CN101448397A - 选择性的苄胺衍生物和其作为胆固醇酯转运蛋白抑制剂的应用 - Google Patents

选择性的苄胺衍生物和其作为胆固醇酯转运蛋白抑制剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了新的苄胺化合物、包含苄胺化合物的组合物、制备苄胺化合物的方法和使用苄胺化合物来治疗或预防与脂蛋白代谢有关的各种病症或疾病的方法。

Description

选择性的苄胺衍生物和其作为胆固醇酯转运蛋白抑制剂的应用
发明领域
本发明涉及选择性的苄胺化合物、制备和使用该苄胺化合物的方法和组合物，和用于治疗或预防与脂蛋白代谢有关的病症或疾病的组合物和方法。
发明背景
胆固醇酯转运蛋白(CETP)在脂蛋白例如高密度脂蛋白(HDL)的代谢中是重要的参与者。CETP是70kDa血浆糖蛋白，其与HDL颗粒物理上相关。它促进胆固醇酯从HDL输送至含有载脂蛋白B的脂蛋白中。这种转运在相反方向上伴随有甘油三酯的转运。因此，CETP活性降低可以导致HDL胆固醇水平的提高，并导致极低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)水平降低。CETP可因此同时影响前粥状硬化(例如LDL)和抗动脉粥样化(例如HDL)脂蛋白的浓度。
人类和临床研究表明，CETP的抑制剂可以有效增加30-60％ HDL水平。流行病学研究表明，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低是冠状动脉病(CAD)的极大风险因素。Gordon等人，Circulation，79，pp.8-15，1989；Despres等人，Atherosclerosis 153：263-272，2000。已经表明，增加HDL-C可以降低这种风险，并且据估计，每升高1mg/dl(0.02毫摩尔/l)的HDL-C，可以降低冠心病(CHD)风险2-3％，其幅度可与低密度脂蛋白(LDL)降低幅度相比。已经推荐，在原发性和继发性预防中，认为>40mg/dl的血清HDL-C水平是治疗目标。在具有低血清HDL-C水平和缺血性心脏病(IHD)或其同等病的患者中，这个目标似乎特别重要，即使已经达到血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平(<100mg/dl)的治疗目标。
人们相信，HDL的抗动脉粥样化作用，部分是由于它可以提高游离胆固醇从细胞中的流出量并将它输送至肝脏的能力，这种过程称为胆固醇逆向转运。通过一些其它机理，HDL可以防止动脉粥样硬化。例如，一些研究表明，HDL具有抗氧化和抗炎症效果。脂类代谢的氧化产物可以在血管细胞中引起炎性细胞增加。HDL颗粒携带延缓LDL氧化的酶，包括二乙基对硝基苯磷酸酯酶、血小板活化因子乙酰基水解酶和卵磷脂-胆固醇酰基转移酶。这些酶可以降低前炎性氧化的磷脂，限制它们在LDL中积聚。此外，apoA-I可以结合氧化的脂质，并将它们从LDL中除去。进一步的，HDL也可以充当小分子(包括细菌脂多糖(LPS))的携带载体，由此调节LPS的炎性效果。在内毒素性休克的动物模型中，HDL可以减少器官损伤和粘附分子表达。因此，增加HDL不但可以抗动脉粥样化，而且还可以潜在地抗炎症。
现有治疗例如HDL-增加治疗和抗动脉粥样硬化治疗具有局限性，包括严重的耐受性问题。目前需要发现替代疗法，包括预防或治疗与脂蛋白代谢有关的病症或疾病例如动脉粥样硬化的方法。
发明概述
本发明涉及新型苄胺化合物、包含这些苄胺化合物的新的组合物和使用这种苄胺化合物和它们的组合物的新方法。本文公开的是制备苄胺化合物、包含这些苄胺化合物的组合物的方法，和使用这些苄胺的方法和组合物。该苄胺化合物和包含这些化合物的组合物在治疗多种疾病中具有应用性。苄胺化合物的某些方面公开在PCT公开WO 2004/020393和U.S.专利号6,710,089和6,723,753中。
在一方面，本发明提供了化合物和包含这些化合物的组合物，其中所述化合物具有下式：
Figure A200680053528D00301
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，其外消旋混合物或其任何组合，
其中：
A选自：
Figure A200680053528D00311
其中
Ri在每次出现时独立地选自氢，卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基；
Rii在每次出现时独立地选自氢或烷基；
Riii在每次出现时独立地表示卤素，烷基，卤代烷基或烷氧基；
Riv在每次出现时独立地选自氢，烷基或-COR4或CO2R5；
Rv在每次出现时独立地选自烷基，芳基或-(CH2)m环烷基；
Rvi在每次出现时独立地选自卤素、烷基或芳基；
R4表示环烷基；
R5表示烷基；
m表示0-2，包括端值；
p是0至3的整数，包括端值；
Rr和Rs独立地表示-C(CH3)3或-CF3；
Rt表示氢或羟基；
R3在每次出现时独立地选自：
(i)选自下列的环状基团
Figure A200680053528D00312
或
Figure A200680053528D00313
或
(ii)-CO2Et，当ZR1部分表示S、SO或SO2时；
Rb在每次出现时独立地选自：
(i)甲基，异丙基，-(CH2)2OH，-(CH2)2OCH3，-(CH2)2NHCO2CH(CH3)3，-(CH2)2NH2，-CH2CH(CH3)OH，-CH2CO2Et；
Figure A200680053528D00321
Rc和Rf在每次出现时独立地选自：(i)氢，卤素，烷基，包含至少一个杂原子的杂环基，杂原子独立地选自>O、>N、或>S，其任一项具有至多6个碳原子；或(ii)NRyRz，其中Ry和Rz独立地表示氢或烷基；
Rd在每次出现时独立地选自氢，卤素，(C1-C3)烷基，-N(CH3)2，
Figure A200680053528D00322
Re独立地表示卤素；
Z表示N；或ZR1部分表示S、SO或SO2；或ZR1R2部分独立地表示
(i)-C(O)Z1Rg，其中Rg是氢，环烷基，芳基或(环烷基)烷基，Z1表示O或NRh，其中Rh是氢，烷基，环烷基或(环烷基)烷基；或
Figure A200680053528D00323
R5表示包含至少一个杂原子的杂环基，杂原子独立地选自>O、>N、或>S；
R1和R2在每次出现时独立地选自乙基、
在另一个方面，本发明提供了化合物和组合物，其中化合物具有下式：
Figure A200680053528D00325
或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，其外消旋混合物或其任何组合，其中所有符号如上所述。提供了本发明的各个方面。
在又一个方面，本发明还涉及制备本文公开的苄胺化合物的方法或工艺，包括通式(I)的化合物。在另一个方面，本发明还涉及包含本文公开的包括通式(I)的化合物在内的苄胺化合物的组合物。当组合物是药物组合物时，组合物还包含药学可接受的载体和至少一种按照本发明的化合物，并且进一步包含：任选地，药学可接受的助剂；任选地，药学可接受的防腐剂；任选地，药学可接受的赋形剂；任选地，药学可接受的稀释剂；和任选地，药学可接受的溶剂化物。
本发明还涉及治疗包括人在内的哺乳动物患者的病症或疾病的方法。在一些方面中，该方法包括：给药患者包含治疗有效量的至少一种本文所公开化合物或其药学可接受盐的组合物。除有效用于治疗人类患者之外，本发明的方法和组合物还可用于治疗多种哺乳动物，例如，比如猫或狗的陪伴动物、灵长类、反刍动物和啮齿类。
本发明还涉及治疗或预防人或动物患者的病症或疾病的方法，该方法包括：给药患者包含预防或治疗有效量的至少一种本文所公开化合物或其药学可接受盐的组合物。在一些方面，例如，本发明提供了治疗和/或预防人或动物的病症或疾病的方法，包含给药治疗有效量的至少一种本文公开的化合物，所述病症或疾病包括例如血脂异常，动脉粥样硬化，外周血管疾病，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，高β脂蛋白血症，高α-脂蛋白血症，心血管病症例如心绞痛，局部缺血，中风，心肌梗塞(MI)，再灌注损伤，再狭窄和高血压症，和糖尿病性血管疾病例如糖尿病性视网膜病，和内毒素血症。
发明的详细说明
按照本发明，描述了新型苄胺化合物和包含这些苄胺化合物的新型组合物。在一方面，按照本发明的化合物可以包括具有下式的苄胺化合物：
Figure A200680053528D00331
或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，其外消旋混合物或其任何组合，其中：
A选自：
Figure A200680053528D00341
其中
Ri在每次出现时独立地选自氢，卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基；
Rii在每次出现时独立地选自氢或烷基；
Riii在每次出现时独立地表示卤素，烷基，卤代烷基或烷氧基；
Riv在每次出现时独立地选自氢，烷基或-COR4或CO2R5；
Rv在每次出现时独立地选自烷基，芳基或-(CH2)m环烷基；
Rvi在每次出现时独立地选自卤素、烷基或芳基；
R4表示环烷基；
R5表示烷基；
m表示0-2，包括端值；
p是0至3的整数，包括端值；
Rr和Rs独立地表示-C(CH3)3或-CF3；
Rt表示氢或羟基；
R3在每次出现时独立地选自：
(i)选自下列的环状基团
Figure A200680053528D00342
或
Figure A200680053528D00343
或
(ii)-CO2Et，当ZR1部分表示S、SO或SO2时；
Rb在每次出现时独立地选自：(i)甲基，异丙基，-(CH2)2OH，-(CH2)2OCH3，-(CH2)2NHCO2CH(CH3)3，-(CH2)2NH2，-CH2CH(CH3)OH，-CH2CO2Et；(ii)
Figure A200680053528D00351
Rc和Rf在每次出现时独立地选自：(i)氢，卤素，烷基，包含至少一个杂原子的杂环基，杂原子独立地选自>O、>N、或>S，其任一项具有至多6个碳原子；或(ii)NRyRz，其中Ry和Rz独立地表示氢或烷基；
Rd在每次出现时独立地选自氢，卤素，(C1-C3)烷基，-N(CH3)2，
Figure A200680053528D00352
或
Figure A200680053528D00353
Re独立地表示卤素；
Z表示N；或ZR1部分表示S、SO或SO2；或ZR1R2部分独立地表示
(i)-C(O)Z1Rg，其中Rg是氢，环烷基，芳基或(环烷基)烷基，Z1表示O或NRh，其中Rh是氢，烷基，环烷基或(环烷基)烷基；或
R5表示包含至少一个杂原子的杂环基，杂原子独立地选自>O、>N、或>S；
R1和R2在每次出现时独立地选自乙基，
Figure A200680053528D00355
本发明的另一个方面提供了按照式(I)的苄胺化合物，具有下式：
Figure A200680053528D00356
或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，其外消旋混合物或其任何组合，其中所有符号如上所述。
本发明的另一个方面提供了按照式(Ia)的苄胺化合物，其中A选自：
Figure A200680053528D00361
或
Figure A200680053528D00362
并且所有的其它符号定义如上所述。
本发明的另一个方面提供了按照式(Ia)的苄胺化合物，具有下式：
或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，其外消旋混合物或其它们的任何组合，其中：
Ri是Cl，-OCH3，-CH3，-CH(CH3)2或-CF3；
Rb表示
a)甲基，异丙基，-CH2-CH2-OH，-CH2-CH2-OCH3，-CH2-CH2-NH-CO2CH(CH3)3，-CH2-CH2-NH2，-CH2-CH(CH3)-OH  或-CH2-CO2Et；
Figure A200680053528D00364
或
Figure A200680053528D00365
本发明的另一个方面提供了按照式(II)的苄胺化合物，其中Ri和Rb独立地表示-CH3。
本发明的另一个方面提供了按照式(II)的苄胺化合物，其是(S)-(+)-(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-乙基-(四氢-呋喃-2-基甲基)-胺。
本发明的另一个方面提供了按照式(II)的苄胺化合物，其是(R)-(-)-(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-乙基-(四氢-呋喃-2-基甲基)-胺。
本发明的另一个方面提供了按照式(Ia)的苄胺化合物，具有下式：
Figure A200680053528D00371
或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，其外消旋混合物或其任何组合，其中：
Riii是-CH3，CF3，Cl，-OCH3或-CH(CH3)2；
Rii是H或-CH3；
Rb在每次出现时独立地选自：(i)甲基，异丙基，-(CH2)2OH，-(CH2)2OCH3，-(CH2)2NHCO2CH(CH3)3，-(CH2)2NH2，-CH2CH(CH3)OH，-CH2CO2Et；(ii)
Figure A200680053528D00372
或
本发明的另一个方面提供了按照式(III)的苄胺化合物，其中Rii是氢。
本发明的另一个方面提供了按照式(III)的苄胺化合物，其是(3-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-环丙基甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(III)的苄胺化合物，其是(3-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-环戊基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基-}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(III)的苄胺化合物，其是(3-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-环己基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(III)的苄胺化合物，其是(3-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(III)的苄胺化合物，其是(2-{5-[[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-四唑-2-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(III)的苄胺化合物，其是(3-{[[2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(III)的苄胺化合物，其是1-{5-[[2-(双-环丙基甲基-氨基)8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-四唑-2-基}-丙烷-2-醇；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(III)的苄胺化合物，其是(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-8-三氟甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(III)的苄胺化合物，其是(3-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-氯-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(III)的苄胺化合物，其是3-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-甲氧基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(III)的苄胺化合物，其是3-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-异丙基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(HI)的苄胺化合物，其是2-{5-[[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-四唑-2-基}-乙醇；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(III)的苄胺化合物，其是[[3-({(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-甲基)-8-甲基-喹啉-2-基]-双-环丙基甲基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(III)的苄胺化合物，其是3-([3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-7，8-二甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(III)的苄胺化合物，其是{5-[[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-四唑-2-基}-醋酸乙酯；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(Ia)的苄胺化合物，具有下式：
Figure A200680053528D00391
或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，其外消旋混合物或其任何组合，其中：
Ri是Cl，-OCH3，-CH3，-CH(CH3)2或-CF3；
Rc表示卤素，-N(CH3)2或
Figure A200680053528D00401
本发明的另一个方面提供了按照式(IV)的苄胺化合物，其中Ri是-CH3。
本发明的另一个方面提供了按照式(IV)的苄胺化合物，其是(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(IV)的苄胺化合物，其是N-[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N′，N′-二甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(IV)的苄胺化合物，其是(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(Ia)的苄胺化合物，具有下式：
Figure A200680053528D00402
或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，其外消旋混合物或其任何组合，其中：
Ri是Cl，-OCH3，-CH3，-CH(CH3)2，-CF3；
Rd表示氢，-Br，-CH2CH3，-N(CH3)2，
Figure A200680053528D00403
或
Figure A200680053528D00404
本发明的另一个方面提供了按照式(V)的苄胺化合物，其中Ri表示-CH3。
本发明的另一个方面提供了按照式(V)的苄胺化合物，其是(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(V)的苄胺化合物，其是(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(V)的苄胺化合物，其是(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-乙基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(V)的苄胺化合物，其是N-[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N′，N′-二甲基-嘧啶-2，5-二胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(V)的苄胺化合物，其是[[3-({((3，5-双-三氟甲基-苄基)-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-甲基)-8-甲基-喹啉-2-基]-双-环丙基甲基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(V)的苄胺化合物，其是(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-嘧啶-2-基-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(Ia)的苄胺化合物，具有下式：
Figure A200680053528D00421
或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，其外消旋混合物或其任何组合，其中：
Ri是Cl，-OCH3，-CH3，-CH(CH3)2，-CF3；
Rd表示氢，-Br，-N(CH3)2，
Figure A200680053528D00422
或
Figure A200680053528D00423
本发明的另一个方面提供了按照式(VI)的苄胺化合物，其中Ri是-OCH3，Rd是-Br。
本发明的另一个方面提供了按照式(VI)的苄胺化合物，其是(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-环丁基甲基-乙基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(Ia)的苄胺化合物，具有下式：
Figure A200680053528D00424
或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，其外消旋混合物或其任何组合，其中：
Ri是Cl，-OCH3，-CH3，-CH(CH3)2或-CF3；
Re表示-Br。
本发明的另一个方面提供了按照式(VII)的苄胺化合物，其中Ri是-CH3，Re是-Br。
本发明的另一个方面提供了按照式(VII)的苄胺化合物，其是(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-吡啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(Ia)的苄胺化合物，具有下式：
Figure A200680053528D00431
或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，其外消旋混合物或其任何组合，其中：
Rvi是F，Cl，-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2或苯基；
Rii是H或-CH3；
Rb是-CH3。
本发明的另一个方面提供了按照式(VIII)的苄胺化合物，其中
Rvi是F，-CH2CH3，-CH(CH3)2或苯基；
Rii是H或-CH3；
Rb是-CH3。
本发明的另一个方面提供了按照式(VIII)的苄胺化合物，其是(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-异丙基-5-甲基-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(VIII)的苄胺化合物，其是(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-异丙基-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(VIII)的苄胺化合物，其是(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-乙基-5-甲基-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(VIII)的苄胺化合物，其是(3-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-5-甲基-6-苯基-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(VIII)的苄胺化合物，其是(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-氟-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(Ia)的苄胺化合物，具有下式：
Figure A200680053528D00441
或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，其外消旋混合物或其任何组合，其中：
Rv是-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，苯基，或
Figure A200680053528D00442
Rii是-H或-CH3；
Rb在每次出现时独立地选自：(i)甲基，异丙基，-(CH2)2OH，-(CH2)2OCH3，-(CH2)2NHCO2CH(CH3)3，-(CH2)2NH2，-CH2CH(CH3)OH，-CH2CO2Et；(ii)
Figure A200680053528D00443
本发明的另一个方面提供了按照式(IX)的苄胺化合物，其中
Rv是-CH3或苯基；
Rii是-H或-CH3；
Rb是甲基。
本发明的另一个方面提供了按照式(IX)的苄胺化合物，其是(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(Ia)的苄胺化合物，具有下式：
或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，其外消旋混合物或其任何组合，其中：
Rv是-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，苯基，或
Rii是-H或-CH3；
Rb在每次出现时独立地选自：
(i)甲基，异丙基，-(CH2)2OH，-(CH2)2OCH3，-(CH2)2NHCO2CH(CH3)3，-(CH2)2NH2，-CH2CH(CH3)OH，-CH2CO2Et；
Figure A200680053528D00453
本发明的另一个方面提供了按照式(X)的苄胺化合物，其中
Rv是
Rii是-H或-CH3；
Rb是甲基。
本发明的另一个方面提供了按照式(X)的苄胺化合物，其是5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-1-环丙基甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丁基甲基-乙基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(Ia)的苄胺化合物，具有下式：
Figure A200680053528D00461
或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，其外消旋混合物或其任何组合，其中：
Rv是-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，苯基，或
Figure A200680053528D00462
Rii是-H或-CH3；
Rd表示氢，-Br，-N(CH3)2，
Figure A200680053528D00463
或
Figure A200680053528D00464
本发明的另一个方面提供了按照式(XI)的苄胺化合物，其中
Rv是-CH3或-CH2CH3；
Rii是-H或-CH3；
Rd是-Br或
Figure A200680053528D00465
本发明的另一个方面提供了按照式(XI)的苄胺化合物，其是(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(XI)的苄胺化合物，其是(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(XI)的苄胺化合物，其是(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-(4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2-基]-氨基}-甲基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(Ia)的苄胺化合物，具有下式：
Figure A200680053528D00471
或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，其外消旋混合物或其任何组合，其中：
Rv是-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，苯基，或
Rii是-H或-CH3；
Rc表示卤素，-N(CH3)2，或
Figure A200680053528D00474
本发明的另一个方面提供了按照式(XII)的苄胺化合物，其中
Rv是-CH3；
Rii是-CH3；
Rc是-N(CH3)2。
本发明的另一个方面提供了按照式(XII)的苄胺化合物，其是(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-N，N-二甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(Ia)的苄胺化合物，具有下式：
Figure A200680053528D00481
或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，其外消旋混合物或其任何组合，其中：
Riv是H，-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CO2CH2CH3，
Figure A200680053528D00482
或
Figure A200680053528D00483
Rb是-CH3；
Rg是-CH2CH3。
本发明的另一个方面提供了按照式(XIII)的苄胺化合物，其是3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(XIII)的苄胺化合物，其是3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(XIII)的苄胺化合物，其是3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(XIII)的苄胺化合物，其是3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-环戊烷羰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(XIII)的苄胺化合物，其是3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-乙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(XIII)的苄胺化合物，其是3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-吲哚-1，2-羧酸乙酯；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(XIII)的苄胺化合物，其是3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-环丙烷羰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(Ia)的苄胺化合物，具有下式：
Figure A200680053528D00491
或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，其外消旋混合物或其任何组合，其中：
Riv是H，-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，CO2  CH2CH3，
Figure A200680053528D00492
或
Figure A200680053528D00493
Rb是-CH3；
Rg是-CH2CH3或
Figure A200680053528D00494
Rh是-CH2CH3或
Figure A200680053528D00495
本发明的另一个方面提供了按照式(XIV)的苄胺化合物，其中Riv是H、-CH3或-CH2CH2CH3。
本发明的另一个方面提供了按照式(XIV)的苄胺化合物，其是3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-3H-吲哚-2-羧酸二乙基酰胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(XIV)的苄胺化合物，其是3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸二乙基酰胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(XIV)的苄胺化合物，其是3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸双-环丙基甲基-酰胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(XIV)的苄胺化合物，其是3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-丙基-1H-吲哚-2-羧酸双-环丙基甲基-酰胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(Ia)的苄胺化合物，具有下式：
Figure A200680053528D00501
或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，其外消旋混合物或其任何组合，其中：
Ri是氢或-CH3；
ZR1部分表示S、SO或SO2；
R2是-CH3，-CH2CH3或-CH2CH2CH3。
本发明的另一个方面提供了按照式(XV)的苄胺化合物，其中
Ri是-CH3；
R2是-CH2CH3。
本发明的另一个方面提供了按照式(XV)的苄胺化合物，其是(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(8-甲基-2-丙硫基(propylsulfanyl)-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酸乙酯；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(XV)的苄胺化合物，其是(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[8-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(XV)的苄胺化合物，其是(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[8-甲基-2-(丙烷-1-亚硫酰基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(Ia)的苄胺化合物，具有下式：
Figure A200680053528D00511
或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，其外消旋混合物或其任何组合，其中：
Rii在每次出现时独立地表示氢，-CH3，-CH2CH3或-CH(CH3)2；
Rb在每次出现时独立地选自：(i)甲基，异丙基，-(CH2)2OH，-(CH2)2OCH3，-(CH2)2NHCO2CH(CH3)3，-(CH2)2NH2，-CH2CH(CH3)OH，-CH2CO2Et；(ii)
Figure A200680053528D00512
本发明的另一个方面提供了按照式(XVI)的苄胺化合物，其中Rii是-CH3，Rb是甲基。
本发明的另一个方面提供了按照式(XVI)的苄胺化合物，其是(6-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-双-环丙基甲基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(Ia)的苄胺化合物，具有下式：
Figure A200680053528D00521
或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，其外消旋混合物或其任何组合，其中：
Rb在每次出现时独立地选自：(i)甲基，异丙基，-(CH2)2OH，-(CH2)2OCH3，-(CH2)2NHCO2CH(CH3)3，-(CH2)2NH2，-CH2CH(CH3)OH，-CH2CO2Et；(ii)
Figure A200680053528D00522
本发明的另一个方面提供了按照式(XVI)的苄胺化合物，其是3-{[3，5-双三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-苯并[h]喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(Ia)的苄胺化合物，具有下式：
Figure A200680053528D00523
或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，其外消旋混合物或其任何组合，其中：
Rii是H，-CH3或-CH(CH3)2；
Rb在每次出现时独立地选自：(i)甲基，异丙基，-(CH2)2OH，-(CH2)2OCH3，-(CH2)2NHCO2CH(CH3)3，-(CH2)2NH2，-CH2CH(CH3)OH，-CH2CO2Et；(ii)
Figure A200680053528D00531
本发明的另一个方面提供了按照式(XVIII)的苄胺化合物，其中：
Rii是H或-CH3；
Rb是甲基。
本发明的另一个方面提供了按照式(XVIII)的苄胺化合物，其是3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-甲基-喹啉-4-基)-双-环丙基甲基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(XVIII)的苄胺化合物，其是(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-4-基)-双-环丙基甲基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(I)的苄胺化合物，其是2-[4-(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-哌嗪-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(I)的苄胺化合物，其是[[3-({((3，5-双-三氟甲基-苄基)-[(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基]-甲基)-8-甲基-喹啉-2-基]-双-环丙基甲基-胺；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(I)的苄胺化合物，其是4-{[[2-(双-环丙基甲基-氨基)8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-2，6-二-叔丁基-苯酚；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
本发明的另一个方面提供了按照式(I)的苄胺化合物，其选自：
(3-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-环丙基甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
(3-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-环戊基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
(3-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-环己基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
(3-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
(2-{5-[[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-四唑-2-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯；
(3-{[[2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
1-{5-[[2-(双-环丙基甲基-氨基)8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-四唑-2-基}-丙烷-2-醇；
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-8-三氟甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
(3-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-氯-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
3-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-甲氧基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
3-{[3，5-双三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-异丙基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
2-{5-[[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-四唑-2-基}-乙醇；
[3-({(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-甲基)-8-甲基-喹啉-2-基]-双-环丙基甲基-胺；
3-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-7，8-二甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
3-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-苯并[h]喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
(S)-(+)-(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-乙基-(四氢-呋喃-2-基甲基)-胺；
(R)-(-)-(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-乙基-(四氢-呋喃-2-基甲基)-胺；
(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-1-环丙基甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丁基甲基-乙基-胺；
(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-(4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2-基]-氨基}-甲基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺；
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-环丁基甲基-乙基-胺；
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-乙基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
N-[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N′，N′-二甲基-嘧啶-2，5-二胺；
[3-({((3，5-双-三氟甲基-苄基)-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-甲基)-8-甲基-喹啉-2-基]-双-环丙基甲基-胺；
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-嘧啶-2-基-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-吡啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-异丙基-5-甲基-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-异丙基-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-乙基-5-甲基-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
(3-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-5-甲基-6-苯基-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
{5-[[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-四唑-2-基}-醋酸乙酯；
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
N-[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N′，N′-二甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺；
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-N，N-二甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺；
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-甲基-喹啉-4-基)-双-环丙基甲基-胺；
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-4-基)-双-环丙基甲基-胺；
(6-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-双-环丙基甲基-胺；
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-环戊烷羰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-乙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-吲哚-1，2-羧酸乙酯；
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-环丙烷羰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-3H-吲哚-2-羧酸二乙基酰胺；
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸二乙基酰胺；
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸双-环丙基甲基-酰胺；
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-丙基-1H-吲哚-2-羧酸双-环丙基甲基-酰胺；
(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(8-甲基-2-丙硫基(propylsulfanyl)-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酸乙酯；
(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[8-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯；
(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[8-甲基-2-(丙烷-1-亚硫酰基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯；
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-氟-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
2-[4-(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-哌嗪-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮；
[3-({((3，5-双-三氟甲基-苄基)-[(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基]-甲基)-8-甲基-喹啉-2-基]-双-环丙基甲基-胺；
4-{[[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-2，6-二-叔丁基-苯酚；或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，或其外消旋混合物。
在本发明的另一方面中，本公开提供了苄胺化合物。通过这些特定化合物的公开，意图包括所公开化合物的任何盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，任何前体药物，和任何立体异构体，包括非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物，或其组合。
本发明还包括本文所提供化合物的任何组合，所述化合物包括任何盐，包括药学可接受的和非药学可接受的盐或其任何混合物。本发明还包括本文所提供化合物的任何立体异构体，包括立体异构体的任何组合。
在本发明的这个方面，本文提供的化合物可以是手性或非手性的，或它们可以以其外消旋混合物、非对映体、纯对映体、前体药物、互变异构体或其任一混合物的形态存在。对于手性化合物，本文包括单独的对映体，单独的非对映体，和对映体、非对映体或两者的任一混合物，例如(R)、(S)异构体或(R)和(S)异构体的混合物。在这个方面，可以通过以下方法获得单一旋光异构体或特别需要的异构体：使用手性试剂在合适的拆分过程中获得单一同质异构形式，或在试剂或催化剂的存在下，用它们的单一对映体或非对映体形式进行反应。
在一方面，拆分外外消旋化合物的方法包括但不局限于：使用微生物引起的拆分；拆分与合适的手性酸例如扁桃酸、樟脑磺酸、酒石酸、乳酸等形成的非对映体盐；或拆分与手性碱例如番木鳖碱、金鸡纳生物碱和它们的衍生物等形成的非对映体盐。通常使用的方法编著在下书中：Jaques，等人，Enantiomers，Racemates and Resolution；Wiley-Interscience，1981。例如，如果合适的话，式(I)的化合物可以通过下列方式进行拆分：用手性胺、氨基酸、或衍生自氨基酸的氨基醇进行处理；使用常规反应条件，将酸转化为酰胺；利用分级结晶或色谱来分离非对映体；或将纯非对映体酰胺水解，制备式(I)的立体异构体。
本文使用的术语“药学可接受的”盐或“药理学可接受的”盐通常是指化合物的盐或复合物，其中化合物可以是阴离子或阳离子，并且与通常被认为适合于人或动物消耗的其相反的阳离子或阴离子相结合。例如，药学可接受的盐可以指的是本文所公开化合物的盐，其在与酸(其阴离子通常被认为适合于人或动物消耗)反应或络合时形成。在这个方面，药理学可接受的盐包括与有机酸或无机酸成的盐。药理学可接受的盐的实例包括但不局限于：盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，磷酸盐，丙酸盐，乳酸盐，马来酸盐，苹果酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，等等。
盐还可以使用碱例如有机碱、无机碱、有机金属碱、路易斯碱、布伦斯特碱或其任何组合，通过化合物的酸部分例如羧酸部分、OH或NH等等的去质子化形成。在化合物携带酸性部分的情况下，合适药学可接受的盐包括碱金属盐、碱土金属盐或与有机碱成的盐，等等。在这个方面，碱金属盐的实例包括但不局限于：钠和钾盐，与有机碱成的盐的实例包括但不局限于葡甲胺盐，等等。药理学可接受的盐可以利用常规方法制备。药学可接受盐的其它实例和制备这些盐的方法可以在例如Berg等人J.Pharma.Sci，66，1-19(1977)中找到。
在另一方面，本发明还提供了包含至少一种本文公开的化合物的一种组合物，包括含有药学可接受载体和至少一种本文所公开化合物的组合物。在这个方面，至少一种化合物可以以中性化合物、盐或其任何组合的形式存在。本发明还包括一种组合物，其包含至少一种本文公开的化合物和任选包含药学可接受的添加剂，该添加剂选自载体、助剂、稀释剂、赋形剂、防腐剂、溶剂化物或其任何组合。在另一个方面，本发明包括一种药物组合物，其包含至少一种本文公开的化合物，和任选进一步包含选自下列的药剂：化学治疗剂、免疫抑制剂、细胞素、细胞毒素药剂、消炎剂、抗脂肪酸代谢异常药剂、抗风湿药剂、心血管药剂或其任何组合。
本发明还包括一种药物组合物，其包含至少一种本文公开的化合物，和任选包含选自下列的药学可接受的添加剂：载体、助剂、稀释剂、赋形剂、防腐剂、溶剂化物或其任何组合，其中药物组合物是下列剂型：片剂、胶囊剂、糖浆剂、扁囊剂、粉末剂、颗粒剂、溶液、悬浮液、乳剂，大丸剂，糖锭剂，栓剂，霜剂，凝胶剂，糊剂，泡沫剂，喷雾剂，气溶胶剂，微胶囊，脂质体或透皮贴片。
或者，在本发明的另一个方面，所述化合物可以以前体药物形式制剂并给药。通常，前体药物包括所要求化合物的功能性衍生物，其能够进行酶催活化或转变为更活性的母型。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”包括：用明确公开的化合物来治疗所描述的各种病症，或用可能没有明确公开、但可以在给药患者之后在体内转化为特定化合物的化合物来治疗所描述的各种病症。选择和制备合适前体药物衍生物的常规方法描述在例如下列中：Wihnan，14 Biochem.Soc.Trans.375-82(1986)；Stella等人，在Directed Drug Delivery中的Prodrugs：AChemical Approach to Targeted Drug Delivery，247-67(1985)。
因此，在一方面，本文所公开化合物的“前体药物”是指具有化学或代谢可裂解基团的化合物类型，该化合物类型在生理条件下可以变成、提供、释放或转变成本文公开的化合物。用这样的方式，前体药物可以体内释放本文公开的药学活性化合物。例如，本发明的前体药物包括但不局限于：含有磷酸盐的前体药物、含有硫代磷酸盐的前体药物、含有硫酸盐的前体药物、含有肽的前体药物、D-氨基酸修饰的前体药物、糖基化的前体药物、含有β-内酰胺的前体药物、含有任选取代的苯氧基乙酰胺的前体药物、含有任选取代的苯乙酰胺的前体药物、5-氟胞嘧啶或其它5-氟尿苷前体药物，其可以转变为更活性的化合物类型，等等。在另一个方面，本发明的前体药物包括但不局限于：羧酸、磺酰胺、胺、羟基等等的衍生物，包括其它官能团的衍生物，并且包括其任何组合。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含如上所述的任何组合形式的任何通式的一或多种化合物，和任选包含选自下列的药学可接受的添加剂：载体，助剂，稀释剂，赋形剂，防腐剂，溶剂化物或其任何组合。在相关方面，本发明提供了治疗病症或疾病状态的方法，例如治疗血脂异常，动脉粥样硬化，外周血管疾病，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，高β-脂蛋白血症，高α-脂蛋白血症，心血管病症例如心绞痛、局部缺血、中风、心肌梗塞(MI)、再灌注损伤、再狭窄和高血压症，和糖尿病性血管疾病，例如糖尿病性视网膜病和内毒素血症，其包括给药有效量的至少一种本文公开的化合物。
合成方法
本文提供了常规反应方案，其详述了本文所公开苄胺化合物的合成方法。因此，按照本公开的化合物可以如具体反应方案所示和/或如实施例所举例说明的那样，使用标准合成方法和起始原料来制备，起始原料可商业购买或可以使用由商业购买的前体使用本领域已知的合成方法、或本领域技术人员了解的其变体来合成。在下面反应方案中，每个变量指的是与本文所提供化合物的说明书一致的任何基团。在每个所提供的合成反应方案或实施例中，在未标明的反应方案或实施例中举例说明的任何结构中的取代基，可以按照本文所提供化合物的通式所公开的进行选择。
可以在本文提供的方案和实施例中使用下列一般方法。
卤化可以使用试剂例如三氯氧磷(POCl3)、亚硫酰氯(SOCl2)等等来进行，例如在约80℃至约120℃的温度下，进行约4至约8小时，而后将得到的混合物的pH值调节至约6至约7。
胺化可以使用胺在溶剂的存在下进行，该溶剂选自丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等等，可以使用或不使用碱。合适碱包括三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠等等。反应温度一般从约20℃至约120℃，反应时间一般在约4小时至约20小时范围内。
因此本发明的另一个方面涉及制备本文所提供通式化合物的方法。本文所公开的任何通式的任一化合物，可以选择合适的起始原料，并且按照类似的方法，使用方案中所提供的方法以及实施例中所提供的方法获得。因此，本文公开或举例说明的任一通式的任何化合物，可以使用合适的起始原料和合适的试剂(具有所需要的取代基)、按照类似于本文描述的那些方法获得。因此，普通技术人员可以容易地理解，本文公开的方案可以适合于制备本公开的任何化合物，因此，方案中的具体步骤的任何讨论意图为反映为进行该步骤可使用的一个方法或一组条件。这种具体步骤的讨论，不是限制该步骤可以影响的一个具体方法和一组条件，而是示范性的。
在本发明的一方面，按照本发明的式(I)的化合物可以按照下列方案1-5中的至少一个所举例说明的方法来制备。在某些情况下，相关试剂和起始原料是可商业购买的。在另一些情况下，相关试剂和起始原料可以利用有机和杂环化学中的标准合成方法来制备，这对于相关领域中的普通技术人员是已知的。这些技术与已知结构上类似的中间体或起始原料的合成和下面制备和实施例中所描述方法相类似。例如，下列参考文献公开了制备方案1-5所描述的许多中间体的确切方法或类似方法：Synlett，2001，No：2，251-253；Synthesis 2001，1185-1196；Journal ofHeterocyclic Chemistry，1987，351-355；Journal of Organic Chemistry VoI：30，1965，3593-3596；Journal of Heterocyclic Chemistry 1982，809-811。这些已知的方法包括醛的还原、氰化、胺的烷基化、苄化、胺的酰化、胺的磺酰化、还原胺化、腈的水解、羧酸的酯化和羧酸至酰胺的转化等等。
因此，在下面代表性的合成方案中，起始原料可商业购买或使用众所周知的方法、使用具有合适取代基的起始原料和/或试剂来容易地制备。正如任何方案或实施例的内容所要求或允许的，任何未具体说明的结构中的取代基按照本文在公开化合物的一般说明中提供的方式来选择。
在一方面，按照本发明的化合物可以按照下列方案制备。
在一方面，按照本发明的化合物可以按照下列方案制备：
方案1
Figure A200680053528D00621
方案1的代表性步骤包括下列步骤。在极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和碱例如碳酸钠或碳酸钾中，使用HNR1R2，通过胺化反应，式(Ia′)的化合物可以转变为式(Ib)的化合物。反应还可以在溶剂例如乙腈、四氢呋喃或甲苯的存在下进行。碱还可以选自碳酸铯、叔丁醇钾等等。
在还原剂例如Na(CN)BH3、Na(OAc)3BH、NaBH4等的存在下，在(C1-C10)醇溶剂例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等或氯化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等中，连同酸例如醋酸或稀盐酸一起，将式(Ib)的化合物与式(Ic)的化合物进行还原胺化，得到式(I)的化合物，其中R3典型地是氢。在一方面，反应温度可以保持在约25℃至约35℃，反应时间一般在约30分钟至约5小时的范围。
在溴化氰(CNBr)的存在下，使用合适溶剂例如二甲基甲酰胺、乙腈、(C1-C10)醇等，以及碱例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾等，式(Id)的化合物可以转变为式(Ie)的化合物。在一方面，反应温度可以保持在约25℃至约55℃，反应时间一般在约20分钟至约5小时的范围。
在锌盐例如ZnBr2的存在下，氰基化合物与叠氮化钠或叠氮化钾反应，式(Ie)的化合物可以转变为式(If)的化合物。该反应的合适溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、(C1-C10)醇等。
在碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢化钠等的存在下，加上相转移催化剂例如四烷基卤化铵或四芳基卤化铵，在溶剂介质例如水、二甲基甲酰胺、乙腈等中，通过将四唑基化合物与相应的试剂例如卤化烃或二烷基硫酸盐反应，式(If)的化合物可以转变为式(Ig)的化合物，其中Rb的定义如上所述。
在又一个方面，按照本发明的化合物可以按照下列方案制备。
方案2
通过分别与式(Io)、(Ip)和(Iq)的化合物反应，式(Id)的化合物可以转变为式(Ir)、(Is)和(It)的化合物，其中L表示离去基团例如卤素。可以使用碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠。反应还可以在不同溶剂的存在下进行，包括但不局限于丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。
利用已知的反应例如Buchwald-Hartwig交叉耦合反应，通过与式(Iu)的化合物(其中Rd是-N(CH3)2、吗啉基、N-甲基哌嗪基)反应，式(Is)的化合物(其中Rd是卤素)可以转化为式(Is)的化合物(其中Rd是-N(CH3)2、吗啉基、N-甲基哌嗪基)。
在又一个方面，按照本发明的化合物可以按照下列方案制备：
方案3
方案3的代表性步骤包括下列：
在极性溶剂例如甲醇和试剂例如硼氢化钠中，通过进行还原反应，式(IIa)的化合物可以转变为式(IIb)的化合物。
在溶剂例如二氯甲烷中，通过与试剂例如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应，式(IIb)的化合物可以转变为式(IIc)的化合物，其中L是离去基团。
通过与叠氮化钠或叠氮钾反应，而后利用常规方法将叠氮基转化为-NH2基团，式(IIc)的化合物可以转变为式(IIe)的化合物。
通过与式(IIf)的化合物进行还原胺化反应，式(IIe)的化合物可以转变为式(IIg)的化合物。
本文公开的用来控制CETP活性的化合物，可以用于预防或治疗各种病症或疾病，例如与脂蛋白代谢有关的病症或疾病。不被具体理论所束缚，人们相信，CETP活性可以影响含有循环胆固醇的HDL的水平。提高CETP可以使HDL-C水平相对于LDL-C和/或VLDL-C水平降低。例如，CETP在胆固醇酯从HDL至VLDL和LDL的转变中起作用，并由此在循环脂蛋白的相对分布改变为与心血管疾病增加的风险有关的相对分布中起作用(例如，降低HDL-C水平和提高VLDL-C和LDL-C的水平)。另外，CETP活性的水平增加可以预示心血管疾病的风险增加。因此，调节或抑制CETP活性可以是调节脂蛋白相对水平的预防或治疗方法，从而降低或防止各种病症或疾病包括心血管疾病例如动脉粥样硬化的发展，诱发其消退或降低其形成的风险。
以安全和有效的剂量和剂型给药患者有效量的药物，包括但不限于本文公开的范围。如本文所公开，包含至少一种具有本文所公开通式的化合物和/或其药学可接受的盐的组合物，可以与其它预防或治疗剂结合使用，或在任选包括例如改变患者行为(包括但不限于锻炼或饮食方面的改变)的步骤的方法中使用。
在一方面，本发明提供了治疗或预防哺乳动物患者的病症和/或疾病的方法，该方法包括：给药患者包含预防或治疗有效量的至少一种具有本文所公开通式的化合物和/或其药学可接受盐的组合物。在各个方面，所述病症或疾病是血脂异常，动脉粥样硬化，外周血管疾病，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，高β脂蛋白血症，高α-脂蛋白血症，心血管病症(即，心绞痛，局部缺血，中风，心肌梗塞(MI)，再灌注损伤，再狭窄，高血压症)或糖尿病性血管疾病(即，糖尿病性视网膜病，内毒素血症)。
在另外一个方面，本发明提供了减少或抑制哺乳动物患者的CETP活性的方法，该方法包括：给药患者一定量的组合物，该组合物包含至少一种具有本文所公开通式的化合物和/或其药学可接受盐，其中该数量足以降低或抑制患者体内的CETP活性。
在另一个方面，本发明提供了增加哺乳动物患者体内的高密度脂蛋白(HDL)的方法，该方法包括：给药患者一定量的组合物，该组合物包含至少一种具有本文所公开通式的化合物和/或其药学可接受盐，其中该数量足以增加患者体内的高密度脂蛋白(HDL)。
在另一个方面，本发明提供了提高在哺乳动物患者体内循环HDL与循环LDL、VLDL或总胆固醇的比例的方法，该方法包括：给药患者预防或治疗有效量的至少一种具有本文所公开通式的化合物和/或其药学可接受的盐。
在又一个方面，本发明提供了改变HDL-胆固醇代谢的方法来降低哺乳动物患者的动脉粥样硬化病变发展，该方法包括：给药患者一定量的组合物，该组合物包含至少一种具有本文所公开通式的化合物和/或其药学可接受的盐，其中该数量足以改变HDL-胆固醇的代谢，由此导致动脉粥样硬化病变的发展的降低。
在另一个方面，本发明提供了减少哺乳动物患者体内的低密度脂蛋白(LDL)的方法，该方法包括：给药患者一定量的组合物，该组合物包含至少一种具有本文所公开通式的化合物和/或其药学可接受的盐，其中该数量足以降低低密度脂蛋白(LDL)。
在另一个方面，本发明提供了治疗或预防哺乳动物患者的动脉粥样硬化的方法，该方法包括：给药患者预防或治疗有效量的至少一种具有本文所公开通式的化合物和/或其药学可接受的盐。
在又一个方面，本发明提供了治疗或预防哺乳动物患者的高脂血症的方法，该方法包括：给药患者预防或治疗有效量的至少一种具有本文所公开通式的化合物和/或其药学可接受的盐。
在本发明的另一个方面，本发明提供了治疗或预防哺乳动物患者的CETP-介导病症的方法，该方法包括：给药患者预防或治疗有效量的至少一种具有本文所公开通式的化合物和/或其药学可接受的盐。
在又一个方面，本发明提供了治疗或预防下列疾病的方法：血脂异常，动脉粥样硬化，外周血管疾病，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，高β脂蛋白血症，高α-脂蛋白血症，心血管病症，糖尿病性血管疾病或内毒素血症。在一方面，心血管病症是心绞痛，局部缺血，中风，心肌梗塞(MI)，再灌注损伤，再狭窄或高血压症。
与一或多种下列LDL-胆固醇降低药剂的组合/联合，本发明的化合物可用于治疗和/或预防上述疾病：HMG CoA还原酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂；抗肥胖药物；脂蛋白病症治疗药物；降血糖药：胰岛素；双缩胍；磺酰脲；噻唑啉二酮；双重PPAR激动剂；和/或其混合物。与HMG CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、抗肥胖药物、降血糖药组合，本发明的化合物可以一起给药，或在一段时间之内给药以产生协同作用。
在一方面，本发明提供了预防或治疗组合物，其包含至少一种具有本文所公开通式的化合物和/或其药学可接受的盐和任选的抗高血压药。高血压症可以以持续高血压为特征。说明性地，具有持续收缩压至少大约140mmHg或至少大约90mmHg舒张压的成年人，可以称为高血压病人。高脂血症例如动脉粥样硬化对高血压症有影响。
可以按照各种因素来选择使用本发明化合物的剂量方案，包括患者的类型、种类、年龄、重量、性别和医学病症；所治疗病症的严重程度；给药途径；患者的肾和肝功能；和所使用的具体化合物或其盐。普通的医师、兽医或临床医师可以容易地决定和处方所需要药物的有效量，以预防、对抗或抑制病症的发展。
本发明的化合物和组合物可以通过任何适当途径给药，包括例如经口服，经胃肠外，经静脉内，经真皮内，经肌肉内，经皮下，经舌下，经皮，经支气管，经咽喉，经鼻内，经局部例如利用乳膏或油膏，经直肠，经关节内，经脑池内，经鞘内，经阴道内，经腹膜内，经眼内，经吸入，经颊(bucally)或经口或鼻喷雾。
当用于所表明的效果时，本发明组合物的口服剂量的范围为每天每千克体重大约0.01毫克(毫克/千克/天)至大约100毫克/千克/天。优选，可以以单一日剂量形式给药本发明的化合物，或可以以每天两次、三次或四次的分开剂量形式来给药总的日剂量。此外，优选，通过局部使用合适的鼻内载体或通过透皮途径(使用本领域普通技术人员熟知的那些透皮皮肤贴剂形式)，以鼻内形式给药本发明的化合物。对于用透皮递送系统的形式给药，所给药剂量在给药过程中当然基本上是连续的，而不是间歇性的。
在本发明方法中，本文详细描述的化合物可以构成活性组分，并且一般与根据给药形式即口服片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆剂等适当选取的合适的药学稀释剂、赋形剂或载体(本文统称为′载体′材料)一起混合来给药，并且与常规药学实践一致。
例如，对于片剂或胶囊剂的口服，活性药物部分可以与口服的、无毒的、药学可接受的惰性载体例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸氢钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇等混合；对于液态剂型的口服，口服药物组分可以与任何口服的、无毒的、药学可接受的惰性载体例如乙醇、丙三醇、水等混合。此外，当需要或必要时，合适的结合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂还可以加入混合物中。合适的结合剂包括淀粉、凝胶、天然糖例如葡糖或β乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶例如阿拉伯胶、黄芪胶或海藻酸钠、羧甲纤维素、聚乙二醇、石蜡等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于：淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土，黄原胶等。
在一方面，本发明提供了包含至少一种本文所公开化合物的组合物。
在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
至少一种本文公开的化合物；和
任选包含药学可接受的添加剂，选自载体、助剂、稀释剂、赋形剂、防腐剂、溶剂化物或其任何组合。
在又一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
至少一种本文公开的化合物；和
任选包含药学可接受的添加剂，选自载体、助剂、稀释剂、赋形剂、防腐剂、溶剂化物或其任何组合；
其中药物组合物是下列形式：片剂，胶囊剂，糖浆剂，扁囊剂，粉剂，颗粒剂，溶液，悬浮剂，乳剂，大丸剂，糖锭剂，栓剂，霜剂，凝胶剂，糊剂，泡沫剂，喷雾剂，气溶胶，微胶囊，脂质体剂或透皮贴剂。
在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
至少一种本文公开的化合物；
任选包含药学可接受的添加剂，其选自载体、助剂、稀释剂、赋形剂、防腐剂、溶剂化物或其任何组合；和
进一步包含选自下列的药剂：化学治疗剂、免疫抑制剂、细胞素、细胞毒素药剂、消炎剂、抗风湿药剂、抗脂肪酸代谢异常药剂(antidyspilidemic agent)、心血管药剂或其任何组合。
因此，除了本文公开的化合物之外，本发明的药物组合物可以进一步包含至少一种合适助剂，例如但不局限于稀释剂、结合剂、稳定剂、缓冲液、盐、亲脂性的溶剂、防腐剂、佐剂等等。在本发明的一方面，使用药学可接受的助剂。制备这种无菌溶液的实例和方法在本领域为大家所熟知，并且可以在众所周知的文章中得到，例如但不局限于REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES(Gennaro编，第18版，Mack Publishing Co.(1990))。可以按照常规方法选择适合于化合物的给药方式、溶解度和/或稳定性的药学可接受的载体。
对于片剂或胶囊形式的口服，化合物可以与口服的、无毒的药学可接受的惰性载体例如乙醇、丙三醇、水等等混合。此外，当需要或必要时，合适的结合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂还可以结合进混合物中。适合的结合剂包括但不限于：淀粉；凝胶；天然糖例如葡糖或β-乳糖；玉米甜味剂；天然和合成性树胶例如阿拉伯胶，黄芪胶，或海藻酸钠，羧甲纤维素；聚乙二醇；石蜡；等等。在这些剂型中使用的润滑剂包括但不限于油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。崩解剂包括但不限于：淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等等。
药物制剂含有至少一种本文所公开的任一通式所代表的本发明化合物和/或其药学可接受的盐，其用量可有效抑制CETP活性和预防或治疗由于CETP活性所引起的各种病症或疾病。本领域技术人员可以容易确定这种有效量。制剂可以任选含有其它组分，包括例如抗高血压药。
适合于口服的本发明制剂可以以下列形式存在：以离散的单位形式，例如各自含有预定数量的活性组分的胶囊、扁囊或药片；以粉末或颗粒形式；在含水液体或非水液体中的溶液或悬浮液形式；或水包油液体乳剂或油包水乳剂形式以及大丸剂形式等等。
本发明进一步涉及通过下列途径给药至少一种本文所公开化合物，包括但不限于：口服、肠胃外、皮下、肌注、静脉内、骨关节内、支气管内、腹内、囊内、软骨内、腔内、体腔内、小脑内、侧脑室内、结肠内、颈管内、胃内、肝内、心肌内、骨内、骨盆内、心包内、腹腔内、胸膜内、前列腺内、肺内、直肠内、肾内、视网膜内、脊柱内、滑膜内、胸内、子宫内、膀胱内、推注、阴道、直肠、含服、舌下、鼻内、离子电渗方法或透皮方法。
包含至少一种本发明化合物的组合物可以以一定频率给药，并给药一段时期，以达到治疗效果，这应该可以在以这种频率和经过这段时期的重复给药方案的上下文中了解。在一些方面，以一定频率给药并给药一段时期组合物，以有效增加HSPG表达。在一些方面，可以以单一日剂量形式给药组合物，或可以以每天两次、三次或四次的分开剂量形式来给药总的日剂量。典型地和最方便地，每天至少给药一次组合物，但在某些情况下，更低的频率，例如每周两次或每周一次给药可以是有效的。为了获得最大的益处，应当继续延长给药一段时间，例如至少大约3个月，或至少大约6个月，或至少大约1年，或至少大约2年，或至少大约3年。在一方面，从给药的开始时间至哺乳动物生命的其余时间基本上连续给药。
如果需要的话，单一化合物的选择和/或数量可以随给药时间而变化。在一方面，对于全部给药期间，给药哺乳动物本发明的单一组合物。在其它方面，将包含至少一种化合物的不同组合物在不同的时期给药哺乳动物。
可以根据每个体重来调节化合物的剂量，并因此可以适合于任一患者，这与患者的大小无关。
在本发明的一方面，日口服剂量包括每千克体重至少大约0.0001毫克的总化合物数量，说明性地，每千克体重大约0.0001毫克至大约1000毫克，大约0.001毫克至大约100毫克，大约0.01毫克至大约10毫克，大约0.1毫克至大约5毫克，或大约1至大约3毫克。
在另一个方面，日静脉内注射包括每千克体重至少大约0.0001毫克的总化合物数量，说明性地，每千克体重大约0.0001毫克至大约0.5毫克，大约0.001毫克至大约0.25毫克，或大约0.01毫克至大约0.03毫克。
说明性地，可以制备口服片剂，使其包含总化合物数量大约0.001毫克，大约0.1毫克，大约0.2毫克，大约0.5毫克，大约1毫克，大约2毫克，大约5毫克，大约10毫克，大约15毫克，大约100毫克，大约150毫克，大约200毫克，大约250毫克，大约300毫克，大约350毫克，大约400毫克，大约450毫克，大约500毫克，大约550毫克，大约600毫克，大约650毫克，大约700毫克，大约800毫克，大约900毫克，或大约1000毫克。
在一方面，组合物包含占组合物的至少大约0.01％重量的活性组分，说明性地，占组合物的大约0.01％至大约99％，大约0.05％至大约90％，大约0.1％至大约80％，大约0.5％至大约50％重量。可以与其它物质混合来制备单一剂型的活性组分的量，可以根据所治疗患者和具体给药方式来变化。
通常以每天大约0.1毫克/千克至大约20毫克/千克体重的剂量水平提供有效量药物。在一方面，该范围大约是每天0.2毫克/千克至大约10毫克/千克体重。在另一个方面，该范围大约是每天0.5毫克/千克至大约10毫克/千克体重。化合物可以基于每天大约1至大约10次的方案来给药。
可以使用共同给药或顺序给药本发明的化合物及其它治疗剂，例如化学治疗剂，免疫抑制剂，细胞因子，细胞毒素药剂，溶核化合物，放射性同位素，受体和前体药物活化酶，其可以是天然存在的或通过重组体方法来制备。组合给药包括使用独立制剂或单一药学制剂的共同给药，和任何顺序的连续给药，其中优选存在一定时间周期，同时两种(或所有的)活性治疗剂可以同时产生其生物学活性。
应该理解，本发明不局限于本文描述的具体方法、合成法、制剂、方案、细胞系、结构和试剂，这些都可以变化。还应该理解，本文使用的术语仅仅是以描述具体方面为目的，不是限制本发明的范围。
本文提及的所有的出版物、专利及其它参考文献，是为了描述和公开例如这些参考文献中描述的结构和方法的目的而提供的，这些参考文献可以与本发明所描述的结合使用。
定义和术语
在本公开的通式中使用的各种符号所定义的基团以及在那些基团上定义的任选取代基，可以定义如下。除非另作说明，在具体基团中任何碳原子数目的列举指的是未取代的“基础”基团，因此，在基团上列举的任何取代基是通过其自身定义描述的，包括其自身的碳原子限制数目。除非另作说明，所给定结构的所有结构的异构体，例如所有的对映体、非对映体和区域异构体，包括在该定义之内。
术语“卤素”或“卤代”包括氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”指的是直链和支链烷基。示范性的烷基包括但不局限于：甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，或癸基，等等。除非另作说明，烷基具有1至12个碳原子。除非另作说明，所给定结构的所有结构的异构体，例如所有的对映体和所有的非对映体，包括在该定义之内。例如，除非另作说明，术语丙基包括正丙基和异丙基，而术语丁基包括正丁基，异丁基，叔丁基，仲丁基，等等。
术语“芳基”是指任选取代的6至14个碳原子的单环或多环芳香环系统。示范性的基团包括苯基，萘基，1，2，3，4-四氢萘，茚满，芴，等等。除非另作说明，芳基典型地具有6至14个碳原子。
术语“卤代烷基”是指含有至少一个卤素和如上所述烷基部分的基团，即卤代烷基是取代的烷基，其被一个或多个卤素取代。除非另作说明，所给予结构的所有结构的异构体，例如所有的对映体和所有的非对映体，包括在该定义之内。示范性的卤代烷基包括氟甲基，氯甲基，氟乙基，氯乙基，三氟甲基，等等。除非另作说明，卤代烷基具有1至12个碳原子。
“环烷基”是指环状烷基，其可以是单或多环的。示范性的环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基，和环癸基。除非另作说明，环烷基具有3至15个碳原子。
“烷氧基”是指-O(烷基)基团，其中烷基如本文所定义。因此，除非另作说明，所给予结构的所有异构体包括在定义之内。示范性的烷基包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，等等。除非另作说明，烷氧基具有1至12个碳原子。除非另作说明，所给予结构的所有结构的异构体，例如所有的对映体和所有的非对映体，包括在该定义之内。例如，除非另作说明，术语丙氧基包括正丙氧基和异丙氧基。
“杂环基”是3至10个成员的非芳香的、饱和或不饱合的、单环或多环系统，具有至少一个选自-O-、>N-、-S-、>NR、>SO2、>CO等等的杂原子或杂基团，其中R是氢或取代的或未取代的烷基、芳基或酰基，如本文所定义。示范性的杂环基包括氮丙啶基，咪唑烷基，2，5-二氢-[1，2，4]噁二唑基，噁唑烷基，异噁唑烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫吗啉基，噻唑烷基，1，3-二氧戊环基，1，4-二噁烷基，2，5-二氢-1H-咪唑基，等等。除非另作说明，杂环基典型地具有2至10个碳原子。杂环基可以通过形式上去质子化的杂原子键合，或杂环基可以通过杂环基的碳原子键合。
除非另作说明，“环状”部分，包括单环部分或双环部分，包括本文公开的所有环状基团，例如杂芳基、杂环基、杂环烷基和/或杂芳氧基。
“(环烷基)烷基”基团是指被环烷基取代基取代的烷基，其中烷基和环烷基如本文所定义。因此，环烷基部分可以是单或多环烷基。除非另外说明，(环烷基)烷基可以具有至多20个碳原子，不考虑碳原子在基团的烷基部分和环烷基部分之间是如何分布的，并且包括所有合适的立体化学和所有的区域化学。例如，在一方面，环烷基取代的烷基可以包含与C1-C10烷基键合的(C3-C10)环烷基，其中环烷基部分可以是单或多环。示范性的(环烷基)烷基包括但不局限于：环丙基甲基，环丙基乙基，环丙基丙基，环丁基甲基，环丁基乙基，环丁基丙基，环戊基甲基，环戊基乙基，环戊基丙基，环己基甲基，环己基乙基，环己基丙基，环庚基甲基，环庚基乙基，环辛基甲基，环辛基乙基，环辛基丙基，等等。
进一步的，在说明书中使用的某些其它术语和句子的含义，可以如下进行定义。
本文使用的术语“化合物”包括单数和复数，并且包括至少具有本文所公开作用的任何单一实体或组合的实体、和这种实体的组合、片段、类似物或衍生物。
本文使用的术语“物质”广泛地是指具体种类或结构的任何物质。“物质”的实例可以包括但不限于：化学元素，分子，化合物，混合物，组合物，乳剂，化学治疗剂，药理学药剂，激素，抗体，生长因子，细胞因子，核酸，蛋白，肽，模拟肽，核苷酸，碳水化合物，和这种实体的组合、片段、类似物或衍生物。
本文使用的术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”、“治疗(treat)”等等通常是指任何方法、应用、疗法等等，其中对哺乳动物以获得所需要的、直接或间接地改善哺乳动物病症或疾病的药理学和/或生理效果为目的进行医学关注。就部分或完全稳定或治愈疾病和/或疾病造成的不利影响而言，效果可以是治疗性的。该效果还可以包括例如抑制病征(即抑制其发展)或减轻病征(即，引起疾病或症状的衰退)。
本文使用的术语“治疗有效量”是指本文所公开的至少一种化合物或其药学可接受盐的数量，该数量足以在哺乳动物、系统、组织或细胞中引起所探寻的生物学或医学效果。
本文使用的术语“预防(preventing)”、“预防(prevent)”、“预防(prevention)”等等通常是指任何方法、应用、疗法等等，其中对哺乳动物进行医学关注，以获得所需要的、预防病症或疾病的临床明显发作或预防病症或疾病的临床明显阶段的药理学和/或生理效应为目的。就完全或部分地防止或降低病症或疾病或其症状的出现风险而言，该效果可以是预防性的。
本文使用的术语“预防有效量”是指可预防或降低设法在细胞、组织、系统或哺乳动物中防止的生物学或医学效果出现的风险的药物或药学药剂的数量。
本文使用的术语“活化”是指信号路径或生物响应的任何变化，包括例如提高超过基础水平，从抑制状态恢复至基础水平，和刺激路径高于基础水平。
通常，本领域技术人员已知，对于所有的稳定分子，化合价必须守恒。因此，必要的含意在于氢原子在所有的结构包括通式I中是必要的并且可以用来完成化合价，除非另外特别表明。
本文提及的出版物和专利，是为了描述例如在出版物和专利中提供的结构和方法的目的而公开的，这些出版物和专利可以与本发明结合使用。这里所述没有一项可认为是承认由于先前的发明而使得发明人没有资格对于这些出版物、专利或其它公开享有占先的权利。
如果在此引入作为参考的任何文献所提供的任何定义或用法与本文提供的定义或用法冲突，以本文提供的定义或用法为准。
当申请人公开或要求任何类型的范围时，例如温度范围、原子数目范围、摩尔比等等，申请人的意图是分别公开或要求这种范围可以合理包括的各自合适的数目，以及任何子范围和包括在其中的子范围的组合。例如，当申请人公开或要求具有若干碳原子的化学部分时，申请人的意图是分别公开或要求这种范围可以包括的、与本文公开一致的所有合适数目。例如，公开R独立地选自具有至多12个碳原子的烷基，或在本文使用的另一个术语C1至C12烷基中，是指R基团可以独立地选自具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子、以及在这种两个数目之间的任何范围碳原子的烷基，例如C3至C8烷基，以及包括这种两个数目之间的范围的任何组合，例如C3至C5和C7至C10烷基。在另一个实例中，公开的摩尔比典型地覆盖大约0.1至大约1.1的范围，申请人意欲列举摩尔比可以选自大约0.1:1，大约0.2:1，大约0.3:1，大约0.4:1，大约0.5:1，大约0.6:1，大约0.7:1，大约0.8:1，大约0.9:1，大约1.0:1，或大约1.1:1。
如果由于任何原因申请人选定请求保护小于本公开的全部尺度，例如，由于申请人可能在呈交本申请的时候没有意识到参考文献的原因，申请人保留提出限制性条件或排除这样的基团的任何单个成员的权利，包括在该组之内的任何子范围或子范围的组合，其可以按照一定的范围或以任何相似的方式请求保护。进一步地，如果由于任何原因申请人选定请求保护小于本公开的全部范围，例如，由于申请人可能在呈交本申请的时候没有意识到参考文献的原因，申请人保留提出限制性条件或排除任何独立的取代基、化合物、配体、结构或其基团，或请求保护的组的任何成员的权利。
下列参考文献公开了某些杂环化合物。
表-1.公开杂环化合物的参考文献
 
公开或专利号     标题                                                      
WO2005097806     作为胆甾醇酯转运蛋白抑制剂的杂环哌啶衍生物的制备          
WO2005095395 作为胆固醇酯转移蛋白抑制剂的1，2，3，4-四氢-1，5-二氮杂萘-4-胺的制备                                           
WO2005095409 作为胆固醇酯转移蛋白抑制剂的1，2，3，4-四氢喹啉-4-胺的制备                                                    
WO2005030185 使用胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂来抑制残余脂蛋白产物的方法                                              
US2004039018 胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂和抗高血压药和任选的HMG-CoA还原酶抑制剂用于治疗心血管病症的用途             
WO2000017165 作为CEPT抑制剂的4-氨基-取代的2-取代的1，2，3，4-四氢喹啉的制备                                              
US2004053842 胆甾醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂和任选的HMG-CoA还原酶抑制剂和/或抗高血压药的治疗学用途和药物组合物         
WO2003000295     胆固醇酯转移蛋白抑制剂和表面活性剂自乳化制剂              
WO2002011710     胆固醇酯转移蛋白抑制剂的药物组合物                        
US2003198674     含有胆固醇酯转移蛋白抑制剂的控制释放剂型                  
WO2003063832     包含固态非晶的CETP抑制剂的分散体的药物组合物              
US2003104063 包含在基质中不充分可溶药品的固态分散体和提高溶解度的聚合物的药物组合物                                  
US2003054037     无定形药物的吸附物的药物组合物                            
US2003170309     含有聚合物和药品组件的药物组合物                          
US2003072801     包含提高浓度的聚合物的药物组合物                          
US2004185102     包含CETP抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的剂型                 
WO2005000811     作为单胺吸收抑制剂的3-氨基吡咯烷的制备                    
US2005049239 作为II型甘氨酸转运体(GlyT2)的选择性抑制剂的芳酰基哌啶和相关化合物的制备                                  
WO2005021525 作为II型甘氨酸转运体(GlyT2)的选择性抑制剂的芳酰基哌啶和相关化合物的制备                                  
WO2004078169     EP2选择性受体激动剂在治疗肺动脉高血压及其它病症           
 
                 中的用途                                              
WO2004078128     用于治疗癌症及其它病症的含有吡啶的二芳基脲的制备      
WO2004073709     作为抗菌剂的叔氨基化合物的制备                        
WO2003087088     作为酶Lp-PLA2的抑制剂的吡啶和嘧啶酮化合物的制备       
WO2003030909 在癌症治疗中用作激酶抑制剂的被双环N-取代的2-和4-氨基嘧啶的制备                                      
WO2002090349 作为VEGFR II激酶抑制剂的吡啶基甲基邻氨基苯甲酰胺N-氧化物                                            
WO2002070462     用于治疗心血管疾病的氨基二羧酸的制备                  
WO2002068417 杂多环化合物，特别是吡啶基-和苯基-取代的1，2，4-噁二唑和类似物，和它们用作抑制神经元损伤的代谢型谷氨酸盐受体拮抗剂                                        
WO2002042273     用作丝氨酸蛋白酶抑制剂的芳香酸衍生物的制备            
WO2002022584 作为凝血抑制剂的取代的杂环芳基-烷基-芳基化合物的制备                                                  
WO2001085671 作为血管内皮生长因子受体的抑制剂的(杂环基)蒽基酰胺的制备                                              
WO2001060458     用于抗癌用途的异戊二烯基-蛋白转移酶的哌嗪抑制剂       
WO2001060369     用于抗癌疗法的异戊二烯基-蛋白转移酶的哌嗪抑制剂       
WO2001056560     作为中性鞘磷脂酶抑制剂的取代的氨基酸的制备            
WO2001022954     包含治疗价值性能的吲哚-3-乙醛酸衍生物                 
WO2001000623     制备硝基胍和硝基烯胺衍生物的方法                      
JP2001163779 用于治疗雄性勃起病症的前列腺素受体激动剂和前体药物                                                  
EP1108426 用于治疗雄性勃起病症的前列腺素受体激动剂和前体药物                                                  
DE19962300 作为抗癌剂的N-(吡啶-4-基)[1-(4-氨基苄基)吲哚-3-基]乙醛酰酰胺的制备                                      
US2001014690 作为抗癌剂的N-(吡啶-4-基)[1-(4-氨基苄基)吲哚-3-基]乙醛酰酰胺的制备                                      
US6432987        作为抗癌剂的N-(吡啶-4-基)[1-(4-氨基苄基)吲哚-3-基]    
 
                 乙醛酰酰胺的制备                                        
CA2395259 作为抗癌剂的N-(吡啶-4-基)[1-(4-氨基苄基)吲哚-3-基]乙醛酰酰胺的制备                                        
WO2001047913 作为抗癌剂的N-(吡啶-4-基)[1-(4-氨基苄基)吲哚-3-基]乙醛酰酰胺的制备                                        
DE19930075       作为抗病毒素的氨基芳基磺酰胺的制备                      
WO2001002350     作为抗病毒素的氨基芳基磺酰胺的制备                      
WO2000050398     作为NK-1受体拮抗剂的苯基和吡啶基衍生物的制备            
US6121271 用于治疗与胰岛素耐受性或高血糖症相关的代谢失调的萘[2，3-b]杂芳-4-基衍生物的制备                       
DE19845202       毛发生长促进剂(atimulant)                               
WO2000019969     毛发生长促进剂(atimulant)                               
WO9951224        作为抗癌剂的吲哚基乙二醛酰胺(glyoxylamides)的制备       
WO9919300        前列腺素激动剂的制备和其治疗骨骼病症的用途              
US6008362 由2-(4-氯-1-芳基-亚丁基)-肼硫代碳酰胺引起的HDL胆固醇的升高                                              
US5977170 作为HDL胆固醇的提升剂的4-[(氨基硫基甲基)亚联氨基]-4-芳基丁基氨基甲酸酯的制备                          
JP11209336       用于治疗心力衰竭的色满和药物的制备                      
WO9857928 由2-(4-氯-1-芳基-亚丁基)-肼硫代碳酰胺引起的HDL胆固醇的升高                                              
WO9857927 由4-[(氨基硫基甲基)亚联氨基]-4-芳基丁基氨基甲酸酯引起的HDL胆固醇的升高                                   
WO9857925 由2-[(氨基硫基甲基)亚联氨基]-2-芳基乙基氨基甲酸酯引起的HDL胆固醇的升高                                   
WO9827053        作为药物的磺酰胺和羧酰胺衍生物的制备                    
WO9809946 作为止喘药、抗过敏药和免疫抑制剂/免疫调节剂的新的N-取代的吲哚-3-乙醛酰胺的制备                           
DE19615262       作为抗动脉粥样硬化药的苯基甘氨醇酰胺                    
EP802188         作为抗动脉粥样硬化药的苯基甘氨醇酰胺                    
WO9616650        包含2-氨噻唑衍生物和其盐的抗菌或杀菌剂                  
 
US5491152 用于治疗动脉粥样硬化的环醚和硫醚的抑制ACAT的衍生物                                                
JP08092225 作为除草剂的O-(1，2，4-三唑-5-基)2-羟乙酰胺衍生物的制备                                                  
JP08092224 作为杀虫剂和杀螨剂的3，5-二苯基-1，2，4-三唑衍生物的制备                                                   
WO9505363   具有一氧化氮合成酶活性的脒衍生物                      
US5422355   作为GABA自身受体激动剂的抗抑郁(芳烷基)胺              
DD294706     作为GABA自身受体激动剂的抗抑郁(芳烷基)胺              
US5086073   作为GABA自身受体激动剂的抗抑郁(芳烷基)胺              
US5260331   作为GABA自身受体激动剂的抗抑郁(芳烷基)胺              
JP07285962   作为除草剂的(吡啶基氧基)吡唑衍生物的制备              
WO9413636 作为弹性酶抑制剂的N-氨甲酰基-2-[(氨基烷基)氨基甲酰基烷氧基]氮杂环丁酮和类似物的制备                   
US5348953   作为抗炎药和抗衰退药剂的氮杂环丁酮的制备              
CN1068815   作为抗炎药和抗衰退药剂的氮杂环丁酮的制备              
ZA9204659   作为抗炎药和抗衰退药剂的氮杂环丁酮的制备              
AU9218582   作为抗炎药和抗衰退药剂的氮杂环丁酮的制备              
AU660026     作为抗炎药和抗衰退药剂的氮杂环丁酮的制备              
WO9413636   作为抗炎药和抗衰退药剂的氮杂环丁酮的制备              
EP604798     作为杀虫剂和杀螨剂的N-芳基肼衍生物                    
EP585500     作为抗毒蕈碱药剂的二芳基哌嗪乙酰胺                    
WO9405648   作为抗毒蕈碱药剂的二芳基哌嗪乙酰胺                    
WO9310099   作为农用化学品的吡唑2-羟乙酰胺衍生物                  
EP553016 萘酰胺和磺酰胺的制备、它们的药学制剂和它们对于血清素激活受体的亲合性                                  
JP01104052 作为白细胞三烯拮抗剂和血管扩张剂的吡啶的衍生物的制备                                                
申请人保留在本公开中或更进一步的基于本公开的申请中提出限制性条件或从目前存在的任何权利要求或从可能存在的任何权利要求中加以限制的权利，包括请求保护本文公开的任何属或亚属，在任何参考文献(包括本文中提供的任何参考文献)中公开的任何化合物或化合物群组。
贯穿本公开使用下列简称、缩写、术语和定义。贯穿实验部分使用下列简称、缩写、术语和定义。简称和缩写：THF(四氢呋喃)，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，IPA(异丙醇)，TBAB(四-正丁基溴化铵)，TBTU[O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐]DIPEA(二异丙基乙胺)DCM(二氯甲烷)，DCE(二氯乙烷)，EDCI[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐]，DIBAL(二异丁基氢化铝)，LAH(氢化锂铝)，POCl3(三氯氧磷)g或gm(克)，L(升)，mL(毫升)，mp(熔点)，rt或RT(室温20-40℃)，过夜(8-12小时)，aq(水溶液)，min(分钟)，h或hr(小时)，min(分钟)，atm(大气压)，conc(浓缩)，MS或mass spec(质谱/光谱)，NMR(核磁共振)，IR(红外光谱)，RB(圆底)，RBF(圆底烧瓶)。除了这些缩写之外，可以使用化学部分的标准化学缩写，例如Me表示甲基、Et表示乙基等等。NMR缩写：br(宽峰)，apt(明显的)，s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，dq(双四重峰)，dd(双二重峰)，dt(双三重峰)，m(多重峰)。
一般合成方法。
室温是按照环境温度定义的，典型地从大约20℃至大约35℃。将冰浴(碎冰和水)温度定义为典型地从大约-5℃至大约0℃的范围。将回流温度定义为主要反应溶剂的沸点的±15℃。将过夜定义为从大约8至大约16小时的时间范围。将真空抽滤(水泵)定义为：出现典型地从大约5mmHg至大约15mmHg范围内的压力。将真空干燥定义为：使用高真空泵，压力范围典型地从大约0.1mmHg至大约5mmHg。将中和定义为：典型的酸基中和法，并且使用pH值试纸测定大约pH6至大约pH8的pH值范围。将盐水定义为饱和氯化钠水溶液。将氮气氛定义为：氮气通过带有油鼓泡系统的Drierite(TM)柱的正静压力。将浓氨水定义为大约15M溶液。熔点是利用水银温度计测定的，并且没有校正。
柱或薄层色谱的所有洗脱液是以体积∶体积(v:v)溶液的形式制备和报道的。用于反应后处理或产物分离的溶剂、试剂和溶剂和/或试剂的数量，可以是有机化学合成中的普通技术人员典型使用的那些，可以按照具体反应或所分离的产物来确定。例如：1)根据反应规模，碎冰数量典型地在大约10克至大约1000克的范围；2)在柱色谱中使用的硅胶数量是根据物质数量、混合物的复杂性和所使用层析柱的大小，并且典型地在大约5克至大约1000克的范围；3)根据反应规模，萃取溶剂体积典型地在大约10毫升至大约500毫升的范围；4)根据反应规模，用于化合物分离的洗涤物在大约10毫升至大约100毫升溶剂或含水试剂的范围；和5)根据所干燥溶剂的量和它的水含量，干燥试剂(碳酸钾，碳酸钠或硫酸镁)在大约5克至大约100克的范围。
光谱及其它仪器方法
NMR。本文描述的1H光谱是使用Varian Gemini 200MHz光谱仪获得的。在实施例中、或在显示为图形的任何NMR谱上表明了用于具体样品的光谱仪场强和NMR溶剂。典型地，1H NMR化学位移是低磁场中以百万分之一(ppm)的δ值形式报道的，四甲基硅烷(TMS)(δ＝0ppm)作为内标。将固体或液体样品溶于合适的NMR溶剂(典型地是CDCl3或DMSO-d6)中，放入NMR试样管中，并且按照光谱指导手册来收集数据。以可变温度方式分析大部分样品，典型地在大约55℃，然而在环境探头温度下，用探头收集一些样品的一些数据。NMR数据是使用Varian，VNMR 6.1 G版本提供的软件来处理的。
通过下列实施例来进一步举例说明本发明，无论如何不能将其视为对本公开范围施加限制，其仅仅是说明性的。相反，应该清楚地理解，本领域普通技术人员在阅读本文说明书之后，可以不背离本发明的精神，就可以自我暗示采取各种其它实施方案、改进和其同等物。因此，技术人员可以理解，可以通过下列实施例、取代基、试剂或条件的各种改变，按照公开内容进一步实施实验和实施例。在说明书中，包括下列实施例，在任何测量数据的公开中，包括温度、压力、时间、重量、百分比、浓度、范围、化学位移、频率、摩尔比等等，应该理解，这种测量数据分别是“大约”的数据。
实施例1
(3-{[3，5-双三氟甲基-苄基)-(2-环丙基甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
步骤(i)：2-氯-8-甲基-喹啉-3-甲醛的合成
在0℃，将DMF(1.22克，16.7毫摩尔)加入到配备有干燥管的烧瓶中，逐滴加入POCl3(7.32克，46.7毫摩尔)，同时搅拌。至此溶液中加入N-邻甲苯基乙酰胺(1.00克，6.7毫摩尔)，并在90℃将该溶液回流6小时。蒸馏出过量POCl3，将水加入到残余物中，并将其在室温下搅拌10分钟。滤出固体，真空干燥。用硅胶(100-200目)纯化粗品化合物，使用6％乙酸乙酯和石油醚，得到产物微黄色固体(产率：78％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)：δ 10.5(s，1H)58.71(s，1H)，7.83-7.79(m，1H)，7.74-7.70(m，1H)，7.56-7.49(m，1H)，2.79(s，3H)；m/z(EI-MS)：206(M+，100％).
步骤(ii)：2-(双(环丙基甲基)氨基)-8-甲喹啉-3-甲醛的合成：
Figure A200680053528D00822
将2-氯-8-甲基-喹啉-3-甲醛(.115克，0.559毫摩尔)和碳酸钾(0.231克，1.67毫摩尔)加入到25毫升两颈RB烧瓶中。向其中加入3毫升DMF，而后逐滴加入双-环丙基甲基胺(0.083克，0.67毫摩尔)。将反应混合物回流2小时，并冷却到室温。然后倾倒在碎冰(10毫升)上，用EtOAc(3 x 10毫升)提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到黄色油(0.081克，50％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 10.5(s，1H)，8.71(s，1H)，7.83-7.79(m，1H)，7.74-7.70(m，1H)，7.56-7.49(m，1H)，3.55-3.47(m，4H)，2.79(s，3H)，1.73-1.72(m，2H)，1.70-1.46(m，4H)，1.20-1.11(m，4H)；m/z(ES-MS)：295(M++1，100％)；IR(neat，cm-1)：3385，2948，1691.
步骤(iii)：3-((3，5-双(三氟甲基)苄基氨基)甲基)-N，N-双(环丙基甲基)-8-甲基喹啉-2-胺的合成
Figure A200680053528D00831
将2-(双(环丙基甲基)氨基)-8-甲喹啉-3-甲醛(0.081克，0.39毫摩尔)、3，5-双-三氟甲基苄胺(0.096克，0.39毫摩尔)和醋酸(0.047克，0.78毫摩尔)加入到25毫升RB烧瓶中。向其中加入2毫升甲醇，在室温搅拌15分钟。分批地加入氰基硼氢化钠(0.075克，0.77毫摩尔)，在室温另外连续搅拌1小时。在真空下，从反应混合物中除去甲醇，将水加入到该粗品中，用乙酸乙酯(3 x 50毫升)提取。用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，用硅胶(100-200目)柱色谱纯化粗品残余物，用4％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到标题胺(0.142克，产率：99％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.89-7.86(m，1H)，7.80(m，1H)，7.75-7.74(m，1H)，7.60-7.40(m，3H)，7.30-7.26(m，1H)，4.12(s，2H)，3.88(s，2H)，3.24-3.22(m，4H)，2.72(s，3H)，0.99-0.92(m，2H)，0.44-0.35(m，4H)，0.11-0.05(m，4H)；m/z(EI-MS)：522(M++1，100％)；IR(neat，cm-1)：3357，2929，2851.
步骤(iv)：N-(3，5-双(三氟甲基)苄基)-N-((2-(双(环丙基甲基)氨基)-8-甲基喹啉-3-基)甲基)氰酰胺的合成
Figure A200680053528D00832
在N2氛围中，向步骤(iii)中获得的3-((3，5-双(三氟甲基)苄基氨基)甲基)-N，N-双(环丙基甲基)-8-甲基喹啉-2-胺(0.176克，0.33毫摩尔)的MeOH(4毫升)溶液中加入碳酸氢钠(0.056克，0.67毫摩尔)，而后加入溴化氰(0.063克，0.60毫摩尔)。在室温下搅拌反应混合物2小时。真空除去溶剂，得到粗品残余物，将其溶于水，用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，真空浓缩，提供N-(3，5-双(三氟甲基)苄基)-N-((2-(双(环丙基甲基)氨基)-8-甲基喹啉-3-基)甲基)氰酰胺(0.118克，64％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.07(s，1H)，7.82(s，1H)，7.70(s，2H)，7.56-7.55(m，1H)，7.50-7.49(m，1H)，4.49(s，2H)，4.23(s，2H)，3.17-3.15(m，4H)，2.71(s，3H)，0.097-0.085(m，2H)，0.405-0.401(m，4H)，0.385-0.381(m，4H)；m/z(ES-MS)：547(M++1，100％)；IR(KBr，cm-1)：2273，1280.
步骤(v)：(3-{[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D00841
在N2氛围中，将N-(3，5-双(三氟甲基)苄基)-N-((2-(双(环丙基甲基)氨基)-8-甲基喹啉-3-基)甲基)氰酰胺(0.118克，0.216毫摩尔)、叠氮化钠(0.70克1.08毫摩尔)和氯化铵(.058克，1.08毫摩尔)加入到RB烧瓶中。向该反应混合物中加入DMF(2毫升)，回流1小时。将反应混合物冷却至室温，并将冰加入到其中，用乙酸乙酯(3 x 10毫升)提取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，而后真空浓缩，提供(3-{[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺黄色固体(0.125克，99％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.99(s，1H)，7.79-7.74(m，4H)，7.41-7.40(m，1H)，7.33-7.31(m，1H)，4.99(s，2H)，4.80(s，2H)，3.68(s，4H)，2.16(s，1H)1.56-1.06(m，11H)；m/z(ES-MS)：578(M++1，100％)；IR(KBr，cm-1)3680，2922，1660，1616.
步骤(vi)：(3-{[3，5-双三氟甲基-苄基)-(2-环丙基甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D00842
将(3-{[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺(0.4克，0.679毫摩尔)和碳酸钾(0.28克，2.03毫摩尔)加入到25毫升RB中。向其中加入4毫升DMF，并在室温搅拌反应混合物0.5小时。然后逐滴加入环丙烷甲基溴(0.11克，0.814毫摩尔)。将反应温度升至60℃，另外连续搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，将冰加入到其中，用乙酸乙酯(3 x 10毫升)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，提供粗品，将其用硅胶(100-200目)纯化，使用4％乙酸乙酯和石油醚，得到所需要的产物(0.25克，产率：57％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.87(s，1H)，7.70(s，2H)，7.44-7.39(m，2H)，7.23-7.19(m，1H)，4.93(s，2H)，4.64(s，2H)，4.30(d，J＝7.25Hz，2H)，3.20-3.18(m，4H)，2.71(s，3H)，1.04-0.99(m，2H)，0.98-0.95(m，1H)，0.69-0.64(m，2H)，0.48-0.44(m，2H)，0.39-0.36(m，4H)，0.08-0.07(m，4H)；(ES-MS)：m/z 644(M++1，100％)；IR(neat，cm-1)3384，1618，1580，1278.
实施例2
(3-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-环戊基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D00851
将(3-{[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺(0.4克，0.679毫摩尔)和碳酸钾(0.28克，2.03毫摩尔)加入到25毫升RB中。向其中加入4毫升DMF，并在室温搅拌反应混合物0.5小时。然后逐滴加入环戊基溴(0.12克，0.814毫摩尔)。将反应温度升至60℃，另外连续搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，将冰加入到其中，用乙酸乙酯(3x10毫升)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，提供粗品，将其用硅胶(100-200目)纯化，使用4％乙酸乙酯和石油醚，提供所需要的产物(0.3克，产率：67％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.87(s，1H)，7.70(s，3H)，7.44-7.41(m，2H)，7.23-7.20(m，1H)，5.09-5.05(m，1H)，4.92(s，2H)，4.62(s，2H)，3.20-3.19(m，4H)，2.71(s，3H)，2.23-2.18(m，4H)，1.94-1.89(m，2H)，1.76-1.71(m，2H)，1.03-0.99(m，2H)，0.39-0.35(m，4H)，0.09-0.07(m，4H)；(ES-MS)：m/z 658(M++1，100％)；IR(neat，cm-1)：3383，1578，1278.
实施例3
(3-{[3，5-双三氟甲基-苄基)-(2-环己基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D00861
将(3-{[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺(0.275克，0.46毫摩尔)和碳酸钾(0.19克，1.40毫摩尔)加入到25毫升RB中。向其中加入4毫升DMF，并在室温搅拌反应混合物0.5小时。然后逐滴加入环己基溴(0.09克，0.552毫摩尔)。将反应温度升至60℃，另外连续搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，将冰加入到其中，用乙酸乙酯(3 x 10毫升)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，提供粗品，将其用硅胶(100-200目)纯化，使用4％乙酸乙酯和石油醚，得到所需要的产物(0.125克，产率：39％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.87(s，1H)，7.70(s，3H)，7.44-7.40(m，2H)，7.23-7.19(m，1H)，4.92(s，2H)，4.62(s，2H)，4.56-4.50(m，1H)，3.20-3.19(m，4H)2.71(s，3H)，2.24-2.20(m，2H)，1.98-1.66(m，4H)，1.76-1.71(m，2H)，1.53-1.24(m，2H)，1.05-0.98(m，2H)，0.39-0.35(m，4H)，0.09-0.06(m，4H)；(ES-MS)：m/z 672(M++1，100％)；IR(neat，cm-1)：3417，1576，1278.
实施例4
(3-{[3，5-双三氟甲基-苄基)-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D00871
按照与实施例1相同的方法，使用异丙基溴代替环丙烷甲基溴，制备该化合物(0.12克，产率：44％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.87(s，1H)，7.71(s，3H)，7.43-7.41(m，2H)，7.22-7.20(m，1H)，4.93(s，2H)，4.92-4.88(m，1H)，4.63(s，2H)，3.20(d，J＝6.4Hz，4H)52.72(s，3H)，1.62(d，J＝6.7Hz，6H)，1.04-1.00(m，2H)，0.40-0.38(m，4H)，0.10-0.07(m，4H).(ES-MS)：m/z 632(M++1，100％)；IR(neat，cm-1)：3079，2925，1578，1278，1135.
实施例5
(2-{5-[[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-四唑-2-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯的合成
Figure A200680053528D00872
按照与实施例1相同的方法，使用(2-溴乙基)-氨基甲酸-叔丁基酯代替环丙烷甲基溴，制备该化合物(0.35克，产率：95％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.84(s，1H)，7.70(s，1H)，7.68(s，2H)，7.44-7.42(m，2H)，7.24-7.20(m，1H)，4.92(s，2H)，4.8(br s，1H)，4.66(s，2H)，4.59-4.56(m，2H)，3.73-3.69(m，2H)，3.19-3.12(m，4H)，2.71(s，3H)，1.53(s，9H)，0.89-0.85(m，2H)，0.39-0.35(m，4H)，0.09-0.05(m，4H)；(ES-MS)：m/z733(M++1，100％)；IR(neat，cm-1)：3358，2927，1582，1278.
实施例6
(3-{[[2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D00881
在25毫升RB中，将(2-{5-[[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-四唑-2-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(实施例5)(0.242克，0.33毫摩尔)溶于1毫升DCM中。将此溶液冷却至0℃，加入0.4毫升TFA和DCM(1:1)的混合物。在室温下连续搅拌1小时。然后将水加入到反应混合物中，用DCM(3 x 10毫升)提取。用盐水洗涤合并的有机层，真空浓缩，得到纯化合物(0.15克，产率：72％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.85(s，1H)，7.70-7.69(m，3H)，7.44-7.41(m，2H)，7.24-7.20(m，1H)，4.93(s，2H)，4.66(s，2H)，4，54-4.51(m，2H)3.31-3.28(m，2H)，3.20-3.18(m，4H)，2.71(s，3H)，0.99-0.86(m，2H)，0.40-0.35(m，4H)，0.10-0.07(m，4H)；(ES-MS)：m/z 633(M++1，100％)；IR(neat，cm-1)：2926，1580，1278.
实施例7
1-{5-[[2-(双-环丙基甲基-氨基)8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-四唑-2-基}-丙烷-2-醇的合成
Figure A200680053528D00891
将3-{[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺(0.4克，0.679毫摩尔)、三-叔丁基氧化锡(0.202克，0.33毫摩尔)在乙醇中回流4小时。在真空中，从反应混合物中除去乙醇，加入乙醚，而后加入甲基氧化丙烯(0.058克，1.00毫摩尔)。将反应回流过夜，真空除去醚。用硅胶(100-200目)柱色谱纯化粗品，使用氯仿，提供所需化合物(0.1克，产率：23％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.97(s，1H)，7.79(s，2H)，7.74(s，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.30-7.28(m，1H)，4.95-4.85(m，2H)，4，74-4.69(m，H)，4.36-4.31(m，1H)，4.14-4.10(m，1H)，4.00-3.94(m，1H)，3.21-3.119(m，4H)，2.71(s，3H)，1.19(d，J＝6.4Hz，3H)，1.02-0.96(m，2H)，0.41-0.36(m，4H)；(ES-MS)：m/z 648(M++1，100％)；IR(neat，cm-1)：3411，1593，1281.
实施例8
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-8-三氟甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
步骤(i)：3-苯基-N-(2-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺的合成
Figure A200680053528D00892
在0℃，将肉桂酰氯(20.7克，124.3毫摩尔)、2-三氟甲胺(20.0克，124.2毫摩尔)和碳酸钾(25.6克，185.5毫摩尔)的混合物在60毫升丙酮和50毫升水中搅拌2小时。将反应混合物倒入冰中，搅拌10分钟。过滤固体，真空干燥，提供所述化合物(25克，产率：69％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.37(d，J＝8.06，1H)，7.79-7.75(m，1H)，7.64-7.55(m，4H)，7.42-7.38(m，3H)，7.25-7.22(m，1H)，6.55-6.51(m，1H)；(ES-MS)：m/z 292(M+1，100％)；IR(KBr，cm-1)：3227，3012，1632，1318.
步骤(ii)：8-三氟甲基-1H-喹啉-2-酮的合成
Figure A200680053528D00901
将步骤(i)中获得的3-苯基-N-(2-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺(18.0克，61.8毫摩尔)和氯化铝(49.3克，371.1毫摩尔)加入到含有50毫升氯苯的250毫升RB烧瓶中。将反应混合物回流2小时，而后冷却到室温。将混合物倾倒在冰冷水中。滤出沉淀，用水洗涤，真空干燥，提供标题化合物(9.0克，产率：68％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ12.01(bs，1H)，7.98-7.95(m，1H)，7.63-7.56(m，1H)，7.43-7.28(m，2H)，6.88(s，1H)；(ES-MS)：m/z 302(M+89，100％)；IR(KBr，cm-1)：3007，2850，1664.
步骤(iii)：2-氯-8-三氟甲基-喹啉的合成
Figure A200680053528D00902
将8-三氟甲基-1H-喹啉-2-酮(8.35克，39.2毫摩尔)加入到25毫升RB中，加入POCl3(10毫升)，而后回流1小时。蒸馏出过量POCl3，将冰加入到反应混合物中。将其搅拌15分钟，滤出沉淀，而后真空干燥，提供标题化合物(3克，产率：33％)。
(ES-MS)：m/z 197(M-34，100％)；IR(KBr，cm-1)：3061，1575，1145.
步骤(iv)：2-氯-8-三氟甲基-喹啉-3-甲醛的合成
Figure A200680053528D00911
在-20℃，向丁基锂(0.498克，1.7毫摩尔)的2毫升干燥THF冷溶液中滴加入二异丙基胺(0.192克，1.9毫摩尔)，在0℃搅拌反应混合物1小时。然后将反应混合物再次冷却至-78℃，滴加入2-氯-8-三氟甲基-喹啉(0.4克，1.70毫摩尔)的4毫升干燥THF溶液，连续搅拌5-10分钟，然后滴加入甲酸乙酯(0.12克，1.7毫摩尔)，连续搅拌0.5小时。用氯化铵溶液淬灭正丁基锂，用醚(3 x 10毫升)提取。用盐水溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗品化合物。用硅胶(100-200目)纯化粗品残余物，使用10％乙酸乙酯∶石油醚，提供所需要的化合物(0.15克，34％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ 10.6(s，1H)，8.40(d，J＝7.5Hz，1H)，8.07(d，J＝7.9Hz5，1H)，7.96-7.88(m，1H)，7.79-7.71(m，1H)；(ES-MS)：m/z 260(M+1，60％)，258(M-1，100％)；IR(KBr，cm-1)：1710，1580.
步骤(v)：2-(双(环丙基甲基)氨基)-8-三氟甲基喹啉-3-甲醛的合成
按照与实施例1的步骤(ii)相同的方法，使用2-氯-8-三氟甲基-喹啉-3-甲醛代替2-氯-8-甲基-喹啉-3-甲醛，制备该化合物(0.92克，69％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 10.47(s，1H)，8.12-8.10(m，1H)，7.96-7.94(m，1H)，7.74-7.70(m.1H)，7.52-7.48(m，1H)，3.48-3.46(m，4H)，1.25-1.05(m，2H)，0.87-0.45(m，4H)30.10-0.06(m，4H)；(ES-MS)：m/z314(M-34，100％)；IR(neat，cm-1)：3075，1693，1021.
步骤(vi)：3-((3，5-双(三氟甲基)苄基氨基)甲基)-N，N-双(环丙基甲基)-8-三氟甲基喹啉-2-胺的合成
Figure A200680053528D00921
按照与实施例1的(iii)相同的方法，使用2-(双(环丙基甲基)氨基)-8-三氟甲基喹啉-3-甲醛代替2-(双(环丙基甲基)氨基)-8-甲基喹啉-3-甲醛，制备该化合物(产率：98％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.20-8.18(m，1H)，7.97-7.94(m，1H)，7.91-7.88(m，3H)，7.73-7.69(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，4.98(s，2H)，4.77(s，2H)，3.17-3.15(m，4H)50.79-0.73(m，2H)，0.28-0.26(m，4H)，0.003-.001(m，4H)；(ES-MS)：m/z 542(M-33，40％)，299(M-276，100％)；IR(neat，cm-1)：3005，1278，1134，1018.
步骤(vii)：N-(3，5-双(三氟甲基)苄基)-N-((2-(双(环丙基甲基)氨基)-8-三氟甲基喹啉-3-基)甲基)氰酰胺的合成
Figure A200680053528D00922
按照与实施例1的步骤(iv)中所提到方法的相同方法，使用3-((3，5-双(三氟甲基)苄基氨基)甲基)-N，N-双(环丙基甲基)-8-三氟甲基喹啉-2-胺代替3-((3，5-双(三氟甲基)苄基氨基)甲基)-N，N-双(环丙基甲基)-8-甲基喹啉-2-胺，制备该化合物(1.5克，产率：85％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.03-8.00(m，2H)，7.91-7.90(m，3H)，7.73-7.69(m，1H)，7.54-7.50(m，1H)，4.60(ss2H)4.53(s，2H)，3.28-3.26(m，4H)，0.94-0.87(m，2H)，0.043-0.032(m，4H).0.019-0.004(m，4H)；(ES-MS)：m/z 567(M-33，100％)；IR(Neat，cm-1)：3006，2210，1276，1012.
步骤(viii)：(3-{[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-8-三氟甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D00931
按照实施例1的步骤(v)中所提到方法的相同方法，使用N-(3，5-双(三氟甲基)苄基)-N-((2-(双(环丙基甲基)氨基)-8-三氟甲基喹啉-3-基)甲基)氰酰胺代替N-(3，5-双(三氟甲基)苄基)-N-((2-(双(环丙基甲基)氨基)-8-甲基喹啉-3-基)甲基)氰酰胺，制备该化合物(0.8克，产率：56％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.69(d，J＝8.3Hz51H)，8.18-8.13(m，1H)，8.00-7.98(ms 1H)，7.88-7.84(m，1H)，7.72-7.64(m，3H)，7.52-7.48(m5 1H)，5.28(s，2H)，5.12(s，2H)，3.27-3.25(m，4H)，0.90-0.73(m，2H)，0.43-0.26(m，4H)，0.03-0.002(m，4H)；(ES-MS)：m/z 617(M-26，80％)，574(M-69，100％)；IR(KBr，cm-1)3680，2922，1660，1616.
步骤(ix)：(3-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-三氟甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
向(3-{[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-8-三氟甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺(0.5克，0.77毫摩尔)的水(4毫升)悬浮液中加入氢氧化钠(0.062克，1.55毫摩尔)，在室温搅拌15分钟，而后加入二氯甲烷(4毫升)。向该反应混合物中加入硫酸二甲酯(0.117克，0.933毫摩尔)，而后加入四丁基溴化铵(0.012克，0.038毫摩尔)。搅拌反应1小时。从水层中分离有机层，用DCM(3 x 10毫升)提取水层，将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，而后真空浓缩，提供粗品残余物，将其用100-200目硅胶柱色谱纯化，使用8％乙酸乙酯和石油醚，提供(3-{[3，5-双三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-三氟甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺(0.1克，20％)的合成。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.67-8.65(m，1H)，8.19-8.17(m，1H)，7.83-7.79(m，1H)，7.66-7.64(m，4H).5.36(s，2H)，5.05(s，2H)，4.15(s，3H)，3.28(s，4H)，0.99-0.93(m，2H)，0.40-0.31(m，4H)，0.03-0.01(m，4H)；(ES-MS)：m/z 631(M-26，100％)；IR(KBT，cm-1)：3428，3082，2925；1618.
实施例9
(3-{[3，5-双三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-氯-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D00941
按照与实施例8的步骤(ix)相同的方法，使用(3-{[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-8-氯-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺代替(3-{[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-三氟甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺，制备该化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.83(s，1H)，7.71-7.67(m，4H)，7.47-7.45(m，1H)，7.25-7.18(m，1H)，4.88(s，2H)，4.64(s，2H)，4.22(s，3H)，3.27-3.25(m，4H)，0.89-0.83(m，2H)，0.43-0.38(m，4H)，0.15-0.07(m，4H)；(ES-MS)：m/z624(M+1，100％)；IR(KBr，cm-1)：2926，1578，1280.
实施例10
3-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-甲氧基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
步骤(i)：(3-{[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-8-甲氧基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D00951
按照与实施例1的步骤(i)相同的方法，只是使用N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺代替N-邻甲苯基乙酰胺，制备该化合物。
步骤(ii)：3-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-甲氧基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D00952
按照与实施例8的步骤(ix)相同的方法，使用3-{[(3，5-双三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-8-甲氧基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺，制备该化合物，纯度98.43％(HPLC：Symmetry ShieldRP8(150 x 4.6)20:80[0.01M KH2PO4:CH3CN]，217nm，Rt 11.095min)；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.82(s，1H)，7.71(s，1H)，7.65(s，2H)，7.24-7.22(m，1H)，7.17-7.15(m，1H)，6.98-6.96(m，1H)，4.91(s，2H)，4.65(s，2H)54.21(s，3H)，4.03(s，3H)，3.22-3.20(m，4H)，1.27-1.25(m，2H)，0.40-0.35(m，4H)，0.12-0.09(m，4H)；(ES-MS)：m/z 618(M+-1，100％)；IR(neat，cm-1)3422，1581，1279.
实施例11
3-{[3，5-双三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-异丙基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D00961
按照与实施例10的步骤(i)相同的方法，只是使用N-(2-异丙基苯基)乙酰胺代替N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺，制备该化合物浅黄色油(产率：53％)。
纯度98.01％(HPLC：Symmetry Shield RP8(150 x 4.6)20:80[0.01MKH2PO4:CH3CN]，217nm，Rt 11.608min)；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.84(s，1H)，7.71-7.69(m，3H)，7.48-7.47(m，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.32-7.28(m，1H)，4.91(s，2H)，4.68(s，2H)，4.19-4.14(m，1H)，3.96(s，3H)，3.18(d，J＝5.4Hz，4H)，1.37(d，J＝6.7Hz，6H)，0.95-0.93(m，2H)，0.38-0.34(m，4H)，0.07-0.04(m，4H)；(ES-MS)：m/z 632(M++1，100％)；IR(neat，cm-1)3079，2960，1279.
实施例12
2-{5-[[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-四唑-2-基}-乙醇的合成
Figure A200680053528D00962
按照与实施例1相同的方法，只是使用2-溴乙醇代替环丙烷甲基溴，制备该化合物(产率：56％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.84(s，1H)，7.69(d，J＝9.4Hz，3H)，7.44-7.41(m，2H)，7.24-7.20(m，1H)，4.67(s，2H)，4.63(s，2H)，4.62-4.60(m，2H)，4.16-4.09(m，2H)，3.19-3.18(m，4H)，2.71(s，3H)，1.02-1.00(m，2H)，0.40-0.35(m，4H)，0.09-0.07(m，4H).(ES-MS)：m/z634(M++1，100％)；IR(neat，cm-1)：3415，1583.
实施例13
[3-({(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-甲基)-8-甲基-喹啉-2-基]-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D00971
向2-{5-[[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-四唑-2-基}-乙醇(0.08克，0.126毫摩尔)(实施例12)中加入NaOH(0.010克，0.25毫摩尔)和水(1毫升)。在室温下搅拌反应15分钟，而后加入DCM(1毫升)，随后加入DMS(0.019克，0.15毫摩尔)和TBAB(0.002克，0.006毫摩尔)。连续反应过夜。蒸发溶剂，用DCM(2 x 10毫升)反萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。在旋转蒸发器上蒸发溶剂。通过制备性薄层色谱纯化所获得的残余物，用15％乙酸乙酯和石油醚洗脱，获得所需要的产物(0.30克，56％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.83(s，1H)，7.69-7.67(m，4H)，7.44-7.42(m，1H)，7.23-7.21(m，1H)，4.91(s，2H)，4.76-4.74(m，2H)，4.66-4.63(m，4H)，3.75(s，3H)，3.18(d，J＝6.7Hz，4H)，2.71(s，3H)，0.89-0.83(m，2H)，0.39-0.35(m，4H)，0.09-0.07(m，4H).(ES-MS)：m/z648(M+，100％)，692(M++45，100％).IR(neat，cm-1)：2925，1279.
实施例14
3-{[3，5-双三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-7，8-二甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D00981
按照与实施例10的步骤(i)相同的方法，只是使用N-(2，3-二甲基-苯基)-乙酰胺代替N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺，制备该化合物淡绿油(产率：32％)。
纯度99.31％(HPLC：Symmetry Shield RP8(150 x 4.6)20:80[0.01MKH2PO4:CH3CN]，220nm，Rt 11.88min)；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.78(s，1H)，7.69-7.67(m，2H)，7.34-7.32(m，1H)，7.16-7.14(m，1H)，4.90(s，2H)，4.64(s，2H)，4.21(s，3H)，3.17(d，J＝7.0Hz，4H)，2.67(s，3H)，2.45(s，3H)，1.02-0.98(m，2H)，0.37-0.36(m，4H)，0.35-0.34(m，4H)；(ES-MS)：m/z 618(M++1，100％)；IR(neat，cm-1)2926，1582，1185.
实施例15
3-{[3，5-双三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-苯并[h]喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D00982
按照与实施例10的步骤(i)相同的方法，只是使用N-萘-1-基-乙酰胺代替N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺，制备该化合物油(0.2克，25％)。
纯度97.96％(HPLC：Symmetry Shield RP8(150 x 4.6)20:80[0.01MKH2PO4:CH3CN]，210nm，Rt 11.69min)；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 9.21-9.18(m，1H)，7.91(s，2H)，7.86-7.64(m，6H)，7.62-7.49(m，1H)，4.96(s，2H)，4.60(s，2H)，4.20(s，3H)，3.27(d，J＝7.0Hz，4H)，1.06-1.01(m，2H)，0.99-0.85(m，4H)，0.86-0.35(m，4H)(ES-MS)：m/z 640(M++1，100％)；IR(neat，cm-1)2927，1582，1134.
实施例16
(S)-(+)-(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-乙基-(四氢-呋喃-2-基甲基)-胺的合成
按照与实施例1所述方法相似的方法，由2-[乙基-(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-8-甲基-喹啉-3-甲醛获得标题化合物无色的粘稠液体(产率：40％)。纯度98.58％(HPLC：YMC C8，20:80[KH2PO4(0.01M，pH3.2):CH3CN]，Rt 8.66min)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 7.83(s，1H)，7.70-7.67(m，3H)57.45-7.39(m，2H)，7.22-7.19(m，1H)，4.89(s，2H)，4.70(d，J＝8.5Hz，2H)，4.21(s，3H)，4.18-4.08(m，1H)，3.86-3.76(m，1H)53.69-3.60(m，1H)，3.56-3.43(m，2H)53.36-3.22(m，2H)，2.69(s，3H)，1.86-1.78(m，3H)51.55-1.46(m，1H)51.11(t，J＝6.81Hz53H)；[□]D+15.2°，c＝0.25％在MeOH中；MS(ESI)m/z 608(M+1)+.
实施例17
(R)-(-)-(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-乙基-(四氢-呋喃-2-基甲基)-胺的合成
按类似于实施例16所描述的方式，获得标题化合物无色的粘稠液体(10％)。
纯度：92.36％(HPLC：YMC C8，20:80[KH2PO4(0.01 M5 pH3.2):CH3CN]，Rt 40.98min)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 7.83(s，1H)，7.70-7.67(m，3H)，7.45-7.39(m，2H)，7.22-7.19(m，1H)，4.89(s，2H)5 4.70(d，J＝8.5 Hz5 2H)5 4.21(s，3H)5 4.18-4.08(m，1H)，3.86-3.76(m，1H)53.69-3.60(m，1H)5 3.56-3.43(m，2H)5 3.36-3.22(m，2H)5 2.69(s，3H)，1.86-1.78(m，3H)5 1.52-1.46(m，1H)，1.10(t，J＝6.81Hz，3H)；[□]D-10.0°，c＝0.25％在MeOH中；MS(ESI)m/z 608(M+1)+.
实施例18
(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D01002
按类似于实施例所描述的方式，使用6-氯-1-苯基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶-5-甲醛(起始原料，按照US 2858309描述的方法合成)，获得标题化合物无色的粘稠液体(63％)。纯度.99.03％(HPLC：YMC C8，20:80[KH2PO4(0.01M，pH3.2):CH3CN]，Rt 10.78min)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 8.40(d，J＝7.72Hz，2H)，7.95(s，1H)，7.85(s，1H)，7.72-7.68(m，3H)，7.53-7.47(m，2H)，7.29-7.24(m，1H)，4.87(s，2H)，4.65(s，2H)，4.22(s，3H)，3.19(d，J＝6.60Hz，2H)，1.0-0.95(m，2H)，0.40-0.37(m，4H)，0.081-0.047(m，4H)；MS(ESI)m/z 656(M+1)+.
实施例19
(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D01011
将{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-甲基-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基}-双-环丙基甲基-胺(0.3克，0.6毫摩尔)、5-溴-2-氯嘧啶(0.09克，0.5毫摩尔)、二异丙基乙胺(1毫摩尔)的异丙醇溶液在80-100℃加热4-6小时，随后蒸发挥发物，通过硅胶色谱纯化粗品，获得标题化合物无色的粘稠液体(产率：44％)。纯度：97.06％(HPLC：YMC C8，20:80[KH2PO4(0.01M，pH3.2):CH3CN]，Rt 22.71min)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 8.4(s，2H)，7.72-7.58(m，4H)55.03(s，2H)，4.77(s，2H)，3.95(s，3H)，3.13(d，J＝6.0Hz，4H)，2.39(s，3H)，0.98-0.82(m，2H)，0.46-0.35(m，4H)，0.18-0.08(m，4H)；MS(ESI)m/z 683(M+1)+，684(M+2)+.
实施例20
(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-1-环丙基甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丁基甲基-乙基-胺的合成
Figure A200680053528D01021
按照与实施例18所描述的方法相类似的方法，只是使用6-氯-1-环丙基甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(起始原料，按照US 2965643所描述方法的类似方法制备)，获得标题化合物无色的粘稠液体(产率：27％)。
纯度：97.84％(HPLC：YMC C8，20:80[KH2PO4(0.01M，pH3.2):CH3CN]，Rt 3.30min)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 7.77-7.63(m，5H)，4.77(s，2H)，4.62(s，2H)，4.27(d，J＝7.04Hz，2H)，4.22(s，3H)53.22-3.52(m，4H)，1.88-1.69(m，4H)，1.54-1.30(m，4H)，1.03(t，J＝7.04Hz，3H)，0.55-0.46(m，4H)；MS(ESI)m/z 622(M+1)+.
实施例21
(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D01022
按类似于实施例19所描述的方式，获得标题化合物无色的粘稠液体(0.25克，产率：66％)。
纯度：93.48％(HPLC：YMC C8，20:80[KH2PO4(0.01M，pH3.2):CH3CN]，Rt 11.97min)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 8.39(s，2H)，7.74-7.67(m，5H)，5.01(s，2H)，4.77(s，2H)54.48(q，J＝7.26Hz，2H)，3.13(d，J＝6.58Hz，4H)，1.53(t，J＝7.26Hz，3H)，0.82-0.96(m，2H)，0.40-0.36(m，4H)，0.07-0.04(m，4H)；MS(ESI)m/z 683(M+1)+，684(M+2)+.
实施例22
(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-(4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2-基]-氨基}-甲基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D01031
在环境温度下，将(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺(0.21克，0.3毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.05克，0.05毫摩尔)、(2-联苯)-二-叔丁基膦(0.01克，0.03毫摩尔)、叔丁醇钠(0.06克，0.6毫摩尔)、吗啉(0.05毫升，0.6毫摩尔)的混合物在甲苯中搅拌24小时。而后，用水淬灭反应混合物，用乙酸乙酯(2 x 30毫升)提取。将有机提取物合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品，提供标题化合物浅黄色液体(0.085克，40％)。
纯度：96.84％(HPLC：YMC C8，20:80[KH2PO4(0.01M，pH3.2):CH3CN]，PDA 264nm，流速1.2mL/min，Rt 11.57min)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 8.18(s52H)，7.76-7.66(m，5H)，5.03(s，2H)，4.80(s，2H)，4.48(q，J＝7.27Hz，2H)，3.89(t，J＝4.77Hz，2H)，3.28-3.05(m，8H)，1.52(t，J＝7.27Hz，3H)，0.82-0.96(m，2H)，0.42-0.33(m，4H)，0.09-0.05(m，4H)；MS(ESI)m/z 689(M+1)+.
实施例23
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-环丁基甲基-乙基-胺的合成
步骤(i)：2-(环丁基甲基-乙基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-甲醛的制备：
Figure A200680053528D01041
在氮气氛围中，将碳酸钾(0.62克，4.5毫摩尔)加入到2-氯-8-甲基-喹啉-3-甲醛(0.45克，2.2毫摩尔)和环丁基甲基-乙基-胺(0.47克，4.1毫摩尔)的无水二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中。在室温搅拌0.5小时之后，在80-95℃加热反应混合物20小时。而后，将反应冷却至室温，加入水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)，从含水混合物中分离有机层。将有机提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化残余物，提供标题化合物浅黄色液体(0.46克，75％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 10.13(s，1H)，8.41(s，1H)，7.61(d，J＝8.17，1H)，7.53(d，J＝7.72，1H)，7.61(t，J＝7.72，1H)，3.55-3.46(m，4H)，2.80-2.74(m，1H)，2.65(s，3H)52.01-1.67(m，6H)，1.23(t，J＝7.04Hz5 3H).
步骤(ii)：{3-[(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-甲基]-8-甲基-喹啉-2-基}-环丁基甲基-乙基-胺的制备
Figure A200680053528D01042
向2-(环丁基甲基-乙基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-甲醛(0.45克，1.6毫摩尔)和双-三氟甲基-苄胺(0.39克，1.6毫摩尔)的无水二氯乙烷(10.0毫升)溶液中加入冰醋酸(0.4毫升)，并在室温搅拌20分钟。慢慢地加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.68克，3.2毫摩尔)，并在室温搅拌反应过夜。真空蒸发挥发物之后，将水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)加入到残余物中，并分离有机层。收集有机层，并用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化残余物，提供所需要的化合物无色液体(0.485克，产率：60％)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ 7.89-7.75(m，4H)，7.53-7.44(m，2H)，7.28-7.23(m，1H)，3.94(s，2H)，3.79(s，2H)，3.37-3.24(m，4H)，2.70(s，3H)，2.69-2.58(m，1H)，1.88-1.57(m，6H)，1.16(t，J＝7.04Hz，3H).
步骤(iii)：(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-环丁基甲基-乙基-胺的制备
Figure A200680053528D01051
在80℃，将{3-[(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基}-甲基]-8-甲基-喹啉-2-基}-环丁基甲基-乙基-胺(0.23克，0.46毫摩尔)、5-溴-2-氯嘧啶(0.09克，0.46毫摩尔)和氟化钾(0.11克，1.8毫摩尔)的混合物在二甲基甲酰胺(10毫升)中加热过夜。将反应冷却至环境温度之后，加入水(10毫升)和EtOAc(20毫升)，搅拌0.5小时。而后，分离有机层，并用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化粗品，提供标题化合物无色液体(0.14克，47％)。
纯度：96.74％(HPLC：YMC C8，20:80[KH2PO4(0.01M，pH3.2):CH3CN]，PDA 240nm，流速1.2mL/min，Rt 65.59min)；1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ 8.40(s，2H)，7.71-7.66(m，4H)，7.43-7.38(m，2H)，7.22-7.17(m，1H)，4.96(s，2H)，4.75(s，2H)，3.30(d，J＝7.04Hz，2H)，3.2(q，J＝7.04Hz，2H)，2.69(s，3H)，2.67-2.60(m，1H)，1.87-1.54(m，6H)，1.10(t，J＝7.04Hz，3H).MS(ESI)m/z 661(M+1)+；668(M+2)+.
实施例24
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成：
Figure A200680053528D01061
按类似于实施例23所描述的方式，获得标题化合物无色液体(0.32克，82％)。
纯度：98.60％(HPLC：YMC C8，20:80[KH2PO4(0.01M，pH3.2):CH3CN]，PDA 254min，流速1.2mL/min，Rt 51.49min)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 8.40(s，2H)，7.24-7.68(m，4H)，7.44-7.38(m，2H)，7.22-7.18(m，1H)，5.06(s，2H)，4.78(s，2H)，3.21(d，J＝6.4Hz，4H)，2.71(s，3H)，1.04-0.97(m，2H)，0.39-0.34(m，4H)，0.09-0.06(m，4H)；MS(ESI)m/z619(M+1)+；680(M+2)+.
实施例25
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D01062
在环境温度下，将(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺(0.32克，0.47毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.07克，0.08毫摩尔)、(2-联苯)-二-叔丁基膦(0.02克，0.06毫摩尔)、叔丁醇钠(0.09克，1毫摩尔)、吗啉(0.08毫升，0.9毫摩尔)的混合物在甲苯中搅拌24小时。而后，用水淬灭反应混合物，用乙酸乙酯(2 x 30毫升)提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品混合物，提供标题化合物无色固体(0.11克，35％)。
Mp：123-124℃；纯度：99.46％(HPLC：YMC Pro C8，20:80[KH2PO4(0.01M，pH3.2):CH3CN]，PDA 264nm，流速1.2mL/min，Rt31.71min)]；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 8.18(s，2H)，7.75-7.67(m，4H)，7.43-7.38(m，2H)，7.22-7.18(m，1H)，5.05(s，2H)，4.79(s，2H)，3.91-3.85(m，4H)，3.21(d，J＝6.0Hz，4H)，3.09-3.06(m，4H)，2.71(s，3H)，1.03-.099(m，2H)，0.39-0.34(m，4H)，0.09-0.07(m，4H)；MS(ESI)m/z 685(M+1)+.
实施例26
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-乙基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成：
Figure A200680053528D01071
在100℃，将(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-甲基]-8-甲基-喹啉-2-基}-双-环丙基甲基-胺(0.32克，0.61毫摩尔)和2-氯-5-乙基嘧啶(0.4ml，3毫摩尔)的混合物在1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(5-10毫升)中搅拌过夜。蒸发挥发物之后，通过硅胶色谱纯化粗品，提供标题化合物无色液体(0.06克，16％)。
纯度：91.67％(HPLC：YMC Pro C8)，20:80[KH2PO4(0.01M，pH3.2):CH3CN]，PDA 240nm，流速1.2mL/min，PDA 240mn；Rt 44.76min)]；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 8.28(s，2H)，7.76-7.69(m，4H)，7.43-7.38(m，2H)，7.22-7.17(m，1H)，5.08(s，2H)54.81(s，2H)，3.22(d，J＝6.36Hz，4H)，2.71(s，3H)，2.56(q，J＝7.5Hz，2H)，1.29(t，J＝7.5Hz，3H)，1.08-0.98(m，2H)，0.39-0.34(m，4H)，0.12-0.06(m，4H)；MS(ESI)m/z628(M+1)+.
实施例27
N-[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N′，N′-二甲基-嘧啶-2，5-二胺的合成
按类似于实施例25所描述的方式，获得标题化合物无色液体(0.10克，37％)。
纯度：99.43％(HPLC：YMC Pro C8，20:80[KH2PO4(0.01M，pH3.2):CH3CN]，PDA 264nm，流速1.2mL/min，Rt 31.35min)；1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ 8.11(s，2H)，7.75-7.66(m，4H)，7.42-7.37(m，2H)，7.22-7.18(m，1H)，5.04(s，2H)，4.78(s，2H)，3.22(d，J＝6.3Hz，4H)，2.88(s，6H)，2.71(s，3H)，1.20-.098(m，2H)，0.39-0.34(m，4H)，0.10-0.06(m，4H)；MS(ES1)m/z 643(M+1)+.
实施例28
[3-({((3，5-双-三氟甲基-苄基)-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-甲基)-8-甲基-喹啉-2-基]-双-环丙基甲基-胺的合成
按类似于实施例25所描述的方式，获得标题化合物无色液体(0.07克，32％)。纯度：93.53％(HPLC：YMC Pro C8，20:80[KH2PO4(0.01M，pH3.2):CH3CN]，流速1.2mL/min，Rt 9.8min)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 8.19(s，2H)，7.74-7.67(m，4H)，7.41-7.39(m，2H)，7.21-7.17(m，1H)，5.04(s，2H)，4.78(s，2H)，3.21(d，J＝6.6Hz，4H)，3.16-3.13(m，4H)，2.71(s，3H)，2.67-2.61(m，4H)，2.04(s，3H)，1.03-.099(m5 2H)，0.38-0.33(m，4H)，0.10-0.06(m，4H).MS(ESI)m/z 698(M+1)+.
实施例29
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-嘧啶-2-基-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D01091
按类似于实施例26所描述的方式，制备标题化合物无色液体(0.14克，36％)。纯度：97.20％(HPLC：YMC Pro C8)，20:80[KH2PO4(0.01M，pH3.2):CH3CN]，PDA 240nm，流速1.2mL/min，Rt 28.96min)]；1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ 8.43(d，J＝4.5Hz，2H)，7.58-7.70(m，4H)，7.43-7.39(m，2H)，7.22-7.17(m，1H)，6.86(t，J＝4.5Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.82(s，2H)，3.22(d，J＝6.3Hz，4H)，2.71(s，3H)，1.08-0.99(m，2H)，0.41-0.34(m，4H)，0.11-0.06(m，4H).MS(ESI)m/z 600(M+1)+.
实施例30
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-吡啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
在80-100℃，将(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-甲基]-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺(0.3克，0.57毫摩尔)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.015克，0.016毫摩尔)、4，5-双-二苯基膦基-9，9-二甲基黄嘌呤(0.03克，0.05毫摩尔)、叔丁醇钠(0.08克，0.86毫摩尔)、2，5-二溴代吡啶(0.17gl，0.74毫摩尔)的混合物在甲苯中搅拌4小时。而后，将反应冷却至环境温度，用水稀释，并用乙酸乙酯(2 x 30毫升)提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗品，提供标题化合物无色液体(0.055克，14％)。纯度：99.56％(HPLC：YMCPro C8，20:80[KH2PO4(0.01M，pH3.2):CH3CN]，PDA 240nm，流速1.2mL/min，Rt 52.70min)]；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 8.22(d，J＝2.4Hz，1H)，7.77-7.32(m，4H)57.46-7.40(m，3H)，7.26-7.23(m，1H)，6.34(d，J＝6.9Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.79(s，2H)，3.18(d，J＝6.0Hz 4H)，2.71(s，3H)，1.05-.099(m，2H)，0.41-0.36(m，4H)，0.10-0.07(m，4H).MS(ESI)m/z678(M+1)+，679(M+2)+.
实施例31
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-异丙基-5-甲基-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
按照实施例8中提到的相似的试验方法，由2-(双-环丙基甲基-氨基)-6-异丙基-5-甲基-吡啶-3-甲醛制备标题化合物(0.2克，38.0％)。
纯度96.43％(HPLC：Symmetry Shield RP8，[0.01M KH2PO4(pH6.5，用KOH调节)：CH3CN]，210nm，Rt 9.156min)；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.72(s，1H)，7.68(s，2H)，7.17(s，1H)，4.79(s，2H)，4.64(s，2H)，4.18(s，3H)，3.14-3.09(m，1H)，2.95(d，J-7.0Hz，4H)，2.16(s，3H)，1.19(d，J＝6.7Hz，6H)，0.84-0.77(m，2H)，0.30-0.07(m，4H)，-0.02-0.01(m，4H)；CIMS：m/z 595(M+，100％)；IR(neat，cm-1)2963，1583
实施例32
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-异丙基-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D01111
按照在实施例31中提到的相似的试验方法，制备标题化合物(0.2克，25.0％)。纯度98.49％(HPLC：Symmetry Shield RP8，[0.01MKH2PO4(pH6.5，用KOH调节)：CH3CN]，210nm，Rt 8.281min)；1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.77(s，1H)，7.73(s，2H)，7.43(d，J＝7.0Hz，1H)，6.78(d，J＝7.0Hz，1H)，4.83(s，2H)，4.68(s，2H)，4.22(s，3H)，3.03(d，J＝6.0Hz，4H)，3.00-2.94(m，1H)，1.28(d，J＝6.8Hz，6H)，0.91-0.84(m，2H)，0.37-0.32(m，4H)，0.10-0.01(m，4H)；CI MS：m/z 581(M+，100％)；IR(neat，cm-1)2964，1583.
实施例33
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-乙基-5-甲基-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D01112
按照与实施例31中提到的方法的相似的试验方法，制备标题化合物(0.2克，24.0％)。纯度95.41％(HPLC：Symmetry Shield RP8，[0.01MKH2PO4(pH6.5，用KOH调节)：CH3CN]，210nm，Rt 7.534min)；1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.75(s，1H)，7.71(s，2H)，7.21(S，1H)，4.85(s，2H)，4.68(s，2H)，4.20(s，3H)，2.98(d，J＝7.0Hz，4H)，2.74-2.69(m，2H)，2.08(s，3H)，1.25(d，J＝7.5Hz，3H)，0.92-0.82(m，2H)，0.36-0.31(m，4H)，0.10-0.01(m，4H)；CI MS：m/z 581(M+，100％)；IR(neat，cm-1)2964，1583.
实施例34
(3-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-5-甲基-6-苯基-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
按照与实施例31中提到的方法相似的试验方法，制备标题化合物(0.24克，34％)。
纯度：97.41％(HPLC Symmetry ShieldRP8(150X4.6){0.01M KH2PO4：ACN}
210nm，RT：11.73min；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.73(s，3H)，7.5(d，J＝1.6Hz，2H)，7.53-7.33(m，4H)，4.88(s，2H)，4.71(s，2H)，4.20(s，3H)，2.99(d J＝6.7Hz，H)，2.23(s，3H)，0.89-0.82(m，4H)，0.35-0.32(m，4H)，0.01-0.001(m，4H)；ES-MS：m/z：630(100％，M+1).
实施例35
{5-[[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-四唑-2-基}-醋酸乙酯的合成
Figure A200680053528D01122
按照与实施例1相同的方法，使用溴乙酸乙酯代替环丙烷甲基溴，制备该化合物(产率：66％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.84(s，1H)，7.69(s，1H)，7.67(s，2H)，7.44-7.41(m，2H)，7.23-7.21(m，1H)，5.25(s，2H)，4.93(s，2H)，4.66(s，2H)，4.30-4.25(m，2H)，3.19-3.17(m，4H)52.70(s，3H)，1.30-1.21(m，3H)，0.88-0.85(m，2H)，0.39-0.34(m，4H)，0.09-0.05(m，4H)；(ES-MS)：m/z 676(M++1，100％)；IR(neat，cm-1)：3003，2925，1760.
实施例36
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
步骤(i)：N-氰基氯甲脒的合成
将浓盐酸(125毫升)冷却至-18℃。将氰氨基钠(15克，160毫摩尔)溶于20毫升水中，并迅速地加入到盐酸中。将烧瓶的温度保持在-20-35℃，并将内含物搅拌30分钟。将烧瓶升温到40℃，并再次冷却到-10℃。将获得的沉淀(N-氰基氯甲脒)过滤，用水(5毫升)洗涤，真空干燥，得到10克物质，其不用任何纯化就可以直接地用于下一步(产率：57.8％)。
步骤(ii)：2，4-二氯-[1，3，5]三嗪的合成
Figure A200680053528D01132
将N-氰基氯甲脒(6克，50毫摩尔)加入到二氯甲烷(50毫升)中，并冷却到0℃。向其中加入POCl3(4.1毫升，50毫摩尔)，随后加入DMF(50毫摩尔)。在室温下，将烧瓶的内含物从0℃开始搅拌过夜。将水(100毫升)加入到烧瓶中，用二氯甲烷(100毫升X3)提取化合物。用硫酸钠干燥有机层，真空浓缩，提供4.2克无色固体(产率：48.8％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.2(s，1H).
步骤(iii)：(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-氨基]甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D01141
将3-((3，5-双(三氟甲基)苄基氨基)甲基)-N，N-双(环丙基甲基)-8-甲基喹啉-2-胺(实施例1步骤-iii)(0.2克，0.38毫摩尔)、二异丙基乙胺(54μl，0.42毫摩尔)的混合物加入到DMF(20毫升)中，并在0℃搅拌5分钟。在0℃，将2，4-二氯-[1，3，5]三嗪(84毫克，0.57毫摩尔)加入到烧瓶中，并将内含物搅拌30分钟。将反应混合物加入到乙酸乙酯(100毫升)中，并用水(100毫升X3)洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。在柱色谱(硅胶230-400目)上纯化粗品。用2％乙酸乙酯/己烷洗脱，提供无色胶状物质(产率：67.9％)。
纯度：98.66％；1H NMR(CDCl3)：δ 8.53-8.51(m，1H)，δ7.77-7.70(m，4H)，7.47-7.43(m，2H)，7.24(s，1H)，5.14-5.11(m，2H)，4.82-4.77(m，2H)，3.20-3.19(m，4H)，2.71(s，3H)，1.03-0.86(m，2H)，0.41-0.39(m，4H)，0.11-0.0.06(m，4H)；ES-MS：m/z 635(M+，100％)IR(neat)cm-1：3386，2925，1566，1498，1421，1383，1354，1278，1174，1135，977，900，806，763，706，682，617.
实施例37
N-[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N′，N′-二甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺的合成
步骤(i)：(4-氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-二甲基-胺的合成
Figure A200680053528D01142
将N-氰基氯甲脒(2.4克，20毫摩尔)加入到二氯甲烷(50毫升)中，并冷却至0℃，加入POCl3(3.2毫升，40毫摩尔)，随后加入DMF(40毫摩尔)。从0℃起始，将烧瓶的内含物搅拌过夜，而后慢慢地加温至室温。将水(100毫升)加入到烧瓶中，用二氯甲烷(100毫升X3)提取化合物。用硫酸钠干燥有机层，真空浓缩，提供0.8克无色固体(产率：22.2％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.34(s，1H)，3.22-3.90(2s，6H)；(EI-MS)m/z：159(M++1，100％).
步骤(ii)：N-[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N′，N′-二甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺的合成
Figure A200680053528D01151
将3-((3，5-双(三氟甲基)苄基氨基)甲基)-N，N-双(环丙基甲基)-8-甲基喹啉-2-胺(实施例1，步骤-iii)(0.3克，0.57毫摩尔)、二异丙基乙胺(81μl，0.69毫摩尔)的混合物加入到DMF(20毫升)中，并在0℃搅拌5分钟。然后向其中加入(4-氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-二甲基-胺(100毫克，0.69毫摩尔)，并将内含物在60℃搅拌30分钟。将反应混合物加入到乙酸乙酯(100毫升)中，并用水(100毫升X3)洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。在柱色谱(硅胶230-400目)上纯化粗品。用2％乙酸乙酯/己烷洗脱，提供265毫克无色固体(产率：71.6％)。
纯度：99.24％；1H NMR(CDCl3)：δ 8.32-8.31(m，1H)，7.77-7.71(m，4H)，7.43-7.42(m，2H)，7.24(s，1H)，5.08-4.98(m，2H)，4.84-4.67(m，2H)，3.21-3.09(m，10H)，2.71-2.62(m，4H)，2.17(s，3H)，1.14-0.84，(m，2H)，0.38-0.36(m，4H)，0.07-0.04(m，4H).
ES-MS：m/z 644(M++1，100％)；IR(neat)cm-1：3385，2926，1618，1572，1510，1482，1408，1381，1353，1278，1234，1176，1135，1006，971，898，813，762，706，682，590.
实施例38
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D01161
将(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-氨基]甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺(实施例36)(60毫克，0.09毫摩尔)、二异丙基乙胺(13μl，0.1毫摩尔)的混合物加入到DMF(10毫升)中。将烧瓶冷却至0℃，搅拌内含物5分钟。向其中加入吗啉(12μl，0.13毫摩尔)，在0℃连续搅拌30分钟，而后加温至室温。将烧瓶的内含物加入到100毫升EtOAc中，用水(100毫升X3)洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。在柱色谱(硅胶230-400目)上纯化粗品。用2％EtOAc/己烷洗脱，提供58毫克无色物质(产率：78％)。
纯度：97.34％；1H NMR(CDCl3)：δ 8.33-8.30(m，1H)，7.78-7.72(m，4H)，7.44-.42(m，2H)，7.24(s，1H)，5.09-4.65(m，4H)，3.715(m，8H)，3.20-3.19(m，4H)，2.7(s，3H)，1.14-0.83(m，2H)，0.40-0.38(m，4H)，0.07-0.06(m，4H)；ES-MS：m/z 686(M++1，100％)；IR(neat)cm-1：3395，2925，2855，1618，1509，1515，1493，1445，1383，1351，1278，1225，1176，1136，1136，1019，991，972，897，858，812，761，706，682，582.
实施例39
(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-N，N-二甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D01171
在0℃，将{5-[(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-甲基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基}-双-环丙基甲基-胺(400毫克，0.76毫摩尔)和二异丙基乙胺(197毫克，1.5毫摩尔)的混合物在DMF(25毫升)中搅拌5分钟。然后加入(4-氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-二甲基-胺(144毫克，0.91毫摩尔)，并在60℃加热烧瓶1小时。将反应混合物加入到EtOAc(200毫升)中，并用水(200毫升X4)洗涤，最后用盐水(100毫升)洗涤。用柱色谱(硅胶230-400目)纯化粗品。用1.5％EtOAc/己烷洗脱，提供160毫克胶状物质(产率：32.45％)。
纯度：93％；1H NMR(CDCl3)：δ 8.32-8.29(m，1H)，7.70-7.62(m，4H)，7.24(S51H)，5.05-4.95(m，2H)，4.82-4.67(m，2H)，43.97(s，3H)，3.21-3.09(m，10H)，2.4(s，3H)，0.94-0.85(m，2H)，0.39-0.36(m，4H)，0.07-0.04(m，4H)；ES-MS：m/z 648(M++1，100％).
IR(neat)cm-1：3416，3080，3004，2931，1610，1573，1510，1318，1278，1175，1135，1005，813，682.
实施例40
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-甲基-喹啉-4-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
步骤(i)：2-(对甲苯基氨基-亚甲基)-丙二酸二乙酯的合成
Figure A200680053528D01172
将对甲苯胺(10克，0.093摩尔)加入到2-乙氧基亚甲基-丙二酸二乙酯(24.2克，0.11摩尔)中，并在110℃加热2小时。减压浓缩反应混合物，从反应中除去释放出的乙醇。用残余物(25.8克，100％)进行下一个反应，不用任何纯化。
步骤(ii)：4-氯-6-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯的合成
Figure A200680053528D01181
在0℃，用20分钟将氧氯化磷(83.6毫升，900毫摩尔)慢慢地加入到2-(对甲苯基氨基-亚甲基)-丙二酸二乙酯(28克，90毫摩尔)中，而后在115℃加热5小时。减压蒸馏出过量POCl3，用饱和碳酸钠中和残余物，用乙酸乙酯(500毫升X3)提取，用水(500毫升)和氯化钠(500毫升)洗涤。浓缩有机层，通过柱色谱纯化，使用100-200目硅胶；用5％乙酸乙酯/石油醚洗脱为浅黄色固体(12.0克，产率：51％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ9.1(s，1H)，8.1(s，1H)，8.02-7.98(d，J＝8.5Hz 1H)，7.66-7.62(d，J＝8.5Hz 1H)，4.54-4.44(q，J＝7.2Hz 2H)，2.58(s，3H)，1.50-1.42(t，J＝7.1Hz，3H)；(CI-MS)m/z：250(M+1+，100％).
步骤(iii)：(4-氯-6-甲基-喹啉-3-基)-甲醇的合成
Figure A200680053528D01182
在氮气氛中，将4-氯-6-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯(4克，16毫摩尔)加入到干燥THF(150毫升)中，并且在-78℃用30分钟时间加入DIBAL-H(20％溶液，在甲苯中)(12.5毫升，100毫摩尔)。从-78℃至室温搅拌烧瓶48小时，而后冷却至0℃。用饱和氯化铵溶液(150毫升)淬灭过量DIBAL-H。过滤沉淀，用乙酸乙酯洗涤。用水(500毫升X3)洗涤滤液。分离有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。将获得的固体用1％ EtOAc/己烷(150毫升X3)洗涤，以除去未反应的酯。将得到的白色固体过滤，真空干燥，得到1.7克物质(产率：51.5％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ 8.88(s，1H)，7.99-7.95(m，2H)，7.58-7.54(d，J＝8.5Hz 1H)，5.00(s，2H)，2.57(s，3H)；(CI-MS)：m/z 207(M+，100％).
步骤(iv)：4-氯-6-甲基-喹啉-3-甲醛的合成
Figure A200680053528D01191
将(4-氯-6-甲基-喹啉-3-基)-甲醇(500毫克，2.42毫摩尔)加入到二氯甲烷中，并向其中加入活化的氧化锰(IV)(6.6克，70毫摩尔)。搅拌内含物1小时。过滤氧化锰，用二氯甲烷(300毫升)洗涤。真空浓缩滤液，提供422毫克无色固体(产率：85.2％)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ 10.70(s，1H)59.20(s，1H)8.16-8.04(m，2H)，7.77-7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，2.63(s，3H)；(CI-MS)：m/z 205(M+，100％).
步骤(v)4-(双-环丙基甲基-氨基)-6-甲基-喹啉-3-甲醛的合成
Figure A200680053528D01192
向N二-环丙基甲胺(263毫克，2毫摩尔)和碳酸钾(484毫克，3毫摩尔)的混合物中加入在DMSO(25毫升)中的4-氯-6-甲基-喹啉-3-甲醛(360毫克，1.7毫摩尔)，并将烧瓶的内含物在130℃搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc(200毫升)稀释，并用水(200毫升X4)洗涤，最后用盐水(100毫升)洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用柱色谱(硅胶230-400目)纯化粗品。用10％ EtOAc/己烷洗脱，提供化合物黄色油(0.325克，产率：62％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 10.53(s，1H)，9.09(s，1H)，8.00-7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.60-7.58(d，J＝8.5Hz，1H)3.54-3.52(d，J＝6.7Hz，4H)，2.58(s，3H)，1.40-1.25(m，2H)，0.49-0.47(m，4H)，0.08-0.06(m，4H)；(CI-MS)：m/z 295(M+1+，100％).
步骤(vi){3-[(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-甲基]-6-甲基-喹啉-4-基}-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D01201
将4-(双-环丙基甲基-氨基)-6-甲基-喹啉-3-甲醛(310毫克，1毫摩尔)、3，5-双-三氟甲基-苄胺(334毫克，1.3毫摩尔)和醋酸(63μl，1毫摩尔)的混合物加入到甲醇(20毫升)中，并在0℃搅拌30分钟。在5分钟期间内，分批向其中加入硼氢化钠(130毫克，2毫摩尔)。在室温下搅拌内含物1小时，而后接纳在EtOAc(250毫升)中，用水(250毫升X3)洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用柱色谱(硅胶100-200目)纯化粗品。用2％EtOAc/己烷洗脱，提供0.490克胶质油(产率：89.2％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.86(s，1H)，8.00-7.75(m，6H)，7.48-7.45(d，J＝8.3Hz，1H)4.08-4.01(m，4H)，3.24-3.20(m，4H)，2.53(s，3H)，0.96-0.93(m，2H)，0.37-0.35(m，4H)，0.07-0.01(m，4H)；(CI-MS)：m/z522(M+1+，100％).
步骤(vii)：[4-(双-环丙基甲基-氨基)-6-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氰酰胺的合成
Figure A200680053528D01202
在室温下，将{3-[(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-甲基]-6-甲基-喹啉-4-基}-双-环丙基甲基-胺(490毫克，0.94毫摩尔)和碳酸氢钠(159毫克，1.87毫摩尔)的混合物在甲醇(10毫升)中搅拌5分钟。向其中加入溴化氰(149毫克，1.40毫摩尔)，并在室温下搅拌内含物30分钟。将反应混合物用EtOAc(200毫升)稀释，并用水(200毫升X3)洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用柱色谱(硅胶230-400目)纯化粗品。用0.5％甲醇/二氯甲烷洗脱，提供0.460克油性化合物(产率：89.6％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.86(s，1H)，8.00-7.75(m，6H)，7.53-7.52(d，J＝6.7Hz 1H)4.08-4.01(m，4H)，3.21-3.19(m，J＝6.7Hz，4H)，2.53(s，3H)，0.96-0.93(m，2H)，0.37-0.35(m，4H)，0.07-0.01(m，4H)；(CI-MS)：m/z 547(M+1+，，100％).
步骤(viii)：(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-甲基-喹啉-4-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
将[4-(双-环丙基甲基-氨基)-6-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氰酰胺(450毫克，0.824毫摩尔)、溴化锌(222毫克，0.986毫摩尔)和叠氮化钠(74毫克，1.138毫摩尔)的混合物在水(50毫升)中回流加热5小时。将烧瓶冷却到室温，并向其中加入5％盐酸。用EtOAc(100毫升X3)提取反应混合物。分离有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩，提供700毫克粗品化合物，其不用任何纯化就可以直接地用于下一步。
方案(ix)：(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-甲基-喹啉-4-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D01212
在0℃，将(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-甲基-喹啉-4-基)-双-环丙基甲基-胺(700毫克，1.18毫摩尔)和氢化钠(60％)(61毫克，1.5毫摩尔)的混合物在DMF(25毫升)中搅拌5分钟。然后向其中加入碘甲烷(337克，2毫摩尔)，并另外连续搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(200毫升)稀释，并用水(200毫升X4)洗涤，最后用盐水(100毫升)洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用柱色谱(硅胶230-400目)纯化粗品。用1.5％tOAc/己烷洗脱，提供0.205克胶状物质(产率：28.63％)。
纯度：95％；1H NMR(CDCl3)：δ 8.61(s，1H)，7.97-7.95(d，J＝8.3Hz1H)，7.78-767(m，4H)，7.48-7.46(d，J＝6.7Hz，1H)，5.10(s，2H)54.79(s，2H)，4.18s，3H)，3.18-3.16(d，J＝6.7Hz，4H)2.53(s，3H)，0.81-0.77(m，2H)，0.31-0.29(m，4H)，-0.008--0.02(m，4H).
ES-MS：m/z 604(M++1，100％)；IR(neat)cm-1：3004，1575，1505，1508，1426，1379，1279，1173，1134，1019，903，827，754，706，682.
实施例41
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-4-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
步骤(i)：2-苯基氨基亚甲基-丙二酸二乙酯的合成
Figure A200680053528D01221
将苯胺(10克，107毫摩尔)、2-乙氧基亚甲基-丙二酸二乙酯(27.8克，128毫摩尔)的混合物在110℃加热2小时。减压浓缩反应混合物，从反应中除去释放出的乙醇。用残余物(28.2克)进行下一个反应，不用任何纯化。
步骤(ii)：4-氯-喹啉-3-羧酸乙酯的合成
在0℃，用20分钟将氧氯化磷(98.6毫升，1.06摩尔)慢慢地加入到2-苯基氨基亚甲基-丙二酸二乙酯(28克，106毫摩尔)中，而后在115℃加热5小时。减压蒸馏出过量POCl3，用饱和碳酸钠中和残余物，用乙酸乙酯(500毫升X3)提取，用水(500毫升)和氯化钠(500毫升)洗涤。浓缩有机层，通过柱色谱纯化，使用100-200目硅胶；用5％乙酸乙酯/石油醚洗脱，提供12.5克产物(产率：50％)浅黄色固体。
ES-MS：m/z 236(M++1，100％).
步骤(iii)：4-(双-环丙基甲基-氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成
Figure A200680053528D01231
将4c-喹啉-3-羧酸乙酯(5克，20毫摩尔)和双-环丙基甲基-胺(3.98克，30毫摩尔)的混合物加入到异丙醇(50毫升)中，并将反应混合物回流10小时。然后减压除去异丙醇，用石油醚洗涤粗品，干燥，提供5.4克(产率：79％)黄色胶状物质。ES-MS：m/z 325(M++1，100％).
步骤(iv)：[4-(双-环丙基甲基-氨基)-喹啉-3-基]-甲醇的合成
在-78℃，在氮气氛中，将4-(双-环丙基甲基-氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯(1克，3.0毫摩尔)加入到DCM中，并在相同温度下、在20分钟期间内加入DIBAL-H(8.76毫升(20％溶液，在甲苯中)，12毫摩尔)。将反应混合物在室温下连续搅拌48小时。将它再次冷却至-78℃，用20分钟慢慢地加入饱和酒石酸钾钠溶液(15毫升)，用乙酸乙酯(100毫升X3)提取，用水(100毫升)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，减压浓缩，通过柱色谱纯化，使用100-200目硅胶。用1％甲醇/二氯甲烷洗脱，提供0.450克黄色胶状物质(产率：45％)。
1H NMR(CDCl3)δ：8.89(s，1H)，8.13-8.10(d，J＝9.134，1H)，8.07-8.04(d，，J＝9.40，1H)7.67(dd，J＝I.48，1.34Hz，1H)，7.49(dd，J＝I.6，1.4Hz，1H)，5.00(s，2H)，3.32-3.31(d，J＝6.99，4H)，1.03-0.96(m，2H)，0.45-0.40(m，4H)，0.06-0.02(m，4H)；ES-MS m/z：283(M++1，100％).
步骤(v)：4-(双-环丙基甲基-氨基)-喹啉-3-甲醛的合成
Figure A200680053528D01241
在室温下，将[4-(双-环丙基甲基-氨基)-喹啉-3-基]-甲醇(450毫克，1.5毫摩尔)和MnO2(1.3克，15毫摩尔)的混合物在二氯甲烷(15毫升)中搅拌30分钟。将反应混合物用二氯甲烷通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液，提供400毫克(产率：90％)黄色胶状物质。(CI-MS)：m/z：281(M++1，100％).
步骤(vi)：{3-[(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-甲基]-喹啉-4-基}-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D01242
向4-(双-环丙基甲基-氨基)-喹啉-3-甲醛(400毫克，1.4毫摩尔)，3，5-双-三氟甲基-苄胺(380毫克，1.5毫摩尔)在甲醇(20毫升)混合物中加入醋酸(2滴)。在室温下搅拌内含物30分钟，并在0℃、5分钟期间内将氰基氢硼化钠(176毫克，2.8毫摩尔)加入到其中。将烧瓶升温至室温，继续搅拌1小时。真空除去甲醇，并将水(15毫升)加入到残余物中。用乙酸乙酯(100毫升X3)提取粗品；用水(100毫升X3)洗涤有机层，用硫酸钠干燥。真空浓缩，提供0.468克(产率：65％)黄色胶状物质。
1H NMR(CDCl3)δ：8.93(s，1H)，8.11-8.06(m，2H)，7.87-7.75(m，3H)，7.63(t，J＝4.2Hz，1H)，7.48(t，J＝4.2Hz)，1H)，4.09(s，2H)，4.02(s，2H)，3.26-3.24(m，4H)，0.95-0.86(m，2H)，0.41-0.34(m，4H)，0.06-0.02(m，4H)；ES-MS：m/z 508(M++1，100％).
步骤(vii)：[4-(双-环丙基甲基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氰酰胺的合成
Figure A200680053528D01251
在0℃，将{3-[(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-甲基]-喹啉-4-基}-双-环丙基甲基-胺(460毫克，0.9毫摩尔)和碳酸氢钠(151毫克，1.8毫摩尔)的混合物在甲醇(20毫升)中搅拌30分钟，然后加入溴化氰(190毫克，1.8毫摩尔)，并将得到的反应混合物在室温下搅拌1小时。真空除去甲醇，将水(50毫升)加入到反应混合物中；用乙酸乙酯(100毫升X3)提取粗品，然后用水(100毫升X3)洗涤，将合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩，提供0.360克(产率：7％)浅黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ：8.91(s，1H)，8.13-8.11(d，J＝8.33，1H)，8.05-8.03(d，1H，J＝9.14)，7.90(S51H)，7.81(s，2H)，7.70(t，1H)，7.52(t，12H)，4.62(s，2H)54.39(s，2H)，3.23-3.21(d，J＝6.71Hz，4H)，0.88-0.81(m，2H)，0.39-0.37(m，4H)，0.08-0.04(m，4H)；ES-MS：m/z 533(M++1，100％).
步骤(viii)：(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-4-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D01252
将[4-(双-环丙基甲基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氰酰胺(350毫克，0.65毫摩尔)、叠氮化钠(51毫克，0.78毫摩尔)和溴化锌(175毫克，0.78毫摩尔)的混合物加入到水(15毫升)中，并回流1小时。加入5％盐酸，用乙酸乙酯(100毫升X3)提取粗品，用水(75毫升)洗涤；用硫酸钠干燥有机层，浓缩，提供0.300克(产率：80％)黄色胶状物质。其可以直接在下一个反应中使用。
步骤(ix)：(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-4-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D01261
在0℃，将(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-4-基)-双-环丙基甲基-胺(300毫克，0.52毫摩尔)和氢化钠(31毫克，0.78毫摩尔)的混合物加入到DMF(10毫升)中，搅拌20分钟，然在该温度下后加入碘甲烷(0.067毫升，1.04毫摩尔)，搅拌1小时。将水(20毫升)加入到反应混合物中，用乙酸乙酯(100毫升X3)提取，用水(75毫升)洗涤有机层。用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗品，将其用柱色谱纯化，使用230-400目硅胶，用5％乙酸乙酯/石油醚洗脱，提供0.107克(产率：35％)黄色胶状物质。
纯度：94％；1H NMR(CDCl3)：δ 8.68(s，1H)，8.09-8.04(m，2H)，7.75-7.47(m，5H)，5.09(s，2H)4.80(s，2H)，4.18(s，3H)，3.20-3.18(d，J＝6.7Hz，4H)，0.91-0.76(m，2H)，0.31-0.30(m，4H)，-0.008--0.05(m，4H)；ES-MS：m/z590(M++1，100％)；IR(neat)cm-1：3385，2926，1567，1500，1380，1279，1174，1134，1020，903，843，766，706，682.
实施例42
(6-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
步骤(i)：N-(2，3-二甲基-3H-咪唑-4-基)-乙酰胺的合成
Figure A200680053528D01262
将5％钯/碳(7.5克)加入到500毫升圆底烧瓶中，并向其中加入1，4-二噁烷(450毫升)。将1，2-二甲基-5-硝基-1H-咪唑(15.0克，106.2毫摩尔)加入到其中，并在室温下、在氢气氛围下平缓地搅拌12小时。非常慢地加入乙酸酐(30.1毫升，318.6毫摩尔)，并在室温下继续搅拌5小时；然后将反应混合物通过硅藻土，用二氯甲烷(500毫升)洗涤，真空浓缩滤液，得到15.0克(产率：92％)暗黄色油状液体。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.57(bs，1H)，6.65(s，1H)，3.39-3.34(s，3H)，2.37-2.31(s，3H)，2.28-2.24(s，3H)；(CI-MS)：m/z 153(M+100％)，110.
步骤(ii)：5-氯-23-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲醛的合成
Figure A200680053528D01271
在0℃，将N-(2，3-二甲基-3H-咪唑-4-基)-乙酰胺(15.0克，988.0毫摩尔)加入到POCl3(54.8毫升，588毫摩尔)中，在90℃搅拌3小时，然后在相同温度下、在30分钟期间内将DMF(22.72毫升，294毫摩尔)慢慢地加入到其中。将反应在相同温度下继续搅拌1.5小时。减压蒸馏出过量POCl3，然后用碳酸钠饱和溶液中和残余物，用乙酸乙酯(600毫升X3)提取，用水(300毫升)洗涤，用硫酸钠干燥有机层，真空浓缩。通过柱色谱纯化粗品化合物，使用100-200目硅胶。用1％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到5.25克(产率：25.6％)无色固体。1H NMR(CDCl3)：δ 10.5(s，1H)，8.46(s，1H)，3.83(s，3H)，2.67(s，3H)；(CI-MS)：m/z 210(M+1+，100％).
步骤(iii)：5-氯-2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲醛肟的合成
Figure A200680053528D01272
在0℃，向5-氯-2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲醛(4.2克，20毫摩尔)和盐酸羟胺(2.8克，40毫摩尔)的甲醇混合物中加入三乙胺(5.415毫升，40毫摩尔)，然后在室温下搅拌反应混合物12小时。减压蒸馏出甲醇，而后将残余物加入到冰冷水(500毫升)中，搅拌15分钟。滤出得到的固体，用水(500毫升)洗涤，而后真空干燥，得到3.0克(产率：66.9％)无色固体。(CI-MS)：m/z 225(M+1+，100％)，207，178，129.
步骤(iv)：5-氯-2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-腈的合成
Figure A200680053528D01281
将5-氯-2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲醛肟(2.2克，9.8毫摩尔)加入到乙酸酐(40毫升，过量)中，并在氮气氛中回流14小时。然后将反应混合物接纳在水(250毫升)中，用乙酸乙酯(100毫升X3)提取，用饱和碳酸氢钠溶液(100毫升)洗涤，随后用水(250毫升)洗涤，真空浓缩。用柱色谱纯化，使用230-400目硅胶，使用2％丙酮/二氯甲烷，得到1.1克(产率：54.4％)纯的无色固体。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ 8.67(s，1H)，3.75(s，3H)，2.66(s，3H)；(CI-MS)：m/z 207(M+1，100％).
步骤(v)：5-(双-环丙基甲基-氨基)-2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-腈的合成
Figure A200680053528D01282
在80毫升微波管中，将5-氯-2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-腈(1.0克，4毫摩尔)、双-环丙基甲基-胺(1.213克，9毫摩尔)和碳酸钾(1.339克，9毫摩尔)的混合物加入到DMF(20毫升)中，并在250W、120℃用微波照射60分钟。然后将反应混合物加入到乙酸乙酯(250毫升)中，用水(250毫升X3)洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层，真空浓缩。用柱色谱使用纯化粗品化合物，使用230-400目硅胶。用1％异丙醇/二氯甲烷洗脱，得到0.350克(产率：24.4％)无色固体。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ7.97-7.96(s，1H)，3.68-3.67(s，1H)，3.62-3.61(d，J＝6.7Hz 4H)2.56-2.54(s，3H)，0.87-0.81(m，2H)0.57-0.47(m，4H)，0.29-0.22(m，4H)；(CI-MS)：m/z295(M+1，100％).
步骤(vi)：5-(双-环丙基甲基-氨基)-2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲醛的合成
Figure A200680053528D01291
在-75℃，将5-(双-环丙基甲基-氨基)-2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-腈(0.220克，0.7毫摩尔)加入到二氯甲烷中，并在20分钟期间内逐滴加入DIBAL-H(20％溶液，在甲苯中)(0.630毫升，0.8毫摩尔)，而后在室温下搅拌12小时。在0℃，用酒石酸钾钠的饱和溶液淬灭反应混合物，用乙酸乙酯(250毫升X3)提取粗品，用水(250毫升X3)洗涤，用硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩，得到0.220克黄色油状液体。
(CI-MS)m/z：299(M+1，100％).
步骤(vii)：{6-[(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-甲基]-2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基}-双-环丙基甲基-胺的合成
在0℃，向5-(双-环丙基甲基-氨基)-2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲醛(0.220克，0.73毫摩尔)和3，5-双-三氟甲基-苄胺(215毫克，0.87毫摩尔)的甲醇(8毫升)混合物中加入醋酸(0.042毫升，0.073摩尔)，并将得到的反应混合物在相同温度下搅拌15分钟。加入NaCNBH3(0.069克，0.011毫摩尔)，并在室温下搅拌混合物45分钟。减压除去甲醇，用乙酸乙酯(250毫升)提取粗品，用水(250毫升X2)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩，得到0.220克无色胶状化合物。
步骤(viii)：[5-(双-环丙基甲基-氨基)-2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基甲基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氰酰胺的合成
Figure A200680053528D01301
在0℃，将{6-[(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-甲基]-2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基}-双-环丙基甲基-胺(0.220克，0.41摩尔)和碳酸氢钠(0.071毫克，0.83摩尔)的混合物在甲醇(8毫升)中搅拌15分钟。加入溴化氰(0.053克，0.05摩尔)，并在室温下继续搅拌1.5小时。减压除去甲醇，用乙酸乙酯(250毫升)提取，用水(250毫升X2)洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。减压浓缩，提供0.220克无色胶状的化合物。
步骤(ix)：(6-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D01302
将[5-(双-环丙基甲基-氨基)-2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基甲基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氰酰胺(0.220克，0.04毫摩尔)、叠氮化钠(0.130克，2毫摩尔)和氯化铵(0.106克，2毫摩尔)的混合物加入到DMF(15毫升)中，并在90℃加热2小时。将反应混合物加入到乙酸乙酯(250毫升)中，用水(250毫升X4)洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩，得到0.220克无色胶状液体。
步骤(x)：(6-([(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D01311
在0℃，向(6-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-双-环丙基甲基-胺(0.220克，3.7毫摩尔)的DMF(8毫升)溶液中加入60％氢化钠(0.017克，0.741毫摩尔)，并将得到的反应混合物在相同温度下搅拌15分钟。而后加入碘甲烷(0.046毫升，0.0741毫摩尔)，并继续搅拌30分钟。用乙酸乙酯(250毫升)提取粗品，用水(250毫升X2)洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩。用柱色谱纯化，使用230-400目硅胶，用1:1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到0.010克(产率：4.4％)纯的无色胶状化合物。
纯度：90.28％；1H NMR(CDCl3)：δ 7.76-7.65(m，4H)，4.94(s，2H)，4.64(s，2H)，4.8(s，3H)，3.73(s，3H)，3.01(d，J＝6Hz，4H)，2.57(s，3H)，0.92-0.81(m，2H)，0.33-0.29(m，4H)，0.00--0.09(m，4H)；ES-MS m/z：608(M+1+，100％)；IR(neat)cm-1：3358，2925，1688，1578，1484，1382，1279，1174，1135，1049，902，752，706，682.
实施例43
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
步骤(i)：1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成：
Figure A200680053528D01312
将1H-吲哚-2-羧酸(1克，6.2毫摩尔)溶于20毫升乙醇中。在0℃，伴随着搅拌，向其中滴加入亚硫酰氯(5.86克，49.68毫摩尔)，并在室温下继续搅拌30小时。蒸发过量的SOCl2，将水加入到残余物中，过滤悬浮液，提供标题化合物(1.0克，产率：85.5％)。
1H NMR(CDCl3)D 8.85(br s，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.44-7.28(m，2H)，7.23-7.12(m，2H)，4.41(q，J＝12Hz，2H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)；m/z(CI-MS)：190(M++1，100％).
步骤(ii)：3-甲酰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成：
Figure A200680053528D01321
将N-甲基甲酰苯胺(1.18克，8.73毫摩尔)和POCl3(1.26克，8.2毫摩尔)的溶液在室温下、在氮气氛中搅拌0.5小时。加入干燥1，2-二氯乙烷(10毫升)和1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1克，5.29毫摩尔)，并在80℃搅拌悬浮液6小时。将反应混合物倒入50％ NaOAc的水溶液(50毫升)中，过滤悬浮液，提供标题化合物(0.890克，产率：77.4％)。1H NMR(CDCI3)□10.76(s，1H)，9.31(br s，1H)，8.50-8.47(m，1H)，7.45-7.32(m，3H)，4.53(q，J＝7.2Hz，2H)，1.48(t，J＝7.0Hz，3H)；(CI-MS)：m/z 218(M++1，100％).
步骤(iii)：3-[(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
将步骤(ii)中获得的3-甲酰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2克，9.21毫摩尔)、3，5-双-三氟甲基苄胺(2.23克，9.21毫摩尔)和醋酸(1.66克，18.43毫摩尔)加入到50毫升RB烧瓶中。向其中加入10毫升甲醇，在室温搅拌15分钟。分批地加入氰基硼氢化钠(2.61克，27.64毫摩尔)，在室温另外连续搅拌1小时。在真空下，从反应混合物中除去甲醇，将水加入到该粗品中，用乙酸乙酯(3 x 50毫升)提取。用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，而后蒸发溶剂，得到所需要的化合物(3.8克，产率：93％)。(CI-MS)：m/z 445(M++1，90％).
步骤(iv)：3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氰基-氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
Figure A200680053528D01331
在N2氛围中，向步骤(iii)中获得的3-[(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.1克，0.22毫摩尔)的MeOH(10毫升)溶液中加入碳酸氢钠(0.38克，0.45毫摩尔)，随后加入溴化氰(0.028克，0.26毫摩尔)。在室温下搅拌反应混合物4小时。真空除去溶剂，得到粗品。将残余物溶于水中，用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，真空浓缩，将其用100-200目硅胶柱色谱纯化，使用20％乙酸乙酯和石油醚，提供3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氰基-氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.08克，产率：80％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.89(br s，1H)，7.76-7.73(m，2H)，7.60(s，2H)5 7.39-7.37(m，2H)，7.25-7.22(m，1H)，4.88(s，2H)，4.43-4.37(m，2H)，4.30(s，2H)，1.43-1.39(m，3H)；m/z(CI-MS)202M+-268，90％)，269(M+-202，40％)，469(M+，10％).
步骤(v)：3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
Figure A200680053528D01332
将步骤(iv)中获得的3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氰基-氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.5克，1.06毫摩尔)、叠氮化钠(0.381克，5.33毫摩尔)和氯化铵(0.316克，5.33毫摩尔)加入到装有干燥DMF(5毫升)的25毫升RB烧瓶中。在氮气氛中，将反应回流1小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(3x10毫升)提取水溶液，用盐水洗涤合并的有机层。用硫酸钠干燥溶剂，真空浓缩，提供标题化合物(0.3克，产率：56％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.89(br s，1H)，7.70(s，1H)，7.61(s，2H)，7.51-7.49(m，1H)，7.42-7.35(m，2H)，7.17-7.13(m，1H)，5.08(s，2H)，5.05(s，2H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，4.23(s，3H)，1.29(t，J＝7.0Hz，3H)；(CI-MS)：m/z 526(M+，100％).
步骤(vi)：3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-1H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
Figure A200680053528D01341
向3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-羧酸乙基(0.19克，0.37毫摩尔)的水悬浮液(4毫升)中加入氢氧化钠(0.03克，0.742毫摩尔)，并在室温搅拌15分钟，随后加入二氯甲烷(4毫升)。向反应混合物中加入硫酸二甲酯(0.051克，0.241毫摩尔)和四丁基溴化铵(0.006克，0.018毫摩尔)。搅拌反应15分钟。从水层中分离有机层，用二氯甲烷(3 x 10毫升)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，而后真空浓缩，提供粗品残余物，将其用100-200目硅胶柱色谱纯化，使用15％乙酸乙酯和石油醚，提供3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.18克，94％)。
Mp：130℃；纯度：97.37％(Symmetry shield RP 8[0.01M KH2PO4，ACN]，210nm，Rt＝5.81)；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.69(br s，1H)，7.70-7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.39(s，2H)，7.32-7.20(m，2H)，7.11-7.09(m，1H)55.35(s，2H)54.67(s，2H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，1.46(t，J＝7.0Hz，3H)；(CI-MS)：m/z 202(M+-311，100％)，512(M+，50％)；IR(neat，cm-1)：1708，1583，1278.
实施例44
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
在0℃，向NaH(0.003克，0.114毫摩尔)的DMF(2毫升)悬浮液中加入实施例43的步骤(vi)中获得的3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-1H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.03克，0.05毫摩尔)，并搅拌15分钟。在相同温度下，将碘甲烷(0.016克，0.114毫摩尔)加入到其中，并搅拌反应1小时。用乙酸乙酯(3 x 10毫升)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，而后真空浓缩，提供粗品残余物，将其用100-200目硅胶柱色谱纯化，使用15％乙酸乙酯和石油醚，提供3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.35克，70％)。
Mp：83℃；纯度：94.57％(Inertsil ODS[0.01M KH2PO4，ACN]5210.nm，Rt＝8.06).1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.65(m，1H)，7.53-7.52(m，1H)，7.33-7.26(m，4H)，7.11-7.07(m，1H)，5.29(s，2H)，4.64(s，2H)，4.78(q，J＝7.2Hz，2H)，4.23(s，3H)，1.27-1.23(m，3H)；(CI-MS)：m/z 541(M++1，100％)；IR(neat，cm-1)：1708，1583，1278.
实施例45
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
Figure A200680053528D01361
在0℃，向NaH(0.23克，1.9毫摩尔)的DMF(5毫升)悬浮液中加入实施例43的步骤(vi)中获得的3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.03克，0.05毫摩尔)，并搅拌15分钟。在相同温度下，将溴丙烷(0.23克，1.9毫摩尔)加入到其中，并搅拌反应1小时。用乙酸乙酯(3 x 20毫升)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，而后真空浓缩，提供粗品残余物，将其用100-200目硅胶柱色谱纯化，使用10％乙酸乙酯和石油醚，提供3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.2克，产率：38％)。
纯度：98.49％(Symmetry shield RP8[0.01M KH2PO4，ACN]，227.nm，Rt＝8.96)；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.67-7.65(m，1H)，7.53-7.52(m，1H)，7.34-7.30(m，4H.7.11-7.08(m，1H)，5.29(s，2H)，4.64(s，2H)，4.37-4.30(m，2H)，4.28-4.24(m，2H)，4.22(s，2H)，1.72-1.64(m，2H)，1.28-1.23(m，3H)，0.87-0.83(m，3H)；(CI-MS)：m/z 541(M++1，100％)；IR(neat，cm-1)：1708，1583，1278.
实施例46
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-环戊烷羰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
在0℃，向NaH(0.01克，0.45毫摩尔)的DMF(5毫升)悬浮液中加入实施例43的步骤(vi)中获得的3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.2克，0.38毫摩尔)，并搅拌15分钟。在相同温度加入到，将环丙烷羰基氯(0.05克，0.38毫摩尔)加入到其中。搅拌反应1小时。用乙酸乙酯(3 x 20毫升)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，而后真空浓缩，提供粗品残余物，将其用100-200目硅胶柱色谱纯化，使用12％乙酸乙酯和石油醚，提供3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-环戊烷羰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.1克，产率：42.3％)。
纯度：93.78％(Symmetry shield RP8[0.01M KH2PO4，ACN]，280nm，Rt＝7.77).1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.73-7.71(m，1H)，7.67-7.65(m，1H)，7.55(s，1H)，7.48(s，2H)，7.40-7.36(m，1H)，7.21-7.17(m，1H)，5.14(s，2H)，4.73(s，2H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，4.22(s，3H)，3.30-3.26(m，1H)，1.91-1.77(m，6H)，1.64-1.62(m，2H)，1.28(m，3H)；IR(neat，cm-1)：1713，1578，1279.
实施例47
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-乙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
Figure A200680053528D01381
在0℃，向NaH(0.01克，0.38毫摩尔)的DMF(5毫升)悬浮液中加入实施例43的步骤(vi)中获得的3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.1克，0.19毫摩尔)，并搅拌15分钟。在相同温度下，将碘甲烷(0.09克，1.08毫摩尔)加入到其中，并搅拌反应1小时。用乙酸乙酯(3 x 20毫升)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，而后真空浓缩，提供粗品残余物，将其用100-200目硅胶柱色谱纯化，使用15％乙酸乙酯和石油醚，提供3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-乙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.08克，80％)。
纯度：98.49％(Inertsil ODS 3V[0.01M KH2PO4，ACN]，210nm，Rt＝8.44)；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.68-7.65(m，1H)，7.52(m，1H)，7.33-7.30(m，4H)，7.11-7.07(m，1H)，5.29(s，2H)，4.65(s，2H)，4.43(q，J＝6.9Hz，2H)，4.31-4.25(m，2H)，4.22(s，3H)，1.30-1.22(m，6H)；(CI-MS)：m/z554(M+-2，10％)；IR(neat，cm-1)：1708，1583，1278.
实施例48
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-吲哚-1，2-羧酸乙酯的合成
Figure A200680053528D01382
在0℃，向NaH(0.01克，0.38毫摩尔)的DMF(5毫升)悬浮液中加入实施例43的步骤(vi)中获得的3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.1克，0.19毫摩尔)，并搅拌15分钟。在相同温度加入到，将氯甲酸乙酯(0.02克，0.22毫摩尔)加入到其中。搅拌反应4小时。用乙酸乙酯(3x20毫升)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，而后真空浓缩，提供粗品残余物，将其用100-200目硅胶柱色谱纯化，使用20％乙酸乙酯和石油醚，提供3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-吲哚-1，2-羧酸乙酯(0.05克，45％)。纯度：90.58％(Inertsil ODS[0.01M KH2PO4，ACN]，210nm，Rt＝13.19)；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.96-7.94(m，1H)，7.52-7.50(m，4H)，7.36-7.26(m，1H)，7.17-7.13(m，1H)，4.99(s，2H)，4.72(s，2H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，4.33(q，J＝7.2Hz，2H)，4.23(s，3H)，1.31-1.29(m，3H)；m/z(CI-MS)598(M++1，100％).
实施例49
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-环丙烷羰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
Figure A200680053528D01391
在0℃，向NaH(0.004克，0.18毫摩尔)的DMF(5毫升)悬浮液中加入实施例43的步骤(vi)中获得的3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.05克，0.095毫摩尔)，并搅拌15分钟。在相同温度下，将环丙烷羰基氯(0.012克，0.11毫摩尔)加入到其中，并搅拌反应6小时。用乙酸乙酯(3 x 20毫升)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，而后真空浓缩，提供粗品残余物，将其用100-200目硅胶柱色谱纯化，使用15％乙酸乙酯和石油醚，提供3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-环戊烷羰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.04克，产率：71％)。
纯度：98.45％(Inertsil ODS[0.01M KH2PO4，ACN]，210nm，Rt＝9.448.85)；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.89(m，1H)，7.67(m，1H)，7.53(s，2H)，7.38-7.31(m，2H)，7.2(m，1H)，5.35(s，2H)，4.75(s，2H)，4.32-4.27(m，2H)，4.20(s，3H)，2.04-1.96(m，1H)，1.29-1.24(m，4H)，1.14-1.12(m，3H)；m/z(CI-MS)595(M++1，100％)；IR(neat，cm-1)：1711，1581，1279.
实施例50
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-3H-吲哚-2-羧酸二乙基酰胺的合成
步骤(i)：3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-羧酸的合成
Figure A200680053528D01401
向3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.2克，0.38毫摩尔)的5毫升乙醇溶液中加入NaOH(0.076克，1.9毫摩尔)。在氮气氛中，将反应回流1小时。将反应混合物酸化，过滤悬浮液，提供标题化合物(0.1克，53％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ 11.33(br s，1H)，7.73(s，1H)，7.59-7.57(m，3H)，7.35-7.33(m，1H)，7.17-7.13(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，5.30(s，2H)，4.71(s，2H)，4.19(s，3H)；m/z(CI-MS)499(M++1，100％)；IR(neat，cm-1)：1578，1278，1133
步骤(ii)：3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-羧酸二乙基酰胺的合成
Figure A200680053528D01411
在N2氛围中，在0℃，向步骤(i)中获得的3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-羧酸(0.05克，0.10毫摩尔)的DCM(5毫升)溶液中加入EDC(0.36克，0.12毫摩尔)，随后加入TBTU(0.035克，0.12毫摩尔)。搅拌反应混合物10分钟，加入DIPEA(0.04克，0.3毫摩尔)，随后加入二乙胺(0.008克，0.10毫摩尔)，并在室温下继续搅拌4小时。将水加入到反应混合物中，用DCM(3 x 10毫升)提取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，真空浓缩，将其用100-200目硅胶柱色谱纯化，使用15％乙酸乙酯和石油醚，提供3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-羧酸二乙基酰胺(0.035克，产率：64％)。Mp 98℃；纯度：97.76％(hiertsil ODS 3V[0.01M KH2PO4，ACN]，215nm，Rt＝7.81).
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.14(bs，1H)，7.52(s，2H)，7.45-7.43(m，2H)，7.23-7.17(m，1H)，7.15-6.98(m，1H)，4.66(s，2H)，4.22(s，2H)，3.46-3.41(m，4H)，1.12(t，J＝7.1Hz，6H)；m/z(CI-MS)553(M+，100％).
实施例51
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸二乙基酰胺的合成
Figure A200680053528D01412
在0℃，向NaH(0.01克，0.36毫摩尔)的DMF(5毫升)悬浮液中加入实施例50中获得的3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-羧酸二乙基酰胺(0.1克，0.18毫摩尔)，并搅拌15分钟。在相同温度加入到，将碘甲烷(0.031克，0.216毫摩尔)加入到其中。搅拌反应6小时，用乙酸乙酯(3 x 20毫升)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，而后真空浓缩，提供粗品残余物，将其用100-200目硅胶柱色谱纯化，使用15％乙酸乙酯和石油醚，提供3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸二乙基酰胺(0.07克，60％)。
纯度：99.11％(Symmetry shield RP 8[0.01M KH2PO4，ACN]，220nm，Rt＝6.71)；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.56(s，2H)，7.44-7.39(m，2H)，7.20-7.18(m，2H)，7.00-6.97(m，1H)，5.38-5.34(m，1H)，4.74-4.70(m，1H)，4.56-4.52(m，1H)，4.36-4.32(m，1H)，4.22(s，2H)，3.65(s，3H)，3.62-3.56(m，2H)，3.34-3.29(m，1H)，3.15-3.09(m，1H)，1.21-1.17(m，3H)，1.03(t，J＝7.0Hz，3H)；mlz(CI-MS)567(M+，20％)；IR(neat，cm-1)：2933，1278，1132.
实施例52
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸双-环丙基甲基-酰胺的合成
Figure A200680053528D01421
在实施例50的步骤(ii)中，使用3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(0.08克，0.156毫摩尔)和双环丙基甲胺(0.02克，0.156毫摩尔)来代替使用3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-羧酸和二乙胺，合成标题化合物(0.05克，产率：62％)。
纯度：98.43％(Symmetry shield RP 8[0.01M KH2PO4，ACN]，220nm，Rt＝7.315)；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.53-7.51(m，1H)，7.42-7.40(m，2H)，7.19-7.17(m，2H)，7.00-6.96(m，1H)，5.39-5.36(m，1H)，4.73-4.69(m，1H)54.54-4.50(m，1H)，4.38-4.34(m，1H)，4.22(s，3H)，3.67(s，3H)，3.65-3.55(m，1H)，3.54-3.52(m，1H)，3.17-3.15(m，2H)，0.88-0.83(m，2H)，0.49-0.30(m，2H)50.53-0.50(m，4H)；(CI-MS)：m/z 620(M++1，90％).
实施例53
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-丙基-1H-吲哚-2-羧酸双-环丙基甲基-酰胺的合成
Figure A200680053528D01431
在实施例50的步骤(ii)中，使用3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-丙基-1H-吲哚-2-羧酸(0.16克，0.29毫摩尔)和双环丙基甲胺(0.37克，0.29毫摩尔)来代替使用3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-羧酸和二乙胺，合成标题化合物(0.08克，42％)。
纯度：98.49％(Symmetry shield RPl 8[0.01M KH2PO4，ACN]，220nm，Rt＝8.85).1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.51-7.48(m，3H)，7.24-7.21(m，2H)，7.19-7.17(m，1H)，7.04-7.00(m，1H)，4.69-4.58(q，J＝16.1Hz，2H)，4.20(s，3H)，4.15-4.08(m，1H)，3.92-3.85(m，1H)，3.70-3.64(m，1H)，3.55-3.45(m，1H)，3.13-3.12(m，4H)，1.82-1.660.88-0.83(m，2H)，1.29-1.22(m，2H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)，0.51-0.47(m，4H)，0.01(m，4H)；(CI-MS)m/z：648(M++1，60％).
实施例54
(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(8-甲基-2-丙硫基(propylsulfanyl)-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酸乙酯的合成
步骤(i)：8-甲基-2-丙硫基(propylsulfanyl)-喹啉-3-甲醛的合成
Figure A200680053528D01441
向2-氯-8-甲基喹啉-3-甲醛(2.055克，10毫摩尔)的乙醇(25毫升)溶液中加入无水碳酸钾(2.76克，20毫摩尔)，随后加入正丙硫醇(1.12毫升，13毫摩尔)。在氮气氛围下，将反应混合物回流加热1.75小时，同时搅拌。然后加入水(30毫升)，并在室温下搅拌混合物大约15小时。用乙醚提取混合物3次，并将合并的醚相顺序地用10％氢氧化钠和盐水洗涤一次。用碳酸钾干燥有机相，过滤，旋转蒸发浓缩。通过色谱(BiotageHorizon HPFC色谱系统，SiO2，80:20己烷∶乙酸乙酯)纯化物质，得到黄色固体(1.979克，80％)。该物质不用进一步纯化就可以用于下一步。HPLC：Inertsil ODS-3V C18，30:70[KH2PO4(0.01M，pH 3.2):CH3CN]，264nm，Rt 27min，77.5％纯度；1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)：□10.33(s，1H)，8.42(s，1H)，7.62-7.10(m，2H)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H)，3.37(t，J＝7.2Hz，2H)，2.75(s，3H)，1.87(六重峰，J＝7.2Hz，2H)，1.11(t，J＝7.5Hz，3H).
步骤(ii)：(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(8-甲基-2-丙硫基(propylsulfanyl)-喹啉-3-基甲基)-胺的合成
Figure A200680053528D01442
将3，5-双-(三氟甲基)苄胺(1.014克，4.2mraol)和8-甲基-2-丙硫基(propylsulfanyl)-喹啉-3-甲醛(1.006克，4.0毫摩尔)溶于无水甲醇(12毫升)中。然后加入醋酸(0.5毫升，8.8毫摩尔)，并在室温下、在氮气氛围下搅拌混合物大约1小时。加入氰基硼氢化钠(0.800克，12.6毫摩尔)，并在室温下搅拌混合物24小时。用饱和碳酸氢钠淬灭反应，而后在室温下搅拌15-20分钟。用乙醚提取混合物3次。用盐水洗涤合并的醚层2次，然后用无水碳酸钾干燥，过滤，真空浓缩。通过色谱(Biotage HorizonHPFC色谱系统，SiO2，90:10己烷∶乙酸乙酯)纯化物质，得到油(1.13克，58.6％)。
HPLC：Inertsil ODS-3V C18，30:70[KH2PO4(0.01M，pH3.2):CH3CN]，264nm，Rt 50.7min，99.5％纯度；1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)：□ 7.69-7.88(m，4H)，7.48-7.57(m，2H)，7.29-7.34(m，1H)，3.97(s，2H)，3.96(s，2H)，3.37(t，J＝7.2H，2H)，2.75(s，3H)，1.85(六重峰，J＝7.5Hz，3H；D2O交换，NH的重叠)，1.09(t，J＝7.5Hz，3H)；质谱：LC-MSD(ES+)：m/z 473(M+H，100).
步骤(iii)：(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(8-甲基-2-丙硫基(propylsulfanyl)-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酸乙酯的合成
Figure A200680053528D01451
将氯甲酸乙酯(0.4毫升，4.2毫摩尔)和碳酸钾(0.875克，6.3毫摩尔)加入到溶于无水THF(10毫升)的(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(8-甲基-2-丙硫基(propylsulfanyl)-喹啉-3-基甲基)-胺(1.058克，2.1毫摩尔)中。在室温下搅拌得到的混合物过夜。用二氯甲烷稀释混合物，用水洗涤一次。用碳酸钾干燥有机相，并旋转蒸发浓缩。将得到的样品真空干燥，得到浅黄色固体(1.18克，97％)。
M.P.：42℃；HPLC：Inertsil ODS-3V C18，30:70[KH2PO4(0.01M，pH3.2):CH3CN]，264nm，Rt 61.9min，99.6％纯度；1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)：□ 7.65-7.32(brm，3H)，7.51(t，J＝7.2Hz，2H)，7.32(t，J＝7.5Hz，1H)，4.67-4.58(m，4H)，4.3(q，J＝7.2Hz，2H)，3.34(t，J＝7.5Hz，2H)52.74(s，3H)，1.87-1.79(m，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，1.07(t，J＝7.5Hz，3H)；质谱：LC-MSD(ES+)：m/z 545(M+H，100).
实施例55
(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[8-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯的合成
将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(8-甲基-2-丙硫基(propylsulfanyl)-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酸乙酯(实施例54)(504毫克，0.9毫摩尔)溶于甲醇(15毫升)和水(10毫升)中，然后加入OXONE(5.54克，9毫摩尔)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷稀释混合物，用水洗涤一次，用盐水洗涤一次。用硫酸钠干燥有机相，并旋转蒸发浓缩。将得到的样品真空干燥，(Biotage Horizon HPFC色谱系统，SiO2，80:20己烷∶乙酸乙酯)得到白色固体(274毫克，51％)。
M.P.：98℃；HPLC：Inertsil ODS-3V C18，30:70[KH2PO4(0.01M，pH3.2):CH3CN]，264nm，Rt 40.9min，95.3％纯度；1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)：□ 8.2-8.0(brm，1H)，7.73-7.54(m，6H)，5.20-5.24(m，2H，旋转异构体)，4.68(s，2H)，4.31(brs，2H)，3.81-3.76(m，2H)，2.74(s，3H)，2.11-1.99(m，2H)，1.306-1.23(m，3H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H)；质谱：LC-MSD(ES+)：m/z 599(M+Na，100).
实施例56
(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[8-甲基-2-(丙烷-1-亚硫酰基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯的合成
Figure A200680053528D01471
将(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(8-甲基-2-丙硫基(propylsulfanyl)-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酸乙酯(实施例54)(116毫克，0.18毫摩尔)溶于甲醇(2毫升)和水(2毫升)中，随后加入双(单过氧邻苯二甲酸盐六水合物)镁(MMPP)(267.1毫克，0.54毫摩尔)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷稀释样品，用水洗涤一次，用盐水洗涤一次。干燥有机相，过滤，旋转蒸发浓缩。将得到的样品真空干燥过夜，(Biotage HorizonHPFC色谱系统，SiO2，70:80己烷∶乙酸乙酯)得到白色固体(80毫克，72％)。
M.P.：86℃；HPLC：Inertsil ODS-3V C18，20:80[KH2PO4(0.01M，pH3.2):CH3CN]，264nm，Rt 20.7min，99.8％纯度；1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)：□ 8.18-7.99(m，1H)，7.7(brs，3H)，7.65-7.60(m，2H)，7.54-7.49(m，1H)，5.24-5.10(brm，2H，旋转异构体)，4.72(s，2H)，4.28(q，J＝6.9Hz，2H)，3.30(t，J＝7.2Hz，2H)，2.77(s，3H)，1.95-1.72(m，2H)，1.27(t，J-6.6Hz，3H)，1.11(t，J＝7.5Hz，3H)；质谱：LC-MSD(ES+)：m/z561(M+H，100).
实施例57
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-氟-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
步骤(i)：2-(双-环丙基甲基-氨基)-6-氟-吡啶-3-甲醛的合成
Figure A200680053528D01472
将二异丙胺(1.4毫升，9.6mrnol)在醚(10毫升)中搅拌。用干冰和丙酮将溶液冷却至-78℃。加入正丁基锂(4毫升，9.6毫摩尔)，并将得到的溶液在-78℃搅拌大约15分钟。加入2，6-二氟吡啶(0.8毫升，8.7毫摩尔)，并在-78℃搅拌溶液大约2小时。加入N，N-二-环丙基甲基甲酰胺(1.71克，10.9毫摩尔)，并在-78℃搅拌溶液大约1小时。将溶液用10％磷酸钾淬灭。用醚(2 x 20毫升)提取溶液。用水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，而后真空浓缩，得到橙色油性产物。通过硅胶色谱纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物橙色油(224毫克，产率：10.3％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：□ 9.96(s，1H)，8.08(t，J＝8.4Hz，1H)，6.34(dd，J＝5.1，3.3Hz，1H)，3.48(d，J＝6.6Hz，4H)51.16-1.07(m，2H)，0.574-0.513(m，4H)，0.245-0.193(m，4H)；质谱：LC-MSD(ES+)：m/z248(M+1，100％).
步骤(ii)：{3-[(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-甲基]-6-氟-吡啶-2-基}-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D01481
向在THF(10毫升)中搅拌的2-(双-环丙基甲基-氨基)-6-氟-吡啶-3-甲醛(200毫克，0.8毫摩尔)中加入3，5-双-(三氟甲基)苄胺(198.1毫克，0.8毫摩尔)和醋酸(0.05毫升，0.8毫摩尔)。在室温下搅拌大约1小时之后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(237.5毫克，1.12毫摩尔)，并在室温下搅拌溶液过夜。用醚(2x10毫升)提取溶液。用水和盐水洗涤合并的有机层，用碳酸钾干燥，过滤，而后真空浓缩，得到标题化合物橙色油性产物(361毫克，产率：95％)。其不用纯化就可使用。1H NMR(CDCl3，300MHz)：□7.82-7.74(m，3H)，7.67(t，J＝8.4Hz，1H)，6.52(dd，J＝4.5，3.3Hz，1H)54.90(s，1H)，3.85(d，J＝13.5 Hz5 4H)，3.10(d，J＝6.9Hz，3H)，0.948-0.851(m，2H)，0.419-0.358(m，4H)50.069-0.011(m，4H)；质谱：LC-MSD(ES+)：m/z476(M+1，99.7％).
步骤(iii)：[2-(双-环丙基甲基-氨基)-6-氟-吡啶-3-基甲基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氰酰胺的合成
Figure A200680053528D01491
向在甲醇(10毫升)中搅拌的{3-[(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-甲基]-6-氟-吡啶-2-基}-双-环丙基甲基-胺(302毫克，0.64毫摩尔)中加入碳酸氢钠(139.6毫克，1.24毫摩尔)。在室温下搅拌大约15分钟之后，加入溴化氰(237.5毫克，1.12毫摩尔)，并在室温下搅拌溶液大约4小时。用乙酸乙酯(2 x 15毫升)提取溶液。用水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，而后真空浓缩，得到标题化合物橙色油性产物(284毫克，产率：87％)，其不用纯化就可使用。1H NMR(CDCl3，300MHz)：□7.89(s，1H)，7.81-7.73(m，3H)，6.61(dd，J＝4.5，3.6Hz，1H)，4.27(broad d，J＝23.4Hz，4H)，3.28(d，J＝6.9Hz，1H)，3.04(d，J＝6.6Hz，2H)；质谱：LC-MSD(ES+)：m/z 501(M+1，81％).
步骤(iv)：(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-氟-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D01492
向在异丙醇(5毫升)和水(10毫升)中搅拌的[2-(双-环丙基甲基-氨基)-6-氟-吡啶-3-基甲基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氰酰胺(244毫克，0.5毫摩尔)中加入叠氮化钠(38.4毫克，0.55毫摩尔)和溴化锌(115.6毫克，0.5毫摩尔)。回流搅拌过夜之后，用乙酸乙酯(2 x 15毫升)提取溶液。用水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，而后真空浓缩，得到标题化合物橙色油性产物(248毫克，产率：91％)，其不用纯化就可使用。质谱：LC-MSD(ES+)：m/z 544(M+1，82％).
步骤(v)：(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-氟-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D01501
向在水中(2毫升)搅拌的氢氧化钠(33.6毫克，0.8毫摩尔)中加入(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-氟-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺(222毫克，0.4毫摩尔)(在二氯甲烷(5毫升)中)。搅拌15分钟之后，加入硫酸二甲酯(0.05毫升，0.44毫摩尔)和四丁基溴化铵(7.5毫克，0.0176毫摩尔)，并在室温下搅拌溶液1小时。用二氯甲烷(2 x 15毫升)提取溶液。用水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，而后真空浓缩，得到橙色油性产物。通过硅胶色谱纯化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，提供标题化合物橙色油(124.6毫克，产率：56％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：□ 7.75-7.67(m，3H)，7.56(t，J＝8.1Hz，3H)，6.45(dd，J＝4.5，3.6Hz，1H)，4.67(宽峰d，J＝39.9Hz，4H)，4.20(s，3H)，3.03(d，J＝6.6Hz，4H)，0.900-0.809(m，2H)，0.399-0.338(m，4H)，0.063-0.025(m，4H)；质谱：LC-MSD(ES+)：m/558(M+1，90％).
实施例58
2-[4-(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-哌嗪-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮的合成
步骤(i)：8-甲基-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-喹啉-3-甲醛的合成
Figure A200680053528D01502
向溶于N，N-二甲基甲酰胺(7毫升)中的2-氯-8-甲喹啉-3-甲醛(0.2034克，1毫摩尔)中加入1-[2-(哌嗪-1-基)乙酰基]吡咯烷(0.2271克，1.15毫摩尔)，随后加入碳酸钾(0.1395克，1毫摩尔)。在氮气氛围中回流搅拌过夜之后，用二氯甲烷提取溶液。用水和盐水洗涤合并的有机层，用碳酸钾干燥，过滤，而后真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用90:9:1(二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH)洗脱，提供标题化合物黄色胶状的液体(166毫克，产率：46％)。
HPLC：YMC Pro C-S，40:30:30[KH2PO4(0.01M，pH3.2):CH3CN:甲醇]，264nm，Rt 2.5min，97.6％纯度.1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)：□ 10.15(s，1H)，8.50(s，1H)，7.68-7.58(m，2H)，7.34-7.29(m，1H)，3.97-3.46(brm，14H)，2.06-1.97(m，2H)，1.94-1.85(m，2H).
质谱：LC-MSD(ES+)：m/z 367(M+1，100).
步骤(ii)：2-(4-{3-[(3，5-双-三氟甲基-苄基氨基)-甲基]-8-甲基-喹啉-2-基}-哌嗪-1-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮的合成
Figure A200680053528D01511
向在THF(7毫升)中搅拌的8-甲基-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-喹啉-3-甲醛(152毫克，0.4毫摩尔)中加入3，5-双-(三氟甲基)苄胺(0.0995毫克，0.4毫摩尔)和醋酸(0.02毫升，0.4毫摩尔)。在室温下搅拌大约1小时之后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.1201毫克，0.56毫摩尔)，并在室温下、在氮气氛围中搅拌溶液过夜。用醚(2 x 10毫升)提取溶液。用水和盐水洗涤合并的有机层，用碳酸钾干燥，过滤，而后真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用90:9:1(二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH)洗脱，提供标题化合物褐色液体(144毫克，产率：60％)，其不用进一步纯化就可以使用。HPLC：YMC Pro C-8，40:30:30[KH2PO4(0.01M，pH3.2):CH3CN:甲醇]，254nm，Rt 5.0min，89.8％纯度；质谱：LC-MSD(ES+)：m/z 594(M+1，100).
步骤(iii)：2-[4-(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-哌嗪-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮的合成
Figure A200680053528D01521
向在N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)中搅拌的8-甲基-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-喹啉-3-甲醛(121毫克，0.2毫摩尔)中加入5-溴-2-氯嘧啶(0.0587毫克，0.3毫摩尔)和二异丙基乙胺(0.03毫升，0.2毫摩尔)。在氮气氛围中回流搅拌过夜之后，用二氯甲烷提取溶液。用水洗涤合并的有机层两次，用盐水洗涤一次，用碳酸钾干燥，过滤，而后真空浓缩。通过硅胶色谱纯化，用95:5(二氯甲烷∶甲醇)洗脱，提供标题化合物褐色半固体(140毫克，产率：92％)。
HPLC：YMC Pro C-8，30:70[KH2PO4(0.01M，pH3.2):CH3CN]，254nm，Rt 4.1min，95.3％纯度；1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)：δ 8.41(s，2H)，7.70-7.69(brm，2H)，7.62(s，2H)，7.42(t，J＝8.4Hz，2H)，7.26-7.20(m，1H)，5.00(s，2H)，4.78(s，2H)，3.50(q，J1＝9.3Hz，4H)，3.33(brt，J＝4.5Hz，4H)，3.20(s，2H)，2.73(brs，4H)，2.69(s，3H)，2.01-1.92(m，2H)，1.90-1.81(m，2H)；质谱：LC-MSD(ES+)：m/z 752(M+1，100).
实施例59
[3-({((3，5-双-三氟甲基-苄基)-[(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基]-甲基)-8-甲基-喹啉-2-基]-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D01522
按类似于实施例25所描述的方式，获得97.0％纯度(HPLC：YMCPro C8，20:80[KH2PO4(0.01M，pH3.2):CH3CN]，流速1.2mL/min，Rt 23.5min)的标题化合物浅黄色粘稠液体(0.11克，36％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ 7.88(s，1H)，7.77-7.72(m，3H)，7.46-7.39(m，2H)，7.24-7.19(m，1H)，6.82-6.77(m，2H)，6.69-6.63(m，2H)，4.72-4.69(m，4H)，3.85-3.80(m，4H)，3.21(d，J＝6.6Hz，4H)，3.08-2.98(m，4H)，2.72(s，3H)，1.09-1.0(m，2H)，0.43-0.35(m，4H)，0.13-0.06(m，4H)；MS(ESI)m/z683(M+1)+.
实施例60
4-{[[2-(双-环丙基甲基-氨基)8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-2，6-二-叔丁基-酚的合成
步骤(i)：[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基]-甲醇的合成
Figure A200680053528D01531
向实施例57的步骤(ii)中获得的2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-甲醛(0.276克，0.938毫摩尔)的5毫升THF溶液中加入硼氢化钠(0.042克，1.12毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌5分钟，然后将水加入到反应混合物中，用乙酸乙酯(3 x 10毫升)提取。用水和盐水分别洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥溶液。真空除去挥发物，得到纯化合物(0.25克，产率：93％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.88(s，1H)，7.58(m，1H)，7.56(m，1H)，7.48-7.46(m，1H)，5.18(brs，1H)，4.89(s，2H)，3.22-3.20(m，4H)，2.73(s，3H)，1.08-1.01(m，2H)50.14-0.10(m，4H)50.14-0.11(m，4H)；m/z(ES-MS)：297(M++1，100％)；
IR(neat，cm-1)：3382，1618，1050.
步骤(ii)：(3-叠氮基甲基-8-甲基-喹啉-2-基-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D01541
将三乙胺(1.75毫升，12.62毫摩尔)加入到步骤(i)中获得的[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基]-甲醇(1.2克，4.05毫摩尔)的15毫升DCM溶液中。将此溶液是冷却至0℃，在15分钟期间内加入甲磺酰氯(0.47毫升，12.62毫摩尔)。在室温搅拌反应混合物过夜，蒸发溶剂，得到所需要的甲磺酸2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基酯(1.5克，产率：90％)。
在25毫升RB烧瓶中，将甲磺酸酯(1.5克，4.03毫摩尔)溶于4毫升DMF中。向此溶液中加入叠氮化钠(0.786克，12.09毫摩尔)，并在40℃继续搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，而后将冰加入到其中，用乙酸乙酯(3 x 10毫升)提取。用水和盐水洗涤合并的有机层，真空除去挥发物，得到粗品，将其用硅胶(100-200目)柱色谱纯化，使用2％乙酸乙酯和石油醚，得到(3-叠氮基甲基-8-甲基-喹啉-2-基-双-环丙基甲基-胺(0.4克，产率：30％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.0(s，1H)，7.60-7.56(m，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.28-7.24(m，1H)，4.61(s，2H)，3.27-3.25(m，4H)，2.71(s，3H)，1.12-1.04(m，2H)，0.45-0.40(m，4H)，0.14-0.11(tn，4H)；m/z(ES-MS)：322(M++1，10％)，225(M+-42，100％)
步骤(iii)：(3-氨甲基-8-甲基-喹啉-2-基-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200680053528D01542
在25毫升RB中，将(3-叠氮基甲基-8-甲基-喹啉-2-基-双-环丙基甲基-胺(0.35克，1.09毫摩尔)溶于3毫升THF中。加入三苯基膦，随后加入一滴水，而后在40℃继续搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，而后倾倒在1N HCl(10毫升)溶液中，将其用乙酸乙酯稀释，用碳酸钾碱化，其中将pH值调节至9。用乙酸乙酯(3x10毫升)提取。用水和盐水洗涤合并的有机层，真空除去挥发物，得到所需要的胺(0.4克，产率：60％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.95(s，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.45-7.44(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，4.15-4.11(m，2H)53.24-3.17(m，2H)，2.72(s，3H)，1.07-1.03(m，2H)，0.46-0.41(m，4H)，0.14-0.10(m，4H)；m/z(ES-MS)：296(M++1，80％).
步骤(iv)：4-({[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2，6-二-叔丁基-酚的合成
Figure A200680053528D01551
将步骤(iii)中获得的(3-氨甲基-8-甲基-喹啉-2-基-双-环丙基甲基-胺(0.05克，0.17毫摩尔)、3，5-二-叔丁基-4-羟基-苯甲醛(0.096克，0.041毫摩尔)和醋酸(0.02克，0.338毫摩尔)加入到25毫升RB烧瓶中。向其中加入2毫升甲醇，在室温搅拌15分钟。分批地加入氰基硼氢化钠(0.021克，0.39毫摩尔)，在室温另外连续搅拌1小时。在真空下，从反应混合物中除去甲醇，将水加入到该粗品中，用乙酸乙酯(3 x 50毫升)提取。用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，用硅胶(100-200目)柱色谱纯化粗品残余物，用4％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到标题胺(0.05克，产率：69％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.09(s，1H)，7.72(m，2H)，7.68-7.66(m，1H)，7.58-7.57(m，1H)，7.45-7.43(m，1H)，4.35(s，2H)，4.03(s，2H)，3.08-3.06(m，4H)，2.73(s，3H)51.44(s，18H)，0.75(m，2H)，0.39-0.35(m，4H)，0.07-0.00(m，4H)；m/z(ES-MS)：514(M++1，100％).
步骤(v)：[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苄基)-氰酰胺的合成
在N2氛围中，向步骤(iv)中获得的4-({[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-氨基}-甲基)-2，6-二-叔丁基-酚(0.05克，0.097毫摩尔)的MeOH(4毫升)溶液中加入碳酸氢钠(0.016克，0.195毫摩尔)，随后加入溴化氰(0.018克，0.175毫摩尔)。在室温下搅拌反应混合物2小时。真空除去溶剂，得到粗品残余物，将其溶于水，用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，真空浓缩，提供[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苄基)-氰酰胺(0.035克，产率：66.7％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.05(s，1H)，7.57(m，1H)，7.48(m，1H)，7.30(s，1H)，7.03(s，2H)，4.40(s，2H)，4.06(s，2H)，3.18(m，4H)，2.71(s，3H)，1.44(s，3H)，1.02(m，2H)，0.40(m，4H)，0.09(m，4H)；m/z(ES-MS)：539(M++1，100％)；IR(KBr，cm-1)：3377，2211和1434.
步骤(vi)：4-{[[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-2，6-二-叔丁基-酚的合成
Figure A200680053528D01562
在N2氛围中，将步骤(v)中获得的[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苄基)-氰酰胺(0.035克，0.065毫摩尔)、叠氮化钠(0.021克，0.325毫摩尔)和氯化铵(0.175克，0.325毫摩尔)加入到RB烧瓶中。向该反应混合物中加入DMF(2毫升)，并在100℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温，将冰加入到其中，用乙酸乙酯(3x10毫升)提取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，而后真空浓缩，提供4-{[[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-2，6-二-叔丁基-酚(0.02克，产率：52.9％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.48-7.46(s，1H)，7.35-7.27(m，3H)，7.20(s，2H)，4.83(s，2H)，4.55(s，2H)，3.30-3.29(m，4H)，2.69(s，3H)1.4(s，18H)，1.21-1.10(m，2H)，0.54-0.49(m，4H)，0.19-0.15(m，4H)；m/z(ES-MS)：582(M++1，100％)；IR(KBr，cm-1)3637，2923，1434.
步骤(vii)：4-([[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-2，6-二-叔丁基-酚的合成
Figure A200680053528D01571
向4-{[[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-2，6-二-叔丁基-酚(0.3克，0.51毫摩尔)的水(5毫升)悬浮液中加入氢氧化钠(0.041克，1.032毫摩尔)，在室温搅拌15分钟，随后加入二氯甲烷(5毫升)。向该反应混合物中加入硫酸二甲酯(0.12克，1.032毫摩尔)，而后加入四丁基溴化铵(0.008克，0.02毫摩尔)。搅拌反应1小时。从水层中分离有机层，用DCM(3 x 20毫升)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，而后真空浓缩，提供粗品残余物，将其用100-200目硅胶柱色谱纯化，使用8％乙酸乙酯和石油醚，提供4-{[[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-2，6-二-叔丁基-酚(0.03克，产率：13％)。
纯度94.36％(HPLC：Symmetry Shield RP8(150 x 4.6)[0.01MKH2PO4:CH3CN]，218nM，Rt 12.55min)；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.74(s，1H)，7.42-7.39(m，2H)，7.20-7.17(m，1H)，7.03(s，2H)，5.17(s，1H)，4.82(s，2H)，4.53(s，2H)，4.17(s，3H)，3.21-3.19(m，4H)，2.70(s，3H)，1.33(s，18H)，1.08-1.00(m，2H)，0.38-0.34(m，4H)，0.10-0.06(m，4H)；m/z(ES-MS)：596(M++1，100％)；IR(neat，cm-1)3628，3383，1210.
实施例61
体外活性的测定
鉴定CETP抑制剂的体外基于荧光试验，是由列在下列中的方案的改进方案发展而来的：Bisgaier等人，J Lipid Res.，34(9)：1625-34(1993)，和Epps等人，Chem Phys Lipids.，77(1)：51-63(1995)。按照Bisgaier等人1993来制备受体和供体脂质微乳状液，只不过用0.67微克/毫升人类HDL(Calbiochem)来制备缓冲液。供体微乳状液含有类拟BODIPY-CE(分子探针)的荧光胆固醇酯，以分别在503nm和518nm处具有激发和辐射最大值为特征。CETP介导的荧光胆固醇酯转运至受体颗粒，是用2小时的时间周期检测的，使用FAM过滤装置(激发492nm，辐射516nm)，在MX3000P荧光板读数器(Stratagene)中。以0.14ng/μl的最后浓度使用重组体CETP酶(心血管靶标)，从而达到脂质转运。化合物产生的CETP抑制与DMSO对照物进行相比，并且用2小时时间内的控制CETP活性的百分数来制图。由活性图产生CETP抑制的IC50曲线。如上所述，活性化合物对于CETP的抑制也进行了试验，但是在3％人血清白蛋白片断V(Calbiochem)的存在下。
使用该方案，表明在实施例2、3、43、44、45和49中给药的化合物显示出CETP活性，具有小于或等于5μM的IC50值；在实施例1、4、5、6、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、36、37、42和46中得到的化合物显示了CETP活性，具有小于或等于1μM的IC50值。

Claims (102)

1.式(I)的化合物
Figure A200680053528C00021
或其盐，其前体药物，其非对映体混合物，其对映体，其互变异构体，其外消旋混合物或其任何组合，其中：
A选自：
Figure A200680053528C00022
Figure A200680053528C00023
其中
Ri在每次出现时独立地选自氢，卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基；
Rii在每次出现时独立地选自氢或烷基；
Riii在每次出现时独立地表示卤素，烷基，卤代烷基或烷氧基；
Riv在每次出现时独立地选自氢，烷基或-COR4或CO2R5；
Rv在每次出现时独立地选自烷基，芳基或-(CH2)m环烷基；
Rvi在每次出现时独立地选自卤素、烷基或芳基；
R4表示环烷基；
R5表示烷基；
m表示0-2，包括端值；
p是0至3的整数，包括端值；
Rr和Rs独立地表示-C(CH3)3或-CF3；
Rt表示氢或羟基；
R3在每次出现时独立地选自：
(i)选自下列的环状基团
Figure A200680053528C00031
或或
(ii)-CO2Et，当ZR1部分表示S、SO或SO2时；
Rb在每次出现时独立地选自：(i)甲基、异丙基、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2NHCO2CH(CH3)3、-(CH2)2NH2、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CO2Et；(ii)
Figure A200680053528C00033
或
Rc和Rf在每次出现时独立地选自：(i)氢、卤素、烷基、包含至少一个杂原子的杂环基，杂原子独立地选自>O、>N、或>S，其任一项具有至多6个碳原子；或(ii)NRyRz，其中Ry和Rz独立地表示氢或烷基；
Rd在每次出现时独立地选自氢，卤素，(C1-C3)烷基，-N(CH3)2，
Figure A200680053528C00035
或
Figure A200680053528C00036
Re独立地表示卤素；
Z表示N；或ZR1部分表示S、SO或SO2；或ZR1R2部分独立地表示
(i)-C(O)Z1Rg，其中Rg是氢、环烷基、芳基或(环烷基)烷基，Z1表示O或NRh，其中Rh是氢、烷基、环烷基或(环烷基)烷基；或(ii)
Figure A200680053528C00037
R5表示包含至少一个杂原子的杂环基，杂原子独立地选自>O、>N、或>S；
R1和R2在每次出现时独立地选自乙基、
Figure A200680053528C00041
或
Figure A200680053528C00042
2.权利要求1所要求的化合物，具有下式：
Figure A200680053528C00043
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体、其外消旋混合物或其任何组合。
3.权利要求2所要求的化合物，其中
A选自：
Figure A200680053528C00044
或
Figure A200680053528C00045
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体、其外消旋混合物或其任何组合。
4.权利要求2所要求的化合物，具有下式：
Figure A200680053528C00046
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体、其外消旋混合物或其任何组合，
其中：
Ri是Cl、-OCH3、-CH3、-CH(CH3)2或-CF3；
Rb表示a)甲基、异丙基、-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-OCH3、-CH2-CH2-NH-CO2CH(CH3)3、-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH(CH3)-OH、或-CH2-CO2Et；b)
Figure A200680053528C00051
或
Figure A200680053528C00052
5.权利要求4所要求的化合物，其中Ri和Rb独立地表示-CH3。
6.权利要求5所要求的化合物，是(S)-(+)-(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-乙基-(四氢-呋喃-2-基甲基)-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体、其外消旋混合物或其任何组合。
7.权利要求5所要求的化合物，是
(R)-(-)-(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-乙基-(四氢-呋喃-2-基甲基)-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体、其外消旋混合物或其任何组合。
8.权利要求2所要求的化合物，具有下式：
Figure A200680053528C00053
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体、其外消旋混合物或其任何组合，其中：
Riii是-CH3、CF3、Cl、-OCH3或-CH(CH3)2；
Rii是H或-CH3；
Rb在每次出现时独立地选自：(i)甲基、异丙基、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2NHCO2CH(CH3)3、-(CH2)2NH2、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CO2Et；(ii)
Figure A200680053528C00061
或
Figure A200680053528C00062
9.权利要求8所要求的化合物，其中Rii是氢。
10.权利要求8所要求的化合物，其是
(3-{[3，5-双三氟甲基-苄基)-(2-环丙基甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
11.权利要求8所要求的化合物，其是
(3-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-环戊基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基-}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
12.权利要求8所要求的化合物，其是
(3-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-环己基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
13.权利要求8所要求的化合物，其是
(3-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
14.权利要求8所要求的化合物，其是
(2-{5-[[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-四唑-2-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
15.权利要求8所要求的化合物，其是
(3-{[[2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
16.权利要求8所要求的化合物，其是
1-{5-[[2-(双-环丙基甲基-氨基)8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-四唑-2-基}-丙烷-2-醇；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
17.权利要求8所要求的化合物，其是
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-8-三氟甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
18.权利要求8所要求的化合物，其是
(3-{[3，5-双三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-氯-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
19.权利要求8所要求的化合物，其是
3-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-甲氧基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
20.权利要求8所要求的化合物，其是
3-{[3，5-双三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-异丙基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
21.权利要求8所要求的化合物，其是
2-{5-[[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-四唑-2-基}-乙醇；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
22.权利要求8所要求的化合物，其是
[3-({(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-甲基)-8-甲基-喹啉-2-基]-双-环丙基甲基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
23.权利要求8所要求的化合物，其是
3-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-7，8-二甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
24.权利要求8所要求的化合物，其是
{5-[[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-四唑-2-基}-醋酸乙酯；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
25.权利要求2所要求的化合物，具有下式：
Figure A200680053528C00081
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体、其外消旋混合物或其任何组合，其中：
Ri是Cl、-OCH3、-CH3、-CH(CH3)2或-CF3；
Rc表示卤素、-N(CH3)2或
26.权利要求25所要求的化合物，其中Ri是-CH3。
27.权利要求25所要求的化合物，是
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
28.权利要求25所要求的化合物，是
N-[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N′，N′-二甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
29.权利要求25所要求的化合物，是
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
30.权利要求2所要求的化合物，具有下式：
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体、其外消旋混合物或其任何组合，其中：
Ri是Cl、-OCH3、-CH3、-CH(CH3)2、-CF3；
Rd表示氢、-Br、-CH2CH3、-N(CH3)2、
Figure A200680053528C00092
或
Figure A200680053528C00093
31.权利要求30所要求的化合物，其中Ri表示-CH3。
32.权利要求30所要求的化合物，是
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
33.权利要求30所要求的化合物，是
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
34.权利要求30所要求的化合物，是
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-乙基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
35.权利要求30所要求的化合物，是
N-[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N′，N′-二甲基-嘧啶-2，5-二胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
36.权利要求30所要求的化合物，是
[3-({((3，5-双-三氟甲基-苄基)-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-甲基)-8-甲基-喹啉-2-基]-双-环丙基甲基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
37.权利要求30所要求的化合物，是
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-嘧啶-2-基-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
38.权利要求2所要求的化合物，具有下式：
Figure A200680053528C00111
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体、其外消旋混合物或其任何组合，其中：
Ri是Cl、-OCH3、-CH3、-CH(CH3)2、-CF3；
Rd表示氢、-Br、-N(CH3)2、
Figure A200680053528C00112
或
Figure A200680053528C00113
39.权利要求38所要求的化合物，其中Ri是-OCH3，Rd是-Br。
40.权利要求38所要求的化合物，是
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-环丁基甲基-乙基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
41.权利要求2所要求的化合物，具有下式：
Figure A200680053528C00114
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体、其外消旋混合物或其任何组合，其中：
Ri是Cl、-OCH3、-CH3、-CH(CH3)2或-CF3；
Re表示-Br。
42.权利要求41所要求的化合物，其中Ri是-CH3，Re是-Br。
43.权利要求41所要求的化合物，是
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-吡啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
44.权利要求2所要求的化合物，具有下式：
Figure A200680053528C00121
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体、其外消旋混合物或其任何组合，其中：
Rvi是F、Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或苯基；
Rii是H或-CH3；
Rb是-CH3。
45.权利要求44所要求的化合物，其中
Rvi是F、-CH2CH3、-CH(CH3)2或苯基；
Rii是H或-CH3；
Rb是-CH3。
46.权利要求44所要求的化合物，是
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-异丙基-5-甲基-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
47.权利要求44所要求的化合物，是
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-异丙基-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
48.权利要求44所要求的化合物，是
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-乙基-5-甲基-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
49.权利要求44所要求的化合物，是
(3-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-5-甲基-6-苯基-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
50.权利要求44所要求的化合物，是
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-氟-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
51.权利要求2所要求的化合物，具有下式：
Figure A200680053528C00131
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体、其外消旋混合物或其任何组合，其中：
Rv是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、苯基、或
Rii是-H或-CH3；
Rb在每次出现时独立地选自：(i)甲基、异丙基、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2NHCO2CH(CH3)3、-(CH2)2NH2、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CO2Et；(ii)或
Figure A200680053528C00142
52.权利要求51所要求的化合物，其中
Rv是-CH3或苯基；
Rii是-H或-CH3；
Rb是甲基。
53.权利要求51所要求的化合物，其中
(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
54.权利要求2所要求的化合物，具有下式：
Figure A200680053528C00143
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体、其外消旋混合物或其任何组合，其中：
Rv是-CH3，-CH2CH3，-CH(CH3)2，苯基，或
Figure A200680053528C00144
Rii是-H或-CH3；
Rb在每次出现时独立地选自：(i)甲基、异丙基、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2NHCO2CH(CH3)3、-(CH2)2NH2、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CO2Et；(ii)
Figure A200680053528C00145
或
Figure A200680053528C00146
55.权利要求54所要求的化合物，其中
Rv是
Figure A200680053528C00151
Rii是-H或-CH3；
Rb是甲基。
56.权利要求54所要求的化合物，是
5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-1-环丙基甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丁基甲基-乙基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
57.权利要求2所要求的化合物，具有下式：
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体、其外消旋混合物或其任何组合，其中：
Rv是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、苯基、或
Figure A200680053528C00153
Rii是-H或-CH3；
Rd表示氢、-Br、-N(CH3)2、
Figure A200680053528C00154
或
Figure A200680053528C00155
58.权利要求57所要求的化合物，其中
Rv是-CH3或-CH2CH3；
Rii是-H或-CH3；
Rd是-Br或
Figure A200680053528C00156
59.权利要求57所要求的化合物，是
(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
60.权利要求57所要求的化合物，是
(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
61.权利要求57所要求的化合物，是
(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-(4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2-基]-氨基}-甲基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
62.权利要求2所要求的化合物，具有下式：
Figure A200680053528C00161
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体、其外消旋混合物或其任何组合，其中：
Rv是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、苯基、或
Figure A200680053528C00162
Rii是-H或-CH3；
Rc表示卤素、-N(CH3)2、
Figure A200680053528C00163
或
63.权利要求62所要求的化合物，其中
Rv是-CH3；
Rii是-CH3；
Rc是-N(CH3)2。
64.权利要求62所要求的化合物，是
(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-N，N-二甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
65.权利要求2所要求的化合物，具有下式：
Figure A200680053528C00171
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体、其外消旋混合物或其任何组合，其中：
Riv是H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CO2CH2CH3、
Figure A200680053528C00172
或
Figure A200680053528C00173
Rb是-CH3；
Rg是-CH2CH3。
66.权利要求65所要求的化合物，是
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
67.权利要求65所要求的化合物，是
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
68.权利要求65所要求的化合物，是
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
69.权利要求65所要求的化合物，是
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-环戊烷羰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
70.权利要求65所要求的化合物，是
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-乙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
71.权利要求65所要求的化合物，是
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-吲哚-1，2-羧酸乙酯；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
72.权利要求65所要求的化合物，是
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-环丙烷羰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
73.权利要求2所要求的化合物，具有下式：
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体、其外消旋混合物或其任何组合，其中：
Riv是H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、CO2CH2CH3、
Figure A200680053528C00192
或
Figure A200680053528C00193
Rb是-CH3；
Rg是-CH2CH3或
Rh是-CH2CH3或
Figure A200680053528C00195
74.权利要求73所要求的化合物，其中Riv是H、-CH3或-CH2CH2CH3。
75.权利要求73所要求的化合物，是
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-3H-吲哚-2-羧酸二乙基酰胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
76.权利要求73所要求的化合物，是
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸二乙基酰胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
77.权利要求73所要求的化合物，是
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸双-环丙基甲基-酰胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
78.权利要求73所要求的化合物，是
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-丙基-1H-吲哚-2-羧酸双-环丙基甲基-酰胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
79.权利要求2所要求的化合物，具有下式：
Figure A200680053528C00201
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体、其外消旋混合物或其任何组合，其中：
Ri是氢或-CH3；
ZR1部分表示S、SO或SO2；
R2是-CH3、-CH2CH3或-CH2CH2CH3。
80.权利要求79所要求的化合物，其中
Ri是-CH3；
R2是-CH2CH3。
81.权利要求79所要求的化合物，是
(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(8-甲基-2-丙硫基-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酸乙酯；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
82.权利要求79所要求的化合物，是
(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[8-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
83.权利要求79所要求的化合物，是
(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[8-甲基-2-(丙烷-1-亚硫酰基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
84.权利要求2所要求的化合物，具有下式：
Figure A200680053528C00211
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体、其外消旋混合物或其任何组合，其中：
Rii在每次出现时独立地表示氢、-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2；
Rb在每次出现时独立地选自：(i)甲基、异丙基、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2NHCO2CH(CH3)3、-(CH2)2NH2、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CO2Et；(ii)
Figure A200680053528C00212
85.权利要求84所要求的化合物，其中
Rii是-CH3，Rb是甲基。
86.权利要求84所要求的化合物，是
(6-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-双-环丙基甲基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
87.权利要求2所要求的化合物，具有下式：
Figure A200680053528C00221
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体、其外消旋混合物或其任何组合，其中：
Rb在每次出现时独立地选自：(i)甲基、异丙基、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2NHCO2CH(CH3)3、-(CH2)2NH2、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CO2Et；(ii)
Figure A200680053528C00222
88.权利要求87所要求的化合物，是
3-{[3，5-双三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-苯并[h]喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
89.权利要求2所要求的化合物，具有下式：
Figure A200680053528C00223
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体、其外消旋混合物或其任何组合，其中：
Rii是H，-CH3或-CH(CH3)2；
Rb在每次出现时独立地选自：(i)甲基、异丙基、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2NHCO2CH(CH3)3、-(CH2)2NH2、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CO2Et；(ii)
Figure A200680053528C00231
或
Figure A200680053528C00232
90.权利要求89所要求的化合物，其中
Rii是H或-CH3；
Rb是甲基。
91.权利要求89所要求的化合物，是
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-甲基-喹啉-4-基)-双-环丙基甲基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
92.权利要求89所要求的化合物，是
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-4-基)-双-环丙基甲基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
93.权利要求1所要求的化合物，是
2-[4-(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-哌嗪-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
94.权利要求1所要求的化合物，是
[3-({((3，5-双-三氟甲基-苄基)-[(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基]-甲基)-8-甲基-喹啉-2-基]-双-环丙基甲基-胺；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
95.权利要求1所要求的化合物，是
4-{[[2-(双-环丙基甲基-氨基)8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-2，6-二-叔丁基-酚；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
96.权利要求1所要求的化合物，选自
(3-{[3，5-双三氟甲基-苄基)-(2-环丙基甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
(3-{[3，5-双三氟甲基-苄基)-(2-环戊基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
(3-{[3，5-双三氟甲基-苄基)-(2-环己基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
(3-{[3，5-双三氟甲基-苄基)-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
(2-{5-[[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-四唑-2-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯；
(3-{[[2-氨基-乙基)-2H-四唑-5-基]-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
1-{5-[[2-(双-环丙基甲基-氨基)8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-四唑-2-基}-丙烷-2-醇；
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-8-三氟甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
(3-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-氯-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
3-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-甲氧基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
3-{[3，5-双三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-异丙基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
2-{5-[[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-双三氟甲基-苄基)-氨基]-四唑-2-基}-乙醇；
[3-({(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-四唑-5-基]-氨基}-甲基)-8-甲基-喹啉-2-基]-双-环丙基甲基-胺；
3-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-7，8-二甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
3-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-苯并[h]喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
(S)-(+)-(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-乙基-(四氢-呋喃-2-基甲基)-胺；
(R)-(-)-(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-乙基-(四氢-呋喃-2-基甲基)-胺；
(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-1-环丙基甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丁基甲基-乙基-胺；
(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-(4-吗啉-4-基-苯基)-嘧啶-2-基]-氨基}-甲基)-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺；
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-环丁基甲基-乙基-胺；
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-吗啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-乙基-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
N-[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N′，N′-二甲基-嘧啶-2，5-二胺；
[3-({((3，5-双-三氟甲基-苄基)-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-甲基)-8-甲基-喹啉-2-基]-双-环丙基甲基-胺；
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-嘧啶-2-基-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-吡啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-异丙基-5-甲基-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-异丙基-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-乙基-5-甲基-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
(3-{[3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-5-甲基-6-苯基-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
{5-[[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-氨基]-四唑-2-基}-醋酸乙酯；
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-氯-[1，3，5]三嗪-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
N-[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-N-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-N′，N′-二甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺；
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-吗啉-4-基-[1，3，5]三嗪-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(4-N，N-二甲基氨基-[1，3，5]三嗪-2-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺；
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-甲基-喹啉-4-基)-双-环丙基甲基-胺；
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-4-基)-双-环丙基甲基-胺；
(6-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-双-环丙基甲基-胺；
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-环戊烷羰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-乙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-吲哚-1，2-羧酸乙酯；
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-环丙烷羰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-3H-吲哚-2-羧酸二乙基酰胺；
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸二乙基酰胺；
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸双-环丙基甲基-酰胺；
3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-丙基-1H-吲哚-2-羧酸双-环丙基甲基-酰胺；
(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(8-甲基-2-丙硫基-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酸乙酯；
(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[8-甲基-2-(丙烷-1-磺酰基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯；
(3，5-双-三氟甲基-苄基)-[8-甲基-2-(丙烷-1-亚硫酰基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯；
(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6-氟-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
2-[4-(3-{[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-哌嗪-1-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮；
[3-({((3，5-双-三氟甲基-苄基)-[(4-吗啉-4-基-苯基)-氨基]-甲基)-8-甲基-喹啉-2-基]-双-环丙基甲基-胺；
4-{[[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-2，6-二-叔丁基-酚；
或其盐、其前体药物、其非对映体混合物、其对映体、其互变异构体或其外消旋混合物。
97.药物组合物，其包含药学可接受的载体和至少一种权利要求1所要求的式(I)的化合物。
98.按照权利要求97的药物组合物，进一步包含下列中的至少一种：
药学可接受的助剂；
药学可接受的防腐剂；
药学可接受的赋形剂；
药学可接受的稀释剂；
药学可接受的溶剂化物；或
其任何组合。
99.按照权利要求97的药物组合物，其中组合物是下列形式：片剂，胶囊，扁囊剂，粉末，颗粒，溶液，悬浮液，乳剂，大丸剂，糖锭剂，栓剂，阴道环，塞状物，霜剂，凝胶，糊剂，泡沫，喷雾剂，气溶胶，微胶囊，脂质体，透皮贴片，锭剂，糊剂或漱口水。
99.药物组合物，其包含药学可接受的载体和至少一种权利要求96所要求的式(I)的化合物。
100.按照权利要求99的药物组合物，进一步包含下列中的至少一种：
药学可接受的助剂；
药学可接受的防腐剂；
药学可接受的赋形剂；
药学可接受的稀释剂；
药学可接受的溶剂化物；或
其任何组合。
按照权利要求99的药物组合物，其中组合物是下列形式：片剂，胶囊，扁囊剂，粉末，颗粒，溶液，悬浮液，乳剂，大丸剂，糖锭剂，栓剂，阴道环，塞状物，霜剂，凝胶，糊剂，泡沫，喷雾剂，气溶胶，微胶囊，脂质体，透皮贴片，锭剂，糊剂或漱口水。
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