JP2003512423A - 組織因子アンタゴニスト及びその使用方法 - Google Patents

組織因子アンタゴニスト及びその使用方法

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、血栓症の治療及び／又は予防における使用を含む広範囲な用途を有している製薬学上活性な化合物、そして特に組織因子（ＴＦ）アンタゴニストを提供する。 【課題を解決する手段】 本発明の化合物は、一般的に、ＴＦ介在性の血液凝固を検出し、好ましくは測定するための少なくとも１つの試験で良好な遮断活性を示す。特別の試験は特定の血液凝固因子の活性を測定するための標準的なインビトロアッセイであり、このアッセイは、ＴＦ又はＴＦ関連複合体、例えばヒトＴＦ／ＶＩＩａ複合体の存在下で最適の結果を提供する。上記ＴＦはこのアッセイでは、選択された特定のアッセイに通常依存して、組換え分子又は天然源から精製した分子として提供することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、製薬学上活性な化合物並びにこのような化合物を含んでいる医薬組
成物及び治療方法に関する。本発明の好ましい化合物は望まれない血栓症を治療
するか又は予防するために有用である。本発明は血栓症を治療又は予防するため
の候補化合物のスクリーニングにおける使用を含めて広範囲な適用を有している
。
【０００２】
【従来の技術】
血液凝固は失血を最小限にすることによって止血を助長する。一般的に、血液
凝固は血管損傷によって開始され、この血液凝固には血小板凝集、凝固因子及び
線維素溶解阻害が必要である。凝固因子は、血管損傷を血塊形成に関連づけるカ
スケードを介して作用する（一般的に、L. Stryer、Biochemistry、第３版、W.H
. Freeman Co.、ニューヨーク；及びA.G. Gilman等、The Pharmacological Basi
s of Therapeutics、第８版、McGraw Hill Inc.、ニューヨーク、１３１１〜１
３３１頁参照）。
【０００３】 組織因子（ＴＦ）、即ち、２６３個アミノ酸の内在性膜タンパク質は凝固プロ
テアーゼカスケード開始に関与している。脈管損傷によって血液は内皮下細胞表
面に発現されている組織因子に暴露され、そして血漿第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）
又は活性第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩａ）とのカルシウム依存性高親和性複合体の形
成に至る。ＴＦとの結合は、第Ｘａ因子のような多数のプロテアーゼ又はトロン
ビンによるチモーゲンＦＶＩＩから活性セリンプロテアーゼＦＶＩＩａへの急速
なタンパク質分解開裂を促進する。ＴＦはまた、タンパク質基質第ＩＸ及びＸ因
子に対するＦＶＩＩａの触媒効率を劇的に高めることによってＦＶＩＩａの必須
補因子としても機能する。ＴＦ／ＶＩＩａ複合体は限定的なタンパク質分解によ
って第ＩＸ因子（ＦＩＸ）及び第Ｘ因子（ＦＸ）を活性化して、最終的にはトロ
ンビン産生及びフィブリン沈着に至る。アテローム性動脈硬化症のような病理学
的条件下で、又は微小血管移植、血管形成術、移植デバイス（例えば、ステント
、カテーテル又は動静脈シャント）の配置若しくは血管内膜切除術後に、ＴＦに
よって開始された凝固は、例えば心臓発作、発作、不安定狭心症、移植片不全又
は他の冠状動脈疾患を生じさせることがある血栓性疾患に導く可能性がある。
【０００４】 血栓症はまた、種々の血栓塞栓障害や凝固障害、例えば、それぞれ、肺塞栓症
（例えば、塞栓形成による動脈線維化、深静脈血栓症等）及び播種性脈管内凝固
を伴う可能性もある。体液の操作によって、特に輸血又は体液試料採取並びに体
外循環（例えば、心肺バイパス手術）及び透析に係わる方法中に望ましくない血
栓が生じる可能性もある。
【０００５】
【従来の技術】
或る種の抗凝固剤が、血栓症に関連した血塊を軽減するか又は回避するために
使用されている。血液凝固はしばしば、クマリン誘導体（例えば、ワルフィン（
warfin）及びジクマロール）又は荷電ポリマー（例えば、ヘパリン、ヒルジン又
はヒルログ）のうちの１つ又はそれより多くを含んでいる適当な抗凝固剤又はそ
れらの混合物を投与することによって最小限にするか又は除去することができる
。例えば、ギルマン（Gilman）等、上述、アール．ジェイ．バイゲリング（R.J.
Beigering）等、アン．ヘマトル．（Ann. Hemathol.）、７２：１７７（１９９
６年）；ジェイ．ディ．ウイラーソン（J.D. Willerson）、サーキュレーション
（Circulation）、９４：８６６（１９９６年）参照。
【０００６】 抗血小板活性を有する或る種の抗体も、種々の血栓症を緩和するために使用さ
れている。例えば、レオプロ（商標）（ReoPro）は、種々の血栓塞栓障害、例え
ば血管形成術、心筋梗塞、不安定狭心症及び冠状動脈狭窄から生じる障害を緩和
するためにルーチンに投与される治療用抗体である。更に、レオプロ（商標）を
予防薬として使用して、心筋梗塞や狭心症の危険性を低下させることができる（
J.T. Willerson、Circulation、９４：８６６（１９９６年）；M.L. Simmons等
、Circulation、８９：５９６（１９９４年））。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、先行技術の抗凝固剤の使用はしばしば、出血、再閉塞、「白色
血塊」症候群、刺激、先天性欠損、血小板減少症及び肝機能不全のような副作用
に関係がある。抗凝固剤の長期投与は特に、生命を脅かす疾病の危険性を高める
可能性がある（例えば、Gilman等、上述参照）。
【０００８】 タンパク質に基づく作用剤は潜在的により安全であるが、一般的に急性状態の
治療に限定され、そしてしばしば非経口投与に制限される。このような作用剤は
、タンパク質治療法に対する免疫応答の蓋然性が高くなること、製造コストが比
較的高いこと及び／又は経口生物利用効率が限定されていることのため、慢性疾
患（例えば、アテローム性動脈硬化症、即ち心臓発作の主要原因）用の長期治療
法にはあまり適していないと考えられる。
【０００９】 それ故、新しい抗凝固剤を有することが望ましいであろう。アテローム性動脈
硬化症のような慢性状態を治療するために比較的長期間に亘って投与できる新し
い抗凝固剤を有することが特に望ましいであろう。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者は今や、望まれない血栓症の治療及び／又は予防における使用を含む
広範囲な用途を有している製薬学上活性な化合物、そして特に組織因子（ＴＦ）
アンタゴニストを見出した。本発明の好ましい化合物は、ヒト組織因子／第ＶＩ
Ｉａ因子複合体によって触媒されるヒト第Ｘ及びＩＸ因子活性化を特異的に遮断
する。本明細書に開示されている化合物及び組成物を使用して血栓症を治療又は
予防する方法も見出されている。
【００１１】 本発明の更に特別の方法には、本発明の少なくとも１つの化合物又は組成物の
治療的有効量を投与することが含まれる。本発明の化合物又は組成物は典型的に
は、上記のような治療を必要としている哺乳動物、例えば望まれない血栓症を患
い易いか、患っているか、又はこのような血栓症から回復中であるヒト患者、或
いは組織因子によって影響される他の疾病若しくは疾患、例えば心血管疾患、細
胞増殖疾患、術後合併症若しくは免疫疾患を患っているか、このような疾病若し
くは疾患から回復中であるか、又はこのような疾病若しくは疾患を患い易い哺乳
動物に投与される。好ましい化合物や組成物を使用して、種々の血栓症によって
影響され認識されている疾患、例えば本明細書に開示されているような特定の疾
患を治療するか又は予防することもできる。
【００１２】 本発明はまた、第Ｘ因子及び／又は第ＩＸ因子の組織因子依存性活性化を遮断
又は阻害する方法も含んでいる。これらの方法は一般的に、組織因子をＴＦ遮断
化合物と接触させ、そしてそれによって第Ｘ因子若しくは第ＩＸ因子と組織因子
との機能的な複合体又はＴＦ／ＶＩＩａの形成を阻害することを含んでいる。好
ましくは、ＴＦ遮断化合物は組織因子と結合し、それによって上記の機能的な複
合体の形成を阻害する。本発明に従ってこのような複合体の形成を阻害するか又
は妨げることは実に広範囲の適用を有している可能性があり、それらには、上記
した疾病又は疾患を患っているか又は患い易い哺乳動物、特にヒトのこのような
疾病又は疾患を治療することが含まれる。
【００１３】 本発明の好ましい化合物は、一般的に、ＴＦ介在性の血液凝固を検出し、好ま
しくは測定するための少なくとも１つの試験で良好な遮断活性を示す。更に特別
の試験は特定の血液凝固因子の活性を測定するための標準的なインビトロアッセ
イであり、その際このアッセイは、ＴＦ又はＴＦ関連複合体、例えばヒトＴＦ／
ＶＩＩａ複合体の存在下で最適の結果を提供するものとして認識されている。上
記ＴＦはこのアッセイでは、選択された特定のアッセイに通常依存して、組換え
分子又は天然源から精製した分子として提供することができる。
【００１４】 更に特別のインビトロアッセイでは、ヒトＴＦ又はヒトＴＦ／ＶＩＩａ複合体
の存在下で高められ、認識される活性を有している特定の血液凝固因子の活性が
検出され測定される。好ましくて重要なものは、第Ｘ因子からＦＸａへ、及び第
ＩＸ因子からＦＩＸａへのＴＦ依存性活性化を測定するための標準的なインビト
ロアッセイである。時にはこれらのアッセイは、化合物のスクリーニングにおけ
る好ましいアッセイ使用を示すために、本明細書では「一次スクリーニングアッ
セイ」、又は関連のある用語若しくは語句、例えば「ディスカバリー方法」と称
されるであろう。
【００１５】 例えば、本発明の特に好ましい化合物は、第Ｘ因子からＦＸａへのＴＦ依存性
活性化を測定する一次スクリーニングアッセイで良好な遮断活性を示すであろう
。更に好ましい化合物は、第ＩＸ因子からＦＩＸａへのＴＦ依存性活性化を測定
する一次スクリーニングアッセイで良好な遮断活性を示すであろう。
【００１６】 語句「良好な遮断活性」又は関連のある語句によって、第Ｘ因子からＦＸａへ
、及び／又は第ＩＸ因子からＦＩＸａへの凝固活性化を低下又は阻害するための
本発明化合物の好ましい使用が意味されることが認められる。好ましい化合物は
合成又は半合成化合物、例えば、以下で開示されているような小分子化合物であ
る。一次スクリーニングアッセイに関連した更に特別の開示は以下で提供される
。
【００１７】 本発明の好ましい小分子化合物は約１００μＭ又はそれ未満、そして好ましく
は約１０μＭ又はそれ未満のＩＣ５０（適当な対照と比較して、第Ｘ因子活性化
を約５０％阻害するために必要な濃度）を示すであろう。更なる好ましい化合物
は、上記アッセイにおいてＴＦ又はＴＦ／ＶＩＩａ依存性ＦＸ活性化の約７０％
阻害に等しいか又はそれより大きな阻害を示すであろう。好ましい実施態様では
、上記の一次スクリーニングアッセイは次の段階を全て含んでいる： １）適当なアッセイ溶液中、第Ｘａ因子の形成に寄与する条件下でＴＦ／ＶＩ
Ｉａ複合体を第Ｘ因子と混合し、 ２）上記溶液を検出可能なように標識した第Ｘａ因子基質と接触させ；そして
、 ３）上記溶液中の標識生成物を、第Ｘ因子活性化を示しているものとして検出
する。
【００１８】 この一次スクリーニングアッセイの好ましい使用によって、ＴＦ又はＴＦ／Ｖ
ＩＩａ依存性第Ｘ因子活性化を低下又は消失させる候補化合物の能力が効果的に
測定される。このアッセイは一般的に順応性があるので、第Ｘ因子活性化を遮断
する能力について化合物を試験するために必要に応じて操作することができる。
例えば、上記候補化合物は上記の任意の１つ又はそれより多くの段階で加えるこ
とができ、多くのスクリーニング適用では該化合物は段階１）で添加することが
好ましい。
【００１９】 本発明方法で使用するのに好ましいＴＦ／ＶＩＩａ複合体は、良好なＴＦ遮断
部位の露出に寄与する条件に暴露されているＴＦを含んでいる。ＴＦを単離しそ
して使用するための更なる特定の条件は以下で提供される。
【００２０】 上記されているように、もう１つの一次スクリーニングアッセイは、ＴＦ又は
ＴＦ／ＶＩＩａによる第ＩＸ因子活性化を測定するための標準的なインビトロア
ッセイである。この例では、好ましい化合物はこのアッセイで約２００μＭ又は
それ未満、そして好ましくは約１０μＭ又はそれ未満のＩＣ５０（このアッセイ
で適当な対照と比較して、第ＩＸ因子活性化を約５０％阻害するために必要な濃
度）を示すであろう。好ましい実施態様では、第ＩＸ因子活性化を測定するため
の標準的なアッセイは次の段階を全て含んでいる： １）適当なアッセイ溶液中、第ＦＩＸａ因子の形成に寄与する条件下でＴＦ／
ＶＩＩａ複合体を第ＩＸ因子と混合し、 ２）上記溶液を検出可能なように標識したＦＩＸａ基質と接触させ；そして ３）上記溶液中の標識生成物を、ＴＦ／ＶＩＩａによる第ＩＸａ因子活性化を
示しているものとして検出する。
【００２１】 好ましい実施態様では、このスクリーニングアッセイによって第ＩＸ因子活性
化を低下又は消失させる候補化合物の能力が効果的に測定される。このアッセイ
は一般的にＦＩＸａのＴＦ又はＴＦ／ＶＩＩａ依存性形成に感受性であるので、
第ＩＸ因子活性化を遮断する能力について所望の化合物を試験するために幾つか
の方法で使用することができる。例えば、更に試験すべき化合物を上記で示した
１つ又はそれより多くの段階で添加することができ、そして大部分のスクリーニ
ング適用では該化合物は段階１）で添加することが好ましい。本発明の典型的に
好ましい化合物は、上記一次スクリーニングアッセイのこの例で良好な遮断活性
を示すであろう。
【００２２】 本発明の更に好ましい一次スクリーニングは、外因系凝固を測定するプロトロ
ンビン時間（ＰＴ）試験又はアッセイである。この試験は当該分野で標準的であ
り、血漿のような生物学的試料中の凝固を測定するためにルーチンに使用される
【００２３】 本発明の更に特に好ましい化合物はＰＴアッセイで良好な阻害活性を示すであ
ろう。典型的に好ましい化合物はＰＴアッセイにおける血漿凝固時間を、適当な
対照と比較して少なくとも約５％〜約１０％（秒）増加させるであろう。ＰＴア
ッセイの好ましい使用によって、ＴＦ介在性の血漿凝固時間が測定され、そして
これは次のようにして実施される： １）適当なアッセイ溶液中、血漿凝固に寄与する条件下でクエン酸塩添加血漿
を提供し、 ２）適当な組織因子調製物とカルシウムを、血漿凝固を開始させるのに適する
条件下の溶液中で混合し；そして、 ３）上記溶液中で凝固時間を測定してプロトロンビン凝固時間（ＰＴ）を測定
する。
【００２４】 ＰＴアッセイの好ましい使用によって、試験される化合物がプロトロンビン凝
固時間を延長する可能性が測定される。ＰＴアッセイはこの分野で良く知られて
おり、そしてプロトロンビン凝固時間を延長又は遮断する能力又は可能性につい
て化合物を試験する方法の１つ又はそれらの組合せで使用することができる。
【００２５】 本発明の特に好ましい化合物は上記した一次アッセイ（第Ｘ因子、第ＩＸ因子
活性化及び／又はＰＴ試験）の少なくとも１つで良好な活性を示す。
【００２６】 上記の一次スクリーニングアッセイのいずれか１つ又はそれより多くにおける
ＴＦ又はＴＦ／ＶＩＩａ依存性活性化の良好な阻害は、少なくとも多くの場合に
おいて、ＴＦ／ＶＩＩａ及び／又はＦＸａ活性に与える化合物の効果によるもの
と考えることができる。考察されているように、本発明の好ましい化合物はＴＦ
アンタゴニストであり、一般的に、ＴＦ介在性血液凝固を測定するための好まし
いインビトロアッセイで良好な遮断活性を示す。それ故、上記の一次スクリーニ
ングアッセイの１つ又はそれより多くにより、以下で考察する「二次スクリーニ
ングアッセイ」の少なくとも１つにより、好ましくは１つよりも多くにより良好
な遮断活性を示す化合物を更に試験することが通常望ましいであろう。このよう
な二次アッセイは、例えば、プロテアーゼ活性に影響を与える化合物のような所
望の活性以外の活性を有する化合物を考慮外とすることによって、所望のＴＦア
ンタゴニスト活性を有する候補化合物の更なる同定及び選択を促進することがで
きる。
【００２７】 一次アッセイで同定された化合物を更に評価するために、例えば、一次アッセ
イで同定された活性を更に評価するために又は或る所望でない活性の存在を測定
するために、多様な二次アッセイを本発明に従って実施することができる。例え
ば、本発明の更に好ましい化合物は、ＴＦ拮抗作用を測定するように最適化され
ていない他の二次スクリーニングアッセイでは実質的に減少しているか又は無視
できるほどの活性を示すであろう。即ち、これらの二次アッセイはＴＦ依存性で
あってはならない。このようなアッセイの特別の例には、トロンビン、トリプシ
ン又は活性因子、例えばＦＸａ、ＦＩＸａ又はＦＶＩＩａを測定するためにフォ
ーマット化されたものが含まれる。また、好ましい化合物は、活性化部分トロン
ボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）試験又はアッセイで無視できるほどの活性を示す
。このような二次スクリーニングアッセイの更に特異的な例は以下の考察及び実
施例中で提供される。
【００２８】 上記で考察した一次スクリーニング及び二次試験を含めて、本明細書で開示さ
れているアッセイの任意の１つ又は全てにおいて、候補化合物は単独の活性作用
剤として上記アッセイに提供することができるか、又は本発明の他の化合物若し
くは組成物を含む他の試験すべき作用剤と組み合わせることができる。この実施
態様では、スクリーニングアッセイは、化合物、作用物質又は組成物間の相乗作
用を検出し、好ましくは定量するために特に有用である。
【００２９】 ヒト組織因子に対する多様なインヒビターが本明細書に開示されている。これ
らの化合物は本明細書に記載されているスクリーニングアッセイ、並びに本発明
の治療及び予防方法で使用することができる。
【００３０】 例えば、本明細書で時折「ＴＦアンタゴニスト」、「ＴＦ遮断化合物」又は同
様な語句として言及されている或る化合物が本明細書で開示されている。本発明
の好ましい化合物は小分子であり、そしてペプチドは含まれない。
【００３１】 好ましいＴＦアンタゴニストは、１９９９年９月２４日に出願された米国出願
番号０９／４０６２６９及び１９９９年９月２４日に出願された対応しているＰ
ＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９９／２２２３８（これらは共に参考として本明細書
に組み入れる）中に開示されている。上記出願は、アリール置換ホスホネート化
合物を含むホスホネート化合物を開示している。
【００３２】 本発明者は、今や、本発明の方法で有用な更なるＴＦアンタゴニスト化合物を
見出した。
【００３３】 更に詳細には、本発明の好ましい化合物は１つ又はそれより多くの或る種の極
性基、特にカルボキシ（−ＣＯＯＨ）、アミド（即ち、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−、非
環式又は環式基中のどちらか、及びこれらの互変異性体）、チオアミド（即ち、
−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ−、非環式又は環式基中のどちらか、及びこれらの互変異性体
）、スルフィニル（−Ｓ（Ｏ）−）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−）、スルホノ
（ＳＯ３）又はニトロ（ＮＯ２）基を含んでいる。本発明の好ましい化合物は、
芳香族部分、特に炭素環式アリール基、例えばフェニル、ナフチル等、又は典型
的には１個から３個までの別個の若しくは融合した環、環当たり５〜８個の原子
及び１〜３個のヘテロ（Ｎ、Ｏ又はＳ）原子を有しているヘテロアリール基と一
緒に上記のような極性基を含んでいる。本発明はまた、非芳香族化合物も含んで
いる。
【００３４】 更に詳細には、本発明の好ましい化合物には次式Ｉ：
【００３５】
【化３９】
【００３６】 （式中、Ａｒは任意に置換された炭素環式アリール又は任意に置換されたヘテロ
アリールであり； Ｈｅｔは任意に置換されたＮ、Ｏ又はＳであり； 各Ｔは独立して、極性基、例えばアミド（即ち、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−、非環式
又は環式基中のどちらか、及びこれらの互変異性体）、チオアミド（即ち、−Ｃ
（＝Ｓ）−Ｎ−、非環式又は環式基中のどちらか、及びこれらの互変異性体）、
カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホニック（ＳＯ３）又はニトロ基
であり； 各Ｘ、各Ｙ、各Ｘ’、各Ｙ’及び各Ｚは各々独立して、水素；ハロゲン；ヒド
ロキシル；スルフヒドリル；アミノ；好ましくは１〜約１２個の炭素、更に好ま
しくは１〜約６個の炭素を有する任意に置換されたアルキル；好ましくは約２か
ら１２個までの炭素原子、更に好ましくは約２〜６個の炭素を有する任意に置換
されたアルケニル；好ましくは約２から１２個までの炭素原子、更に好ましくは
約２〜６個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキニル；好ましくは１〜約
１２個の炭素原子、更に好ましくは１〜約６個の炭素原子を有する任意に置換さ
れたアルコキシ；好ましくは約１から１２個までの炭素原子、更に好ましくは約
１〜６個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキルチオ；好ましくは約１か
ら１２個までの炭素原子、更に好ましくは約１〜６個の炭素原子を有する任意に
置換されたアルキルスルフィニル；好ましくは約１から１２個の炭素原子、更に
好ましくは約１〜６個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキルスルホニル
；又は好ましくは約１から１２個までの炭素原子、更に好ましくは約１〜６個の
炭素原子を有する任意に置換されたアルキルアミノであり； ｍは０（この場合には、このヘテロ原子はアリール基に直接置換されている）
から４までの整数であり、そして好ましくは０、１又は２であり； ｎは０から４までの整数であり、そして好ましくはｎは１又は２であり； ｐは１（この場合には、この化合物は２個のＴ基を有している）又は２（この
場合には、この化合物は１個のＴ基を有している）である） の化合物；及びこれらの製薬学上許容し得る塩が含まれる。
【００３７】 更なる好ましい化合物には，Ａｒが炭素環式アリール基、特にフェニルである
上記式の化合物、例えば、次式ＩＩ：
【００３８】
【化４０】
【００３９】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｈｅｔ、Ｔ、Ｘ’、Ｙ’、Ｚ、ｍ及びｐは上記式Ｉで定義され
ているものと同一であり； 各Ｒ１は独立してハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）；アミノ；ヒドロキシ；ニ
トロ；カルボキシ；スルフヒドリル；好ましくは１〜約２０個の炭素原子、更に
好ましくは１〜約１０個の炭素原子、更になお好ましくは１〜約６個の炭素原子
を有する任意に置換されたアルキル；好ましくは２〜約２０個の炭素原子、更に
好ましくは２〜約１０個の炭素原子、更になお好ましくは２〜約６個の炭素原子
を有する任意に置換されたアルケニル；好ましくは２〜約２０個の炭素原子、更
に好ましくは２〜約１０個の炭素原子、更になお好ましくは２〜約６個の炭素原
子を有する任意に置換されたアルキニル；好ましくは１〜約２０個の炭素原子、
更に好ましくは１〜約１０個の炭素原子、更になお好ましくは１〜約６個の炭素
原子を有する任意に置換されたアルコキシ；好ましくは１〜約２０個の炭素原子
、更に好ましくは１〜約１０個の炭素原子、更になお好ましくは１〜約６個の炭
素原子を有する任意に置換されたアルキルチオ；好ましくは１〜約２０個の炭素
原子、更に好ましくは１〜約１０個の炭素原子、更になお好ましくは１〜約６個
の炭素原子を有する任意に置換されたアルキルスルフィニル；好ましくは１〜約
２０個の炭素原子、更に好ましくは１〜約１０個の炭素原子、更になお好ましく
は１〜約６個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキルスルホニル；好まし
くは１〜約２０個の炭素原子、更に好ましくは１〜約１０個の炭素原子、更にな
お好ましくは１〜約６個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキルアミノ；
好ましくは１〜約２０個の炭素原子、更に好ましくは１〜約１０個の炭素原子、
更になお好ましくは１〜約６個の炭素原子を有する任意に置換されたアルカノイ
ル；任意に置換された炭素環式アリール；又は任意に置換されたアラルキルであ
り； ｑは０（この場合には、このフェニル環の位置は完全に水素置換されている）
から５までの整数であり、好ましくはｍは０、１、２又は３である） の化合物；及びこれらの製薬学上許容し得る塩が含まれる。
【００４０】 上記式Ｉ及びＩＩの化合物のうち、更なる好ましい化合物には基Ｈｅｔが任意
に置換されている窒素又は酸素である化合物、例えば次式ＩＩＩ及びＩＶ：
【００４１】
【化４１】
【００４２】
【化４２】
【００４３】 （式ＩＩＩ及びＩＶの各々において、Ｔ、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’、Ｚ、ｑ、
ｍ、ｎ及びｐは上記式Ｉ及びＩＩで定義されているものと同一であり；そしてＷ
は水素、好ましくは１〜約８個の炭素原子、更に好ましくは１〜約６個の炭素原
子を有する任意に置換されたアルキル；好ましくは２〜約８個の炭素原子、更に
好ましくは２〜約６個の炭素原子を有する任意に置換されたアルケニル；好まし
くは２〜約８個の炭素原子、更に好ましくは２〜約６個の炭素原子を有する任意
に置換されたアルキニル；好ましくは１〜約８個の炭素原子、更に好ましくは１
〜約６個の炭素原子を有する任意に置換されたアルコキシ；好ましくは１〜約８
個の炭素原子、更に好ましくは１〜約６個の炭素原子を有する任意に置換された
アルキルチオ；好ましくは１〜約８個の炭素原子、更に好ましくは１〜約６個の
炭素原子を有する任意に置換されたアルキルスルフィニル；任意に置換されたア
ルキルスルホニル；任意に置換されたアルキルアミノ；好ましくは１〜約８個の
炭素原子、更に好ましくは１〜約６個の炭素原子を有する任意に置換されたアル
カノイル；任意に置換された炭素環式アリール；又は任意に置換されたアラルキ
ルである） の化合物；及びこれらの製薬学上許容し得る塩が含まれる。
【００４４】 式ＩＩＩの更なる化合物には、窒素基が直接の（炭素又は他の原子が介在して
いない）フェニル環置換基である化合物が含まれ、式ＩＶの特に好ましい化合物
には、酸素が直接の環置換基であるか又は１個のメチレン基が存在する化合物、
例えば次式ＩＩＩａ及びＩＶａ：
【００４５】
【化４３】
【００４６】
【化４４】
【００４７】 （式中、Ｔ、Ｒ１、Ｘ’、Ｙ’、ｎ及びｑは上記式Ｉ及びＩＩで定義されている
ものと同一である） の化合物；及びこれら化合物の製薬学上許容し得る塩が含まれる。
【００４８】 本発明の更なる好ましい化合物には任意に置換されたアミン部分を有する化合
物、例えば、次式Ｖ：
【００４９】
【化４５】
【００５０】 （式中、各Ｘ、Ｙ、Ｈｅｔ、Ｘ’、Ｙ’、Ｚ、Ｔ、ｎ、ｇ、ｐは各々上記式Ｉで
定義されているものと同一であり；各Ｒ２は独立して水素、アルキル、典型的に
はＣ１−８アルキル、アリール、典型的には炭素環式アリール、例えばフェニル
又はナフチル等であり；ｍ１は０（この場合には、ヘテロ原子がアミン基で直接
置換されている）から４までの整数であり、好ましくは０、１又は２である） の化合物が含まれる。式Ｖによる更に好ましい化合物には、Ｘ、Ｙ、Ｘ’及びＹ
’が各々独立して水素であり；Ｈｅｔが０であり；Ｚがヒドロキシル基であり；
そしてｍ１、ｎ及びｐが各々１である化合物が含まれる。また、式Ｖで示されて
いる化合物の製薬学上許容し得る塩も含まれる。
【００５１】 本発明の更に好ましい化合物には、少なくとも２個の芳香族環構造の多環式基
を有する化合物が含まれる。次式ＶＩ：
【００５２】
【化４６】
【００５３】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’、Ｚ、ｎ及びｐは各々上記式Ｉで定義されていると
おりであり、そしてＡｒ１は多環式芳香族基、好ましくは、ナフチル、アセナフ
チル等のような約２から約３個の間の芳香族環を有する任意に置換された炭素環
式アリール又はヘテロアリール基を表し、そしてｍ２は０（この場合には、多環
式基はヘテロ原子で直接置換されている）から４までの整数であり、そして好ま
しくは０、１又は２である） を有する化合物；及びこれらの製薬学上許容し得る塩が更に好ましい。
【００５４】 上記で示されている式ＶＩの更に好ましい化合物には、Ａｒ１基が任意に置換
されたビフェニル基を表す化合物、例えば次式ＶＩａ：
【００５５】
【化４７】
【００５６】 （式中、Ｒ１は式ＩＩで上記で定義されているものと同一であり；そしてＸ、Ｙ
、Ｘ’、Ｙ’、Ｚ、ｇ、ｎ及びｐは各々上記式Ｉで定義されているとおりであり
；ｍ２は式ＶＩで上記で定義されているものと同一であり；ｑ１は０（この場合
には、ビフェニル基は水素で完全に置換されている）から７までの整数であり、
そして好ましくはｑ１は０、１、２、３又は４である） を有する好ましい化合物；及びこれらの製薬学上許容し得る塩が含まれる。
【００５７】 上記で示されている式ＶＩａの更に好ましい実施態様では、Ａｒ１は置換ビフ
ェニルであり、Ｒ１はヒドロキシルであり、ｍ２及びｎは各々０であり、Ｈｅｔ
は窒素原子であり、Ｚは水素であり、ｐは１であり、そしてｑ１は１、２又は３
であり；そしてこれらの製薬学上許容し得る塩である。
【００５８】 本発明の更に好ましい化合物には、脂環式又はヘテロ脂環式部分が含まれてお
り、例えば次式ＶＩＩ：
【００５９】
【化４８】
【００６０】 （式中、Ｂは好ましくは約５〜約８個の環メンバーを有している任意に置換され
た脂環式又はヘテロ脂環式基であり、そしてこの環が芳香族でないという条件で
、１つ又はそれより多くのエンドサイクリック二重結合を有していることができ
；Ｔ、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’、Ｚ、ｎ及びｐは各々上記式Ｉで定義されているとお
りであり、ｍ３は０（この場合には、ヘテロ原子は環状炭化水素基で直接置換さ
れている）から４までの整数であり、そして好ましくは０、１又は２である） の化合物；及びこれらの製薬学上許容し得る塩が含まれる。
【００６１】 更に好ましい化合物には、Ｂ基が好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサ
ジエニル、シクロペンチニル又はシクロヘキシニルである上記式ＶＩＩの化合物
、例えば次式ＶＩＩａ：
【００６２】
【化４９】
【００６３】 （式中、Ｒ１は式ＩＩで上記で定義されているものと同一であり、Ｘ、Ｙ、Ｘ’
、Ｙ’、Ｚ、ｇ、ｎ及びｐは各々上記式Ｉで定義されているとおりであり、ｍ３
は式ＶＩＩＩで上記で定義されているものと同一であり、そしてｑ２は０（この
場合には、Ｂ基の環原子は水素で完全に置換されている）から１０までの整数で
あり、そして好ましくはｑ２は０、１、２又は３である） の化合物；及びこれらの製薬学上許容し得る塩が含まれる。
【００６４】 上記で示されているＶＩＩａの更に好ましい実施態様では、Ｒ１はヒドロキシ
ルであり；Ｂはシクロヘキシル又はシクロペンチルであり；ｍ３及びｎは各々０
であり；ｇは１であり；Ｈｅｔは窒素であり；Ｚは水素であり；ｑ２は１であり
；ｐは２であり；そしてこれらの製薬学上許容し得る塩。
【００６５】 本発明の更に好ましい化合物は、基Ｔが上記で定義されているとおりであるこ
とに加えて、イミド、例えばスクシンイミド又はフタルイミドを含んでいる。例
えば、本発明の好ましいイミド化合物には次式ＶＩＩＩ：
【００６６】
【化５０】
【００６７】 （式中，Ｔ’及びＴ’’は各々同一又は異なっており、そして上記式Ｉにおける
Ｔについて定義したものと同一であり； Ｄは、ＤとＴ’若しくはＴ’’基のどちらか又はこれらの両方との間にＣ１− ６ アルキレン結合を任意に有している、任意に置換されたイミド基、例えば、ス
クシンイミド、フタルイミド又はナフタル酸イミドである） の化合物；及びこれらの製薬学上許容し得る塩が含まれる。
【００６８】 上記式ＶＩＩＩの特に好ましい化合物には、Ｔ’がＤ基の窒素と直接結合した
酸素を含有しており；Ｔ’’がカルボキシル、スルフィニル又はスルホニック基
であり；ｑ３及びｑ４が各々１である化合物；及びこれらの製薬学上許容し得る
塩が含まれる。
【００６９】 本発明の更に好ましい化合物は次式ＩＸ：
【００７０】
【化５１】
【００７１】 （式中、Ｖは、１から３個までの別々であるか又は融合した環を有しており、各
環中に５〜約８個の原子を有しており、そして各環中に１〜３個のヘテロ（Ｎ、
Ｏ又はＳ）原子を有しているヘテロ脂環式又はヘテロ芳香族基であり；Ａｒ、Ｈ
ｅｔは各々式Ｉで上記で定義されているものと同一であり；Ｒ１は式ＩＩで上記
で定義されているものと同一であり；ｑ５は０（この場合には、Ａｒ基は水素で
完全に置換されている）から５までの整数であり、そして好ましくはｑ５は０、
１、２又は３である） の化合物；及びこれらの製薬学上許容し得る塩である。
【００７２】 式ＩＸの特に好ましい化合物には、Ｖが任意に置換されたフラン、イソオキサ
ゾリル、ピロール、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、イソチアゾリル、フ
ラザニル又はトリアゾベンゼン基であり；そして／又はＨｅｔが、存在する場合
、酸素である化合物が含まれる。
【００７３】 本発明の更になお好ましい化合物には、次式ＩＸａ、ＩＸｂ、ＩＸｃ及びＩＸ
ｄ：
【００７４】
【化５２】
【００７５】 （式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは上記式ＩＩで定義されているＲ１ 基と同一であり、但し、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄは各々同一又は異な
っていることができ；Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２は各々独立して、同一又は異なって
Ｎ、Ｏ又はＳであり；Ａｒ２ａ、Ａｒ２ｂ、Ａｒ２ｃ及びＡｒ２ｄは各々独立し
て、同一又は異なって、任意に置換された炭素環式アリール又は任意に置換され
たヘテロアリール基であり；Ｖは上記式ＩＸで定義されているものと同一であり
；ｑ６は０（この場合には、Ａｒ２ａ基は水素置換されている）から５までの整
数であり、そして好ましくはｑ６は０、１、２又は３であり；ｑ７はｑ６と同一
であり、但し、ｑ６＋ｑ７は５より大きくなく；ｑ８は０（この場合には、Ａｒ ２ｂ 基は水素置換されている）から５までの整数であり、そして好ましくはｑ８
は０、１、２又は３であり；ｑ９はｑ８と同一であり、但し、ｑ７＋ｑ８は５よ
り大きくない） の化合物；及びこれらの製薬学上許容し得る塩；
【００７６】
【化５３】
【００７７】 （式中、Ｒ３ｅは上記式ＩＩで定義されているＲ１基と同一であり、但し、Ｒ３ ａ 、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及びＲ３ｅは各々同一又は異なっており；ｑ１０は
０（この場合には、Ａｒ２ａ基は水素置換されている）から５までの整数であり
、そして好ましくはｑは０、１、２又は３であり；ｑ１１及びｑ１２は上記で定
義されているｑ１０と同一であり、但し、ｑ１０＋ｑ１１＋ｑ１２は５より大き
くなく；ｑ１３は０（この場合には、Ａｒ２ｃ基は水素置換されている）から５
までの整数であり、そして好ましくはｑ１３は０、１、２又は３であり；ｑ１４
は上記で定義されているｑ１３と同一であり、但し、ｑ１３＋ｑ１４は５より大
きくない） の化合物；及びこれらの製薬学上許容し得る塩；
【００７８】
【化５４】
【００７９】 （式中、Ｒ３ｆは上記式ＩＩで定義されているＲ１基と同一であり、但し、Ｒ３ ｆ は約５から約８個までの炭素、好ましくは約５〜約６個の炭素を有する任意に
置換されたシクロアルキル基であることもでき、そしてＲ３ｆは上記で定義され
ているＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃの各々と同一又は異なっていることができ；ｑ
７は０（この場合には、Ａｒ２ａ基は水素置換されている）から５までの整数で
あり、そして好ましくはｑ７は０、１、２又は３であり、但し、式ＩＸｃにおい
てｑ６＋ｑ７は５より大きくなく；ｑ１５は０（この場合には、この炭素原子は
水素と結合している）から２までの整数であり；ｍ４は０（この場合には、Ａｒ ２ａ 基はＨｅｔ１で置換されているか、又は（ＣＸＹ）基はＡｒ２ａ、Ｈｅｔ１ 及びＲ３ｆ基に結合した炭素原子で置換されている）から４までの整数、そして
好ましくは０、１又は２である） の化合物；及びこれらの製薬学上許容し得る塩；
【００８０】
【化５５】
【００８１】 （式中、（Ｖ２ａ）及び（Ｖ２ｂ）は各々独立して式ＩＸｄで上記で定義されて
いるＶと同一であり、但し、（Ｖ２ａ）及び（Ｖ２ｂ）は各々同一又は異なって
いることができ、そしてＶ２ａ及びＶ２ｂの両方が共に０であることはなく；ｍ
６は０（この場合には、Ａｒ２ａ基は−ＣＨ−基と直接結合している）から４ま
での整数、そして好ましくは０、１又は２である） の化合物；及びこれらの製薬学上許容し得る塩、 が含まれる。
【００８２】 上記式ＩＸａの特に好ましい化合物には、Ｖが、任意に置換された炭素環式ア
リール又は任意に置換されたヘテロアリール、好ましくはフェニル基で置換され
ているピリジル、ピラジニル、ピリミジニル又はトリアジン環を含んでいる化合
物が含まれる。
【００８３】 上記式ＩＸｂの特に好ましい化合物には、Ａｒ２ａ、Ａｒ２ｂ及びＡｒ２ｃが
各々置換フェニルであり；Ｖが任意に置換された４−又は５−ピラゾロン基であ
り；ｑ１０、ｑ１１、ｑ１２及びｑ１３が各々１であり；Ｈｅｔ１及びＨｅｔ２ が各々窒素原子であり；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃが各々ハロゲン、好ましくは
塩素であり；そしてＲ３ｄ、Ｒ３ｅが各々−ＮＯ２ ＋基である化合物；並びにこ
れらの製薬学上許容し得る塩が含まれる。
【００８４】 上記式ＩＸｃの特に好ましい化合物には、Ａｒ２ａ及びＡｒ２ｂが各々フェニ
ルであり；Ｒ１ｆが任意に置換されたシクロペンチル又はシクロヘキシル基であ
り、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６が各々１であり；Ｈｅｔ１及びＨｅｔ ２ が各々窒素原子であり；Ｘ及びＹが共に水素であり；ｍ、ｍ１及びｍ２が各々
１であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが各々ヒドロキシルである化合物；並びに
これらの製薬学上許容し得る塩が含まれる。
【００８５】 上記式ＩＸｄの特に好ましい化合物には、Ａｒ３ａが置換フェニルであり；そ
してＲ３ａがハロゲン、好ましくは臭素であり；Ｘ及びＹが共に水素であり；ｍ
６が１であり；Ｖ１ａ及びＶ１ｂが各々少なくとも１個の窒素原子を含んでいる
基、好ましくはインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾー
ル又はトリアゾベンゼン基を含んでいる化合物；並びにこれらの製薬学上許容し
得る塩が含まれる。
【００８６】 本発明の更になお好ましいＴＦアンタゴニスト化合物は、次式Ｘ：
【００８７】
【化５６】
【００８８】 （式中、Ａｒ３は任意に置換された炭素環式アリール又はヘテロアリール基、好
ましくは任意に置換されたキノリン基であり；Ｘ、Ｙ及びＨｅｔは各々式Ｉで上
記で定義されたものと同一であり、但し、Ｘ及びＹは一緒に結合してカルボニル
基を形成することもでき；ｍ７は０（この場合には、Ａｒ３はＨｅｔと直接結合
している）から４までの整数であり、そして好ましくは０、１又は２であり；Ｖ
は式ＩＸａで上記で定義されたものと同一である）の化合物；及びこれらの製薬
学上許容し得る塩のように芳香族基と脂環式基の両方を含んでいる。
【００８９】 本発明にはまた、芳香族置換を含んでいないホスホネート化合物も含まれる。
このようなホスホネート化合物は、１９９９年９月２４日に出願された米国特許
出願番号０９／４０６２６９中においても開示されている。好ましい非芳香族ホ
スホネート化合物は、１、２又は３個のホスホネート基（即ち、ＰＯ３）及び３
、４、５又は６〜約２５個の炭素原子を非環式及び／又は脂環式部分として有し
ており、そして１個又はそれより多くの非芳香族性二重又は三重の炭素−炭素二
重又は三重結合、典型的には０、１、２又は３個の炭素−炭素二重又は三重結合
を有しているであろう。これらの化合物はまた、１個又はそれより多くのヘテロ
原子（Ｎ、Ｏ又はＳ）、典型的には０、１、２又は３個のこのようなへテロ原子
を含有していることもできる。例えば、上記米国特許出願番号０９／４０６２６
９中で開示されているように、アレンドロン酸（alendronic acid）（Fosamax）
は有効なＴＦアンタゴニスト化合物である。
【００９０】 本発明の好ましい化合物にはまた窒素環化合物、特に、少なくとも１個の追加
的なヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ）、典型的には１個のこのようなヘテロ原子を含
有しておりそして他の環メンバーが炭素である窒素環化合物も含まれる。典型的
には、上記環化合物は非芳香族であるが、芳香族又は非芳香族であることができ
る１個又はそれより多くの追加的な、別個であるか又は融合した環を含んでいる
ことができる。典型的には、上記の窒素含有環は５〜約１０個の環原子、更に典
型的には５、６、７又は８個の環原子、更に一層典型的には５又は６個の環原子
を有しているであろう。このような窒素環化合物には式ＸＩ：
【００９１】
【化５７】
【００９２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＹは各々独立して上記式ＩＩのＲ１について
定義したものと同一であることができ；又はこの式ＸＩのＲ１及びＲ２は一緒に
なって、１〜３個の融合環又は別々の環を有する融合炭素環式アリール（例えば
、フェニル又はナフチル）、脂環式（例えば、シクロヘキシル）、ヘテロ脂環式
又はヘテロ芳香族基を形成することができ、その際、上記ヘテロ脂環式及びヘテ
ロ芳香族基は、各環に３〜８個の環メンバーを有しておりそして１から約３個ま
でのヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ）を有している１〜３個の環を有する適当なヘテ
ロ芳香族又はヘテロアリール基を有しており、そして例えば、クルマリニル（co
urmarinyl）、キノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリムジニル（pyrimdinyl
）、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、
インドリル、ベンゾフラニル及びベンゾチアゾールを含んでおり； Ｈｅｔは酸素、任意に置換されたＮ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり、そ
して好ましくは酸素であり； Ｘは１（５員環）、２（６員環）、３（７員環）又は４１（８員環）である）
の化合物；及びこれらの製薬学上許容し得る塩が含まれる。
【００９３】 本発明の好ましい化合物にはまた、置換ピペラジン化合物、例えば、次式ＸＩ
Ｉ：
【００９４】
【化５８】
【００９５】 （式中、各Ｒ１は独立して、上記式ＩＩのＲ１について定義したものと同一であ
り； ｘは１から１０までの整数である） の化合物；及びこれらの製薬学上許容し得る塩も含まれる。
【００９６】 本発明の更なる化合物は組織因子（ＴＦ）と結合するので、ＦＸはＴＦ／第Ｖ
ＩＩａ因子複合体と有効に結合せず、そのためＦＸはその活性形態（ＦＸａ）に
有効に変換されない。本発明の好ましい化合物は、ＴＦ分子に対するＦＸ結合ア
クセスを有効に遮断することによってＴＦ機能を阻害することができる。本明細
書における「本発明の化合物」への言及には式ＩからＸＩＩまでの化合物が含ま
れる。
【００９７】 好ましい局面では、本発明は哺乳動物における血液凝固及び血塊形成を阻害す
る方法、哺乳動物におけるトロンビン産生を阻害する方法及び哺乳動物における
血栓塞栓疾患を治療又は予防する方法を提供する。本発明の方法は一般的に、哺
乳動物、例えば霊長類、特にヒトに、本発明の化合物の治療的有効量を投与する
ことを含んでいる。
【００９８】
【発明の効果】
本発明の化合物は組織因子（ＴＦ）によって影響される種々の疾病を緩和する
ために特に有用である。用語「影響される」によって、認められているアッセイ
又は試験に従って、ＴＦの存在が当該疾病の重篤度又は継続期間を増加させるこ
とを意味する。特別の疾病には血栓症、特に再狭窄を防止又は阻害すること、又
は侵襲的医療方法、例えば動脈又は心臓手術（例えば、血管形成）後の他の血栓
症が含まれ、そして整形外科又は他の外科手術に関連した深静脈血栓症の予防が
含まれる。本発明の化合物を使用して、医療用具の設置（例えば、カテーテル、
ステント又は他の医療デバイス）の使用から生じる血液凝固を減少させるか、又
は更には効果的に除去することもできる。本発明の化合物はまた、心筋梗塞の長
期リスクの予防にも有用であろう。本発明の化合物はまた、急性前骨髄球白血病
、糖尿病、多発性ミエローマ、敗血病性ショックに関連した播種性脈管内凝固、
電撃性紫斑病関連感染、成人型呼吸窮迫症候群、不安定狭心症、及び大動脈弁又
は脈管プロテーゼに関連した血栓性合併症に関連している可能性がある血栓性状
態の治療にも有用であろう。
【００９９】 本発明化合物の更なる用途には、アテローム性動脈硬化症、炎症の予防及び治
療における使用並びに特に、癌、特に肺、胸部、肝臓、脳又は他の組織に存在す
る癌のような固形癌を治療するための、抗血管新生剤としての使用が含まれる。
【０１００】 本発明の化合物はまた、哺乳動物、特にヒト対象の体外循環における抗凝固剤
として使用することもできる。このような方法では、本発明の１つ又はそれより
多くの化合物を上記哺乳動物に、心肺バイパス手術、臓器移植手術又は他の長期
手術で生じる可能性があるような体外循環前又は中の血液凝固を阻害するのに十
分な量で投与される。
【０１０１】 本発明の化合物はまた、患者のインビボ診断用イメージングを含むインビボ診
断方法で使用することもできる。
【０１０２】 本発明の化合物はまた、例えば第Ｘ因子活性化を選択的に阻害するためにイン
ビトロアッセイで使用することもできる。本発明のこのようなアッセイは血液凝
固又は血塊を有する患者の存在又は蓋然性を決定するために有用であろう。
【０１０３】 本発明の１つ又はそれより多くの化合物の有効量及び製薬学上許容し得る担体
を含んでいる医薬組成物も提供される。
【０１０４】 本発明の他の局面について、以下に考察する。
【０１０５】
【発明の実施の形態】
本発明の詳細な説明 考察されているように、本発明は製薬学上活性な化合物、そして特にこのよう
な化合物の１つ又はそれより多くを使用するか又は含んでいる医薬組成物のよう
な化合物を特徴としている。好ましい化合物は、本明細書で開示されている標準
的なインビトロスクリーニングアッセイによって測定するとき、有効なＴＦアン
タゴニストである。特に好ましい化合物は望まれない血栓症の治療又は予防に極
めて有用である。本発明は、顕著なＴＦ拮抗活性を有する候補化合物のスクリー
ニングでの使用を含めて広範囲の適用を有している。
【０１０６】 考察されているように、本発明の好ましい化合物及び組成物は、一次スクリー
ニングアッセイ（第Ｘ因子又は第ＩＸ因子のＴＦ又はＴＦ／ＶＩＩａ依存性活性
化、及びＰＴアッセイ）の少なくとも１つ、そして好ましくは全てにおいて顕著
な遮断活性を示す良好なＴＦアンタゴニストである。特に好ましい化合物は、上
記で考察した活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）アッセイで顕著な
遮断活性を示さない。他の二次アッセイ、例えば以下で考察されているトリプシ
ン、トロンビン、第Ｘａ因子、第ＩＸａ因子及び第ＶＩＩａ因子活性を測定する
ためのアッセイで僅かな活性を示す本発明の化合物が更に好ましい。
【０１０７】 本明細書で開示されている標準的なインビトロアッセイは当該分野で良く知ら
れており、一般的に順応性がある。更に、これらのアッセイは、必要に応じてＴ
Ｆ拮抗活性を検出し、定量するために好都合に操作することができる。これらの
アッセイは典型的には、良好な抗血小板、抗血栓溶解性又は抗凝固剤活性を示す
他の治療剤又は実験的作用剤の存在下で本発明の化合物又は組成物の試験と適合
する。加えて、これらのアッセイを使用して、認められている抗ＴＦ抗体による
効果を試験することができる。これらの実施態様では、標準的なインビトロアッ
セイは、本発明の化合物又は組成物によって示される顕著な協調的又は相乗的効
果を検出し、好ましくは測定するために特に有用である。
【０１０８】 上記で考察した一次スクリーニングアッセイの更に特別の例は次のとおりであ
る。このアッセイはＴＦ／ＶＩＩａ依存性第Ｘ因子活性化を測定するのに標準的
である。好ましい化合物はこのアッセイで、このアッセイにおける良好な遮断活
性を実証している約１００μＭ未満、好ましくは約１０μＭ未満のＩＣ５０を示
す。更に好ましい実施態様では、上記の一次スクリーニングは好ましくは次の段
階を含んでいる。
【０１０９】 １）適当なアッセイ溶液中で、約０．１ｎＭのヒト組換えＴＦ／ＶＩＩａ複合
体（脂質化されている）、約１８０ｎＭのヒトＦＸ及び約０．５μｌから約１０
μｌまでの間の少なくとも１つの試験すべき化合物（水又はジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）のような適当な媒体に任意に溶解されている）を混合し、そして
この反応物を３７℃で２，３分から約１時間又はそれより長い時間インキュベー
トし、 ２）上記溶液を適当なキレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴ
Ａ）と接触させて、第Ｘ因子活性化を停止させ、 ３）上記溶液をＦＸａに特異的な検出可能な量の色素原基質（例えば、スペク
トロザイム（Spectrozyme）ＦＸａ又はＳ−２７６５）と接触させ、これを３７
℃でインキュベートし；そして、 ４）上記溶液中で生成した発色団を、第Ｘ因子活性化を示しているものとして
検出する。
【０１１０】 本明細書における「ＴＦ／ＶＩＩａ依存性第Ｘ因子活性化を測定するための標
準的なアッセイ」又は同様な語句への言及は、好ましくは上記段階１）〜４）を
言う。このアッセイに関する更に特定の開示は下記実施例１中に見ることができ
、そこではＴＦ／ＶＩＩａ依存性第Ｘ因子活性化を測定するための標準的なアッ
セイは、ＦＸａによって生成した発色団を４０５ｎｍでの分光光度測定で検出す
るために特に適合化されている。
【０１１１】 この方法で使用するための好ましいＴＦ／ＶＩＩａ複合体には、良好なＴＦ遮
断部位を示すのに適する条件に暴露されているＴＦが含まれる。このようなＴＦ
分子は、１つ又は組み合わせたアプローチで得ることができる。１つの方法では
、ヒトＴＦは、ヒト脳に由来する過剰産生中の不死化細胞系又はアセトン粉末か
ら得られる。ＴＦは、好ましくは、塩及びｐＨの中程度の条件下、例えば１００
ｍＭのＮａＣｌ及びｐＨ８．０で、少なくとも１つの非イオン性界面活性剤、例
えばトリトン（TRITON）（登録商標）Ｘ−１００（ポリオキシエチレン（１０）
イソオクチルフェニルエーテル）の存在下で単離される。上記非イオン性界面活
性剤の好ましい量は意図された用途に依存して変動するであろうが、一般的には
約０．０５％から約０．５％（ｗ／ｖ）までの間の量であろう。ヒトＴＦの単離
に関する更に特定の情報については下記実施例１参照。
【０１１２】 更に好ましいＴＦは、ＴＦ／ＶＩＩａ依存性第Ｘ因子活性化を測定するための
標準的なアッセイにおける条件に暴露される。この標準的なアッセイに関する更
に特定の開示については下記実施例１参照。
【０１１３】 本発明の更に好ましい化合物は、ＴＦ／ＶＩＩａ依存性第ＩＸ因子活性化を測
定するための他の一次スクリーニングアッセイで良好な遮断活性を示す。好まし
い化合物はこのアッセイで、このアッセイにおける良好な遮断活性を実証してい
る約２００μＭ未満、好ましくは約１０μＭ未満のＩＣ５０を示す。更に特別の
実施態様では、上記の標準的なアッセイは好ましくは次の段階を含んでいる： １）適当なアッセイ溶液中で、約０．７ｎＭのＴＦ／ＶＩＩａ複合体を３００
ｎＭの第ＩＸ因子及び１０００ｎＭの第Ｘ因子並びに約０．５μｌから約１０μ
ｌまでの間の少なくとも１つの試験すべき化合物（水又はジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）のような適当な媒体に任意に溶解されている）を混合し、そしてこ
の溶液を３７℃で約２，３分から約１時間までの間、ＦＩＸａ及びＦＸａを形成
するのに適した条件下でインキュベートし、 ２）上記溶液を適当なキレート化剤、例えばＥＤＴＡと接触させて、ＦＩＸ活
性化を停止させ、 ３）上記溶液をＦＸａに特異的な色素原基質（例えば、スペクトロザイム）Ｆ
Ｘａ）と接触させ、これを３７℃でインキュベートし；そして、 ４）上記溶液中の発色団を、第ＩＸ因子活性化を示しているものとして検出す
る。
【０１１４】 本明細書における「ＴＦ／ＶＩＩａ依存性第ＩＸ因子活性化を測定するための
標準的なアッセイ」又は同様な用語若しくは語句への言及は、詳細には上記段階
１）〜４）を言う。４０５ｎｍにおける好ましい発色団の分光光度測定検出用に
適合化した標準的なアッセイの更に特定の説明については下記実施例１参照。
【０１１５】 考察されているように、本発明の更に好ましい化合物は、ＰＴアッセイで良好
な凝固時間阻害、好ましくは適当な対照と比較して約２０％から少なくとも１０
０％までの間、更に好ましくは約２０％から少なくとも５００％までの間の凝固
時間の増加を示す。凝固時間は一般的には秒で測定される。好ましいＰＴアッセ
イは典型的には、適当な量（例えば約１〜３ｎＭ）の脂質化組織因子を、慣用的
にクエン酸が添加された血漿を含んでいるアッセイ溶液に添加して実施される。
ＰＴアッセイはＴＦ介在性血漿凝固時間を測定し、好ましくは次の段階： １）適当なアッセイ溶液中で約０．１ｍｌのクエン酸塩添加ヒト血漿を提供し
、そしてこれを約０．５μｌから１０μｌまでの間の少なくとも１つの試験すべ
き化合物（水又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような媒体に任意に溶解
されている）と一緒にし、これを室温で約３〜１０分間インキュベートし、 ２）上記溶液中に約０．２ｍｌ（約１〜３ｎＭの組換えヒト組織因子）と約５
〜１０ｍＭのカルシウムを混合して血漿凝固を開始させ、そして、 ３）血漿凝固時間を測定してプロトロンビン凝固時間（ＰＴ）を測定する、 を行うことによって実施される。
【０１１６】 本明細書における「標準的なＰＴアッセイ」又は同様な語句若しくは用語への
言及は、詳細には上記段階１）〜３）を言う。ＰＴアッセイの実施に関する更に
特定の開示については、ウイリアムズ・ヘマトロジー（Williams Hematology）
、第５版（Beutler, E.等編集）マックグローヒル・インク．（McGraw-Hill, In
c.）、ヘルス・プロフェッションズ・ディビジョン（Health Professions Div.
）、ニューヨークも参照のこと。
【０１１７】 言及されているように、本発明は、本発明の好ましい化合物が良好なＴＦ活性
と拮抗する能力を検出し、好ましくは測定するための多様なアッセイを提供する
。或る標準的なインビトロスクリーニングアッセイは、これもまた考察されてい
るように、上記した一次スクリーニングアッセイの１つ若しくはそれより多くの
又はこれらの全てと一緒の使用が好ましいことを示すために、本明細書ではとき
どき「二次スクリーニングアッセイ」と称される。一次スクリーニングアッセイ
の１つ又はそれより多くと一緒にした上記のような特別の二次スクリーニングア
ッセイを実施することによって、良好な抗ＴＦ活性を特徴とする広範囲の有用な
化合物が提供されるであろう。
【０１１８】 二次スクリーニングアッセイは本明細書に開示されており、これらには第ＶＩ
Ｉａ因子（ＦＶＩＩａ）、第ＩＸａ因子（ＦＩＸａ）、第Ｘａ因子（ＦＸａ）、
トロンビン、トリプシン又はラッセルクサリヘビ毒（ＲＶＶ）の触媒活性を検出
し、好ましくは測定するために最適化されているものが含まれる。殆どの場合に
おいて、これらアッセイの最適な実施にはＴＦを添加する必要はない。本発明の
好ましい化合物は特異的なＴＦアンタゴニストであり、一般的にこれらのアッセ
イでは実質的に低下しているか又は無視できるほどの活性を示すであろう。上記
で考察した一次及び好ましい二次スクリーニングアッセイと一緒にした二次スク
リーニング試験の実施は、高度に特異的な抗ＴＦ活性を示す好ましい化合物の選
択を促進するであろう。これらの二次スクリーニングアッセイに関して本明細書
における「低下している」又は「無視できるほどの」への言及は、水又はＤＭＳ
Ｏのような適当な対照によって示される活性の約２％から約１０％までの間であ
ることを示すように意味されている。
【０１１９】 上記で考察されているように、本発明は、望まれない血栓症を治療又は予防す
るのに有用な広範囲の製薬学上活性な化合物及び組成物を提供する。好ましい化
合物は組織因子（ＴＦ）アンタゴニストであり、これらは好ましくは、ヒト組織
因子／第ＶＩＩａ因子複合体によって触媒されるヒト第Ｘ及びＩＸ因子活性化を
特異的に遮断することができる。本発明の説明的な化合物には上記式に含まれて
いる上記化合物が含まれる。
【０１２０】 上記式において、本発明の化合物（これらには、例えば、「サブ」式ＩＩＩａ
、ＩＶａ、ＶＩａ、ＶＩＩａ、ＩＸａ、ＩＸｂ、ＩＸｃ、ＩＸｄを含めて、上記
で特定されているとおりの式ＩからＸＩＩまでの化合物が含まれる）のハロゲン
置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩである。本明細書で使用するとき、用語アルキル
は、他に修正されていない限り、環式及び非環式基を言うが、環式基は少なくと
も３個の炭素環原子を含んでいるであろう。脂環式アルキル基が一般的に好まし
い。本発明化合物のアルケニル及びアルキニル基は１個又はそれより多くの不飽
和結合、典型的には１〜約３又は４個の不飽和結合を有している。また、本明細
書で使用されている用語アルケニル及びアルキニルとは、環式及び非環式基の両
方を言うが、直鎖又は分枝非環式基が一般的に一層好ましい。本発明化合物のア
ルコキシ基は１個又はそれより多くの酸素結合、典型的には１〜約５又は６個の
酸素結合を有している。本発明化合物のアルキルチオ基は１個又はそれより多く
のチオエーテル結合、典型的には１〜約５又は６個のチオエーテル結合を有して
いる。本発明化合物のアルキルスルフィニル基は１個又はそれより多くのスルフ
ィニル（ＳＯ）結合、典型的には１〜約５又は６個のスルフィニル結合を有して
いる。本発明化合物のアルキルスルホニル基は１個又はそれより多くのスルホニ
ル（ＳＯ２）結合、典型的には１〜約５又は６個のスルホニル結合を有している
。本発明化合物の好ましいアルキルアミノ基には、１個又はそれより多くの一級
、二級及び／又は三級アミン基、好ましくは１〜約３又は４個のアミン基を有す
る基が含まれる。適当なアルカノイル基は１個又はそれより多くのカルボニル基
、典型的には１〜約４又は５個のカルボニル基を有している。アルコキシ、アル
キルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルカノイル及び他の
基は適切には直鎖であるか又は枝分かれしていることができる。本明細書で使用
されている炭素環式アリールとは、１〜３個の別々であるか又は融合した環及び
６〜約１８個の炭素環メンバーを有している非ヘテロ芳香族基を言い、これらは
、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アセナフチル、フェナンスラシル
等を含んでいることができる。フェニル及びナフチルがしばしば好ましい。適当
なヘテロ芳香族又はヘテロアリール基は１〜３個の環、各環に３〜８個の環メン
バー及び１から約３個までのヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ）を有しているであろう
。特に適当なヘテロ芳香族又はヘテロアリール基には、例えば、クルマリニル（
courmarinyl）、キノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリムジニル（pyrimdiny
l）、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル
、インドリル、ベンゾフラニル及びベンゾチアゾールが含まれる。
【０１２１】 上記で考察されているように、上記式の化合物の種々の置換基は任意に置換さ
れていることができる。「置換」部分に存在することができる適当な基には、例
えば、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードのようなハロゲン；シアノ；ヒドロ
キシル；ニトロ；アジド；スルフヒドリル；アルカノイル、例えば、アセチル等
のようなＣ１−６アルカノイル基；カルボキサミド；１〜約１２個の炭素原子、
好ましくは１から約６個までの炭素原子を有する基を含んでいるアルキル基；１
個又はそれより多くの不飽和結合と２個から約１２個までの炭素原子、好ましく
は２個から約６個までの炭素原子を有している基を含んでいるアルケニル及びア
ルキニル基；１個又はそれより多くの酸素結合と１個から約１２個までの炭素原
子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有しているアルコキシ基；フェノキシのよ
うなアリーロキシ；１個又はそれより多くのチオエーテル結合と１個から約１２
個までの炭素原子、好ましくは１個から約６個までの炭素原子を有している部分
を含んでいるアルキルチオ基；１個又はそれより多くのスルフィニル結合と１個
から約１２個までの炭素原子、好ましくは１個から約６個までの炭素原子を有し
ている部分を含んでいるアルキルスルフィニル基；１個又はそれより多くのスル
ホニル結合と１個から約１２個までの炭素原子、好ましくは１個から約６個まで
の炭素原子を有している部分を含んでいるアルキルスルホニル基；アミノアルキ
ル基、例えば１個又はそれより多くのＮ原子と１個から約１２個までの炭素原子
、好ましくは１個から約６個までの炭素原子を有している基；６個又はそれより
多くの炭素を有している炭素環式アリール、特にフェニル；フェノキシのような
アリーロキシ；１〜３個の別々であるか又は融合した環と６個から約１８個まで
の環原子を有しているアラルキル、その際ベンジルが好ましい基である；１〜３
個の別々であるか又は融合した環と６個から約１８個までの環原子を有している
アラルコキシ、その際Ｏ−ベンジルが好ましい基である；或いは１〜３個の別々
であるか又は融合した環を有しており、１つの環当たり３〜約８個のメンバー及
び１個又はそれより多くのＮ、Ｏ若しくはＳ原子を有するヘテロ芳香族又はヘテ
ロ脂環式基、例えばクマリニル、キノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジ
ル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テト
ラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ及びピロリジニルが含まれる。本
発明の化合物の「置換された」Ｒ’、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺ置換基、又は他の置換基
は１個又はそれより多くの利用可能な位置に、典型的には１、２又は３個の位置
に、直前の上記に示したような１個又はそれより多くの適当な基で置換されてい
ることができる。
【０１２２】 本発明の特に好ましい化合物には化合物１から１９まで（示された構造の下に
ある化合物番号による指定）及びこれら化合物の製薬学上許容し得る塩が含まれ
る。これらの化合物指定は本開示の他の場所で使用され、それらの下に示されて
いる構造の特定された化合物を言う。
【０１２３】
【化５９】
【０１２４】
【化６０】
【０１２５】
【化６１】
【０１２６】
【化６２】
【０１２７】
【化６３】
【０１２８】
【化６４】
【０１２９】
【化６５】
【０１３０】
【化６６】
【０１３１】
【化６７】
【０１３２】
【化６８】
【０１３３】
【化６９】
【０１３４】
【化７０】
【０１３５】
【化７１】
【０１３６】
【化７２】
【０１３７】
【化７３】
【０１３８】
【化７４】
【０１３９】
【化７５】
【０１４０】
【化７６】
【０１４１】
【化７７】
【０１４２】 本発明の化合物は当該技術分野で一般的に知られている方法で製造することが
できる。マーチ（March）、アドバンスト・オーガニック・ケミストリー（Advan
ced Organic Chemistry）、（第４版、１９９２年）参照。例えば、式ＩからＩ
Ｖまで（式ＩＩＩＡ及びＩＶＡを含む）の化合物は芳香族化合物の極性基による
適当な置換、例えば、フェノール、アニリン若しくはベンジル化合物、又は例え
ば置換反応に適する求電子基を有する他の置換芳香族化合物の置換によって合成
することができる。本発明の他の化合物は同様にして製造することができる。例
えば、式ＶＩＩＩのイミド化合物は市販で入手可能な化合物を直接置換すること
によって合成することができる。
【０１４３】 本明細書における「ＴＦ遮断化合物」、「ＴＦアンタゴニスト」又は関連のあ
る用語への言及には一般的に、一次スクリーニングアッセイの少なくとも１つ、
例えばＦＸ活性化アッセイ又はＰＴアッセイで良好な遮断活性を示す、本明細書
で開示されている化合物が含まれる。更に特別のＴＦ遮断化合物はＴＦと特異的
に結合する。理論に拘束されることは望まないが、本発明化合物はＦＸ又はＦＩ
Ｘを、それぞれＦＸ又はＦＩＸに対する活性化を低下又は遮断するのに十分な方
法で、ＴＦとの結合から遮断すると考えられる。
【０１４４】 組成物の「治療的有効量」への言及は、宿主、例えば哺乳動物、そして特に霊
長類、例えばヒト患者で所望の効果をもたらすような量である。好ましくは、上
記効果は当業者に知られている幾つかの終点を使用してモニターすることができ
る。例えば、１つの所望の効果は、例えば、心臓機能、そして特に対象の血管内
血流の増進によって測定される心血管機能の上昇又は安定化である。このような
影響は治療効果、例えば、心血管機能の改善、傷つけられた心機能又は関連脈管
の機能を示す１つ又はそれより多くの症状の緩和に関して、或いは他の特殊化さ
れた生理学的アッセイに基づいてモニターすることができ、そして通常は測定す
ることができる。これらの特定の方法は含まれるようには意図されておらず、そ
してトロンビン、癌又はアテローム性動脈硬化症のような特定の適用に合わせる
ように意図された更なる方法は当業者らに明らかであろう。
【０１４５】 上記で考察したように、本発明の化合物は哺乳動物、好ましくは霊長類、例え
ばヒトに、血栓症を予防又は低下させるために投与することができる。本発明の
化合物が有用である治療法には静脈血栓症及び肺塞栓、動脈血栓症、例えば心筋
虚血、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓症に関連した発作及び末梢動脈血栓症の治
療及び予防が含まれる。本発明の化合物はまた、アテローム硬化型疾患、例えば
、冠動脈疾患、脳動脈疾患及び末梢動脈疾患の治療又は予防にも有用である可能
性がある。本発明の化合物は、また、人工臓器、心臓弁、医療用具の設置（例え
ば、カテーテル、ステント等のような内在性デバイス）等に関わる抗凝固処置に
も有用であろう。本発明の化合物はまた、血液凝固が関連疾患として関与してい
る可能性がある他の疾患又は疾病、例えば癌、炎症性疾患、特に関節炎及び糖尿
病の治療法にも有用であろう。
【０１４６】 １つ又はそれより多くのＴＦアンタゴニスト化合物はまた、特別のプロトコル
で単独の治療剤（単数又は複数）として、又は他の治療剤、例えば、ストレプト
キナーゼ、ｔＰＡ、ウロキナーゼ及び血塊を溶解する他の作用剤のような血液凝
固メカニズムにおける相互作用を標的とした医薬品と一緒に投与することができ
る。本発明の化合物はまた、他の作用剤、例えば１つ若しくはそれより多くの他
の抗凝固剤（例えば、ヘパリン、ヒルジン又はヒルログ）又は抗血小板剤（例え
ば、レオプロ又はアスピリン）と共に投与することができる。このような多剤併
用治療法では、本発明の化合物は１つ又はそれより多くの他の適当な抗凝固剤、
抗血小板剤、血栓溶解剤又は他の作用剤の投与前又は投与後に投与して所望の抗
凝固活性を増強又は延長することができる。
【０１４７】 本発明の化合物は鼻腔内、経口又は注射、例えば筋肉内、腹腔内、皮下若しく
は静脈内注射によって、或いは経皮、眼内又は経腸手段で投与することができる
。静脈内又は非経口投与には、例えば、皮下、腹腔内又は筋肉内投与が含まれる
。経口投与が一般的には好ましい。最適投与量は慣用の手段で決定することがで
きる。本発明の化合物は適切には、プロトン化形態及び水溶性形態で、例えば有
機又は無機酸の製薬学上許容し得る塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、ヘミスルフェー
ト、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、メシレー
ト等として対象に投与される。
【０１４８】 本発明の化合物は、単独でか又は上記で考察されている１つ若しくはそれより
多くの他の治療剤と組み合わせるかのどちらかで、慣用の賦形剤、即ち、非経口
、経腸若しくは鼻腔内適用に適しており、活性化合物と有害的に反応せずそして
そのレシピエントに有害でない製薬学上許容し得る有機若しくは無機担体物質と
混合した医薬組成物として使用することができる。
【０１４９】 製薬学上許容し得る適当な担体には水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエ
チレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリド及びジグ
リセリド、ペトロエスラル（petroethral）脂肪酸エステル、ヒドロキシメチル
−セルロース、ポリビニルピロリドン等が含まれるが、これらに限定されない。
上記製薬製剤は滅菌することができ、所望の場合、補助的作用剤、例えば、活性
化合物と有害的に反応しない滑沢剤、保存剤、安定化剤、湿潤化剤、乳化剤、浸
透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色剤、芳香剤及び／又は芳香物質等と
混合することができる。
【０１５０】 本明細書における製薬学上許容し得るカウンターイオンへの言及は、上記化合
物とイオン結合を形成し得る負又は正に荷電した原子又は分子を意味する。許容
可能な負に荷電した原子及び分子の例にはクロリド、ブロミド、ヨージド、アセ
テート、シトレート、オキサレート、マレエート等が含まれる。説明的な製薬学
上許容し得る正に荷電した原子及び分子にはナトリウム、カリウム及びアンモニ
ウムイオンが含まれる。製薬学上許容し得るカウンターイオンの更なる例につい
ては下記のレミントンの製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）参
照。
【０１５１】 非経口適用には、溶液、好ましくは油状又は水性溶液並びに懸濁液、エマルジ
ョン又はインプラントが特に適しており、これらには坐剤が含まれる。アンプル
は好都合な単位投与量である。
【０１５２】 経腸適用には、タルク及び／又は炭水化物担体結合剤等を有する錠剤、糖衣錠
又はカプセルが特に適しており、上記担体は好ましくはラクトース及び／又はコ
ーンスターチ及び／又はジャガイモデンプンである。甘味媒体が使用されている
シロップ、エリキシル等を使用することができる。持続放出組成物を処方化する
ことができ、これらには、例えばマイクロカプセル化、多層コーティング等によ
り異なって分解し得るコーティングで活性成分が保護されている組成物が含まれ
る。
【０１５３】 適当な投与処方物の考察については、一般的に、レミントンの製薬科学（Remi
ngton's Pharmaceutical Sciences）、（Mack Publishing Co.、ペンシルベニア
州イーストン、（１９８０年））参照。
【０１５４】 所定の治療法で使用される活性化合物の実際の好ましい量は、使用される特定
の化合物、処方化される特別の組成物、適用モード、特別の投与部位等に従って
変動することが認められよう。所定の投与プロトコルに最適の投与は、上述のガ
イドラインを考慮して実施される慣用の投与量決定試験を使用して当業者が容易
に確認することができる。一般的に、式Ｉの１つ又はそれより多くの化合物の適
当な有効量は、１日当たりレシピエントの体重１キログラム当たり約０．０１〜
１００ミリグラムの範囲内、好ましくは１日当たりレシピエントの体重１キログ
ラム当たり約０．０１から２０〜５０ミリグラムの範囲内であろう。
【０１５５】 本明細書で言及した文書は全てそれらの全体を参考として完全に組み入れる。
以下の非限定的な実施例は本発明を説明するものである。
【０１５６】
【実施例】
実施例１：スクリーニング この実施例では、精製ヒト第ＶＩＩａ、ＩＸ及びＸ因子、トロンビン及びラッ
セルクサリヘビ毒はエンザイム・リサーチ・ラボラトリーズ・インク．（Enzyme
Research Laboratories Inc.）から、トリプシンはベーリンガー・マンハイム
（Boehringer Mannheim）から、色素原基質Ｓ−２２２２、Ｓ−２２８８、Ｓ−
２２３８及びＳ−２７６５はディアファーマ・グループ・インク．（DiaPharma
Group Inc.）から、そしてスペクトロザイムＦＸａはアメリカン・ディアグノス
チカ・インク．（American Diagnostica Inc.）から入手した。切断組換えヒト
組織因子（例えば、２４３個アミノ酸で構成されている）を大腸菌内で発現させ
、イムノアフィニティクロマトグラフィーで精製する。好ましい切断組換えヒト
組織因子は細胞質ドメインを欠失している。天然ヒトＴＦは、０．１Ｍ ＮａＣ
ｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．３％トリトンＸ−１００を含有する５０ｍＭトリス
−ＨＣｌ、ｐＨ８．０を使用してヒト癌細胞系Ｊ８２から抽出した。他の供給源
から得た天然ＴＦは、動物の脳アセトン粉末から上記と同一の緩衝液を使用して
抽出する。他の試薬は全てシグマ（Sigma）から入手した。
【０１５７】 組織因子／第ＶＩＩａ因子（ＴＦ／ＶＩＩａ）を阻害する化合物の一次スクリ
ーニングはＴＦ／ＶＩＩａ依存性ＦＸ活性化アッセイ（図面の図１のフローチャ
ート参照）に基づいている。このアッセイでは、ＴＦ／ＶＩＩａ複合体がＦＸを
活性化する能力は２つの不連続段階で決定される。第１の段階（ＦＸ活性化）で
は、不活性ＦＸはリン脂質とカルシウムの存在下でＴＦ／ＶＩＩａによって活性
酵素形態、ＦＸａに変換される。第２の段階（ＦＸａ活性アッセイ）では、ＥＤ
ＴＡを指示された時間にＦＸ活性化混合物に加えてカルシウムとキレート化させ
、その結果ＦＸ→ＦＸａ変換の終了に導く。ＴＦ／ＶＩＩａ活性にはカルシウム
が必要である。次に、ＦＸａの活性を、Ｓ−２２２２、Ｓ−２７６５又はスペク
トロザイムＦＸａのようなＦＸａに特異的な色素原基質によって測定する。一次
スクリーニングでは、以前に調製した化学品ライブラリーから得られる化合物を
先ず、ＴＦ／ＶＩＩａ依存性ＦＸ活性化アッセイにおいて比較的高い濃度（約０
．８３３ｍＭ）で試験して潜在的なＴＦ系アンタゴニストのヒットを同定する（
図１参照）。しかしながら、この酵素結合アッセイにおいて化合物によるＴＦ／
ＶＩＩａ依存性ＦＸ活性化の阻害が、ＴＦ／ＶＩＩａ及び／又はＦＸａ活性に与
える該化合物の効果に貢献し得ることは明白である。それ故、二次スクリーニン
グ試験は阻害がどのようにして起こるのか及び阻害メカニズムを決定するために
設計する。二次スクリーニング実験では、一次スクリーニングから同定された化
合物の効果を第ＶＩＩａ因子（ＦＶＩＩａ）、第ＩＸａ因子（ＦＩＸａ）、第Ｘ
ａ因子（ＦＸａ）トロンビン、ラッセルクサリヘビ毒（ＲＶＶ）及びトリプシン
の触媒活性に関して試験する。ＴＦ／ＶＩＩａ依存性第ＩＸ因子活性化アッセイ
及びプロトロンビン時間（ＰＴ）アッセイのような追加的な試験を実施して所望
の活性を確認し、そして二次試験を実施して良好なＴＦ拮抗活性を有しており且
つ所望でない活性を示さない化合物を更に選択した。
【０１５８】 Ａ． 一次スクリーニング：ＴＦ／ＶＩＩａ依存性ＦＸ活性化 一次スクリーニングは、ＴＦ／ＶＩＩａ依存性ＦＸ活性化アッセイを使用して
９６ウェルプレート中で重複して実施した。スクリーニングすべき化合物は全て
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、他の試薬は２５ｍＭヘペス−Ｎａ
ＯＨ、５ｍＭ ＣａＣｌ２、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．５
中で調製するか又は希釈した。ＴＦを使用するアッセイでは、精製ヒト組換えＴ
Ｆ（１００ｎＭ）を先ず、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．１％ウシ
血清アルブミン（ＢＳＡ）中３７℃で３０分間ホスファチジルコリン（０．０７
ｍｇ／ｍｌ）及びホスファチジルセリン（０．０３ｍｇ／ｍｌ）で脂質化した。
次に、等量の１００ｎＭ脂質化ＴＦと１００ｎＭ ＦＶＩＩａを組み合わせてＴ
Ｆ／ＶＩＩａ複合体のストック溶液を調製した。この複合体を３７℃で３０分間
インキュベートし、そしてその後分別し、そして将来使用するために７０℃で貯
蔵した。
【０１５９】 スクリーニングアッセイには各化合物（ＤＭＳＯ中約１０ｍＭ）又はＤＭＳＯ
５μｌを９６ウェルプレートの各ウェルに入れ、続いてＴＦ／ＶＩＩａ複合体
（０．１ｎＭ）４５μｌを添加した。各ウェル内の成分はピペットの先端を使用
するか又はこのプレートをラブ−ライン（Lab-Line）滴定プレート振とう器上で
振とうして３０秒間混合した。このプレートを３７℃で１５分間インキュベート
した後、ヒトＦＸ（１８０ｎＭ）１０μｌを各ウェルに加え、そして上記したよ
うにして混合した。次に、このプレートを３７℃で３〜１５分間インキュベート
し、続いてＥＤＴＡ（ｐＨを７．５に調整した、１４４ｍＭ ヘペス、８６４ｍ
Ｍ ＮａＣｌ、０．５７６％ＢＳＡ中４００ｍＭ）１０μｌを各ウェルに加えて
、ＦＸ活性化を終了させた。ＦＸａ基質（５ｍＭスペクトロザイムＦＸａ、又は
３．２ｍＭ Ｓ−２７６５）１０μｌを各ウェルに加えてＦＸａ活性を測定した
。このプレートを上記したように混合し、３７℃で約１５分間のインキュベーシ
ョン後、ＦＸａ活性を５０％酢酸２０μｌを使用して停止させた。次に、４０５
ｎｍの吸光度をイライザ（ＥＬＩＳＡ）リーダーで読み取った。ＯＤ４０５ｎｍ
値をマイクロソフト・エクセル（Microsoft Excel）ファイルに移し、ＴＦ／Ｖ
ＩＩａ依存性ＦＸ活性化の阻害パーセントを次式： 阻害％＝１００−（１００×Ａ／Ｂ） （ここで、Ａ及びＢはそれぞれ、化合物の存在下及び不存在下でのＯＤである）
で計算した。ＴＦ／ＶＩＩａ依存性ＦＸ活性化の７０％阻害と等しいか又はこれ
より大きい阻害を示す化合物は全て二次スクリーニング試験の候補として指定し
た。
【０１６０】 Ｂ． 二次スクリーニング 一次スクリーニングで同定された化合物は、１０、５０又は１００倍希釈濃度
で、ＴＦ／ＶＩＩａ依存性ＦＸ活性化アッセイで試験した（図面の図１のフロー
チャート参照）。希釈濃度で顕著な阻害を示さず、その阻害が非特異的であるか
又は非常に弱いかのどちらかであることを示した化合物はそれ以上試験しなかっ
た。希釈濃度でＴＦ／ＶＩＩａ依存性ＦＸ活性化を阻害した化合物は、それらが
その後プロテアーゼ、トリプシン、ＲＶＶ、トロンビン、ＦＸａ、ＦＶＩＩａ及
びＦＩＸａの活性を阻害する能力について更に試験した。目的は、ＴＦ／ＶＩＩ
ａ複合体に対するＦＸ（及びＦＩＸ）の結合を特異的に妨げるか又はＴＦとＶＩ
Ｉａの相互作用に干渉し、その結果ＦＸ（及びＦＩＸ）活性化を遮断する化合物
を同定することであった。しかしながら、幾つかのプロテアーゼ活性を阻害する
広範囲の能力（非特異的な）を有する化合物はそれ以上研究しなかった。特定の
規準を満たす、即ち、より低い濃度（＜０．１ｍＭ）でＴＦ／ＶＩＩａ依存性Ｆ
Ｘ活性化を阻害するが、プロテアーゼ活性に対して顕著な効果を有していない化
合物が選択され（これらには、構造が上記で示されている化合物１〜１９までが
含まれていた）、強力なＴＦアンタゴニストとして同定され、そして更に研究さ
れた。これら化合物に関する試験データは図面の図２の表１に述べられている。 本発明は本発明の好ましい実施態様を参照して詳細に記載されている。しかし
ながら、当業者は、本開示を考慮して、本発明の精神及び範囲内で修正及び改良
を行い得ることを理解するであろう。
【０１６１】
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、以下の実施例で使用したスクリーニングアッセイのフローチャートで
ある。
【図２】 図２（表１）は、本発明の種々の化合物の試験データを示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/175 Ａ６１Ｋ 31/175 ４Ｃ０８６ 31/24 31/24 ４Ｃ２０６ 31/245 31/245 31/381 31/381 31/415 31/415 31/4192 31/4192 31/422 31/422 31/423 31/423 31/47 31/47 31/473 31/473 31/495 31/495 31/506 31/506 31/6615 31/6615 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/00 9/00 9/10 9/10 29/00 29/00 31/04 31/04 35/00 35/00 37/06 37/06 Ｃ０７Ｄ 215/38 Ｃ０７Ｄ 215/38 221/14 221/14 231/38 231/38 249/18 ５０５ 249/18 ５０５ 263/56 263/56 263/60 263/60 295/02 295/02 Ａ 333/76 333/76 403/14 403/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 エスペランザ エル ニーベス アメリカ合衆国 デラウェア州 19713 ニューアーク ミナース・レーン 101 (72)発明者 ヒン シー ウォン アメリカ合衆国 フロリダ州 33332 ウ ェストン ウェントワース 2966 (72)発明者 ディーン ピー テイラー アメリカ合衆国 フロリダ州 33327 ウ ェストン ベイ・ポインテ・ドライブ 2563 Ｆターム(参考） 4C031 JA20 4C034 CG05 CG16 4C056 AA01 AB01 AC02 AD07 AE03 CA03 CA28 CC01 CD08 4C063 AA03 BB06 CC31 DD07 EE01 4C084 AA17 NA14 ZA361 ZA451 ZA541 ZB081 ZB111 ZB261 ZB351 4C086 AA01 AA02 AA03 BB03 BC28 BC36 BC42 BC50 BC61 BC70 GA06 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA45 ZA54 ZB08 ZB11 ZB26 ZB35 4C206 AA01 AA02 AA03 EA02 EA03 HA03 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA45 ZA54 ZB08 ZB11 ZB26 ZB35

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 組織因子（ＴＦ）によって影響される疾病を患い易いか、患
    っているか、有していると疑われるか、又はこのような疾病から回復中である哺
    乳動物を治療する方法であって、上記疾病を治療するために少なくとも１つのＴ
    Ｆ遮断化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
  2. 【請求項２】 上記疾病が心血管疾患、血液凝固疾患、細胞増殖疾患、術後
    合併症又は免疫疾患からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 第Ｘ因子及び／又は第ＩＸ因子の組織因子依存性活性化を遮
    断又は阻害する方法であって、組織因子をＴＦ遮断化合物と接触させ、そしてそ
    れによって第Ｘ因子若しくは第ＩＸ因子と組織因子との活性複合体若しくは機能
    的複合体又はＴＦ／ＶＩＩａの形成を阻害することを含む方法。
  4. 【請求項４】 上記ＴＦ遮断化合物が組織因子と結合し、それによって機能
    的複合体の形成を阻害する請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 上記組織因子遮断化合物が、ＴＦ／ＶＩＩａ依存性第Ｘ因子
    活性化を測定するための標準的なアッセイで約１００μＭ未満のＩＣ５０を示す
    請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 【請求項６】 上記組織因子遮断化合物が、ＴＦ／ＶＩＩａ依存性第ＩＸ因
    子活性化を測定するための標準的なアッセイで約２００μＭ又はそれ未満のＩＣ ５０ を示す請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  7. 【請求項７】 上記組織因子遮断化合物が、カルボキシ、チオアミド、スル
    フィニル、スルホニル、スルホノ、ニトロ、アミド又はニトロの群から選択され
    る置換基を含んでいる請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
  8. 【請求項８】 上記組織因子遮断化合物が、任意に置換された炭素環式アリ
    ール又は任意に置換されたヘテロアリールである基を更に含んでいる請求項７に
    記載の方法。
  9. 【請求項９】 上記組織因子遮断化合物が任意に置換されたフェニルである
    基を更に含んでいる請求項７に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 上記組織因子遮断化合物が、本明細書の下記で定義されて
    いる式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩＩ
    、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、ＩＸｃ、ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩ又はＸＩＩのう
    ちのいずれか１つの構造を有している請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法
    。
  11. 【請求項１１】 上記組織因子遮断化合物が次式： 【化１】 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】 【化１２】 【化１３】 【化１４】 【化１５】 【化１６】 【化１７】 【化１８】 【化１９】 のうちの１つである請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 下記で定義されている式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、Ｉ
    Ｖ、ＩＶａ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｉ
    Ｘｃ、ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩ又はＸＩＩのうちのいずれか１つの化合物。
  13. 【請求項１３】 上記化合物が、ＴＦ／ＶＩＩａ依存性第Ｘ因子活性化を測
    定するための標準的なアッセイで約１００μＭ未満のＩＣ５０を示す請求項１２
    に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 上記化合物が、ＴＦ／ＶＩＩａ依存性第ＩＸ因子活性化を
    測定するための標準的なアッセイで約２００μＭ又はそれ未満のＩＣ５０を示す
    請求項１２に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 次の構造： 【化２０】 【化２１】 【化２２】 【化２３】 【化２４】 【化２５】 【化２６】 【化２７】 【化２８】 【化２９】 【化３０】 【化３１】 【化３２】 【化３３】 【化３４】 【化３５】 【化３６】 【化３７】 【化３８】 を有する化合物。
  16. 【請求項１６】 請求項１２又は１５に記載の化合物及び製薬学上活性な担
    体を含んでいる医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 組織因子によって影響される疾病を患っているか、又は患
    い易い哺乳動物を治療する方法であって、この方法は上記哺乳動物に、請求項１
    ２から１６までのいずれか１項に記載の化合物又は組成物の有効量を投与するこ
    とを含む方法。
  18. 【請求項１８】 心血管疾患、血液凝固疾患、細胞増殖疾患、術後合併症、
    免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、炎症又は癌を患っているか、又は患い易い
    哺乳動物を治療する方法であって、この方法は上記哺乳動物に、請求項１２から
    １６までのいずれか１項に記載の化合物又は組成物の有効量を投与することを含
    む方法。
  19. 【請求項１９】 哺乳動物の血液凝固を阻害する方法であって、この方法は
    上記哺乳動物に、請求項１２から１６までの化合物又は組成物の有効量を投与す
    ることを含む方法。
  20. 【請求項２０】 上記哺乳動物が血栓症を患っているか、有していると疑わ
    れるか、又は血栓症から回復中である請求項１９に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 上記哺乳動物が侵襲的医療方法に関連した再狭窄を患って
    いるか、患い易いか、又はこのような再狭窄から回復中である請求項１９に記載
    の方法。
  22. 【請求項２２】 上記の侵襲的医療方法が血管形成術、血管内膜切除術、ス
    テントの配置、カテーテルの使用、移植片埋め込み又は動静脈シャントの使用で
    ある請求項１９に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 上記哺乳動物が心血管疾患、感染性疾患、新生物疾患又は
    血栓溶解剤の使用に関連した血栓塞栓状態を患っているか、発現する危険性があ
    るか、又はこのような状態から回復中である請求項１９に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 抗血小板組成物、血栓溶解組成物又は抗凝固組成物のうち
    の少なくとも１つが、ＴＦ／ＶＩＩａ依存性第Ｘ因子活性化を測定するための標
    準的なアッセイで約１００μＭ未満のＩＣ５０を示す組織因子遮断化合物と組み
    合わせて投与される請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 哺乳動物の血栓塞栓疾患を治療又は予防する方法であって
    、この方法は上記哺乳動物に、請求項１２から１６までのＴＦ遮断化合物又は組
    成物の有効量を投与することを含む方法。
  26. 【請求項２６】 上記哺乳動物が心血管疾患、感染性疾患、新生物疾患又は
    血栓溶解剤若しくは抗血小板作用剤の使用に関連した血栓塞栓状態を患っている
    か、発現する危険性があるか、又はこのような状態から回復中である請求項２５
    に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 抗血小板組成物、血栓溶解組成物又は抗凝固組成物のうち
    の少なくとも１つが、ＴＦ／ＶＩＩａ依存性第Ｘ因子活性化を測定するための標
    準的なアッセイで約１００μＭ未満のＩＣ５０を示す組織因子遮断化合物と組み
    合わせて投与される請求項２５に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 上記哺乳動物がヒトである請求項１７〜２７のいずれか１
    項に記載の方法。
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