JP2011514365A - ピリダジノン類化合物及びその調製方法と使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Rは、-OH、-SH、置換又は未置換のC6-C12アリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基(heteroaryl)、置換又は未置換のC1-C10炭化水素基、置換又は未置換のC3-C10環状炭化水素基、置換又は未置換の複素環基、-ORa、-NHRa、-NRaRb又は-SRaであり;
該RaとRbは、それぞれ独立に置換又は未置換のC1-C10炭化水素基、置換又は未置換のC3-C10環状炭化水素基、置換又は未置換のC6-C12アリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、置換又は未置換の複素環基であり;
前記置換の基は、ハロゲン、-OH、-NO2、C1-C6炭化水素基、カルボキシ基、C1-C6炭化水素オキシカルボニル基、C6-C12アリール基、-NH2、C1-C6炭化水素基で置換されたアミノ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6炭化水素基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6炭化水素オキシ基、未置換又はC1-C6炭化水素基で置換された複素環基、-CF3から選ばれたものであり;
前記ヘテロアリール基は、五員環又は六員環であり、N、OとSから選ばれたヘテロ原子を1〜3個含むものであり;
前記複素環基は、三員〜七員の単環又は八員の二環であり、N、OとSから選ばれたヘテロ原子を1〜3個含み、且つ必要に応じて硫黄又は酸素で置換されたものである。
Rは、-OH、-SH、置換又は未置換のフェニル基、置換又は未置換のヘテロアリール基、置換又は未置換のC1-C10アルキル基、置換又は未置換のC3-C10シクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、-ORa、-NHRa、-NRaRb又は-SRaであり;
該RaとRbは、それぞれ独立に置換又は未置換のC1-C10アルキル基、置換又は未置換のC3-C10シクロアルキル基、置換又は未置換のフェニル基、置換又は未置換のヘテロアリール基、置換又は未置換の複素環基であり;
前記置換の基は、ハロゲン、-OH、-NO2、C1-C6アルキル基、カルボキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、フェニル基、-NH2、C1-C6アルキル基で置換されたアミノ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルコキシ基、未置換又はC1-C4アルキル基で置換された複素環基、-CF3から選ばれたものであり;
前記ヘテロアリール基は、五員又は六員環であり、1〜3個のN原子を含み;
前記複素環基は、三員〜七員の単環又は八員の二環であり、1〜3個のN原子を含み、且つ必要に応じて硫黄又は酸素で置換されたものである。
方法3:
そのうち、RaとRbは、それぞれ独立に置換又は未置換のC1-C10炭化水素基、置換又は未置換のC3-C10環状炭化水素基、置換又は未置換のC6-C12アリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、置換又は未置換の複素環基であり;
前記置換の基は、ハロゲン、-OH、-NO2、C1-C6炭化水素基、カルボキシ基、C1-C6炭化水素オキシカルボニル基、C6-C12アリール基、-NH2、C1-C6炭化水素基で置換されたアミノ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6炭化水素基、ヒドロキシ基で置換された C1-C6炭化水素オキシ基、未置換又はC1-C6炭化水素基で置換された複素環基、及び-CF3から選ばれたものであり;
前記ヘテロアリール基は、五員環又は六員環であり、N、OとSから選ばれたヘテロ原子を1〜3個含むものであり;
前記複素環基は、三員〜七員の単環又は八員の二環であり、N、OとSから選ばれたヘテロ原子を1〜3個含み、且つ必要に応じて硫黄又は酸素で置換されたものである。
実施例2:6-m-トリフルオロメチル-p-エチルアミンフェニル-ピリダジン-3(2H)-オン (9a) の調製
実施例3:6-(4-(2-ヒドロキシエチルアミン)-3-トリフルオロメチルフェニル)-ピリダジン-3(2H)-オン (9b) の調製
実施例4:6-(4-(4-メチルピペラジン)-3-トリフルオロメチルフェニル)-ピリダジン-3(2H)-オン (9c) の調製
実施例5:6-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチルフェニル)-ピリダジン-3(2H)-オン (9d) の調製
実施例6:6-(4-(ピペリジン-1-イル)-3-トリフルオロメチルフェニル)-ピリダジン-3(2H)-オン (7a) の調製
実施例7:6-(4-(モルホリン-1-イル)-3-トリフルオロメチルフェニル)-ピリダジン-3(2H)-オン (7b) の調製
実施例8:6-(4-(2-ジメチルアミノ)エチルアミノ)-3-トリフルオロメチルフェニル)-ピリダジン-3(2H)-オン (9e) の調製
実施例9:6-(4-シクロヘキシルアミン-3-トリフルオロメチルフェニル)-ピリダジン-3(2H)-オン (9f) の調製
実施例10:6-(4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-3-トリフルオロメチルフェニル)-ピリダジン-3(2H)-オン (9g) の調製
実施例11:重要な中間体としての6-(4-メチル-3-トリフルオロメチル)フェニル-ピリダジン-3(2H)-オン (4a) の調製
実施例12: 6-(4-(N-tert-ブチルオキシカルボニルピペラジン)-3-トリフルオロメチル)フェニル-ピリダジン-3(2H)-オン (4b) の調製
実施例13:6-(4-p-トリフルオロメチルフェニルアセチレン-3-トリフルオロメチル)フェニル-ピリダジン-3(2H)-オン (9h) の調製
実施例14:6-(4-フェニル-3-トリフルオロメチル)フェニル-ピリダジン-3(2H)-オン (9i) の調製
実施例15:生体外での抗腫瘍活性
方法:スルホローダミンB(Sulforhodamine B, SRB)法を用い、化合物の生体外での抗腫瘍活性を測定した。10%ウシ胎児血清を含有したRPMI 1640又はDMEM培地(Gibco)で腫瘍細胞を培養した。培養条件は、37℃、5%CO2であった。腫瘍細胞の種類に応じて、それぞれ 0.4-1.0 ´104細胞/穴で96穴プレートに接種し、24時間後、10倍希釈した目的化合物を添加した。この化合物について、少なくとも5つの濃度は含まれるようにしている。この化合物で72時間処理した後、培養液を除去し、10%冷トリクロロ酢酸で細胞を固定した。次に、スルホローダミンB(Sulforhodamine B, SRB)溶液で染色した。未結合のSRBを洗浄した後、Trisで蛋白質と結合したSRBを溶解させ、酵素免疫測定装置を用いて515nm波長でOD値を測定し、下記式で細胞の生長阻害率を算出した。
各濃度の阻害率に基づいて、Logit法で半数阻害濃度IC50を算出した。その結果を表1と表2に示す。
実施例16:ヒト肝臓癌Bel-7402のヌードマウス移植腫瘍に対する化合物YHHU-744、YHHU-755、YHHU-756、YHHU-759及びYHHU-776の治療効果
1、テスト化合物
化合物の名称とバッチ番号:YHHU-744、白色粉末、バッチ番号:No.c001471-106;YHHU-755、白色粉末、バッチ番号:No.c001471-102;YHHU-756、白色粉末、バッチ番号:No.c00147-106;YHHU-759、白色粉末、バッチ番号:No.c001471-102;YHHU-776、白い粉末、バッチ番号:No.c001471-107。陽性対照薬は、ソラフェニブ(Sorafenib)であった。
BALB/cA-nudeヌードマウスは、6-7週、♀で、上海斯莱克実験動物有限責任公司から購入されたものである。合格証番号は、SCXK(滬)2007−0005で、飼育環境はSPF級である。
ヒト肝臓癌Bel-7402細胞をヌードマウス皮下に接種し、腫瘍が300-450mm3までに生長した後、動物を無作為にグループ分けした(d0)。投与量と投与方法を表1に示す。週に2〜3回腫瘍体積を測定し、マウスの体重を測り、データを記録した。腫瘍体積(V)の計算式は、以下の通りである。
担癌マウスに化合物YHHU-744、YHHU-755、YHHU-756、YHHU-759及びYHHU-776の胃内投与を行い、1日1回、11日間投与し続け、17日目まで観察し続けた。投与した後腫瘍が明らかに小さくなり、11日目の時、化合物YHHU-744を除いて (4/5退縮) 、ほかの組の腫瘍が完全に退縮し(5/5)、実験が終わるまでに再発しなかった(結果を表3、図1に示す)。また、以上の化合物に対するマウスの耐性はいずれも良く、明らかな毒性を示さなかった。
Claims (8)
- 一般式Iで示されたピリダジノン類化合物:
Rは、-OH、-SH、置換又は未置換のC6-C12アリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、置換又は未置換のC1-C10炭化水素基、置換又は未置換のC3-C10環状炭化水素基、置換又は未置換の複素環基、-ORa、-NHRa、-NRaRb又は-SRaであり;
該RaとRbは、それぞれ独立に置換又は未置換のC1-C10炭化水素基、置換又は未置換のC3-C10環状炭化水素基、置換又は未置換のC6-C12アリール基、置換又は未置換のヘテロアリール基、置換又は未置換の複素環基であり;
前記置換の基は、ハロゲン、-OH、-NO2、C1-C6炭化水素基、カルボキシ基、C1-C6炭化水素オキシカルボニル基、C6-C12アリール基、-NH2、C1-C6炭化水素基で置換されたアミノ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6炭化水素基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6炭化水素オキシ基、未置換又はC1-C6炭化水素基で置換された複素環基、-CF3から選ばれたものであり;
前記ヘテロアリール基は、五員環又は六員環であり、N、OとSから選ばれたヘテロ原子を1〜3個含み;
前記複素環基は、三員〜七員の単環又は八員の二環であり、N、OとSから選ばれたヘテロ原子を1〜3個含み、且つ必要に応じて硫黄又は酸素で置換されたものである。 - 前記 Rは、-OH、-SH、置換又は未置換のフェニル基、置換又は未置換のヘテロアリール基、置換又は未置換のC1-C10アルキル基、置換又は未置換のC3-C10シクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、-ORa、-NHRa、-NRaRb又は-SRaであり;
該RaとRbは、それぞれ独立に置換又は未置換のC1-C10アルキル基、置換又は未置換のC3-C10シクロアルキル基、置換又は未置換のフェニル基、置換又は未置換のヘテロアリール基、置換又は未置換の複素環基であり;
前記置換の基は、ハロゲン、-OH、-NO2、C1-C6アルキル基、カルボキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、フェニル基、-NH2、C1-C6アルキル基で置換されたアミノ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルコキシ基、未置換又はC1-C4アルキル基で置換された複素環基、-CF3から選ばれたものであり;
前記ヘテロアリール基は、五員又は六員環であり、1〜3個のN原子を含み;
前記複素環基は、三員〜七員の単環又は八員の二環であり、1〜3個のN原子を含み、且つ必要に応じて硫黄又は酸素で置換されたものである
ことを特徴とする、請求項1に記載のピリダジノン類化合物。 - 血管内皮細胞増殖阻害剤の調製における、請求項1〜4のいずれか1項に記載の一般式Iに示されたピリダジノン類化合物の使用。
- 腫瘍血管新生を阻害する抗腫瘍薬の調製における、請求項1〜4のいずれか1項に記載の一般式Iに示されたピリダジノン類化合物の使用。
- 前記腫瘍が肝臓癌を含むことを特徴とする請求項6に記載の使用。
- 抗腫瘍活性を有する薬剤組成物であって、治療有効量の1種類又は多種類の請求項1〜4のいずれか1項に記載のピリダジノン類化合物、及び薬学的に許容し得る補助剤を含有することを特徴とする薬剤組成物。
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