로 임의로 치환되는 것으로 기재되는 경우, 질소 상의 하나 이상의 수소(존재하는 범위까지)는 각각 독립적으로 선택된 선택적 치환기로 대체될 수 있다.
치환기가 군으로부터 "독립적으로 선택되는" 것으로 기재되는 경우, 각 치환기는 서로 독립적으로 선택된다. 따라서 각각의 치환기는 다른 치환기(들)와 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "하나 이상"이라는 용어는 합리적으로 하나 또는 하나 초과(예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 10)를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 명시되지 않는 한, 치환기의 부착 지점은 치환기의 임의의 적합한 위치로부터일 수 있다.
치환체에 대한 결합이 고리의 두 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 나타나는 경우, 그러한 치환체는 치환가능한 그 고리 내의 고리-형성 원자 중 임의의 것에 결합될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세한 원자 질량 또는 질량수(mass number)와는 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 본 발명의 화합물과 동일한, 약제학적으로 허용되는 동위원소 표지된 모든 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H; 탄소, 예컨대 11C, 13C, 및 14C; 염소, 예컨대 36Cl; 불소, 예컨대 18F; 요오드, 예컨대 123I 및 125I; 질소, 예컨대 13N 및 15N; 산소, 예컨대 15O, 17O, 및 18O; 인, 예컨대 32P; 및 황, 예컨대 35S를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 특정 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구(예: 검정)에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소(tritium), 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 혼입이 용이하고 검출이 용이하다는 점에서 이러한 목적에 특히 유용하다. 11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자-방출 동위원소로의 치환은 기질 수용체 점유율을 조사하기 위한 양전자 방출 단층 촬영(PET) 연구에 유용할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 이전에 사용된 표지되지 않은 시약 대신 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 첨부된 반응식에 기재된 것 및/또는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 일반적으로 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, 아세톤-d 6 , 또는 DMSO-d 6 를 포함한다.
용어 "입체이성질체"는 적어도 하나의 비대칭(asymmetric) 중심을 갖는 이성질체를 지칭한다. 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 비대칭 중심을 갖는 화합물은 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체(에난티오머, enantiomer), 부분입체이성질체(디아스테레오머, diastereomer) 혼합물 및 개별 부분입체이성질체를 생성할 수 있다. 특정 개별 분자는 기하(geometric) 이성질체(시스/트랜스)로 존재할 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물은 2개 이상의 구조적으로 상이한 형태의 빠른 평형 상태의 혼합물로서 존재할 수 있다(일반적으로 호변이성질체(tautomer)라고 지칭됨). 호변이성질체의 전형적인 예는 케토-에놀 호변이성질체, 페놀-케토 호변이성질체, 니트로소-옥심 호변이성질체, 이민-에나민 호변이성질체 등을 포함한다. 이러한 모든 이성질체 및 이들의 임의의 비율의 혼합물(예컨대 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 및 99%)은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물의 화학적 결합은 본원에서 실선(
Figure pct00006
), 실선 웨지(
Figure pct00007
) 또는 점선 웨지(
Figure pct00008
)를 사용하여 묘사될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 묘사하기 위해 실선을 사용하는 것은 해당 탄소 원자에 가능한 모든 입체이성질체(예를 들어, 특정 거울상이성질체, 라세미 혼합물 등)가 포함됨을 나타내기 위한 것이다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 묘사하기 위해 실선 웨지 또는 점선 웨지를 사용하는 것은 표시된 입체이성질체가 존재함을 나타내기 위한 것이다. 라세미 화합물에 존재하는 경우, 절대적 입체화학보다는 상대적 입체화학을 정의하기 위해 실선 웨지 및 점선 웨지가 사용된다. 달리 명시하지 않는 한, 본 발명의 화합물은 시스 및 트랜스 이성질체, 광학 이성질체, 예컨대 R 및 S 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 회전(rotational) 이성질체, 형태(conformational) 이성질체, 아트로프 이성질체(atropisomer) 및 이들의 혼합물을 포함하는 입체이성질체로서 존재할 수 있는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 하나 초과의 유형의 이성질체를 나타낼 수 있고, 이들의 혼합물(예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 쌍)으로 구성될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정형 또는 다형체를 단일 다형체 또는 임의의 비율의 하나 초과의 다형체의 혼합물로서 포함한다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 유리 형태로 또는 적절한 경우 약제학적으로 허용되는 유도체 형태로 치료에 사용될 수 있음이 이해되어야 한다. 본 발명에서, 약제학적으로 허용되는 유도체는 이를 필요로 하는 환자에게 투여된 후 본 발명의 화합물 또는 그의 대사물질 또는 잔류물을 직간접적으로 제공할 수 있는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, N-옥사이드, 대사물질 또는 전구약물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 따라서, 본원에 언급된 "본 발명의 화합물"은 상기 언급한 바와 같은 화합물의 다양한 유도체 형태를 포함하는 것을 또한 의미한다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 그의 산부가염 및 염기부가염을 포함한다.
적합한 산부가염은 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 특정 예는 아세테이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트(hibenzate), 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트(malate), 말리에이트(maleate), 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트(2-napsylate), 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로젠 포스페이트/디하이드로젠 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 크시노포에이트 염을 포함한다.
적합한 염기 부가염은 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 특정 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다.
적합한 염에 대한 리뷰는 Stahl과 Wermuth의 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use"(Wiley-VCH, 2002)를 참조하라. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 제조 방법은 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "에스테르"는 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르(생리학적 조건 하에서 가수분해되어 유리 산 또는 알코올의 형태로 본 발명의 화합물을 방출할 수 있음)를 포함하는 본 출원의 다양한 화학식의 화합물로부터 유도된 것을 지칭한다. 본 발명의 화합물 자체도 에스테르일 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물(바람직하게는 수화물)로서 존재할 수 있으며, 여기서 본 발명의 화합물은 화합물의 결정 격자의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 예를 들어 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학량론적 또는 비화학량론적 비율로 존재할 수 있다.
통상의 기술자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 질소는 산화물로의 산화를 위해 이용가능한 고립 전자쌍(lone-pair electron)을 필요로 하기 때문에, 모든 질소 함유 헤테로사이클이 N-옥사이드를 형성할 수 있는 것은 아니다; 통상의 기술자는 N-옥사이드를 형성할 수 있는 질소 함유 헤테로사이클을 인식할 것이다. 통상의 기술자는 또한 3급 아민이 N-옥사이드를 형성할 수 있음을 인식할 것이다. 헤테로사이클 및 3차 아민의 N-옥사이드를 제조하기 위한 합성 방법은 통상의 기술자에게 잘 알려져 있으며, 이는 과아세트산 및 m-클로로과벤조산(MCPBA)과 같은 과산화산, 과산화수소, tert-부틸 하이드로퍼옥사이드와 같은 알킬 하이드로퍼옥사이드, 과붕산나트륨, 및 디메틸디옥시란과 같은 디옥시란으로 헤테로사이클 및 3차 아민을 산화시키는 것을 포함한다. N-옥사이드의 제조를 위한 이러한 방법은 문헌에서 광범위하게 기재되고 검토되었으며, 예를 들어 T. L. Gilchrist, Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, pp 748-750; A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press; and G. W. H. Cheeseman and E. S. G. Werstiuk, Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 22, pp 390-392, A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press를 참조하라.
본 발명의 화합물의 대사물질, 즉 본 발명의 화합물의 투여 시 생체 내에서 형성되는 물질도 본 발명의 범위에 포함된다. 이러한 생성물은 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 효소분해 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 그의 대사 산물을 생성하기에 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물의 대사물질을 포함한다.
또한 본 발명의 범위 내에는 본 발명의 화합물의 전구약물이 있으며, 이는 그 자체로는 약리학적 활성이 거의 또는 전혀 없을 수 있지만, 신체 내로 또는 신체 상에 투여될 때, 예를 들어 가수분해 절단에 의해 원하는 활성을 갖는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 본 발명의 화합물의 특정 유도체이다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 원하는 치료 활성을 갖는 화합물로 생체 내에서 용이하게 전환되는 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 전구약물의 사용에 대한 추가 정보는 "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series(T. Higuchi and V. Stella)에서 찾을 수 있다. 본 발명에 따른 전구약물은 예를 들어 본 발명의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를 예를 들어 "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)"에 기재된 바와 같은 "프로-모이어티"로서 통상의 기술자에게 공지된 특정 모이어티로 대체함으로써 생성될 수 있다.
본 발명은 보호기를 갖는 본 발명의 화합물을 추가로 포함한다. 본 발명의 화합물의 임의의 제조 방법 동안, 관련된 임의의 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있으며, 이로써 본 발명의 화합물의 화학적으로 보호된 형태가 생성된다. 이것은 통상적인 보호기, 예를 들어 본 명세서에 참조로 포함된 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991에 기재된 것들에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
용어 "약"은 명시된 값의 ±10% 이내, 바람직하게는 ±5% 이내, 보다 바람직하게는 ±2% 이내의 범위를 지칭한다.
용어 "유효량"은 투여 조건 하에서 원하는 치료 효과를 달성하기에 충분한 양을 지칭하며, 이는 앞서 언급한 장애와 관련된 병리학적 증상, 질병 진행, 생리학적 상태의 개선을 야기하거나 또는 앞서 언급한 장애에 굴복하는 것에 대한 내성을 유도한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 그러한 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 경감시키거나, 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 예시적인 인간 대상체는 질병(본원에 기재된 것과 같은)을 앓고 있는 인간 대상체(환자라고 지칭됨) 또는 정상 대상체를 포함한다. 본원에서 사용되는 "비인간 동물"이라는 용어는 모든 척추동물, 예컨대 비-포유류(예를 들어, 조류, 양서류, 파충류) 및 포유류, 예컨대 비인간 영장류, 가축 및/또는 길들여진 동물(예컨대 양, 개, 고양이, 소, 돼지 등)을 포함한다.
발명을 실시하는 모드
일부 구현예에서, 본 개시내용은 조혈 줄기 세포 이식 후 이식편대숙주병을 예방, 완화 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 이는 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지된 화합물, 대사물질 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00009
상기 식에서:
고리 A는
Figure pct00010
또는
Figure pct00011
이고, 상기 기는 * 또는 **로 표시된 두 위치 중 하나에서 피리미딘 고리에 부착되고, 다른 위치에서 카르보닐기에 부착되며;
R은 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
이고;
R2는 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3, R4, R7 및 R8은 각각의 경우에 H, 할로겐, -NR5R6, -OH, C1-6 알킬 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R9 및 R10은 각각의 경우에 H, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-10 사이클릭 하이드로카빌, 3-10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-14-원 헤테로아릴, C6-12 아르알킬, -C(=O)R5 및 -C1-6 알킬렌-O(P=O)(OH)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
상기 알킬렌, 알킬, 알케닐, 사이클릭 하이드로카빌, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬은 각각의 경우에 할로겐, C1-6 알킬 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
R5 및 R6은 각각의 경우에 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클릭 하이드로카빌, 3-10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-14-원 헤테로아릴 및 C6-12 아르알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
m은 각각의 경우에 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이고; 및
n은 각각의 경우에 각각 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수이다.
바람직한 구현예에서, 고리 A는
Figure pct00014
또는
Figure pct00015
이고, 상기 기는 *로 표시된 위치에서 피리미딘 고리에 부착되고, **로 표시된 위치에서 카르보닐기에 부착되며, 여기서 R10은 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 H 또는 메틸이다.
바람직한 구현예에서, 고리 A는 바람직하게
Figure pct00016
,
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
이고, 상기 기는 *로 표시된 위치에서 피리미딘 고리에 부착되고, **로 표시된 위치에서 카르보닐기에 부착된다.
바람직한 구현예에서, R은 H이다.
바람직한 구현예에서, R2는 H이다.
바람직한 구현예에서, R5 및 R6은 각각의 경우에 H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
바람직한 구현예에서, R3, R4, R7 및 R8은 각각의 경우에 H, F, Cl, Br, I, -NH2, -OH, 메틸, 트리플루오로메틸, -CH2-Ph, 메톡시, 에톡시 및 -CH2OCH3로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
바람직한 구현예에서, R3은 H이다.
바람직한 구현예에서, R4는 H 및 할로겐(예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 H 또는 F이다.
바람직한 구현예에서, R7은 H 및 할로겐(예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 H 또는 F이다.
바람직한 구현예에서, R8는 H이다.
바람직한 구현예에서, R9 및 R10은 각각의 경우에 H, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 비닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 옥세타닐, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 아세틸, -CH2CHF2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2-O(P=O)(OH)2,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
및
Figure pct00022
로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
바람직한 구현예에서, R9는 각각의 경우 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클릭 하이드로카빌, 3-10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-14-원 헤테로아릴 및 C6-12 아르알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 H이다.
바람직한 구현예에서, R10은 각각의 경우에 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이고, 가장 바람직하게는 H 또는 메틸이다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용은 조혈 줄기 세포 이식 후 이식편대숙주병을 예방, 완화 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 이는 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지된 화합물, 대사물질 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00023
상기 식에서 각각의 그룹은 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용은 조혈 줄기 세포 이식 후 이식편대숙주병을 예방, 완화 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 이는 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지된 화합물, 대사물질 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00024
상기 식에서 R10은 H 또는 메틸이고, 바람직하게는 메틸이다.
바람직한 구현예에서, 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00025
일부 구현예에서, 화합물은 WO 2019/001572 A1(본원에 참조로 포함됨)에 개시된 방법에 따라 제조된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지된 화합물, 대사물질 또는 전구약물은 약 0.005 mg/일 내지 약 5000 mg/일의 양으로, 예를 들어 약 0.005, 0.05, 0.5, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500 또는 5000 mg/일의 양으로 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지된 화합물, 대사물질 또는 전구약물은 하루 약 1 ng/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 1 μg/kg 내지 약 100 mg/kg 또는 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 체중의 양으로 투여되고, 예를 들어, 하루 약 1 μg/kg, 약 10 μg/kg, 약 25 μg/kg, 약 50 μg/kg, 약 75 μg/kg, 약 100 μg/kg, 약 125 μg/kg, 약 150 μg/kg, 약 175 μg/kg, 약 200 μg/kg, 약 225 μg/kg, 약 250 μg/kg, 약 275 μg/kg, 약 300 μg/kg, 약 325 μg/kg, 약 350 μg/kg, 약 375 μg/kg, 약 400 μg/kg, 약 425 μg/kg, 약 450 μg/kg, 약 475 μg/kg, 약 500 μg/kg, 약 525 μg/kg, 약 550 μg/kg, 약 575 μg/kg, 약 600 μg/kg, 약 625 μg/kg, 약 650 μg/kg, 약 675 μg/kg, 약 700 μg/kg, 약 725 μg/kg, 약 750 μg/kg, 약 775 μg/kg, 약 800 μg/kg, 약 825 μg/kg, 약 850 μg/kg, 약 875 μg/kg, 약 900 μg/kg, 약 925 μg/kg, 약 950 μg/kg, 약 975 μg/kg, 약 1 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 90 mg/kg, 약 100 mg/kg, 약 125 mg/kg, 약 150 mg/kg, 약 175 mg/kg, 약 200 mg/kg 또는 약 300 mg/kg 체중의 양으로 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지된 화합물, 대사물질 또는 전구약물의 1일 용량은 한 번에 투여되거나 2회, 3회 또는 4회 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지된 화합물, 대사물질 또는 전구약물은 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 적어도 14일, 적어도 15일, 적어도 16일, 적어도 17일, 적어도 18일, 적어도 19일, 적어도 20일, 적어도 21일, 적어도 22일, 적어도 23일, 적어도 24일, 적어도 25일, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 1년, 또는 적어도 2년 동안 연속적으로 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지된 화합물, 대사물질 또는 전구약물은 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개)의 치료 과정 동안 투여되고, 여기서 각 치료 과정은 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 적어도 14일, 적어도 15일, 적어도 16일, 적어도 17일, 적어도 18일, 적어도 19일, 적어도 20일, 적어도 21일, 적어도 22일, 적어도 23일, 적어도 24일, 적어도 25일, 적어도 30일, 적어도 35일, 적어도 40일, 적어도 45일 또는 적어도 50일 동안 지속되고; 각 두 치료 과정 사이의 간격은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10일, 2주, 3주 또는 4주이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지된 화합물, 대사물질 또는 전구약물은 주사(예를 들어, 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 근육내 주사, 적하(dripping)를 포함함), 또는 경피 투여를 통해 투여되거나, 또는 경구, 협측, 비강, 경점막, 국소를 통해, 안과 제형으로서, 또는 흡입을 통해 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지된 화합물, 대사물질 또는 전구약물은 정제, 캡슐, 로젠지, 딱딱한 캔디, 분말, 스프레이, 크림, 고약, 좌약, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사 용액, 엘릭서 및 시럽으로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 형태(dosage form)로 투여된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 조혈 줄기 세포 이식 후 이식편대숙주병의 예방, 완화 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지된 화합물, 대사물질 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 조혈 줄기 세포 이식 후 이식편대숙주병의 예방, 완화 및/또는 치료에 사용하기 위한 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지된 화합물, 대사물질 또는 전구약물을 제공한다.
일부 구현예에서, 조혈 줄기 세포 이식은 동종이계(allogeneic) 조혈 줄기 세포 이식이다.
일부 구현예에서, 이식편대숙주병은 급성 이식편대숙주병 또는 만성 이식편대숙주병이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지된 화합물, 대사물질 또는 전구약물은 조혈 줄기 세포 이식 전, 동안 및/또는 후에 투여된다.
본 개시내용은 상기 구현예들의 임의의 조합을 포함한다.
실시예
본 발명의 목적 및 기술적 해결방법을 보다 명확하게 하기 위해, 본 발명은 특정 실시예를 참조하여 아래에서 추가로 설명될 것이다. 하기 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 하기 실시예에서 언급하지 않은 구체적인 실험 방법은 통상적인 실험 방법에 따라 실시된다.
실시예에 사용된 화합물 128은 하기 구조를 가지며, WO 2019/001572 A1에 개시된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00026
실시예 1. ROCK2 키나아제 활성 검정
상용화된 CISBIO 키나아제 검출 키트인 HTRF KinEASE-STK S2 키트(62ST2PEC)에 의해 키나아제 IC50을 측정하였다. 반응에 사용된 ROCK2(01-119)는 Carna Biosciences에서 구입하였다.
검정 전, 키나아제 검출 키트의 지침에 따라 필요에 따라 하기 작업 용액을 해당 시약과 함께 제형화하였다: 1×키나아제 완충액, 5×STK-S2 기질 작업 용액(1.5 μM) 및 5×ATP 작업 용액(1.5 μM), 5×ROCK2 키나아제 작업 용액, 4×스트렙트아비딘-XL665 작업 용액, 및 4×STK-Ab-Cryptate 2 검출 용액. 그런 다음 다음 절차에 따라 검정을 수행하였다.
10000 nM 농도의 화합물 용액을 2.5% DMSO를 포함하는 1×키나아제 완충액으로 제조하였다. DMSO를 포함하는 키나아제 완충액으로 화합물 용액의 구배 희석을 수행하여 9가지 상이한 농도의 테스트 화합물 용액을 얻었다. 테스트 화합물의 웰 외에, 양성 웰(화합물을 제외한 모든 시약 포함) 및 음성 웰(테스트 화합물 및 키나아제를 제외한 모든 시약 포함)을 설정하였다. 대조군 웰(양성 및 음성 웰)을 제외하고, 각 반응 웰에는 테스트 화합물 용액(4 μL)을 첨가하고, 대조군 웰에는 2.5% DMSO 용액을 첨가하였다. 그런 다음 기질(2 μM, 즉, 2 μL 5×STK-S2 기질 작업 용액)을 각 반응 웰에 첨가하였다. 5×ROCK2 키나아제 작업 용액(2 μL, 1.4 ng ROCK2 키나아제 함유)을 음성 웰을 제외한 각 반응 웰에 첨가하였고, 그 부피를 1×키나아제 완충액(2 μL)으로 구성하였다. 5×ATP 작업 용액(2 μL)을 각 반응 웰에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 키나아제 반응이 완료된 후, 4×스트렙트아비딘-XL665 작업 용액을 각 반응 웰에 첨가하고, 용액을 혼합한 후, 4×STK-Ab-Cryptate 2 검출 용액(5 μL)을 즉시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 형광 신호를 ENVISION(Perkinelmer)에서 판독하였다(여기 파장: 320 nm 및 방출 파장: 665 nm 및 615 nm). 각 웰에서의 억제율을 형광 강도 값에 기초하여 계산하였다: ER(방출 비율(Emission Ratio)) = (665 nm에서의 형광 강도 / 615 nm에서의 형광 강도); 억제율 = (ER양성-ER테스트 화합물) / (ER양성-ER음성)*100%. 곡선을 플롯하고 피팅하여 PRISM 5.0 소프트웨어를 사용하여 각 테스트 화합물의 중간 억제 농도(IC50)를 수득하였다. 화합물의 IC50 값을 하기 표에 나타내었다.
표 1
Figure pct00027
실시예 2. 마우스에서의 치료 효과
수컷 BALB/c 수용(recipient) 마우스에 8.5 Gy의 전신 방사선 조사(total body irradiation, TBI)(Gammacell 40, NORPION International Co., Ltd., 조사원: 137Cs)를 조사하였다. C57BL/6(H-2b) 공여자 마우스로부터의 골수 세포(BMC) 및 비장 세포(SC) 현탁액을 준비하고, 꼬리 정맥을 통해 방사선 조사된 BALB/c 수용 마우스에 마우스당 0.5 mL(동종이계 C57BL/6(H-2b) 공여자 마우스로부터의 10×106개의 골수 세포 및 6.25×106개의 비장 세포를 함유)으로 주입하였다. 이어서, BALB/c 마우스를 무작위로 모델 그룹(G2)과 화합물 007 그룹(G3)의 두 그룹으로 나누었다. 방사선 조사 그룹(G4)(즉, 공여자 마우스 세포 현탁액 주입 없이 137Cs 조사만 받음) 및 동계(syngeneic) 골수 이식 그룹(G1)(동계 BALB/c 마우스로부터 얻은 10×106개의 골수 세포를 포함하는 현탁액을 꼬리 정맥 주입을 통해 이 그룹의 마우스에 투여함). G1-G4 그룹은 그룹당 9마리의 마우스를 포함하였다. 모델 그룹, 방사선 조사 그룹 및 동계 골수 이식 그룹의 마우스에 비히클(0.2% Tween-80 수용액)을 23일 동안 1일 1회 경구 위관영양법(oral gavage)으로 투여하였다. 화합물 007 그룹의 마우스는 모델 확립 첫날로부터 23일 동안 1일 1회 경구 위관영양법에 의해 화합물 007을 30 mpk로 투여하였다. 동물의 생존율을 매일 기록하였다.
생존율 결과를 도 1에 나타내었다. 결과는 모델 그룹과 비교하여 화합물 007 그룹의 마우스가 생존율을 상당히 향상시켰다는 것을 보여주었다.
실시예 3. 동종이계 혼합 림프구 반응
C57BL/6(B6) 마우스로부터 골수 세포를 분리하고 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF, 20 ng/mL, Biolegend, 713704) 및 인터루킨-4(IL-4, 10 ng/mL, Biolegend, 10715004)와 함께 7일 동안 인큐베이션한 다음, 20 ng/mL 리포폴리사카라이드(LPS)를 첨가하고 24시간 동안 인큐베이션하여 수지상 세포(DC)를 수집하였다. BALB/c 마우스로부터 CD4 나이브 T 세포를 추출하고 상업용 키트(Dakewe, 480039)로 분리하였다. 105개의 CD4 나이브 T 세포와 25×103개의 DC 세포를 혼합하여 배양하였다. 화합물 007을 혼합 세포에 각각 4가지 농도(125 nM, 250 nM, 500 nM 및 1000 nM)로 첨가하고, 대조군(동일한 양의 배지를 첨가함)을 설정하였다. 배양 5일 후, 상청액을 수집하고 키트를 사용하여 염증 인자(IL-6(Duyou, 1210602), TNF-α(Duyou, 1217202), IFN-γ(Duyou, 1210002) 및 IL-2(Duyou, 1210202))를 검출하였다.
테스트 결과를 도 2에 나타내었다. 결과는 화합물 007이 염증 인자의 수준을 상당히 감소시키는 것을 보여주었다.
본 명세서에 기재된 것 이외에 본 발명에 대한 다양한 변형이 전술한 설명으로부터 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 그러한 변형은 첨부된 청구 범위 내에 속하는 것으로 의도된다. 여기에 언급된 모든 특허, 출원, 저널 기사, 서적 및 기타 공개 내용을 포함하는 각 참고 문헌은 그 전체가 참조로 포함된다.

Claims (13)

  1. 조혈 줄기 세포(hematopoietic stem cell) 이식 후 이식편대숙주병(graft versus host disease)을 예방, 완화 및/또는 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체(stereoisomer), 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지된 화합물, 대사물질(metabolite) 또는 전구약물(prodrug)을 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00028

    상기 식에서:
    고리 A는
    Figure pct00029
    또는
    Figure pct00030
    이고, 상기 기는 * 또는 **로 표시된 두 위치 중 하나에서 피리미딘 고리에 부착되고, 다른 위치에서 카르보닐기에 부착되며; 바람직하게는, 고리 A는
    Figure pct00031
    또는
    Figure pct00032
    이고, 상기 기는 *로 표시된 위치에서 피리미딘 고리에 부착되고, **로 표시된 위치에서 카르보닐기에 부착되며, 여기서 R10은 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 H 또는 메틸이고;
    R은 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은
    Figure pct00033
    또는
    Figure pct00034
    이고;
    R2는 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3, R4, R7 및 R8은 각각의 경우에 H, 할로겐(예를 들어, F, Cl, Br 또는 I), -NR5R6, -OH, C1-6 알킬 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R9 및 R10은 각각의 경우에 H, 할로겐, C1-6 알킬(예를 들어, 메틸), C2-6 알케닐, C3-10 사이클릭 하이드로카빌(hydrocarbyl), 3-10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-14-원 헤테로아릴, C6-12 아르알킬, -C(=O)R5 및 -C1-6 알킬렌-O(P=O)(OH)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    상기 알킬렌, 알킬, 알케닐, 사이클릭 하이드로카빌, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬은 각각의 경우에 할로겐, C1-6 알킬 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 각각 임의로(optionally) 치환되고;
    R5 및 R6은 각각의 경우에 H, C1-6 알킬, C3-10 사이클릭 하이드로카빌, 3-10-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-14-원 헤테로아릴 및 C6-12 아르알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    m은 각각의 경우에 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이고; 및
    n은 각각의 경우에 각각 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (II)의 구조를 갖고:
    Figure pct00035

    상기 식에서 각 그룹은 제1항에서 정의된 바와 같고;
    바람직하게는, 화합물이 하기 화학식 (III)의 구조를 갖고:
    Figure pct00036

    상기 식에서 R10은 H 또는 메틸이고, 바람직하게는 메틸인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 하기 구조를 갖는 방법:
    Figure pct00037
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지된 화합물, 대사물질 또는 전구약물이 약 0.005 mg/일 내지 약 5000 mg/일의 양으로, 예를 들어 약 0.005, 0.05, 0.5, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500 또는 5000 mg/일의 양으로 투여되는 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지된 화합물, 대사물질 또는 전구약물이 하루 약 1 ng/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 1 μg/kg 내지 약 100 mg/kg 또는 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 체중의 양으로 투여되고, 예를 들어, 하루 약 1 μg/kg, 약 10 μg/kg, 약 25 μg/kg, 약 50 μg/kg, 약 75 μg/kg, 약 100 μg/kg, 약 125 μg/kg, 약 150 μg/kg, 약 175 μg/kg, 약 200 μg/kg, 약 225 μg/kg, 약 250 μg/kg, 약 275 μg/kg, 약 300 μg/kg, 약 325 μg/kg, 약 350 μg/kg, 약 375 μg/kg, 약 400 μg/kg, 약 425 μg/kg, 약 450 μg/kg, 약 475 μg/kg, 약 500 μg/kg, 약 525 μg/kg, 약 550 μg/kg, 약 575 μg/kg, 약 600 μg/kg, 약 625 μg/kg, 약 650 μg/kg, 약 675 μg/kg, 약 700 μg/kg, 약 725 μg/kg, 약 750 μg/kg, 약 775 μg/kg, 약 800 μg/kg, 약 825 μg/kg, 약 850 μg/kg, 약 875 μg/kg, 약 900 μg/kg, 약 925 μg/kg, 약 950 μg/kg, 약 975 μg/kg, 약 1 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 90 mg/kg, 약 100 mg/kg, 약 125 mg/kg, 약 150 mg/kg, 약 175 mg/kg, 약 200 mg/kg 또는 약 300 mg/kg 체중의 양으로 투여되는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지된 화합물, 대사물질 또는 전구약물의 1일 용량이 한 번에 투여되거나 2회, 3회 또는 4회 투여되는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지된 화합물, 대사물질 또는 전구약물이 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 적어도 14일, 적어도 15일, 적어도 16일, 적어도 17일, 적어도 18일, 적어도 19일, 적어도 20일, 적어도 21일, 적어도 22일, 적어도 23일, 적어도 24일, 적어도 25일, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 1년, 또는 적어도 2년 동안 연속적으로 투여되는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지된 화합물, 대사물질 또는 전구약물이 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개)의 치료 과정 동안 투여되고, 여기서 각 치료 과정은 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 적어도 14일, 적어도 15일, 적어도 16일, 적어도 17일, 적어도 18일, 적어도 19일, 적어도 20일, 적어도 21일, 적어도 22일, 적어도 23일, 적어도 24일, 적어도 25일, 적어도 30일, 적어도 35일, 적어도 40일, 적어도 45일 또는 적어도 50일 동안 지속되고; 각 두 치료 과정 사이의 간격은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10일, 2주, 3주 또는 4주인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지된 화합물, 대사물질 또는 전구약물이 주사(예를 들어, 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 근육내 주사, 적하(dripping)를 포함함), 또는 경피 투여를 통해 투여되거나, 또는 경구, 협측, 비강, 경점막, 국소를 통해, 안과 제형으로서, 또는 흡입을 통해 투여되는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지된 화합물, 대사물질 또는 전구약물이 정제, 캡슐, 로젠지, 딱딱한 캔디, 분말, 스프레이, 크림, 고약, 좌약, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사 용액, 엘릭서 및 시럽으로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 형태(dosage form)로 투여되는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 조혈 줄기 세포 이식이 동종이계(allogeneic) 조혈 줄기 세포 이식인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 이식편대숙주병이 급성 이식편대숙주병 또는 만성 이식편대숙주병인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소 표지된 화합물, 대사물질 또는 전구약물이 조혈 줄기 세포 이식 전, 동안 및/또는 후에 투여되는 방법.
KR1020237005450A 2020-07-22 2021-07-21 조혈 줄기 세포 이식으로 인한 이식편대숙주병의 치료 방법 KR20230043891A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010713637 2020-07-22
CN202010713637.0 2020-07-22
PCT/CN2021/107575 WO2022017412A1 (zh) 2020-07-22 2021-07-21 治疗造血干细胞移植后的移植物抗宿主病的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230043891A true KR20230043891A (ko) 2023-03-31

Family

ID=79728482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237005450A KR20230043891A (ko) 2020-07-22 2021-07-21 조혈 줄기 세포 이식으로 인한 이식편대숙주병의 치료 방법

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20230285393A1 (ko)
EP (1) EP4186508A1 (ko)
JP (1) JP2023535035A (ko)
KR (1) KR20230043891A (ko)
CN (1) CN116322670A (ko)
AU (1) AU2021313124A1 (ko)
BR (1) BR112023001049A2 (ko)
CA (1) CA3186564A1 (ko)
IL (1) IL299985A (ko)
TW (2) TW202327609A (ko)
WO (1) WO2022017412A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3231781A1 (en) * 2021-09-18 2023-03-23 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Solid form of rho-associated protein kinase inhibitor or solvate thereof, preparation method and use thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2755095A1 (en) * 2009-03-09 2010-09-16 Surface Logix, Inc. Rho kinase inhibitors
EA201500362A1 (ru) * 2012-10-05 2015-08-31 Кадмон Корпорейшн, Ллк Ингибиторы rho-киназы
EP3504204A4 (en) * 2016-08-26 2020-05-27 Lycera Corporation INDAZOLYL-L, 2,4-THIADIAZOLAMINE AND RELATED COMPOUNDS FOR INHIBITING RHO-ASSOCIATED PROTEIN KINASES AND FOR TREATING DISEASES
EP3421464B1 (en) * 2017-06-30 2021-11-24 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising the same, as well as preparation method and use thereof
EP3647311B1 (en) 2017-06-30 2023-11-01 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Rho-associated protein kinase inhibitor, pharmaceutical composition comprising same, and preparation method and use thereof
KR102563325B1 (ko) * 2017-06-30 2023-08-03 베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 Ｒｈｏ-관련 단백질 키나아제 억제제, Ｒｈｏ-관련 단백질 키나아제 억제제를 함유하는 약학 조성물, 제조 방법 및 약학 조성물의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
CN116322670A (zh) 2023-06-23
WO2022017412A1 (zh) 2022-01-27
TW202327609A (zh) 2023-07-16
AU2021313124A1 (en) 2023-03-09
IL299985A (en) 2023-03-01
EP4186508A1 (en) 2023-05-31
BR112023001049A2 (pt) 2023-03-07
US20230285393A1 (en) 2023-09-14
CA3186564A1 (en) 2022-01-27
TW202216691A (zh) 2022-05-01
JP2023535035A (ja) 2023-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3784663B1 (en) Substituted 4-aminoisoindoline-1,3-dione compounds and their use for treating lymphoma
KR101483831B1 (ko) 대장염 치료용 조성물 및 방법
KR20220029681A (ko) 특발성 폐 섬유증의 치료 방법
WO2021248095A1 (en) Heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2020177587A1 (zh) 治疗脂肪性肝病和/或脂肪性肝炎的方法
US11292799B2 (en) Substituted azetidine dihydrothienopyrimidines and their use as phosphodiesterase inhibitors
US11981681B2 (en) Substituted azetidine dihydrothienopyridines and their use as phosphodiesterase inhibitors
KR20230043891A (ko) 조혈 줄기 세포 이식으로 인한 이식편대숙주병의 치료 방법
EP3960179A1 (en) Method for treating cough by using diaminopyrimidine compound
TWI737285B (zh) 二胺基嘧啶類化合物治療子宮內膜異位相關的疼痛的方法
WO2024078553A1 (zh) 治疗尘肺病的方法
WO2023041024A1 (zh) 治疗病毒感染的方法
WO2022135534A1 (zh) 取代的含氮双环化合物及其用途