HU227862B1 - Ortho substituted benzene and pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Ortho substituted benzene and pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU227862B1
HU227862B1 HU9702017A HU9702017A HU227862B1 HU 227862 B1 HU227862 B1 HU 227862B1 HU 9702017 A HU9702017 A HU 9702017A HU 9702017 A HU9702017 A HU 9702017A HU 227862 B1 HU227862 B1 HU 227862B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
phenyl
alkyl
acid
Prior art date
Application number
HU9702017A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT77344A (hu
Inventor
Douglas Guy Batt
Michael James Orwat
Joseph James Petraitis
Donald Joseph Phillip Pinto
William John Pitts
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of HUT77344A publication Critical patent/HUT77344A/hu
Publication of HU227862B1 publication Critical patent/HU227862B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/52—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Orto-szufesztituálí-benzol· és -pirSdre-származéfeok és az ezeket ta rta 1 m azó g y égy szer kés zítmó n y e k
A találmány tárgya új orto-szubsztituált benzol· és piridinszármazékokra vonatkozik, amelyek prosztaglandin-szintáz inhibitorok, valamint vonatkozik ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre is, amely vegyületek és gyógyszerkészítmények gyulladás gátló és iázcsiNapltő hatásúak,
A nem-szterold gynHadásgáíiő gyógyszerek (nonsíendai aníiinflammatory drugs, HSAID) több mint 200 éve alapvető gyógyszerek a reumaellenes és gyolladásgáttö terápia során íWeíssman, G.. Scienfifio American 84-90., (1991)}. Az NSAID-k azon keresztül hatnak, hogy gátolják a prosztaglandln bioszin-tézist [Vane, J.R., Nature-New Bioíogy 231, 2332-235 (1971)}. Közelebbről, ezek a szerek oiklooxigenáz (proszfagiandin G/H szintez) inhibitorként hatnak. A oiklooxigenáz az első enzim az arachidonsav sorozatban, ez a D2, E2 és F2a sorozat prosztaglandmokhoz vezet. Továbbá, a prosztaoiklint (PGI2) és tromboxán A2 és B2 anyagokat a ciklooxigenáz-eredetö PGHS2 intermedierből származtatják [Prostaglandins and Relates <· Φ Φ»Χ* X Κ ♦
Subsianoes - A Practical Approach (1987). BenedeUo, C., McDonald-Gibson, R.G., és Nigem, S., és Slater, T.F., kiadó: IRL Press, Washington, D.C.j. Ezek az arachidonsav meiabolltok résztvesznek a fájdalom, fáz, vércsomósodás és gyulladásos folyamatokban. Továbbá, a prosztagiandinok a felelősek a gasztrointesztinális nyálkahártya integritásának fenntartásáért (Cryer, B., és Feldman, M., Arch, intern. Med. 152, 1145-1155 (1992)1, továbbá a veseműködés fenntartásáért, különösen stresszhatások alatt (Whelton, A. és Hemilton, C.W., J. Cím. Pharmaooi. 31, 588-598 (1994)]. így azok a szerek, amelyek gátolják a ciklooxigenáz enzimet, előnyös gyuliadásgátló és nyugtató hatásúak annak következtében, hogy blokkolják a gyulladás- és fajdalomközvetítők termelődését, de a hatásmechanizmusuk révén ezek a szerek terhet rónak a gasztromtesztinális és veseműködésre. Ezen terhek minimalizálása vagy eliminálása egy új terápiában alap egy biztonságos NSAID kutatására, amelyek javított Gl és renális profillal rendelkeznek (Vane, J.R., Natúré, 367, 215-218 (1994)).
Egész mostanáig úgy gondolták, hogy csak egy cíklooxigenáz-izozim felelős az összes prosztaglandin G/H2 szintáz aktivitásért. Azonban az utóbbi időben ismertettek egy újonnan azonosított mííogén-índukálhaíő formáját ennek az enzimnek, ezt ciklooxigenáz 2 (Cox 2)~ként jelölik (Xíe, W., Chipman, J. 6., Robertson, D.L., Eriekson, R.L és Símmons, D.L., Proc. Natl. Aoad, Sói., 88, 2692-2696, (1991); Kujubu, D.A., Fletoher, 6.S., Várnom, B.C., Lim, R.W., és Hersohman, H.R., J. Bioi. Chem. 266(29), 12868-12872 (1991); Hla, T. és Heilson, K., Proc. Natl. Aoad. Sói., 89, 7384-7388 (1991); Xíe, W. Robertson, D.L. és
Simmons, D.L., Drug Development Research 25, 249-265 (1992)]. A Cox 2 fizikai és biológiai tulajdonságai eltérőek a klasszikus cikíooxígenáz fajétól, a Cox 1 anyagétól. A Cox 2 szöveti és celluláris eloszlása a szabályozott expressziőjával együtt magában foglalja, hogy részivesz a gyulladásos válaszokban és betegségi állapotokban, i'gy például a reumatoid artritiszben, míg a Cox 1 expressz tója a konstitúolós működésekért felelős. A Cox 1 és Cox 2 közötti különbségek alapján a korábbi hipotézis, amely szerint az HSAID hatások egyetlen ízozlmen alapulnak, megkérdőjeleződik, Közelebbről, az, hogy az HSAID szerek gyuiiadásgátlő és analgetikus hatása kizárólag a konstitúoiós Cox 1 izozim gátláson alapul, nem elfogadható. Tény, hogy egy sokkal valószínűbb hipotézis az, hogy a legtöbb HSAID anyag gyuiiadásgátlő és analgetikus hatása a krónikus stímuiusokra való válaszként az indukálható Cox 2 fajok gátlásával magyarázható, míg e meglévő HSAID anyagok Gl és renális terhelése a lényegesen kifejezett Cox 1 enzim gátlásának tudható be (Vane, J.R., Natúré SS?, 215-216 (1994)}. így azok a szerek, amelyek szelektív vagy specifikus módon gátolják a Cox 2-t, várhatóan fokozott Gl és renális biztonságuak, miközben megtartják a nagyfokú gyuiiadásgátlő, lázcsillapító és analgetikus hatásukat.
A lehetőség a biztonságosabb HSAID szerekre a szelektív inhibícíőn keresztül ösztönözte a vegyűletek értékelését tisztított enzim készítményekben. Kedvező inhibíclós eredményeket kaptak akár az izoenzimre, akár hasonló inhibíclós hatásra vonatkozóan számos terápiásán hatásos HSAID szer esetén fQeWitt, DL., Meade, E.A. és Smith, W.L., Amer. d, Med. 95 (SuppL 2A), 40.-44. oldal (1993)]. Ezen anyagok közöl egy azonban Cox 2 szelektivitást mutatott, ez az anyag a 6-metoxi-oafliiecefsav (6MNA), a nebumeton aktív metabolit Számos más szert is leírtak hasonló Cox 2 szelektivitással, Ilyenek a BF3S9 (MHcheN, J.A., Akarasereenot, P., Thiemermann, C., Flower, R.J. és Vane, J.R.. Prec, Natl. Acad. Sói. 90, 11693» -11697 (1994)]. valamint az NS-398 [Pataki, N., Takahashí, 8., Yokoyama, M.s Arai, I., Híguchi, S, és Otomo, S., Prostaglandins 47, 55-59 (1994); Masferrer, 3.L., Zuíeifel, B.8., Manning, Ρ.Ϊ., Mauser, 8.D., Leaky. K.M., Smith, W.G., isakson, P.C., és Berbert, K., Proc. Nett Acad. Sok, 91, 3228-3232 (1994)], Ez utóbbi vegyidet esetében a Cox 2 szelektív inhibíciója blokkolta az eíőgyuhadásos prosztagiandin szintézist in vivő a karragénre válaszként, de nem blokkolta a gyomor prosztagiandin szintézist, sem nem okozott gyomor károsodást í Masferrer és munkatársai, 1. fenti hivatkozást].
Ez a felismerés alátámasztja azt az elvárást, hogy a szelektív Cox~2 inhibitorok hatásos gyulladásgátló tulajdonságúak lesznek, és javított biztonságuak. A részletes mechanikus tanulmányozások feltárták, hogy az NS-398 egy másik Cox-2 szelektív inhibitorral, a DuP 697 vegyüiettel együtt a szelektivitásukat egy egyedülálló folyamaton keresztül érik el (Copeland. R.A., Williams, 3.M., Giannaras, J., Nurnberg, S., Covington,
M., Pinto, D., Pick, S., és Trzaskos, J.M., Mechanism of Selective Inhibition of the Inducibíe Isoform of Prostaglandin G/H Syntbase. Submiftedj. A gátlás versenyképes mindkét izoenzlmmel szemben, de szelektív időfüggő a Cox~2~vel szemben, ami egy fokozott gátlást biztosít hosszú időn át. Az időfüggés egy különösen szoros kötési gátlást eredményez, amit esek az enzim denaíurálást vagy szerves extrakciőt követően lehet megfordítani.
Newkome, G. Ft és munkatársai (d. örg. Chem., 45, 4380 (1980)} ismertetik az (1) képletnek megfelelő bisz-(5~karbexi~2~ -píridiQ-benzoiokat, de felhasználásukról nem tesznek említést,
Bushby és munkatársai [J. Chem. Soc. Perkin Trans., h 721 (1986)] ismertetik a (2) képletnek megfelelő szubsztituált terfenilek előállítását az alábbiakban megadott példával együtt.
Kori M. és munkatársai (Chem. Pharm. Buli. 22(9), 2Ö2Ö (1974)] ismertetik a terfenilek. így a (3) képlete 2-fenil-2‘-metii-tío-1 -bífenli előállítását.
Komp és munkatársai (d. örg. Chem. 48, 5441 (1981)] ismertetik a (4) képletnek megfelelő 4-metöxs~í8nh-(4’~alkii~fenh)~ - b e η z ο I o k e I ő á 11 í f á s á t.
Floyd és munkatársai az US 4 613 611. számú szabadalmi leírásban ismertetik az (5) képletnek megfelelő a-hidroxl-β-οχο-(1,1 '.2', 1 i!-terfenil]-4-etánszelfonsav-mönönáfnumsót, amely Díaőetes Mellhús kezelésére alkalmas.
Tíüey és munkatársai (d. Med. Chem. 32, 1814 (1989)] ismertetik a (8) képletü erto-bisz(dimeto.xí-feníi)-benzol~karboxamidokat, amelyek lemezke aktiváló faktor antagonistak.
Az EP 130Ö45 A1 közzétételi iratban (7) képletü szubsztituált bisz(metoxi~fenil)~benzolekat ismertetnek, amelyek anaigetikus és gyulladásgátló hatásúak.
Az US 3 824 142 számú szabadalmi leírásban a (8) képletű
4-ϊηθί1Ι-δζυΙίοη!!-0Ιί0ηΐΙ“δο©ΐ83ν9ί ismertetik, amely gyulladásgátló hatású.
Egyik hivatkozásban sem ismertetik vagy javasolják a találmány szerinti mehi-szulfonil-vegyületeket, így a találmányunk prosztaglandín szlntáz inhibitor hatású vegyületekre vonatkozik, beleértve a szelektív Cox 2 inhibitor hatású vegyüíeteket, amelyek új gyuhadásoátíó szerek fokozott terápiás profillal, és al· kaimasak reumatikus pyresis kezelésére.
valamint
A fentieknek megfelelően a találmányunk (I) általános képietű orto-szuhsziituáíi vegyületekre, valamint hatóanyagként ilyen vegyüíeteket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek prosztaglandín szlntáz gátló hatásúak, és gyulladás lo es lazcsu utó szerként alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyüíeteket tehát az (l) általános képlettel írjuk le, amely képletben
J, K és L jelentése egymástól függetlenül CR3, CR* vagy N;
jelentése vegyértékkötés {azaz X nincs jelen), -(€HRs)j·, -€HsCR% -CR5=CH-, -OC, -(CHRVn ~Z{CHRV> ~C(>O)CH2 vagy -CH2C(=öj-csoport;
jelentése O vagy S,
R1 jelentése
- 2 R? csoporttal szubsztítuált fenílcsoport, ~2 R' csoporttal szubsztítuált 2-nafií lesöpöri,
- 1 Rs csoporttal szubsztítuált S - 7 szénatomos clkloalkilcsoport,
S - 7 szénatomos cikloalkenilesoport, azzal a megkötéssel, hogyha R1 közvetlenül a heteroatorohoz kapcsolódik, a heterostom nem kapcsolódik agy ketiőskoiést tartalmazó szénatomhoz a cikíoalkéngyűrűben,
- 10 tagú heterociklusos gyűrű, így furil-, tienil·, pirrolil·, tiazoül·, oxszolü-, N-meW-píffGlil·, ízoxazoHl·, izotiazoül·, pirazoül·, 3~pindinil·, pirazinil·, benzofuranü-, benzotienil·, benzotiazoíil·, benzoxazoül·, benzolriazohl~, benzoizotíazoül·, benzizoxazoül·, kinoül·, izoklnoürül· vagy pipendinü-csopori, amely heterociklusos csoportok ö - 2 R7 csoporttal szubsztituálva vannak,
R2 jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletö csoport,
Y jelentése -CH3 vagy NH2 csoport,
R3 jelentése H, F, 8r, Cl, I, CN, 1 - 4 szénatomos alkiicsoport, amely 0 - 1 R12 csoporttal szubsztituálva van, 1 - 4 szénatomos halogén-alkll-, 1-4 szénatomos alkenücsoport, amely 0 - 1 R13 csoporttal szubsztüuálva van, Mö2, N'Rt5R1®, S(O)mRu, SO2NRÍSaR,8( ~C{-O)RS, -COOR'7, -C(^O)NR'SaR 's vagy OR?S;
R4 jelentése H, F, Sr, Cl, I, 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxl-, 1 - 2 szénatomos halogén-alkil-, ~CFS, -SRÍÖ* csoport, vagy ha
R3 és R4 szomszédos szénatomok szubsztltuensei, R3 és R4 együttesen a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, egy 5-7 tagú karbocikiosos vagy heterociklusos gyűrűt is alkothatnak, amely heterociklusos gyűrű 1 - 3 heteroatomot tartalmaz az N, ö vagy S atomok közül,
Rs jelentése 1-2 szénatomos alkil·, 1-2 szénatomos alkoxl· vagy 1-2 szénatomos halogén-alkü-csopcrt.
R jelentése hidrogénatom
* « f A « «
- 6 szén-atomos alkílcsoport, amely 0-1 R' csoporttal szabsztífoálva van, íenilcsoport, amely ö - 2 csoporttal szubsztituálva van, δ - 7 szénatomos clkloalkílcsoport, amely Ö * 1 Rs csoporttal szubsztltuálva van,
5-10 tagú heterociklusos gyűrű, így furil·, tíenil-, íiazclil·, oxazohl··, H-mefH-pIrroUl·, izoxazoul·, izotiazoíil·, plrazoih-, pirtdlnd-, piridazinh-, pirazinil- vagy pinmidlnilesöport, amely heterociklusos csoportok 0-2 R# csoporttal szubsztituálva vannak,
R? jelentése szénatomon lévő szubsziituens, amely lehet H, F,
Br, Cl, I, 1 - 4 szénatomos alkil-, feníl·, CH2OH, CH2OCH3< 1 - 4 szénatomos alkoxl·, 1 - 4 szénatomos halogé-n-alkil-, ~SRÍO, HRÍSR1S, ~C(^Ö)Rk\ CBjCÖOR^ vagy OR'9 csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése vegyértékkötés, akkor R' orto helyzettől eltérő helyzetben van X-hez viszonyítva,
R* jelentése H, F, Br, Cl, i, 1 - 4 szénatomos alkil-, 1 - 4 s z é π a t o m o s a I k o x i c s ο p o r t,
Rs jelentése H, F, Br, Cl , I, hidroxil --, 1 - 4 szénatomos alkil vagy 1-4 szénatomos alkoxlcsoport,
Ríö jelentése H vagy 1 - 4 szénatomos atkilesöpört,
R'05 jelentése 1-4 szénatomos alkílcsoport,
R!: jelentése 1 -4 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos fluor-alkíl-, íenii- vagy henznesoport:
R'1* jelentése F, GR58, HRí5R's, fenik amely 0 - 2 R® csoporttal szubsztltuálva van, -CM, ~C(=O)R§, -COOR’7, -C{~0)NR'SRÍS általános képletö csoport, vagy «>« » *« * * egy heterociklusos csoport, úgy mint morfolínll-, piperidlnil·, pirroiidíníl-, furil·, tíenii-, pirídinil·, pipendazimil-, pírímidínil·, pirazmil· vagy tetfahidropíndínil-csoport, amely heterociklusos csoportok 0 -2 Rs csoporttal szuösztituáiva vannak;
R53 jelentése -CN, -C(~0)R8, -CÖOR*'\ -NO2 vagy NR1SRÍS általános képletű csoport,
Ru jelentése F, OH, 1-4 szénatomos alkoxi-, HH2i fenitosopoft, amely 0 - 2 Rs csoporttal szubsztituálva van, alkil-karboníl·, aríi-karboníí-, -COOR’' vagy ~C(~G}NH2 csoport,
R·'1 jelentése H, 1-4 szénatomos alkllcsopori, amely 0-1 R23 csoporttal szubsztituálva van, 6 - 10 szénatomos aril-, 3 - 7 szénatomos cikioalkil·, 4-11 szénatomos cikioaikil-aikil-,
2-4 szénatomos alkenil-, 1 - 4 szénatomos aikoxi-, 1 - 6 szénatomos alkil-karbcnil-, 1 - 6 szénatomos alkexi-karbonil·, 7 - 14 szénatomos aril-aikcxl-karbonil·, 6 - 10 szénatomos arll-oxi-karbonil·, 1-6 szénatomos alkil-amíno-karbonil·, 6-10 szénatomos ani-karbonil·, 1-6 szénatomos aikil-szulfonil-, 6 - 10 szénatomos arií-szuifonll-, 7-14 szénatomos alkü-aril-szulfonll- vagy 7 - 14 szénatomos aril-a tklt-szultáni l-csoport,
RiS3 jelentése H, 1 - 4 szénatomos aíkHesoport, amely ö - 1 R23 csoporttal szubsztituálva van, 6 - 10 szénatomos aril-, 3-7 szénatomos cikloalkii-, 4-11 szénatomos cikioaikil-aikil·,
2-4 szénatomos elkeni!- vagy 1 - 4 szénatomos alkoxlcsoport,
R* jelentése H vagy 1-4 szénatomos alkilesöpört, vagy R15 és R'* együttesen valamely következő csoportot alkotnak:
X » Φ * • 10 -(002)4-, ~<CH2):r, ~(CH2}2Ö(CH2h- vagy -(OH
Z1
R17 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy aril-alkil-osoport,
R1S jelentése 1-4 szénatomos alkHesoport, amely 0-2 R24 csoporttal szubsztituslva van, 6-10 szénatomos aril-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-6 szénatomos aíkíl-karbonii-, 1 -6 szénatomos alkii-aminokarfoonil-, 7-14 szénatomos aril-alkil-karbonII- vagy 6-10 szénatomos artl-karbonil-, amely 0 -2 Rs csoporttal szuhsztituálva van;
R1S jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos halogén-aikií-, 1-4 szénatomos aikoxi-alkil-, 1-8 szénatomos alkil-karbonii
-6 szénatomos alkií-amlno-karbonil··, 7-14 szénatomos aril-alkil-karhonilvagy 6-10 szénatomos arll-karbonll-osoport, amely 0-2 Rs csoporttal szuhszfituáiva van;
R21 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilosoport;
R23 jelentése H, F, fenílcsoport, amely 0-2 R- csoporttal szubszbtuéíva van, -C(~0)R6, -C00R17, -C(=0)NHR16 általános képletö csoport, egy heterociklusos csoport, úgy mint morfollnii-, piperidinii-, pirrolidmil, furil-, tienil- vagy tetrahidropiridlnll-csoport, amely csoportok 0-2 R2 csoporttal szobsztltoálva vannak,
R24 jelentése H, F, NR15R16. fenllcsoport, amely 0-2 R9 csoporttal szubsztituálva van, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkilkarbonll-oxl-, C(=G)R6 -COORK -CorthNR W* csoport, vagy egy heterociklusos csoport, úgy mint morfolinil-, piperidinil-, pirrolidinil-, fedi-, tienil- vagy tetrahidroplndmil-esoport, amely csoportok 0-2 R2 csoporttal szobsztltuálva vannak;
m értéke 0-2; és p értéke G-1, azzal a megkötéssel, hogy ha (1) J és L mindegyike nitrogénatom, és & jelentése CR4 csoport, akkor R4 jelentése SR10 csoporttól eltérő; és (2) ha R1X jelentése helyettesItetien fenilcsoport, továbbá d, K és L jelentése CR3 vagy CR4 csoport, akkor R2 jelentése 4-aminoszulfonil· fenilcsoporttöl eltérő.
A találmány oltalmi körébe tartoznak a fenti (I) általános képletü veElőnyösek azok az (I) általános képleté vegyüietek, valamint gyógyászatllag elfogadható sói vagy prodrugjai, amelyek képletében d jelentése CH vagy Ni
K és L mindegyikének jelentése egymástól függetlenül CR$ vagy CR4 csoport, ¢0^, ♦
X jelentése vegyértékkötés (azaz X nincs jelen), -CsC- vagy ~(GHRS%2- csoport,
R'5 jelentése H, F, Br, CN, 1 - 4 szénatomos alkllcsoport, amely
0-1 R^3 csoporttal szobsztitoálva van. 1-4 szénatomos halogén-alkh-, NCfé, SCURn, “C(~Ö}RS vagy GR!® csoport,
R4 jelentése H, F, CH-3 vagy ha
R3 és R* szomszédos szénatomok szuhsziituensei, akkor R3 és
R4 jelentése együttesen a hozzájuk kapcsolódó szénatommal egy 5-7 tagú karboclklusos gyűrű,
Rs jelentése h l drogé na lom,
1-6 szénaíomos alkllcsoport, amely 0-1 R14 csoporttal szubsztitoálva van, vagy fenilcsoport, amely 0-2 Rs csoporttal szobsztitoálva van, és
R' jelentése a szénatomon lévő csoport, amely lehet H, F, Br,
- 4 szénatomos alkil·, CH2OH, CH2GCH3., 1 - 4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos halogén-alkil·, NRt3R'3 vagy -C(~Ö)R'S általános képlete csoport, és az összes többi szobsztituens jelentése azonos a fentiekben az (!) általános képletnél megadottakkal.
További előnyös (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyészatilag elfogadható sói vagy prodrogjal, amelyek képletében
R8 jelentése H,
Rs jelentése H,
Rn jelentése F, 0R5S, CN.. ~C0GRn
Rí4 jelentése H, *
♦ * •9 ’~' jelentése Η vagy 1-4 szénatomos alkiícsoport, 18 jelentése H vagy 1-4 szénatomos alkUcsoport, 18 jelentése H vagy 1-4 szénatomos al ki lesepert, és '9 jelentése 1 - 4 szénatomos alkllcsoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyöle*k és gyógyászafilag elfogadható sóik vagy prodrugjaik, amefek a kővetkező csoportba tartoznak;
(a) (la) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R1X jelentése fenllcsoport és R3 jelentése hidrogénatom,
R1X jelentése fenllcsoport és R3 jelentése 4-OH,
R1X jelentése fenllcsoport és R3 jelentése 4-NÖ2,
R’X jelentése fenllcsoport és R3 jelentése S-NOs,
R1X jelentése fenllcsoport és R3 jelentése é-CHsCC^Ö),
R^X jelentése 4-fluor-fenil-csoport és R3 jelentése H,
R\X jelentése 4~metoxi-fenií~osoport és R3 jelentése H,
R’X jelentése 4-roetU-feníl-csoport és R3 jelentése H,
R^X jelentése 3-metoxi-feníl-csoport és R3 jelentése H,
R’X jelentése 3>4-0^οΙοχΙ~ίοη1Ι-ο&οροΓΐ és R3 jelentése H, R\X jelentése é-hidroxi-mefil-fenil-csoport és R3 jelentése
H,
R'X jelentése 4-metoxl-metll-fenil-osoport és R3 jelentése H,
R’X jelentése 4-0ί^οΗ!-3ηιίηο~ίβπΐ1~05σρ©Γΐ és R3 jelentése
H,
R\X jelentése é-formll-fenil-csopoít és R3 jelentése H,
R\x jelentése 2-neftil-csoport és R3 jelentése H,
R’X jelentése S-mefoxl-S-naftil-osoport és R3 jelentése H, R’X jelentése S-klnollnll-osoporf és R3 jelentése H, *** * » * ♦ > « * * v * -♦ «»χ« ♦* * * -♦
- 14 .
R:'X jelentése 2-kmohnH~esoport és R3 jelentése H,
RÍX jelentése 5-benzotíenil-cseporf és R3 jelentése H,
R?X jelentése 2-benzotlenil-csoport és R3 jelentése H,
R1X jelentése 3-piridilcsopoft és R3 jelentése H>
R^X jelentése PhCsC-osoport és R3 jelentése H,
R'X jelentése fenoxiosepert és R3 jelentése H,
R!X jelentése 1 -oíklehexeníl-csoport és R3 jelentése H,
R^X jelentése ciklohexilcsoport és R3 jelentése H,
R1X jelentése 4-fluor-fenil-osoport és R3 jelentése H:
R\X jelentése cíkiohexii-oxi-csoport és R3 jelentése H;
R'X jelentése benzil-oxl-csoport és R2 jelentése H,
RX jelentése l-piperidinii-csoport és R3 jelentése H,
R1X jelentése l-pirrollhcseport és R3 jelentése H, (:fe> (I) általános képletnek megfelelő 2-{4~metH-szuifonil· - f e η i I} - 3 - f e n 11 - n a f t a I i n, m (c) (1) általános képletnek megfelelő 3-(4~metíl-szulfonll· -feníl)~2~fenil-píndin* és féj—(4j44t'eténes--k-épl-etne-k--me-gfel-efé-2K:'4':ie-mtne-ezetfO-n'tfA találmány vonatkozik továbbá gyógyszerkészítményekre, amelyek valamely (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagot és gyogyászatiiag elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak.
A fentiek szerinti vegyüietek alkalmazhatok gyulladásgátló és lázcsillapítószerként emlősöknél, ha azokat gyógyszerkészítmények formájában emlősöknek adagoljuk, amelyek gyulladásgátló vagy lázcsillapító kezelésre szorulnak. A találmány vonatkozik továbbá az (!) általános képletü fenti vegyületeket PGHS-2-gáfíő vagy gyulladásgátló vagy lázcsillapító hatésós mennyiségben tartalmazó gyógyszerkészítményekre is. A találmány szerinti vegyületek alkalmazásánál a fenti (I) általános képletö vegyületek hatásos mennyiségét adagoljuk emlősöknek artritisz vagy más gyulladásos betegségek kezelésére.
A találmány szerinti vegyületeket egy vagy több további terápiás szerrel kombinációban is adagolhatjuk Az <1) általános képletö vegyületek Ilyen kombinációban való adagolása esetén a hatás nagyobb lehet, mint a vegyületek és szerek önmagukban kifejtett hatása, és így lehetővé teszi mindegyikből alacsonyabb dózis alkalmazását. Az alacsonyabb dózis minimalizálja a mellékhatások eshetőségét, és így megnovekedett biztonságot eredményez.
A terápiásán hatásos mennyiség” kifejezés az (1) általános képletö vegyületek azon hatását jelenti, amelyet ha önmagában vagy más terápiás szerrel kombinációban adagoljuk a sejtbe vagy az emlősöknek, az hatásosan gátolja a PGHS~2~t, és így megakadályozz vagy enyhíti a gyulladásos betegségek tüneteit vagy ezen betegségek kifejlődését.
A kombinációban való adagolás” vagy kombinációs kezelés azt jelenti, hogy az (I) általános képletö vegyületeket és egy vagy több további terápiás szert egyidejűleg adagolunk emlősöknek, Ilyen kombinált adagolásnál az egyes komponenseket adagolhatjuk egyidejűleg vagy egymást követően bármilyen sorrendben, különböző Időpontokban. így mindegyik komponenst adagolhatjuk küiön-külön, de megfelelően szoros időközökben egymás után, hogy a kívánt terápiás hatást elérjük,
A találmány szerinti vegyületek tartalmazhatnak aszimmetrlás centrumokat. Hacsak másképp nem jelöljük, mindezen » » «
- 16 klráhs dlasztereomer és racém formák a találmány oltalmi körébe tartoznak. Az olefinek számos geometriai szomerjel, C-N ketíöskötések és más hasonlók is jelen lehetnek a vegyűletekben, és mindezek a stabil izomerek szintén a találmány körébe tartoznak. Nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyüfatek tartalmazhatnak aszlmmetriásan szubsztítuált szénatomokat, és ezeket elválaszthatjuk optikailag aktív vagy racém formáikban. A szakember számára ismertek, hogy hogyan állítsa elő az optikailag aktív formákat, így például a racém formák rezoíválásával vagy optikailag aktív kiindulási anyagokkal végzett szintézissel, A szerkezet magában foglalja az összes királis diasztereoroer racém formákat, valamint az összes geometriai formákat, hacsak a specifikus sztereokémiát vagy izomer formát külön nem jelöljük.
Ha bármelyik változó több mint egyszer fordul elő bármelyik képletben, annak jelentése minden előfordulásnál független a másik egyéb előfordulástól, így például ha egy csoportról azt mondjuk, hogy 0 ~ 3 R* csoporttal szubsztituálva van, a csoport adott esetben max. három Rs csoporttal lehet szubsztituálva, és ezen R* csoportok jelentése különböző lehet egymástól a megadott jelentéseken belül. így például ha egy csoport -N(RSa)2, akkor a két RSs csoport a nitrogénatomon egymásfői függetlenül jelentheti a megadott R5 alcsoportokat. Hasonlóképpen például a -C(R'}2- csoportoknál a két R7 szubsztituens jelentése egymástól függetlenül jelentheti bármelyik megadott R' csoportot.
Ha a szerkezeti képletben a szubsztituens jelölését úgy adjuk meg, hogy az a gyűrű két atomját összekötő kötést keresztezi, ez azt jelenti, hogy az adott szubszhtuens a gyűrű bármelyik helyén tehet.
Ha a fentiekben megadott szubsztituenseknél azokat úgy jelöltük, hogy nem adtuk meg, hogy melyik atomon keresztül kapcsolódnak az (I) általános képletű vegyület többi részéhez, akkor az a szubszfituens bármelyik atomjánál kapcsolódhat. így például a szubszfituens piperaziníl-, piperidinil· vagy teirazoiiíesoport, hacsak másképpen nem jelöljük, ez a piperaziníl·, piperidinil· vagy tetrazoiiicsoport az (I) általános képletű vegyület többi részéhez a piperaziníl·, piperidinil- vagy tetrazohicsoport bármely atomján keresztül kapcsolódhat.
A szubszf ítuensek és/vagy változók kombinációi csak akkor megengedhetők, ha ezek a kombinációk stabil vegyűletet eredményeznek. A stabil vegyület vagy stabil szerkezet alatt azt értjük, hogy a vegyület megfelelően robosztus, hogy a reakciókeverékből való elválasztást és tisztítást kibírja, és hatásos terápiás szerré formulázhatő.
A szubsztituált” kifejezés azt jelenti, hogy egy vagy több hidrogénatomot a megadott atomon a megjelölt csoporttal helyettesitjük, feltéve, hogy nem lépjük túl az atom normál vegyértékállapotát, és a helyettesítés stabil vegyűletet eredményez. Ha a szuösztituens egy ketocsoport (azaz ~O), akkor két hidrogénatomot keli helyettesíteni.
Az (1) általános képletü vegyülefnél az alkhcsoport jelentése egyenes vagy elágazó láncú telheti szénhidrogénlánc, amely a megadott szénafomszámmal rendelkezik, így például az 1 - 10 szénatomos jelölés 1 - 10 szénatomos alkilosoportot jelent; a halogén-alkií-csoport lehet egyenes vagy elágazó láncú telített * *
- 18 alifás szánhidregéncsoport, amely egy vagy több halogénatomot tartalmaz, így például a -CVFW jelentése v = 1 - 3 és w = 1 - (2v-M); az aíkoxioseport a megadott számú alkílcsoportot jelenti, amely egy oxigénhídon keresztül kapcsolódik; az alkil· -fío-csopert jelentése egy megadott számú alkilcsoport, amely kénatomon keresztül kapcsolódik; a diaíkU-amíno-osoport jelentése nitrogénatom, amely két megadott számú alkilcsoporttal van helyettesítve; a clkloaikilosoport jelentése telített gyűrű, amely lehet mono-, bi- vagy pohcíkluscs gyűrűrendszer, így például lehet ciklopropU-, eiklohutií-, cikíopentll·, ciklohexíl-, clklöheptil·, oikiooktU- és adamantilesoport; a bícikloalkilcsoport jelentése telített biciklusos csoport, így például [3.3.0]biciktooktanát [4.3.0}bicíklononán, (4,4.0]bieikiodekán (dekáim), [2.2.2}bicikiooktán csoport stb. Az ,,sik.enilcsoportK jelentése olyan szénhidrogenlánc, amely lehet egyenes vagy elágazó láncú, és egy vagy több telítetlen szén-szén kötést tartalmaz, amely a lánc bármelyik stabil pontján lehet, így például ezen csoportok jelentése lehet etenil·, propenil- stb. csoport; az Kalkíoilesopöft” jelentése egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénlánc, amely egy vagy több hármas szén-szén kötést tartalmaz, amely a lánc bármely stabil pontján lehet, így például a jelentése lehet etlnil-, proplnil- stb. csoport.
Az alkllén-, aíkenilén-, fentién- stb. csoportok jelentése alkit-, alkenil- vagy fenUcsoportok, amelyek két kötéssel kapcsolódnak az (1) általános képletű vegyúlet megfelelő részéhez, így ezen csoportok ekvivalens jelentése lehet -(alkil)-'8, -(alkenil)-” és *~(feníl}~csöpört”.
φ * *
- 19 A halogén jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jődatom; az Relleniorf egy kis negatív töltésű iont jelent, így például klorid, bromid, hidroxld, acetát, szulfát, stb.
Az árucsoport vagy aromás csoport jelentése lehat feniivagy naííilesoporf, az arii-alkil-csoport jelentése egy árucsoport, amely egy alkilcsoporton keresztül kapcsolódik.
A karbooiklusos csoport jelentése stabil 3-7 tagú monociklusos vagy bicikíusos vagy 7-14 tagú bioíklusos vagy trioikíusos csoport, vagy max. 26 tagú poíiciklusos szénatomokat tartalmazó gyűrű, amelyek bármelyike lehet telített, részlegesen telítetlen vagy aromás. Ilyen karbociklusos csoport a korlátozás szándéka nélkül a kővetkező: ciklopropll-, ciklopentil-, ciklohexil-, fenik, bifenil-, naítíl-, Indanii-, adamanhl- vagy tetrabidronefhl- (tetrahn)-csoport
A heterociklusos vagy heteroarilesopcrt jelentése stabil 5 - 7 tagú monooíkíusos vagy bioíklusos vagy 7-10 tagú bicikíusos heterociklusos' gyűrű, amely lehet telített, részlegesen telítetlen vagy aromás, és amely szénatomokat és 1-4 heieroatomot tartalmaz az N; O és 9 atomok közül, és amelyekben a nitrogén- és kénatomok adott esetben oxidálva lehetnek, és a nitrogénatom adott esetben kvaternizálva lehet, és beletartozik bármilyen bicikíusos csoport, amelyben bármelyik fentiek szerinti heterociklusos gyűrű egy benzolgyürűvel van kondenzálva. A heterociklusos gyűrű bármelyik heteroalomján vagy szénatomján keresztül kapcsolódhat, amelynek révén stabil szerkezet jön létre. A heterociklusos gyűrűk szubsztítuálva lehetnek a szénatomon vagy a nitrogénatomon, ha a kapott vágyóiét stabil. Példaképpen említjük korlátozás nélkül a következő
heterociklusos csoportokat: pirtdsl- (pirldinll-), pirimidí nfl·, íuranlí-, (furíl·), tlazolií-, iienul·, pirroísl·, pírazollí-, ímídazoHl·, teírazohl-, benzofuraníl·, benzofíoíenil-, indolil·, klnolínil-, ízokinoííníl·, benzímidazohl-, píperidí nll~, pirrolldinll·. 2-pirrohnil-, tetrahídrofurarüí-, tetrahídrokinohnil-, tetrahidroizokínoSirüK dekahidfokinoünil-, oktahidroízokinohníl·, piranit-, ízofeenzofuransl·, SH-pírrolll·, izoüazoHí-, ízoxazoiil·, öxazolll·, pirazínsi-, pirldazinfí-, indohzínii-, izomdoHI-, 3H~indöiil~, 1H-índazohl-, pirroHdínsl·, pirrohnil-, ímidazolidlnil·, ímldazohníl·, pirazoíidinü-, pirazohníl·, plperidíníl-, piperazlnll·, índohnil-, izoindolinll-, morfohnll· vagy oxszoiidinh-csoport. Ebbe a körbe tartoznak még továbbá a kondenzált gyűrűk és splrovegyöletek, amelyek például a fenti heterociklusos csoportokat tartalmazzák
A gyógyszerészetdeg elfogadható sók olyan származékokat jelentenek, amelyeket az (I) általános képletű vegyületekból alakítónk ki, ezek lehetnek savas vagy bázlkos sók. Ilyenek például - a korlátozás szándéka nélkül - az ásványi vagy szerves savakkal képzett sok, amelyeket a bázikus csoportokkal, Így például aminokkal alakítunk ki; az alkáli vagy szerves sók, amelyeket a szerves csoportokkal, így például a karbonsavcsoportokkal alakítunk ki, stb,
A prodrug jelentése bármilyen kovalens kötéssel kapcsolódó hordozd, amely felszabadul és az aktív (!) általános képletnek megfelelő vegyüiet képződik in vivő, ha az Ilyen prodrugot emlősöknek adagoljuk. Az (I) általános képletű vegyüietek prodrugjalt úgy állítjuk elő, hogy a vegyületben lévő funkciós csoportot úgy módosítjuk, hogy ez a módosítás lehasad akár
«« egy rutin manipulációval, akár ín vivő, és így az anyavegyületet nyerjük. Az (f) általános képlete vegyöletek prodrugjal azok, amelyeknél a hidroxíl-, amíno-, szulfhidril· vagy karboxilosoport bármilyen csoporthoz kapcsolódik, és amely vegyöletet, ha emlősöknek adagolunk, tehasadnak, és így a szabad hidroxíl·, amíno-, szulfhidril· vagy karboxitosoport képződik. Ilyen prodrugok például - a korlátozás szándéka nélkül - az (I) általános képletben lévő alkohol és amin funkciós csoportok acetátjai, formáljál, benzoátjaí.
Az (1) általános képletű vegyöletek gyógyszerészetíleg elfogadható sói a szokásos nem-toxikus sók vagy kvaferner ammóníumsök, így például a nem-toxikus szervetlen vagy szerves savakkal képzett sók. Ilyenek például a kővetkező szervetlen vagy szerves savakból képzett sók: sósav, hidrogén-bromid, kénsav, szulíaminsav, foszforsav, salétromsav, illetve ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, sztearínsav, tejsav, almasav, borkősav, cítromsav, aszkorblnsav, pamoesav, maleinsav, hídroxi-malemsav, fenil-ecetsav, glutaminsav, benzoesav, szalicilsav, szulfonilsav, 2~acetoxí-benzoesav, íumársav, toluolszulfonsav, metánszuifonsav, efán-díszuifonsav, oxálsav, izetionssv, stb.
A találmány szerinti gyógyszerészetlleg elfogadható sókat ismert módon állítjuk elő olyan (1) általános képletű vegyülefekböi, amelyek bázlkus vagy savas csoportot tartalmaznak. Általában úgy járunk el, hogy a szabad bázist vagy savat sztöcbiometrikus mennyiségű vagy feleslegben alkalmazott kívánt sóképző szervetlen vagy szerves savval vagy bázissal reá- 22 gáltatjuk alkalmas oldószerben vagy különböző oldószerek keverékében.
Az (1) általános képletnek megfelelő savak gyögyszerészetiieg elfogadható sóit a megfelelő mennyiségű bázissal, így például alkálifém- vagy alkáhfőldfém-bidroxiddaS állítjuk eíö, így például a kővetkezőket alkalmazhatjuk: nátrium, kálium, lítium, kalcium vagy magnézium-bidroxídok, vagy szerves bázisok, így például aminok, például díbenzít-etilén-diamin, frímetii-amin, plperidln, pírrolídln. benzil-amln, sió., vagy kvaferner ammónium-hídroxid, így például tetramefil-ammőn'ium^hidroxid,. stb.
Mint azt már a fentiekben említettük, a találmány szerinti vegyüietek gyógy szerészetileg elfogadható sóit úgy állítjuk elő, hegy a szabad sav vagy bázis formát reagáitatjuk sztöchlomefrlai mennyiségben a megfelelő bázissal vagy savval, vízben vagy szerves oldószerben vagy ezek keverékében, előnyösen általában nem-vizes közeget, így például étert, etil-acetátot, etanoít, izopropanolt vagy acetonitrilf alkalmazunk. Az alkalmas sók leírását megtalálhatjuk például a kővetkező irodalmi helyen: Remington’s Pharmaceutíeaí Sciences, 17. kiadás, Mack Publishing Company. Páston, PA, 1418. oldal (1985).
A találmány szerinti vegyűíeteket különböző módon a szerves szintézisek szakterületén jártas szakember számára ismert módon állíthatjuk elő a következőkben ismertetésre kerülő eljárásokkal, valamint egyéb, a szerves kémia területén ismert eljárásokkal, vagy ezek ~ a szakember számára nyilvánvaló - kombinációival. Az előnyös módszereket a korlátozás szándék anélkül a következőkben ismertetjük.
««** **χ« <. « X » * « φ Λ * * * φφ» XX· «
- 23 Az uj (I) általános képletnek megfelelő vegyüieieket a következőkben ismertetett reakciók és eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő, A reakciókat a reagensekhez és a kiindulási anyagokhoz alkalmas oldószerekben végezzük. Az ismertetésre kerülő előállítási eljárásoknál a reakciókörülményeket, igy az oldószerek megválasztását, a reakcíóatmoszférát, a reakcióhömérsékletet, a reakcióidőt, valamint a feldolgozási módszert a reakciókhoz ismert standard körülményeknek megfelelően választottuk meg, ezek a szakember számára ismertek. A szakember számára ugyancsak Ismert, hogy a különböző reakcióknál jelenlévő molekulák bizonyos funkciós csoportjainak kompatibilisnek kell lennie a reagensekkel és a reakcióval. Nem minden (!) általános képletnek megfelelő bizonyos csoportba eső vegyület kompatibilis bizonyos reakciókörülményekkel, amelyeket egyes módszereknél leírunk. Az ilyen szubszlltuensekkel kapcsolatos korlátozások a szakember száméra könnyen nyilvánvalókká válnak, és ennek megfelelően kell a reakció módszereket megváltoztatni.
Az olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyüíetekef, amelyek képletében R1 jelentése szubsztituált árucsoport, X jelentése vegyértékkőtés (azaz X nincs jelen), R2 jelentése 4-metii-szulfonil-fenií-osoport és R3, R.\ R? és Rs jelentése a fenti, például az A reakciövázlaton bemutatott eljárás szerint állíthatjuk elő.
A megfelelően szubsztituált ferül-börsavaí az orío-dibróm-benzoila! a Suzuki által leírt módszer szerint kapcsoljuk (A. Suzuki és munkatársai, J. Am. Cbem. Soc., 11, 513 (1989) és V.
N. Kallóin, Russ. Chem Rév., 60, 173 (1991)], így nyerjük a 2·<
- 24 X < * »·*· **«·* « * * * * # « * * * « > Φ Φ ♦: · ♦ ** * * *
-brom-bifenii A és 1,2-diaru-benzol keveréket A kapcsolási reakciónál alkalmazható oldószerek közé tartozik - a korlátozás szándéka nélkül - például a toluol, dimetil-formamíd, dioxán és elánok A reakciót palládium katalizátor jelenlétében végezzük, így például íelrakisz-trifenn-foszfín-paliádiumot vagy bisz(irifenil~foszfín}~palládíum~diklürrdot alkalmazunk. A blsz-termék eltávolítását például standard kromatográfiás módszerrel végezzük ismert módon, így nyerjük a kívánt hifeníl-intermedíert. Egy második Suzuki kapcsolással kapcsoljuk ezt a 2-bróm-biíenilt a 4-metil-tío-fenil-bórsavvai a fentiek szerinti körülmények alkalmazásával, így nyerjük a 2-(4‘-metil~tío)-feníi~ -1 -bifeníit. A metii-tio-osoport metil-szulfonll-csoportté való oxidálásával nyerjük az < f} általános képletnek megfelelő vegyűietet. Ezt az oxidációt bármely, a merkaptonok szuifonokká velő oxidációjára ismert reagens alkalmazásával végezhetjük, ilyen reagens például - a korlátozás szándéka nélkül - az oxon metanol-víz elegyhen {Trést és munkatársai, Tét. Lett. 22 (14), 1287 (1981)), a hidrogén-peroxid, m-klcr-perbenzoesav vagy mono- pe r ο x i -f t á I s a v, magnéziumáé.
Az olyan (I) általános képletö vegy öleteket, amelyek képletében R? jelentése szubsztituált árucsoport, X jelentése vegyértékkötés, R2 jelentése Α-ηιοΙίΙ-εζοΙίοηΙΙ-ίοηϋ-οεοροΓΙ, előállíthatjuk a kereskedelmi forgalomban beszerezhető 2-brőm-fenolok alkalmazásával is a 8 reakcióvázlat szerint. A 2~bróm~fenolt a Suzuki kapcsolási módszerrel reagáltatjuk a fenil-bórsavvai, a fentiekben leírt körülmények között, vagy szabad, vagy megfelelően védett fenol alkalmazásával, vagy a megfelelő trillát alkalmazásával. Az intermedier trillát és a 4-metil-tio-lenU-bórsav
második Suzuki kapcsolása után végezzük az oxidációt az előzőekben leírtak szerint, így nyerjük az (!) általános képletnek megfelelő vegyületek
Az olyan (I) éltalános képletö vegyületeket, amelyek képletében Rs jelentése á-metil-szulfoníl-fanil-csoport, X jelentése vegyértékkötés, és R' jelentése cikloalkenil· vagy cikloalkilcsoport, z'-bróm-Cá'-metll-tioj-blfenilekből nyerjük a C reakcióvázlaton bemutatott lépések szerint. A kívánt bifenil kiindulási anyagot az 1,2-dihróm-benzol és 4~metU~tlo-fenll· -bórsav Suzuki kapcsolásával nyerjük a fentiekben leírtak szerint,
A 2-bróm-(41-mefil-tio)-bifenih erős bázissal kezeljük alacsony hőmérsékleten, majd ehhez adagoljuk az alkalmas clkioalkanont, így nyerjük az (1-bídroxi-cikioalkiii-bÍfenil-intermediert. A reakciónál alkalmazható erős bázisok közé tartozik például az n-butli-litium, terc-butil-lítium vagy metil•litium. A reakciót aprotikus oldószerben, így például fetrahidrofuráéban, éterben, hexánban vagy 1,4-dioxánban végezzük. A kapott tercier alkohol dehidratálását könnyen elvégezhetjük katalitikus mennyiségű erős sav, például p-toluoiszulfonsav alkalmazásával megfelelő oldószerben, például toluolban. A metii-tio-csoport metii-szulfoníl-csoporttá való oxidációját a fentiek szerint végezzük, így nyerjük az (!) általános képletnek megfelelő vegyülefet, ahol R1 jelentése eikioalkenil-esoport. Egy cikloalkenil vegyület katalitikus hidrogénezésével nyerjük az olyan (I) általános képletü vegyületek ahol R jelentése cikioalkenii-csoport, ezt alkalmas katalizátor, például platina-oxid jelenlétében alkalmas poláros oldószer, például metanol « * φ<(· φ φφφφ
ΦΦ V
X φ « «X jelenlétében végezzük. A cikloalkii-vegyületeket előállíthatjuk még az alkohol intermedierből is úgy, hogy először a metiMio» -csoportot oxidáljuk a metil-szulfonná, majd a tercier-alkoholt közvetlenül hidrogénezzük a fentiekben az olefin redukálásánál ismertetett módon.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése oxigénatom, R4 jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenllcsoport és R2 jelentése á-metil-szulfonll· -fenil-csoport a 0 reakclővázlat szerint állíthatjuk elő 2-hldroxi-(é'-metil-tioj-bifenil kiindulási anyag alkalmazásával.
A 2-hidroxl-1 -(A'-meíii-szuiíoniij-bifeniit (a D reakclővázlat szerint előállítva} alkalmas bázissal, például nátnum-hidrlddel kezeljük, majd 4-fluor-1 -nifrobenzoiial reagáltatjuk, így nyerjük a 2-(4~nifro-fenoxi}~bifenii intermediert. A nitroesoport redukálásával (lásd Compendium of Organic Synthetic Metbods, 1, kötet, 266. oldal (1971 }j nyerjük az olyan (I) általános képlete vegyületet, ahol R' jelentése NH2 csoport.. A dezeminálást elvégezhetjük például Cadogan d. I. G. és munkatársai módszerével [J. Chem. Sec. Perkin Trans. I 541 (1973)]. Az amint egy másik csoporttá is átalakíthatjuk az intermedier diazőniumsőn keresztül, a szakember számára ismert módon. Ezzel a módszerrel más, megfelelően szubsztituált (I) általános képletű aril-éter-származékot is előállíthatunk,
A (2) képletnek megfelelő vegyületeket, ahol R2 jelentése 4-:metíl-szulfonfl~heteroarll~csoport1 ügy állítjuk elő, hogy 2-bifenil-bőrsavat a megfelelően szubsztituált 4-metií-tio-heteroarh-bromiddai vagy trifláttal kapcsolunk a palládiummal katalizált Suzuki reakció szerint (£ reakcióváziat). Az oxonnal
- 27 végzett oxidáció szelektlve adja a kívánt metil-szulfonil· -vegyüietet.
Az E reakcióvázlat szerint alkalmazott 2~metíl~tio-5-bfóm-pirídínt egy tépésben előállíthatjuk a kereskedelmi forgalomban beszerezhető 2,5-dÍbrőm-piridinbői az F reakcióvázlat szerint úgy, hogy egy metil-merkaptán aikálifémsójával, például nátriuro-metiMioíátlal kezeljük poláros aprotlkus oldószerben, így például vízmentes dimetiS-formamídban.
Más egyéb bróm~ vagy ΡΙόΓΟχίΗΒοίιΙ-ίΙο-ΚοΙβΓοοπΙ kiindulási vegyületeket, amelyeket a Suzuki kapcsolással a 2-bífeníl· -bórsavhoz kapcsolunk, hasonlóképpen állíthatunk elő kereskedelmi forgalomban beszerezhető kiindulási anyagokból, így például a 2-brőm:-S-metil-tlo-.pir:ldinf előállíthatjuk 2~ -metcxi-5-bróm-pírldin [Shiao·, M. J, és munkatársai, Syn. Comm. 20(1 9), 2971 (Í99ö)j h-butil-iítiummal való reagáltaíésával vízmentes tetrahldrofuránban, -78 *C hőmérsékleten, majd ezt kővetően dimatil-diszeitiddsl való reakcióval, így nyerjük a
2-metoxí-ő~metH~tío-pfridlnf, A dezmetilezéssel kapjuk a 2-hidroxi-5-metil-tío-pírldint, amelyet foszfor-cxi-bromlddai reagáltatva nyerjük a kívánt S-bfőm-'S-metíl-tio-pirídin kiindulási anyagot (G reakcióvázlat).
Az olyan (l)általános képletö vegyületeket, amelyek képletében X jelentése vegyértékkötés és R1 jelentése egy aromás heterociklusos csoport, például úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő hrom-heíeroarii vegyületet alkalmazzuk a bróm-benzol vegyület helyett a Suzuki kapcsolási reakcióban az előzőekben ismertetett reakcióvázlat szerint. Az alkalmas brőm-heteroarll vegyűletek közé tartoznak - a korlátozás szándéka nélkül - például a ¢¢.
X V * * < · « * * * ρ « X * * * «« X « * ♦ * * következők; 2- vagy 3-bróm~furán, 2- vagy 3-brőm-tiöfén, 3-bróro-piridin, 2-bröm-benzofurán [Bacioochi, E. és munkatársai,
d. Perk. Trans. II,. 266 (1976)] és az S-brőm-benzotiofén [Worden ás munkatársai, X Hét, Chero, 25, 1271 (1988)].
Az olyan (I) általános képlete vegyüíeteket, amelyek képletében Rs jelentése hidrogénatomtól eltérő, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelően szubsztítuált 4-meliMioíenolokal alkalmazzuk kiindulási anyagként. Ezeket a fenolokat kereskedelmi forgalomban beszerezhető kiindulási anyagokból ismert módon állítjuk elő Egy ilyen elöáiiitásl eljárást mutatunk be a H reakcióvázlaton. Itt 3-metil-4-mefil-tioanlzolf .szelektív© dezmetilezünk. Így nyerjük a megfelelő fenolt, amelyet ezután trlfllnsav~anhidriddel kezelve 2,6-iutídin jelenlétében metilén-kíoridban [Gerlach, U. és munkatársai, Tét. Lett. 33(38), 5499' (1992)] nyerjük a frifíátot, amely alkalmas a fentiek szerinti palládlumos kapcsolási eljárásnál történő felhasználásra. A kapott roetil-tio intermediert ezután oxidálással alakítjuk a megfelelő (I) általános képletü vegyületté a fentiek szerint.
Az olyan (I) általános képletü vegyüíeteket. amelyek képletében IV jelentése hidrogénatomtól eltérő, a megfelelően szubsztítuált kereskedelmi forgalomban beszerezhető bróm-benzol kiindulási anyagokból nyerjük a fentiekben leírt Suzuki kapcsolással. A kapott vegyületeknél a standard funkciós csoportok ismert módon történő manipulálásával állítjuk elő az olyan kiindulási vegyüíeteket, amelyekben R3 jelentése eltérő azoktól, amelyek kereskedelmi forgalomban beszerezhetők. Néhány további reakcióvázlaton bemutatjuk olyan (I) általános « * * * * * * ·» '* - * < * Φ -X X X * »««« «*« ♦ * s képletű vegyületek előállítását, ahol R3 jelenlétében különböző más csoport
3~nhro-4-bróm-acatofenon és feníl-bérsav palládiummal katalizált Suzuki kapcsolásával nyerjük a 3-nifre-l-acetobifenilt. A nitrocsoportot ón-kloriddal sósav jelenlétében redukáljuk, így azt aminná alakítjuk, ezt azután diazónium-fluor-boráttá alakítjuk izo-amíl-nitritíaí és bőr-trifíuorid-éteráttaí mehlén-klorídban való kezeléssel [Doyle, M.P. és munkatársai, d. Org. Chem. 44, 1572 (1979)1). A diazóniumsót azután közvetlenül fnfláttá alakíthatjuk trifíuor-ecetsavas kezeléssel [Yoneda, N. és munkatársat Chem. Lett. 459 (1991)). A triflátot 4-metii~tio~fenll-bórsavval kezelve a fentiek szerint, majd feleslegben lévő MCPBA-val (m-klór-perbenzoesav) oxidálva nyerjük az olyan (I) általános képletű vegyülefet, ahol R3 jelentése OH csoport (I reakcíévázíat).
Ez a vegyűlet szolgál kiindulási anyagként további (I) általános képletű vegyületek előállítására, mint azt a d reakcióvázlaton bemutatjuk. A hidroxhcsoport étercsoporttá való alakítását úgy végezzük, hogy nátrium-hldriddel és a megfelelő alkil-halogeniddel alkhezzük vízmentes tetrahidrofuránban, A hidroxilcsoportot tníláttá Is alakíthatjuk tfiflinsav-anhldrlddei 2,6-lutidin jelenlétében, oldószerként metllén-klorid alkalmazásával. A kapott triflátot ezután pabádium-kataUzálí Suzuki kapcsolással [Cacchi és munkatársai, Tét. Lett. 27(33), 3931 (1936); Kalinin, V. Syntbesis, 413 (1992)] vagy Stíllé kapcsolással [Stíllé, J. K. d, Am. Chem. Soc. 110, 1557 (1986}} alakítjuk a megfelelő szubsztiiuáli alkanil-, keto- és karbonsav-származékokká.
*··♦*« « « Λ ♦ » * χ 4 *
- 30 Az I reakctovázlafon bemutatott átalakításon túlmenően ismert módszerekkel az észtert a karbonsavvá alakíthatjuk elszappanosításeat, amelyet azután szubsztituált amiddé, ketonná vagy bidroxamáttá alakíthatunk. Az alkén-észtereket szintén redukálhatjuk katalitikus hidrogénezéssei. így telített észtereket nyerünk, katalizátorként például szénhordozós palládiumot alkalmazhatunk.
Az olyan (1) általános képletnek megfelelő vegyűieteket, amelyek képletében R3 jelentése amlnosoport, előállíthatjuk például a 2-j4~metii~tiö~fenin~4~aceto~1 -bifenil-intermedíerekből, amelyeket az I reakcióvázlat szerint állítunk elő. Ezt a reakciót a K reakcióvázlaton szemléltetjük. A ketont Beckmann átrendeződésnek vetjük alá [Donaruma, LO. G. és munkatársai, organic Reactfons, 11. kötet, 1-156 (1960)], majd ezután a kapott amidot bidrolizáljuk, így nyerjük az amint, amelyet azután amiddé, diszuhsztituált aminná vagy szubsztituált amiddé alakíthatunk ismert módon, A fentiekben leírt módon a metll-tio-osoportot oxidáljuk, így nyerjük az (!) általános képletü vegyűletet. Más módszerrel az olyan vegyűieteket, ahol R3 jelentése aminocsoport, úgy is előállíthatjuk, hogy a karbonsavat Curtius átrendeződésnek vetjük alá [Banthorpe, D. V. The Chemislry of fhe Azido Group”, Falai, S. Ed., Interscience, New York, 397-405. oldal (1971)], ezt a K reakcióvázlaton mutatjuk be.
Az olyan (I) általános képletű vegyűieteket, amelyek képletében R3 és R4 mindegyike hidrogénatomtól eltérő, különböző módszerekkel állíthatjuk elő. Egy ilyen eljárást ismertetünk az L reakeiővázíaton.
•X *
Α 3~(4!~ΓηοΙ1Μ!ο)-ίοη1~1-Μ0τοχΙ~4-0ίίοηίΗ (Κ reakciővázlát szerint előállítva) Ν,Η-dlmetlÍ-karbamáttá alakítjuk úgy, hogy nátríum-bidriddel és Ν,Ν-dlmetll-karbamoíl-kloríddal reagáitatjük vízmentes tetrahídrofuránban. A kapott intermediert közvetlenül orto-fémezésnek vetjük alá fSnieckus, V. Chemical Reviews, 879 (1990)), ehhez szek-butii-lítiumot alkalmazunk vízmentes tetrahídrofuránban, majd a kapott aniont a megfelelő elektrofillel (például metll-jodiddal) reagáitatjük, így nyerjük az intermediert, amit azután különböző (!) általános képlefü vegyületté alakítunk a fentiek szerint, vagy a szakember számára ismert más módszerekkel.
Az olyan (I) általános képlefü vegyületeket, amelyek képletében d, K vagy L közül egy vagy több nitrogénatomot jelent, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelően funkoíonelizált heterociklusos vegyületet alkalmazzuk a bróm- vagy dlbróm-benzoi vegyül etek helyett. így például ha J jelentése nitrogénatom, az (I) általános képlete vegyűietek előállítását az M reakeióvázlat szerint végezzük.
A 2-brom~3~hidroxi-piridin és a megfelelően szubsztituált fenil-bórsav palládiummal katalizált Suzuki kapcsolásával nyerjük a S-íenií-S-hieroxi-plndint A hidroxilosoporí trífiátíá való átalakításával, amelynél az előzőekben leírt körülményeket alkalmazzuk, majd ezután é-metil-tío-fenii-hórsav vízmentes palládiummal katalizált Suzuki kapcsolásával nyerjük a 2,3-dlahl-plridinl, Ennél a kapcsolásnál előnyős oldószer a vízmentes 1,4-dloxán. A metil-tio-csoporf szelektív oxídálásét oxonnal végezhetjük, így nyerjük az (I) általános képlefü vegyületet, ahol d jelentése IM.
*♦
Az olyan (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése vegyértékkötés és R’ jelentése 1-piperidínil· vagy l-pirrolil-csoport, például az N reakciővázlaton bemutatottak szerint 2-brő.m-anilinből állíthatjuk elő. A 2~bróm~anílint 4-tio-metU-feníl-bórsavvel kapcsoljuk a Suzuki kapcsolás szerint az előzőekben leírt módszer alkalmazásával, majd ezután a kapott 2-(4-metil-tio~fenil)-amhnt dibróm-pentánnal kondenzáljuk egy amin bázis, így például trietil-amin jelenlétében, így nyerjük a megfelelő 1 ~{2-(4~metii~tío-fenilj~fenilj~piperidinf. A metil-tio-csoport mefil-szulfonil-csoportfá való oxldálása után nyerjük az (!) általános képletű vegyületet, ahol R’ jelentése 1-piperidiml-csoport. Más módszernél a 2-bróm-anllinf alakítjuk 1-((2~brőm~ -feniIj-feniI]-pírrollá 215-dimefoxí~fetrahídroíuránnal való kezeléssel jégecetben. A kapott intermediert ezután a Suzuki módszerrel 4-metíl-tío-”fend:-bőTsavvaí kapcsoljuk, majd a fentiek szerint oxidáljuk, így nyerjük az 1-j2-(4-metlí~szu!fonii~fenl!}~f en ilj-pi rrolt,
A találmány szerinti vegyületeket, valamint előállítási eljárásukat a következő példákban mutatjuk be közelebbről a korlátozás szándéka nélkül.
A következő példákban megadott olvadáspontok, nem korrigált értékek. Minden reakciót nitrogénatmoszférában végeztük, kivéve, ha másként említjük. A kereskedelmi forgalomból beszerzett vegyszereket eredeti formájukban alkalmazzuk, A kromatográfiai Merck szílikagél 60 típusú (23Ö-4ÖÜ mesh) szilíkagélen végeztük. A kromatografálésnáí eluensként megadott arányok minden esetben férfogafarányl jelentenek. Az oldószeres extrakcíóval kinyert szerves fázisokat általában magnézium33
-szulfáton szárítjuk, hacsak másképp nem jelöljük. Az oldószert általában csökkentett nyomáson forgó bepárlőban való elpárologtatóssal távolítjuk el, hacsak másképp nem jelöljük. Az -NMR spektrumoknál a csúcs értékeket ppm-hen adjuk meg (§) a belső standard tetrametil-sziláníó! lefelé. A rövidítések a kővetkezőket jelentik: s ~ szingulett, d ~ dublett, m = multíplett, dd ™ dublettek dublettje. A tömegspektrumokat ammóniával mint reagens gázzal végzett kémiai íonizálással nyertük. A mikroanalízist a Quantítative Technologies Inc., Bound Brook,
1, Példa
A, 4-üietil-ti©-fenti-bórsav
4,3 g (180 mmól) magnéziumforgácsot lehűtünk 0 *C-ra, és lassan hozzáadunk 600 ml, 600 mmől 1 mólos borán-tetrahidrofurán komplex oldatot, a kapott keverékhez ezután cseppenként 30 g, 148 mmól 4-brőm-tioanizoit adagolunk 75 ml tetrahidrofuránban szuszpendáiva. Ezután néhány jődkristályt adunk a keverékhez, és hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 72 órán át keverjük. A reakciókeveréket azután óvatosan 600 g tört jégre öntjük, az oldatot 1 n sósavval pH ~ 3 értékig megsavanyltjuk, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A savas oldatot ezután dietil-éterrei extraháljuk, a dietil-éteres extrakfumot 1 n nátnurn-hldroxiddal extraháljuk, a nátrlum-hidroxidos réteget megsavanyítjuk, majd dietil-éterrei extraháljuk. Az oldószert elpárologtatjuk, Így színtelen kristályos anyagot nyerünk, ezt etil-ecetéiből és kevés mennyiségű vízből átkristályosítjuk, így
12,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
♦ *
- 34 1H-NMR (DMSO) δ 7,73 (d, J =· 8,42 Hz, 2H), 7,21 (d, J ~
8,42 Hz, 2Ή), 2,47 (s, 3H>; Tömegspektrum (Cl, CH4) m/z 195 (Μ+H *) e t í I é n g I í k ο I - é s z t e r).
B. 2~Bróm~1 -(A’-metil-tio-fenitj-benzol
31,1 g, 185 mmól á-metíhlío-fenit-bórsavat elkeverünk 38 g, 148 mmól 1,2~dibrőm-benzoltal és 1 g, 3,1 mmól ietrabuiit-ammóninm-brömiddaí 125 ml etanolban és 250 ml toíuolban, majd 15 percen át nitrogént buborékoltatunk keresztül a kapott keveréken. Ezután 148 ml, 296 mmól 2 mólos nátríum-karbonátot gázmentesltünk, és a keverékhez adagoljuk, majd hozzáadunk 0,35 g, 0,303 mmól tetrakísz(trifenn~foszfín)-paíládiumot, és vlsszafolyatás közben 24 órán át melegítjük. A keveréket ezután szobahőmérsékletre hűljük, majd szűréssel a szilárd anyagot eltávolítjuk, a szűrietet betöményítjük, vízzel és ehl-acefátfal hígítjuk, a vizes fázist etíl-aoetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az etil-aoetátot betöményhjök, ekkor egy csapadék képződik. További csapadék képződik 200 ml dietii-éter adagolására. A csapadékot szűréssel elválasztjuk, a szűrietet betöményitjük, így egy nyers olajat kapunk, ezt oszlopkromatogréfiával sziiikagélen ííszfitjuk (hexán), így nyerjük a kívánt termeket, amelynek mennyisége 25,75 g (62 %), amely állásra megszilárdul, olvadáspont: 33-35 ’C.
’H-HMR (CDCíj) S 7,66 (d, J « 8,05 Hz, 1H), 7,36-7,28 (m, 6H); 7,21 (m, 1H); 2,52 (s, 3H);
Tömegspektrum m/z 279,1, 281,1 (M+H);
Elemanallzis a C<3HnBrS képlet alapján:
Számított: C % 55,92; H % = 3,97; Sr%^ 28,82;
Mért: C % = 58,24; H % ~ 4,04: Br%~ 28,96;
C, 2~Brém-1 -(4’-metiI-szuHonII-feniI)-benzol
5,2 g, 18,7 mmól 18. példa szerinti: vegyűletet feloldunk 100 ml diklór-metánban, 0 ®C-ra lehűtjük, hozzáadunk 8,9 g,
41,2 mmól 3-klőr-perbenzoasavat és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután a keveréket díklór-metánnal hígítjuk, és egymást követően nátrium-hidrogén-karbonáttal· híg náfnum-bíszulfíttaí mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és hetoményhjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szííikagél, 7:1 ~ hexán/etíl-acetát), Így színtelen kristályos anyagot nyerőnk, ezt átknstáíyosítjuk (diklór-metán/hexán), így 4,02 g, 89 % tiszta terméket nyerünk, olvadáspont: 155-157 ’C.
Ή-MMR (CDCI3) δ 80,2 (d, d ~ 8,42 Hz, 2H), 7,71 (d, J
8,98 Hz, 1H), 7,63 (d, d - 8,42 Hz, 2H), 7,43 (m, 1H); 7,32 (m, 2H): 3,13 (s, 3H):
ÍR (K8r) 1306, 1142 cm’1;
Elemanalízis a CvjH-íBrOvS képlet alapján;
Számított: C% -.50,17; H % ~ 3,58; 5 % = 10,30;
Mért; C % - 50,09: H%~3,41; S% = 10,52.
g, 12,8 m.mol 2-hróm~1 ;-(4MnetH-szuífoniMeml)-benzoft
1,72 g, 14 mmól fenií-bérsavat és 0,21 g, 0,85 mmól tetrabutíl-ammónlum-bromidot feloldunk 70 mi toíuoiban és 35 ml elánéiban, nitrogént vezetünk rajta keresztül 15 percen át, majd hozzáadunk szintén gázmentesített 14 ml, 28 mmól 2 mólos nátrium-karbonátot és 0,074 g, 0,084 mmól tefrakisz{irifenil~fö5zfín}~ -palládiumot, és a kapott keveréket 4 órán át visszafoíyatás
A * » ·>
·> * «
közben melegítjük. A keveréket ezután Petöményítjűk, vízzel és effl-acetáttal hígítjuk, a rétegeket elválasztjuk, a vizes fázist etíl-aoetáttai extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, sőoldattaí mossuk, szűrjük és betöményítjük. A visszamaradó anyagot szHtkagéíen kromatografáljuk (3.1 = hexán/etíl-acetát), majd az anyagot átkristslyosítjuk (diklór-metán/hexán), így 2,55 g, 85 % cím szerinti vegyüíetef nyerünk színtelen kristályos anyag formájában, olvadáspont: 136-138 ®C.
’H-MMR (CDCU) ö' 7,79 (d, J * 8,42 Hz, 2H), 7,47 (m, 3H);
7,42 (m, 1H); 6,34 (d, J « 8,7 Hz, 2H), 7,23 (m, 3H); 7,11 (m, 2H): 3,04 (s, 3H);
Tömegspektrum (Cl, Cí-U) m/z 308 337 (M*C2H5);
Elemanalízis a C-;SHígÖ2S képlet alapján:
Számított: C % = 74,Ö0: H % ~ 5,23; S % 10,40;
Mért: C% “74,01; W% = 5,13; S % * 10,63.
la. Példa
2-[(4’-MefH-fío>-fenil|’1-bifeníl (2. módszer)
A. 2-Feml-l -fenoxí-fnfluor-metán-szulfonát g, 29,4 mmól 2-fenií-fenoí, 0,81 g, 4,99 mmól N,N~dimetií~ -amino-plndln és 4,1 ml, 35,0 mmól 2,6-íutídín keverékét 180 ml díkíór-metánban lehűtjük -30 *C-ra, majd hozzáadunk 5,9 ml, 35 mmól írífíuor-metánszuííonssv-anhidrídef, és a hüfőfürdöt eltávolítjuk. Az anyagot ezután 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 0,5 n sósavval, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd sóoldaítaí mossuk, szárítjuk, szűrjük és betöményítjük, Igy 8,80 g kívánt trillától nyerünk sárga olaj formájában.
Ή-NMR (C00i5) §: 7,35-7,50 £m, 9H);
Tömegspektrum (Cl, CkU) m/z 303 (M+H), 331 (M+C2H4).
B„ 2etll-tioβnilj~i -bífeníi
13,75 g, 45,5 mmdí 2~feniÍ-1-fenoxi-trífiuor-metánszulfonátot, 8,4 g, 50 mmóí 4-^©ΙΠ~Οο-&βηζοΙ~&όΓ53¥3ί és 12,6 g, 59 mmóí káhum-foszfát-fribázist 1 „4-díoxánban szuszpendáíunk, 30 percen át nitrogéngázt buborékoltatunk át rajta, majd hozzáadunk 1,30 g, 1,14 mmöl teirakíszCíhfeníí-föszfinj-paltádlumot, és a kapott keveréket 24 órán át visszafolyatás közben melegítjük, A keveréket ezután lehűtjük, szűrjük, betöményíijüfc,. a viszszamaradé anyagot etd-acetátban oldjuk, vízzel és sóoidattal mossuk és szántjuk. A kapott anyagot sziíikagélen króm a tograf áljuk (hexán), majd EtOH-bóí átkristályositjuk, így
4,27 g kívánt terméket nyerünk fehér kristályos anyag formájában, olvadáspont; 42-44 *C. Az anyalúg betöményitéséveí további 4,98 g terméket nyerünk 'H-NMR (C0CI3) 5 7,41 (s, 4H); 7,23 (m„ 3H); 7,16 (m, 2H); 7,13-7,04 (m. 4H): 2,45 (s, 3H);
Tőmegspekfrom m/z 277,1 (M + H) 294,1 (M+NH4); Elemanalízis a Cr5HiS$ képlet alapján:
Számított; C% =82,56; H % = 5,84; S% = 11,60;
Mert; €% = 82,39; H % = 5,77; S%= 11,80.
C. 2-{{4'~l^etil-tio)-fenll]“1 -bífenit g, 7,30 mmói é’-metil-tio-feml^-feníl-benzoh feloldunk 80 ml diklór-metánhan, 0 aC-ra lehűtjük, hozzáadunk 3,40 g, 15,9 mmói 3-klór-perbenzoesavat és a kapott keveréket 3 órán át keverjük. A keveréket ezután nátrium-hidrogén-karbonáttal, nátrium~biszulfáttal majd sóoidattal mossuk, szárítjuk és szííikagélen kromatografáíjuk (4:1 = hexán/etil-acetát), majd átkristályosítjuk
- 38 (dlklór-mefán/hexán), így 0,84 g, 28s8 % cím szerinti vegyülefat nyerünk kristályos szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 135-137 ’C.
'H-NMR (CDCh) S 7,79 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,47 (m, 3H);
7,42 (m, 1H); 7,34 (d, J - 8,7 Hz, 2H), 7,23 (m, 3H); 7,11 (m, 2H); 3,04 (s, 3H);
Tömegspektrum m/z 309 (M+H), 326 (M+NH4);
IR (K8r): 1312, 1154, 780 cm'1;
Elemanalízis a C;SHnü32S képlet alapján:
Számított: C % ~ 74,00; H % ~ 5,23; S%~-10,48;
Mért: C% ~ 74,07; H%~5,17; S %-10,37.
-Cl kio hexán -2-(4'~me£H -szu ífoníl -feni h-benzol
A, 2-|4*~MetíMio~fenlt)-1 -{1-hidroxí~1~<riktohexil)~benzol 3,02 g, 10,8 mmől 2-bróm~(4'~metil~tío-fenii)-benzolt feloldunk 35 ml tetrahídroforánban, lehűtjük -78 eC-ra, és lassan hozzáadagolunk 4,5 ml, 11,3 mmől n-butli-lítiumot. A halványsárga keveréket -78 °C-on 2 órán át keverjük, majd hozzáadunk
1,3 ml, 1.2,9 mmől ciklohexanont. A. keveréket 18 órán át keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, vízzel és etil-acelátta! hígítjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázisokat egyesítjük, majd szárítjuk, szűrjük és betörnényitjuk. A kapott anyagot szilikagélen kromafograíáijuk (8:1 hexán/etií-acetát), így 2,51 g, 77 % tiszta olajat nyerünk.
H-HMR (CDGU) δ 7,58 (d, 1H); 7,38 (m, 2H); 7,27 (m, 4H);
7,04 (dd, 1H); 2,53 (s, 3H); 2,34 (t, 1H); 1,83-1,10 (m,
Tömegspektrum (nagy felbontású, EI/DEF) számított M+;
238,139137· mért M + : 298,138885.
8. 1-Cikiohexén-2~(4'~metO-tio~fenit}-beezol
2,1? g, 7,27 mmól előző A, pont szerinti terméket feloldunk 30 mi tolóéiban, és hozzáadunk katalitikus mennyiségű (0,06 g) p-íoluolszulfcnsavat A kapott keveréket vísszafolyetás közben melegítjük, majd 4 éra elteltével lehűtjük, nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, szárítjuk, szűrjük és betöményífjük. A kapott anyagot szíhkagélen kromatografátjuk (4:1 - hexén/etíl-aoetát), majd metanolból átkristáiyosítjuk, Így 1,29 g clkloalkánt nyerünk fehér kristályos anyag formájában. Olvadáspont: 71-73 °C. Az anyalúg hetoményítésévei további 0,15 g terméket nyerünk.
(CDCU) Ó 7,37 (d, J « 8,42 Hz, 2H), 7,28 (m, SH);
5,87 (m, 1H): 2,52 (s, 3H): 2,09 (m, 2H): 1,83 (m„ 2H); 1,53 (m, 4H).
Elemanalizis a CísH2öS képlet alapján:
Számított; C%-81,38; H%-7,19; = 11,43:
Mért; C%~ 81,17; H%~?,18; 11,53.
C. l-Cikiobexén-2~(4‘-meííl“Szuifonil-fenH)-berízén
1,35 g, 4,80 mmói előző S. pont szerinti terméket 125 mi metanolban szuszpendátunk, lehűtjük 0 ’C-ra, majd hozzáadunk 8,30 g, 13 mmol Oxonew~t és 50 ml vizet. így egy sűrű szuszpenziót nyerünk, ezt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 18 órán át keverjük. Ezután 200 ml vizet adunk hozzá, és a fehér kristályos szilárd anyagot elválasztjuk. A terméket vízzel, híg nátrium-biszulfiital, majd vízzel átobiítjük, vákuumban szárítjuk és szíhkagélen kromatogratáljuk (4:1 ~ hexán/etil-acetát), majd metanolból átkristáiyosítjuk, így 0,524 g, 35 % cím szerinti vegyül elet nyerünk színtelen kristályos anyag formájában. Ol* Λ» « * X * vadáspont: 126-128 eC. Az anyalúg betöményítésévei további 0,278 g terméket nyerünk.
’H-NMK (CDCh) § 7,95 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,83 (d, J ~
8,42 Hz, 2H), 7,38-7,25 (m, 4H); 5,83 (m, 1H); d,10 (s, 3H); 2,08 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 1,51-1,45 <m, 4H),
Eíemanaíízis a CoH2ö02S képlet alapján:
Számított; C % « 73,84; H%~8,45; 5% = 10,28;
Mért: C % ~ 73,22; H% = 6,47; S % = 10,48.
130; Példa
S-CA’-Metil-szulfonit-fenítj-A-fenil’fenot
A, 3-Witrp-4-feníl-acetofenon g, 8,19 mmél 4~bröm-3-nitro-acetofenon> 1,2 g, 9,83 mmól fenií-bórsav ás 0,13 g, 0,41 mmól fetrabutií-ammónium-bromid keverékét 35 ml 2 mólos nátrium-karbonét, 20 ml etanol és 85 ml toluol elegyében elkeverjük, majd a kapott keveréken 30 percen át nitrogént buborékolfatunk keresztül. A keveréket ezután visszáfolyafás közben 4 érán át melegítjük, majd lehűtjük, a rétegeket elválasztjuk, a vizes fázist etü-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, szűrjük és betőményítjük. A kapott anyagot szüikagéien kromatografáljuk (4:1 ~ hexán/efil-acetát), így 1,98 g, 89 % cím szerinti vegyidet©! nyerünk sárga por formájában, 'H-HMR (CDCIs) 6 8,39 (d, 1H); 8,16 (dd, 1H); 7,57 (d, 1 H);
7,43 (m, 3H); 7,32 (dd, 2H); 2,69 (s, 3H);
Tömegspektrum: 242,1 (M-rH), ♦>**
♦.♦,*· **
8 x 3«A m I η ο -4 -f e o i I - a c e f o f e π ο ο
2,0 g, 8,29 mmól előző A. pont szerinti terméket elkeverünk
8,23 g, 36,48 mmól ón-kloriddat, 38 mi etanoISaí és 7 mi koncentrált sósavval és visszafolyatás közben 2,5 órán át melegítjük, A keveréket ezután 0 °C-ra lehűtjük, 6 mólos nátrium-bidroxíddai pH ~ 10 értékig megíúgosítjuk és etii-acetáítaí extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szihkegélen szűrjük, a szűrletet beföményítjük, ismételten szllikagélen szűrjük és kloroformmal eluáijuk. Az oldószert ezután eltávolítjuk, így 1,28 g, 89 % amint nyerünk sárga por formájában.
'H-NMR (CGCh) δ 7,47 (d, 1H); 7,46 (s, 3H); 7,38 (dd, 2H); 7,36 (d, 1H); 7,20 (d, 1 H); 3,90 (s, 2H); 2,80 (s, 3H);
Tőmegspekírum m/z 212,1 (M+H).
C. S-Ácefo-2-feni!-benzol-diazőnlum-fetrafluor-boráf
0,58 g, 2,36 mmói előző 8. pont szerinti terméket feloldunk 3 mi díklór-metánben, és lassan 10 ml bör-trifluorid-éterát diklór-metános oldatához adagoljuk -15 öC~on. Ezután 8,35 g, 2,'60 mmól izosmíl-nitntet adagolunk 3 ml dikiór-metánban oldva, a jégfürdőt eltávolítjuk, ami kőris barna csapadék képződik. A keverékhez 20 mi pentánt adunk, ismételten -15 “C-ra lehűtjük és 20 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a keveréket szűrjük, így 8,76 g diazóniumsét nyerünk világosbarna por formájában.
’H-NMR (CDCh) § 9,55 (d, 1Hj; 8J1 (dd, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,69 (s, SH); 2,79 (s, 3H).
ö, S~Acafo~2~fenlí~banzol-trifluor-mafánazulfonát
1,46 g, 4,79 mmól 5~acefo-2~fenil~benzol-diazóníum-tefrafluor-borátot lassan 10 mi trifiuor-metánszulfonsavhoz φ φ
Φ<χ*Φ »«** *χ*ί
- 42 adagolunk -15 eC-on, majd a keveréket 50 *C-on 20 percen át melegítjük, majd 25 g jégre öntjük. A vizes fázist etikacetáttat extraháljuk, szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A kapott anyagot szlllkagélen kromatografáljuk (4:1 - hexán/eiií-aeetét), így 0,728 mg, 77 % trilláiét nyerünk barna szirup formájában.
ÍH-NIMR (COCb) δ 8,04 (dd, 1H); 7,96 (d, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,48 (s, 5H); 2,67 (s, 3H),
Tőmegspektrum: m/z 345 (M+H).
E. 3-(4’-Metihtlo-fenil>-4-fenif-acetofenon
1,22 g, 3,54 mmól előző D. pont szerinti vegyüíetet elkeverünk 0,71 g 4,25 mmól 4-metit-tio-fenil-borsavveí és 0,03 g,
5,32 mól bárombázisos kálium-foszfáttal 1,4-dloxánban, és a keveréken 15 percen át nitrogént buborékoltatunk keresztül. Ezután hozzáadunk 0,10 g, 0,089 mmól tetrakisz(trlfenll-foszfínj-paíládlumoi, és a keveréket vísszafolyatás közben 18 órán át melegítjük, majd lehűtjük, szűrjük és betöményítjük. A kapott anyagot szilikagéíen kromatografáljuk (4:1 hexán/etil-aceiát), így 1,02 g, 90 % kívánt termákét nyerünk barna szirup formájában.
H-NMR (CDCis) § 7,90 (d, 2Hj: 7,53 (d, 1H); 7,48 (s, 2H);
7,27 (d, s, 2H): 7,17 (dd, 2H); 7,14 (q, 3H);
Tömegspektrum' m/z 319 (M+H)
F, 3-(4'~i$etÍl-szolf©ml~fenH)-4~femMen©l
0,30 g, 0,942 mmól előző E pont szerinti terméket 10 ml pereeetsavhoz adagolunk, majd hozzáadunk 0,25 ml koncentrált kénsavat. A keveréket szobahőmérsékleten 48 órán át melegítjük, majd jég és 10 ml 20 %-os nátnum-biszulfit keverékéhez öntjük. A vizes keveréket etil-ecetéitől extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és beföményítjük. A kapott anyagot szílikagélen kromaiograféijuk (2:1 - hexán/etil-acélát), így 0,084 g, 21 % cím szerinti vegyüleíet nyerünk fehér por formájában.
VH-NMR (CDCU) § 7,79 (d, 2H); 7,35 (d, 1H); 7,34 (d, 2H);
7,21 (d, 1H); 7,19 (d, 2H); 7,08 (m, 2H); 8,97 (dd, 1H); 6,90 (d, 1 H>; 4,98 (s, 1H); 3,05 (s, 3H);
Nagy felbontású tőmegspektrometria m/z számított: 342,1, mért: 342,118391 (M-s-NHí).
151. Példa
A. 2-[{4-yetil-tioj-fenil]-ani1in g, 11,82 mmól 2-bróm-aodin, 2,3 g, 13,89 mmól 4-metil-tio-fenil-hórsav, 0,19 g, 0,58 mmól tetrabutil-ammónium-bromid és 12 ml 2 mólos nátrium-karbonát keverékét 85 ml 2:1 = toluol/etanoi eíegyben elkeverjük, és a keveréken 10 percen át nitrogént bubofékoítaiunk keresztül Ezután hozzáadunk 54 mg, 0,047 mmól teírakisz(trifenií-foszíin}-paíládiumot, és a kapott anyagot 5 órán át vísszafolyatás közben melegítjük. A keveréket ezután lehűtjük, hetoményítjűk, etii-aeeíétíal és vízzel hígítjuk, a vizes fázist etií-acetáttai extraháljuk, a szerves fázist egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és beioményítjük A kapott nyers terméket kromaíografáljuk (hexán/etil-acélát), így 1,4 g, 58 % szilárd anyagot nyerünk. Olvadáspont: 70-72 °C.
'H-NMR (COCIs) δ 7,41-7,32 (m, 4H); 7,18-7,09 (m, 2H);
6,85-8,75 (m, 2H); 3,75 (brd. m, 2Hj, 2,53 (s, 3H); ppm;
tömegspektrum (NH3~C!) m/z 215,9 (kUhf, 100 %).
X <
„ « * o * >· *
8. 1-[2-(4-Μο<ίΙ“ΙΙο-ίοηΗ}-ίοοϊ1]»ρΙροπΡίη
0,3 g, 1,39 mmói előző a, pont szerinti termék, 10 ml etanot és 0,39 mól trietíl-amín keverékéhez 0,29 ml, 2,08 mmói 1,5-dibtém~penfánt adagolunk, és a kapott keveréket visszafoiyatás közben 48 órán át melegítjük, majd beféményítjűk ás hexánnal krometografáljuk. így 0,14? g, 37 % rózsaszínű olajat nyerünk, ’H-RMR (CDCb) δ 7,73 (d, 2H): 7,39 (d, 2H); 7,38-7,30 (m, 2H); 7,15-7.10 (m, 2Ή): 2,87-2,85 (m, 4H): 2,82 (s, 3H); 1,55 (s, 6H),
Tömegspektrum (NH3-C1) m/z 284,2 (M+H' , 100 %).
C. 1-[4-(4~ΜοϋΙ-οζο1ίοοΗ-ίοηϋ)-Ιοηϋ]’ρΙρόίΉΙη
0,145 g, 0,512 mmói 195. példa C pont szerinti terméket elkeverünk 15 ml metanollal, ö *C-ra lehűtjük, hozzáadunk 0,79 g,
1,28 rn.mől Oxone™4, és a keveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután a keveréket meidén-kloríddal hígítjuk, majd extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-hidrogén-karbonáttal, nátríum-biszuífiítal majd sőoídattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és a kapott nyersterméket kremetogrefáijuk (hexán/etíl-aeeíál), majd átkristályosítjuk {mefííén-kiond/hexán}, így 50 mg, 31 % szilárd terméket nyerünk. Olvadáspont: 140-140,5 *C 'H-IMMR (CDCM § 7,97-7,85 dd4h 7,38 1h 7,23-7,20 (dd, 1H); 7,10-7,05 (m, 2H); 3,10 (s, 3H); 2,75 (m, 4H); 1,43 (m, 8H).
Nagy felbontású tömegspektromstría m/z, a képlet alapján számított: 318,137128, mért; 316,138504.
Φ * « V * « X * «
^.: «ί *
- 45 1S3. Példa
Γ-[ 2~<4*~Metíi~szulfonil-fenl l>~f ©nílj-pírrol
A. 1~<2-8róm~feoi0-pirröl
1,72 g, 100 mmól 2~brom-anihnt elkeverünk 1,32 g, 10 mmői
2,5-d3metoxí’tetrahidrofuránnal és 4,5 ml jégecettel, és visszafolyatás közben 2 órán át nitrogén atmoszférában keverjük. A keveréket ezután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot flasb-krometográfiával tisztítjuk (9:1 - hexán/etíl-acetát), így nyerjük a kívánt pírrolt, mennyisége 1,35 g, 8,33 mmöl, 83,3 % tiszta folyadék formájában.
5H-NMR (CQCI3) δ 7,70-6,35 (m. 8H);
IR (K8r) 3102, 1588 cnr:
Tömegspektrum·, m/z 221,9 (M+Hj*.
B. 1-(2-(4-Metn~tio-fenií j-fenii)-pirrol
0,688 g, 3,0 mmól 1 ~(2-brórn~fenlt)-pirrolt elkeverünk 0,554 g, 1,1 ekvivalens 4~metíMf0~íenH~bársavva1, 8 ml 5 mólos vizes nátrium-karbonát-öidatlal és 30 ml toiuollal és szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában keverjük. A keveréken nitrogént buborékoltatunk keresztül 20 percen át, majd hozzáadunk löö mg, katalitikus mennyiségű fetrakisz(írifenií~foszfin)~pa!lá~ diumot, és a kapott keveréket visszafo'lyaíás közben 4 órán éf melegítjük, A keveréket ezután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, hozzáadunk 100 ml vizet, a keveréket háromszor 100-100 ml etii-acetáttaí extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, A maradékot flash-kromaíográfíával tisztítjuk (29:1 ~ hexán/etíi-acelát), így nyerjük a kapcsolási tormákat olaj formájában, mennyisége 0,74 g,
2,79 mmől, 92,9 %.
'B-MMR (COCisj δ 7,44-8,16 (m, 12H); 2,48 (s, 3H);
ÍR (tisztán): 2918.ro 1598 cm \
Tömegspektrum m/z 286,8 (KHB)*.
C. 1 -{2 -(4 - M e t i I - s z u I f ο π i í -f e η i 1Η δ η i 11 - p i r r ο1
0,74 g, 2,788 romol 1-(2-(4-meti1-tio-fenii)“fenil]-pfrroh és ml meíHén-klorldol elkeverünk, só/jég fürdővel lehűtjük nitrogén atmoszférában, majd hozzáadunk egy adagban 1,924 g, > 2 ekvivalens 50-80 %-os 3-klőr-peroxi~benzoesavat. A kapott oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egy éjszakán át keverjük, majd telitett náíríuro-hiszuífit oldatba öntjük, és 3 x 58-50 ml metlién-kioriddal extraháijuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, A maradékot flash-kromatográflával tisztítjuk (2:1 ~ hexán/efii-aceíát), így nyerjük a cím szerinti vegyületet szürkés fehér por formájában, mennyisége 0,18 g, 0,538 mmől, 19,2 %.
(CDCb) δ 7,86-8,15 (m, 12B): 3,08 (s, 3H);
ÍR (KBr): 2922, 1602 cm'*;
Tőmegspektrum m/z 298,0
281. Példa l-FenoxhB-fA’-meOl-szulfonil-feniíj-benzol A. 2-(4’-^eflí-tio-feníi)-fehol
3,0 g, 17,0 mmél 2-bróm-íenol, 3,5 g, 20,8 mmól 4-metil-tio-benzoi-bőrsav és 0,28 g, 0,887 mmől teírabutií-ammőníum-bromid^ keverékét 100 ml toiuol, 25 ml etanol és 50 ml 2 mólos nátrium-karbonát elegyében elkeverjük, majd 30 percen át nitrogént buborékoitatunk keresztül rajta. Ezután hozzáadunk 0,06 g, 0,052 mmól tetrakísz(trífenil~foszfin)-paliádíumot, és visszafolyat ás közben 2,5 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és a rétegeket elválasztjuk. A vizes fázist etil· -ecetéitől extrahaljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk, szűrjük és betőményífjük, A kapott anyagot szilikagéien kromatografáljuk (4; 1 ~ hexán/etií-aeetát), így 3,03 g, 81 % kívánt terméket nyerünk sárga por formájában.
3H-RMR (CDCU) § 7,42 (m, 4H); 7,25 (m, 2H); 7,01 (t, 4H);
5,13 (s, 1H); 2,57 (s, 3H);
Tömegspektrum m/z 217 (ΚΉΗ).
8, 2»|4’’-Mítfö-fenoxi)~1-<4'-metiMiö~fenil]-benzö1
0,4 g, 1,9 mmól 2-(4’-metil-tio~fenii}-feno!f és 0,27 g, 1,94 mmól 1-fluor-4-nitrobenzolt feloldunk 2 mi dimefll-formamidban, lehűtjük 0 *C~ra, majd hozzáadunk 0,63 g, 2,1 mmól náínum-hidridet 80 %-os olajos diszperzió formájában, majd a kapott keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 18 órán át keverjük. A keveréket ezután etil-acetáttal és vízzel hígítjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, sőoidattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és beföményítjük. A kapott anyagot szilikagéien kromatografáljuk (6:1 ~ hexán/etií-acetáf), majd átkristáiyosítjuk (diklór-metán/hexán), így 0,59 g, 96 % terméket nyerünk sárga kristályos anyag formájában, olvadáspont: 70-72 °C, « « *H-NMR (CDCM δ 8,11 (d, d = 9,15 Hz, 2H), 7,51 (dd, 1H);
7,41-7,38 (m, 4H); 7,20 (d, d 8,42 Hz, 2H), 7,14 (dd, 1H); 8,88 (d, d = 3,15 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H);
IR (KSf) 1514, 1342 cm'1;
Elemanaiízls a C^H^sNÖsS képlet alapján:
Számított: C% = 67,84; H % - 4,48; N%^4,1S;
Mért: C% -87,60; Η%~4·,39; N %«4,09.
C. 2-Fenoxi-1-(4’~metii-tío~fentl>-benzel
0,18 g, 0,53 mmöl előző 8. pont szerinti terméket, 0,1 g,
1,8 mmól vasport, 0,3 mi, 5 mmóí jégecetet és 10 ml etánoH elkeverünk és visszafolyatás közben 4 érán át melegítjük, majd a keveréket lehűtjük, szűrjük és vákuumban betóményítjük. A visszamaradó nyers emlőhöz 11 ml tetrahldrofuránt adunk, a keveréket felmelegítjük, majd hozzáadunk 0,143 ml, 1,06 mmól izoamil-nitrítet, és a kapott keveréket visszafolyatás közben 4 órán át melegítjük. Ezután a keveréket lehűtjük, sziíikagélen kromatografáljuk (hexán/diklőr-metán), így 0,098 g, 81 % kívánt terméket nyerünk sárga olaj formájában.
’H-NMR (CDCIs) δ 7,43 (d, d « 8,42 Hz, 2H), 7,45 (dd, 1H);
7,30-7,19 (m, 6H); 7,05 (m, 2H); 8,94 (d, d ~ 8,42 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H);
Tömegspektrum 233 (M+H).
ü, 1 -Fenoxí~2-(4>~metll-szolfonh-feníl)-benzoi
0,096 g. 0,35 mmól előző C. pont szerinti terméket felöl· dónk 5 ml diklór-metánban, lehűtjük ö °C-ra, hozzáadunk 0,15 g, 0,73 mmól 3-klór-perbenzoesavat és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután az anyagot diklór-metánnal higitjuk, egymást követően nátrium-hidrogénφ «φφ
-karbonáttat náfrium-bíszulfíftal majd sóoldattaí mossuk, szárítjuk, szűrjük és betöményítjok. Á visszamaradó anyagot szíííkagélen kromafografáljuk (4:1 ~ hexán/etil-aoetáí), majd átkrístályosítjuk (díklőr-metán/hexán), így 0,063 g, 56 % cím szerinti vegyüíetet nyerünk, olvadáspont: 130-131 ’C. Az anyalüg befőményRésével további 0,02 g terméket nyerünk.
H-NMR (CDCh) δ 7,94 (d, d = 8,79 Hz, 2H), 7f77 (d, 3 8,79 Hz, 2H), 7,48 (dd, 1H); 7,37 (m, 4H); 7,09 (m, 2H); 8,94 (dd, 2H); 3,08 (s, 3H);
Tómegspektrum m/z 325 (M+H), 342 (M+NH4);
Bemanaiízís a C<3H1SO3S képlet alapján.
Számított: C % - 70,35; H % - 4,97; S % = 9,88;
Mért: G % ~ 7,28; H%~4,89; S %«9,99.
A lentiek szerinti eljárások vagy azok változatainak alkalmazásával a következő 1-3. táblázatban összefoglalt vegyületekét állítjuk elő.
1. Táblázat
(1/1 > általános képletú vegyidet
R1X R3 R4 O.p. Tömeg-
:zám.3 co spektrum
1 Ph H H 135-137 326*
2, 4-F-Ph H H 165-187 327
3. 4-Me-Ph H H 131-133 340*
4. 3-MeO-Ph H H 121-122 356a
5. 4-MeO-Ph H H 141-144 339
6. 3,4-(MeO)2-Ph H H 161-163 386*
7. 4-Sr-Ph H H
8. 3~Eíö~Ph H H
9. 4-CF3-CH2O-Ph H H
10. 4-MeöCH2O-Ph H H
11. 4~MeCOÖ~Fh H H
12. 4-Me2NCOO-Ph H H
13. 4-PbCH2CÖÖ~Ph H H
14. 4~PhCOO~Ph H H
15, 4-PhCH2OOC-Ph H H
18. 4-MHj-Ph H H 100-103 324
17. 3~CFPh H H
18, 4-fMO 2-Ph H H
19, 4-ets-Ph H H
20. 4-Me2N-Ph H H 180-182 352
21. 4~MeC(~O}~Ph H H
22. 4-MeC{~Ö}NH-Ph H H
23. 4-PhCH2NH-Ph H H
Példa RTX
R3 R4 O.p. Tömegszáma fC) spektrum
24. 4-PhNH-Ph H H
26. 4~f4eQNH-Ph H H
26. 4~MeQO€HH-Ph H H
27. 4-PhCHjQCNH-Ph H H
28. 4-PhOOCNH-Ph H H
29. 4-MeNHCONH-Ph H H
30, 4-PhCONH-Ph H H
31. 4-PhSO2NH-Ph H H
32. 4-(4~MePhSO2NH)-Rh H H
33. 4-PhCH2SO2NH-Ph H H
34. 4Ν··ρτΓθΠαίηίΙ~ΡΡ H H
36. 4-N~pipendol~Ph H H
36. 4-N-morfokmPRh H H
37. 38. 4-(1 -piperaziniQ-Rh 4-(4~Me-1 -piperazmü)- H H H H
-Ph
39, 4-(4~PenzH~1~ H H
40. eS^U í.’F$ 4-Br-Ph H H
41. 4-CHÖ H H 176 364®
42. 4-MeöCHs-Ph H H 88 370s
43. 4~RGCH2~Ph H H 134 356®
44. 4-CF3~Ph H H
φφ * φ ·β «' ♦ *· » * φ · *
X * * * * ¢, * *
- 52 1. Táblázat (folytatás)
Példa száma R'X R3 R* O.p. ra Tömeg- spektrum
45. 3-píádazinil H H
46. 2-benzofuranh H H
47. 5-benzotíenü H H 183-185 382®
48. 2~henzöiienG H H 165-167 oo···?®
49. 2-nafth H H 163-184 359
50. S-MeO-2-raftü H H 202-204 395
51. 3-piPdö H H 190 310
52. 2-kinohl H H 148-149 360
53. 3~kinolH H H 140-141 380 |
54. 6-kinolíl H H
55. 2-tlerűl H H j
56. 2~tiazoH H H
57; 3-iienü H H
58. 2-íudl H H
59. 2-oxazöR H H Ϊ
60. N-rneti1~2-pirrolH H H í
81. 3-izoxazohl H H
62. Sázotiazohi H H I
63. 2-benzofiazöhl H R l
84. 2-benzoxazuiH H H
85. 3-benzímidazoht H H
66. S-benzofnazotíl H H
87. 3-benzotíazohl H H
- 53 1, Táblázat (folytatás)
élda R\X. R3 R4 O.p. re) Tömeg- spektrum (M+Hf
68. 3-benzízoxazoOI H H
69. 3-izokinolil H H
70. 1-clklobexeníS H H 126-128 313
71. dkiohexil H H 151-153 332*
72. ciklopentil H H
73. 3-Et-cikiohexii H H
74, 4-MeO-CíklobexH H H
75, 2-CI-cikiopeníil H H
76. 3-F-ciklopentil H H
77. 2-H ö-ciklohexil H H
78. 4-F-Ph 4-N'rU H 168-170 359a
79. 4-F-Ph 5-NH? K 157-169 359a
80. 4-F-Ph 4-NO2 H 170-172 389a
81. 4-F-Ph 5-NO2 H 214-218 389a
82. 4-F-Ph 4-Me H
83. 4-F-Ph 4-CF3 H
84. 4-F-Ph 4-Bf H
85. 4-F-Ph 4-Cl H
86. 4-F-Ph 4-CN H
87. Rh 4-GH H 74 342*
88. 4-F-Ph 4-0 Me 5-CI
89. 4-F-Ph 4-CH3COOMe H
90. 4-F-Ph 5-CH2CÖÖme H
- 54 ν * X «« *
Λ *
1. Táblázat (folytatás) i Példa R5X j száma
R3 R* O.p.
ec)
Tömegspektrum
91. 92. 93. 4-F-Ph 4-F-Ph 4-F-Ph 4- CQOMe 5- COOMe H H H
94. Pb 4-SpH H
95. Ph S-SCöMe H
98. Pb 4~CH=€H2 H
97. Ph 4-NMe2 H
98. Ph 4-SO2NH2 H
99. Ph 4-SO2CF2 H
100. Ph 4~SO3CHsPh H
101. Pb 4-F 5-F
102. Ph 4~OONH2 H
103, 4-F-Ph 4-CH(Me)CO- -OMs H
104. 4-F-Ph 4-C(-O)Ph H
105. Pb 5-CH(Me)OMe H
108. Ph 4-CH2CH2OPh H
107. Ph 4-CH2OCOMe H
108. Ph 4- -CH2OCH2OM a H
109. Ph H 5- -cf3
386® χ> ννχ.Χ ΦΦφ. * φ » + < » <
Λ Φ X X «
χ. X * > * * * $<f-· »* » * *
- 55 1. Táblázat (folytatás)
i Példa j száma R’X R3 R4 G.p. ro Tömeg- spektrum <M*Hf
j 110. Ph 4-CFH2 H
I in. Ph 4-CH2OH H
[ 112. Ph 4~CH2ö~ H
-ciklohexíl
| 113. Ph 4- H
-CH2O€ONHM
| a
I 114. Ph 4-CH2OCO·· H
-NHCH2Ph
| ^5. Ph 4~CH2OCO-(4~ H CSPh)
| 116. Ph 4-CH2OCHjF H
117. Ph 4~CH2Ö~ H
-CHsOCOMe
118. Ph 4-CHjO- H
-CH2NMe2 |
119. Ph 4~CH2O~ H
-CH2Ph
120 Ph 4-CH2O~ H I
-CH2C0Me 1
121. Ph 4-CHjÖ- H j
-CHí-COOMe t 1
«Λ »·>,» «Ά* **« *
Φ Φ · * * *
Φ λ Φ - * ν * Φ Φ * * » φΧ>Λ 'Φ >
Példa R\X
Rs R4 O.p. Tömegszáma spektrum
123. Pb 4-CH2O~CR2~ H
124. Pb 4-CH2Ö-CH2~ »*\ < S*í Z'&í $ H
125, Pb -Z-ps 1 Klli 4-CH2NMe2 H
126. Pb 4-CH2Pb H
127. Pb 4~CH2COMH2 H
128, Pb 4~CH2-24ieml H
129. Pb 4-CH2~2- -pirimidíl H
138. Pb 4-CH=CHCN H
131. Pb 4- -CH-CHCOMe H
132. Pb 4~ ~CR~CHGÖQH H
133. Pb 4-CH~CHNO2 H
134. Pb 4-CH^CH- -CH2NMe2 H
138. (EH-F-CSHSCH=CH- H H
138. 2-(4~buor4end}-2~ -medbebl H k’-'i
137. 4-F-C8H5C(CH3)^CH- H H
138. feml-tio H H
»Χ «««-»
V « ·* « X ❖ * # * ♦ * > « » * * * * «»»χ «« * * *
1, Táblázat (folytatás)
Példa száma R'X R3 R O.p. fC) Tömeg- spektrum
j 139. benzh-Uo U LJ Π M
| 140. CsHsCH~CH3)S- Η H
| 141, 4-fbor-fenoxi Η H 126-128 360
142. 4-íluor-benzoíl Η H
143. ciklobaxil-öxi Η H olaj 331
I 144. fenoxl M U Η H 130-131 325 |
I 145. banziloxí Η H 95-97 339 I
146. 3-piridíloxi Η H
147 CsH^Cí-OICH-- Μ o |
i
| 143. fenoxi-metk Η H
I 149. íenH-maáMío Η H t
j 150. CsHsC^O)CH2- R H
151. 1 -psperidiníl M bJ Π Π 140- 316
-140,5 I
152. CeH5C«C~ Η H 94-96 350a ]
153. 1 -psrroHl Η H 133-135 298 |
(Μ^ΝΗ*)·*· φ * ♦ φ
- 58 2. Táblázat (1/2) általános kápletö vegyület
Példa R’X R2 R3 R4 O.p, száma (ÖC)
Tömegspektrum
301 4-MePb
302. 4-F-Pb
303. Pb
304. Ph
305, Ph
308. Ph
307. Pb
308. 4-MeGPb
309. 4-MeOPb
310. 4-MePh
311. 4-F-Ph
312. Ph
5-MeSO2-2~píhdH
S-MeSO2-2~piddH
2- MeSO2-5~pihÖs1
3- F-4-MeSO2-Ph
2- CM~Me$Q2-Ph
3- Me-4~MeSG2Ph
3- Meö-4- MeSö 2 ~Ph 5-MeSO2~2-pínd5l 2~MeSO2~5-piridn
2-MsSO2-5~pmd4
2-MeSO2-5>pindH:
4- K2NSÖ2-Ph
Η H
Η H
Η H 104,5-107 Η H
Η H
Η H
Η H
Η H
Η H
Η H
Η H
H
H 183-184
310
310
Φ * Φ Φ X Φ » > « χχ « » ·*«♦ > X
3, Táblázat (t/3) általános képletű vegyíllet
Példa száma R1X R2 A O.p. re Tömeg- spektrum
401 m 4~MeSöjPh 2,3-naflH 139-140 359
402. 4-F-Ph 4-MsSCfePh 1,2-naflil
403. 4-F-Ph 4-MeSO 2 Ph 1 !2i3I44etrahídro-
-6,7-naftH
404. 4-F-Ph 4-MeSO 2 Ph 1,2,3,4-tetrafhdrc-
405. 4-F-Ph 4-MaSO2Ph 5,S~benzütíenii
406 4-F-Ph 4-M eSO 2 Ph 1-Me-6/5-;ndahí
407. 4-F-Ph 4-MeSO2Ph 4,5-benzocskfeheptH
408. 4-r-Ph 4-MeSösPh 5:64ndand
409. 4-F-Ph 4-MeSO2Ph 5,6-foenzmdazöhí
410. Ph 4-MeSO,Ph 2,3-píridil 126-128 310
411. 4-F-Ph 4~MeSO2Ph 2,3-plridll 147-148 328
412. 4-MeO- 4-MeSO2Ph 2’,3-pindu 138-139 340
-Ph
413. 4-MePh 4-MeSO2Ph 2,3-píndlí
* X. ¢. « < « «
Alkalmazás
Az (I) általános képletü vegyületek prosztaglandín szlntáz inhibitorok, és így alkalmasak gyulladásos betegségek kezelésére, valamint lázcsillapító szerként. A találmány szerinti vegyítetek prosztaglandín G/H szintez inhibiciós aktivitását a prosztaglandín G/H inhibiciós vizsgálatban mutattuk ki, Így például a kővetkezőkben ismertetésre kerülő pmsztagíandín G/H szlntáz inhibitorok vizsgálatára szolgáló eljárással, A találmány szerinti előnyős vegyületek szelektív© gátolják a PGHS 2 aktivitást és a PGE2 termelődést humán monocitákban, mint ahogy azt az alábbiakban ismertetésre kerülő oelíuíáris vizsgálattal kimutattuk,
A találmány szerinti (I) általános képletnek megfelelő vegyületek in vivő képesek a pyreslst (lázi) csökkenteni, mint ahogy azt a kővetkezőkben ismertetésre kerülő állati modell kísérleten bemutatjuk. /4 találmány szerinti vegyületek in vivő gyulladásgátié akiivitásüak, mint ahogy azt a következő standard áílatkisérleil modellen az akut és krónikus gyulladásokkal kapcsolatban bemutatjuk. A találmány szerinti vegyületek továbbá képesek in vivő elnyomni/gátotni a fájdalmat, mint ahogy azt az anaigéziára vonatkozó kísérleti állatmodellen bemutatjuk.
A következőkben leírásra kerülő kísérletekben a spg,! jelentése mikrogramm, ’mg’ jelentése milligramm, g jelentése gram, ”μΓ jelentése mikroliter, *mi* jelentése milliliter V jelentése liter, ’nrn jelentése nanomól, *μΜ jelentése mlkromől, nfVT jelentése miíhmói, *M’ jelentése mól és í,nms jelentése nanométer. A sSigmas a Sigma-Aldnch Corp. of St. Louis, MG rövidítése.
« » > A » » » « X
- 61 A találmány szerinti vegyületeket aktívnak tekintjük a prosztaglandín G/H szintez inhibíclós vizsgálatban, ha azok a prosztaglandín G/H szintázt fCs« < 300 μΜ mennyiségben gátolják. A szelektív PGHS-2 Inhibitoroknál az ICsq vs PGHS-l/ICso vs. PGHS-2 > 1.
Proaztaglandin G/H szlntáz Inhibíclós vizsgálat
A prosztaglandin G/H szintez (ciklooxlgenáz, PGHS, Cox) aktivitást spektrofotometriásán határozzuk meg lényegében Kulmacz és munkatársai módszere szerint. A vizsgálatnál a redukáló szubsztrát TMPD-t (4A4\4Metramefit--fenn~diamint) alkalmaztuk, amely oxidáció hatására intenzív kék színt eredményez, és ezt 610 nm-nél mérjük. A vizsgálatot δδ-lyukú mikrotiter lemezen végeztük az alábbiak szerint. A vizsgálandó vegyületet egy enzimforrással inkubáituk vagy PGHS-1 vagy PGHS-2 alkalmazásával 125 pl pufferban (40 pmói Trisz maieát, 0,8 % Tween 20., 1,2 pM heme, 0,4 mg/ml zselatin, pH ~ 6,5) 2 percig szobahőmérsékleten, majd a reakciót megindítottuk 125 pl arachidonsav pufferban (0,4 mól Trisz/HCi, 0,2 % Tween 20, pH ~ 8,.5) adagolásával úgy, hogy a végső arachidonát koncentráció 100 pM legyen. A reakcíólemezt azonnal egy mikrotiter leolvasóra helyeztük, ás a leolvasást 61 ö nm~en 1,5 percen át végeztük 3 másodperces intervallumokban, A reakciósebességet, a reakció mértékét, az abszorpció/idő görbe lineáris részének meredekségéből számoltuk. A kontroll minták, amelyekhez inhibitort nem adagoltunk, a reakciósebesség értékét alkalmaztuk az agyas vizsgált vegyületek százalékos gátláss hatásának számítására. Az eredményeket 1CSÖ értékekben adjuk meg, ez ♦:» » ίύ * v * 4 λ λτ Φ >
Α Φ Φ Φ φ φ φ
Φ φ * φ * Α φ X φ
- 62 jelenti azt a beadagolt vegyölet koncentrációt, amely a reakció mértékének 60 %-os gátlását eredményezi.
A PGHS 2 és PGHS 1 esetén mutatott gátlások preferált voltának meghatározásához az enzim két izotermájának esetén kapott iC$9 értékeket hasonlítottuk össze. A PGHS 1 iCso/PGHS 2 ICse a szelektivitás! arány. A nagyobb szelektivitás! arányú vegyűietek azok a vegyűietek, amelyek nagyobb potenoiáhal rendelkeznek az enzim PGHS 2 Izotermájával szemben.
Az A táblázatban összefoglaljuk a kiválasztott találmány szerinti vegyűietek aktivitását a prosztagiandin G/H szintáz inhibiciós vizsgálatnál. A táblázatban az ICso értékeknél a +++ jelenti azokat az IC§9 értékeket, amelynél <10 pmól, ++ jelenti azokat az értékeket, ahol az IC50 1 0 - 50 pmól, és + azt az értéket, ahol az ÍC5O értéke 50 - 300 pmól.
Á Táblázat
Példa száma ICS8 (FGHS2)
1 + +
2 + +
3 w
4 ++
5 + + +
6 18 + 4
20 +
41 W
42 + 44
43 +
XX Φ * *
Φ > Φ Φ Φ * *· X X φ X X
Φ Φ Α Φ Φ Φ X Φ X
- 83 száma 10¾¾ (PGHS2)
47 **
48 444
49 4 4
58 4 4
51 4
£«7 •ν.Λ» 4
53 4
70 44
71 78 4- *4 +
79 80 φ + -Φ
81 4- +
87 +
93 4 4
141 4 4 4
143 + 4- +
144 * + +
145 -S-
151 4-4·
152 + + +
153
305 -5-
312 4 44
401 44
411 4 4 44
> *
Példa s
412
CeHsHáris vizsgálat
Humán perifériális vér monocítákat nyertünk normál véradóktól, leukoforézissei és elépítéssel izoláltok. A monocítákat RPMI közegben 2 x 1ÖS sejt/ml mennyiségben szuszpendálfuk, majd 200 ul/lyuk mennyiségben 36-lyukú míkrofiter lemezre vittük. A vizsgálandó vegyületeket a megfelelő koncentrációban DMSO-ban adagoltok a sejtekhez úgy, hogy a végső DMSÖ koncentráció 0,5 % legyen a közegben. A sejteket és vegyületeket vagy DMSO-t önmagéban 1 órán át 37 eC-on inkubáltuk, amely időnél a sejteket 1 pg/ml LPS adagolásával (típopelysaecharide, Salmonella typehrium, 5 mg/ml 0,1 % vizes TEA-ban) stimuláltok a PGHS 2 enzim aktivitás és a prösztagíandin termelés indokálására. A sejteket 17,5 órán át 37 eC-on 98 % levegő/5 % COs-tartaimü környezetben tenyésztettük, majd a felöluszőt elválasztottuk, a prösztagíandin E2 (PGE2) képződés EIA (PerSepfive Öiagnostics) alkalmazásával való meghatározására. Meghatároztuk a vegyületek képességét a PGE2 termelés 50 %-es gátlására, összehasonlítva a DMSÖ-val kezelt tenyészetekkel, ezt adjuk meg ICso értékben, és ez jelenti a vegyületek hatását a PGHS2 izozimmal szemben.
A B táblázatban összefoglaljuk a kiválasztott vegyületek aktivitását a celiuláris vizsgálatnál. A táblázatban * + -s-~val jelöljük, ha az ICss érték kisebb mint 10 nmól, *+ jelenti, ha az IC5Ö értek 10-50 nmól, és ·*· jelenti, ha az ICso érték 55 - 100 nmól.
Φ V -ΧΧΦΦ ΦΦ** βίφφφ X X Φ * » ♦
X X φ 1«· * φ φ X X Φ Φ φ ♦ Φ Φ X * Φ Λ Φ Φ
Β Táblázat
Példa száma
144
ICq (PGE2)
Hl· *
•l·
-£ 4· *
4*
Anfipyrexia teszt patkányoknál
A találmány szerinti vegyületek antipíretikus hatását Smith és Hambourger módszerével határoztuk meg [J. Pharmacol, Exp. Ther., 54, 348-481 (1935)]. Hím patkányokat a vizsgáló helységben 7 órán át kiegyensúlyoztunk az első napon., amikorís a táplálékot elvontuk, és a patkányoknak s.e. 20 %-os Schiff-féle sőrélesztőt adagoltunk (sőolöatban) a láz indukálására. A kontroll csoportnak csak sóoldatot adagoltunk. A második napon 19 órával kezdődően patkány hőmérséklet értékeket mértünk, és az állatoknak P.Ö., S.G., l.P. vagy I.V, a vizsgálandó vegyületek megfelelő dózisát vagy hordozót adagoltunk. Ezután 6 órán keresztül minden órában mértük a hőmérséklet értékeket, A pyresist úgy definiáltuk, mint az átlagos rektális hőmérséklet értékek különbsége a kontroll és az élesztőt kapott állatok között.
Az antipiretikus aktivitás kifejezi az átlagos rektális hőΦΦ Φ»Χί »*« » > X
Φ ♦ Φ X Φ X
X Φ Λ Φ * « Α * * * * Λ
ΧΦΦΦ >* ♦ Φ Φ mérséklet csökkenés mértékét, amelyet a vizsgálandó vegyüíetekkel biztosítottunk, viszonyítva azokhoz az értékekhez, amelyeknél csak hordozót adagoltunk önmagéban. Az EDSo érték jelenti azt a dózist, amely szükséges a pyresis SÖ %-os csökkentéséhez.
A találmány szerinti vegyüietek a fenti aníipírexia vizsgálatnál patkányok esetében < 30 mg/kg ED5Ö értékeket mutattak.
Patkány carrageenan talp ödéma vizsgálat
A találmány szerinti vegyüietek gyulladásgátló hatását Wlnter, C.A., Rlsley, E.A. és Huss, G.W, módszerével vizsgáltuk [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 1111, 644-547 (1962)j, és röviden a következőkben ismertetjük. Hím Lewis patkányoknak Ö..1 ml 1 %-os carrageenan-í (sóoldatban) adagoltunk a talp! szövetbe az egyik hátsó talpba. A kontroli patkányoknak csak só-oldatot adagoltunk. 3 óra elteltével a talp duzzadásával mértük a gyulladásos válasz mértékét. Az állatoknak P.Ö., S.C., IP. vagy
I.V. vizsgálandó vegyüíetet vagy hordozót adagoltunk önmagában, t órával a talpba való injekciőzésf megelőzően. A gyulladásgátló hatás mértékét a hátsó talp duzzadásában bekövetkező csökkenés alapján határoztuk meg a kontroll csoporthoz viszonyítva. Az ED3e értékek jelentik azt a dózist, amelynél a talp duzzadásának mértéke 30 %-kaí csökken.
Patkány adjováns artriiisz vizsgálat
A gyulladásgátló aktivitást Pearsen C.M. módszere szerint vizsgáltuk [Pearson, C.M. (Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 91, 9ö5-101 (1956)]. Ennél hím lewis patkányoknak injekció formájában komplett Freund-féle adjuvánst (0,1 ml 6 mg/ml könnyű ásványi olajban) vagy csak ásványi olajat (0,1 ml) adagoltunk a hátsó *,«·* ♦
- 67 talpba. Az injekció után a 18. napon meghatározzuk az ízületek gyulladását a csak ásványi olajjal kezelt kontrolihoz viszonyítva, ezt tekintettük a gyulladás mértékének. Az állatoknak P.Ü., S C., S.P. vagy kV. vizsgálandó vegyűieteket vagy hordozót adagoltunk e ö. naptól kezdődően a 18. napig. Az ízületek gyulladásának csökkenését a kezelt állatoknál a kontrolihoz viszonyítva tekintettük a gyulladásgátló hatásnak. Az EO5S érték jelenti azt a dózist, amely az ízületek gyulladásának az 50 %~os csökkenését eredményezi a kontrolihoz viszonyítva.
Patkány Randali Selitto teszt
Vizsgáltuk az anaigetikus aktivitást patkányoknál a Randali, 1.0 és Selitto, d.J. módosított gyulladásos élesztő-talp vizsgálati módszere szerint [Randali, L.O. és Selitto, d.J. (Arch. Int. Pharmaoodyn. Ther. 3, 409-419 (1957)], Ugo Basile anaígezlométer (Stoelhng) alkalmazásával. Éheztefett hím patkányokat kiválasztottunk a mindkét talpon mutatott élesztő-előtti fájdalomküszöb válaszuk (hang vagy küzdelem) alapján, ez megfelelt kevesebb mint 15 cm csúszka-elmozdulásnak az analgeziométernek, A jobb hátsó talpban ezután gyulladást idéztünk elő 0,1 mm 20 %-os vizes Fleischmann-féle aktív száraz élesztő szuszpenzió talp alatti részbe történő adagolásával. A vegyűieteket 2 órával az élesztő injekció után adagoltuk P.Ö.,
S.C,, i.P. vagy kV. A fájdaiomkűszöb értékeket 0,5, 1, 2 és 4 érával később határoztuk meg. Az ΕΒ3δ érték megfelel annak a dózisnak, amely szükséges, hogy a fájdaiomkűszöb értékét a kontrolihoz viszonyítva 30 %-kai megnövelje.
φ * * ~ 68 Dózis értékek és készítmények
A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk orálisan, a szakterületen ismert gyógyszerészetileg elfogadható dózisok formájában. A hatóanyagot kiszerelhetjük szilárd dózisok formájában, így például száraz porok, granulátumok, tabletták vagy kapszulák formájában, vagy folyékony dózisok formájában, így például szirupok vagy vizes szuszpenziók formájában. A hatóanyagot adagolhatjuk önmagában, de általában gyógyszerészeti hordozóval együtt adagoljuk. Értékes útmutatást találunk a gyógyszerészeti dózisformákra vonatkozóan a következő irodalmi helyen: Remington’s Pharmaceutioal Sciences, Mack Puhlishing.
A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk orális dózisok formájában, így például tabletták, kapszulák (mindegyik lehet nyújtott íeíszsbadulású vagy időzített felszabadulásé készítmény), pirulák, porok, granulátumok, ehxirek, tinktúrák, szuszpenziők, szirupok, és emulziók formájában. Az adagolást végezhetjük továbbá intravénásán (bolus vagy infúzió készítmények), intraperitoneáiisan, szubkután vagy intramuszkuiáris formában, ezek mindegyike a szakterületen jártas szakember számára ismert. A találmány szerinti vegyületek hatásos, de nem toxikus mennyiségét gyulladás-gátló vagy lázcsillapító szerként alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk bármilyen módszer segítéségével, amely a hatóanyagot kontaktusba képes vinni a hatás helyével az emlősök szervezetében. Az adagolás történhet bármely ismert módszerrel, amelyet a gyógyszerek akár az egyes terápiás szerekkel, akár a terápiás szerek kombi, <· V * :* «ίφ « nációval kapcsolatban ismernek. A hatóanyagot adagolhatjuk önmagában, de általában gyógyszerészeti hordozóval együtt adagoljuk, amelyet az adagolás módjától függően választunk
A találmány szerinti vegyületeknél a dózis sorozat függ különböző faktoroktól, így például az adott hatóanyag farmakodinamikai jellemzőitől és az adagolás módjától, a beteg nemétől, korától, egészségi állapotától, a tünetektől, valamint a tömegétől·, a szimptómák természetétől és mértékétől; az egyidejűleg alkalmazott kezelésektől, a kezelés gyakoriságától, az adagolás módjától, a beteg vese- és májmüködésétöl, valamint a kívánt hatástól. A szakterületen jártas orvos vagy állatorvos könnyen meg tudja határozni és elő tudja írni a hatásos dózist a kívánt tünetek megelőzésére, enyhítésére, megszüntetésére.
Általában a napi orális dózis a fenti hatások esetén 0,001 - TOOO mg/kg testtömeg közötti érték, előnyösen 0,01 - 100 mg/kg testtömeg közötti érték naponta, különösen 1 - 20 mg/kg/nap. Normál hím felnőtt humán, átlagosan 70 kg testtömegö ©gyedeknél ez a dózis 70 - 1400 mg/nap. Intravénás adagolásnál a különösen előnyös dózis értéke 1 - 10 mg/kg/perc, konstans sebességű infúzió esetén. Előnyösen a találmány szerinti vegyületeket egyetlen napi dózisban is adagolhatjuk, vagy az egész napi dózist, több, így kettő, három vagy négy részre elosztva is adagolhatjuk.
A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk intranazálisén is, szokásos Íntrenazális hordozókkal vagy transzdermálisan, az ismert transzdermáiis bőrtapaszok formájában. A
X 99
9χ9« *Χ«9 transzdermálls rendszerekhez az adagolás inkább folyamatos mint szakaszos.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeknél az adagolást általában alkalmas gyógyszerészeti hígítókkal, vivőanyagokkal vagy hordozóanyagokkal (a továbbiakban összességében mint hordozóanyagokat említjük) együtt adagoljuk, amelyet a megfelelő adagolási módnak megfelelően választunk meg, így attól függően, hogy azok orális tabletták, kapszulák, eiixírek, szirupok vagy más hasonlók, és amelyek a gyógyszerészeti gyakorlatban ismertek.
így például ha az orális adagolást tabletták vagy kapszulák formájában végezzük, a hatóanyagot orális adagolásra alkalmas nem-toxikus, gyógyszerészetíieg elfogadható ínért hordozóval keverjük el, ilyenek például a kővetkezők: laktóz, keményítő, szacharóz, glükóz, meííi-oellulóz, magnézium-sztearái, dikaielum-foszfát, kalcium-foszfát, manóit, szóróit, stb; he az orális adagolásé készítmény folyadék, az nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaz, ilyenek például a következők: etanol, glicerin, víz stb. Továbbá, ha szükséges, a készítmények tartalmazhatnak alkalmas kötőanyagokat, csúsztatóanyagokat, dezinfegrálószereket és színezőanyagokat. Kötőanyagként például a kővetkezőket alkalmazhatjuk: keményítő, zselatin, természetes cukrok, így például glükóz vagy β-ísktóz, szemcsés ízesítők, természetes és szintetikus gumik, így például akácmezga, tragant vagy nátriom-algináf, karboxi-metil-oeHulóz, polietiiénglikol, viaszok, stb, Csüsziaiőanyagkéní például a kővetkezőket alkalmazhatjuk: nátrium-oleát, nátrium-sztearál, magnézium-sztearát, nátrium-henzöát, nátrium-ecetét, * » ♦ » Hí ' * X * * * * * « Λ « Λ * * « ·> * » * »»* < X « >. * V
- 71 nátrium-klorid, stb. Dezíntegrálószerként a korlátozás szándéka nélkül említjük például a következőket: keményítő, metii-cellulóz, agar, bentonít, xantángumi, stb.
A találmány szerinti vegyüloteket adagolhatjuk továbbá liposzóma szállítórendszerek formájában is, ilyenek például a kis egylamellás gyöngyök, nagy egylamellás gyöngyök és töbiamellás gyöngyök. A liposzőmákat különböző föszfolipidekkel alakíthatjuk ki, ilyenek például a koleszterin, szfearii-amín vagy foszfatidh-kohnok.
A találmány szerinti vegyületeket kapcsolhatjuk oldható polimerekkel Is, mint hatóanyag hordozókkal, ilyen polimerek például a következők: poli(vinii~pirrolidon), pirán kopollmer, poiihidroxi-propii-metaknlamld-fenoi, políhidroxí-efíí-aszpartamld-fenol vagy polletiiénoxíd-pohlizin, amely paimitoii-csoportokkal van szubsztituálva. A vegyületek továbbá kapcsolhatók különböző biológiailag lebomlani képes polimerekkel is, hogy a hatóanyag szabályozott felszabadulását biztosítsuk, ilyenek például a kővetkezők; polltejsav, poiighkolsav, politejsav és poligllkolsav kopcii merek, polí-epszslon-kaprolaktám. pölí-hídroxí-vajsav, pohorío-észterek, poliacetálok, poíidihidropiránok, pöli-ciano-aciiáiok és hldrogél kopolimerek.
A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak 1-100 mg hatóanyagot dózisegységenként. Ezekben a gyógyszerkészítményekben a hatóanyag mennyisége általában 0,5 - 95 tőmeg% a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva.
A hatóanyagot adagolhatjuk orálisan szilárd dózisegyságek, Így például kapszulák, tabletták vagy porok formájában, vagy folyékony dózisegyságek, így például eiixírek, szirupok és „ 79 ~ » ·£» szuszpenziók formájában. Az adagolást végezhetjük továbbá parenteráhsan is, steril folyékony dózisok formájában. A zselatin kapszulák a hatóanyagot és porított hordozót, Így például laktőzt, keményítőt, cellulóz-származékokat, magnézium-sztearátot, sztearinsavat stb. tartalmazhatnak. Hasonló hígitóanyagokaf alkalmazhatunk a sajtolt tablettákhoz is. Mind a tabletták, mind a kapszulák elöálI(ihatok nyújtott felszabadulásé készítmények formájában is, hogy a hatóanyag felszabadulását több órán keresztül biztosítsuk. A sajtolt tabletták lehetnek cukorbevonatos vagy filmbevonatos tabletták is a kellemetlen íz elfedésére vagy a tablettáknak atmoszférikus hatásoktól való védelmére, vagy lehetnek enteráiis bevonatnak is a gyomor-bélrendszerben való szelektív bomlás érdekében. Az orális adagolású folyékony készítmények tartalmazhatnak színező és izesítőanyagot Is a jobb elfogadhatóság érdekében. A parenterális oldatok előállításához alkalmas hordozóanyagok általában a következők: víz, alkalmas olajok, sóoldat, vizes dextröz (glükóz) és hasonló cukoroldatok, továbbá glíkolok, Így például propíiénglikoí vagy poliefiléngiíkol. A parenterális adagolású oldatok előnyösen a hatóanyag vízben oldható sóját tartalmazzák, továbbá alkalmas stahiiizálószereket és szükség esetén pufferanyagokat. A készítményekhez adagolhatunk még antioxidáns szereket ís, így például náírium-biszuifiíot, nátrium-szuifltot vagy aszkorblnsavat, kúlön-kúlön vagy kombinációjukban. Ugyancsak alkalmazható továbbá a citromsav valamint sói és nstriero-EDTÁ is. Továbbá a parenterális oldatok tartalmazhatnak konzerválószereket, ilyenek például a benzaikónium-klorid, metil· vagy propil-parabén és klor-buianoi.
* * * * « * «·>*$*«<>$ » * *’ .♦ > « ·> » * * Φ * Φ * * X ♦ ♦ «
Alkalmas hordozóanyagokat ismertetnek a következő szakirodalmi helyen: Remington's Pharmaceuiical Sciences, Mack Pehlishing Company,
Alkalmas dózisegységeket ismertetünk a következőkben.
Kapszulák
A kapszulákat ismert módon állítjuk elő, és a dózisegységek 500 mg hatóanyagot, 100 mg cellulózt és 10 mg magnézium-sztearátof tartalmaznak.
Nagyszámú kapszula egységet állíthatunk úgy is elő, hogy standard kétrészes keményzselatin kapszulákba 100 .mg porított hatóanyagot, 150 mg laktőzt, 50 mg cellulózt és 6 mg magnézium-szíearátot töltünk.
Szirup készítmény összetevők Hatóanyag Folyékony cukor Szerbit
Glicerin
Ízesítő és színezőanyag Konzerválószer
Víz
A végső térfogatot TÖÖ %
Tömeg% szükség szerint szükség szerint ra egészítjük kí desztillált vízzel.
Vizes szuszpenziő készítmény összetevők Tömeg %
Hatóanyag 10
Nátrium-szacharin 0,01
Keltről® (élelmiszer minőségű 0,2 « φ xanlángumi) Folyékony cukor Ízesítő, színező és konzerválóanyag Víz szükség szerint szükség szerint
A xantángumif lassan a desztillált vízhez adagoljuk a hatóanyag és a többi összetevő beadagolását megelőzően. A végső szuszpenzíőt homogenizáljuk a végtermék minőségének biztosítására.
Reezuszpendálható poranyag
Összetevők Törneg%
Hatóanyag 50,0
Lakfőz 35.0
Cukor 10,0
Akácmézga 4,7
Nátrium-karboxil-metll-ceíiulőz 0,3
Az alkotokat finomra pontjuk, majd homogén keverékké alakítjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a port szuszpenzíóvá alakítjuk, majd porlasztva szárítjuk.
Félig szilárd gél Összetevők Hatóanyag Nátrium-szacharin
Zselatin ízanyag, színezőanyag konzervá I óanyag
Víz
Tőmeg%
0:02 o
és szükség szerint szükség szerint
- 75 A zselatint forró vízben feloldjuk, majd a finomra porított hatóanyagot a zselatin oldatban szuszpendáljuk és elkeverjük a többi összetevővel· A szuszpenziót alkalmas tartálykákba öntjük és hűtéssel géllé alakítjuk.
Félig szilárd paszta összetevők Hatóanyag
Gelcarin® (Carrageenín gumi)
IM á t r I u m - s z a oh a r i n Zselatin íz, színezőanyag és konzerválóanyag
Víz
A Geícarin®-: forró vízben nomra porított hatóanyagot az adjuk a nátrium-szacharint és szuszpenziót melegen tart) homogenizáljuk ás megfelelő fa
Tömeg%
0,01 szükség szerint szükség szennt feloldjuk (kb. 80 0C), majd a fiHóafban szuszpendáljuk, hozzáa többi összetevőt, miközben a rk, A szuszpenziót ezután ‘tálykádba töltjük.
Emulgeáihatő paszta
Összetevők Tömeg%
Hatóanyag 30
Tween® 50 és Span® 80 5
Keltről® 0,5
Ásványi olaj 63,5
Az összetevőket óvatosan elkeverjük és homogén pasztává alakítjuk.
- 76 Lágyzselatin kapszulák
A hatóanyagot ehető olajjal, így például szójababolajjaí, gyapotmagolajjal vagy olívaolajjal elkeverjük, és egy kis szivatytyú segítségével zselatinba töltjük, így lágyzselatin kapszulákat nyerünk, amely 100 mg hatóanyagot tartalmaz. A kapszulákat ezután mossuk és szárítjuk.
Tabletták
Tablettákat állítunk elő ismert módon ügy, hogy a dózisegység 500 mg hatóanyagot, 150 mg laktózt, 50 mg cellulózt és 10 mg magnézíum-szlearátot tartalmaz.
Tablettákat állíthatunk elő szokásos módszerrel úgy is, hogy a tabletták 100 mg hatóanyagot, 0,2 mg kolloid eloszlású szilícíum-díoxídot, 5 mg magnézíum-sztearátot, 275 mg mikrokristályos cellulózt, 11 mg keményítőt és 98,8 mg laktózt tartalmaznak. A fogyaszfhatóság javítására és az abszorpció késleltetésére megfelelő bevonattal is elláthatjuk a tablettákat.
injekciózható készítmény
Parenterális adagolásra alkalmas injekciót állítunk elő úgy, hogy 1,6 tömeg% hatóanyagot elkeverünk 10 térfögat%-nyi propilénglikohai és vízzel, A kapott oldatot nátrium-kloriddal izoióniássá tesszük és sterilizáljuk.
Szuszpenzió
Vizes szuszpenziót készítünk orális adagolásra, amely 5 mi-ben 100 mg finomeloszlású hatóanyagot, 200 mg nátrium-karboxi-metií-eelteíözt, 6 mg nátríum-benzoátot, 1 g szerbit oldatot U.S.P. és 0,025 ml vaníllint tartalmaz.
- 77 A találmány szerinti vegyűíeteket egy másik terápiás szerrel kombinációban is adagolhatjuk. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyűíeteket és a második terápiás szert adagolhatjuk küiön-külön vagy fizikai kombinációjukban egyetlen dőzisegységben bármelyik adagolási módszerrel, amelyeket a fentiekben ismertettünk.
A találmány szerinti (I) általános képleté vegyűíeteket kialakíthatjuk egy második terápiás szerrel együttesen is egyetlen dózisegységben (azaz egy kapszulában, tablettában, porban, folyadékban, stb). Ha a találmány szerinti (I) általános képletű vegyűietet és a második terápiás szert nem egy közős egyetlen dózisegységben alakítjuk ki, az (1) általános képletű vegyűietet és a második terápiás szert adagolhatjuk lényegében azonos időszakban vagy egymást követően, például ágy, hogy az (1) általános képletű vegyűietet adagoljuk először, majd ezt követően a másik hatóanyagot. Ha nem egyidejűleg adagoljuk, a két hatóanyag adagolását előnyösen 1 órán belöl keli adagolni, előnyösen 5 - 30 percen belül.
Az (I) általános képletű vegyüietek előnyös adagolási módja az orális adagolás. Bár előnyös, ha az (!) általános képletű vegyületet és a második terápiás szert ugyanolyan módszerrel adagoljuk (például mindkettőt orálisan), kívánt esetben különböző adagolási mód is alkalmazható, például ügy, hogy a kombináció egyik komponensét orálisan, a másikat intravénásén adagoljuk. Az (I) általános képlete vegyüietek dózisa, ha önmagában vagy egy másik terápiás szerrel kombinációban adagoljuk, különböző faktoroktól függ, ilyenek például a vegyűiet farmakodinamíkai jellemzői, az adagolás módja és formája, a *« beteg kora, egészségi állapota, tömege, a tünetek természete és mértéke, az egyidejűleg alkalmazott kezelés fajtája, a kezelés gyakorisága, a kívánt hatás, stb, mint ahogy azt a fentiekben írtuk, Különösen ha a kombinációt egyetlen dózisban adagoljuk, fennáll a potenciális kémiai kölcsönhatás a két hatóanyag között. Ezért, ha az (I) általános képletű vegyüíetef és a második terápiás szert kombináltan egy dózisban adagoljuk, a készítményt úgy kell kialakítani, hogy a készítményben a fizikai kontaktust a két hatóanyag között minimalizáljuk, azaz csökkentsük. így például az egyik hatóanyagot enterális bevonattal láthatjuk el. Az egyik hatóanyag enterális bevonatával nemcsak az lehetséges, hegy a két hatóanyag között az érintkezést minimalizáljuk, hanem az is, hogy a komponensek egyikének felszabadulását szabályozzuk a gyomor-bél traktusban ügy, hogy a komponensek egyike nem szabadul fel a gyomorban, hanem csak a belekben. A hatóanyagok egyikét nyújtott felszabadulásé anyaggal is bevonhatjuk, ami a gyomor-bélrendszeren keresztül nyújtott felszabadulást biztosit, és ugyancsak minimalizálja a fizikai érintkezést a hatóanyagok kombinációján belül. Továbbá, a nyújtott felszabadulású komponenst még enterális bevonattal is elláthatjuk úgy, hogy ezen komponens felszabadulása a bélrendszerben történjék. Egy további lehetőség még az, hogy a kombinációban az egyik komponenst nyújtott és/vagy enterális felszabadulású polimerrel vonjuk be, a másik komponenst pedig egy másik polimerrel, így például kis viszkozitású hidroxi-propíl-mefií-celiuiózzal (HPMC), vagy másik ismert megfelelő polimerrel a két aktív komponens elválasztására. A polimer bevonat ** 4>*φ *«»Χ ΦαλΦ ΦΦΦ« * Φ φ χ φ φ * φ φ φ φ * * -» X ν Λ φ
J X f ί ¢(1 * ν χ.
- 79 egy további gátat jelent a másik komponenssel való kölcsönhatás ra.
A fentiek, valamint más egyéb módozatok a kombinált termékekben a komponensek érintkezésének minimalizálására, ha azokat egyetlen dózisegységben vagy egyidejűleg, de külön-külön adagoljuk, a szakember számára nyilvánvalóak, ha egyszer a jelen leírás ismeretében van.
A találmány oltalmi körébe tartoznak továbbá a gyógyszerészeti kitek is, például a gyulladásos betegségek kezelésére és megelőzésére, amelyek egy vagy több tartályban tartalmazzák az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg hatásos mennyiségét. Az ilyen kitek tartalmazhatnak továbbá szükség esetén egy vagy több különböző szokásos gyógyszerészeti kit komponenst, így például egy vagy több gyógyszerészetlleg elfogadható hordozóanyagot tartalmazó tartályt, további tartályokat, stb, ezek a szakember számára ismertek. A kit tartalmazhat továbbá instrukciókat vagy beépítve vagy jelzők formájában, amelyek jelzik az adagoláshoz szükséges mennyiségeket, az adagolásra vonatkozó utasításokat és/vagy a komponensek elkeverésére szolgáló utasításokat.
Nyilvánvaló, hogy az ismertetett anyagok és körülmények fontosak a találmány kivitelezése szempontjából, de az itt ismertetésre nem került anyagok és körülmények, amennyiben azok még a találmány előnyeit biztosítják, szintén a találmány oltalmi körébe tartoznék.
A lényegében ebből áll” kifejezés a szokásos értelmű, azaz igen fontosak a specifikált anyagok és körülmények a találmány kivitelezése szempontjából, de a nem specifikált anyagok és kö* φ rüimények sincsenek kizárva, ameddig azok nem gátolják a találmány megvalósíthatóságát és előnyeit.
Az előzőek szerinti leírás tartalmaz minden lényegesnek tartott információt, és ez lehetővé teszi a szakember számára a találmány megvalósítását, A hivatkozások azonban tartalmazhatnak további hasznos Információkat is.
Bár a találmányt közelebbről a specifikus kiviteli formákon keresztül mutattok be, ezek a részletek semmiféleképpen sem korlátozzák a megoldást. Ezek különböző ekvivalensei, a módosítások és változtatások, amennyiben azok nem térnek el a találmány lényegétől, szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.
,λ·\· Á Λ'·':
1./fl) általános képletö vegyületek gyógyszerészetiieg elfogadható sói vagy prodrugjai - a képletben J, K és t jelentése egymástól függetlenül CR3, CR4 vagy N;
X jelentése vegyértékkőíés (azaz X nincs jelen), ~{CHRS)2~;
-CH~CR5«, -CRS~CH~, -CsC, -<CHRS)PZ-, -Z(CHRS)P~, ~C(~Ö)CH2 vagy ~CH2C(~G}~esopoff;
Z jelentése O vagy St R’ jelentése
- 2 Rz csoporttal szubsztltuált fenilcsoport, ~ 2 R7 csoporttal szubsztltuált 2~nafillcsoporí,
0-1 Rs csoporttal szubsztituált 5-7 szénatomos cíktoalki lesöpört,
5-7 szénstomos cíkloalkenílcsoport, azzal a megkötéssel, hogyha R3 közvetlenül a heteroatomhoz kapcsolódik, a ; heteroatom nem kapcsolódik egy kettőskötést tartalmazó szénatomhoz a cikloaikéngyürűben,
-10 tagé heterociklusos gyűrű, így furil·, tienil-, plrrolil-, tíazolll-, oxazohl-, M-metü-pirroíi I-, izoxazoUI-, izotiazohl·, plrazolil·, 3-piridmll·, plraziniK benzofuranil-,. benzoiienit”, benz.otlazol.il-, benzoxazoli!-, benzotriazolil·, benzölzoliazotli-, benzizoxazolit-, kinoliK ízokinolinil· vagy piperidinil-csoport, amely heterociklusos csoportok 0-2 R7 csoporttal szubsztítuálva vannak,
R7 jelentése (a), (b) vagy (c) általános képleté csoport,
V jelentése ~CH3 vagy NHS csoport, * * * * *
R3 jelentése Hs F, 8r, Cl, 1, CN, 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, amely 0-1 R32 csoporttal szubsztituálva van, 1-4 szénatomos haiogén-alkh-, 1-4 szénatomos aíkenUcsoport, amely ö - 1 R33 csoporttal szubsztituálva van, NO2s NR,sRts, S(G)mRn, SOsNR1SaR1s, -e^OJR* ~CGORt?, ~C(^O)NR55iSR38 vagy OR38;
R4 jelentése H, F, Br, Cl, I, 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi-. 1-2 szénatomos halogén-alkü-, -CFs, -SR3®8 csoport, vagy ha
R3 és R4 szomszédos szénatomok szubszbtuensei,. R3 és R4 együttesen a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, egy 5-7 tagú karbocikiusos vagy heterociklusos gyűrűt is alkothatnak, amely heterociklusos gyűrű 1 - 3 heteroatomot tartalmaz az N, 0 vagy S atomok közül,
R3 jelentése 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos aikoxivagy 1 - 2 szénatomos halogén-alkii-esoport,
R° jelentése hidrogénatom,
- 8 szénatomos alkilcsoport, amely Ö - 1 R34 csoporttal szubsztituálva van fenílcsoport, amely 0-2 R* csoporttal szubsztituálva van, 5-7 szénatomos oikloalkllosoport. amely 0-1 Rs csoporttal szubsztituálva van,
- 10 tagú heterociklusos gyűrű, így furil-, tienil, ilazolll-, oxazolll-, M-meiil-plrroiil-, izoxazoíll-, izotiazolil-, pirazohl-, piridíniK pír id azini I-, pirazínil· vagy pirimidinilosoport, amely heterociklusos csoportok 0 -2 R/ csoporttal szubsztituálva vannak,
R' jelentése szénatomon lévő szubsztituens, amely lehet H, F, Br, Cl. I, 1 - 4 szánatomos alkil·, tenil·, CH2OH, CH2OCH3,
1-4 szénatomos aikoxl·, 1 - 4 szénatomos halogén-alkll-, ~SRÍÖ, NR5SRU ~C(=O}R*°\ CHaCOOR^ vagy GR53 csoport, azzal a magkötéssel· hogy be X jelentése vegyértékkötés, akkor R7 orto helyzettől eltérő helyzetben van X-bez viszonyítva,
Rs jelentése H, F, Sr, Cl, I, 1 - 4 szénatomos alkil-, 1 - 4 szénatomos alkoxscsoport,
R3 jelentése H, F, Br, Cl, I, hldroxil·, 1 - 4 szénatomos aikilvagy 1-4 szénatomos alRoxicsopcrt,
Ρΐδ jelentése H vagy 1-4 szénatomos aikilcsoport,
Rlöa jelentése 1 - 4 szénatomos aikilcsoport,
Ru jelentése 1 - 4 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos fluor-aSkil·, fenti- vagy henzitcsoport
R'~ jelentése F, GR18,. NR^R56, tenil, amely Ö - 2 R* csoporttal szobszhtuálva van, -CN, -C(-G)RS: -CGOR1',
-C(~C}NR1SRÍS általános képletö csoport, vagy heterociklusos csoport, úgy mint ,t4 morfölinll·, piridinil-, furll·, tienil-, piperidazinll-, pirimldinil-, pirazinil· vagy tetrahidropiridinii -csoport, amely heterociklusos csoportok 0 -2 R3 csoporttá
P>! rml sirrolidini sz u b s z 111 u á I v a vannak:
jelentése -GN, -C(~G)R8, -CGOR17, -NO2 vagy NR'SR'S általános képletö csoport, jelentése F, OH, 1 - 4 szénatomos aikoxl-, NHS, feniicsoport, amely 0 - 2 Rs csoporttal szubsztituélva van, alksl -karbonll-, aril-kerbonil-, ~COOR1? vagy ~C(~O)NH2 csoport, ** ΦΧφΦ » V* « ί »
R’5 jelentése Η, 1-4 szénatomos alkUcsoporl amely 0-1 R-'3 csoporttal szubsztituélva van, 6-10 szénatomos aril-, 3-7 szénatomos eikíoaikií-, 4-11 szénatomos cikloalkll-alkil-, 2 - 4 szénatomos aikeml·, 1-4 szénatomos aíkoxi-, 1 - 6 szénatomos aikll-karbonil·, 1-8 szénatomos alkoxl· -karbonil-, 7-14 szénatomos aril-alkoxi-karbonil-, 8 - 10 szénatomos aní-oxi-karbonll·, 1-6 szénatomos aikil-amino-karbonil·, 8-10 szénatomos arít-karbonil·, 1 - 8 szénatomos alkU-szultoníl·, 6-18 szénatomos arU-szulfonil·, 7 - 14 szénatomos alkU-arii-szulfonU- vagy 7-14 szénatomos aní-alkil- szó I f ο η i I - e s ο p o r t,
R15* jelentése H, 1 - 4 szénatomos alkilosoport, amely Ö - 1 R23 csoporttal szobsztítuáíva van, 6 - 10 szénatomos aril·, 3-7 szénatomos eikíoaikií-, 4-11 szénatomos cikloalkíl-alkíl-,
2-4 szénatomos alkenU- vagy 1-4 szénatomos alkoxícsoport, jelentése H vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoporf, vágyás R13 együttesen valamely következő csoportot alkotnak: ~{CH2)4-, ~{CH2)5~, -(CH2)2G(CH2)2- vagy -<CH2)2NR21(CH2}2~
R': jelentése 1-4 szénatomos alkil· vagy aril-alkU-csoport,
R1S jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporf, amely 0-2 R24 csoporttal szobsztitoálva van, 6 - 10 szénatomos aril·, 3 - 7 szénafomos eikíoaikií1 - 8 szénatomos alkii-karbonil·,
1-6 szénatomos alkii-amino-karbonil·, 7-14 szénatomos aní-alkií-karbonil· vagy 6 - 10 szénatomos aní-karböníl·, amely 0 -2 Rs csoporttal szobsztlfoáiva van;
X Φ Φ
X « φ φ Φ * X « Φ * *
Φ* * XX φ Φ
R19 jelentése 1-4 szénatomos aikll-, 1-4 szénatomos balogén-alklk 1-4 szénafomos alkoxi-aikil-, 1-6 szénatomos alkit-karboni!-, 1 -8 szénatomos alkil-ammö-karbomk 7-14 szénatomos aril-alkil-karbonil- vagy 8-10 szénatomos arii-karbonil-csoport, amely 0-2 Rs csoporttal szubsztituéiva van;
R21 jelentése 1-4 szénatomos alkll- vagy benziíesopod;
Rs3 jelentése H, F, fenilcsoport, amely 0-2 Rs csoporttal szubsztituálva van, -C(=Ö)R6, -CÖOR17, -C(~G)NHR16 általános képletű csoport, vagy egy heterociklusos csoport, úgy mint mortollnil-, plpendinik pirrolidinil, furii-, tienil- vagy tetrahídropiridinil-csoport, amely csoportok 0-2 Rs csoporttal szubsztituátva vannak;
R24 jelentése H, F, NR15R16, fenilcsoport, amely 0-2 Rs csoporttal szubsztitoálva van, 1-4 szénatomos alkoxk 1-4 szénatomos alkílkarbonll-oxk CköjR3, -COOR1?. -C(=0)NR15Ri6 csoport, vagy egy heterociklusos csoport, ügy mint morfoíínik piperldmlk pírrolidmik furik tienil- vagy fetrahidropíridinil-csoport, amely csoportok 0-2 R9 csoporttal szubsztitnálva vannak;
m értéke 0-2; és p értéke 8-1,

Claims (11)

  1. (1) ha J és L mindegyike nitrogénatom, és K jelentése CR4 csoport, akkor R4 jelentése SR'1öa csoporttól eltérő; és (2) ha RiX jelentése helyettesítetlen fenllcsoport. továbbá J« K és
    L jelentése CR3 vagy CR4 csoport, akkor R2 jelentése 4~aminoszuifonil~ fenilcsoporttői eltérő.
  2. 2, Az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy gyógyszerészetíieg elfogadható sóik és prodrugjaik - a képletben d jelentése CH vagy H,
    K és L mindegyikének jelentése CR3 vagy CR4,
    X jelentése vegyértékkötés (azaz X nincs jelen), -CsC- vagy
    -(CHR5)p2~osoport, * * ♦ * X» φ Λ * *
    X X » <
    **♦ **
    R'3 jelentése Η, F, Br, CN, 1-4 szénatomos aikilesoport amely 0-1 R12 csoporttal szubsztituálva van, 1-4 szénatomos halogén-alktl, N02> SO^R'1, -C(^0)RS vagy ÖR18,
    R4 jelentése , F, GF3, vagy ha R3 és R4 szomszédos szénatomon helyezkednek el, R3 és R4 együttesen a hozzájuk kapcsolódó szénatommal egy 5-7 tagú karbocíklusos gyűrűt alkotnak,
    R® jelentése hidrogénatom,
    1-6 szénatomos alkslcsoport, amely 0 -1 R14 csoporttal szubsztituálva van, vagy fenilcsoport, amely 0-2 Rs csoporttal szubsztituálva van, és
    R7 jelentése a szénatomon lévő szubsztltuensként H, F, Br, 1-4 szénatomos alkil-, CH2OH, CH2ÖCH3: 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos haíogén-aikll-, NR1SR1S vagy -C(~G)R10 általános képletű csoport.
  3. 3, A 2. igénypont szerinti vegyületek vagy gyógyszerészetiig elfogadható sói vagy prodrugjai, amely képletben
    Rs jelentése H, ,R8 jelentése H,
    R12 jelentése F, ÖR'18, CN, -COOR17,
    R14 jelentése H,
    R1S jelentése H vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R16 jelentése H vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R18 jelentése H vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
    R19 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
  4. 4, Az 1. Igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (la) általános képletnek megfelelő vegyületek, amely képletben
    R1X jelentése fenik, 4-fiiuor~fenil~, 3~mefoxi~fenti, 4-mefoxi-fentl·, 3,4-dimetoxi-fenil-, 4-htdroxi-metil-fenil-, 4-metoximelil-fen ik 4-dimetil-amino-feml-, 4-formsi-fenil·, 2-naftik, S-metoxi-2-naftil·, 2-kt~ nolinil3-ktnoliniF, 2-benzo-tienilé~, δ-benzoftentk 3-pindil~, fenti-acetilént!-, fenoxk, ciklohexenlk cikiohexil-, 4-fluor-fenoxk oiklohexil-oxk benziloxk, 1-pirroiii- vagy 1-piperidinikosoport: és « * » « Φ»χ ♦ »» ♦ V < * «- φ»* **φ **
    - 87 R3 jelentése hidrogénatom, 4-hidroxi-, 4-nitro-, 5-nitro- vagy 4-acefocsoport.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyöletek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik vagy prodrugjaík - a képletben RÁX jelentése feni lesöpört és
    R3 jelentése hidrogénatom, 4-hidroxi-, 4-nitro-, 5-nitro- vagy é-acetocsoport, vagy
    R^X jelentése 4-fluor-fenil·, 3-metoxi-fenii-, 4-metoxi-fenil-, 3,4-d'imetoxí-fenll-, é-hidroxi-metikfenll-, é-metoxi-metil-fenii-, 4-dimetü~amino~fenil~, 4-formli-fenil-, 2~naftil-„ 8~metoxi~2~nafti!-, 2-kinolinil-,
    3-kinoliníl-, 2-benxotíenil-, 5-benzotienií-, 3-pihdíl·, fenil-acetilenil-, fenoxi-, ciklobexenil-, cíklobexil·, 4-floor-fenoxi-, ciklohexil-oxi, benziloxi-, 1 -pirroíil- vagy 1 -piperidlnii-csoport; és
    R3 jelentése hidrogénatom,
    8. Az 1. igénypont szerinti vegyöletek körébe tartozó következő vegyöletek;
    2-(4- met il-szuIfonil-fenIí)-3-f eníl-naftalén, és 3~(4-metil~szolfonil-fenil)~2-fenil-piridln.
  6. 7. Gyógyászati készítmény, amely valamely, 1. igénypont szerinti vegyület gyuiladásgátiásra hatásos mennyiségét tartalmazza gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal együtt.
  7. 8. Gyógyászati készítmény, amely valamely, a 2-5, igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyolladásgátlásra hatásos mennyiségét tartalmazza győgyszerészefiíeg elfogadható hordozóanyaggal együtt.
  8. 9. A 7. Igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelynek (!) általános képletű hatóanyaga
    2- (4-metil-szolfonil-fenil)-3~fenii~naftalén vagy
    3- (4-metil-szolfonii~fenil)-2-fenil-pindin,
  9. 10. A 7-9. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletű vegyület alkalmazása egy emlősnél a prosztaglandin H szintáz gátlására alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
    - 88
  10. 11. A 7-9. Igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása egy emlősnél gyulladásos megbetegedés kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
  11. 12, A 7-9. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása egy emlősnél láz csillapítására alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
HU9702017A 1994-09-29 1995-09-26 Ortho substituted benzene and pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU227862B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/314,991 US5593994A (en) 1994-09-29 1994-09-29 Prostaglandin synthase inhibitors
PCT/US1995/012225 WO1996010012A1 (en) 1994-09-29 1995-09-26 Novel prostaglandin synthase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT77344A HUT77344A (hu) 1998-03-30
HU227862B1 true HU227862B1 (en) 2012-05-02

Family

ID=23222388

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9702017A HU227862B1 (en) 1994-09-29 1995-09-26 Ortho substituted benzene and pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5593994A (hu)
EP (1) EP0783486B1 (hu)
JP (1) JP3753434B2 (hu)
KR (1) KR100367378B1 (hu)
CN (1) CN1125044C (hu)
AT (1) ATE185558T1 (hu)
AU (1) AU703105B2 (hu)
BR (1) BR9509212A (hu)
CA (1) CA2200707C (hu)
CZ (1) CZ296974B6 (hu)
DE (1) DE69512797T2 (hu)
DK (1) DK0783486T3 (hu)
ES (1) ES2139943T3 (hu)
FI (1) FI116568B (hu)
GR (1) GR3031763T3 (hu)
HU (1) HU227862B1 (hu)
MX (1) MX9701893A (hu)
NZ (1) NZ293859A (hu)
PL (1) PL180948B1 (hu)
RU (1) RU2184109C2 (hu)
SK (1) SK283023B6 (hu)
UA (1) UA70275C2 (hu)
WO (1) WO1996010012A1 (hu)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5739166A (en) * 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
US5686470A (en) * 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5596008A (en) * 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5861419A (en) * 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
CA2412968C (en) * 1996-07-18 2010-05-11 Merck Frosst Canada & Co. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
ATE256092T1 (de) 1996-07-31 2003-12-15 Shionogi & Co Neue p-terphenyl verbindungen
US6525053B1 (en) 1997-08-22 2003-02-25 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6307047B1 (en) 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6004950A (en) * 1997-09-12 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. 2-aminopyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6046217A (en) * 1997-09-12 2000-04-04 Merck Frosst Canada & Co. 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6040450A (en) 1997-09-25 2000-03-21 Merck & Co., Inc. Process for making diaryl pyridines useful as cox-2-inhibitors
US7041694B1 (en) 1997-12-17 2006-05-09 Cornell Research Foundation, Inc. Cyclooxygenase-2 inhibition
PT2266564E (pt) 1997-12-22 2013-06-20 Euro Celtique Sa Forma de dosagem farmacêutica por via oral compreendendo uma combinação de um agonista opióide e de um antagonista opióide
WO1999032120A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Euro-Celtique, S.A. A method of preventing abuse of opioid dosage forms
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
US7253165B2 (en) * 1999-09-14 2007-08-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists
US7091199B1 (en) 1999-09-14 2006-08-15 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists
US7125903B1 (en) 1999-09-14 2006-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists
DE10001166A1 (de) 2000-01-13 2001-07-19 Merckle Gmbh Anellierte Pyrrolverbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und deren Verwendung
BRPI0108380B8 (pt) 2000-02-08 2021-05-25 Euro Celtique S/A fórmulas de opióides agonistas resistentes à adulteração, método para diminuir o abuso de um opióide agonista numa fórmula de dosagem oral, método de preparação de uma fórmula de dosagem oral e método de tratamento da dor
DE60135441D1 (de) 2000-02-08 2008-10-02 Euro Celtique Sa Zusammensetzungen mit kontrollierter freisetzung, die einen opioid agonist und antagonist enthalten
PH12001001175B1 (en) * 2000-05-26 2006-08-10 Merck Sharp & Dohme 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl- (2,3')bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
US6664256B1 (en) 2000-07-10 2003-12-16 Kowa Co., Ltd. Phenylpyridazine compounds and medicines containing the same
DE60122939T2 (de) * 2000-12-21 2007-01-11 Nitromed, Inc., Bedford Substituierte arylverbindungen als neue, cyclooxygenase-2-selektive inhibitoren, zusammensetzungen und verwendungsverfahren
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
WO2002092060A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
DK1416842T3 (da) * 2001-07-18 2009-03-16 Euro Celtique Sa Farmaceutiske kombinationer af oxycodon og naloxon
WO2003013433A2 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
ATE431738T1 (de) 2001-08-06 2009-06-15 Euro Celtique Sa Opioid-agonist-formulierungen mit freisetzbarem und sequestriertem antagonist
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
KR100809489B1 (ko) * 2001-10-10 2008-03-03 씨제이제일제당 (주) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난4'-메탄설포닐-비페닐 유도체
GB0128996D0 (en) 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
US6797825B2 (en) 2001-12-13 2004-09-28 Abbott Laboratories Protein kinase inhibitors
AU2003225964B2 (en) * 2002-03-28 2008-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
PT2425821T (pt) 2002-04-05 2017-08-23 Mundipharma Farmacêutica Lda Preparação farmacêutica contendo oxicodona e naloxona
CA2493156A1 (en) * 2002-07-29 2004-02-05 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
ES2677769T3 (es) * 2002-09-20 2018-08-06 Alpharma Pharmaceuticals Llc Subunidad secuestrante y composiciones y procedimientos relacionados
WO2005000194A2 (en) 2002-10-08 2005-01-06 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating post-surgical pain by administering an anti-nerve growth factor antagonist antibody and compositions containing the same
PT1556083E (pt) * 2002-10-08 2011-03-17 Rinat Neuroscience Corp Métodos para tratar a dor pós-cirúrgica pela administração de um anticorpo contra o factor de crescimento nervoso e composições que contêm o mesmo
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US20040138301A1 (en) * 2002-11-08 2004-07-15 Hansen Birgit Sehested Chemical uncouplers for the treatment of obesity
US20040102421A1 (en) * 2002-11-21 2004-05-27 Children's Hospital Research Center At Oakland Tocopherol and tocotrienol anti-inflammatory medicaments
US7569364B2 (en) * 2002-12-24 2009-08-04 Pfizer Inc. Anti-NGF antibodies and methods using same
SI2263692T1 (sl) 2002-12-24 2020-10-30 Rinat Neuroscience Corp. Anti-NGF protitelesa in postopki, v katerih se le-ta uporabljajo
US9498530B2 (en) 2002-12-24 2016-11-22 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating osteoarthritis pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same
DE602004030535D1 (de) 2003-02-19 2011-01-27 Rinat Neuroscience Corp Verfahren zur behandlung von schmerzen durch verabreichung eines nervenwachstumsfaktor-antagonisten und eines nsaid und diese enthaltende zusammensetzung
TW201018661A (en) 2003-03-14 2010-05-16 Ono Pharmaceutical Co Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient
TWI347201B (en) 2003-04-21 2011-08-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
SI1663229T1 (sl) 2003-09-25 2010-08-31 Euro Celtique Sa Farmacevtske kombinacije hidrokodona in naltreksona
WO2005044227A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-19 Glenmark Pharmaceuticals Limited Topical pharmaceutical compositions
US20050100594A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Nilendu Sen Pharmaceutical formulation containing muscle relaxant and COX-II inhibitor
NZ549990A (en) * 2004-04-07 2009-08-28 Rinat Neuroscience Copr Methods for treating bone cancer pain by administering a nerve growth factor antagonist
EP1604666A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
WO2005123039A1 (en) 2004-06-12 2005-12-29 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent drug formulations
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7271383B2 (en) * 2004-08-11 2007-09-18 Lexmark International, Inc. Scanning system with feedback for a MEMS oscillating scanner
ES2457041T3 (es) 2004-09-13 2014-04-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de N-4-piperidilurea y medicamentos que los contienen como principio activo
GB0611907D0 (en) * 2006-06-15 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1702558A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
PT1907374E (pt) * 2005-07-26 2012-11-05 Glaxo Group Ltd Derivados de benzilpiperazina úteis para o tratamento de doenças gastrointestinais
JPWO2007105637A1 (ja) 2006-03-10 2009-07-30 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
ES2385612T3 (es) * 2006-06-19 2012-07-27 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Composiciones farmacéuticas
CA2655540A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Glaxo Group Limited Piperazinyl derivatives useful in the treatment of gpr38 receptor mediated diseases
ES2601856T3 (es) * 2007-06-08 2017-02-16 Mannkind Corporation Inhibidores de la IRE-1A
US20100151014A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US8623418B2 (en) * 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
EP2224808A4 (en) * 2007-12-17 2013-11-27 Alpharma Pharmaceuticals Llc PHARMACEUTICAL COMPOSITION
ES2635733T3 (es) * 2008-07-07 2017-10-04 Euro-Celtique S.A. Uso de antagonistas opioideos para tratar la retención urinaria
WO2010071865A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
US20100160351A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
ES2496465T3 (es) 2009-02-27 2014-09-19 Cadila Healthcare Limited Un procedimiento para la preparación de Etoricoxib
ES2706407T3 (es) 2009-03-10 2019-03-28 Euro Celtique Sa Composiciones farmacéuticas de liberación inmediata que comprenden oxicodona y naloxona
WO2011032175A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Nuon Therapeutics, Inc. Combination formulations of tranilast and allopurinol and methods related thereto
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
JP5830534B2 (ja) 2010-07-09 2015-12-09 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物
AU2011291462A1 (en) 2010-08-19 2013-03-14 Zoetis Belgium S.A. Anti-NGF antibodies and their use
RS56344B1 (sr) 2010-12-22 2017-12-29 Purdue Pharma Lp Obloženi dozni oblici sa kontrolisanim oslobađanjem otporni na zloupotrebu
KR20140075807A (ko) 2010-12-23 2014-06-19 퍼듀 퍼머 엘피 탬퍼 저항성 고체 경구 투여 형태
JP5889029B2 (ja) * 2011-02-14 2016-03-22 旭化成イーマテリアルズ株式会社 ハロゲン原子を有する多環式芳香族化合物の製造方法
HUE054437T2 (hu) 2011-05-20 2021-09-28 H Lundbeck As Anti-CGRP készítmények és alkalmazásuk
WO2013105106A1 (en) 2011-11-03 2013-07-18 Cadila Healthcare Limited An improved process for the preparation of etoricoxib and polymorphs thereof
US9617334B2 (en) 2012-06-06 2017-04-11 Zoetis Services Llc Caninized anti-NGF antibodies and methods thereof
PL2887924T3 (pl) 2012-08-27 2017-09-29 Cadila Healthcare Limited Kompozycje farmaceutyczne etorykoksybu
BR112015017451B1 (pt) 2013-02-05 2023-01-10 Purdue Pharma L.P. Formulações farmacêuticas resistentes à violação
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
NZ716267A (en) 2013-07-23 2017-05-26 Euro Celtique Sa A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
SG10202109691UA (en) 2016-04-15 2021-10-28 Alder Biopharmaceuticals Inc Anti-pacap antibodies and uses thereof
WO2017222575A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations
AU2018336171B2 (en) 2017-09-22 2023-01-05 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as PAD inhibitors
CA3076476A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as pad inhibitors
WO2019087214A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Jubilant Biosys Limited Pyrimidine derivatives as inhibitors of pd1/pd-l1 activation
KR20200092346A (ko) 2017-11-24 2020-08-03 주빌런트 에피스크라이브 엘엘씨 Prmt5 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
BR112020017701A2 (pt) 2018-03-12 2020-12-29 Zoetis Services Llc Anticorpos anti-ngf e métodos dos mesmos
JP7279063B6 (ja) 2018-03-13 2024-02-15 ジュビラント プローデル エルエルシー Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１相互作用／活性化の阻害剤としての二環式化合物
AU2022333323A1 (en) 2021-08-27 2024-02-29 H. Lundbeck A/S Treatment of cluster headache using anti-cgrp antibodies
WO2024067463A1 (zh) * 2022-09-27 2024-04-04 苏州阿尔脉生物科技有限公司 苯并[7]环烯类衍生物、包含其的药物组合物及其医药用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE571507A (hu) * 1957-09-30
US3624142A (en) * 1964-09-10 1971-11-30 Merck & Co Inc Substituted biphenyl acetic acid derivatives
US4495202A (en) * 1983-06-22 1985-01-22 Eli Lilly And Company Terphenyl derivatives and pharmaceutical uses thereof
US4613611A (en) * 1983-10-14 1986-09-23 American Cyanamid Company Method of treating diabetes mellitus using arylglyoxals
ATE160345T1 (de) * 1993-01-15 1997-12-15 Searle & Co 3,4-diarylthiophene und analoga davon, sowie deren verwendung als entzündungshemmende mittel

Also Published As

Publication number Publication date
CN1125044C (zh) 2003-10-22
EP0783486A1 (en) 1997-07-16
CA2200707A1 (en) 1996-04-04
NZ293859A (en) 1998-08-26
SK40497A3 (en) 1998-05-06
DE69512797D1 (en) 1999-11-18
PL180948B1 (pl) 2001-05-31
GR3031763T3 (en) 2000-02-29
EP0783486B1 (en) 1999-10-13
CZ296974B6 (cs) 2006-08-16
WO1996010012A1 (en) 1996-04-04
FI971312A (fi) 1997-03-27
FI971312A0 (fi) 1997-03-27
MX9701893A (es) 1997-06-28
ATE185558T1 (de) 1999-10-15
DE69512797T2 (de) 2000-04-27
JPH10506894A (ja) 1998-07-07
AU703105B2 (en) 1999-03-18
ES2139943T3 (es) 2000-02-16
CZ87297A3 (cs) 1998-02-18
CN1166167A (zh) 1997-11-26
SK283023B6 (sk) 2003-02-04
US5593994A (en) 1997-01-14
CA2200707C (en) 2006-08-08
KR100367378B1 (ko) 2003-11-22
HUT77344A (hu) 1998-03-30
AU3640995A (en) 1996-04-19
DK0783486T3 (da) 2000-01-31
PL319385A1 (en) 1997-08-04
FI116568B (fi) 2005-12-30
JP3753434B2 (ja) 2006-03-08
UA70275C2 (en) 2004-10-15
BR9509212A (pt) 1998-01-27
US5932586A (en) 1999-08-03
RU2184109C2 (ru) 2002-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227862B1 (en) Ortho substituted benzene and pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU599029B2 (en) Ascorbic acid derivatives, production and use thereof
JP6440690B2 (ja) シクロアルキル酸誘導体、その製造方法、およびその医薬適用
TWI465443B (zh) Piper with PGDS inhibitory effect Compounds
TW200813010A (en) Derivatives of 1-phenyl-2-pyridynyl alkylene alcohols as phosphodiesterase inhibitors
EP1756040A1 (en) Phenyl carboxamide compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
JP2005508948A (ja) 選択性の優れたシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤としての１ｈ−インドール誘導体
JP2015537011A (ja) ピロールスルホンアミド誘導体、その製造法およびその医療用途
WO2012119941A1 (en) Peptidyl nitrilcompounds as peptidase inhibitors
JPH11500748A (ja) Ｃｏｘ−２阻害剤のプロドラッグとしての３，４−ジアリール−２−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロフラン
JP2009007258A (ja) Ｐａｉ−１産生抑制作用を有する３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体
JP6180432B2 (ja) アザアダマンタン誘導体およびその使用
WO2019196714A1 (zh) 作为dhodh抑制剂的n-取代丙烯酰胺衍生物及其制备和用途
HU224354B1 (hu) 2-Aminoindán-származékok alkalmazása és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPH01104038A (ja) アラルキルアミノアルコキシフェニル誘導体、その製法およびそれを含有する組成物
JP2015531398A (ja) アルドステロンシンターゼインヒビター関連用途としてのインドリン化合物
CA2140953A1 (en) Polyhydronorharman synthase inhibitors
JP2009515864A (ja) アルツハイマー病の治療用テトラヒドロインドール誘導体
WO2005073183A1 (ja) アリールスルフィド誘導体
JPH0625178B2 (ja) アミノケトン誘導体及びその用途
WO1998025913A1 (fr) Nouveaux derives [3h]-benzoxazole-2-thiones et [3h]-benzothiazole-2-thiones substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2024067566A1 (zh) 饱和环类衍生物、包含其的药物组合物及其医药用途
HUT53615A (en) Process for producing thioformamide derivataives and pharmaceutical compositions comprising same
WO2001009130A1 (fr) COMPOSES TRICYCLIQUES A ACTIVITES INHIBANT sPLA¿2?
JP2005504823A (ja) 神経栄養剤としてのトリアゼピン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: E.I. DU PONT DE NEMOURS AND COMPANY, US