UA70275C2 - Inhibitors of prostaglandin synthase, pharmaceuticinhibitors of prostaglandin synthase, pharmaceutical compositions, and method for treating inflammatal compositions, and method for treating inflammations ions - Google Patents

Inhibitors of prostaglandin synthase, pharmaceuticinhibitors of prostaglandin synthase, pharmaceutical compositions, and method for treating inflammatal compositions, and method for treating inflammations ions Download PDF

Info

Publication number
UA70275C2
UA70275C2 UA97052088A UA97052088A UA70275C2 UA 70275 C2 UA70275 C2 UA 70275C2 UA 97052088 A UA97052088 A UA 97052088A UA 97052088 A UA97052088 A UA 97052088A UA 70275 C2 UA70275 C2 UA 70275C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
substituted
alkyl
phenyl
compounds
ring system
Prior art date
Application number
UA97052088A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of UA70275C2 publication Critical patent/UA70275C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/52—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Опис винаходу
Цей винахід стосується орто-заміщених фенільних сполук як інгібіторів простагландин синтази, 2 фармацевтичних композицій, що включають такі сполуки і методів використання таких сполук як 10 протизапальних та жарознижуючих засобів.
Нестероїдні протизапальні ліки (М5А!ІЮ) були головним засобом протизапальної і жарознижуючої терапії протягом більш як 200 років (УУеіззтап 0О., Зсіепійіс Атегісап: 84-90, 1991). Функціонують МАЮ через інгібірування біосинтезу простагландинів (Мапе У.К., Маїшге - Мем/ Віоісду: 231, 232-235, 1971). Для цих 70 агентів характерна дія як інгібіторів циклооксигенази (простагландин С/Н синтази). Циклооксигеназа є першим ферментом каскаду арахідонової кислоти, що веде до простагландинів рядів О 5, Е» та Еода- Крім того, простациклін, (РОЇ) та тромбоксани Ао та Во є похідними інтермедиа-ту РОН5Б», що генерується циклооксигеназою (Ргозіадіапдіпа апа Кеїаїей ЗибБзіапсез - А Ргасіїсаї Арргоасп (1987). Вепедено С,
Мебопаїд-сірвоп К.С. Мідат 5. апа біа(ег Т.Р., едз. ІК! Ргезв, УУазпіпдіоп, ОС). Ці метаболіти арахідонової 72 кислоти залучені до процесів болю, лихоманки, коагуляції крові та запалення. Окрім того, простагландини відповідають за цілісність слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (Стгуег В. апа Егпедтап М., Агесй.
Іпсіеги. Мед. 152, 1145-11556 1992) та функцію нирок, особливо в умовах стресу (У/пеМоп А. апа Натіюп С.М.
У.СіІп. РІаптасої. 31, 588-598, 1994). Таким чином, агенти, що викликають |інгібірування ферменту циклооксигенази, мають виключні протизапальні та знеболюючі властивості завдяки блокуванню продукції медиаторів запалення та болю, але, з урахуванням механізму їх дії, ці ж самі агенти мають побічний ефект, пов'язаний з їх шлунково-кишковою та нирковою функцією. Мінімізація або ж усунення цих перешкод в новій терапії призводить до того, що має рацію пошук "безпечного" М5А!ЮО з поліпшеним шлунково-кишковим (СІ) та нирковим профілем (Мапе У.К., Майшге 367, 215-216, 1994).
Дотепер припускалося, що тільки один ізофермент циклооксигенази має відповідальність за всю активність с простагландин 5/Н2 синтази. Проте, нещодавно описано ідентифіковану, мітоген-индуцибельну форму цього (3 фермента, що її названо циклооксигеназою 2 (Сох 2) (Хіе МУ., Спіртап .).0., Кобрегізоп О.Ї., Егісквоп К.Г. апа
Зіттопе О.Ї., Ргос. Май. Асай. Зсі. 88, 2692-2696, 1991; Киіїшри О.А., Ріеіспег В.5., Магпит В.С., іт КМУ. апа Негзсптап Н.К., У.Віої. Спет., 266(20) 12866-12872, 1991; Ніа Т. апа Меївоп К., Ргос. Май. Асай. зсі. 89, 7384-7388, 1991; Хіе МУ., Кобегізоп ОЇ. апа бЗіттопе О.Ї., Огид Юемеіортепі Кезеагсп 25, 249-265, 1992). о
Сох 2 виявляє фізичні та біологічні властивості, відмінні від класичних зразків циклооксигенази, Сох 1. -
Розподіл Сох 2 на рівні тканин і клітин, що супроводжується її регулярною експресією, свідчить про її залученість до реакцій на запалення та станів хвороби, таких як ревматоїдний артрит, в той час як експресія с
Сох 1 є відповідальною за конститутивні функції. Виходячи з розподілу між Сох 1 та Сох 2, висунуту раніше Га») гіпотезу, що пояснює ефект МЗАІЮ, покладаючись, лише на один ізофермент, слід поставити під сумнів. 39 Особливо, коли протизапальна та знеболююча дія МЗАЇО, що є ознакою виключно інгібірування головного в ізофермента Сох 1, не може бути поясненням. Фактично, більш імовірна гіпотеза полягає в тому, що протизапальну та знеболюючу дію більшості М5АЇО у відповідь на хронічний стимул можна взяти до уваги при інгібіруванні індуцибельних різновидів Сох 2, в той час як шлунково-кишкові та ниркові перешкоди використання « існуючих М5АЇІЮ виникають завдяки ферменту Сох 1, що істотно експресується (Мапе 9.К., Майшге: 367, 215-216, З 50 1994). Таким чином, слід чекати, що агенти, котрі мають здатність селективного або специфічного інгібірування с Сох 2, забезпечуватимуть ліпший стан із побічним шлунково-кишковим та нирковим ефектом, зберігаючи при
Із» цьому високий рівень протизапальної, жарознижуючої та знеболюючої активності.
Потенціал для більш безпечних М5ЗАЇЮ із селективним інгібіруванням оцінювався як активність сполук на очищених препаратах ферменту. Переважне інгібірування або ізофермента, або така ж, інгібіторна потенція було отримано для колекції терапевтично корисних МЗАЇІЮ (Оеумічц, О.Ї., Меаде Е.А., апа тій МУ.Г., Атег. У. Меа. і 95, (Биррі. 2А), 405-445, 1993). однак, тільки одна сполука з цієї колекції продемонструвала селективність до ав | Сох 2, а саме б-метокси-нафтилоцтова кислота (ЄММА), активний метаболіт небуметону. Також було описано кілька інших агентів з подібною селективністю до Сох 2, включаючи ВЕЗ89 (Міїснеї! 9.А., АКагазегеепої Р., о Тпіетегтапп С, Ріожег К.)., апа Мапе У.К., Ргос. Май. Асайд. сі. 90, 11693-11697, 1994) та М5-398 (Ещшакі -і 20 М., Такапазпі 5., МоКауата М., Агаї І., Нідиспі 5., апа Ото 5., Рговіадіапайв 47, 55-59, 1994; Мавгеїтег
У.С., 4ціейеІ В.5., Маппіпд Р.Т., Найвзег 5.О0., ЇеаКку К.М., Зтійй МУ.б., Ізваквоп Р.С, апа беїірег К., Ргос. сл Май. Асад. Зсі. 91, 3228-3232, 1994). Для останньої сполуки селективне інгібірування Сох 2 блокувало простагландиновий синтез, що супроводжує запалення у відповідь на ірландський мох (їстивна водорость), іп мімо, але не блокувало шлунковий простагландиновий синтез, не призводячи до жодного шлункового враження 29 (Мазге!тег еї аї., міде зирга, див. вище).
ГФ) Ці знахідки свідчать на користь підстави того, що селективні інгібітори Сох 2 матимуть потужні протизапальні властивості та поліпшений профіль безпеки. Детальні рутинні дослідження виявили, що М5-398 о поряд з іншим селективним інгібітором Сох 2, Вир 697, досягають своєї селективності через унікальний процес (Сореіапа М.А. МУУШіатве ..М., Сіаппагаз .)., Мигпрегд 5., Соміпдіоп М., Ріпіо О., апа ТглазКов ..М., 60 Меспапівт ої Беїесіїме Іппірйоп ої (пе Іпдисібіе Івоїогт ої Ргозіадіапайп С/Н БЗупіпазе, прийнято до друку).
Інгібірування є конкурентним по відношенню до обох ізоферментів, але виглядає селективним, залежним від часу по відношенню до Сох 2, призводячи до збільшення інгібірування за умов довшої експозиції. Залежність від часу призводить до винятково звуження інгібірування приєднання, яке можна обернути тільки з наступною денатурацією фермента та екстракією органічними розчинниками. бо МемКоте (С.К. еї аї., (9У.Огд.Спет. 1980, 45, 4380) повідомляють про біс-(5-карбокси-2-піридил)-бензоли,
проте взиску з цих сполук не виявлено. сої
М
Ю
ФІ соон
Вигпбу еї аї., (9.Спет. бос. Регкіп Тгапев. І 721, 1986) описують синтез заміщених терфенілів, включаючи приклад, наведений нижче. ся» си; 60 (8) що
Сиз
Ногі еї аї, (Спет. РІагт. Ви. 22(9), 2020, 1974) повідомляють про синтез терфенілів, включаючи 2-феніл-2'-метилтіо-1-біфеніл.
СН
(8) ся (8) щі
Кетр ег а!., (9.Ога. Спет, 46, 5441, 1981) повідомляють про синтез 4-метоксифеніл-(4"-алкілфеніл)-бензолів. сто ІС ; (в) й
ОА сч
СНУ;
Рісуй еі аї., 0.8. Раїепі Мо.4 613 611 виявили о
Зз5 активність о-гідрокси-р-оксо-|(1,17:2,1"-терфеніл|-4-етансульфонової кислоти для використання при Оіаре(ез ї- меїїйив. 9 Ай
Он (в) зон « (6) - с Орто-біс-(диметоксифеніл)-бензол-карбоксаміди, як повідомлялося (ТіПеу, еї аїЇ.,, У.Мед4. Спет. 32, 1814, :з» 1989), є антагоністами фактору пластинчастої активації. ме0о о -| н ші Ммео (6) ко Европейська патентна заявка ЕРІ130045, що опублікована 2.01.1985 повідомляє про заміщені - 50 біс-(метоксифеніл)-бензоли як знеболюючі та протизапальні агенти.
Ммео я ТО (6) () се 29 ме (Ф) Патент США Мо.3 624 142 виявляє 4-метилсульфоніл-біфенілоцтові кислоти в якості протизапальних агентів. о о ко М в ст І 60 сон
Жодне з вищенаведених посилань не викликає думку про метилсульфонільні сполуки даного винаходу. Так що, саме це є об'єктом даного винаходу, що виявляє ці сполуки як інгібітори простагландин-синтази, що 65 відрізняються тим, що вони є селективними інгібіторами Сох 2 як новітні протизапальні агенти з, поліпшеним терапевтичним профілем для використання при ревматичних та запальних хворобах і для використання при лихоманці.
Цей винахід стосується орто-заміщених фенілів з формулою !, описаних нижче в якості інгібіторів простагаландин-синтази, фармацевтичних композицій, що вкючають такі сполуки, і засобів використання таких сполук як протизапальних та жарознижуючих агентів.
Цей винахід надає сполуку формули І:
Е КЕ
1, ре; 706 Ех: їв (о або фармацевтично придатну сіль, або пролікарський засіб вищеозначеної сполуки, що відрізняється тим, що:
У, К та І є незалежно СВЗ, СВ" або М;
Х є простий зв'язок (тобто Х відсутній), -««СНЕ 2)5-, -СН-СЕЗ-, -СВР-СНУ, -б-6., -«СНЕУ ре, -ДСНА»Ур-, -ФО)СН» або -СНЬС(-О)-; 7 є О або 5;
В є: - феніл, заміщений 0-2 В", - 2-нафтил, заміщений 0-2 В", - СЮ-С7 циклоалкіл, заміщений 0-1 в, - Сб-С7 циклоалкеніл, за умовою, що, коли ВК! приєднаний прямо до гетероатома, а останній не приєднаний до вуглецю, що несе подвійний зв'язок в циклоалкеновому кільці, с - 5-10 членне гетероциклічне кільце, що обирається з фурилу, тіенілу, піролілу, тіазолілу, оксазолілу, о
М-метилпіролілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, піразолілу, З-піридинілу, піразинілу, бензофуранілу, бензотіенілу, бензотіазолілу, бензоксазолілу, бензотриазолілу, бензоізотіазолілу, бензізоксазолілу, хінолінілу, ізохінолінілу, або піперидинілу, при цьому така кільцева система заміщена 0-2 В",
В є: юю ох ую возу ї- редис сч
У є -СНа або МН»; о
ВЗ є: Н, Е, Вг, СІ, І, СМ, С.-Су алкіл, заміщений 0-1 в", сС.-Су; галогеналкіл, С--С/ алкеніл, заміщений 0-1 -
В"З, МО», МА! зв!Є, вод, 8ОоМмА завб, «с(-0)25, -соОв т, -С(хО)МА зар або -ОВ 8;
В є: Н, Е, Вг, СІ, І, С4-Со алкіл, С4-Со алкокси, С4-Со галогеналкіл, -СЕз, -3В са;
З іншого боку, коли ВЗ і 27 є заміщувачами прилеглого атому вуглецю, КЗ і КБ? можуть бути взяті разом з « вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворюючи 5-7 членну карбоциклічну чи гетероциклічну кільцеву систему, при цьому така гетероциклічна кільцева система складається з 1-3 гетероатомів, що обираються з М, О З с або 5; з» ВЗ є С.4-С» алкіл, С4-Со алкокси або С.4-Со галогеналкіл;
Во є - водень, й й - -1 - С.-Св алкіл, заміщений 0-1 В, - феніл, заміщений 0-2 ВУ, о - СЮ-С7 циклоалкіл, заміщений 0-1 в, ко - 5-10 членна гетероциклічна кільцева система, що обирається з фурилу, тіенілу, тіазолілу, оксазолілу, М-метилпіролілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, піразолілу, піридинілу, піридазинілу, піразинілу або їх піримідинілу, при цьому така гетероциклічна кільцева система заміщена 0-2 В", сл В є заміщувач на вуглецевому атомі, що обирається з Н, Е, Вг, СІ, І, С 4-С4 алкілу, фенілу, СНоОН,
СНоОСсНУ, С1-Са алкокси, С1-Су галогеналкілу, -ЗВ9, МА5В16, «С(-О)Вв са, «СНСООВ" або «ОК "У, за умови, що коли Х є, простий зв'язок, ВЕ" неєв орто-положенні до Х;
ЕВ є НН, Е, Вг, СІ, І, С1-Су алкіл, Сі--С; алкокси; (Ф) ВЗ є Н, Е, Вк, СІ, І, гідрокси, С1-Су алкіл або С.4-Су алкокси; то В" є Н або С.-С, алкіл; вза є С.-Су алкіл; 60 В" є С.-Су алкіл, С41-С4 фторалкіл, феніл або бензил;
В? є Б, ОБ'8, МеВ! феніл, заміщений 0-2 89, -СМ, -С(-О)89, -сСООВ!!, -С(ОМА ВІ або гетероциклічна кільцева система, що обирається з морфолінілу, піперидинілу, піролідинілу, фурилу, тіенілу, піридинілу, піперидазинілу, піримідинілу, піразинілу або тетрагідропіридинілу, при цьому така гетероциклічна кільцева система заміщена 0-2 РУ; бо ВЗ є -СМ, -С(хО)В?, -СООВТ, -МО», - або МАВ 15;
В" є Б, ОН, С.-С; алкокси, МНо, феніл, заміщений 0-2 ЕЗ, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, -«СООВ!! або -«Ф-ОМН;;
В" є Н, С.-Су; алкіл, заміщений 0-1 223, Се-С3о арил, С3-С7 циклоалкіл, С-С44 циклоалкілалкіл, Со-С/ алкеніл, Сі-С, алкокси, Сі-Св алкілкарбоніл, Сі-Св алкоксикарбоніл, С7-С4-4 арилалкоксикарбоніл, Св-С19 арилоксикарбоніл, С4-Се алкіламінокарбоніл, Се-С4о арилкарбоніл, С4-Св алкілсульфоніл, Св-С1о арилсульфоніл,
С7-С44 алкіларилсульфоніл або С7-С4у арилалкілсульфоніл; вза є Н, С.-Су алкіл, заміщений 0-1 223, Св-Сіо арил, С3-С7 циклоалкіл, Су-С44 циклоалкілалкіл, Со-Су алкеніл або С.і-С, алкокси; 70 25 є Н або С.-С, алкіл; або
З іншого боку, В» і ВЗ можуть бути з'єднані разом і бути -«СНо)л-, ««СНо)в-, ««СНо)» О(СН»)»- або - (СН»)»МА?! (Сно)о-;
В є С.-С,у алкіл або арилалкіл; /5 ВЗ є сС.-С, алкіл, заміщений 0-2 224, Св-С1о арил, С3-С7 циклоалкіл, Сі-Св алкілкарбоніл, С1-Св алкіламінокарбоніл, С7-С44 арил- алкілкарбоніл або Св-С1о арилкарбоніл, заміщений 0-2 КУ;
В" є С.-Су алкіл, С.-Су галогеналкіл, С4-С4 алкоксиалкіл, С4-Св алкілкарбоніл, С4-Св алкіламінокарбоніл,
С,-С/4 арилалкілкарбоніл, Св-С1о арилкарбоніл, заміщений 0-2 в; 220 є сС.-С, алкіл, С.-С. галогеналкіл, Сі-С. алкоксиалкіл, Св-Сіо арил, С3-С7 циклоалкіл, С4-Св алкілкарбоніл, С41-Св алкіламінокарбоніл, С7-С44 арилалкілкарбоніл, або Се-С1о арилкарбоніл, заміщений 0-2 КУ; 27 є С.-С,у алкіл або бензил; 222 є Н, В, В", С./-Су алкіл, С/-Сіо циклоалкілалкіл, С/-С14 арилалкіл, Св-С:іо гетероарилалкіл;
В23 є Н, Е, феніл, заміщений 0-2 9, -С(-О)85, -СООВ", -С(хОМНе 15 сч або гетероциклічна кільцева система, що обирається з морфолінілу, піперидинілу, піролідинілу, фурилу, тіенілу або тетрагідропіридинілу, при цьому така гетероциклічна кільцева система заміщена 0-2 ВУ; і9) 224 є: - Н, є, МАУ! феніл, заміщений 0-2 КУ, С.4-С4 алкокси, С4-Са4 алкілкарбонілокси, -С(-О)29, -СООВ, -С(5О)М 5815 або о - гетероциклічна кільцева система, що обирається з морфолінілу, піперидинілу, піролідинілу, фурилу, М тіенілу або тетрагідропіридинілу, при цьому така гетероциклічна кільцева система заміщена 0-2 КУ; т є 0-2; і с р є 0-1. ав зв при умові, що коли . та І. обидва є атомами азоту, і К є СЕУ, тоді ВЕ" не може бути 59, к
Передусім, сполуки Формули | або фармацевтично придатні солі! або пролікарські засоби вищеозначених відрізняються тим, що:
У є СН або М;
Кожен К та І. незалежно є СЕЗ або СЕ; «
Х є простий зв'язок (тобто Х відсутній), -С-С- або ЯСНУ ре-; в с ВЗ є: Н, Е, Вг, СМ, С.-Су алкіл, заміщений 0-1 22, С.-С, галогеналкіл, МО», ЗОВ", -С(хО)в5, Оов8; й В є: Н, Е, СНз або » з іншого боку, коли ВЗ і Б? є заміщувачами прилеглого атому вуглецю, ВЗ і 7 можуть бути разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворюючи 5-7 членну карбоциклічну кільцеву систему; во є - - водень, о - С.-Св алкіл, заміщений 0-1 В"" або феніл, заміщений 0-2 РУ, і т В" є заміщувач на вуглецевому атомі, що обирається з Н, Е, Вг, С.4-С; алкілу, СНОН, СНоОСН», С4-Су р алкокси, Сі-Са галогеналкілу, мА 916, (ОВО; ї - де всі інші заміщувачі у Формулі | вище визначені. «п Далі, передусім, сполуки Формули | або фармацевтично придатні солі, або пролікарські засоби вищеозначених відрізняються тим, що: 2З є Н;
Гези є Н; о В"? є Е, ОВИ8, СМ, -СоОВ т;
В" єн; о В "5 є Н або С.-С, алкіл; 25 є Н або С.-Су алкіл; бо В" є Н або С.-С, алкіл;
В" є С.-С, алкіл;
Особливо бажаними є сполуки, або фармацевтично придатні солі, або пролікарські засоби вищезгаданих, що обираються з групи, що складається з: 65 (а) сполуки Формули Іа:
Ме50; 9 о- вх (Та) що відрізняються тим, що: 70 ВХ є феніл і ВЗ є водень,
ВХ є феніл і В? є 4-ОН,
В'Х є феніл і ВЗ є 4-МО»,
ВХ є феніл і ВЗ є 5-МО»)
ВХ є феніл і ВЗ є 4-СНУС(-О), т ВХ є 4-фторфеніл і КЗ є Н,
В'Х є 4-метоксифенілів є Н,
В'Х є 4-метилфенілі КУ є Н,
В'Х є З-метоксифенілі в є Н,
ВХ є 3,4-диметоксифеніл і КУ є Н,
ВХ є 4-гідроксиметилфенілі БУ є Н,
ВХ є 4-метоксиметилфеніл і В є Н,
В'Х є 4-диметиламінофенілівУ є Н,
ВИХ є 4-формілфенілі ВЗ є Н, сч
В'Х є 2-нафтилі в є Н, о
ВХ є 5-метокси-2-нафтилі ВЗ є Н,
В'Х є З-хінолініл і КЗ є Н,
ВХ є 2-хінолінілі КЗ є Н, І)
ВХ є 5-бензотіснілі ВЗ є Н, м
ВХ є 2-бензотіснілі ВЗ є Н,
ВХ є З-піридилі В є Н, с
ВХ є РиИС-С- ів Є Н, о
В'Х є фенокси і ВЗ є Н, м
ВХ є 1-циклогексенілі В є Н,
В'Х є циклогексилів є Н,
ВХ є 4-фторфенокси і КЗ є Н, «
В'Х є циклогексилокси і 2 є Н,
ВХ є бензилоксп і ВЗ є Н, о) с ВХ є 1-піперидинілі КЗ є Н,
Із» ВХ є 1-піролілі ВУ Є Н, (в) сполука Формули І, яка є 2-(4-метилсульфонілфеніл)-3-фенілнафталін, (с) сполука Формули І, яка є 3--4-метилсульфонілфеніл)-2-фенілпіридин, і й й й й й - (а) сполука Формули І, яка є 2-(4-аміносульфонілфеніл)-1-біфеніл.
Цей винахід також забезпечує фармацевтичні композиції, які включають сполуку Формули І і фармацевтично (ав) придатний носій. т Сполуки, описані вище, корисні як протизапальні та жарознижуючі агенти в організмі ссавців, коли їх вводять фармацевтичною композицією ов разі необхідності обробки такими протизапальними та -і 50 жарознижуючими агентами. Даний винахід включає фармацевтичні композиції, що містять ефективну сп РОНЗ-2-інгібіруючу, або протизапальну, або жарознижуючу кількість вищеописаних сполук Формули І. Даний винахід також включає засоби обробки артриту або іншої запальної хвороби ссавця, що складаються з введення ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, описаної вище.
Сполуки, що стосуються даного винаходу, можуть бути також введені в комбінації з одним чи більше додатковим терапевтичним агентом. Введення сполук Формули | даного винаходу в комбінації з таким
ГФ) додатковим терапевтичним агентом може надати дієвої переваги над сполуками та агентами поодинці, і може 7 дозволити використання нижчих доз кожного. Нижче дозування мінімізує потенціальні побічні ефекти, і тому забезпечує більший діапазон безпеки.
Під "терапевтично ефективною кількістю" розуміється кількість сполуки Формули |, така, що коли введена 60 сама або в комбінації з додатковим терапевтичним агентом у клітину ссавця, вона ефективна для інгібірування
РОНЗ-2, так що вона перешкоджає прогресії хвороби або поліпшує умови протікання запальної хвороби.
Під "введенням у комбінації" або "комбінаційною терапією" розуміється те, що сполука Формули І і один чи більше додаткових терапевтичних агентів вводяться конкурентно до організму ссавця. При введенні в комбінації кожен компонент може бути введений одночасно чи послідовно в будь-якому порядку в різні проміжки часу. Так, бо що кожний компонент може бути введено окремо, але | достатньо близько в часі, щоб забезпечити бажаний терапевтичний ефект.
Сполуки, описані тут, можуть мати асиметричні центри. Поки не зазначено інше, в даний винахід включено всі хіральні, диастереомірні та рацемічні форми. Багато геометричних ізомерів олефінів, подвійних зв'язків
С-М, і подібних їм також можуть бути присутні серед сполук, описаних тут, і всі такі стабільні ізомери розглядаються в даному винаході. Буде особливо розглянуто, коли сполуки даного винаходу містять асиметрично заміщений атом вуглецю, і можуть бути ізольовані в оптично активних або рацемічних формах. В даній галузі добре відомо, як приготувати оптично активні форми, наприклад розділенням рацемічних форм чи синтезом з оптично активних вихідних матеріалів. Розуміються всі хіральні, диастереомірні, рацемічні форми і 7/0 всі геометричні ізомерні форми певної структури, поки не зазначена особлива стереохімія або ізомерна форма.
В випадку, коли якась змінна зустрічається більш як один раз в будь-якій складовій або в будь-якій
Формулі, її визначення в кожному випадку незалежне від визначення в кожному іншому випадку. Так, наприклад, якщо показано, що група повинна бути заміщена 0-3 ВК, тоді означена група може необов'язково заміщатись аж до трьох Р, і Е9 в кожному випадку обирається незалежно з визначеного списку можливих 25. Також, наводячи 75 подібний приклад для групи -М(К 22)», кожен з двох Ка заміщувачів азоту незалежно обирається із визначеного списку можливих ВР2, Подібно тому, для групи -С(В То-, кожен з двох Б' заміщувачів вуглецю незалежно обирається із визначеного списку можливих В 7.
Коли зв'язок до заміщувача показано перетинаючим зв'язок між двома атомами кільця, такий заміщувач може бути приєднаний до будь-якого атому кільця.
Коли заміщувач наведений без показу атому, через котрий заміщувач приєднаний до залишку сполуки
Формули І, такий заміщувач може бути приєднаний через будь-який атом в такому заміщувачі. Наприклад, коли заміщувач є піперазиніл, піперидиніл або тетразоліл, поки не зазначено інакше, така піперазинільна, піперидинільна або тетразолільна група може бути приєднана до залишку сполуки Формули І через будь-який атом в такій піперазинільній, піперидинільній або тетразолільній групі. с
Комбінації заміщувачів і/або змінних дозволено тільки, якщо такі комбінації призводять до стабільних Ге) сполук. Під стабільною сполукою або стабільною структурою тут розуміється сполука, яка достатньо стійка, щоб витримати виділення до необхідного ступеня чистоти з реакційної суміші і перетворення в дієвий терапевтичний агент.
Поняття "заміщений", як тут вживається, означає, що один або більше воднів у визначеного атому замінено о зазначеною групою при умові, що не перевищено нормальну валентність такого атому, і що заміщення - призводить до стабільної сполуки. Коли заміщувач є кетогрупа (тобто -О), тоді заміщуються два атома водню визначеного атому. с
Як тут вживається, "алкіл" включає як розгалужені так і з прямим ланцюгом заміщені аліфатичні ав вуглеводневі групи, що мають визначене число атомів вуглецю (наприклад, "С4і-С3у" визначає алкіл, що має
Зо від 1 до 10 вуглецевих атомів); "галогеналкіл" використовується для визначення як розгалужених так і з прямим - ланцюгом заміщених аліфатичних вуглеводневих груп, маючих певну кількість, атомів вуглецю, заміщених одним чи більше галогенами (наприклад, -С/РУ,, де м-1 до З і м-1 до (2му41)); "алкокси" репрезентує алкільну групу з зазначеною кількістю атомів вуглецю, приєднану через кисневий місток; "алкілтіо" репрезентує алкільну групу « з зазначеною кількістю атомів вуглецю, приєднану через сірковий місток; "диалкіламіно" репрезентує атом - 70 азоту, заміщений двома алкільними групами з зазначеною кількістю вуглецевих атомів; "циклоалкіл" включає с насичені кільцеві групи, в тому числі моно-, бі- або поліциклічні кільцеві системи, такі як циклопропіл, з» циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил і адамантил; а "біциклоалкіл" включає насичені біциклічні кільцеві групи, такі як (3.3.0 біциклооктан, 1(4.3.0| біциклононан, 1|4.4.0| біциклодекан (декалін), (2.2.2) біциклооктан і т.д. "Алкеніл" вживається для зазначення вуглеводневих ланцюгів прямої або розгалуженої конфігурації з одним чи кількома ненасиченими зв'язками вуглець-вуглець, які можуть траплятись в і будь-якому придатному місці вздовж ланцюга, такі як етиленіл (етеніл), пропеніл і т.п., а "алкініл" визначає ав! вуглеводневі ланцюги, або прямої, або розгалуженої конфігурації з одним чи кількома потрійними зв'язками вуглець-вуглець, які можуть траплятись в будь-якому придатному місці вздовж ланцюга, такі як етиніл, пропініл де і т.п. Поняття "алкілен", "алкенілен", "фенілен"' і подібні посилаються на алкільні, алкенільні чи фенільні -І 20 групи відповідно, які приєднані двома зв'язками до залишку структури Формули І. Такі "алкілен", "алкенілен", "фенілен" і подібні можуть мати тут альтернативне і еквівалентне позначення як "-(алкіл)-", "-(алкеніл)-", сл "-«(феніл)-" і подібні. "Гало" чи "галоген" тут вживається для посилання на фтор-, хлор-, бром- і йод-; а "протиіон" використовується для позначення малої, негативно зарядженої частинки, такої як хлорид, бромід, гідроксид, ацетат, сульфат і т.п.
ГФ) Як використано тут, "арил" або "ароматичний залишок" означає феніл або нафтил; поняття "арилалкіл" репрезентує арильну групу, приєднану через алкільний місток. о Як тут вживається, "карбоцикл" або "карбоциклічний залишок" означає будь-яке стабільне 3-7 членне моноциклічне чи біциклічне, або 7-14 членне біциклічне чи трициклічне вуглецеве кільце, будь-яке з них може 60 бути насиченим, частково ненасиченим чи ароматичним. Приклади таких карбоциклів включають, але не обмежуються ними, циклопропіл, циклопентил, циклогексил, феніл, біфеніл, нафтил, інданіл, адамантил чи тетрагідронафтил (тетралін).
Далі, як тут використовується, поняття " гетероцикл", або "гетероарил", або "гетероциклічний" означає стабільне 5-7 членне моноциклічне чи біциклічне, або 7-10 членне біциклічне гетероциклічне кільце, що може бо бути насиченим, частково ненасиченим, або ароматичним, і яке складається з вуглецевих атомів і 1-4 гетероатомів, що незалежно обираються з групи М, О і 5, і відрізняється зо тим, що азотні й сірчані гетероатоми можуть бути окисленими, гетероциклічне кільце може включати будь-яку біциклічну групу, де певне вищеозначене гетероциклічне кільце приєднане до бензольного кільця. Гетероциклічне кільце може приєднуватись як підвіска до будь-якого гетероатома чи вуглецевого атома, щоб утворилася стабільна структура. Описані тут гетероциклічні кільця можуть заміщуватись вуглецем або азотом, якщо результуюча сполука стабільна. Приклади таких гетероциклів включають, але не обмежуються ними, піридил (піридиніл), пиримідиніл, фураніл (фурил), тіазоліл, тіеніл, пироліл, піразоліл, імідазоліл, тетразоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, індоліл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, піперидиніл, піролідиніл, 2-піролініл, 70 тетрагідрофураніл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідрохінолініл, октагідроізохінолініл, піраніл, ізобензофураніл, 2Н-піроліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, піразиніл, пірідазиніл, індолізиніл, ізоіїндоліл, ЗН-індоліл, 1Н-індазоліл, піролідиніл, піролініл, імідазолідиніл, імідазолініл, піразолідиніл, пиразолініл, піперидиніл, пеперазиніл, індолініл, ізоіндолініл, морфолініл або оксазолідиніл.
Сюди також включено приєднане кільце і спіро- сполуки, що містять, наприклад, зазначені гетероцикли.
Як тут використовується, "фармацевтично придатні солі" відповідають похідним зазначених сполук, які відрізняються тим, що батьківська сполука Формули | модифікована перетворенням в кислу чи основну сіль сполуки Формули І. Приклади фармацевтично придатних солей включають, але не обмежуються ними, солі мінеральних чи органічних кислот та основного залишку, такого як амін; лужні чи органічні солі кислих залишків, таких як карбонові кислоти і таке інше. "Пролікарські засоби" розглядаються як будь-які ковалентно з'єднані носії, які вивільняють активну сполуку лікарського засобу у відповідності до Формули І! іп мімо, коли такі пролікарські засоби вводяться до організму ссавця. Пролікарські засоби сполук Формули | модифікацією функціональних груп, що присутні в сполуках, в такий спосіб, що модифікації роз'єднуються або при звичайних маніпуляціях, або іп мімо до батьківських сполук. Пролікарські засоби включають сполуки Формули І і відрізняються тим, що до якоїсь групи сч г приєднується гідроксил-, аміно-, сульфгідрильна чи карбоксильна група, так що при введенні до організму ссавця розділяються, утворюючи вільні гідроксил-, аміно-, сульфгідрильну чи карбоксильну групу відповідно. і)
Приклади пролікарських засобів включають, але не обмежуються ними, ацетат, форміат та бензоатні похідні спиртових та амінних функціональних груп у сполуках Формули | і т.п.
Фармацевтично придатні солі сполук Формули І включають звичайні нетоксичні солі або четвертинні амонійні ю зо солі сполук Формули І, що утворюються, наприклад з нетоксичних неорганічних та органічних кислот. Наприклад, такі звичайні нетоксичні солі включають похідні неорганічних кислот таких, як соляна, бромо-воднева, сірчана, - сульфамінова, фосфорна, азотна і т.п., і солі, виготовлені з органічних кислот, таких як оцтова, пропіонова, с бурштинова, гліколева, стеаринова, молочна, малонова, винна, лимонна, аскорбінова, памелинова, малеїнова, гідроксималеїнова, фенілоцтова, глютамінова, бензойна, саліцилова, сульфанілова, 2-ацетобензойна, о фумарова, толуолсульфонова, метансульфонова, етандисульфонова, щавлева, ізетіонова і т.п. ї-
Фармацевтично придатні солі даного винаходу можуть бути синтезовані із сполук Формули І, які містять основний чи кислий фрагмент за допомогою звичайних хімічних методів. Взагалі, солі готуються при реакції вільної основи чи кислоти із стехіометричною кількістю або з надлишком бажаної солеутворюючої неорганічної чи органічної кислоти чи основи в придатному розчиннику або різних комбінаціях розчинників. «
Фармацевтично придатні солі кислот Формули І з відповідною кількістю основи, такої як гідроксиди лужних ета) с або лужноземельних металів, а саме натрію, калію, літію, кальцію чи магнію, або органічні основи, такі як аміни, а саме дибензилетилендиамін, триметиламін, піперидин, піролідин, бензиламін і т.і., або четвертинні з амонійні гідроксиди, такі як гідроксид тетраметиламонію та ін.
Як обговорювалося вище, фармацевтично придатні солі сполук даного винаходу, можуть бути виготовлені при реакції вільної кислотної чи основної форми цих сполук із стехіометричною кількістю відповідної основи чи -І кислоти відповідно у воді чи органічному розчиннику, або в суміші двох, звичайно, неводних середовищ., таких як переважно ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол чи ацетонітрил. Перелік придатних солей міститься у о Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїса! Зсіепсез, 171 ейд., Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еавіоп, РА, 1985, р.1418, і тут
ГІ включене посилання на це джерело.
Синтез
Ш- Сполуки даного винаходу можуть бути виготовлені кількома способами, які добре відомі обізнаному з с органічним синтезом. Поряд з методами, відомими в галузі органічного синтезу, вони можуть бути синтезовані за допомогою методів, що описуються нижче, або комбінуючи ці методи. Бажані методи включають описані нижче, але не обмежуються ними. Тут і далі всі посилання наведені повністю.
Новітні сполуки Формули | можна виготовити за допомогою реакцій і методів, описаних в цьому розділі.
Реакції виконуються в розчинниках, що підходять до застосовуваних реагентів і матеріалів і придатних для (Ф, того, щоб перетворення відбувались ефективно. Також, нижче в описах синтетичних методів слід зрозуміти, що ка всі умови синтезу, що пропонуються, включаючи вибір розчинника, реакційну атмосферу, температуру, тривалість експерименту та завершальні процедури обрані для того, щоб бути стандартними для даної реакції, бо яка легко, таким чином, сприймається обізнаному в органічному синтезі. Також зрозуміло, що функціональна група, будь-як присутня в молекулі речовини, що виділяється, повинна бути сумісна з реагентами та реакціями, що пропонуються. Не всі сполуки Формули І, що потрапляють до даного класу, можуть бути сумісні з певними умовами реакцій і потребують деяких нижче описаних підходів. Такі обмеження у заміщувачах, що сумісні з умовами реакцій, легко зрозумілі обізнаному в органічному синтезі, і в такий спосіб слід використовувати 65 альтернативний підхід.
Сполуки Формули І де БК! є заміщений арил, Х є одиничний зв'язок (тобто Х є відсутнім), В? є
4-метилсульфонілфеніл і ВУ, В", В" та ЕЗ визначені вище, можуть бути виготовлені у відповідності з загальним методом, що його ілюструє Схема 1.
Схема 1.
Ве вк є
Ве г ой т ГУ ------
Ве в Ме
ВН);
Мево; і: Мме8 и к к
Іо! в рин
В" е І Я Е
Зв'язування придатно заміщеної фенілборної кислоти з орто-дибромбензолом відповідно методології, 2о запропонованої 5игикі (А.зигикі еї аі., У.Атег. Спет. ос. 1989, 11, 513; М.М.Каїїпіп, Кизв. Спет. Кеу. 1991, 60, 173) дає суміш 2-бромбіфенілу А та 1,2-диарилбензолу. Придатні розчинники для цього зв'язування включають, але не обмежуються ними, толуол, диметиформамід, диоксан та етанол. Реакція виконується в присутності паладієвого каталізатора, наприклад тетракис-трифенілфосфін паладію або біс(трифенілфосфін)іпаладій дихлориду. Видалення продукту біс-зв'язування може бути досягнуто Га
Використовуючи стандартні хроматографічні методики, даючи бажаний біфенільний інтермедиат. Друге о зв'язування за 5иг2иКкі цього 2-бромбіфенілу з 4-метилтіофенілборною кислотою за умов, описаних вище, дав 2-(4-метилтіо)феніл-1-біреніл. Окислення метилтіольної групи у відповідну метилсульфонільну групу дає сполуку Формули І. Це окислення може бути виконано з використанням будь-яким відомим реагентом для окислення меркаптанів у сульфони. Приклади таких реагентів включають, проте не обмежені ними, оксон у ю водно-метанольній суміші (Тгові еї аїЇ., Тем Гей. 22(14), 1287, 1981), перекис водню, м-хлорпербензойну кислоту, монопероксифталеву кислоту, магнезіеву сіль. -
З іншого боку, сполуки Формули І, де В є заміщений арил, Х є одиничний зв'язок, К 2 є « 4-метилсульфонілфеніл можуть бути також з комерційно наявних 2-бромфенолів, як показано на Схемі 2. о
Зв'язування за Зигикі 2-бромфенолу з фенілборною кислотою може бути виконано в умовах, описаних вище, використовуючи вільний або ж придатно захищений фенол, або відповідний трифлат. Друге зв'язування за ї- зЗигикі між інтермедиатним трифлатом і 4-метилтіофенілборною кислотою з наступним окисленням, як описано раніше, дає сполуку Формули І.
Схема 2. «
Ве ВЕ - с во кЕ ке ве . ня ро)
Ве. юю
В» Н, трифлат або -І Небом захисна («в) ко Мевох і: МеВ -І 50 вк І: ч
ГУ сл Я нен
І:У із В Е 22 Сполуки Формули І де В? є 4-метилсульфонілфеніл, Х є одиничний зв'язокі Б! є циклоалкенільною або
Ге! циклоалкідьною долею готуються з 2-бром-(4'-метилтіо)-біфенілів у ряд стадій, що обрисовано на Схемі 3.
Необхідні вихідні матеріали біфенілів отримують зв'язуванням за Зи2икі 1,2-дибромбензолу з де 4-метилтіофенілборною кислотою в умовах, описаних вище.
Обробка 2-бром-(4'-метилтіо)-біфенілу сильною основою при низькій температурі з наступним додаванням 60 придатного циклоалканону дає (1-гідроксициклоалкіл)-біфенільний інтермедиат. Придатні сильні основи, що можуть використовуватись в цій реакції включають н-бутил-літій, трет-бутил-літій або метил-літій. Реакція відбувається в апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, ефір, гексан чи 1,4-диоксан. Дегідратація отриманого третинного спирту може бути легко виконана обробкою каталітичною кількістю сильної кислоти, наприклад, п-толуолсульфонової, в придатному розчиннику, наприклад, толуолі. Окислення метилтіольної групи 65 до метилсульфонільної як описано вище, дає сполуку Формули І, що відрізняється тим, що Б! є циклоалкенілом. Каталітична гідрогенізація цих циклоалкенільних сполук з придатним каталізатором, наприклад, оксидом платини, у відповідному полярному розчиннику, наприклад, метанолі, дає сполуку Формули І, що відрізняється тим, що ЮК є циклоалкіл. З іншого боку, циклоалкільні сполуки можуть бути отримані з алкогольного інтермедиату з початку окисленням метилтіольної групи до метилсульфону, з наступною прямою гідрогенізацією третинних спиртів з використанням тих самих умов гідрогенізації для відновлення олефіну, що описані вище.
Схема 3. в ме в
Ме5 із - « т т6ЬССВ СТЬ
В те он ш
В
Ме5Ох з: я Ме50; вк к В в в
В й 1 : у : у пр? : : сч
Сполуки Формули І!, де Х є кисень, К' є заміщений або незаміщений феніл і К- є 4-метилсульфонілфеніл можна виготовити з 2-гідрокси-(4"-метилтіо)-біфенілу як зазначено на Схемі 4. і)
Схема 4.
Мебох в Мебо; є в я ІС о) - - 656 - - у но в о ГУ ро сч
Фі. «в)
Зо МеБо; С Ме5о; кЕ - ----:Ї З-і- о ІВ о в « «-К ) -Г -
Обробка 2-гідрокси-і-(4-метилсульфоніл)-біфенілу (приготовленого за Схемою синтезу 2) придатною ів . . . а основою, наприклад, гідридом натрію, з наступним додаванням /4-фтор-1-нітробензолу дає 2-(4-нітрофенокси)-біфенільний інтермедиат. Відновлення нітрогрупи (див. "Сотрепаїшт ої Огдапіс Зупіпейіс МеїШодв", моІЇ.1, р.266, 1971) дає сполуку Формули І, де В є -МНо. Деамінування можна досягнути з -І використанням методу Садодап 4.1.5. ей аІ., ().Спет. Зос. РегКкіп. Тгтапе. І 541, 1973). З іншого боку, амін о можна трансформувати в іншу функціональні групи через проміжну діазонієву соль з використанням загальновідомих в органічному синтезі методів. Застосовуючи цю технологію, легко можна отримати інші певним ко чином заміщені арильні ефіри Формули І. - 50 Сполуки Формули І, де Б? є 4-метилсульфоніл гетероарил, при каталізованому паладієм зв'язуванні за зЗигикі 2-біренілборної кислоти з відповідно заміщеним 4-метилтіогетероарил-бромідом або трифлатом (див. сл Схему 5). Окислення оксоном селективно призводить до бажаних метилсульфонільних сполук.
Схема 5. 5 І-У о о що ХА
НІ 5 в (нор вої В ра
ГФ) Ра каталізатор Й
Е
- - : : :5-: :- р» М. 2) Охопеф іме) в в у У 60
Реагенти 2-метилтіо-5--бромпіридини на схемі 5 можуть бути отримані в одну стадію з комерційно наявних 2,5-дибромпіридинів, як проілюстровано на Схемі б, обробкою солі лужного металу метилмеркаптану, наприклад, метилтіолату натрію, в полярному апротонному розчиннику, такому, як безводний диметилформамид. б5
Схема 6.
Ве В 5 Е ж
М М с Вг Вг
Інші вихідні матеріали бром- або гідрокси-метилтіо-гетероарилів, які можуть бути використані в зв'язуванні за 5игикі з 2-біфенілборною кислотою, можна легко отримати подібним чином з комерційно наявних вихідних матеріалів. 70 Наприклад, 2-бром-5-метилтіопіридин можна отримати обробкою 2-метокси-5-бром-піридину (Зпіао М.). еї аі, Зуп. Сотт. 20(19), 2971, 1990) н-бутил-літіем в безводному тетрагідрофурані при -78"С з наступним погашенням реакції диметилдисульфідом, отримуючи при цьому 2-метокси-5-метилтіо-піридин. Деметилювання дає 2-гідрокси-5-метилтіо-піридин, котрий при реакції з фосфооксибромідом дає бажаний вихідний матеріал 2-бром-5-метилтіопіридину (Схема 7).
Схема 7.
Мео мМмео 9 - я
Вг 5Ме
Ве но
Ох - 9 5Ме 5Ме см
Сполуки Формули І, де Х є одиничний зв'язок і Б! є ароматичний гетероцикл можуть бути отримані при о використанні відповідного бромгетероарилу замість бромбензолу при зв'язуванні за Зигикі, описаному на вищенаведених Схемах. Такі бромгетероарили включають, але не обмежуються ними, 2- чи З-бромфуран, 2- чи
З-бромтіофен, З-бром-піридин, 2-бром-бензофуран (Васіосспі ЕЕ. еї аїЇ.,, 9У.Регк. Тгапе. І, 1976, 266) і 5-бром-бензотіофен (Ууогадеп еї аї., У.Неї. Спет. 25, 1271, 1988). іс)
Сполуки Формули І, що відрізняються тим, що РЕ З є відмінним від Н, можуть бути отримані використовуючи М відповідно заміщені 4-метилтіофеноли як вихідні матеріали. Ці феноли можна отримати з комерційно наявних вихідних матеріалів за методами, відомими в органічному синтезі. Один такий процес проілюстровано на Схемі с 8, де 3-метил-4-метилтіоанізол селективно деметильовано, даючи відповідний фенол, котрий при обробці о трифлатним ангідридом в присутності 2,6-лутидину в метиленхлориді (Сепаси М. еї аїЇ., Теї їей. 33(38),
Зо 5499, 1992) дає трифлат, придатний для використання в вищезгаданих процедурах зв'язування в присутності ї- паладію. Результуючий метилтіо-інтермедиат може бути перетворений в сполуку Формули | окисленням до відповідного сульфону як вже описано.
Схема 8. «
Сиз Св
Ме5 Ме5 З с -- «А- ж (ю «« (5 3 Ок . и? ОомМе он -І сна
Мев («в) ко от 3. , , , , - Сполуки Формули І, де К" є відмінним від водню, можна отримати з використанням відповідно заміщених «п комерційно наявних бромбензолів як вихідних матеріалів для зв'язування за 5и2икі, як описано вище.
Стандартне маніпулювання з функціональними групами результуючих сполук, добре відоме обізнаним в органічному синтезі, приведе до додаткових 3 заміщувачів, для яких комерційні вихідні матеріали не є ов наявними. Наступні Схеми слугують для того, щоб проілюструвати методи отримання сполук Формули І з о великим різноманіттям ВЗ заміщувачів. іме) 60 б5
Схема 9. ! о о а ОМ
СН СН
Я - А
Вс оМе (б) оМе
Ме5Ох | о то он СН тв
Каталізоване паладієм зв'язування за Зиг2икі З-нітро-4-бром-ацетофенону з фенілборною кислотою дає
З-нітро-1-ацетобіфеніл. Відновлення нітрогрупи дихлоридом олова в соляній кислоті дає амін, що може бути перетворений в диазоній-фторборат обробкою ізоамілнітритом та ефіратом трифториду бору в метиленхлориді (Осуїе М.Р. еї аї., 9У.Ог9д. Спет. 44, 1572, 1979). Диазонієва сіль може бути далі безпосередньо перетворена у трифлат обробкою трифтороцтовою кислотою (Уопеда М. еї аІ., Спет. І ей. 1991, 459). Зв'язування трифлату з метилтіофеніл-борною кислотою, як описано вище з наступним окисленням надлишком МОСРВА (м-хлорпербензойна кислота) дає сполуку Формули І, де ЕЗ є ОН (Схема 9).
Ця сполука може слугувати вихідним матеріалом для наступних сполук Формули І, як проілюстровано на
Схемі 10. Перетворення гідроксильної групи у ефірну можна досягнути алкілюванням гідридом натрію та відповідним галоген-алкілом в безводному тетрагідрофурані. Гідроксильна група може бути також конвертована СМ у трифлатну обробкою трифлатним ангідридом в присутності 2,6-лутидину з використанням як розчинника о метиленхлориду. Утворений трифлат можна ввести у каталізоване паладієм зв'язування за Зигикі (Сасспі еї аї.,
Тем Тен. 27(33), 3931, 1986; Каїїпіп М. Зупіпезіз 413, 1992) або зв'язування за (Ше (З(Ше 9.К.,
У.Атег. Спет. Зос. 1988, 110,1557), отримав заміщені алкеніл-, кетота карбоксил- похідні.
Іо) мево» Схема 10 ї-
Фі Мехо, Ге губ - 0
Ф ОМе І ав ше | с Я
Мево; й фі Мео». « оті
Ф шия (А соОМе З с С о С . а | о
Мезо». - (Я Ф зх бООМе Мово і о 7 фі є ю З - 50 сл У додаток до перетворень, показаних на Схемі 10, застосовуючи методики, відомі в органічному синтезі, ефіри можна омилювати у карбонові кислоти, які, в свою чергу, можуть бути трансформовані в заміщені аміди, кетони чи гідроксамові похідні. Алкенові ефіри можна також відновити каталітичним гідруванням у насичені 22 ефіри з паладієм на активованому вугіллі як каталізатором.
Ф) іме) 60 б5
Схема 11.
Ме502 Ме505
Оля бум ; 9 - АД
Ме50; | Ме50: 0о: оо
Ме50;: | Ме50» о (0) соомМе (б о (в) » 9 о)
Сполуки Формули !, де БК є амінна функціональна група, можна отримати з проміжного 2-(ЇД-метилтіофеніл)|-4-ацето-і-біфенілу, отриманого за Схемою 9, як показано на Схемі 12а. Перегрупування
Бекмана (Оопагита 1.0. еї аЇ., Огдапіс Кеасіпв, МоїЇ.11, 1-156, 1960) кетону з наступним гідролізом утвореного аміду дає амін, який може бути далі перетворений в аміди, незаміщені аміни або заміщені аміди за с процедурами, відомими в органічному синтезі. Окислення метилтіольної групи, як описано вище, дає сполуки Ге)
Формули І. З іншого боку, сполуки, де В? є амінна функціональна група, можна також отримати з карбонових кислот через перегрупування Куртіуса /Сипіив геатапдетепі"/ (Вапіпогре О.М. /Тпе Спетівігу ої (пе Агідо
Сгоир", Ед. Бу Раїаї 5., Іпіегзсіепсе, Мем/ ХогКк, 1971, рр.397-405), як показано на Схемі 126.
Схема 12а. Щео,
Мев в о Ме5 в їм-
БАКУ до () о) о ---- яю 2 | і -
Мме5 ве о Акуї Ме8 в мкл (7 ж АЇКуї (6) і І Аїкуї « "б От От з є що з
Схема 125. 7 ра ра о соон МНСО» еВа о - АД пе о - 50 сл Сполуки Формули І, де ВЗ та В" обидва інші, ніж водень, можна отримати за допомогою відомих методів.
Один такий шлях зображено на Схемі 13.
Ф) іме) 60 б5
Схема 13. р ра (в) он (6) осоММе, 5 ОО - АЖ о о 7170 М 5 т м роя І в І
Перетворення 3-(4"-метилтіо)-фенил-1-гідрокси-4-біфенілу (отриманого як описано на Схемі 12) у
М,М-диметил-карбаматекан можна досягнути за допомогою реакції з сгідридом натрію (та
М,М-диметил-карбамоїл-хлоридом у безводному тетрагідрофурані. Безпосереднє ортометалювання (Зпіескиз М.
Спетіса! Кеміемув, 1990, 879) з використанням втор-бутил-літію в безводному тетрагідрофурані з наступною нейтралізацією утвореного аніону відповідним електрофілом (наприклад, метилиодидом) дає інтермедиат, який можна перетворити в різноманітні сполуки Формули І з використанням методів, як описано вище, або відомих в органічному синтезі.
Сполуки Формули І, де один або кілька з .), К або |. є азотом, можуть бути отримані заміщенням відповідного сч г Гетероциклу з функціональними групами бром- чи дибромбензолами за вищенаведенеми Схемами. Наприклад, для випадку, коли ./ є азот, синтез сполуки Формули І ілюструє Схема 14. о
Схема 14.
З в но є то. о Є ІФ)
Ві М М
Ме5 и -
Е с «в) в е в є ї-
В енннннтя В
М М «
МеБО, » Ме й й к - с Каталізоване паладієм зв'язування за Зиликі 2-бром-З-гідрокси-піридину з відповідно заміщеною "з фенілборною кислотою дає 2-феніл-3-гідрокеи-піридин. Перетворення гідроксильної групи у трифлатну в " умовах, описаних вище, з наступним каталізованим паладієм зв'язуванням за 5и2икКі у безводному середовищі з 4-метилтіофеніл- борною кислотою дає 2,3-диарил-піридин. Розчинник, що придатний для цього процесу є безводний 1,4-диоксан. Селективне окислення метилтіольної групи може бути виконано обробкою оксоном з -і утворенням сполук Формули І, де .) є М. о Сполуки Формули І, де Х є одиничний зв'язок і Б є 1-піперидиніл або 1-піроліл можуть бути отримані з 2-броманіліну, як зображено на Схемі 15. Зв'язування за Зигикі 2-броманіліну з 4-тіометилфенілборною іме) кислотою за методом, описаним вище, з наступною конденсацією утвореного 2-(4-метилтіофеніл)-аніліну з - 50 дибромпентаном в присутності амінної основи, такої, як триетиламін, дає відповідний 1-(2--4-метилтіофеніл)-феніл|-піперидин. Окислення метилтіо- групи до метилсульфонільної з використанням сл методів, описаних вище, дає сполуки Формули І, де В є 1-піперидиніл. З іншого боку, вихідний 2-броманілін може бути, перетворений у 1-(2-бромфеніл)-феніл|-пірол обробкою 2,5-диметокситетрагідрофураном у крижаній оцтовій кислоті. Зв'язування за Зи2иКкі утвореного інтермедиату з 4-метилтіометилфенілборною кислотою, з 29 наступним окисленням, як описано вище, дає 1-(2-(4-метилсульфонілфеніл)-фенілі -пірол.
ГФ) Схема 15. іме) 60 б5 м к мех й
Ве ІЗ пощ бо б зят
Ра ж Е ном. в 1) 2,5-диметокситетрагідрофуран, 1) Ве(СНо)5Ве
Нодс 2) 4-метилтіофенілборна кислота, 2) (01 ра 70 Е Го!
І В
Ме5о, Ме5 т є Ф є нд
Сполуки даного винаходу та їх приготування можуть бути більш детально зрозумілі при розгляді наступних процедур та прикладів, котрі саме є прикладами, а не обмеженням даного винаходу.
Приклади
Всі точки плавлення нескоректовані. Всі реакції проводилися в атмосфері азоту, якщо не зазначено інше.
Всі комерційні хімікати використовувалися в тому вигляді, в якому вони були отримані. Хроматографічні розділення проводилися із застосуванням сілікагелю 15 60 від Мегск (230-400меш). Хроматографічні елюенти наводяться в відношеннях за об'ємом. Органічні фази при двофазній рідинній екстракції звичайно висушували с сульфатом магнію, якщо не зазначено інакше. Звичайно розчинники видалялись упарюванням під зменшеним г) тиском на роторному випарювачі якщо не зазначено інакше. Положення піків у ТН ЯМР спектрах повідомляються вираженими у частках на мільйон (зсув 5 вбік слабших полів відносно внутрішнього стандарту тетраметилсилану). Скорочення у "Н ЯМР спектрах наступні: в-синглет, д-дублет, т-мультиплет, да-дублет ю 20 дублетів. Мас-спектри отримували з використанням хімічної іонізації аміаком як газом-реагентом. Мікроаналізи виконувались Опцапійаййме Тесппоіодієз Іпс., Воипа Восок, М... ї-
Приклад 1 сч 2-К4-метилтіо)феніл/|-1-біфеніл (метод 1)
А. 4-метилтіофенілборна кислота: До магнієвих стружок (4.3г, 148й0ммоль), охолоджених до ОС повільно (2 додавали 1М розчин борано-тетрагідрофуранового комплексу (ббОмл, бО0Оммоль). До утвореної суміші по ; т, | і ! і - краплях додавали суспензію 4-бромтіоанізолу (ЗОг, 148ммоль) у тетрагідрофурані (/5мл). Додавали кілька кристалів йоду, і суміші дозволили нагрітися до кімнатної температури і розмішували 72год. Далі суміш обережно вилили на 500г подрібненого льоду. Розчин закислили (рН 3) Ін. соляною кислотою і залишили на ніч.
Кислий розчин екстрагували диетиловим ефіром, а ефірні витяжки екстрагували 1н. гидроксидом натрію. Шар « 20 розчину гідроксиду натрію підкислили і тоді екстрагували диетиловим ефіром. Випарювання розчинника дало -в с безбарвні кристали, що їх перекристалізували з етилацетату з малою кількістю води. Отримали 12.5г 4-метилтіофенілборної кислоти; "Н ЯМР (ДМСО) 5 7.73 (а, 9-8.42 Гц, 2Н), 7.21 (д, 9-8.42 ГЦ, 2Н), 2.47 (в, :» ЗН); мас-спектр (хемоіонізація, СН.) т/2 195 (МАН"), ефір етиленгіколю).
В. 2-бром-1-(4'-метилтіофеніл)-бензол: Суміш 4-метилтіофенілборної кислоти (31.1г, 185ммоль) і броміду тетрабутиламонію (1г, 3.1О0ммоль) в етанолі (125мл) і толуолі (250мл) була дегазована барботуванням азоту -І крізь суміш протягом 15хв. 2М розчин карбонату натрію (148мл, 296бммоль) був дегазований і доданий до суміші.
Тетракіс-(трифенілфосфін)-паладій (0.35г, 0.30Зммоль) додали до суміші і кип'ятили з оберненим о холодильником 24год. Охолодили до кімнатної температури і відфільтрували для видалення твердих частинок. ко Фільтрат сконцентрували і розвели водою і етилацетатом. Водний шар екстрагували етилацетатом. Органічні фази об'єднали і промили ропою (концентрованим соляним розчином). Висушували сульфатом натрію.
Етилацетатний розчин сконцентрували з утворенням осаду. Додатково осад утворився, коли додали диетиловий сл ефір (200мл). Осад видалили фільтрацією, і фільтрат сконцентрували з утворенням сирого масла. Очищення хроматографією на колонці з використанням як елюенту гексану дало бажаний продукт (25.75г, 62965), що з часом затвердів, пл. 33-35; "Н ЯМР (СОСІз) 5 7.66 (а, У-8.05 Гц, 1Н), 7.36-7.28 (т, 6Н), 7.21 (т, 1Н), 2.52 (8, 259 ЗН); мас-спектр т/2 279.1, 281.1 (МН); Аналіз на СізН/«Вг5: розраховано С:55.92965, Н:3.97965, Вг:28.6295;
Ф! визначено С:56.24905, Н:4.0495, Вг:28.9690
С. 2-бром-1-(4-метилсульфонілфеніл)-бензол: Сполука Прикладу 1, частина В (5.2г, 18.7ммоль) була о розчинена в дихлорметані (10Омл) і охолоджена до 0"С. З-хлорпербензойна кислота (8.9г, 41.2ммоль) була додана. Суміш перемішували при кімнатній температурі 18год. Розвели дихлорметаном і послідовно промивали 60 бікарбонатом натрію, розведеним бісульфітом натрію та висушували сульфатом натрію. Фільтрували та концентрували. Очищення хроматографією на колонці силікагелю з використанням як елюенту гексан/етилацетат 7:1 дало безбарвні кристали, котрі перекристалізовували (дихлорметан/гексан) у чистий продукт (4.02г, 6995), пл. 155-157"С; "Н ЯМР (СОСІз ) 5 8.02 (д, 9-8.42 Гц, 2Н), 7.71 (9, 9-6.96 Гц, 1Н), б 7.63 (а, 9-8.42 ГЦ, 2), 7.43 (т, 1Н), 7.32 (т, 2Н), 3.13 (в, ЗН); ІЧ-спектр (КВг) 1306, 1142 см"; Аналіз на
С.8Н..ВгО»5: розраховано С: 50.1790, Н:З.56905, 5:10.30905; визначено С: 50.09905, Н:З.4195, 5:10.5290
0. 2-К4-метилтіо)-феніл)|-1-біфеніл: 2-бром-1-(4-метилсульфоніл-феніл)-бензол (4г, 12.8ммоль), феніл борна кислота (1.72г, 14ммоль) та бромід тетрабутиламонію (0.21г, 0.ббммоль) розчинили в толуолі (7Омл) і етанолі (ЗБмл) і дегазовані барботуванням азоту крізь суміш протягом 15хв. Дегазований 2М карбонат натрію (4мл, 28ммоль) та тетракіс--трифенілфосфін)-паладій (0.074г, 0.0б4ммоль) було додано, і суміш кип'ятили з оберненим холодильником 4год.
Сконцентрували і розвели водою і етилацетатом. Шари розділили, і водний екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари опромили ропою, висушили, відфільтрували і сконцентрували. Очищення хроматографією на колонці силікагелю з використанням як елюенту гексан/етилацетат 3:1 та перекристалізація 70 (дихлометан/гексан) дали 2.55г (6595) сполуки в вигляді безбарвних кристалів, пл. 136-1387С; Т"Н ЯМР (СОСІз) 5 7.19 (0, 9-8.42 Гц, 2Н), 7.47 (т, ЗН), 7.42 (т, 1Н), 7.34 (а, 9-8.7 Гц, 2Н), 7.23 (т, ЗН), 7.11 (т, 2Н), 3.04 к (8, ЗН); мас-спектр (хемоіонізація, СН.) т/2 309 (МАН), 337 (М--Со Нв); Аналіз на Сі9Нів6О25: розраховано С: 74. 0096, Н:5.23905, 5: 10.4095; визначено С: 74.0195, Н:5.1395, 5:10.6390
Приклад Та 2-1(4-метилтіо)феніл/|-1-біфеніл (метод 2)
А. 2феніл-1-фенокситрифторметан-сульфонат: Суміш 2-фенілфенолу (5г, 29.4ммоль),
М,М-диметиламінопіридину (0.61г, 4.99ммоль) і 2,6-лутидину (4.1мл, З35.О0ммоль) у дихлорметані (18Омл) було охолоджено до -30"С. Додали трифторметансульфоновий ангідрид (5.90мл, 35.Оммоль) і охолоджуючу баню прибрали. Після год. при кімнатній температурі суміш промивали 0.5н. НСІЇ, водою, насиченим розчином бікарбонату натрію, ропою. Суміш висушували, фільтрували і концентрували, отримав бажаний трифлат (8.80г, 9995) в вигляді жовтого масла; "Н ЯМР (СОСІз) 5 7.35-7.50 (т, 9Н); мас-спектр (хемоіонізація, СН 4) т/2 ЗОЗ (МН), 331 (МСЬ Ну);
В. 2-К4-метилтіо)феніл)|-1-біфеніл: 2-феніл-1-фенокситрифторметан сульфонат (13.75г, 45.5ммоль), сч 4-метилтіо-бензол-борна кислота (8.4г, 50.0ммоль) та триосновний фосфат калію (12.бг, 59.О0ммоль) були суспендовані в 1,4-диоксані і дегазовані барботуванням азоту крізь суміш протягом ЗОхв. і)
Тетракіс-(трифенілфосфін)-паладій (1.30г, 1.14ммоль) було додано до суміші з наступним кип'ятінням з оберненим холодильником 24год. Суміш охолодили, відфільтрували та сконцентрували. Залишок розчинили в етилацетаті промили водою, ріпою та висушили. Очищення хроматографією на колонці силікагелю з ю зо використанням як елюенту гексану та перекристалізація (етанол) дали бажаний продукт (4.27г) в вигляді білих кристалів, пл. 42-44С. Концентрація маточного розчину дала додатково 4.98г продукту; "Н ЯМР (СОСІ») 5 - 7.А1 (в, 4Н), 7.23 (т, ЗН), 7.16 (т, 2Н), 7.13-7.04 (т, 4Н), 2.45 (в, ЗН); мас-спектр т/2 277.1 (МАН), 294.1 с к (М-АМНУ); Аналіз на Сл9Нув5: розраховано С:82.5695, Н:5.8495, 5:11.6095; визначено С:82.3990, Н:Б5.7795, 8:11.6095 -
С. 2-4 -метилтіо)феніл)-1-біфеніл: 4-метилтіофеніл-2-фенілбензол (2.0г, 7.3Оммоль) було розчинено в М дихлорметані (бОмл) і охолоджено до 0"С. Додано З-хлорпербензойну кислоту (3.40г, 15.9ммоль), і суміш перемішували Згод. Суміш промивали бікарбонатом натрію, бісульфатом натрію, ропою і висушували. Очищення хроматографією на колонці силікагелю з використанням як елюенту гексан/етилацетат 4:1 та перекристалізація (дихлометан/гексан) дали продукт в кількості 0.б4г (28.696) в кристалічному стані, Спл. 135-1377С; "НН ЯМР « (СОСІ3) 6 7.79 (а, 9У-8.42 Гц, 2Н), 7.47 (т, ЗН), 7.42 (т, 1Н), 7.34 (й, 9-8.,7 Гц, 2Н), 7.23 (т, ЗН), 7.11 - к с (т, 2Н), 3.04 (в, ЗН); мас-спектр т/2 309 (МАН), 326 (МАМНА); ІЧ-спектр (КВг) 1312, 1154, 760 см"; Аналіз на :з» С вНтвО2: розраховано С: 74.00905, Н:5.2390, 5:10.4095; визначено С:74.07905, Н:5.1795, 5:10.3790.
Приклад 109 1-циклогексен-2-(47 -метилсульфонілфеніл|-бензол -І А. 2-(4-метилтіофеніл)-1-(1-гідрокси-1-циклогексил)-бензол: 2-бром-(4-метилтіо-феніл)-бензол (3.02г, 10.вммоль) був розчинений в тетрагідрофурані (З5мл), охолоджений до -78"С, і до нього повільно було додано о н-бутил-літій (4.5мл, 11.3ммоль). Блідо-жовта суміш перемішувалась при -78"С протягом 2год. з наступним ко додаванням циклогексанону (1.Змл, 12.9Уммоль). Суміш перемішували 18год. і дозволили нагрітися до кімнатної температури. Суміш розвели водою та етилацетатом. Водний шар екстрагували етилацетатом, і об'єднані і органічні шари висушували, фільтрували та концентрували. Очищення хроматографією на колонці силікагелю з сл використанням як елюенту гексан/оетилацетат 6:11 дало бажаний продукт (2.51г, 7790) в вигляді прозорого масла; "Н ЯМР (СОСІз) 5 7.58 (а, 1), 7.36 (т, 2Н), 7.27 (т, 4Н), 7.04 (да, 1), 2.53 (в, ЗН), 2.34 (ї, 1Н), 1.83-1.10 (т, 10Н); мас-спектр (високе розрішення, ЕМОЕР) розраховано М" 298.139137; визначено М' 22 298.138665.
ГФ) В. 1-циклогексен-2-(4-метилтіофеніл|"-бензол: Сполука, приклад 109, частина А (2.17г, 7.27ммоль) була розчинена в толуолі (ЗОмл) і туди ж була додана каталітична кількість п-толуолсульфокислоти (0.05г). Суміш ді нагрівали з оберненим холодильником. Після 4 год. суміш охолоджували, промивали бікарбонатом натрію, висушували, фільтрували і концентрували. Очищення хроматографією на колонці силікагелю з використанням як 60 елюенту гексан/етилацетат 4:1 та перекристалізація (метанол) дали циклоалкен (1.29г, 6596) в вигляді білих кристалів, пл. 71-73". Концентрація маточного розчину дала додатково 0.15г продукту; "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 7.37 (а, 20-8.42 ГЦ, 2Н), 7.27 (т, 6Н), 5.67 (т, 1Н), 2.52 (в, ЗН), 2.09 (т, 2Н), 1.83 (т, 2Н), 1.53 (га, 4Н) ; Аналіз на Сл9Нооз: розраховано С;81.3895, Н:7.1995, 8: 11.4395; визначено С: 81.17905, Н: 7.1695, 5: 11.5395.
С. 1-циклогексен-2-(4-метилсульфонілфеніл|-бензол: Сполука, приклад 109, частина В (1.35г, 4.80ммоль) бо була суспендована в метанолі (125мл), охолоджена до 0"С, і туди ж було додано (8.30г, 13.О0ммоль) оксону
/Охопетм) в воді (5Омл).
Концентрованій суспензії дозволили нагрітись до кімнатної . температури з наступним перемішуванням 18год. Суміш розвели водою (20Омл) і зібрали білу кристалічну тверду речовину. Продукт трохи промили водою, спабким розчином бісульфіту натрію, знову водою. Продукт висушували в вакуумі. Очищення хроматографією на колонці силікагелю з використанням як елюенту гексан/'етилацетат 4:1 та перекристалізація (метанолі дали бажану речовину (0.524г, 3595) в вигляді безбарвних кристалів, пл. 126-128"С. Концентрація маточного розчину дала додатково 0.278г продукту; ТН яЯМР (СОСІз) 65 7.95 (а, 5 ю9-8.42 Гц, 2Н), 7.63 (а, 9-8.42 Гц, 2Н), 7.36-7.25 (т, 4Н), 5.63 (т, 1Н), 3.10 (в, ЗН), 2.06 (т, 2Н), 1.84 (т, 2Н), 1.51-1.45 (т, 4Н); Аналіз на СіоН»0О»9: 70 розраховано С: 73.04905, Н:6.4590, 5:10.2690; визначено С:73.2290, Н:6.4790, 3:10.4690.
Приклад 130 3-(4-метилсульфонілфеніл)-4-фенілфенол
А. З-нітро-4-фенілацетофенол: Суміш 4-бром-3-нітроацетофенон (2.0г, 8.19ммоль), фенілборна кислота (1.2г, 9.8З3ммоль), бромід тетрабутиламонію (0.13г, 0.41ммоль) у 2М розчині карбонату натрію (З5мл), етанол (20мл), 75 толуол (б5мл) були дегазовані барботуванням азоту крізь суміш протягом ЗОхв. Розчин кип'ятили з оберненим холодильником протягом 4год. Суміш охолодили і шари розділили. Водний шар екстрагували етилацетатом та об'єднані органічні витяжки висушували, фільтрували і концентрували. Очищення хроматографією на колонці силікагелю з використанням як елюенту гексан/оетилацетат 4:11 дало бажаний продукт (1.98г, 8990) в вигляді жовтого порошку; "Н ЯМР (СОСІз) 5 8.39 (а, 1Н), 8.16 (да, їн), 7.57 (ад, 1Н), 7.43 (т, ЗН), 7.32 (ад, 2Н), 2.69 (в, ЗН) ; мас-спектр т/2 242.1 (МАН.
В. З-аміно-4-фенілацетофенон: Суміш продукту прикладу 130, частина А (2.0г, 8.29ммоль), хлориду олова (8.23г, 36.4в8ммоль), етанол (ЗОмл) та концентрована соляна кислота (/мл) кип'ятили з оберненим холодильником протягом 2.5год. Далі суміш охолоджували до 0"С і залуговували до рНІОо б6М Маон, екстрагували етилацетатом. Екстракт висушували, фільтрували крізь силікагель, концентрували. Далі знов с фільтрували крізь силікагель з використанням хлороформу як елюента. Розчинник концентрували, отримавамін (У (1.20г, 6996) в вигляді жовтого порошку; "Н ЯМР (СОСІз) 5 7.47 (а, 1Н), 7.46 (в, ЗН), 7.38 (ад, 2Н), 7.36 (а, 1Н), 7.20 (а, 1Н), 3.90 (в, 2Н), 2.60 (в, ЗН); мас-спектр т/2 212.1 (МАН У.
С. 5-ацето-2-фенілбензол диазонія тетрафторборат: Сполука прикладу 130, частина В (0.50г, 2.3бммоль) ю зо була розчинена в дихлорметані (Змл), і розчин повільно додавали до ефірату трифтористого бору в дихлорметані (10мл) при -152С. Потім додали розчин ізоамілнітриту (0.35 г, 2.60 ммоль) в дихлорметані (Змл). ї-
Крижану баню зняли, при цьому утворився коричневий осад. Додали 20мл пентану, і суміш знов охолодили до с -152С на 20хв. Фільтрація дала сіль диазонія (0.76г) в вигляді світло-коричневого порошку; "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 9.55 (й, 1Н), 8.71 (аа, 1н), 7.90 (а, 1Н), 7.69 (в, 5Н), 2.79 (в, ЗН). о 0. 5-ацето-2-фенілбензол трифторметансульфонат: 5-ацето-2-фенілбензол-диазоній тетрафторборат (1.46г, 4.79Уммоль) повільно додавали до трифторметансульфокислоти (1Омл) при -157С. Далі суміш нагріли до 507С за 20Охв., і вилили на кригу (25г). Водний шар екстрагували етилацетатом, висушували, фільтрували і концентрували. Очищення хроматографією на колонці силікагелю з використанням як елюенту « гексан/етилацетат 4:11 дало трифлат (0.428г, 7796) в вигляді коричневого сиропу; "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 8.04 (ав, 1Н), 7.96 (а, 1Н), 7.62 (д, 1Н), 7.48 (в, БН), 2.67 (в, ЗН); мас-спектр т/2 345 (МАН). в) с Е. 3-(4-метилтіофеніл)-4-ффенілацетофенон: Суміш сполуки прикладу 130, частина О (1.22г, 3.54мМмМмоОлЛьЬ), "» 4-метилтіофеніл борної кислоти (0.71г, 4.25ммоль), триосновного фосфату калію (1.13г, 5.32ммоль) у " 1,4-диоксані була дегазована барботуванням азоту крізь суміш протягом 15хв.
Тетракіс-(трифенілфосфін)-паладій (0.10г, 0.089ммоль) було додано, і суміш нагрівали з оберненим холодильником упродовж 18год. Охолоджували, фільтрували і концентрували. Очищення хроматографією на - колонці силікагелю з використанням як елюенту гексан/оетилацетат 4:11 дало бажаний продукт (1.02г, 9090) в о вигляді коричневого сиропу; "Н ЯМР (СОСІз) 5 7.99 (4, 2Н), 7.53 (й, 1), 7.48 (5, 23), 7.27 (дв, 2Н), 7.17 (да, 2Н), 7.14 (д, ЗН) ; мас-спектр га/2 319 (МАН. о Е. 3--4-метилсульфонілфеніл)-4-фенілфенол: До продукту-прикладу 130, частина Е (0.30г, 0.942ммоль) було - І 50 додано пероцтову кислоту (1Омл), а згодом концентровану сірчану кислоту (0.25мл). Перемішували при кімнатній температурі протягом 48год. Потім суміш вилили у лід з 2095 розчином бісульфіту натрію (1Омл). Водну фазу сл екстрагували етилацетатом, і органічні витяжки висушували, фільтрували та концентрували. Очищення хроматографією на колонці силікагелю з використанням як елюенту гексан/(етилацетат 2:1 дало продукт (0.064г, 5 2196) в вигляді білого порошку; "Н ЯМР (СОСІз) 5 7.79 (4, 2Н), 7.35 (д, 1Н), 7.34 (д, 2Н), 7.21 (а, 1н), 7.19 (а, 2Н), 7.06 (т, 2Н), 6.97 (аа, 1), 6.90 (а, 1), 4.96 (85, 1Н), 3.05 (85, ЗН); мас-спектр (високе к о розрішення) розраховано 342.1; визначено (М-А-МНа) 342.116391. іме) Приклад 151 1--2--4-метилсульфонілфеніл)феніл|піперидин бо А. 2-К(4-метилтіо)феніл|анілін: Суміш 2-броманіліну (2.0г, 11.62ммоль), 4-метилтіофеніл борної кислоти (2.3г, 13.69ммоль), тетрабутил-амонію броміду (0.19г, 0.5в8ммоль) і 2М карбонату натрію (12мл) у в8бБмл 2:1 толуол/«етанол було дегазовано барботуванням азоту крізь суміш протягом Охв. Було додано тетракіс-(трифенілфосфін)-паладій (54мг, 0.047ммоль), і суміш нагрівали з оберненим холодильником упродовж бгод. Охолодили, сконцентрували і розвели етилацетатом та водою. Водний шар знову екстрагували 65 етилацетатом, та об'єднані органічні шари висушували (М9505), фільтрували та концентрували. Сирий продукт хроматографували (гексан/(етилацетат), при цьому отримали тверду речовину, (1.4г, 56905); Сбпл. 70-727"С; ЯМР
(СОСІ»з) 5 7.41 (т, 4Н), 7Л8-7.09 (т, 2Н), 6.85-6.75 (т, 2Н), 3.75 (рга.т, 2Н), 2.53 (в, ЗН); мас-спектр (хем.іон.
МН») т/2 215.9 (МАН, 10090).
В. 1-(2-(4-метилтіофеніл)феніл|піперидин: До суміші продукту частини А (0.3г, 1.39Уммоль), етанолу (1Омл) та триетиламіну (0.39мл, 2.77ммоль) додали 1,5-дибромпентану (0.29мл, 2.08ммоль). Суміш нагрівали з оберненим холодильником протягом 48год., концентрували та хроматографували (гексан), отримав рожеве масло (0.47г, 3790). ЯМР (СОСІз) 5 7.73 (а, 2), 7.39 (а, 2Н), 7.36-7.30 (т, 2Н), 7.15-7.10 (т, 2Н), 2.87-2.85 (т, 4Н), 2.62 (8, ЗН), 1.55 (в, 6Н); мас-спектр (хем.іон. МНз) т/2 284.2 (МАН, 100965). б. 1-(2-(4-метилсульфоніл)феніл|Іпіперидин: До сполуки прикладу 195, частина С (0.145г, 0.512ммоль) у метанолі (15мл), охолодженого до 0"С, додали Охопетм (0.79г, 1.28ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі, а згодом розвели метиленхлоридом та екстрагували. Об'єднані органічні шари промили бікарбонатом натрію, бісульфітом натрію, радою та висушили (М950454). Сирий продукт хроматографували (генсан/«етилацетат) та перекристалізовували (метиленхлорид/гексан). Отримали тверду речовину (5Омг, 3196); Епл. 140-140.52С; "Н ЯМР (СОСІз) 5 7.97-7.85 (ад, 4Н), 7.36 (Б МН), 7.23-7.20 (да, 1Н), 7.10-7.05 (т, 2Н), 3.10 (в, ЗН), 2.75 (т, 4Н), 1.43 (т, 6Н); мас-спектр (високе розрішення) розраховано для Сі8На1М5О» 316.137126; визначено 316.136504.
Приклад 153 1--2--4-метилсульфонілфеніл)феніл|пірол
А. 1-(2-бромфеніл)пірол: Суміш 2-броманіліну (1.72г, 1Оммоль), 2,5-диметокситетрагідрофурану (1.32Гг, 10ммоль) і крижаної оцтової кислоти (4.5мл) перемішували з оберненим холодильником протягом 2год. в атмосфері азоту. Дали охолонути до кімнатної температури. Розчинник видалили під зменшеним тиском, а залишок очищали колоночною флеш-хроматографією (9:11, гексан/'етилацетат), отримав бажаний пірол (1.85г, 8.3Зммоль, 83.3965) в вигляді прозорої рідини; "Н ЯМР (СОСІз) 5 7.70-6.35 (т, 8Н) ; ІЧ-спектр (КВг) 3102, 1588 сч см"; мас-спектр т/2 221. 9 (МАН).
В. 1-(2-(Аметилтіофеніл)феніл|пірол: Суміш 1--2-бромфеніл)-піролу (0.666г, З.Оммоль), і) 4-метилтіофенілборної кислоти (0.554г, 1.1екв.), 2М розчину карбонату натрію (бмл) та толуолу (ЗОмл) перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту, барботуючи протягом 20хв. До суміші додавали тетракіс-(трифенілфосфін)-паладій (10Омг, каталітичний), перемішували з оберненим холодильником протягом ю зо год. Охолоджували до кімнатної температури та вилили у 100мл води. Екстрагували три рази по 100мл етилацетату, об'єднані органічні шари висушували безводним сульфатом магнію, фільтрували. Розчинник - видалили під зменшеним тиском. Залишок очищали колоночною флеш-хроматографією (2971, су гексан/етилацетат), отримав продукт зв'язування в вигляді масла (0.74г, 2.79ммоль, 92,395). "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 7.44-6.16 (т, 12Н), 2.46 (в, ЗН); ІЧ-спектр (чиста речовина) 2918, 1596 см"; мас-спектр т/2 266.0 (МАН). о с. 1-(2--4-метилсульфонілфеніл)феніл|пірол: Суміш 1-(-2-(4-метилтіофеніл)-феніл)-піролу (0.74г, ї- 2.178вммоль) та метиленхлориду (З5мл) перемішували і охолоджували у бані з льодом та сіллю в атмосфері азоту. Додали однією порцією З-хлор-пероксибензойну кислоту (50-6095, 1.924г, »2екв.). Розчинові дали нагрітися до кімнатної температури та перемішували впродовж ночі. Суміш вилили у насичений розчин « бісульфіту натрію і екстрагували трьома порціями (по 5Омл) метиленхлориду. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, висушували безводним сульфатом магнію, фільтрували і - с розчинник видаляли під зменшеним тиском. Залишок очищали колоночною флеш-хроматографією (2:1, "» гексан/етилацетат), отримали продукт в вигляді білуватого порошку (0.16г, 0.538ммоль, 19.296); "Н ЯМР " (СОСІ.) 65 7.88-6.15 (т, 12Н), 3.06 (5, ЗН); ІЧ-спектр (КВг) 2922, 1602см7, мас-спектр т/2 298.0 (МАН).
Приклад 201 75 1-фенокси-2-(4-метилсульфонілфеніл) бензол ї А. 2-(4-метилтіофеніл)фенол: Суміш 2-бромфенолу (3.0г, 17.Оммоль), 4-метилтіо-бензол-борної кислоти (ав) (3.5г, 20.8ммоль) та броміду тетрабутиламонію (0.28г, 0.867ммоль) у толуолі (100мл), етанолі (25мл) та 2М кю розчин карбонату натрію (5Омл) було дегазовано барботуванням азоту протягом ЗОхв. Додавали тетракіс-(трифенілфосфін)паладій (0.06бг, О.052ммоль), нагрівали з оберненим холодильником протягом 2.5год. - І 50 Охолоджували до кімнатної температури і розділяли фази. Водний шар екстрагували етилацетатом, об'єднані органічні шари висушували безводним, фільтрували і концентрували. Очищення хроматографією на силікагелі з сл застосуванням як елюенту суміші гексан/етилацетат (4:1) дало продукт зв'язування в вигляді жовтого порошку (3.03г, 81965); "Н ЯМР (СОСІЗ) 5 7.42 (т, 4Н), 7.25 (т, 2Н), 7.01 (5 4Н), 5.13 (в, 1Н), 2.57 (в, ЗН); мас-спектр т/2 217 (МЕН").
В. /2-(4"-нітрофенокси)-1-(4"-метилтіофеніл)бензол: 2-(4-метилтіофеніл)-фенол (0.4г, 1.9ммоль) та (Ф, 1-фтор-4-нітробензол (0.27г, 1.94ммоль) розчинили у диметилформаміді (2мл) та охолодили до 07С. Було ко додано гідрид натрію (диспергований в олії, 8095, 0.063г, 2.1ммоль). Суміші дозволили нагрітись до кімнатної температури, та перемішували 18год. Розвели етилацетатом та водою. Водний шар екстрагували етилацетатом. бо Об'єднані органічні шари промивали ропою, висушували, фільтрували та концентрували. Очищення хроматографією на силікагелі з застосуванням як елюенту суміші гексан/етилацетат (6:1) та перекристалізація (дихлорметан/гексан) дали продукт в вигляді жовтих кристалів (0.59г, 9696); пл. 70-722с; "Н ЯМР (СОСІз) 5 8.11 (9, .90-9.15 Гу, 2Н), 7.51 (ад, тн), 7.41-7.36 (т, 4Н), 7.20 (а, 0-8.42 Гц, 2Н), 7.14 (аа, їн), 6.88 (а, 4-9.15 Гц, 2Н), 2.46 (в, ЗН); ІЧ-спектр (КВг) 1514, 1342 см"!; Аналіз на Сі9Ні5МОз5: розраховано С: 67. 64905, 65 Н:4.А895, М:4.1595; визначено С: 67. 6090, Н: 4.-3995, 5:4.0990.
С. 2-фенокси-1-(4'-метилтіофеніл)бензол: Суміш сполуки прикладу 201, частини В (0.18г, 0.53ммоль),
залізного порошку (0.1г, 1.8ммоль), крижаної оцтової кислоти (0О0.3Змл, 5ммоль) та етанолу (1Омл) нагрівали з оберненим холодильником протягом 4год. Охолодили, профільтрували та сконцентрували в вакуумі. До сирого аміну додали тетрагідрофуран (11мл), і суміш нагріли. Додали ізоамілнітрит (0.14Змл, 1.0бммоль). Нагрівали з оберненим холодильником 4год. Концентрували та хроматографували на силікагелі з елюентом гексан/дихлорметан, отримав бажаний продукт (0.096г, 6195) в вигляді жовтого масла; "Н ЯМР (СОСІз) 5 7.49 (а, 9-8.42 Гц, 2Н), 7.45 (аа, 1), 7.30-7.19 (т, 6Н), 7.05 (т, 2Н), 6.94 (а, 9-8.42 ГЦ, 2Н), 2.48 (в, ЗН); мас-спектр т/2 293 (МАН).
О. 1-фенокси-2-(4'-метилсульфонілфеніл)бензол: Продукт прикладу 201, частина С (0.096г, 0.ЗБммоль) було 70 розчинено в дихлорметані (мл) та охолоджено 07"С. Додали З-хлорпербензойну кислоту (0.15г, 0.7Зммоль) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18год. Розвели дихлорметаном, промили послідовно бікарбонатом натрію, бісульфітом натрію, ропою, а згодом висушили, відфільтрували та сконцентрували.
Продукт хроматографували на силікагелі з елюентом гексан/етилацетат (4:11) та перекристалізовували (дихлорметан/гексан). Одержали сполуку (0.063г, 56905). Єбпл. 130-1317"С. Концентрування маточного розчину 75 дало 0.02г продукту; "Н ЯМР (СОСІ) 5 7.94 (а, 9-8.79 Гц, 2Н), 7.77 (а, 9-8.79 Гц, 2Н), 7.46 (ад, 1Н), 7.37 к (т, 4Н), 7.09 (т, 2Н), 6.94 (д4а, 2Н), 3.06 (в, ЗН); мас-спектр т/2 325 (МАН), 342 (МАМНАЯ); Аналіз на Сл9Нів6Оз85: розраховано С: 70. 35905, Н:4.9790, 5:9.8890о; визначено С:70.28905, Н:4.89905, 5:9.9990.
Використання описаних вище методик або їх варіацій зрозуміло обізнаним в органічному синтезі. Сполуки в
Таблицях 1-3, наведених нижче, також можуть бути отримані.
Ме5О (в дж сч щі (6) о
Ек 6 ЕЕ 516 ю зо м см
Фо зв ш 5 зямююи01000н000нозви яв Тр в 1авот 17 11 « в 1жсвсювют1н ні сю 1 жмеооті 171111 8 с м 1ямевоогі/// 17771111 я 1 амеювют 1106 8 яю 0011111 1 аю 011811 з 5010 явюнюююя 00000160 з о ват юю вет яв 1 нн з с м 1 жмебботі 17 1111 221 ямеббомати | нн о 1ятснаняя1н 1 мав 11 во 1ямевмняї//// 1771111 о аб ямевосмнняї/| нн ю 1 ятюнююния 10000011 50 аюююя 01116101 бо 21 яМмемюомняїї нн во 1 яатсомяи 1711111 явна 1 нн амеомт 00000н01н1 явно 00000010 бо ЗА 4-М-піролідиніл-Рп Нн Нн
| занлемдиитя | 111 вам 111111 ліра 11111 5 зв яаМеллерямндт нн зе аівензилтлтерамняти НН
ПОЕТ НИ з: ЗНЯВ ПОСТ ПОЛОН ПОЛЯ
Є пиши: І нииси ис Но ПО вада 111 в 10звюувн 11111111 й 20 яв 11100100 вм 1111 в яю 1111 сч зе ПОГ: Ех ТНПУ ПОЛЯ ПОЛЯ о вза 11110001 в веают 00111 во ммелиатяраюти 1111111 в0вюдаюти 11111111 ю з 1вююто 11111111 ва ебенюряют 1111 нн в. 100 звююают 11111111 сч 5100 зве 11111111 о вв 100 Ббешотют 11111111 зв в 100 бою 11111111 в вв Збеоюжюеют 11111111 воза 111 « т им 1110010 2 с в 1озвжювют 111111 г» 1 мож 11111 сивини 11111 1 зваюви 1771 ші гло 11111 т о ю я 01111005 00 » » я 11111401 сл яв плн: зи НИ ЗВ тА о ПОЛЯ 1 11111жа1110000000000 зв в я 11111000 о в я 11111 ва00111000 з в100явя 00000 яснюююм 1110 100 яяя 000000 вснювюм но » я 11111 збою 111110 я 111110 вом ні я 1000100 вв 6
Енн ня Ех Ст НО ПОЛЯ
Фе 98 Рп 4-802МНо н
911 вою 10011 51 вою 0
ВИЕГТНІ ПО то ПОН НЕ ВО НОХННННН НО ; ето 510 яжт 0000 ясвмесосме | 111103 є ря 1ряовсоті ун 5101 вонмаюма 1 нювют й п яенюююю 100 енювюю 0 ев юн я ню 100 онюввюют в 1 зенювююи в 0 пеню 0000 1000 язенювовоюю 00000000 » жено 000 зснюснювюю ні 1000000 зснюєнями ні пе нює | сч зв 5100000 зенювнююю о 00000 о 00 яенюснююююю но 100 енюсютн 0000 нини и ес сн по 50 вим ні їй » п» явні м тою сч п ення п: нини тин Ес ст смисл ння по ій зв бю яонюном 0010011 м 100 зожонооме а 100000 рожоежснсвсоно ні 8 | рфрожснюнноїї (ні « я 1 зфяснснснаме но й зво батсвююно 100001 щі с зв (кіФтрфрентуєметтт! но 1 62711111
І» от | аксенююнуюєт | нон яю 0011111 15 вит 00111 - ме | сенюнонаюю///н ні
Ф з 10аеюрюнют 17111010 ю з і. сл а 10здяюю 11111100 м бвнювоюняХГ нн феююемит 11111111 зв 10 фенмемто 11711 о 000 сенюрююти 10000010 з 60
Таблиця 2 б5
Ві з фе вх б Е 8048580 я зо амеви вмеворотья нк0010 зо аЕРк Мети 00000000 зва кн о ввамеояю вн 5 зов змеамеююі ноя зов змеоамею/тноя 00010000 зов амер мевооаттидиня 01 зов амери мевовтя 0000000 го воямеря Ммезотя 000000
СзпооаЕРк змова 00000000 с
В о зо вх о й сч о жкек мезо пеню о аЕРе мезо таза 01 » йог аЕРе мезо тозатетрадювеня 01 й бо ажРк імевоути веб 00000010 в ажРа ямевоути жетмпявнют 00000000 ото аа амевоутт авбенюцтети | їх о вояж ямевоут 0 бвідвни 10000000 т - же |яжР ямевоури вебнюмнят 00000000000 г» що из аметн ямевохюі оалюдя 01111101 («в) Використання т Сполуки Формули І! є інгібіторами простагландин синтази, і тому їх доцільно використовувати в випадках запальних хвороб та як протилихоманкові агенти. Простагландин С/Н синтазна інгібіторна активність сполук -і 50 даного винаходу демонструється з використанням тестів на інгібірування простагландинів С/Н, наприклад, сп застосовуючи тест, описаний нижче, для оцінки інгібіторів простагаландин С/Н синтази. Сполуки даного винаходу, до яких привертається увага, селективно інгібірують активність РОН5І2 та продукцію РОЕ2 в людських моноцитах, як це продемонстровано при використанні описаного нижче клітинного тесту.
Сполуки Формули !/ мають властивість скорочувати процеси лихоманки іп мімо, наприклад, як продемонстровано з використанням моделі тварини, описаної нижче. Сполуки даного винаходу мають (Ф) протизапальну активність, як продемонстровано з використанням стандартної моделі тварини з гострими та
ГФ хронічними запаленнями, описаної нижче. Сполуки даного винаходу також мають властивість подавляти та втамовувати біль іп мімо, як продемонстровано з використанням тваринної моделі болевтамування, описаної во нижче. Й
Тут прийнято, що "г" означає мікрограм, "мг" означає міліграм, "г" означає грам, "ул" означає мікролітр, "мл" означає мілілітр, "л" означає літр, "НМ" означає наномолярний, "цМ" означає мікромолярний, "мМ" означає мілімолярний, "М" означає молярний, а "нм" означає нанометр. Контекст "Зідта" є еквівалентом Зідта-Аїагіснп
Согр., ЗК оців, МО. 65 Сполука розглядається як така, що має простагаландин С/Н синтазну інгібіторну активність у описаному нижче тесті, якщо вона інгібірує простагаландин С/Н синтазу з ІС БохЗО0ОЦМ. Селективні інгібітори РОН5Б-2 виявляють співвідношення ІСво ув. РОНЗ-2/Сво мв. РОН5Б-2 більше 1.
Активність простагаландин С/Н синтази (циклооксигеназа РОН, Сох) визначається по суті спектрофотометрично, як описано Киїтаса еї аІ. Цей тест використовує зменшення кількості субстрату ТМРО (4, 4, 44-тетраметил-феніл-диамін), який при окисленні дає інтенсивний синій колір, що його можна спостерігати при 6б1Онм. Тест адаптовано до 96 планшетного мікротитрового формату, як описано нижче. Тестові сполуки інкубуються з ферментним джерелом або РОНЗ-1, або РОНЗ-2 у 125цл буферу (40уМ Ттіз-малат, 0,896 Тмееп 20, 1.2уМ гему, 0.А4мг/мл желатини, рНб.5) дві хвилини при кімнатній температурі, в такий час реакція ініциалізується додаванням 125 ул арахідонової кислоти в буфері (0.1М Трис/НСІ, 0.296 Тмееп 20, рНВ.5), так 70 щоб результуюча концентрація арахідонату була 100 М. Реакційний планшет відразу було поміщено в мікротитраційний зчитувач, і вимірівання робились при 6б1Онм за 1.5хв. з інтервалами Зсек. Швидкості реакції розраховувались з нахилу лінійної компоненти поглинання вздовж кривої часу. Швидкості для контрольних зразків, куди не додавали інгібітори, використовували для розрахунку проценту інгібірування кожної тестової сполуки. Результати представляли як величину ІС со, що є концентрацією доданої сполуки, котра викликає 5090 75 інгібірування швидкості в порівнянні з контролем.
Порівняння здатності переважного інгібірування РОНЗ-2 перед РОН5-1 виконували шляхом порівняння величин ІСво, отриманих для двох ізоформ ферменту. Відношення ІС бо РОН5Б-1/С5о РОН5З-2 вважалося показником селективності. Сполуки з більшим показником селективності є саме тими сполуками, що відрізняються більшою потенцією по відношенню до ізоформи РОН5Б-2 ферменту.
Таблиці А, наведені нижче, яскраво демонструють активність репрезентативних сполук даного винаходу в тесті на інгібірування простагаландин С/Н синтази, як описано вище. В Таблиці А величини ІСсо виражені таким чином: ж-- відповідає ІСво менше ЛО0М, ж відповідає ІСво в диапазоні 10-500М, а ж - 50-300Ц0М (иМ-мікромоль/л). с о о
Зо ї-
Ел ся о з - « т щ -
І» - о юю
Що с о де во 65
Клітинний тест
Периферійні кров'яні моноцити людини було отримано з нормальної донорської крові шляхом лейкофорезу та виділено елютриацією (відмучуванням). Моноцити було суспендовано в середовищі КРМІ в концентрації 2Х10 бклітин/мл, а потім поміщено по 200ул на комірку в 96-коміркові мікротитраційні планшети.
Тестові сполуки додавали до клітин в придатній концентрації в ДМСО, так що кінцева концентрація ДМСО в середовищі дорівнювала 0.595. Клітини з сполуками або ДМСО інкубірували протягом год. при 37"С, за цей час клітини стимулювали Іцг/мл ГРЗ (Ліпополісахарид, Заітопейа їУурейгішт, оОмг/мл у 0.1956 води. ТЕА) для 70 індукції активності ферменту РОНЗ-2 та продукування простагландинів. Потім клітини витримували 17.5год. при 377"С в середовищі з 95905 повітря та 596 СО», і супернатанти культури відокремили для визначення ступеню утворення простагландину Е?2 (РОЕ2) з ЕІА (РегЗеріїме Оіадпозіїсв). Здатність тестових сполук інгібірувати продукцію РОЕ2 на 5095 в порівнянні з культурами ДМСО, обробленими ДМСО подається в вигляді величини
ІСво і репрезентує міру активності по відношенню до ізоферменту РОНЗ-2.
Таблиця В, що наведена нижче, яскраво демонструє активність репрезентативних сполук даного винаходу в клітинному тесті, описаному вище. В таблиці В величини ІСво виражені таким чином: ї-- відповідає ІСвко менше 1ОНМ, ї-- відповідає ІС5о в діапазоні 10-5ОНМ, а « - 51-100НМ (нМ-наномоль/л). сч о ю
Тест жарозниження у пацюків (Каї Апііругехіа Теві) -
Жарознижуюча активність тестових сполук визначається за методом, описаним Зтій та Натроигдег Ге (У.Рпагтасої. Ехр. ТНеї.,, 54, 346-351, 1935). Самці пацюків витримуються в тестовому приміщенні 7год. на добу, в цей час їжу прибирають і пацюкам вводять (5.с.) 2095 розчин Шиффових (Зспйт5) пивних дріжджів у о соляному розчині (заїїіпе) для індукції лихоманки. Контрольна група отримує тільки соляний розчин. На другий - день після 19 год. визначають температуру тварин після дозування, а далі тваринам вводять або Р.оО., або 5.С., або І.Р. або ІМ. відповідні дози тестової сполуки або зв'язуючого. Фіксують температуру кожної години на протязі бгод. Лихоманка (ругезів) визначається як зміна середньої ректальної температури у контрольних та « інфікованих дріжджами тварин. Жарознижуюча активність відображає ступінь пониження середньої ректальної 70 температури, що спостерігається при введенні тестової сполуки тим тваринам, яким вводили сполуку в - с порівнянні з тваринами, яким вводили тільки зв'язуюче. Величина ЕЮО 5о розраховується як доза сполуки, що ц необхідна для зниження жару на 5095. "» Сполуки даного винаходу тестувались в вищенаведеному тесті і характеризувались величинами ЕЮво не більшими, ніж ЗОмг/кг.
Тест набряків кінцівок у пацюків з використанням екстракту ірландського моху (Каї Сагтадеепап Ра Едета -І Тез)
Протизапальна активність тестових сполук визначалася за методом МУіпіег С.А., Ківіеу Е.А. та Мивзв ОЛМУ. о (Ргос. бос. Ехр. Віої. Мед., 111, 544-547, 1962) і коротко викладається нижче. Самці пацюків Левиса (І ем/ів) ко отримували введення 0.1мл 1905 екстракту ірландського моху (в соляному розчині) у підошвенну тканину задньої
Кінцівки. Контрольні пацюки отримували тільки соляний розчин. Після трьох годин визначали набряк кінцівки як 7 величину, що характеризує запальну реакцію. Тваринам вводили тестові сполуки або зв'язуюче Р.О., або 5.С., сл або І.Р. або ІМ. за год. до індукування інфекції. Зменшення набряку задньої кінцівки, що його викликали тестові сполуки представляє міру протизапальної активності. Величина ЕО зо розраховується як доза сполуки, що необхідна для зниження набряків кінцівок на 3090.
Тест з допоміжним засобом при артриті у пацюків (Каї Адіомапі Агійгійз Тез)
Протизапальна активність також оцінювалась згідно з методом, описаним Реагзоп С.М. (Ргос. ос. Ехр. Віо!.
Ф, Меа)., 91, 95-101, 1956). В цьому випадку самці пацюків Левиса (І ем'із) отримували введення повного адьюванту ко за ЕРгецпа (0.їмл в концентрації бмг/мл в світлій мінеральній олії) або тільки мінеральну олію (0.Тмл) у підошву задньої кінцівки. На 18-ту добу постінфекції як міру запалення визначали суглобний набряк у бо порівнянні з контролем при введенні тільки мінеральної олії. Тваринам вводили тестові сполуки або зв'язуюче
Р.О., або 5.С., або І.Р. або ІМ. з нульової по 18-ту добу. Зменшення суглобного набряку при введенні тваринам сполук в порівнянні з контролем є в даному випадку мірою протизапальної активності. Величина ЕОво розраховується як доза сполуки, що необхідна для зниження суглобних набряків на 50905 в порівнянні з контролем. 65 Тест на пацюках за Капааї| І.О. та зеїйо 4.3).
Болетамувальна активність оцінювали у пацюків, що у них викликали запалення дріжджами в кінцівку в тесті,
модифікованому виходячи з методу Капаай ГО. та 5еїїНо 9.9. (Агсй. Іпї. РІаптптасодуп. Тпег., З, 409-419, 1957), застосовуючи анальгезіометр Одо Вазіїе (Зіоейпо). У негодованих самців пацюків проводили скрінінг задніх кінцівок на поріг відгуку до болю перед інфікуванням дріжджами (голосистість або активність в боротьбі
З іншими тваринами /мосаїігайоп, звігиддіє/) що виражався як менш, ніж 15см сковзанні у анальгезіометрі.
Праву задню кінцівку потім було запалено підпідошвеним інфікуванням (0.1мл) 2095 водної суспензії
Флейшманівських (Ріеізсптапп) активних сухих дріжджів. Сполуки вводили Р.оО., 5.С., І.Р. або І.М. через 2 год.
Після дріжджової інфекції. Відгуки реакції болю визначали Через 0.5, 1, 2 та 4год. Величина ЕО з3з0 розраховувалася як доза сполуки, що необхідна для зниження відгуку болю на 3095 порівняно з контролем. 70 Дозування та прописи
Сполуки даного винаходу можуть бути введені стоматично, використовуючи будь-яку фармацевтично придатну форму дозування, відому в даній галузі. Активні інгредієнти можуть поставлятись у твердих формах дозування, таких як сухі порошки, гранули, таблетки або капсули, або в рідких формах дозування, таких як сиропи або водні суспензії. Активні інгредієнти можуть вводитися в чистому вигляді, хоча звичайно їх вводять /5 З фармацевтичним носієм. Цінний науковий посібник з форм фармацевтичного дозування є Кетіпдіоп'з
Рпагтасеціїса! Зсіепсез, Маск Рибіїзпіпа.
Сполуки даного винаходу можуть бути введені в таких стоматичних формах дозування, як таблетки, капсули (кожна з яких включає прописи ), пілюлі, порошки, гранули, еліксири, настоянки, суспензії, сиропи та емульсії. Також їх можна також вводити внутрішньовенозно (пілюля або інфузія), інтраперитонально, під шкіру, 2о Внутрішньом'язово, використовуючи всі відомі в фармацевтичній галузі форми дозування. Бажано в якості протизапального або жарознижуючого агенту застосовувати ефективну, проте нетоксичну кількість сполуки.
Сполуки даного винаходу можна вводити будь-яким чином, що забезпечує контакт активного агенту з місцем його дії, РОН5Б-2, в організмі ссавця. їх можна вводити будь-яким звичайним способом, можливим для використання в сполученні з фармзасобами, або індивідуальними терапевтичними агентами, або в комбінації сч г терапевтичних агентів. Їх можна вводити в чистому вигляді, проте звичайно вводять з фармацевтичним носієм, що обирається на основі застосовуваного шлях введення та стандартної фармацевтичної практики. і)
Режим дозування для сполук даного винаходу, звичайно, буде відрізнятись в залежності від відомих факторів, таких, як фармакодинамічні характеристики специфічного агенту і спосіб та шлях його введення; групи, віку, статі, здоров'я, медичних умов, ваги реципієнта, природи та ступеня прояву симптомів; виду ю зо Конкурентних засобів терапії, частоти введення, шляху введення, ниркової та печінкової функції у пацієнта та бажаного ефекту. Звичайно кваліфікований лікар або ветеринар визначить та пропише ефективну кількість - лікарського засобу, необхідного для перешкоджання, протидії або зупинки прогресування хвороби. с
З загальних рекомендацій, добова пероральна доза кожного активного інгредієнту, коли його використовують для означених цілей буде знаходитись в межах 0.001-100Омг/кг ваги тіла, краще між 0.01-100Омг/кг ваги тіла на о добу, а ще краще приблизно 1-20мг/кг/добу. Для нормальної повнолітньої людини чоловічої статі з вагою тіла ї- приблизно 7Окг, це означає дозування в межах 70-1400мг/добу. Для внутрішньовенозного введення переважні дози коливатимуться від 1 до прибл. 1Омг/кг/хв для постійною швидкості інфузії. Переважно, сполуки даного винаходу можуть вводитись одноразово на добу, або ж загальна добова доза може застосовуватись поділеною на два, три чи чотири рази на добу. «
Сполуки даного винаходу можуть вводитись місцево в вигляді інтраназальної (в ніс) форми з використанням ств) с придатного інтраназального зв'язуючого, або трансдермальним (через шкіру) шляхом з використанням тих форм . трансдермального вводу, що відомі в даній галузі. Щоб ввести в формі трансдермальної системи, дозування а звичайно буде тривалішим за стрибкоподібне на протязі всього режиму дозування.
В засобах даного винаходу, детально описані тут сполуки можуть утворити активний інгредієнт, і типово
Вводяться в суміші з придатним фармацевтичними розріджуючими, наповнювачами або носіями (загалом -І окресленими тут як матеріали-носії), що обираються в залежності від застосовуваної форми введення, тобто (пероральні) таблетки, капсули, еліксири, сиропи і т.п. і згідно з звичайною фармацевтичною практикою. о Наприклад, при пероральному прийомі в формі таблетки чи капсули, активний лікарський компонент може
ГІ бути зкомбіновано з відповідним фармацевтично придатним нетоксичним інертним носієм таким, як лактоза, 5р Крохмаль, сахароза, глюкоза, метил-целюлоза, стеарат магнію, двокальцієвий фосфат, сульфат кальцію, маніт,
Ш- сорбіт і т.п.; для перорального введення в рідкій формі лікарський компонент може бути скомбіновано з сп відповідним фармацевтично придатним нетоксичним інертним носієм таким, як етиловий спирт, гліцерин, вода і т.п. Більш того, якщо потрібно чи необхідно в суміш може бути введено придатні зв'язуючі, змощувачі, диспергуючі та забарвлючі агенти. Придатні зв'язуючі включають крохмаль, желатину, природні цукри такі, як дв глюкозу чи бета лактозу, зернові солоди, натуральні або синтетичні гумі, такі, як акацію, астрагал або альгінат натрію, карбоксиметилцелюлозу, поліетиленгліколь, воски і т.п. Змощувачі, що їх використовують в (Ф, таких формах дозування, включають олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат ка натрію, хлорид натрію і т.п. Диспергувачі включають без будь-яких обмежень крохмаль, метил-целюлозу, агар, бентоніт, ксантанову гумі і т.п. 60 Сполуки даного винаходу можуть також вводитись в формі ліпосомних транспортних систем, таких, як малі однопластинкові візикули, великі однопластинкові візикули, та багатопластинкові візикули. Ліпосоми можуть бути утворені з різних фосфоліпідів, з таких, як утворених холестерином, стеариламіном чи фосфатидилхолінами.
Сполуки даного винаходу можуть також зв'язані з розчинними полімерами як цілеспрямованими лікарськими 65 носіями. Такі полімери можуть включати полівінілпіролідон, пірановий сополімер, полі-гідроксипропіл-метакриламід-фенол, полі-гідроксиетил-аспартамід-фенол або полі-етиленоксид-полілізин,
заміщений пальмітоїльними залишками. Більш того, сполуки даного винаходу можуть бути зв'язані з біодеградованими полімерами, цінними для досягнення контрольованого вивільнення лікарського засобу, наприклад, полімолочною кислотою, полігліколевою кислотою, сополімерами полімолочної та полігліколевої
КИСЛОТИ, полі---капролактоном, полігідроксимасляною кислотою, поліортоефірами, поліацеталями, полідигідропіранами, поліцианацилатами та поперечно зв'язаними чи амфіпатичними блочним сополімерами гідрогелей.
Форми дозування (фармацевтичні композиції), придатні для введення, можуть містити приблизно від 1 до 100 міліграм активного інгредієнту на одну одиницю дозування. В цих фармацевтичних композиціях активний 70 інгредієнт звичайно буде в кількості приблизно 0.5-9595 за вагою, виходячи з загальної ваги композиції.
Активний інгредієнт може бути введений перорально в твердих формах дозування, таких, як капсули, таблетки і порошки, або в рідких формах дозування, таких, як еліксири, сиропи та суспензії. Він також може бути введений парентерально в стерильних рідких фермах дозування. Желатинові капсули можуть містити активний інгредієнт і порошкові носії, такі, як лактозу, крохмаль, похідні 5 целюлози, стеарат магнію, 7/5 стеаринову кислоту і т.п. Як таблетки, так і капсули можуть бути виготовлені як продукти з постійним вивільненням активного інгредієнту для забезпечення тривалого лікарського впливу протягом годин. Спресовані таблетки можуть бути вкриті цукром або покриті плівкою для маскування неприємного смаку та захисту таблетки від повітря, або вкриті для вибіркової дезінтеграції в шлунково-кишковому тракті. Рідкі форми дозування для перорального введення можуть містити забарвлюючі та ароматизуючі для приємного вживання пацієнтом.
Взагалі, вода, придатна олія, сіль, водна декстроза (глюкоза) та подібні цукрові розчини і гліколі, такі, як пропіленгліколь чи поліетиленгліколі є придатними носіями для парентеральних розчинів. Розчини для парентерального введення переважно містять водорозчинну сіль активного інгредієнту, придатні стабілізуючі агенти, і, якщо необхідно, буферні речовини. Придатними стабілізуючими агентами є речовини-антиоксиданти, такі, як бісульфіт натрію, сульфіт натрію або аскорбінова кислота, поодинці чи в комбінації. Також с
Використовується лимонна кислота та її солі, а також натрієва сіль трилону Б (ЕОТА). Крім того, парентеральні розчини можуть містити консерванти, такі, як бензалконіум-хлорид, метил- чи пропіл-парабен або хлорбутанол. о
Придатні фармацевтичні носії описані в Кетіпдіоп'з5 РІагтасеціїса! Зсіепсез, Маск Рибіїзпіпо, стандартний посібник в даній галузі. Застосовувані фармацевтичні форми дозування для введення сполук даного винаходу можуть бути проілюстровані, як описано нижче. ою
Капсули
Капсули готуються згідно із звичайними процедурами, так щоб одиниця дозування складала 50Омг активного в інгредієнту, 100мг целюлози і 1Омг стеарату магнію. Га
Велику кількість капсул можна також виготовити наповненням стандартних двокомпонентних твердих желатинових капсул по 100м активного інгредієнту в вигляді порошку, 150мг лактози, 5О0мг целюлози і бмг -
Зз5 стеарату магнію. ї-
Сироп
Ваг. ж
Активна складова 10 «
Рідкий цукор БО шщ с Сорбит 20
Гліцерин Б ; » Ароматизатор, барвник таконсервант за потребою
Вода за потребою й й -1 Кінцевий об'єм доводять до 10095 дистильованою водою.
Водна суспензія («в)
Ваг. ж о Активна складова 10 - і 50 Натрій сахарин 0. 01 с Кеїйго!? (харчова ксантанова 02 гумі)
Рідкий цукор Б
Ароматизатор, барвник та за потребою 29 консервант
ГФ) Вода за потребою ко Перед тим, як додавати активний інгредієнт та решту компонентів пропису, у дистильовану воду повільно додають ксантанову гумі. Суспензію пропускають крізь гомогенізатор для досягнення гарного вигляду продукту. 60 Ресуспендований порошок
Ваг. ж
Активна складова БО
Лактоза 35 б5 Цукор 10
Акація 4.7
Натрій карбоксиметилцелюлоза 03
Кожен з інгредієнтів повільно розпилюють, а потім рівномірно змішують разом. Або, з іншого боку, порошок можна виготовити в вигляді суспензії, а потім висушити в розпиленому стані. 95 Напівтвердий гель
Ваг. ж
Активна складова 10
Натрій сахарин 0.02
Желатина 2
Ароматизатор, барвник та за потребою консервант
Вода за потребою
Желатину розпускають в гарячій воді. Мілко розпилений активний інгредієнт суспендують в желатиновому розчині, а потім змішують з рештою інгредієнтів. Суспензією наповнюють придатну для пакування тару і охолоджують до утворення гелю.
Напівтверда паста
Ваг. 90
Активна складова 10
Сеїсагіп? (гумі з ірландського 1 моху)
Натрій-сахарин 0.01 се
Желатина 2 ге)
Ароматизатор, барвник та за потребою консервант
Вода за потребою
Іо)
Сеїсагіп? розчиняють у гарячій воді (біля 80"С), а потім в цьому розчині суспендують активний інгредієнт в вигляді дрібного порошку. До суспензії, поки вона ще залишається гарячою, додають натрієву сіль сахарину та - решту інгредієнтів за прописом. Суспензію гомогенізують та заливають у придатну тару. Га
Емульгована паста «в)
Ваг. ж че
Активна складова зо
Тмееп? 80 та Зрап? 80 б
Кейго? 0.5 «
Мінеральна олія 63.5 - с Всі інгредієнти ретельно змішують до гомогенної пасти. й М'які желатинові капсули «» Готують суміш активного інгредієнту в перетравній олії, такій, як соєва олія, бавовняна олія або оливкова олія, та вводять за допомогою помпи позитивного заміщення в желатину до утворення м'яких желатинових
Капсул, що містять 100мг активного інгредієнту. Капсули промивають та висушують. -І Таблетки
Таблетки можна приготувати за допомогою звичайних процедур, так щоб дозована одиниця складала 500мг о активного інгредієнту, 15Омг лактози, 5Омг целюлози і 1Омг стеарату магнію. ка Велику кількість таблеток можна також виготовити за звичайними процедурами, так щоб дозована одиниця 5о складала 100мг активного інгредієнту, 0.2мг колоїдного двоокису кремнію, омг стеарату магнію, 275Мг
Ше мікрокристалічної целюлози, 11мг крохмалю, та 98.8мг лактози. Для поліпшення смакових якостей та затримки сл абсорбції може бути нанесене відповідне покриття.
Ін'єкції
Парентеральна композиція, придатна для введення шляхом ін'єкції готується перемішуванням 1.595 за вагою активного інгредієнту в 1095 за об'ємом пропіленгліколі в воді. Розчин доводять до ізотонічного хлоридом натрію та стерилізують. іФ) Суспензія ко Для перорального введення готують водну суспензію, так щоб кожні бмл містили 10Омг ретельно розведеного активного інгредієнту, 200мг натрієвої солі карбоксиметилцелюлози, 5мг бензоату натрію, г бо розчину сорбіту, 0.5.Р., та 0.025мл ваніліну.
Сполуки даного винаходу можуть бути введені в комбінації з іншим терапевтичним агентом. Сполука
Формули І та інший терапевтичний агент можуть вводитись роздільно, або як фізична комбінація в одній одиниці дозування в будь-якій формі дозування і різними шляхами введення, як описано вище.
Сполука Формули | може бути складовою рецепту разом і іншим терапевтичним агентом в одній одиниці б5 дозування (тобто, з'єднана разом в капсулі, таблетці, порошку або рідині і т.д.). Коли сполука Формули І! та інший терапевтичний агент не входять разом в одну одиниці дозування, сполука Формули | та інший терапевтичний агент можуть бути, по суті, введені в один і той же час, або ж в будь-якому порядку, наприклад, сполука Формули | може бути введена першою, а за нею буде введено другий агент. Коли їх вводять не в той самий час, бажано щоб інтервал між двома введеннями не перевищував 1год., а ще більш бажано, щоб складав від 5 до ЗОхв.
Переважно шлях введення сполук Формули І є пероральним. Хоча бажано, щоб сполука Формули І та другий терапевтичний агент обидва вводились однаковим шляхом (тобто обидва перорально), якщо є потреба, вони можуть вводитись різними шляхами та в різних формах дозування (тобто, наприклад, один компонент комбінації може вводитися перорально, а інший вшутрішньовенозно). Дозування сполуки Формули І, коли вона вводиться /о сама або в комбінації з другим терапевтичним агентом може відрізнятись в залежності від різних факторів, таких, як фармакодинамічні характеристики специфічного агенту, засіб та шлях його введення, вік, вага, здоров'я реципієнта, природа та ступінь вираження симптомів, вид конкурентних засобів терапії, частота застосування та бажаний ефект, як описано вище. Особливо, коли передбачається одна одиниця дозування, існує можливість хімічної взаємодії між активними інгредієнтами, що комбінуються. З цієї причини, коли 7/5 бполука Формули І та інший терапевтичний агент з'єднуються в одній одиниці дозування, їх прописують так, щоб фізичний контакт між активними інгредієнтами було мінімізовано (тобто скорочено), незважаючи на те, що вони об'єднані в одній одиниці дозування. Наприклад, один активний інгредієнт може бути вкритий внутрішньою оболонкою. Покриття внутрішньою оболонкою одного з активних інгредієнтів дає змогу не тільки мінімізувати контакт між об'єднаними активними інгредієнтами, але також контролювати вивільнення одного з цих Компонентів в шлунково-кишковому тракті, так що один з цих компонентів не вивільняється в шлунку, але доволі вивільняється в кишечнику. Один з активних інгредієнтів може бути також вкритий матеріалом, стримуючим вивільнення, який уповільнює вивільнення цього компоненту впродовж шлунково-кишкового тракту і також слугує для мінімізації контакту між об'єднаними активними інгредієнтами. Більш того, компонент, вкритий уповільнюючою вивільнення плівкою, може бути додатково внутрішньо вкритий, так що вивільнення цього с ов Компоненту відбувається тільки в кишечнику. Все ж, інший підхід включатиме пропис продукту комбінації, де задля ліпшого розділення один компонент вкритий вторинною і/або утримуючою полімерною оболонкою, а інший і) компонент також вкритий полімером, таким, як малов'язка гідроксипропіл-метилцелюлоза (НРМС) або іншими придатними матеріалами, відомими в цій галузі. Полімерне покриття служить для утворення додаткового бар'єру взаємодії компонентів. ю зо Ці, а також інші, шляхи мінімізації контакту між компонентами в комбінованих продуктах даного винаходу, незалежно від того, вводяться компоненти сумісно або розділеними формами, але в той самий час і в той самий - спосіб, будуть чітко зрозумілі спеціалістові в даній галузі, тільки но він візьме на озброєння дані викладення. с
Даний винахід також включає фармацевтичні набори, цінні, наприклад, для лікування або запобігання запальних хвороб, котрі включають одну чи більше тар, що містять фармацевтичну композицію, що включає о зв Ттерапевтично ефективну кількість сполуки Формули І. Такі набори можуть в подальшому включати, за потребою, ї- один чи більше різних звичайних компонентів фармацевтичних наборів, таких, як, наприклад, тари з одним чи більше фармацевтично придатним носієм, додаткові тари тощо, як це чітко зрозуміло спеціалістові в даній галузі. Інструкції, вкладки чи етикетки, що показують кількості компонентів для введення, вказівки з введення і/або вказівки для змішування компонентів, також можуть бути включені до набору. «
В даному викладенні слід зрозуміти, що зазначені матеріали і умови є важливими для практики винаходу, з с проте незазначені матеріали і умови не виключаються до того часу, поки вони не перешкоджають користі від . реалізації винаходу. а Поняття "що суттєво складається з", там де воно вживається в даному викладенні, призначено для вживання у своєму звичайному розумінні, а саме, що всі зазначені матеріали і умови є дуже важливими в практиці винаходу, проте, що незазначені матеріали і умови не виключаються до того часу, поки вони не перешкоджають -І користі від реалізації винаходу.
Вищеописане викладення включає всю інформацію, що її можна вважати суттєвою, для того щоб дати о можливість спеціалістові в даній галузі практикувати формулу цього винаходу. З причини того, що наведені ко посилання можуть забезпечити надалі цінну інформацію, однак, ці процитовані матеріали є включеним в цій винахід як посилання.
Ш- Хоча цей винахід описано з урахуванням специфічних втілень, деталі цих втілень не є такими, щоб їх сп тлумачили як обмеження. Різноманітні еквіваленти, зміни та модифікації можуть бути виконаними, не відкидаючи дух та плоть (сферу) даного винаходу. І є зрозумілим, що такі еквівалентні втілення є частиною даного винаходу.

Claims (1)

  1. Формула винаходу Ф) ГІ 1. Ортозаміщені сполуки формули І: ас) 60 ре
    І. 1 Кк у) т з б5 - й й й й або їх фармацевтично придатні солі, або пролікарські засоби,
    де У), К та І є незалежно СЕЗ, СЕ" або М; Х є простим зв'язком (тобто Х відсутній), «СН 5)»-, -СНАСВР-, -«СВ5-СН-, -С-С-, «СНВУ) ри, «ДСН р, -Ф«О)СН» або -СНЬС(-О)-; 7 є О або 5; В! - феніл, заміщений 0-2 В", 2-нафтил, заміщений 0-2 В, Св-С7 циклоалкіл, заміщений 0-1 КУ, 70 С5-С7 циклоалкеніл, за умовою, що, коли В! приєднаний прямо до гетероатома, а останній не приєднаний до вуглецю, що несе подвійний зв'язок в циклоалкеновому кільці, 5-10-ч-ленне гетероциклічне кільце, яке вибирають з фурилу, тієнілу, піролілу, тіазолілу, оксазолілу, М-метилпіролілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, піразолілу, З-піридинілу, піридазинілу, піразинілу, індолілу, бензофуранілу, бензотієнілу, бензотіазолілу, бензоксазолілу, бензотриазолілу, бензоізотіазолілу, бензізоксазолілу, хінолінілу, ізохінолінілу або піперидинілу, при цьому така кільцева система заміщена 0-2 В", В є: в; ' АК вод ка с (у во в) ІЧ або ре , ів) їч- А вом сч МІ | «в) У є -СНуз або МН»; - ВЗ - Н, Е, Вг, СІ, І, СМ, С.-Су алкіл, заміщений 0-1 72, С.-Су галогеналкіл, Сі1-Су алкеніл, заміщений 0-1 ВУ, МО», Ме !9в15, в(О)юВ!, вом зав, -с(-О)85, -СООВ 1, -сС(хО)Ме зав Є або -ОВ 8; В - Н, Е, Ве, СІ, І, С1-С» алкіл, С4-Со алкокси, С41-С» галогеналкіл, -СЕз, -3В 108, « дю або -о с з іншого боку, коли ВЗ і В? є замісниками прилеглого атома вуглецю, КЗ і 27 можуть бути взяті разом з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворюючи 5-7 --ленну карбоциклічну чи гетероциклічну кільцеву :з» систему, при цьому така гетероциклічна кільцева система складається з 1-3 гетероатомів, які вибирають з М, О або 5; 25 - С.-С» алкіл, С4-Со алкокси або С4-Со галогеналкіл; -І 25 - водень,
    о С.-Св алкіл, заміщений 0-1 КМ, феніл, заміщений 0-2 ВУ, де С5-С7 циклоалкіл, заміщений 0-1 в, -І 20 5-10- членна гетероциклічна кільцева система, яку вибирають з фурилу, тієнілу, тіазолілу, оксазолілу, М-метилпіролілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, піразолілу, піридинілу, піридазинілу, піразинілу або сл піримідинілу, при цьому така гетероциклічна кільцева система заміщена 0-2 В 7; В - замісник на вуглецевому атомі, який вибирають з Н, Р, Вг, СІ, І, С41-С; алкілу, фенілу, СНОН, СНоОСН», дво С1-Са алкокси, Сі-Су галогеналкілу, -В819, МА !9в15, «с(-0)879, -СНоСООВ " або -ОК "У, за умови, що коли Х - простий зв'язок, В не знаходиться в орто-положенні до Х; о 28 - Н, Е, Ве, СІ, І, гідрокси, С4-Су алкіл, Сі-Су; алкокси, СНО) Сов або -«СНАСНСООВ; іме) в3- Н, Е, Вг, СІ, І, гідрокси, С4-Су алкіл або С.4-С; алкокси; ВО - Н або С.-С, алкіл; 60 В" - с.-Су алкіл, С1-Со фторалкіл, феніл або бензил; 72 - в, Ов'б МАВ, феніл, заміщений 0-2 89, -СМ, -С(-О)В5, -соОов!!, -С(-О)МЕ В! або гетероциклічна кільцева система, яку вибирають з морфолінілу, піперидинілу, піролідинілу, фурилу, тієнілу, піридинілу, піперидазинілу, піримідинілу, піразинілу або тетрагідропіридинілу, при цьому така гетероциклічна кільцева система є заміщеною 0-2 КУ; бо 13 -сувб 17 1Бр16. КУ є-СМ, -Ф(5О)К, -СООКИ, -МО» або МАК УК У;
    В" - в, ОН, С.-С; алкокси, МНо, феніл, заміщений 0-2 В, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, -СООВ!! або -«Ф-ОМН;; Вб - Н, С.-Су алкіл, заміщений 0-1 23, Се-Сіо арил, Сз-С7 циклоалкіл, С/-С14 циклоалкілалкіл, Со-Су алкеніл, Сі-С, алкокси, Сі-Св алкілкарбоніл, С--Се алкоксикарбоніл, С7-С1і4 арилалкоксикарбоніл, Се-С19 арилоксикарбоніл, С4-Св алкіламінокарбоніл, Св-С1о арилкарбоніл, С4-Св алкілсульфоніл, Се-С:іо арилсульфоніл, С7-С/д алкіларилсульфоніл або С7-С4у арилалкілсульфоніл; вза - Н, С.-С, алкіл, заміщений 0-1 223, Се-Сіо арил, Сз-С7 циклоалкіл, С/-С44 циклоалкілалкіл, Со-С; алкеніл або С.і-Су алкокси; 70 25. Н або С.-Су алкіл; або з іншого боку, В 5 і К!9 можуть бути з'єднані разом і бути -«СНо)у-, ««СНо)в-, «СНО» О(СНо)»- або - (СНОМ?! (Сно)о-; 7 - с.-Су алкіл або арилалкіл; /5 В'8- сС.-Су алкіл, заміщений 0-2 27, Св-Сіо арил, Сз-С7 циклоалкіл,
    С.-Св алкілкарбоніл, Сі-Се алкіламінокарбоніл, С7-С44 арилалкілкарбоніл або Св-С1о арилкарбоніл, заміщений 0-2 КУ; В" - с.-С, алкіл, С4-Су галоалкіл, С4-Су алкоксіалкіл, С1-Св алкілкарбоніл, С4-Сб алкіламінокарбоніл, С7-С14 арилалкілкарбоніл або Св-С1о арилкарбоніл, заміщений 0-2 КУ; 229 - Н, с.-С, алкіл, Сі-Сі галоалкіл, С.і-С алкоксіалкіл, Св-Сіо арил, Са3-С7 циклоалкіл, С1-Св алкілкарбоніл, С1-Се алкіламінокарбоніл, С/-С44 арилалкілкарбоніл або Св-С1о арилкарбоніл, заміщений 0-2 КУ; 221 - С.-Су алкіл або бензил; в22-Н, в, в, С.-Су алкіл, Сз-С1о циклоалкілалкіл, С7-С14 арилалкіл або Се-С1о гетероарилалкіл; 223 - це Н, Е, феніл, заміщений 0-2 БУ, -С(-О)89, -СООВ 1, -С(50), МНЕ! або гетероциклічна кільцева см система, яку вибирають з морфолінілу, пиперидинілу, піролідинілу, фурилу, тієнілу, або тетрагідропіридинілу, (о) при цьому така гетероциклічна кільцева система заміщена 0-2 КУ; 224 - Н.Е, М вв офеніл, заміщений 0-2 ВУ, С.4-С, алкокси, С4і-Су алкілкарбонілокси, -С(-О)29, -СООВ 1, -б(50) МАВ!!! або гетероциклічна кільцева система, яку вибирають з морфолінілу, пиперидинілу, ІС о) піролідинілу, фурилу, тієнілу, піперидинілу або тетрагідропіридинілу, при цьому така гетероциклічна кільцева м система заміщена 0-2 в; т - 0-2 та с ро- 0-1, о при умові, що Зо коли .) та І обидва є атомами азоту і К - СВУ, тоді ВЕ" не може бути 580; в. коли ЕЗ та В" взяті разом утворюють 6 -членну карбоциклічну кільцеву систему та ВХ - феніл, Б? не є 4-метилсульфонілфенілом; коли .) є М та З, Р є Н, та ВХ - феніл, 22 не є 4-метилсульфонілфенілом; « й коли З та В" є Н та ВХ - феніл, 22 не є 4-аміносульфонілфенілом. -о с 2. Сполуки за п. 1 або їх фармацевтично придатні солі, або пролікарські форми, де :з» У є СН або М; кожен К та І. незалежно є СЕЗ або СВ"; Х - простий зв'язок (тобто Х відсутній), -С--С- або «ЯСНУ ре-; -і ВЗ - Н, Е, Вг, СМ, С.-Су алкіл, заміщений 0-1 В"2, С.-Су галогеналкіл, МО», ЗОюв, -С(хО)К8, Ов; о В - Н, Е, СнНз або з іншого боку, коли БЕЗ і 27 є замісником прилеглого атома вуглецю, КЗ і К7 можуть бути взяті разом з о вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворюючи 5-7 --ленну карбоциклічну кільцеву систему; - 2 З. водень, сп С.-Св алкіл, заміщений 0-1 ВК" або феніл, заміщений 0-2 КУ, і В - замісник на вуглецевому атомі, який вибирають з Н, Е, Вг, Си-С; алкілу, СНЬОН, СНЬОСН», С.4-Су алкокси, Сі1-Су галогеналкілу, МЕ 'УВ16, -сС(хО)В9, де усі інші замісники для формули | мають значення визначене вище; при умові, що Ф, коли ЕЗ та В" взяті разом утворюють 6 -членну карбоциклічну кільцеву систему та ВХ - феніл, Б? не є ко 4-метилсульфонілфенілом; коли .) є М та З, Р є Н, та ВХ - феніл, 22 не є 4-метилсульфонілфенілом; 6о коли ВЗ та В" є Н та ВХ - феніл, В? не є 4-аміносульфонілфенілом.
    3. Сполуки за п. 2 або їх фармацевтично придатні солі, або пролікарськи форми, де ВЗ єн; ее Н; 69 в'єг, од'?, см, -СооВ,;
    В" єн; В" є Н або С.-С, алкіл; В 5 є Н або С.-С, алкіл; ВВ є Н або С.-С, алкіл; В" є С.-Су алкіл, при умові, що коли ЕЗ та В" взяті разом утворюють 6 -членну карбоциклічну кільцеву систему та ВХ - феніл, Б? не є 70 4-метилсульфонілфенілом; коли ./ є М та З, В" є Н, та ВХ - феніл, В? не є 4-метилсульфонілфенілом; коли ВЗ та В" є Н та ВХ - феніл, В? не є 4-аміносульфонілфенілом.
    4. Сполуки за п. 1 формули Іа: мезо, «(в ше З вх де: В'х - феніл, 4-фторфеніл, З-метоксифеніл, 4-метоксифеніл, З,4-диметоксифеніл, 4-гідроксиметилфеніл, 4-метоксиметилфеніл, 4-диметиламінофеніл, 4-формілфеніл, 2-нафтил, 5-метокси-2-нафтил, 2-хінолініл, сч З-хінолініл, 2-бензотієніл, Б5-бензотієніл, З-піридил, фенілацетиленіл, фенокси, циклогексеніл, циклогексил, 4-фторфенокси, циклогексилокси, бензилокси, 1-піроліл, 1-піперидиніл, та Ге) ВЗ - водень, 4-гідрокси, 4-нітро, 5-нітро або 4-ацето.
    5. Сполуки за п. 4 або їх фармацевтично придатні солі, або пролікарськи форми, де: ВХ - феніл; та ю ВЗ - водень, 4-гідрокси, 4-нітро, 5-нітро або 4-ацето; або вх - 4-фторфеніл, З-метоксифеніл, 4-метоксифеніл, З, 4-диметоксифеніл, 4-гідроксиметилфеніл, - 4-метоксиметилфеніл, 4-диметиламінофеніл, 4-формілфеніл, 2-нафтил, 5-метокси-2-нафтил, 2-хінолініл, сем З-хінолініл, 2-бензотієніл, Б5-бензотієніл, З-піридил, фенілацетиленіл, фенокси, циклогексеніл, циклогексил, о 4-фторфенокси, циклогексилокси, бензилокси, 1-піроліл, 1-піперидиніл; та ВЗ - водень. М.
    6. Сполуки за п. 1, які являють собою: 2-(4-метилсульфонілфеніл)-3-фенілнафталін, 3-(4-метилсульфонілфеніл)-2-фенілпіридин і « 2-(4-аміносульфонілфеніл)-1-біфеніл.
    7. Фармацевтична композиція, що включає протизапальну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-5 і т с фармацевтично придатний носій. ч» 8. Спосіб лікування запальної хвороби у ссавця, який відрізняється тим, що ссавцю, при необхідності " такого лікування, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1.
    9. Спосіб лікування жару (лихоманки) у ссавця, який відрізняється тим, що ссавцю, при необхідності такого лікування, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1. -І о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 10, 15.10.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і іме) науки України. - 50 сл Ф) іме) 60 б5
UA97052088A 1994-09-29 1995-09-26 Inhibitors of prostaglandin synthase, pharmaceuticinhibitors of prostaglandin synthase, pharmaceutical compositions, and method for treating inflammatal compositions, and method for treating inflammations ions UA70275C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/314,991 US5593994A (en) 1994-09-29 1994-09-29 Prostaglandin synthase inhibitors
PCT/US1995/012225 WO1996010012A1 (en) 1994-09-29 1995-09-26 Novel prostaglandin synthase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA70275C2 true UA70275C2 (en) 2004-10-15

Family

ID=23222388

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA97052088A UA70275C2 (en) 1994-09-29 1995-09-26 Inhibitors of prostaglandin synthase, pharmaceuticinhibitors of prostaglandin synthase, pharmaceutical compositions, and method for treating inflammatal compositions, and method for treating inflammations ions

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5593994A (uk)
EP (1) EP0783486B1 (uk)
JP (1) JP3753434B2 (uk)
KR (1) KR100367378B1 (uk)
CN (1) CN1125044C (uk)
AT (1) ATE185558T1 (uk)
AU (1) AU703105B2 (uk)
BR (1) BR9509212A (uk)
CA (1) CA2200707C (uk)
CZ (1) CZ296974B6 (uk)
DE (1) DE69512797T2 (uk)
DK (1) DK0783486T3 (uk)
ES (1) ES2139943T3 (uk)
FI (1) FI116568B (uk)
GR (1) GR3031763T3 (uk)
HU (1) HU227862B1 (uk)
MX (1) MX9701893A (uk)
NZ (1) NZ293859A (uk)
PL (1) PL180948B1 (uk)
RU (1) RU2184109C2 (uk)
SK (1) SK283023B6 (uk)
UA (1) UA70275C2 (uk)
WO (1) WO1996010012A1 (uk)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5739166A (en) * 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
US5686470A (en) * 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5596008A (en) * 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5861419A (en) 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
SK283261B6 (sk) * 1996-07-18 2003-04-01 Merck Frosst Canada & Co. / Merck Frosst Canada & Cie. Substituované pyridíny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
KR100338855B1 (ko) 1996-07-31 2002-12-28 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 신규 파라테르페닐 화합물
US6525053B1 (en) 1997-08-22 2003-02-25 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6307047B1 (en) 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6004950A (en) * 1997-09-12 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. 2-aminopyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6046217A (en) * 1997-09-12 2000-04-04 Merck Frosst Canada & Co. 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6040450A (en) * 1997-09-25 2000-03-21 Merck & Co., Inc. Process for making diaryl pyridines useful as cox-2-inhibitors
US7041694B1 (en) 1997-12-17 2006-05-09 Cornell Research Foundation, Inc. Cyclooxygenase-2 inhibition
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
US6228863B1 (en) * 1997-12-22 2001-05-08 Euro-Celtique S.A. Method of preventing abuse of opioid dosage forms
RS50070B (sr) 1997-12-22 2009-01-22 Euro-Celtique S.A., Oralni dozni oblik sa kombinacijom opijatnog agonista i antagonista
US7253165B2 (en) * 1999-09-14 2007-08-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists
US7091199B1 (en) 1999-09-14 2006-08-15 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists
US7125903B1 (en) 1999-09-14 2006-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists
DE10001166A1 (de) 2000-01-13 2001-07-19 Merckle Gmbh Anellierte Pyrrolverbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und deren Verwendung
EA200200839A1 (ru) 2000-02-08 2003-04-24 Эро-Селтик, С.А. Композиции с контролируемым высвобождением, содержащие агонист и антагонист опиоидов
JP2003522146A (ja) 2000-02-08 2003-07-22 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． 外圧に抵抗性の経口オピオイドアゴニスト製剤
PH12001001175B1 (en) * 2000-05-26 2006-08-10 Merck Sharp & Dohme 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl- (2,3')bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
US6664256B1 (en) 2000-07-10 2003-12-16 Kowa Co., Ltd. Phenylpyridazine compounds and medicines containing the same
CA2432642A1 (en) * 2000-12-21 2002-08-08 Subhash P. Khanapure Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
ATE493130T1 (de) 2001-05-11 2011-01-15 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
DK1416842T3 (da) * 2001-07-18 2009-03-16 Euro Celtique Sa Farmaceutiske kombinationer af oxycodon og naloxon
NZ530971A (en) 2001-08-06 2004-08-27 Euro Celtique S Oral dosage forms comprising an opioid agonist with releasable and sequestered opioid antagonists
US20030068375A1 (en) * 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US20030157168A1 (en) * 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
US20030044458A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
KR100809489B1 (ko) * 2001-10-10 2008-03-03 씨제이제일제당 (주) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난4'-메탄설포닐-비페닐 유도체
GB0128996D0 (en) 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
US6797825B2 (en) 2001-12-13 2004-09-28 Abbott Laboratories Protein kinase inhibitors
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
JP2005531520A (ja) * 2002-03-28 2005-10-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換２，３−ジフェニルピリジン類
EP1492505B1 (en) 2002-04-05 2015-06-03 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
US7771707B2 (en) 2004-06-12 2010-08-10 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent drug formulations
US7244753B2 (en) * 2002-07-29 2007-07-17 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
AU2003270778B2 (en) * 2002-09-20 2009-10-08 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Sequestering subunit and related compositions and methods
DK1556083T3 (da) * 2002-10-08 2011-04-04 Rinat Neuroscience Corp Fremgangsmåde til behandling af post-operative smerter ved indgivelse af en antistof mod nervevækstfaktor og sammensætning indeholdende samme
AU2003304238A1 (en) 2002-10-08 2005-01-13 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating post-surgical pain by administering an anti-nerve growth factor antagonist antibody and compositions containing the same
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
ATE468114T1 (de) * 2002-11-08 2010-06-15 High Point Pharmaceuticals Llc Sichere chemische entkuppler zur behandlung von fettsucht
US20040102421A1 (en) * 2002-11-21 2004-05-27 Children's Hospital Research Center At Oakland Tocopherol and tocotrienol anti-inflammatory medicaments
KR101250818B1 (ko) 2002-12-24 2013-04-15 리나트 뉴로사이언스 코프. 항-ｎｇｆ 항체 및 그것을 이용하는 방법
US7569364B2 (en) * 2002-12-24 2009-08-04 Pfizer Inc. Anti-NGF antibodies and methods using same
US9498530B2 (en) 2002-12-24 2016-11-22 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating osteoarthritis pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same
MXPA05008815A (es) * 2003-02-19 2006-05-25 Rinat Neuroscience Corp Metodos para tratar el dolor al administrar un antagonista del factor de crecimiento de nervios y un farmaco antiinflamatorio no esteroidal y composiciones que contienen los mismos.
JP4736043B2 (ja) 2003-03-14 2011-07-27 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
TWI347201B (en) 2003-04-21 2011-08-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
SI1663229T1 (sl) 2003-09-25 2010-08-31 Euro Celtique Sa Farmacevtske kombinacije hidrokodona in naltreksona
WO2005044227A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-19 Glenmark Pharmaceuticals Limited Topical pharmaceutical compositions
US20050100594A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Nilendu Sen Pharmaceutical formulation containing muscle relaxant and COX-II inhibitor
MXPA06011463A (es) 2004-04-07 2007-04-25 Rinat Neuroscience Corp Metodos para tratar dolor por cancer de hueso al administrar un antagonista de factor de crecimiento de nervio.
EP1604666A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7271383B2 (en) * 2004-08-11 2007-09-18 Lexmark International, Inc. Scanning system with feedback for a MEMS oscillating scanner
ES2457041T3 (es) 2004-09-13 2014-04-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de N-4-piperidilurea y medicamentos que los contienen como principio activo
GB0611907D0 (en) * 2006-06-15 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1702558A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
JP4938777B2 (ja) * 2005-07-26 2012-05-23 グラクソ グループ リミテッド ベンジルピペラジン誘導体およびその医薬使用
US8003642B2 (en) 2006-03-10 2011-08-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
PT2034975E (pt) * 2006-06-19 2012-06-25 Alpharma Pharmaceuticals Llc Composições farmacêuticas
PE20080345A1 (es) * 2006-06-28 2008-05-29 Glaxo Group Ltd Derivados de piperazina como agonistas del receptor de gpr38
CA2963784A1 (en) 2007-06-08 2008-12-18 Mannkind Corporation Ire-1.alpha. inhibitors
US8623418B2 (en) * 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
US20100151014A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
WO2009088673A2 (en) * 2007-12-17 2009-07-16 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
KR20130105935A (ko) * 2008-07-07 2013-09-26 유로-셀티큐 에스.에이. 요폐의 치료를 위한 아편유사제 길항제의 용도
US20100160351A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
WO2010071865A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
PT2479166E (pt) 2009-02-27 2014-11-28 Cadila Healthcare Ltd Processo para a preparação de etoricoxib
LT2405915T (lt) 2009-03-10 2019-03-12 Euro-Celtique S.A. Greito atpalaidavimo farmacinė kompozicija, apimanti oksikodoną ir naloksoną
WO2011032175A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Nuon Therapeutics, Inc. Combination formulations of tranilast and allopurinol and methods related thereto
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
WO2012004743A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Pfizer Limited Benzenesulfonamides useful as sodium channel inhibitors
LT3333188T (lt) 2010-08-19 2022-06-10 Zoetis Belgium S.A. Anti-ngf antikūnai ir jų panaudojimas
CN104873455B (zh) 2010-12-22 2023-09-12 普渡制药公司 包覆的抗篡改控制释放剂型
CN103327969A (zh) 2010-12-23 2013-09-25 普渡制药公司 抗篡改固体口服剂型
JP5889029B2 (ja) * 2011-02-14 2016-03-22 旭化成イーマテリアルズ株式会社 ハロゲン原子を有する多環式芳香族化合物の製造方法
EP3662932B1 (en) 2011-05-20 2021-04-07 H. Lundbeck A/S Anti-cgrp compositions and use thereof
WO2013105106A1 (en) 2011-11-03 2013-07-18 Cadila Healthcare Limited An improved process for the preparation of etoricoxib and polymorphs thereof
US9617334B2 (en) 2012-06-06 2017-04-11 Zoetis Services Llc Caninized anti-NGF antibodies and methods thereof
PL2887924T3 (pl) 2012-08-27 2017-09-29 Cadila Healthcare Limited Kompozycje farmaceutyczne etorykoksybu
WO2014123899A1 (en) 2013-02-05 2014-08-14 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
AU2014295042B2 (en) 2013-07-23 2017-03-30 Mundipharma Pty Limited A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
SG10202109689QA (en) 2016-04-15 2021-10-28 Alder Biopharmaceuticals Inc Humanized anti-pacap antibodies and uses thereof
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
KR20200094734A (ko) 2017-09-22 2020-08-07 주빌런트 에피파드 엘엘씨 Pad 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
BR112020007607A2 (pt) 2017-10-18 2020-09-29 Jubilant Epipad LLC compostos das fórmulas (i), (ii) e (iii); processos de preparação de compostos das fórmulas (i), (ii) e (iii); composição farmacêutica; compostos; método para a inibição de uma ou mais famílias de pad em uma célula; método de tratamento de uma afecção mediada por uma ou mais pad; composto da fórmula (i), fórmula (ii) e fórmula (iii); uso do composto; método para o tratamento e/ou prevenção de uma afecção; método para o tratamento de artrite reumatoide; e método de tratamento de câncer
KR20200085836A (ko) 2017-11-06 2020-07-15 주빌런트 프로델 엘엘씨 Pd1/pd-l1 활성화 억제제로서의 피리미딘 유도체
PL3704120T3 (pl) 2017-11-24 2024-09-16 Jubilant Episcribe Llc Związki heterocykliczne jako inhibitory prmt5
KR20200130696A (ko) 2018-03-12 2020-11-19 조에티스 서비시즈 엘엘씨 항-ngf 항체 및 이의 방법
BR112020018610A2 (pt) 2018-03-13 2020-12-29 Jubilant Prodel LLC Compostos de fórmula i, fórmula ii, fórmula iii, fórmula iv, fórmula v, fórmula vi, ou seus polimorfos, estereoisômeros, tautômeros, profármacos, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e uso dos mesmos; processo de preparação; composição farmacêutica; e método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, que incluem câncer e doenças infecciosas
IL310885A (en) 2021-08-27 2024-04-01 H Lundbeck As Treatment of cluster headache using anti-CGRP antibodies
WO2024067463A1 (zh) * 2022-09-27 2024-04-04 苏州阿尔脉生物科技有限公司 苯并[7]环烯类衍生物、包含其的药物组合物及其医药用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE571507A (uk) * 1957-09-30
US3624142A (en) * 1964-09-10 1971-11-30 Merck & Co Inc Substituted biphenyl acetic acid derivatives
US4495202A (en) * 1983-06-22 1985-01-22 Eli Lilly And Company Terphenyl derivatives and pharmaceutical uses thereof
US4613611A (en) * 1983-10-14 1986-09-23 American Cyanamid Company Method of treating diabetes mellitus using arylglyoxals
CA2297592A1 (en) * 1993-01-15 1994-07-21 G.D. Searle & Co. Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
US5593994A (en) 1997-01-14
ES2139943T3 (es) 2000-02-16
FI971312A0 (fi) 1997-03-27
JPH10506894A (ja) 1998-07-07
GR3031763T3 (en) 2000-02-29
EP0783486B1 (en) 1999-10-13
WO1996010012A1 (en) 1996-04-04
CA2200707A1 (en) 1996-04-04
RU2184109C2 (ru) 2002-06-27
HUT77344A (hu) 1998-03-30
MX9701893A (es) 1997-06-28
DE69512797D1 (en) 1999-11-18
NZ293859A (en) 1998-08-26
SK40497A3 (en) 1998-05-06
CN1125044C (zh) 2003-10-22
ATE185558T1 (de) 1999-10-15
AU3640995A (en) 1996-04-19
JP3753434B2 (ja) 2006-03-08
FI971312A (fi) 1997-03-27
PL319385A1 (en) 1997-08-04
BR9509212A (pt) 1998-01-27
PL180948B1 (pl) 2001-05-31
HU227862B1 (en) 2012-05-02
DK0783486T3 (da) 2000-01-31
CN1166167A (zh) 1997-11-26
US5932586A (en) 1999-08-03
CZ87297A3 (cs) 1998-02-18
EP0783486A1 (en) 1997-07-16
KR100367378B1 (ko) 2003-11-22
SK283023B6 (sk) 2003-02-04
FI116568B (fi) 2005-12-30
DE69512797T2 (de) 2000-04-27
CZ296974B6 (cs) 2006-08-16
AU703105B2 (en) 1999-03-18
CA2200707C (en) 2006-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA70275C2 (en) Inhibitors of prostaglandin synthase, pharmaceuticinhibitors of prostaglandin synthase, pharmaceutical compositions, and method for treating inflammatal compositions, and method for treating inflammations ions
WO2019226991A1 (en) Androgen receptor modulators and methods for their use
TWI539947B (zh) 組蛋白去乙醯基酶之抑制劑
CN105452226A (zh) 四氢-和二氢-异喹啉prmt5抑制剂及其用途
US20130210808A1 (en) Cholinergic enhancers with improved blood-brain barrier permeability for the treatment of diseases accompanied by cognitive impairment
PL188918B1 (pl) Pochodne furanonu i cyklopentenonu, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie pochodnych furanonulub cyklopentenonu
US11555013B2 (en) Potent and selective inhibitors of monoamine transporters; method of making; and use thereof
KR20210107046A (ko) 거대고리 화합물 및 질환 치료에서 이들의 용도
TW201514150A (zh) 組蛋白去乙醯酶抑制劑及組成物，暨其使用之方法
JP2003502367A (ja) インドール化合物
RU2001911C1 (ru) Способ получени замещенных 1,2,3,4-тетрагидронафталинов или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты
Castro et al. Anti-trypanosomatid benzofuroxans and deoxygenated analogues: Synthesis using polymer-supported triphenylphosphine, biological evaluation and mechanism of action studies
TW202332439A (zh) ｐ３８ ＭＡＰＫ／ＭＫ２通路調節劑及其組合物、製備方法和用途
JP4004541B2 (ja) Ｃｏｘ―２阻害剤のプロドラッグとしてのアルキル化スチレン
EA022290B1 (ru) Антрахинондиоксимы и их применение
NO146356B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater
US20040132804A1 (en) Cannabinoid receptor ligands
WO2023044574A1 (en) Phosphorylated and sulfonated mescaline derivatives and methods of using
AU5964899A (en) Biphenylene lactams as prostaglandin receptor ligands
Halen et al. Substituted aminoalcohol ester analogs of indomethacin with reduced toxic effects
US20060100289A1 (en) Nitrone compounds, pharmaceutical compositions containing the same and methods for treating inflammation and neuropathic pain
WO2021021951A1 (en) Wdr5-myc inhibitors
WO1994027601A1 (en) Aliphatic amino bis-aryl squalene synthase inhibitors
JPH06293768A (ja) イソオキサゾールオキシ誘導体
WO2021113806A1 (en) Arylamides and methods of use thereof