NO312759B1 - Karboksylsyrederivater med kondensert ring - Google Patents

Karboksylsyrederivater med kondensert ring Download PDF

Info

Publication number
NO312759B1
NO312759B1 NO19984331A NO984331A NO312759B1 NO 312759 B1 NO312759 B1 NO 312759B1 NO 19984331 A NO19984331 A NO 19984331A NO 984331 A NO984331 A NO 984331A NO 312759 B1 NO312759 B1 NO 312759B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
nmr
title compound
pyrrolyl
prepared
brs
Prior art date
Application number
NO19984331A
Other languages
English (en)
Other versions
NO984331L (no
NO984331D0 (no
Inventor
Hiroyuki Yoshimura
Katsuya Tagami
Makoto Okita
Mitsuo Nagai
Naoki Kobayashi
Seiichi Kobayashi
Shigeki Hibi
Yasushi Okamoto
Takayuki Hida
Kouichi Kikuchi
Takashi Sato
Yumiko Nagasaka
Kenji Tai
Naoki Tokuhara
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of NO984331D0 publication Critical patent/NO984331D0/no
Publication of NO984331L publication Critical patent/NO984331L/no
Publication of NO312759B1 publication Critical patent/NO312759B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Karboksylsyrederivater med kondensert ring og representert ved den generelle formel () og farmakologiske tålbare salter derav som kan tilveiebringe medisiner med utmerkede retinsyrereseptoragonist-aktiviteter, hvor symbolet representerer en enkeltbinding, og hvor hver av X, Y, Z, P, Q U, V og W representerer -0-, -S- eller en gruppe med formelen (a) hvor(k:-8) representerer hydrogen, halogen, eventuelt substituert lavere alkyl osv., og Reller Rrepresenterer en gruppe med formel (b) hvor ringene A og B hver representerer uavhengig av hverandre et eventuelt substituert aromatisk hydrokarbon eller en usubstituert heterocyklisk ring, og D representerer en eventuelt beskyttet karboksylgruppe.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører et karboksylsyrederivat med en kondensert ring og et farmakologisk tålbart salt derav, eller et hydrat av saltet. Mere spesielt vedrører oppfinnelsen et nytt karboksylsyrederivat som har en kondensert ring og som utviser agonisme for retinsyrereseptorer og et farmakologisk tålbart salt derav eller et hydrat av saltet.
Oppfinnelsen vedrører også en retinsyrereseptoragonist, et medikamentpreparat samt anvendelse av karboksylsyrederivatet ifølge oppfinnelsen.
Retinsyre er en substans som er essensiell for vekst og livs-underhold i mennesker og andre pattedyr. Det er kjent at retinsyre virker som en morfogenesefaktor i ontogenese og virker forskjellig i differensiering og proliferasjon av celler hos voksne. Det er f.eks. kjent at syren deltar i horndannelse, dannelse av hår, talgkjertelfunksjoner osv. med hensyn til epidermis, i metabolismen av ben og brusk når det gjelder bindevev, i regulering av immunfunksjoner med hensyn til immunsystemet, i differensiering av nerveceller i forbindelse med nervesystemet, i differensiering og proliferasjon av blodceller med hensyn til blodsystemet, og i lipidmeta-bolismen, mineralmetabolismen og den basale metabolisme osv. Disse forskjellige fysiologiske virkninger av retinsyre ut-vises ved forskjellige kontrollmekanismer gjennom retinoid-reseptorfamilien tilstede i cellekjernen, f.eks. ved å regulere ekspresjonen av transkripsjonsaktivatorer, ved å regulere ekspresjonen av enzymer som kollagenase, deres plasminogenaktivator eller tyrosinkinase, eller ved å regulere dannelsen av cytokiner som IL-6.
Forbindelsene mellom de ovennevnte fysiologiske virkninger av retinsyre og forskjellige sykdommer er etterhvert blitt gradvis belyst, og særlig har differensierings-induserende terapi med all-trans retinsyre tiltrukket seg oppmerksomhet som en ny terapeutisk metode for enkelte cancerformer som akutt promyelocyttleukemi.
Med hensyn til retinsyre har der imidlertid fremkommet problemer med toleranse som skyldes induksjon av P4 5 0 som er et levermetabolismeenzym, negative virkninger som skyldes akkumulering og andre problemer. I denne forbindelse har man forventet forskning og utvikling av nye retinoid-relaterte forbindelser som kan erstatte retinsyre som preventive og terapeutiske legemidler for forskjellige sykdommer.
Under de ovennevnte forhold har man i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse funnet at de ønskede formål kan oppnås med karboksylsyrederivater med kondenserte ringer og som vil bli beskrevet, og den foreliggende oppfinnelse er gjennomført på grunnlag av dette.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således et karboksylsyrederivat med en kondensert ring som er representert ved den generelle formel:
hvor A er:
a) naftyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt blant: ci"c6 alkyl, furyl, OH, C1- C6 alkoksy, C2-C7 alkenyl,
fenyl, C1-C6 alkoksy-C1-C6-alkyl og tienyl,
b) benzofuranyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt blant: C1- C6 alkyl, halogen, C2-C7 alkenyl, C2-C7 alkynyl, C^-Cg alkoksy, fenoksy, C^-Cg-alkoksy-C-L-Cg-alkyl, CF3, fenyl, C-L-Cg-alkoksy-C^-Cg-alkoksy-C-L-Cg-alkyl og CN, c) benzotienyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt blant:
halogen og Cx-C6 alkyl,
d) indanofuranyl,
e) naftofuranyl,
f) acenaftenyl,
g) kromenyl. eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt blant:
C1- C6 alkyl, Cx- C6 alkoksy, halogen og CF3,
B er:
a) fenyl substituert med en eller flere substituenter valgt blant: Cx- C6 alkoksykarbonyl, karboksy, Cx- C6 alkyl og
halogen,
b) pyridyl substituert med karboksy,
c) naftyl substituert med karboksy,
d) furyl substituert med karboksy,
e) tienyl substituert med karboksy,
C er:
hydrogen eller halogen,
X er:
NR, S, 0 hvor R er H eller C^-Cg alkyl,
og et farmakologisk tålbart salt derav eller et hydrat av saltet.
Videre vedrører den foreliggende oppfinnelse anvendelse av det ovennevnte karboksylsyrederivat med en kondensert ring eller et farmakologisk tålbart salt derav eller et hydrat av saltet for fremstilling av et legemiddel egnet for sykdommer mot hvilke retinsyrereseptoragonisme er effektiv.
Videre vedrører oppfinnelsen også et medikamentpreparat som inneholder en farmakologisk effektiv mengde av et karboksylsyrederivat som angitt i krav 1 eller et farmakologisk tålbart salt derav eller et hydrat av saltet og en farmakologisk tålbar bærer.
Endelig vedrører oppfinnelsen en retinsyrereseptoragonist som er et karboksylsyrederivat som angitt i krav 1 eller et farmakologisk tålbart salt derav eller et hydrat av saltet.
I den ovennevnte definisjon av formelen (A), vil betegnelsen "halogen" referere til fluor, klor, brom eller jord.
Betegnelsen C1- C6 alkyl refererer til en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer. Eksempler derpå omfatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 1,2-dimetylpropyl, 1,1-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 2-etyl-propyl, n-heksyl, 1,2-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 1,1-dietylpropyl, 2,2-dietylpropyl, 1,2-dietylpropyl, l-etyl-2-metyl-propyl, l-metyl-2-etylpropyl og 1,1-dietyletyl.
Betegnelsen Cx- C6 alkoksy refererer til en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med fra 1 til 6 karbonatomer. Eksempler derpå inkluderer metoksy, etoksy, n-propoksy, iso-propoksy, n-butoksy, sec-butoksy, tert-butoksy, n-pentyloksy, 1,2-dimetylpropyloksy, 1,1 dimetylpropyloksy, 2,2-dimetylpropyloksy, 2-etylpropyloksy, n-heksyloksy, 1,2-dimetylbutyloksy, 2,3-dimetylbutyloksy, 1,3-dimetylbutyloksy, 1-etyl-2-metylpropyloksy og l-metyl-2-etylpropyloksy.
Eksempler på de farmakologisk tålbare salter i henhold til den foreliggende oppfinnelse omfatter uorganiske salter som -hydroklorider, hydrobromider, sulfater og fosfater, salter av organiske syrer som acetater, maleater, tartrater, metan-sulfonater, benzensulfonater og toluensulfonater, og amino-syresalter som aspartater og glutamater.
Når forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er tilstede som optiske isomerer, omfatter den foreliggende oppfinnelse også slike optiske isomerer.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan lett fremstilles ved vanlig anvendte prosedyrer eller kombinasjoner av to eller flere av dem. Ett eksempel på fremstillingsprosessen skal nå beskrives.
Fremstillingsprosedyre 1
Forbindelser representert ved formel (A) omfattende en pyrrolring kan fremstilles ved hjelr> av følgende prosess.
I dette trinn fremstilles en allylalkohol (2) ved å reagere t aldehyd (1) med et organometallreagens på vanlig måte.
Organometallreagenset omfatter Grignardreagenser, organo-litiumreagenser, organosinkreagenser, organokopperkomplekser osv. Skjønt ethvert løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen kan anvendes i dette trinn, er anvendelsen av et eterløsningsmiddel som eter eller tetrahydrofuran foretrukket. Reaksjonstemperaturen kan strekke seg fra -78°C til kokepunktet for løsningsmiddelet, foretrukket fra -78°C til 20°C.
(Trinn 2)
I dette trinn blir allylalkoholen (2) fremstilt i trinn (1) oksydert til et vinylketon (3) på vanlig måte.
Skjønt oksydasjonen kan gjennomføres ved en hvilken som helst konvensjonell prosedyre, er bruk av et passende oksydasjons-middel foretrukket. Eksempler på oksydasjonsmiddelet omfatter aktivert mangandioksyd, pyridiniumklorkromat, pyridiniumdikromat, Dess-Martin reagens og Swern oksydasjons-reagens. Skjønt ethvert organisk løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen kan anvendes for oksydasjonen, er bruk av diklormetan, kloroform eller aceton foretrukket. Reaksjonstemperaturen kan strekke seg fra omtrent -78°C til kokepunktet for løsningsmiddelet, foretrukket fra omtrent -7 8°C til 20°C.
(Trinn 3)
I dette trinn fremstilles et diketon representert ved formel (5) fra vinylketonet (3) fremstilt i trinn (2) og et aldehyd (4) i henhold til prosessen etter Stetter et al. som er beskrevet i Org. Synth. 65, 26.
I dette trinn kan bedre resultater oppnås ved anvendelse av en tiazoliumsaltkatalysator. I et slikt tilfelle er det foretrukket å anvende trietylamin, natriumacetat e.l. som basen. Videre kan løsningsmiddelet som anvendes i den ovennevnte reaksjon være metanol, etanol, N,N-dimetylformamid e.l. Reaksjonstemperaturen er foretrukket fra omtrent 6 0°C til kokepunktet for løsningsmiddelet.
(Trinn 4)
I dette trinn blir diketonet (5) fremstilt i trinn 3 omdannet til et pyrrol representert ved formelen (6) gjennom en konvensjonell behandling.
Den tilsiktede forbindelse (6) kan f.eks. fremstilles ved å reagere diketonet (5) med et ammoniumsalt som et ammoniumacetat eller et primært amin. I dette tilfellet kan et alko-holisk løsningsmiddel som metanol eller etanol eller eddiksyre anvendes som løsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen er foretrukket fra omtrent 70°C til kokepunktet for løsnings-middelet .
(Trinn 5)
I dette trinn blir pyrrolet (6) fremstilt i trinn 4 hydro-lysert på konvensjonell måte til en tilsiktet sluttfor-bindelse som er representert ved formelen (7). I dette trinn kan bedre resultater oppnås ved anvendelse av en base, særlig en vandig oppløsning av litiumhydroksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd e.l. Foretrukne eksempler på løsningsmid-delet som kan anvendes i denne hydrolyse omfatter alkoholer som metanol og etanol og etere som tetrahydrofuran. Reaksjonstemperaturen er foretrukket fra omtrent 2 0°C til kokepunktet for løsningsmiddelet.
I det etterfølgende er en annen prosess beskrevet som vedrører fremstillingen av diketonet (5) som anvendt i ovennevnte fremstillingsprosedyre 1.
Fremstillingsprosedyre 1'
Diketonet (5) kan også fremstilles ved å reagere vinylketonet (8) fremstilt på en liknende måte som i fremstillingsprosedyre 1 med et aldehyd (1) i nærvær av en tiazoliumsaltkatalysator i henhold til prosedyren ifølge Stetter et al. I denne prosedyre kan bedre resultater oppnås ved anvendelse av trietylamin, natriumacetat e.l. som basen. Løsningsmiddelet som anvendes i denne prosedyre omfatter alkoholer som metanol og etanol, N,N-dimetylformamid osv. Reaksjonstemperaturen er foretrukket fra omtrent 60°C til kokepunktet for løsnings-middelet .
Farmakologiske forsøkseksempler skal nå beskrives for å illu-strere effektene av den foreliggende oppfinnelse.
Farmakologisk forsøkseksempel 1
Reseptorbindingsanalyse ved anvendelse av kierneekstrakt-fraksjon av celler som bærer RAR gener som er transferert inn i dem.
Humane RAR a, p og y gener ble transferert inn i BHK (Baby Hamster Kidney) celler for å fremstille celler som konstant uttrykker RAR a, P og y proteiner. Et forsøkssystem for å måle den spesifikke binding av all-trans retinsyre for RARer "ble konstruert ved anvendelse av en kjerneekstraktfraksjon av cellene, og den evne som hver forbindelse har til å binde RARene ble bestemt ved å måle inhiberingen overfor den spesifikke binding. Videre ble hver forbindelses selektivitet blant RARer bestemt ved å sammenligne forbindelsens evne til å binde RARer med hverandre.
(1) Forsøksmetode
a) Fremstilling av kjerneekstraktfraksjon
De ovennevnte BHK celler (5 x IO<8>) inn i hvilke RAR gener var
blitt transferert ble suspendert i 15 ml av en oppløsning A (natriumfosfat (pH 7,4) : 5 mM, monotioglyserol: 10 mM, glyserol: 10% (v/v), fenylmetylsulfonylfluorid (PMSF): 1 mM,
aprotinin: 10 /xg/ml og leupeptin: 25 fig/ ml) . Den oppnådde suspensjon ble homogenisert og sentrifugert for å fjerne den oppnådde supernatant. Det oppnådde sediment ble suspendert i 15 ml oppløsning B (tris-HCl (pH 8,5) : 10 mM, monotioglyserol : 10 mM, glyserol : 10% (v/v), PMSF: 1 mM, aprotinin: 10 /xg/ml, leupeptin: 25 /zg/ml og KC1: 0,4 M) . Den oppnådde suspensjon fikk stå ved 4°C i 1 time og underkastet ultrasentrifugering under betingelser med 100.000 x g, 4°C og 1 time. Den oppnådde supernatant ble lagret som kjerne-ekstraktf raks jonen i en frossen tilstand ved -80°C inntil bruk (METHODS IN ENZYMOLOGY, 18 9, 248).
b) Reseptor-bindingsforsøk
180 /zl av den ovennevnte fraksjon og 10 /il av en fortynning
av all-trans retinsyre eller en testforbindelse ble tilsatt til hver brønn i en 96-brønns plate fremstilt av polypropy-len, etterfulgt av tilsetning av 10 /xl 10 nM <3>H-all-trans retinsyre. Den oppnådde plate fikk stå ved 4°C i 16 timer. En oppløsning som inneholdt 3% aktivt kull og 0,3% dekstran ble tilsatt til den oppnådde reaksjonsblanding. Den oppnådde blanding ble sentrifugert for å fjerne fri <3>H-all-trans retinsyre. Radioaktiviteten av den oppnådde supernatant ble bestemt ved anvendelse av en seintillasjonsteller. Den
■spesifikke binding for hver RAR ble bestemt ved å anta at radioaktiviteten funnet når 500 ganger så mye all-trans retinsyre ble tilsatt er den ikke-spesifikke binding og subtrahere denne fra den ovennevnte bestemte radioaktivitet. Forbindelsene som vil bli beskrevet i det etterfølgende inhiberer bindingen av <3>H-all-trans retinsyre avhengig av konsentrasj onen.
(2) Forsøksresultater
Konsentrasjonen hvorved bindingen av <3>H-all-trans retinsyre for hver reseptor inhiberes med 50%, dvs. IC50 ble beregnet fra den spesifikke binding for RAR, og de relative aktiviteter er gitt i tabell 1, som ble beregnet ved å anta at IC50 verdien for all-trans retinsyre var 1.
Farmakologisk forsøkseksempel 2
Måling av aktivitetene av akselerering av transkripsjon gjennom RARer.
Humane RAR ekspresjonsvektorer og sekretorisk alkalisk fos-fatase (PLAP) genvektorer (PLAP vektorer) inneholdende i en tilstand integrert inn i oppstrømsretningen, en kompetent sekvens hvis ekspresjon inhiberes gjennom binding med RAR avhengig av en ligand, ble transferert temporært inn i COS-l (afrikansk grønnape-nyreceller) , og PLAP som var blitt dannet avhengig av en ligand og utskilt i et dyrkingsmedium ble analysert ved hjelp av kjemiluminescensmetoden for å bestemme den transkripsjons-akselererende aktivitet for hver forbindelse. Videre ble selektiviteten av hver forbindelse blant RARer bestemt ved å sammenligne de transkripsjons-akselererende aktiviteter av forbindelsen for reseptorene med hverandre.
(1) Forsøksmetode
På en 6 0-mm dyrkingsskål ble det spredt ut 2,5 x 10<4> COS-1 celler. Fire døgn deretter ble humane RAR a, p og y ekspresjonsvektorer og PLAP vektorer transferert inn i cellene, hver i en mengde på 4 [ ig ved lipofeksjonsmetoden. Dagen etter ble de oppnådde celler utvunnet og anbragt på en 96-brønns dyrkingsplate i en mengde på 2 x 10<4> pr. brønn. 4 timer senere ble cellene anbragt på et medium inneholdende føtalt bovint serum som var behandlet med aktivt kull, etterfulgt av tilsetning av en fortynning av all-trans retinsyre eller en testforbindelse. Etter 36 timer ble supernatanten utvunnet og de oppnådde prøver ble behandlet ved 65°C i 10 min. for å eliminere ikke-spesifikk aktivitet. 5 /il av hver prøve ble blandet med 60 fil av en 2 8 mM natriumkarbonatbuf f er (pH 10) , etterfulgt av tilsetning av 75 /ti Smilight (handels-navn, et produkt fra Sumitomo Metal Industries, Ltd., sub-strat for kjemiluminescens). Den oppnådde blanding ble reagert ved 3 7°C i 30 min. og luminescensintensiteten ble bestemt. Forbindelsene som skal beskrives i det etter-følgende induserte transkripsjonsaktiviteten av RARer avhengig av konsentrasjonen.
(2) Forsøksresultater
Med transkripsjonsaktivitet indusert ved 1 /xM all-trans retinsyre antatt til å være lik 10 0%, ble konsentrasjonen hvori 3 0% av aktiviteten ble utvist, dvs. ED3 0, beregnet for hver forbindelse. De relative aktiviteter av forbindelsene for hver reseptor er gitt i tabell 2, som ble beregnet ved å anta ED3 0 verdien for all-trans retinsyre til å være lik 1. De ovennevnte farmakologiske forsøkseksempler har vist at karboksylsyrederivatene som er representert ved formelen (A) eller farmakologisk tålbare salter derav utviser retinsyrereseptoragonisme. Følgelig er derivatene i henhold til oppfinnelsen anvendbare som forebyggende og terapeutiske midler for sykdommer overfor hvilke retinsyrereseptoragonisme er effektiv. Dvs. derivatene kan anvendes som forebyggende og terapeutiske midler for forskjellige unormalheter i forbindelse med horndannelse og hudsykdommer som xeroderma pigmentosum, psoriasis, arthropathia psoriatica, akne eller leuko-plaki, forskjellige alopesitilstander som alopecia areata, seboréisk alopesi eller cachectisk alopesi, forskjellige osteoporoser og osteopeiiier som postmenopausal osteoporose, senil osteoporose, steroidal osteoporose, idiopatisk osteoporose, diabetisk osteopeni, reumatoid osteopeni eller renal osteomalasi, sykdommer i ben og ledd som ektopisk hyperostose, osteoartritt eller skulder periartritt, autoimmune sykdommer som kronisk reumatoid artritt, multippel sklerose, systemisk lupus erythematosus, Behcet's sykdom, mycosis fungoides, systemisk skleroderma, plutselig trombocytopenisk purpura, myasthenia gravis, dermatomyositt eller nodulær arteriosklerose, forskjellige leukemier som akutt promyelocytisk leukemi, akutt myelocytisk leukemi eller kronisk leukemi, frastøtninger i forbindelse med organtrans-plantasjoner, transplantat-mot-vert sykdommer (GVHD) i benmargstransplantasjon eller stamcelletransplantasjon, nefropatier som nefrotisk syndrom, glomerulonefritt, maligne lymfomer som mycosis fungoides, skvamøse cellekarsinomer som skvamøst cellekarsinom i hode og hals, faste karsinomer som blærecancer, pulmonal cancer, øsofagus karsinom, karsinom i hode og hals, tykktarmscancer, prostatacancer eller pankreas cancer, inflammasjoner og allergiske sykdommer som atopisk dermatitt eller astma,, immundefekter og gjenstridige infeksjoner som immundefekte sykdommer, infeksjoner med cyto-megalovirus som skyldes nedsatt immunfunksjon eller av føtus -eller opportunistisk infeksjon, hypertyreoidisme, hyper-kalsemi, forskjellige fibroser som pulmonal fibrose, hepatisk fibrose eller hepatisk cirrhose, aterosklerose og restenose etter rekonstruktiv operasjon av blodsirkulasjon, andre ikke-maligne hyperplastiske sykdommer som endometrial hyperplasi, benign prostata-hypertrofi, proliferativ vitreoretinopati og dysplasi, sykdommer relatert til metabolisme og transport av lipider som hyperlipidemi, diabetes, sår, syndromet med tørre øyne, eller hudskader på grunn av sol, og apoptose-induk-sjons-akseleratorer.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har lav toksisitet og en høy grad av sikkerhet og de er således anvendbare også i denne forbindelse.
Når forbindelsene i henhold til oppfinnelsen skal administreres for de ovennevnte sykdommer, kan administreringsmåten passende velges. De kan spesifikt administreres oralt som forebyggende eller terapeutiske midler i form av tabletter, pulvere, granuler, kapsler, siruper e.l., eller de kan administreres parenteralt i form av stikkpiller, injeksjoner, eksterne preparater eller dråper.
Skjønt doseringen av forbindelsen i stor grad avhenger av
typen sykdom, graden av symptom, intervallet fra tidspunktet hvor man ble syk og til den første administrering, pasientens alder, kjønn og sensitivitet e.l., kan forbindelsen generelt administreres i en dosering på omtrent 0,03 til 1.000 mg,
foretrukket fra 0,1 til 500 mg og ytterligere foretrukket fra 0,1 til 10 0 mg pr. voksen person pr. døgn i flere porsjoner.
Når forbindelsen administreres som en injeksjon, er doseringen av forbindelsen generelt fra omtrent 1 til 3 000 rø/kg, foretrukket fra omtrent 3 til 1000/xg/kg.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan utformes til farmasøytiske preparater ved anvendelse av vanlig anvendte preparatbærere i henhold til konvensjonelle prosedyrer.
"Spesielt, kan et fast farmasøytisk preparat for oral administrering i henhold til oppfinnelsen utformes ved å tilsette et fyllstoff, bindemiddel, en desintegrator, et smøremiddel, fargestoff, corrigens, antioksydasjonsmiddel osv. til et prinsipalt middel, og forming av den oppnådde blanding til
tabletter, belagte tabletter, granuler, pulvere, kapsler e.l. i henhold til konvensjonelle prosesser.
Eksempler på fyllstoffer omfatter laktose, maisstivelse, sukrose, glukose, sorbitol, krystallinsk cellulose og si1isiumdioksyd.
Eksempler på bindemiddel omfatter polyvinylalkohol, poly-vinyleter, etylcellulose, metylcellulose, akasie, tragant, gelatin, skjellakk, hydroksypropylcellulose, hydroksypropyl-metylcellulose, kalsiumsitrat, dekstrin og pektin, og eksempler på smøremiddel omfatter magnesiumstearat, talkum, poly-etylenglykol, silika og herdede vegetabilske oljer.
Fargestoffet omfatter dem som er godkjent som farmasøytiske tilsetningsstoffer. Corrigensen omfatter kakaopulver, mentol, aromatisk pulver, mintolje, borneol, pulverformet kanelbark osv. Antioksydasjonsmiddelet omfatter dem som er godkjent som farmasøytiske tilsetningsstoffer, f.eks. askor-binsyre og a-tokoferol. Tablettene og granulene kan selv-følgelig være belagt med sukker, gelatin e.l. etter behov.
En injeksjon i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan utformes ved en konvensjonell prosedyre som omfatter tilsetning av en pH regulator, buffer, suspensjonsmiddel, solubiliserende middel, stabilisator, tonisitetsmiddel, antioksydasjonsmiddel og/eller konserveringsmiddel til et prinsipalt middel etter behov og om nødvendig frysetørke den oppnådde blanding. En slik injeksjon kan administreres intrave-nøst, subkutant eller intramuskulært.
Eksempler på suspensjonsmiddelet omfatter metylcellulose, polysorbat 80, hydroksyetylcellulose, akasie, tragantpulver, karboksymetylcellulose-natrium og polyoksyetylensorbitan--monolaurat.
Det solubiliserende middel omfatter polyoksyetylen-herdet ricinusolje, polysorbat 80, nikotinamid, polyoksyetylen-sorbitanmonolaurat osv.
Eksempler på stabilisator omfatter natriumsulfitt, natrium-metasulfitt og eter. Eksempler på konserveringsmiddelet omfatter metyl-p-hydroksybenzoat, etyl-p-hydroksybenzoat, sorbinsyre, fenol, kresol og klorkresol.
Eksempel
Eksempler vil nå gis for å forenkle forståelsen av den foreliggende oppfinnelse. Data for NMR spektre som gitt i det etterfølgende er dem som er bestemt ved anvendelse av Varian UNITY 4 00 (4 0 0 MHz) spektrometer.
Før eksemplene som illustrerer fremstillingen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, vil fremstillingen av utgangsforbindelser beskrives som undereksempler.
Undereksempel 1
5,8-dimetyl-2-naftaldehyd
25 g 5,8-dimetyltetralon ble oppløst i 200 ml metanol under en nitrogenatmosfære, og 3,0 g natriumborhydrid ble tilsatt til den oppnådde oppløsning ved 0°C. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 0°C i 30 min. og deretter ble en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid og vann tilsatt til den oppnådde blanding i denne rekkefølge. Det oppnådde presipitat ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket til å gi 23,7 g av en alkohol.
Under en nitrogenatmosfære ble 23,7 g av alkoholen oppløst i 6 ml N,N-dimetylformamid og 25 ml fosforoksyklorid tilsatt dråpevis til den oppnådde oppløsning ved 0°C. Etter at til-setningen var fullstendig ble reaksjonsblandingen omrørt under oppvarming ved 100°C i 2 timer og avkjølt til romtemperatur ved henstand. Is-vann og 9 g natriumacetat ble tilsatt til den oppnådde blanding og den oppnådde blanding ble ekstrahert med heksan (2 0 0 ml x 4). De organiske lag ble kombinert, vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Det oppnådde filtrat ble konsentrert til å gi 21,3 g av et urent aldehyd.
Under en nitrogenatmosfære ble 2 0,9 g av dette urene aldehyd oppløst i 300 ml dioksan etterfulgt av tilsetning av 50,9 g diklordicyanobenzokinon. Den oppnådde blanding ble oppvarmet med tilbakeløp i 1,5 timer og avkjølt til romtemperatur ved henstand. Deretter ble 500 ml toluen tilsatt til den oppnådde blanding for derved å danne et presipitat. Den oppnådde presipitatholdige blanding ble filtrert og filterkaken ble vasket med toluen flere ganger. Filtratet ble konsentrert og det oppnådde urene produkt ble renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 10,3 g av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller.
!H-NMR(CDC13,400MHz) 5 ;
2.69(s,3H), 2.76(s,3H), 7 . 31 (d,1H,J=7.2Hz) ,
7.37(d,1H,J=7.2Hz), 7.9 9(dd,1H,J-l.6,8.8Hz),
8.11(d,lH,J=8.4Hz), 8.51 (d,1H,J-1.6Hz) , 10.2(s.lH).
Undereksempel 2
5,7-dimetyl-2-naftaldehyd
Tittelforbindelsen ble oppnådd i form av en olje på liknende måte som i undereksempel 1 med unntak av at 5,7-dimetyl-l-tetralon ble anvendt som utgangsforbindelsen.
1H - NMR (CDC1 3 , 400 MH z ) $
2.50(s,3H), 2.68(s,3H), 7.32(s,lH), 7.62(s,lH),
7.91(dd,1H,J = l. 6, 8 . 4Hz) , 8.03(d,1H,J=8 . 4) ,
8.23(d,1H,J=l.6Hz), 10.14(s,lH).
Undereksempel 3
2-cyano-5,6,7,8-tetrametylnaftalen
Under en nitrogenatmosfære ble 4,6 ml diisoprbpylamin oppløst i 30 ml tetrahydrofuran og en 1,6 M oppløsning av n-butyl-litium i heksan ble tilsatt dråpevis til den oppnådde opp-løsning ved -2 0°C. Således ble LDA oppnådd. En oppløsning (10 ml) av 3,7 g p-cyanopropionaldehyddimetylacetal i tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis til LDA ved -7°C, og den oppnådde blanding ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time. Deretter ble en oppløsning (10 ml) av 4,7 g 2,3,4,5-tetrametylbenzaldehyd i tetrahydrofuran tilsatt dråpevis til den oppnådde blanding ved -7 8°C og temperaturen i reaksjonsblandingen ble deretter sakte økt til -20°C. Den oppnådde blanding ble behandlet med en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid og ekstrahert med etylacetat (50 ml x 3). De organiske lag ble kombinert, vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Det oppnådde filtrat ble konsentrert til å gi et urent produkt. "Dette urene produkt ble renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 8,8 g av en benzylalkohol som en olje.
Benzylalkoholen (1,0 g) ble oppløst i 10 ml metanol og opp-løsningen ble dråpevis tilsatt til 50 ml av en 20% vandig oppløsning av svovelsyre under tilbakeløp i løpet av 10 min. Den oppnådde blanding ble videre oppvarmet med tilbakeløp i 1 time og deretter ble reaksjonen stanset. Den oppnådde reaksjonsblanding ble avkjølt til romtemperatur ved henstand og ekstrahert med etylacetat (50 ml x 2). De organiske lag ble kombinert, vasket påfølgende med vann, en mettet vandig opp-løsning av natriumkarbonat og en saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert til å gi 0,65 g av tittelforbindelsen som urene krystaller.
JH-NMR(CDC13,400MHz) 5 ;
2.45(s,3H), 2.46(s,3H), 2.62(s,3H), 2.63(s,3H),
7.5 6(dd,lH,J-1.6,8.8Hz) , 8.0 9 (d,1H,J=8.8Hz) ,
8 .42 (d,1H,J=l.6H) .
Undereksempel 4
5,6,7, 8-tetrametyl-2-naftaldehyd
Under en nitrogenatmosfære ble 0,8 g 2-cyano-5,6,7,8-tetra-metylnaftalen oppløst i 30 ml tetrahydrofuran og 5,7 ml av en 1,0 M oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i heksan ble tilsatt til den oppnådde oppløsning ved 0°C. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer, behandlet påfølgende med metanol og en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid og ekstrahert med etylacetat (50 ml x 2). De organiske lag ble kombinert, vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Det oppnådde filtrat ble konsentrert og det oppnådde urene produkt ble renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 0,68 g av tittelforbindelsen som en olje.
1H - NMR (CDCl 3 , 4 0 0MHz ) 8
2.46(s,3H), 2.47(s,3H), 2.65{s,3H), 2.72(s,3H),
7.90 (dd,1H,J=l.6,8.8Hz) , 8.14(d,lH,J=8.8Hz),
8.55(d,1H,J=l.6Hz), 10.16(s,lH).
Undereksempel 5
2-cyano-7-metoksynaftalen
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra m-anisaldehyd på liknende måte som i undereksempel 3.
1H-NMR(CDC13,400MHz) 5 ;
3.94(s,3H), 7 . 15 (d,1H,J = 2.8Hz) , 7.28 (dd,1H,J=2.4,9.2Hz) ,
7.47(dd,lH,J=1.6,8.4Hz), 7.78(d,lH,J=9.2Hz), 7 . 83 (d,1H,J=8.4Hz) , 8.11(s,lH).
Undereksempel 6
7 -cyano-2-metoksy-1-naftaldehyd
Under en nitrogenatmosfære ble 3,7 g 2-cyano-7-metoksynaf-talen oppløst i 40 ml diklormetan og 6,6 ml titantetraklorid og 4,6 ml diklormetylmetyleter ble dråpevis tilsatt til den oppnådde oppløsning ved 0°C i denne rekkefølge. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. og avkjølt til 0°C igjen. Vann ble tilsatt til den oppnådde blanding for å stanse reaksjonen, og den oppnådde blanding ble ekstrahert med diklormetan (10 0 ml x 2). Det organiske laget ble kombinert, vasket påfølgende med vann, en mettet vandig opp-løsning av natriumbikarbonat og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert og de oppnådde urene krystaller ble vasket med eter og tørket til å gi 3,3 g av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller.
1H-NMR(CDC13,4 0 0MHz) 6
4.10(S,3H), 7.48(d,1H,J=8.8Hz) , 7 . 57 (dd, 1H,J=1.2,8.4Hz) ,
7.86(d,1H,J=8.4Hz), 8.11(d,1H,J=8.8Hz), 9.74(s,lH),
10.87 (s,1H) .
Undereksempel 7
2 -cyano-7-metoksy-8-metylnaftalen
Under en nitrogenatmosfære ble 1,5 g 7-cyano-2-metoksy-l-naftaldehyd suspendert i 100 ml etanol og 0,14 g natriumborhydrid ble tilsatt til den oppnådde suspensjon ved 0°C. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og avkjølt til 0°C igjen. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av vann og fortynnet saltsyre, og den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat (100 ml x 2). De organiske lag ble kombinert, vasket påfølgende med vann, en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat og saltoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert til å gi 1,5 g av en alkohol.
Under en nitrogenatmosfære ble 1,5 g av alkoholen reagert med 7,5 ml pyridin og 7,5 ml eddiksyreanhydrid ved romtemperatur 1 12 timer etterfulgt av tilsetning av vann. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat (100 ml x 2). De "organiske lag ble kombinert, vasket påfølgende med 2 N saltsyre, vann, en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert til å gi 1,9 g av en acetoksyforbindelse som et fargeløst faststoff.
Deretter ble 1,9 g av acetoksyforbindelsen og 0,4 g 10% palladium/karbon (inneholdende 50% vann) suspendert i 2 00 ml etanol og den oppnådde suspensjon ble underkastet katalytisk hydrogenering under normalt trykk ved en ordinær temperatur i 2 timer. Den oppnådde reaksjonsblanding ble filtrert gjennom celite, og filtratet ble konsentrert. Det oppnådde urene produkt ble renset.ved sillkagelkolonnekromatografi til å gi 1,1 g. av tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff. 1H-NMR (CDC13,400MHz) 5 2.55(s,3H), 3.97(s,3H), 7.40 (d,1H,J=8.8Hz) , 7 . 45 (dd, 1H, J=l. 6 , 8 . 4Hz) , 7 . 76-(d, 1H, J-8 . 8Hz) , 7 . 34 (d,1H,J=8.4Hz) , 8.34(m,lH).
Undereksempel 8
7-metoksy-8-metyl-2-naftaldehyd
Tittelforbindelsen ble oppnådd i form av et fargeløst faststoff ved anvendelse av 2-cyano-7-metoksy-8-metylnaftalen på liknende måte som i undereksempel 4.
'h-NMR(CDC13,400MHz) <5 ;
2.6"4(s,3H), 3.98(s,3H), 7.41(d,1H,J=8.8Hz),
7.78(d,1H, J-9.2Hz) , 7.81(dd,1H,J=l.2 , 8.4Hz), 7 . 87 (d, 1H, J-8 . 4Hz) , 8..46(s,lH), 10.17(s,lH).
Undereksempel 9
2-cyano-7-metoksy-8-etylnaftalen
Under en nitrogenatmosfære ble 2 , 0. g/ 7-cyano-.2-metoksy-1-naftaldehyd suspendert i 60 ml tetrahydrofuran og 4,7 ml av en-3,0 M oppløsning av metylmagnesiumbromid i eter ble tilsatt dråpevis til den oppnådde suspensjon ved -78°C. Den oppnådde blanding ble omrørt ved -7 8°C i 2 timer og deretter ble reaksjonen stanset ved tilsetning av en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid. Vann ble tilsatt til den oppnådde blanding og den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat (100 ml x 2). De organiske lag ble kombinert, vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert til å gi 2,2 g av en alkohol.
Under en nitrogenatmosfære ble 2,2 g av alkoholen reagert med 10 ml pyridin og 10 ml eddiksyreanhydrid ved romtemperatur i
12 timer etterfulgt av tilsetning av vann. Den oppnådde
blanding ble ekstrahert med etylacetat (10 0 ml x 2). De organiske lag ble kombinert, vasket påfølgende med 2 N saltsyre, vann, en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert til å gi 2,2 g av en acetoksyforbindelse som et fargeløst faststoff.
Deretter ble 2,2 g av acetoksyforbindelsen og 0,4 g 10% palladium/karbon (inneholdende 50% vann) suspendert i 2 00 ml etanol og den oppnådde suspensjon ble underkastet katalytisk hydrogenering under normalt trykk ved ordinær temperatur i 6,5 timer. Den oppnådde reaksjonsblanding ble filtrert gjennom celite og filtratet ble konsentrert. Det oppnådde urene produkt ble renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 0,86 g av tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff.
'H-NMR(CDC13,4 0 0MHz) 6 ;
1.23(t,3H,J=7.6Hz), 3.08(q,2H,J=7.6Hz), 3.98(s,3H),
7.41(d,1H,J=9.2Hz), 7.44(dd,1H,J=1.6,8.4Hz),
7.76(d,1H,J=9.2Hz), 7.84(d,1H,J=8.4Hz), 8.35(s,lH).
" TUndereksempel".. 10
7-metoksy-8-etyl-2-naftaldehyd
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et fargeløst faststoff ved anvendelse av 2-cyano-7-metoksy-8-etylnaftalen på liknende måte som i undereksempel 4.
'H-NMR(CDCI3,400MHz) 5 ;
1.27 (t,3H,J=7.6Hz) , 3.18(q,2H,J=7.6Hz), 3.98(s,3H),
7.41(d,lH, J= 8.8Hz) , 7.78 (d, 1H, J=9.2Hz).,
7.80(dd,lH,J-l.2,8.4Hz), 7.88(d,1H,J-8.4Hz), 8.47(s,lH),
10.18(s,1H).
Undereksempel 11
2-cyano-8-metylnaftalen
Under en nitrogenatmosfære ble 0,60 g 2-cyano-7-metoksy-8-metylnaftalen oppløst i 10 ml diklormetan og 6 ml av en 1,0 M oppløsning bortribromid i diklormetan ble tilsatt til den oppnådde oppløsning ved 0°C. Den oppnådde blanding ble om-rørt ved romtemperatur i 24 timer og avkjølt til 0°C igjen. Reaksjonen ble deretter stanset ved tilsetning av vann, og den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat (5 0 ml x 2) . De organiske lag ble kombinert, vasket påfølgende med en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat og saltopp-løsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert og det oppnådde urene produkt ble renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 0,95 g av et triflat som et fargeløst faststoff.
Under en nitrogenatmosfære ble 0,85 g av triflatet, 3 5 mg trifenylfosfin og 12 mg palladiumacetat oppløst i 20 ml vannfritt N,N-dimetylformamid og 1,1 ml trietylamin og 0,21 ml maursyre ble tilsatt dråpevis til den oppnådde oppløsning i denne rekkefølge. Den oppnådde blanding ble omrørt under oppvarming ved 70°C i 6 timer og avkjølt til romtemperatur ved henstand. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid, etterfulgt av tilsetning av vann. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat (50 ml x 2). De organiske lag ble kombinert, vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesium-sulf at og filtrert. Filtratet ble konsentrert og det urene produkt som således ble oppnådd ble renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 0,95 g av et annet triflat som et fargeløst faststoff.
Under en nitrogenatmosfære ble 0,85 g av triflatet, 35 mg trifenylfosfin og 12 mg palladiumacetat oppløst i 20 ml vannfri N,N-dimetylformamid etterfulgt av tilsetning av vann. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat (50 ml x 2) . De organiske lag ble kombinert, vasket med saltopp-løsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert og det oppnådde urene produkt ble renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 0,42 g av -tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff.
1H - NMR (CDC1 3,40 0MHz) 6
2.72(s,3H), 7.44(d,lH,J=6.8Hz), 7.53 (dd,1H,J = 7.2,8.OHz) ,
7.62 (dd,1H,J=l.6,8.4Hz) , 7 . 74 (d,1H,J=8.0Hz) , 7 . 91 (d, 1H, J=8 . 4Hz) , 8.40(s,lH).
. Undereksempel 12
8-metyl-2-naftaldehyd
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et fargeløst faststoff ved anvendelse av^-cyano-S-metylnaftalen på liknende måte som i undereksempel 4.
1H-NMR(CDC13,400MHz) 8
2.79(s,3H), 7 . 42 (d,1H,J = 7.2Hz) , 7.53(dd,1H,J=7.2,8.OHz),
7.76 (d,1H,J=8.0Hz) , 7.93 - 7.97 (m,2H) , 8.51(s,lH),
10.19(s,1H).
Undereksempel 13
2-cyano-8-etylnaftalen
Tittelforbindelsen ble oppnådd som en olje ved anvendelse av 2-cyano-7-metoksy-8-etylnaftalen på liknende måte som i
•undereksempel 11.
1H-NMR(CDCl3,4 0 0MHz) 5
1.39 (t,3H,J=7.6Hz) , 3.12(q,2H,J=7.6Hz), 7.46(d,1H,J=7.2Hz),
7.5 6(dd,1H,J=7.2,8.OHz), 7.60(dd,1H,J=l.6,8.4Hz), 7 .74 (d,1H,J-8.0Hz) , 7.92 (d,1H,J=8.4Hz) , 8.45(s,lH).
Undereksempel 14
8-etyl-2-naftaldehyd
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-cyano-8-etylnaftalen på'liknende måte som i undereksempel 4.
1 H - NMR (CDCl 3 , 4 0 OMHz ) <5
1.36 (t,3H,J = 7.2Hz) , 3.14(q,2H,J=7.2Hz) , 7.38(d,1H,J=6.8Hz) ,
7.50(dd,lH,J=6.8,8.4Hz), 7.70 (d,1H,J=8.4Hz), • 7.88 (d,2H,J=l.2Hz) , 8.50(s,lH). 10.12(s,lH).
. Undereksempel 15
7'-cyano-2'-metoksy-1<1->acetonafton
Under en nitrogenatmosfære ble 1,2 ml oksalylklorid oppløst i 25 ml diklormetan og en oppløsning (5 ml) av 1,4 ml dimetylsulfoksyd i diklormetan ble tilsatt dråpevis til den oppnådde oppløsning ved -78°C. Deretter ble en oppløsning (10 ml) av 1,99 g av alkoholen fremstilt i undereksempel 7 i diklormetan tilsatt dråpevis til blandingen fremstilt i det foregående ved -7 8°C. Den oppnådde blanding ble omrørt i 5 min. etterfulgt av tilsetning av 6,1 ml trietylamin. Temperaturen i den oppnådde reaksjonsblanding ble økt til 0°C og reaksjonen ble stanset ved tilsetning av vann. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat (150 ml x 2) og de organiske lag ble kombinert, vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert og den oppnådde urene krystall ble vasket med heksan og tørket til å gi 1,88 g av tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff.
1H-NMR(CDC1 3 , 400MHz) <5 ;
2.67(s,3H), 4.02(s,3H), 7.44(d,1H,J=9.2Hz),
7.49(dd,1H,J=2.0,8.4Hz), 7.87(d,1H,J=8.4Hz),
7.95 (d,1H,J=9.2Hz) , 8.22(m,lH).
Undereksempel 16
2-cyano-8-isopropenyl-7-metoksynaftalen
Under en nitrogenatmosfære ble 0,62 g kalium-t-butoksyd suspendert i 10 ml toluen og 2,26 g trimetylfosfoniumjodid ble tilsatt til den oppnådde suspensjon ved romtemperatur. Den oppnådde blanding ble omrørt under oppvarming ved 10 0°C i 1 time til å gi en gul suspensjon. Deretter ble 0,84 g 7'-cyano-2'-metoksy-1'-acetonafton tilsatt til den gule suspensjon og den oppnådde blanding ble videre omrørt ved 10°C i 30 min., avkjølt til romtemperatur ved henstand, fortynnet med etylacetat og filtrert gjennom celite. Filtratet ble vasket med en saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert og det oppnådde urene produkt ble renset ved silikagel kolonnekromatografi til å gi 0,78 g av tittelforbindelsen i form av en olje.
1H-NMR(CD C13, 4 0 0 MH Z) 8 ]
2.11(s,3H) ,3.98(s,3H) ,4.96 (m,1H) ,5.58 (m,lH) ,7.44(d,lH,J=8.8
Hz) ,7.45 (dd,1H,J=l.6,8.4Hz) ,7 . 83 (d,1H,J=9.2Hz) ,7.84 (d,1H,J =
8.4Hz),8.37(m,1H).
Undereksempel 17
2 -cyano- 8 -isopropenylnaftalen
Tittelforbindelsen ble oppnådd i form av en olje ved anvendelse av 2-cyano-8-isopropenyl-7-metoksynaftalen på liknende måte som i undereksempel 11.
JH-NMR(CDC13,400MHz) 8
2.21(s,3H), 5.06(m,lH), 5.50(m,lH), 7.43(d,1H,J=7.2Hz),
7.59(t,lH,J=8.0Hz) , 7.59(dd,1H,J=l.6 , 8.4Hz) ,
7.79(d,lH,J=8.0Hz), 7.91(d,1H,J=8.4Hz), 8.48(m,lH).
Undereksempel 18
8-isoproperiyl-2-naftaldehyd
Tittelforbindelsen ble oppnådd i form av en olje ved anvendelse av 2-cyano-8-isopropenylnaftalen'på liknende måte som i undereksempel 4.
1 H-NMR(CDCl3,4 0 0MHz ) 8
2.25(s,3H), 5.10(m,lH), 5 . 51 (rn,1H) , 7 . 4 3 (dd,1H,J=1.2,7.2Hz) , 7.60(dd,lH,J = 7.2,8.0Hz) , 7.81 (d,1H,J=8.0Hz) , 7.94(m,2H),
8.58(m,lH), 10.15(m,1H).
Undereksempel 19
2-cyano-8 -isopropylnaftalen
2-cyano-8-isopropylnaftalen (0,23 g) og 10% palladium/karbon (inneholdende 50% vann) (50 mg) ble suspendert i 20 ml etanol og den oppnådde suspensjon ble underkastet katalytisk hydrogenering ved ordinær temperatur under normalt trykk i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite og filtratet ble konsentrert til å gi et urent produkt. Dette urene produkt ble renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 0,20 g av tittelforbindelsen i form av en olje. xH-NiyiR (CDCL3 , 4 0 0MHz) 5 ;
1,41(d,6H,6.8Hz), 3.71(kvint.,1H,J=6.8Hz),
7.53(d,1H,J=7.2Hz), 7.60(d,lH,J=8.4Hz),
7.61(dd,lH,J=7.2,8.4Hz), 7.74(d,lH,J=8.4Hz),
7 . 92 (d,.lH, J=8 . 4Hz) , 8.53(s,lH).
Undereksempel 2 0
8-isopropyl-2-naftaldehyd
Tittelforbindelsen ble oppnådd i form av en olje ved anvendelse av 2-cyano-8-isopropylnaftalen på liknende måte som i undereksempel 4.
1H-NMR(CDCL3,4 0 0MHz) 5 ;
1,44(d,6H,J=6.8Hz), 3.86(kvint.,1H,J=6.8Hz),
7 . 53 (d, 1H, J = 7 . 2Hz) , 7 . 61 (dd, 1H, J=7 . 2 , 8 . 0Hz) , 7 . 76 (d,1H,J=8.4Hz) , 7.95(m,2H), 8.65(s,lH), 10.19(s,lH). Undereksempel 21 7-cyano-2-metoksy-1-naftol
Tittelforbindelsen ble oppnådd i form av et fargeløst faststoff ved anvendelse av 3-metoksy-2-metoksymetoksybenzaldehyd på liknende måte som' i undereksempel 3.
*H-NMR(CDCl3,400MHz) 6 ]
4.03(s,3H), 7 . 39 (d,1H,J=8.8Hz) , 7.44 (d,2H,J=8.8Hz) ,
7.80 (d, 1H,J=8.8Hz) , 8.55(m,lH).
Undereksempel 22
2-cyano-7-metoksy-8 -trifluormetansulfonyloksynaftalen
"Under en nitrogenatmosfære ble 2,9 g naftol oppløst i 15 0 ml diklormetan og 10,7 g N,N-dimetylaminopyridin og 4,8 ml tri-fluormetansulfonsyreanhydrid ble tilsatt til den oppnådde oppløsning ved 0°C i denne rekkefølge. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 0°C i 1 time og reaksjonen ble stanset ved tilsetning av vann. 6 N saltsyre ble tilsatt til den oppnådde blanding etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (500 ml x 2). De organiske lag ble kombinert, vasket påfølgende med vann, en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat og en saltoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert og det oppnådde urene produkt ble renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 4,3 g av tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff.
1H-NMR(CDCl 3,40 0MHz) 8 \
4.08(s,3H), 7.54(d,1H,J=9.2Hz), 7.58(dd,1H,Jl.6,8.8Hz),
7.93 (d,1H,J=8.8Hz) , 7 . 94 (d,1H,J=8.8Hz) , 8.30(s,lH).
Undereksempel 2 3
2 -cyano-7-metoksy-8 -fenylnaftalen
Under en nitrogenatmosfære ble 1,2 g 2-cyano-7-metoksy-8-trifluormetansulfonyloksynaftalen, 0,66 g fenylborsyre, 0,12 g tetrakistrifenylfosfin-palladium og 1,5 ml trietylamin suspendert i 20 ml vannfri N,N-dimetylformamid. Den oppnådde suspensjon ble omrørt under oppvarming ved 100°C i 1,5 timer og avkjølt til romtemperatur ved henstand. En mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid ble tilsatt til den oppnådde reaksjonsblanding etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (5 0 0 ml x 2). De organiske lag ble kombinert, vasket med en saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert og det oppnådde urene produkt ble renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 0,95 av tittelforbindelsen.
*H-NMR(CDCl3,400MHz) 8
3.87(s,3H), 7 . 30 -7.33 (m,2H) , 7 . 43 - 7 . 55 (m,5H) , 7.88(m,lH),
7.89(d,lH,J=8.4Hz), 7.93(d,lH,J=8.8Hz).
Undereksempel 2 4
2 -cyano-8 - fenylnaftalen
Tittelforbindelsen ble oppnådd i form av et fargeløst faststoff ved anvendelse av 2-cyano-7-metoksy-8-fenylnaftalen på liknende måte som i undereksempel 11.
1H-NMR(CDC13,400MHz) 8 \
7.4 3-7.5 6(m,6H), 7.62(dd,1H,J=l.6,8.4Hz), 7 . 69 (dd, 1H, J=7 . 2, 8 . 0Hz) , 7 . 90 (d, 1H, J<= 8 . 4Hz) ,
7.98(d,1H,J=8.4Hz), 8.29(m,lH).
Undereksempel 25
8-fenyl-2-naftaidehyd
Tittelforbindelsen ble oppnådd som en blekgul olje ved anvendelse av 2-cyano-8-fenylnaftalen på liknende måte som i undereksempel 4.
1H-NMR(CDCl 3,4 0 0MHz) 8
7 . 48-7 . 57 (m,6H) , 7 . 69(dd,1H,J = 7.2, 8.0Hz) , 7.92(d,1H,J=8.4Hz), 7.98(dd,1H,J=l.2,8.4Hz), 8.00(d,1H,J=8.4Hz), 8.39(m,lH), 10.02(s,lH). Undereksempel 2 6 Metyl-4-akryloylbenzoat
En 1,0 M oppløsning (100 ml) vinylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av 13,6 g metyltereftalaldehyde i 15 0 ml tetrahydrofuran ved -7 8°C. Den oppnådde blanding ble omrørt ved den samme temperatur.i "30 min., behandlet med en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid og ekstrahert med etylacetat (2 0 0 ml x 2). De organiske lag ble kombinert, vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert og det oppnådde urene produkt ble renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 11,6 g av en allylalkohol.
Deretter ble 11,6 g av allylalkoholen oppløst i 600 ml diklormetan etterfulgt av tilsetning dertil av 3 g molekylsil (3A) og 27 g pyridiniumbikromat. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer-og filtrert gjennom celite. Filtratet ble konsentrert og det oppnådde urene produkt ble renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 5., 5 g av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller.
^-NMR (CDCl 3 , 4 00MHz ) 8
3.96(s,3H), 6.00(d,1H.J-10.4HZ) . 6.46(d,1H,J-17.2Hz) ,
7.14(dd,1H,J-10.4,17.2Hz), 7.98(d,2H,J=8.4Hz),
8.14(d,2H,J=8.4Hz).
Undereksempel 2 7
4,7-dimetylbenzofuran-2-karbaldehyd
I
Til 100 ml av en oppløsning av 10 g 2,5-dimetylfenol i N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 22,6 g vannfri kaliumkarbonat og 14 , 8 ml bromacetaldehyddietylacetal. Den oppnådde blanding ble omrørt under oppvarming ved 150°C i 2,5 timer, avkjølt til romtemperatur ved henstand og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltopp-løsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsnings-middelet ble avdampet. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 18 g av en eter i form av en fargeløs olje.
Denne eter ble oppløst i 100 ml toluen etterfulgt av tilsetning av 50 g polyfosforsyre. Den oppnådde blanding ble omrørt under oppvarming ved 90°C og under en nitrogenatmosfære i 1 time, avkjølt til romtemperatur ved henstand og helt inn i is-vann. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltopp-løsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsnings-middelet ble avdampet. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 3,5 g 4,7-dimetylbenzofuran som en gul olje.'
Under en nitrogenatmosfære ved -35°C ble 18,4 ml n-butyl-litium (1,56 M heksanoppløsning) tilsatt til 50 ml av en oppløsning av 3,5 g 4,7-dimetylbenzofuran i vannfri tetrahydrofuran, og den oppnådde blanding ble omrørt i 15 min. etterfulgt av den dråpevise tilsetning dertil av 5,6 ml N,N-dimetylformamid. Temperaturen i den oppnådde blanding ble økt til romtemperatur etterfulgt av tilsetning av etylacetat. Det organiske laget ble vasket med en saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet. Den oppnådde urene krystall ble vasket med n-heksan til å gi 2,3 g av tittelforbindelsen som et blekgult faststoff.
^-NMR (CDCI3 , 400MHz) <5 ',
2.53(s,6H), 7.02(d,1H,J=6.8Hz), 7.20(d,1H,J=6.8Hz),
7.59(s,1H) , 9.85 (s,1H) .
Undereksempel 2 8
4,7-dimetylbenzofuran-2-karbaldehyd
Til 200 ml av en oppløsning av 17,4 g 3,6-dimetylsalicyl-aldehyd i N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 32 g vannfritt kaliumkarbonat og 17,8 ml bromacetaldehyddietylacetal. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 150°C i 2,5 timer, avkjølt til romtemperatur ved henstand og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med en saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble
avdampet. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonne--kromatografi til å gi 23,4 g av en eter. Denne eter ble opp-løst i 12 0 ml eddiksyre. Den oppnådde oppløsning ble behandlet med tilbakeløp under en nitrogenstrøm i 8 timer, avkjølt til romtemperatur ved henstand og helt inn i en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med en saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble avdampet. Det oppnådde uorgane produkt ble vasket med heksan til å gi 7,8 g av tittelforbindelsen som et blekgult faststoff.
Undereksempel 2 9
5-fluor-4,7-dimetylbenzofuran-2-karbaldehyd
(A) 5- fluor-2-metoksy-4-metylbenzaldehyd 10 g 4-fluor-3-metylanisol ble oppløst i 80 ml diklormetan og 10 ml titantetraklorid og 7,5 ml diklormetylmetyleter ble
tilsatt påfølgende til oppløsningen ved 0°C. Den oppnådde blanding ble omrørt ved den samme temperatur i 30 min. Reaksjonsblandingen ble helt inn i is-vann, etterfulgt av tilsetning av 3 00 ml etylacetat. Den organiske fase ble vasket med en saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var avfiltrert ble den oppnådde blanding avdampet til å gi et faststoff. n-heksan ble tilsatt
til dette faststoff og den oppnådde blanding ble filtrert.
-Filterkaken ble vasket med n-heksan til å gi 5,8 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller
1 H-NMR(CDCl3,4 0 0MHz ) 8
2.33(s,3H), 3.88(S,3H), 6.79(d,1H,J=5.6Hz), 7 .44 (d, 1H/J=9 . 6Hz) , 10.36(s,lH).
(B) 4-fluor-2,5-dimetylanisol
17,5 g 5-fluor-2-metoksy-4-metylbenzaldehyd ble oppløst i 100 ml metanol, 4,7 g natriumborhydrid ble tilsatt til suspensjonen ved 0°C og den oppnådde blanding ble omrørt i 30 min. Aceton ble tilsatt til reaksjonsblandingen for å nedbryte reagensoverskudd. Den oppnådde reaksjonsblanding ble avdampet og ekstrahert med 150 ml etylacetat. Det organiske laget ble vasket med en saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var avfiltrert ble den oppnådde blanding avdampet til å gi hvite krystaller. Disse krystaller ble oppløst i 50 ml pyridin med etter-følgende tilsetning av 19,6 ml eddiksyreanhydrid. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og helt inn i avkjølt fortynnet saltsyre. Den oppnådde blanding ble omrørt i 30 min. med etterfølgende tilsetning av etylacetat. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat og en saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørke-middelet var avfiltrert ble den oppnådde blanding avdampet til å gi et faststoff. Dette faststoff ble oppløst i 100 ml etylacetat etterfulgt av tilsetning av 3 g 10% palladium/- karbon (inneholdende 50% vann). Den oppnådde blanding ble underkastet katalytisk hydrogenering ved ordinær temperatur under normalt trykk i 3 timer og den oppnådde reaksjonsblanding ble filtrert gjennom celite. Filtratet ble konsentrert og det oppnådde urene produkt ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i til å gi 9,7 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
*H-NMR (CDC13 , 400MHz) <5
2.16(s,3H), 2.22(s,3H), 3.77(s,3H), 6.59(d,1H,J=6.4Hz),
6.78(d,1H,J=10.0Hz) .
(C) 4-f luor-2 , 5-dimetylf.enol
9,7 g 4 - fluor-2,5-dimetylanisol ble oppløst i 100 ml diklormetan og 76 ml bortribromid (1,0 M diklormetanoppløsning) ble tilsatt til oppløsningen ved 0°C. Den oppnådde blanding ble bragt til romtemperatur, omrørt i 1 time og helt inn i is-vann. 3 00 ml etylacetat ble tilsatt til den oppnådde blanding. Det organiske lag ble vasket påfølgende med vann, en
mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat og en saltopp-løsning, tørket over magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var avfiltrert ble den oppnådde blanding avdampet. Det oppnådde urene produkt ble renset ved silikagelkolonnekroma-tograf i til å gi 8,5 g av tittelforbindelsen som en:blekbrun olje.
2H-NMR(CDCl3,400MHz) 6
2.18(s,6H), 4.41(s,lH), 6.56(d,1H,J=6.8Hz), 6 .76 (d,1H,J=10.0Hz) .
- (D) 5 - f luor- 4-t 7 -dimetylbenzof uran-2 -karbaldehyd
-Tittelf orbindelsen'ble fremstilt ved anvendelse av 4-fluor-2, 5-dimetylfenol som utgangsforbindelsen på liknende måte som undereksempel 27.
*H-NMR(CDCl3,40 0MHz ) 8 ;
2.42(s,6H), 2.53(s,3H), 7.04 (d,1H,J=10.0Hz) , 7.58(s,lH),
9.86(s,1H).
Undereksempel 3 0
4, 7-diétyl-5-fluorbenzofuran-2-karbaldehyd
(A) 3-etynyl-4-fluoranisol
39,4 g metyltrifenylfosfoniumjodid og 10,9 g kalium-t-butoksyd ble suspendert i 15 0 ml tetrahydrofuran. Den oppnådde suspensjon ble omrørt ved 0°C under en nitrogenstrøm i 30 min. etterfulgt av den dråpevise tilsetning dertil av en oppløsning av 10 g 2-fluor-5-metoksybenzaldehyd i 20 ml tetrahydrofuran. Den oppnådde blanding ble videre omrørt i 1 time, behandlet ved tilsetning av vann og ekstrahert med etylacetat. Det dannede organiske lag ble vasket påfølgende med vann og en saltoppløsning, tørket over vannfritt magne-siumsulf at og avdampet. Den oppnådde rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (utvikler: 5% etylacetat/n-heksan) til å gi 9,1 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olj é.'
1H-NMR(CDCl3,400MHz ) 5
3.80(s,3H), 5.37(dd,1H,J=l.2,11.2Hz),
5.81(dd,1H,J-l.2, 17.6Hz), 6.75(ddd,1H,J=3.6,3.6,8.8Hz) ,
6.84(dd,1H,J-ll.2,17.6Hz) , 6.93 - 6.99 (m,2H) .
(B) 3-etyl-4-fluoranisol
Til en oppløsning"'av 9" g 3-etenyl-4-fluoranisol i 200 ml etanol ble tilsatt 0,9 g palladium/karbon. Den oppnådde blanding ble omrørt under en hydrogenatmosfære over natten og filtrert gjennom celite. Filtratet ble avdampet og den oppnådde rest ble underkastet silikagelkolonnekromatografi (utvikler: 50% etylacetat/n-heksan) til å gi 7,0 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olie. :H-NMR(CDCl3, 4 0 0MHz) 5 ; 1-22(t,3H,J = 7.6Hz) , 2.64(q, 2H, J = 7.6Hz) , 3.77(s,3H), 6.65(ddd,lH,J=3.2,3.2,8.8Hz) , 6.72 (d,1H,J=3.6 , 6.0Hz) , 6 . 92 (t,1H,J=8.8Hz) . (C) 4-etyl-5-fluor-2-metoksybenzaldehyd
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et fargeløst faststoff ved
anvendelse av 3-etyl-4-fluoranisol på liknende måte som i undereksempel 2 9 (A).
^-NMR (CDCl 3 , 4 0 0MHz) <5
1.26(t,3H,J=7.6Hz), 2.70(q,2H,J=7.6Hz), 3.92(s,3H), 6 . 80 (d, 1H, J=5 . 5Hz) , 7 . 45 (d, 1H, J<=9 . 3Hz) , 10 .36 (d, 1H, J-3 . 1Hz) .
(D) 2,5-dietyl-4-fluoranisol
Tittelforbindelsen ble oppnådd i form av en fargeløs olje ved
anvendelse av 4-etyl-5-fluor-2-metoksybenzaldehyd på liknende måte som i de ovennevnte trinn (A) og (B).
1H-NMR(CDC13,400MHz) 6
1.17(t,3H,J=7.5Hz), 1.22(t,3H,J=7.5Hz), 2.57(q,2H,J=7.5Hz),
2.6 2(q,2H,J=7.5Hz), ' 3.80(s,3H) , 6.63(d,1H,J-6.4Hz),
6 . 80 (d,1H,J=10.4Hz) . 2,5-dietyl-4-fluorfenol
Tittelforbindelsen ble oppnådd i form av en fargeløs olje ved anvendelse av 2,5-dietyl-4-fluoranisol på liknende måte som i undereksemDel 29 (C).
:H-NMR(CDCl3 , 4 0 0MHz) 8
1.19 (t,3H,J=7.6Hz), 1.21(t,3H,J=7.6Hz) , 2.54 - 2.61(m,4H) ,
4.48(s,lH), 6.58 (d,lH,J=6.6Hz), 7.78(d,1H,J-10.4Hz) .
(E) 4,7-dietyl-5-fluorbenzofuran-2-karbaldehyd
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-etyl-4-fluoranisol på
liknende måte som i undereksempel 27.
JH-NMR (CDC13 , 400MHz) <5
1.2 8(t,3H,J-7.6H2), 1-34(t,3H,J=7.6Hz),
2.87 (dq,2H, J-l. 2 . 7 . 6Hz) . 2 . 94-(q, 2H, J = 7 . 6Hz) ,
7.06(d,1H,J-10.8Hz), 7.60(s,lH), 9.86(s,lH).
■ Uhde' reks:empel 31
5-klo'r-3 - f luor-4 , 7-dimetylbenzof uran
En blanding fremstilt ved dråpevis tilsetning av 0,9 ml brom til 20 ml av en oppløsning av 2 g 5-klor-4,7-dimetylbenzofuran i heksan ble omrørt i 3 timer og helt inn i en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat og det organiske lag ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat og en saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert til å gi 4 g 2,4-dibrom-5-klor-2,4-dihydro-4,7-dimetylbenzofuran som et urent produkt.
Dibromidet fremstilt i det foregående ble oppløst i 3 0 ml av en benzen/acetonitril (9:1) blanding og 3 g sølvfluorid ble tilsatt til den oppnådde oppløsning ved 0°C. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 20 timer og filtrert gjennom celite. Filtratet ble konsentrert, etterfulgt av tilsetning av vann til det oppnådde urene produkt. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat og det organiske laget ble vasket med vann og en saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert til å gi 2,5 g 5-klor-2,4-difluor-2,4-dihydro-4,7-dimetylbenzofuran som et urent produkt.
■Difluoridet fremstilt i det foregående ble oppløst i 12 ml av en 1 M oppløsning av kalium-t-butoksyd i t-butanol etterfulgt av tilsetning av 4 g 18-krone-6. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære i 12 timer, quenchet ved tilsetning av vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og en saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert og det oppnådde urene produkt ble renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 1,3 g av tittelf orbindelsen som' err blekgul olje. 1H-NMR(CDCl 3,40 0MHz ) 8 \
2.41(s,3H), 2.57(s,3H), 7.12(s,lH), 7.58(d,1H,J=4.8Hz).
Undereksempel 3 2
4,7-difluorbenzofuran-2-karbaldehyd
(A) 2,5-difluorfenolallyleter 10 g 2,5-difluorfenol ble oppløst i 120 ml dimetylformamid og 21 g kaliumkarbonat og 8,57 ml allylbromid ble tilsatt til
den oppnådde oppløsning i denne rekkefølge ved romtemperatur. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 8 0°C i 1 time etterfulgt av tilsetning av vann. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat og det organiske lag ble vasket med en salt-oppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og avdampet. Den oppnådde rest ble underkastet silikagelkromatografi (utvikler: 5% etylacetat/n-heksan) til å gi 13 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
JH-NMR(CDCl3,4 0 0MHz) 6 \
4.58(d,2H,J=5.2Hz), 5.33(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),
5.44(dd,lH,d,J=2.4,17.2Hz) , 5 . 9 8 - 6 . 10 (m, 1H) , 6.55 - 6.60(m,1H) ,
6.70(ddd,1H,J=3.2,6.8,10.0Hz),
7.01(ddd,1H,J=5.2,8.8,10.0Hz).
(B) 2-allyl-3,6-difluorfenol
13 g 2, 5-difluorfenolallyleter ble oppløst i 90 ml N,N-dimetylanilin. Den oppnådde oppløsning ble omrørt ved 170°C under en nitrogenstrøm i 5 timer og helt inn i en 10% vandig oppløsning av hydrogenklorid. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med en saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og avdampet. Den oppnådde rest ble underkastet silikagelkromatografi (utvikler: 7% etylacetat/n-heksan) til å gi 7,8 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
:H-NMR (CDCl 3 , 400MHz) <5 ,<*>
3.44(dd,2H,J-1.2.6.0Hz) , 5.05 - 5.09(m,1H) , 5.26 - 5.28(m,1H) ,
5.90-5.99(m,1H), 6.56(dt,1H,J=4.4,9.2Hz),
6.91(dt,1H,J=5.2,9.2Hz).
(C) 4, 7-difluor-2,3-dihydro-2-hydroksymetylbenzofuran
7 g 2-allyl-3,6-difluorfenol ble oppløst i 100 ml diklormetan
og 3-klorperoksybenzosyre ble tilsatt til den oppnådde "oppløsning ved 0°C under en nitrogenstrøm. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer etterfulgt av tilsetning av vann. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med diklormetan og det organiske lag ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat og en saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og avdampet til å gi 7,2 g av et epoksyd som et urent produkt.
Kaliumhydroksyd ble tilsatt til en oppløsning av 7,2 g av det ovennevnte epoksyd i en blanding av 30 ml dimetylsulfoksyd med 10 ml vann ved romtemperatur. Den oppnådde blanding ble omrørt i 4 timer etterfulgt av tilsetning av etylacetat. Det organiske lag ble vasket med en saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og avdampet. Den oppnådde rest ble underkastet silikagelkromatografi (utvikler: 20% etylacetat/- n-heksan) til å gi 1,2 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
JH-NMR (CDCl 3 , 400MHz) <5 ;
3.25(dd,1H,J = 6.7,16Hz), 3.33(dd.1H,J-8.0.16.0Hz), 3.75-3.83(m,lH), 3.90-3.97 (m,lH) , 5.04 - 5.13(m,1H) ,
6.4 9(ddd,lH,J=2.8,10.0,11.2Hz), 6.87(dt,1H,J=4.4,10.0Hz).
(D) 2-acetoksymetyl-4,7-difluor-2,3-dihydrobenzofuran
Under en nitrogenstrøm ved 0°C ble 0,73 ml eddiksyreanhydrid
tilsatt til en oppløsning åv 1,2 g 4,7-difluor-2,3-dihydro-2-hydroksymetylbenzofuran i 6 ml pyridin. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer og helt inn i en 10% vandig oppløsning av hydrogenklorid og den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med en saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og avdampet. Den oppnådde rest ble underkastet silikagelkromatografi (utvikler: 5% etylacetat/n-heksan) til å gi 750 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs olj e.
1H-NMR(CDCl3,400MHz) 8
2.17 (s,3H) , 3.08(dd,1H,J=7.2,15.6Hz) ,
3.39(dd.1H,J-10.0,15.6Hz), 4.28(dd,1H,J-6.4,12Hz),
4.3 6(dd,1H,J=3.6,12Hz) , 5.13 - 5.20(m,1H) ,
6.51(ddd,1H,J=2.8,10.0, 10.8Hz) , 6.89(dt, 1H,J = 4.4,10.0Hz) .
(E) 2-acetoksymetyl-4,7-difluorbenzofuran
750 mg 2-acetoksymetyl-4,7-difluor-2,3-dihydrobenzofuran ble oppløst i 15 ml karbontetraklorid og 582 mg N-bromsuccinimid og 10 mg azodiisopropylnitril ble tilsatt påfølgende til oppløsningen ved romtemperatur. Den oppnådde blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time og filtrert gjennom et glassfilter. Filtratet ble konsentrert til å gi en olje. Etylacetat ble tilsatt til oljen. Det organiske lag ble vasket med en saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og avdampet.
Dette bromid ble oppløst i 6 ml tert-butylalkohol og 3,3 ml av en 1,0 M oppløsning av kaliumtert-butoksyd i tert-butylalkohol ble tilsatt til den oppnådde oppløsning ved romtemperatur under en nitrogenstrøm. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, etterfulgt av tilsetning av etylacetat. Det organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og avdampet. Den oppnådde rest ble underkastet silikagelkromatografi (utvikler: 10% etylacetat/n-heksan) til å gi 252 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
1H-NMR(CDC13,400MHz) <5 ;
2.14(s,3H), 5.20(s,2H), 6.84(dt,1H,J=3.2,8.8Hz),
6.89(d,1H,J = 2.4Hz), 6.9 8(ddd,1H, J=4.0,8.8Hz) .
(F) 4,7-difluor-2-hydroksymetylbenzofuran
252 mg 2-acetoksymetyl-4,7-difluorbenzofuran ble oppløst i 5
ml metanol og 455 mg kaliumkarbonat ble tilsatt til opp-løsningen ved romtemperatur. Den oppnådde blanding ble omrørt ved den samme temperatur i 2 timer etterfulgt av tilsetning av etylacetat dertil. Det organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesium-sulf at og avdampet. Den oppnådde rest ble underkastet
silikagelkromatografi (utvikler: 5% etylacetat/n-heksan) til å gi 161 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
aH-NMR (CDCl 3 , 400MHz) <5 ; 4 . 80(d,2H,J=4.0Hz), 6.80(d,1H,J=2.8Hz) ,
6.83(dt,1H,J=2.8,8.4Hz), 6.95(ddd,1H,J=4.0,8.4,10 . 0Hz) .
(G) 4,7-difluorbenzofuran-2-karbaldehyd
Ved en temperatur på -78°C ble 0,26 ml oksalylklorid tilsatt
til en blanding av 0,42 ml dimetylsulfoksyd med 7 ml diklormetan og den oppnådde oppløsning ble omrørt ved den samme temperatur i 3 min. Ved den samme temperatur ble 272 mg 4,7-difluor-2-hydroksybenzofuran tilsatt til den oppnådde blanding og denne blanding ble omrørt i 40 min. Etter tilsetning av 1,2 ml trietylamin til reaksjonsblandingen ble temperaturen i den oppnådde blanding økt til romtemperatur. Den oppnådde blanding ble videre omrørt ved romtemperatur i 3 0 min. etterfulgt av tilsetning av vann. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat og det organiske lag ble vasket med en saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og avdampet. Den oppnådde rest ble underkastet silikagelkromatografi (utvikler: 5% etylacetat/n-heksan) til å gi 169 mg av tittelforbindelsen som et farge-løst faststoff.
1H-NMR(CDC13,400MHz) 5
6.96(dt,1H,J=2.8,8.8Hz) , 7.21(ddd, 1H, J=4.0,8.8,9.6Hz) ,
7.66(d;1H,J=2.4Hz), 9.92(s,lH).
Eksempel 1
4-{2- [5-(5,8-dimetylnaftalen-2-yl)pyrrolyl)}benzosyre
(A) 2-akryloyl-5, 8-dimetylnaftalen
Ved en temperatur på -78°C ble 3,7 g 5,8-dimetyl-2-naft-aldehyd oppløst i 80 ml eter og 30 ml av en 1,0 M oppløsning av vinylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran ble tilsatt til oppløsningen. Temperaturen i den oppnådde blanding ble sakte økt til -3 0°C. Den oppnådde blanding ble behandlet med en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid og ekstrahert med etylacetat (100 ml x 2). De organiske lag ble kombinert, vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesium-sulf at og filtrert. Filtratet ble konsentrert til å gi 5,0 g av en allylalkohol som et urent produkt. Dette urene produkt ble oppløst i 30 ml diklormetan etterfulgt av tilsetning av "30 g aktivert mangandioksyd. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 40 timer og filtrert gjennom celite. Filtratet ble konsentrert og det oppnådde urene produkt ble renset ved silikagelkolonnekromaotgrafi til å gi 1,8 g av tittelforbindelsen med utvinning av 1,2 g av utgangsforbindelsen.
1H-NMR(CDC13,400MHz) 8 ]
2.68(s,3H), 2.74(s,3H), 6.00(dd,1H,J=l.6,10.4Hz),
6.50(dd,1H,J=1.6,17.2Hz) , 7.27-7.39(m,3H) , 8.06 - 8.10(m,2H) ,
8.64(s,1H).
(B) Metyl-4[4-(5,8-dimetylnaftalen-2-yl)-4-oksobutanoyl]-benzoat
(Prosedyre 1)
En blanding omfattende 1,8 g 2-akryloyl-5,8-dimetylnaftalen, 1,4 g metyl-terftalaldehyd, 0,23 g natriumacetat, 0,23 g 3-benzyl-5-(2-hydroksymetyl)-4-metyltiazoliumklorid og 100 ml etanol ble oppvarmet med tilbakeløp i 10 timer. De oppnådde krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med etanol og tørket til å gi 1,26 g av tittelforbindelsen i form av fargeløse krystaller.
(Prosedyre 2)
En blanding omfattende 1,0 g 5,8-dimetyl-2-naftaldehyd, 1,2 g metyl-4-akryloylbenzoat, 0,28 g 3-benzyl-5-(2-hydroksymetyl)-4-metyltiazoliumklorid, 0,88 ml trietylamin og 20 ml N,N-dimetylformamid ble omrørt under oppvarming ved 70°C i 3 timer og avkjølt til romtemperatur ved henstand. Vann ble tilsatt til den oppnådde blanding etterfulgt av ekstraksjon med etylacetat (2 0 ml x 3). De organiske lag ble kombinert, vasket med en saltoppløsning, tørket over vannfritt magnes-iumsulf at og filtrert. Filtratet ble konsentrert og de oppnådde urene krystaller ble vasket med en n-heksan/etyl-acetatblanding til å gi 0,82 g av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller.
JH-NMR (CDC13 , 400MHz) <5
2.68(s,H), 2.75(s,3H), 3.54(t,2H,J=6.4Hz),
3.66(t,2H,J=6.4Hz) , 3.96(s,3H), 7.28 (d,1H,J = 7.2Hz) ,
7.33 (d,1H,J=7.2Hz) , 8 . 06 - 8.18(m,6H) , 8.75(d,1H,J = 1.6Hz) .
(C) Metyl-4-{2-[5-(5,8-dimetylnaftalen-2-yl)pyrrolyl]}benzoat
En blanding omfattende 0,5 g metyl-4-[4-(5,8-dimetylnaftalen-2-yl) -4-oksobutanoyl]benzoat, 2,0 ammoniumacetat og 20 ml metanol ble oppvarmet med tilbakeløp i 5 timer og avkjølt til romtemperatur ved henstand. De oppnådde gule krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med metanol og tørket til å gi 0,47 g av en metylester i form av gule krystaller.
:H-NMR (CDC13 , 400MHz) 8 ',
2.67(s,3H), 2.73(s,3H), 3.93(s,3H), 6.76(m,2H),
7.18(d,lH,J-7.1HZ) , 7.23 (d,lH,J=7.1Hz) , 7.63(d,2H,J=8.6Hz),
7.74(dd,lH,J-l.6,9.2Hz) , 8. 03-8 . 09 (m,4H) , 8.84(s,lH).
(D) 4-{2-[5-(5,8-dimetylnaftalen-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
En blanding omfattende 0,68 g av metylesteren, 40 ml etanol
og 4 ml av en 5 N vandig oppløsning av natriumhydroksyd ble behandlet med tilbakeløp i 1 time til å gi en blekgul suspensjon. Vann ble tilsatt til suspensjonen for å gjennomføre oppløsning. Omtrent 3,5 ml 6 N saltsyre og 40 ml vann ble tilsatt til den oppnådde oppløsning. De oppnådde krystal-linske presipitater ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket til å gi 0,52 g av tittelforbindelsen i form ".av gule krystaller.
^-NMRCCDCls, 400MHZ) 6
2.59(s,3H), 2.69(s,3H), 6.81(m,2H) ,, 7.16(d,1H,J=7.1Hz) ,
7.22 (d,lH, J-7..1HZ) , 7 . 87 - 8 . 0 0 (m, 6H) , 8.36(s,lH), 11. 6 (s, 1H) .
Eksempel 2
4-{2-[5-(5,7-dimetylnaftalen-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
(A) 2-akryloyl-5,7-dimetylnaftalen
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i
eksempel 1 (A).
1 H - NMR ( CDCl 3,40 0MHz ) <5 ;
2.50(s,3H), 2.68(s,3H), 5.97(dd, 1H,J=1.6,10.8Hz) ,
6.49(dd,1H,J=1.6,17.2Hz) , 7.2 9(s,1H),
7.32(dd,1H,J=10.8,17.2Hz) , 7.59(s,lH), 8.00(m,2H),
8.37(s,lH).
(B) Metyl-4- [4- (5,7-dimetylnaftalen-2-yl)-4-oksobutanoyl]-benzoat
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som prosedyre 1 i eksempel 1 (B) .
2H-NMR (CDCl 3, 400MHz) <5 ;
2.51(s,3H), 2.6(s,3H), 3.53(t,2H,J=6.1Hz),
3.63(t,2H,J=6.1Hz), 3.96(s,3H), 7.30(s,1H), 7.61(s,lH),
8.01 (d,1H,J-8.8HZ) , 8.03 (dd,1H,J=l.6 ,8.8Hz) ,
8.12(d,2H,J=8.8Hz), 8.15(d,2H,J=8.8Hz), 8.48(s,lH).
(C) Metyl-4-{2-[5-(5,7-dimetylnaftalen-2-yl)pyrrolyl]}benzoat
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i
eksempel 1 (C).
1H-NMR(CDC13,400MHz) <5 ;
2.48(s,3H), 2.67(s,3H), 3.93(s,3H), 6.72 - 6.78(m,2H) ,
7.14(s,lH), 7.49(s,lH), 7.62(d,2H,J=8.4Hz),
7.67(dd,1H,J=l.6,8.8Hz), 7.85(d,1H,J=l.6Hz),
7.97(d,1H,J=8.8Hz), 8.07(d,2H,J=8.4Hz), 8.82(s,lH).
(D) 4-{2-[5-(5,7-dimetylnaftalen-2-yl) pyrrolyl] }benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i
eksempel 1 (D).
1H-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz)
2.42(s,3H), 2.60(s,3H), 6.79(m,2H), 7.13(s,lH), 7.48(s,lH),
7.84-7.94(m,6H), 8.21(s,lH), 11.5(s,lH).
Eksempel 3
4-{2-[5-(5,6,7,8-tetrametylnaftalen-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
(A) 2-akryloyl-5,6,7,8-tetrametylnaftalen
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i
eksempel 1 (A).
JH-NMR (CDCl 3 , 4 0 0MHz) <5 ;
2.45(s,3H), 2.46(s,3H), 2.65(s,3H), 2.70(s,3H),
5.97(dd,lH,J=2.0,10.8Hz) , 6.50(dd,1H,J=l.6,17.2Hz) ,
7.36(dd,lH,J=10.8,17.2Hz), 7.98(dd,1H,J=l.6,8.8Hz),
8.11(d,lH,J=8.8Hz), 8.71(d,1H,J=l.6Hz).
(B) Metyl-4-[4-(5,6,7,8-tetrametylnaftalen-2-yl)-4-oksobutanoyl]benzoat
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i prosedyre 1 i eksempel 1 (B).
1H - NMR ( CDCl 3 , 40 0MHz ) <5 ;
2.45(s,6H), 2.64(s,3H), 2.71(s,3H), 3.52(t,2H,J=6.2Hz),
3.65(t,2H,J=6.2Hz) , 3.96(s,3H), 7.92 - 8.20(m,6H) , 8.80(s,lH).
(C) Metyl-4-{2- [5-(5,6,7,8-tetrametylnaftalen-2-yl)-pyrrolyl]}benzoat
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (C).
1H-NMR(CDCl3,40 0MHz) 8
2.44(s,3H), 2.45(s,3H), 2.64(s,3H), 2.70(s,3H), 3.93(s,3H),
6.73 (dd,1H,J=2.4,3.2Hz) , 6.77(dd, 1H,J=2.4,3.2Hz) , 7.61-7.67(m,3H), 8.04 - 8.14(m,4H) , 8.82(brs,1H) .
(D) 4-{2-[5-(5,6,7,8-tetrametylnaftalen-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen fremstilt på liknende måte som i eksempel
"I (D) .
*H - NMR (DMSO-ds, 4 0 0MHz) ;
2.37(s,3H), 2.38(s,3H), 2.56(s,3H), 2.67(s,3H), 6.79(m,2H),
7.83(dd,1H,J=l.2,8.8Hz), 7.89(d,2H,J=8.0Hz) ,
7,93 (d,2H,J=8.0Hz) , 8.39(d,1H,J=1.2Hz) , 11.6(s,lH).
Eksempel 4
4-{2-[5-(7-metoksy-8-metylnaftalen-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
(A) Metyl-4- [4- (7-metoksy-8-metylnaftalen-2-yl)-4-oksobutanoyl)benzoat
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i prosedyre 2 i eksempel 1 (B).
^-NMR (CDCl 3 , 4 00MHz) <5 ;
2.64(s,3H), 3.53 (t, 2H, J=6.0Hz) ,. 3 . 65 (t, 2H, J= 6 . 0Hz) ,
3.96(s,3H), 3.98(s,3H), 7.38(d,lH,J=9.2Hz),
7.76(d,1H,J=9.2Hz), 7.85(d,1H,J=8.8Hz),
7.93(dd,1H,J=l.6,8.8Hz), 8.12(d,2H,J=8.8Hz),
8.15(d,2H,J=8.8Hz), 8.71(m,lH).
(B) Metyl-4-{2- [5-(7-metoksy-8-metylnaftalen-2-yl)pyrrolyl]}benzoat
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (C).
*H - NMR (CDCl 3 , 4 00MHz)
2.62(s,3H), 3.94(s,3H), 3.97(s,3H), 6 . 73 - 6 . 7 8 (m, 2H) ,
7.24(d,1H,J=8.8Hz), 7.56(dd,1H,J=2.0,8.4Hz) ,
7.63 (d,2H, J=8.4Hz) , 7 . 7 0 (d, 1H, J= 8 . 8Hz) , 7 . 81 (d, 1H, J=8 . 4Hz) ,|
8.02(s,lH), 8.07 (d,2H,J=8.4Hz) , 8.83(brs,1H) .
(C) 4-{2-[5-(7-metoksy-8-metylnaftalen-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8 ;
i 2.56(s,3H), 3.90(s,3H), 6.81(d,2H,J=2.2Hz),
7.33(d,lH,J=8.9Hz) , 7.72 - 7.77(m.2H) , 7.82(d.1H,J=8.4Hz) ,
7.90(d,2H,J=8.8Hz), 7.93(d,2H,J=8.8Hz), 8.30(s,lH),
11.6(s,1H).
Eksempel 5
4-{2-[5-(7-metoksy-8-etylnaftalen-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
(A) Metyl-4-[4-(7-metoksy-8-etylnaftalen-2-yl)-4-oksobutanoyl]benzoat
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i prosedyre 2 i eksempel 1 (B) .
1H-NMR(CDCl3,40 0MHz) 8 ;
1.27(t,3H,J = 7.4Hz) , 3 .18 (q,2H,J=7.4Hz) , 3 . 54(t,2H,J=6.1Hz) ,
3.64(t,2H,J=6.1Hz), 3.96(s,3H),3.98(s,3H),
7.39(d,lH,J=9.2Hz), 7.76(d,1H,J=9.2Hz), 7.85(d,1H,J=8.4Hz),
7.92.(dd,lH, J=1.6,8.4Hz) , 8.13 (d, 2H, J= 8 . 4Hz) ,
8 .16 (d, 2H, J=8 . 4Hz) , 8.72(s,lH). (B) Metyl-4-{2-[5-(7-metoksy-8-etylnaftalen-2-yl)pyrrolyl]}-benzoat 1H-NMR(CDCl3/400MHz) 6 ; 1.29(t,3H,J-7.5Hz), 3.16(q,2H,J=7.5Hz), 3.94(s,3H), 3.97(s,3H), 6.73-6.78(m,2H), 7.24(d,1H,J=8.8Hz), 7.54(dd,1H,J=2.0,8.4Hz), 7.63(d,2H,J=8.0Hz), 7.70(d,lH,J=8.8Hz), 7.82(d,1H,J=8.4Hz), 8.04(s,lH), 8.07(d,2H,J=8.0Hz), 8.82(brs,1H). (€) 4-{2-[5-(7-metoksy-8-etylnaftalen-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
JH-NMR (DMSO - d6, 4 0 0MHz ) 8
1.18(t,3H,J=7.6Hz), 3.14(q,2H,J=7.6Hz), 3.91(s,3H),
6.81(m,2H), 7.33(d,1H,J=8.8Hz), 7.74(d,2H,J=8.8Hz),
7.83(d,lH,J=8.8Hz) , 7.91(d,2H,J=8.4Hz) , 7.94(d,2H, J=8.4Hz) ,
8.28(s,1H), 11.6(s,1H).
Eksempel 6
4-{2- [5- (8-metylnaf talen-2-yl) pyrrolyl] }benzosyre-
(A) Metyl 4-[4-(8-metylnaftalen-2-yl)-4-oksobutanoyl]benzoat
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i
prosedyre 2 eksempel 1 (B).
^-NMR (CDC13 , 400MHz) 8 ]
2.79(s,3H)/ 3.54(t,2H,J=6.4Hz), 3.66(t,2H,J=6.4Hz),
3.96(s,3H), 7.40(d,1H,J=8.0Hz), 7.50(t,1H,J=8.0Hz),
7.74 (d,1H,J=8.0Hz) , 7.92(d,1H,J=8.4Hz) ,
8.0 8(dd,1H,J=2.0,8.4Hz), 8.12(d,2H,J=8.8Hz),
8 .16(d,2H,J=8.8Hz) , 8.75(s,lH). (B) Metyl-4-{2-[5-(8-metylnaftalen-2-yl)pyrrolyl]}benzoat
-Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som i
eksempel 1 (D).
1H-NMR(CDC1 3 , 400MHz) <5 ;
2.76(s,3H), 3.94(s,3H), 6 . 7 4 - 6 . 7 8 (m, 2H) , 7 . 3 4 - 7 . 3 6 (m, 2H) ,
7.64 (d,2H,J=8.4Hz) , 7 . 68 - 7 . 72 (m,2H) , 7 . 88 (d,1H,J=8.4Hz) , 8.06-8.10(m,3H), 8.84(brs,1H).
(C) 4-{2-[5-(8-metylnaftalen-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
:H - NMR (DMSO- d6, 4 0 0MHz) 6
2.73(s,3H), 6.83(d,2H,J=2.0Hz) , 7.30 - 7.36 (m,2H) , 7.70(m,lH),
7 . 86-7.96 (m,6H), 8.37(s,lH), 11.6(s,lH). Eksempel 7 4-{2-[5-(8-etylnaftalen-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre (A) Metyl-4-[4-(8-etylnaftalen-2-yl)-4-oksobutanoyl]benzoat
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i
prosedyre 2 i eksempel 1 (B).
-:H-NMR(CDC13, 400MHz) <5 ; 1.42(t,3H,J=7.5Hz), 3.20(q,2H.J=7.5Hz), 3.55(t,2H,J=6.4Hz), 3.65(t,2H,J=6.4Hz), 3.96(s,3H), 7.42(d,1H,J=7.6Hz), 7.53(t,1H,J=7.6Hz), 7 . 74 (d,1H,J=8.0Hz) , 7.92(d,1H,J=8.8Hz), 8.07(dd,1H,J=2.0,8.8Hz), 8.13(d,2H,J=8.4Hz), 8.16(d,2H,J=8.4Hz), 8.81(s,lH). (B) Metyl-4-{2-[5-(8-etylnaftalen-2-yl)pyrrolyl]}benzoat
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (C).
1H-NMR(CDCl 3,40 0MHz) <5 ;
1.44 (t,3H,J=7.5Hz) , 3.18(q,2H,J=7.5Hz) , 3.94(s,3H),
6.74(dd,lH,J=2.8,3.6Hz), 6.78(dd,1H,J=2.8,3.6Hz), 7.36-7.42(m.2H), 7.63 (d,2H,J=8.4Hz) , 7.67 - 7.70(m,2H) , 7 . 89(d,1H,J=8.8Hz) , 8.08 (d,2H,J-8.4Hz) , 8.13(s,lH),
8.82(brs,1H) .
(C) 4-{2-[5-(8-etylnaftalen-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i
eksempel 1 (D).
1H - NMR (DMSO- d6, 4 0 0MHz) <5 ; I. 35(t,3H,J=7.5Hz), 3.18(q,2H,J=7.5Hz), 6.82(s,2H), 7.34-7.37(m,2H), 7.70(m,lH), 7.88 - 7.96(m,6H) , 8.41(s,lH),
II. 6 (s,1H) .
Eksempel 8
4-{2-[5-(8-isopropylnaftalen-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
(A) Metyl-4-[4-(8-isopropylnaftalen-2-yl)-4-oksobutanoyl]-benzoat
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i prosedyre 2 i eksempel 1 (B).
1H-NMR(CDCl3,400MHz) 8 ;
1.44(d,6H,J=7.0Hz), 3.54(t,2H,J=6.4Hz), 3.66(t,2H,J=6.4Hz),
3.87(q,lH,J=7.0Hz), 3.96(s,3H), 7.50(d,1H,J=8.0Hz),
7.58(t,lH,J=8.0Hz), 7.73(d,1H,J=8.0Hz), 7.92(d,1H,J=8.4Hz),
8 . 06 (dd,.lH, J=l. 6, 8 . 8Hz) , 8 .12 (d, 2H, J=8 . 0Hz) , 8.16(d,2H,J=8.0Hz), 8.90(s,1H). (B) Metyl-4-{2- [5-(8-isopropylnaftalen-2-yl)pyrrolyl]}benzoat
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i
eksempel 1 (C).
aH-NMR (CDCl 3 , 400MHz) 5
1.45(d,6H,J=7.2Hz), 3.83(kvint.,1H,J=7.2Hz), 3.94(s,3H),
6.74(dd,1H,J=2.4,4.0Hz), 6.78(dd,1H,J=2.4,4.0Hz), 7.41-7.46(m,2H), 7.63(d,2H,J=8.8Hz) , 7.67 - 7.70 (m,2H),
7.89(d,1H,J=8.4Hz), 8.07(d,2H,J=8.8Hz), 8.21(s,lH),
8.82(brs,1H).
(C) 4-{2- [5-(8-isopropylnaftalen-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i
eksempel 1 (D).
1H-NMR(DMSO-dt, 400MHz) 8 ;
1.37(d,6H,J=6.8Hz), 3.96(kvint-,1H,J- 6.8Hz) , 6.81(m,2H),
7.37 -7.44 (m,2H) , 7.69(d,1H,J=8.0Hz) , 7.88 - 7.96 (m,6H) ,
8.48(s,lH), 11.6(s,lH).
Eksempel 9
4-{2-[5-(8-isopropenylnaftalen-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
(A) Metyl-4-[4-(8-isopropenylnaftalen-2-yl)-4-oksobutanoyl]-benzoat
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i prosedyre 2 i eksempel 1 (B).
- *H-NMR(CDCl3,400MHz) 8 \
2.25(s,3H), 3.52 (t,2H,J=6.4Hz), 3 . 63 (t,2H,J=6.4Hz),
3.96(s,3H), 5.10(m,lH), 5.51(m,lH), 7.40(dd,1H,J=l.2,6.8Hz),
7.56(t,lH,J-8.0Hz), 7.79(d,1H,J=8.4Hz), 7.91(d,1H,J-8.4Hz),
8.06(dd,1H,J=2.0,8.8Hz), 8.11(d,2H,J=8.4Hz),
8.16(d,2H,J=8.4Hz), 8.82(s,lH).
(B) Metyl-4:-{2- [5-(8-isopropenylnaftalen-2-yl)pyrrolyl] }-benzoat
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (C).
2H-NMR(CDCl3,4 00MHz) 5 ;
2.28(s,3H), 3.94(s,3H), 5.13 (m,lH), 5.49(m,lH),
6.72(dd.lH,J=2.8,3.6Hz), 6.7 6(dd,1H,J=2.4,3.6Hz),
7.34 (dd,lH,J-l.6,7.2Hz) , 7.41(dd,1H,J=7.2,8.0Hz) ,
7.62 (d,2H,J=8.8Hz) , 7.70(dd,1H,J = 2.0,8.8Hz) ,
7.74(d,lH,J=8.0Hz), 7.88(d,1H,J=8.4Hz), 8.07(d,2H,J=8.8Hz),
8.14 (s,1H) , 8.79(brs,1H) .
(C) 4-{2-[5-(8-isopropenylnaftalen-2-yl)pyrrolyl] }benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i
eksempel 1 (D).
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) 5 ;
2.23(s,3H), 5.07(m,lH), 5.46(m,lH), 6.70(m,1H), 6.81(m,lH),
7.31(d,1H,J=7.2Hz), 7.40(t,1H,J=8.0Hz), 7.88-7.95(m,6H),
8.23(s,1H) , 11.6(s,1H) .
Eksempel 10
4-{2-[5-(8-fenylnaftalen-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
(A) Metyl-4- [4- (8-fenylnaftalen-2-yl)-4-oksobutanoyl]benzoat
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i prosedyre 2 i eksempel 1 (B).
1H-NMR(CDC13,400MH2) 6 \
3.45(m,4H), 3.95{s,3H), 7 . 46 - 7.54(ra,6H) , 7.66(t,1H,J=8.0Hz) ,
7.90(d,lH,J=8.4Hz) , 7.98(d,1H,J=8.8Hz) , 8.06 - 8.10(m,3H) ,
8.13(d,2H,J=8.4Hz) , 8.66 (s,lH) .
(B) Metyl-4-{'2-[5-(8-f enylnaf talen-2-yl) pyrrolyl] }benzoat
-Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i
eksempel 1 (C) .
1H-NMR(CDC13,400MHz) <5
3.92(s,3H) ,6.64(dd,1H,J=2.4,3.6Hz) , 6.71(dd,1H,J=2.4,3.6Hz) ,
7.44(dd,1H,J=l.6,7.2Hz), 7.4 8-7.5 6(m,8H),
7.7 2(dd,1H,J=l.6,8.4Hz) , 7.84(d,1H, J=8.4Hz) ,
7.94(d,1H,J=8.4Hz), 8.00(s,lH), 8.03(d,2H,J=8.4Hz),
8.71(brs,1H).
(C) 4-{2-[5- (8-fenylnaftalen-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
JH-NMR (DMSO-d6, 400MHz) (5 ;
6.48(m,lH), 6.72(m,lH), 7.41(dd,1H,J-l.2,6.8Hz), 7.46-7.58(m,6H), 7.78(d,2H,J=8.4Hz), 7.88(d,2H,J=8.4Hz),
7.91(d,lH,J=8.4Hz), 8.00(dd,lH,J-l.2,7.8Hz),
I
8.02(d,lH,J=7.8Hz), 8.09(s,lH), 11.6(s,lH)
Eksempel 11
4-{2- [5-(5,8-dimetylnaftalen-2-yl)-1-metylpyrrolyl]}benzosyre
(A) Metyl-4-{2- [5-(5,8-dimetylnaftalen-2-yl)-1-metyl-pyrrolyl] }benzoat
Under en nitrogenatmosfære ble 240 mg metyl-4-{2-[5-(5,8-dimetylnaftalen-2-yl)pyrrolyl] }benzoat oppløst i 5 ml N,N-dimetylformamid etterfulgt av tilsetning av 33 mg natriumhydrid (60%). Den oppnådde blanding ble omrørt i 1 time og 0,06 ml metyljodid ble tilsatt dråpevis til den oppnådde blanding ved 0°C. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time etterfulgt av tilsetning av en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat (3 0 ml x 2). De organiske lag ble kombinert, vasket med en saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert til å gi 300 mg av tittelforbindelsen som et urent produkt.
JH-NMR(CDCl 3 , 400MHz) 6
2.70(s,6H), 3.72(s,3H), 3.94(s,3H), 6.47(d,1H,J=3.6Hz),
6.49 (d,lH,J=3.6Hz) , 7.21 - 7.26(m,2H) , 7.59(d,2H,J=8.0Hz) ,
7.66 (dd,1H,J=l.6,8.4Hz) , 8 . 06 - 8.12 (m,4H) .
(B) 4-{2-[5-(5,8-dimetylnaftalen-2-yl)-1-metylpyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR (DMSO-d6, 4 00MHz) ;
2.62(s,3H), 2.66(s,3H), 3.71(s,3H), 6.48(m,2H),
7.24(d,lH,J=6.8Hz), 7.26(d,1H,J=6.8Hz). 7.68(d,2H,J=8.0Hz),
7.73 (d,lH,J=7.6Hz) , 7.99(d,2H,J=8.0Hz) , 8.07(m,2H).
Eksempel 12
4-{2-[5-(5,8-dimetylnaftalen-2-yl)-1-isopropylpyrrolyl]}-benzosyre
(A) Metyl-4-{2-[5-(5,8-dimetylnaftalen-2-yl) -1-isopropylpyrrolyl]}benzoat 0,23 g metyl 4-[4-(5,8-dimetylnaftalen-2-yl)-4-oksobutanoyl]-benzoat ble oppløst i 4 ml eddiksyre og 4 ml isopropylamin ble tilsatt til oppløsningen ved romtemperatur. Den oppnådde blanding ble oppvarmet med tilbakeløp i 2 timer og avkjølt til romtemperatur ved henstand. Vann ble tilsatt til den oppnådde blanding og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (30 ml x 2). De organiske lag ble kombinert, vasket på-følgende med en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat og en saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert og det oppnådde urene produkt ble renset ved silikagelkolonnekromatografi til å gi 95 mg av tittelforbindelsen. 1H-NMR (CDC13, 4 0 0MHz) ; 1.30 (d, 6H, J=7 . 0Hz)., 2.69(s,3H), 2.71{s,3H), 3.96(s,3H), 4.58(quint.,1H,J=7.0Hz), 6.29(s,2H), 7.23-7.28(m,2H), 7.58(d,2H,J=8.2Hz), 7.65(dd,1H,J-l.6,8.4Hz), 8.05(d,1H,J=8.4Hz) , 8.08 - 8.11(m,3H) . (B) 4-{2-[5-(5,8-dimetylnaftalen-2-yl)-1-isopropylpyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
JH - NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) (5 ;
1.22(d,6H,J-7.0HZ) , 2.63{s,6H), 4.50(kvint-,1H,J = 7.0Hz) ,
6.23(s,2H), 7.27(q,AB type,2H,J=6.8Hz), 7.58(d,2H,J=8.OHz),
7.64(dd,lH,J-l.6,8.8Hz), 7.99(m,3H), 8.06(d,1H,J-8.8Hz),
12.9(brs,1H) .
Eksempel 13
4-{2-[5-(4,7-dimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
(A) Metyl-4-[4-(4,7-dimetylbenzofuran-2-yl)-4-oksobutanoyl]-benzoat
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som prosedyre 2 i eksempel 1 (B).
1 H - NMR (CDCl 3 , 4 0 0MHz ) 8 ',
2.50(s,3H), 2.51(s,3H), 3.45 - 3.55(m,4H) , 3.94(s,3H),
7.00 (d,1H,J=6.8Hz) , 7.16(d,1H,J=6.8Hz) , 7.62(s,lH),
8.09(d,2H,J=8.4Hz), 8.14(d,2H,J=8.4Hz).
(B) Metyl-4-{2- [5-(4,7-dimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-
benzoat
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (C).
JH-NMR(CDCl3,4 0 0MHz) 8 \
2.48(s,3H), 2.55(s,3H), 3.93(s,3H), 6 . 72 - 6 . 77 (m, 2H) ,
6.83(s,lH), 6.93 (d,1H,J=6.8Hz) , 6.97(d,1H,J-6.8Hz) ,
7.63(d,2H,J=8.4Hz) , 8.07(d,2H,J=8.4Hz) , 9.00(brs,1H) .
(C) 4-{2-[5-(4,7-dimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i
eksempel 1 (D).
:H"NMR (DMSO-d6, 400MHz) <5 ;
2.43(s,3H), 2.46(s,3H), 6.71(t,1H,J = 2.4Hz) ,
6.84 (t,1H,J = 2.4Hz) , 6 . 92 (d,1H,J = 7.2Hz) , 6.96(d,1H,J=7.2Hz) ,
7.23(s,lH), 7.89 (d,2H,J=8.4Hz) , 7.95(d,2H,J=8.4Hz) , 11.81(brs,1H), 12.85(brs,1H).
Eksempel 14
4-{2- [5-(4,7-diklorbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
JH-NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8 ]
6.83(t,1H,J=2.4Hz), 6.89(t,1H,J=2.4Hz), 7.35(d,1H,J=7.2Hz),
7.38(d,1H,J=7.2Hz), 7.39(S,1H), 7.91(d,2H,J=8.4Hz),
7.97(d,2H,J=8.4Hz), 12.02(brs,1H), 12.86(brs,1H).
Eksempel 15
4-{2-[5-(7-klorbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
JH-NMR (DMSO-d6, 400MHz) 5
6.76(t,1H,J=3.2Hz), 6.86(t,1H,J=3.2Hz), 7.23(t,1H,J=7.6Hz),
7.29(s,lH), 7.33(dd,1H,J=0.8,7.6Hz), 7.61(dd,1H,J=0.8,7.6Hz),
7.90(d,2H,J=8.4Hz), 7.95(d,2H,J=8.4Hz), 11.96(s,lH),
12.83(brs,1H).
Eksempel 16
4-{2-[5-(7-n-propylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
XH-NMR(DMSO-d6, 400MHz) <5
0.95(t,3H,J=7.2Hz), 1.75(sext,2H,J=7.2Hz),
2.87(t,2H,J=7.2Hz), 6.71(t,1H,J=3.2Hz), 6.84(t,1H,J=3.2Hz),
7.06(dd,lH,J-l.2,7.6Hz), 7.13(t,1H,J=7.6Hz), 7.17(s,lH),
7.44(dd,1H,J=1.2,7.6Hz) , 7.88(d,2H,J=8.4Hz) ,
7.95(d,2H,J=8.4Hz), 11.82(s,lH), 12.80(brs,1H).
Eksempel 17
4-{2-[5-(4-metyl-7-etylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
'H-NMR (DMSO-d6< 400MHz) <5
1.29(t,3H,J-7.6Hz), 2.45(s,3H), 2.88(q,2H.J=7.6Hz) ,
6.70(m,lH), 6.83(m,lH), 6.95(d,1H,J=7.2Hz),
6.98(d,1H,J=7.2Hz) , 7.23(s,lH), 7.89(d,2H,J=8.8Hz) ,
7.94(d,2H,J-8.8Hz) , 11.80(s,lH), 12.82(brs,1H) .
Eksempel 18
4-{2-[5-(4-metyl-7- n-propylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelf orbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i" eksempel 1 (D).
JH-NMR (DMSO-d6( 400MHz) <5
0.93(t,3H,J=7.6Hz) , 1.73 (sext,2H,J=7.6Hz) , 2.45(s,3H),
2.83(t,2H,J=7.6Hz) , 6.70(m,lH), 6.83(m,lH),
6.94(d,lH,J=7.2Hz) , 6.95 (d,1H,J = 7.2Hz) , 7.22(s,lH),
7.89 (d,2H, J-'8.4Hz) , 7 . 94 (d, 2H, J=8 . 4Hz) , 11.81(s,lH),
12.83(brs,1H).
Eksempel 19
4- {2-[5-(4-klor-7-metylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelf orbindelsen ble fremstilt p.å liknende måte som i eksempel 1 (D).
*H-NMR (DMSO - d6, 4 00MHz ) 8
2.48(s,3H), 6.78-6.82(m,lH) , 6.85 - 6.88 (m,1H),
7.09(d,1H,J=7.6Hz), 7.21(d,1H,J=7.6Hz), 7.29(s,lH).
7.90(d,2H,J=8.4Hz), 7.96(d,2H,J=8.4Hz), 11.91(brs,1H).
Eksempel 2 0
4-{2-[5-(4-klor-7-etylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
JH-NMR(DMSO - d6, 400MHz) 8 ;
1.30(t,3H,J=7.5Hz), 2.90(q,2H,J=7.5Hz),
6.79(dd,1H,J=2.4,3.6Hz), 6.86(dd,1H,J=2.4,3.6Hz),
7.11(d,1H,J=8.0Hz), 7.23(d,1H,J=8.0Hz), 7.29(s,lH), 7.89(d,2H,J=8.8Hz), 7.95(d,2H,J=8.4Hz), 11.90(brs,1H).
Eksempel 21
4-{2-[5-(4-klor-7-n-propylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR (DMSO-d6, 4 00MHz) <5 ;
0.94(t,3H,J=7.2Hz), 1.68-1.77 (m,2H) , 2.86(t,2H,J=7.2Hz) ,
6.77-6.80(m,lH), 6.84-6.88 (m,1H), 7.09(d,1H,J=8.4Hz),
7.22(d,lH,J=8.4Hz), 7.28(s,lH), 7.89(d,2H,J=8.8Hz),
7.95(d,2H,J=8.8Hz), 11.90(brs,1H).
Eksempel 22
4-{2-[5-(5-klor-7-metylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
JH-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) 8
2.48(s,3H), 6.74-6.77(m,1H) , 6.83 - 6.86 (m.1H) , 7.10-7.13(m,lH), 7.17(s,lH), 7.52 - 7.54 (m,1H) , 7.88(d,2H,J=8.4Hz),
7.95(d,2H,J=8.8Hz), 11.8 9(brs,1H).
Eksempel 23
4-{2-[5-(5-klor-7-etylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H - NMR (DMSO- ds, 4 0 0MHz ) 8 ;
1.30 (t,3H,J=7.6Hz) , 2.9 0(q,2H,J=7.6Hz) ,
6.74(dd,1H,J=l.6,3.6Hz), 6.84(dd, 1H,J=l.2,3.6Hz) , 7.12(s,lH),
7.17(s,lH), 7.54(s,lH), 7 . 89 (d, 2H, J=8 . 4Hz) ,
7.94(d,2H,J=8.4Hz), 11.89(s,lH).
Eksempel 24
4-{2-[5-(5-klor-7-n-propylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) 8 ;
0.94(t,3H,J=7.6Hz), 1.74(sext,2H,J=7.6Hz),
2.86(t,2H,J=7.6Hz), 6.74(m,lH), 6.84(m,lH),
7.10(d,lH,J=2.4Hz), 7.18(s,lH), 7.54(d,1H,J=2.4Hz),
7.89(d,2H,J=8.4Hz), 7.94(d,2H,J=8.4Hz), 11.91(s,lH).
Eksempel 2 5
4-{2-[5-(5-fluor-7-etylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR(DMSO-d6, 4 00MHz) <5 \
1.31(t,3H,J=7.6Hz), 2.91(q,2H,J=7.6Hz), 6.74(t,1H,J=3.6Hz),
6.84(t,lH,J=3.2Hz) , 6.94(dd,1H,J=2.0 , 10.OHz) ,
7.25(dd,lH,J=2.4,8.8Hz), 7.29(s,lH), 7.94(brs,4H), 12.04 (brs.lH) .
Eksempel 2 6
4-{2-[5-(5-fluor-7-n-propylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-
benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR(DMSO-d6( 400MHz) <5 ;
0.95(t,3H.J=7.2Hz), 1.74(q,2H,J=7.2Hz), 2.86(t,2H,J=7.2Hz),
6.73(dd,1H,J=2.0,3.6Hz), 6.84(dd,1H,J=2.4,3.6Hz),
6.93(dd,1H, J=2.0,10.4Hz), 7.22-7.28(m,2H) , 7.90-7.96(brs,4H), 12.00(s,lH).
Eksempel 27
4-{2-[5-(4,7-difluorbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
XH-NMR (DMSO-d6, 4 00MHz) <5
6.82(dd,lH,J=2.4,3.6Hz), 6.86(dd,1H,J=2.4,3.6Hz),
7.08(dd,lH,J=3.2,8.8Hz) , 7.19(dd,1H,J=3.2,8.8Hz),
7.42(d,lH,J=2.4Hz), 7.92(d,2H,J=8.4Hz), 7.96(d,2H,J=8.4Hz),
12.08(s,1H)
Eksempel 2 8
4-{2-[5-(5-klor-7-isopropenylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-
benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
JH-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz ) <5 ',
2.25(s,3H), 5.48(s,lH), 5.93(s,lH), 6.74(m,lH), 6.84(m,lH),
7.23(m,2H), 7.67 (m,lH), 7 . 88 (d,2H,J=8.4Hz) ,
7.94(d,2H,J=8.4Hz), 11.96(s,lH), 12.87(brs,1H).
Eksempel 2 9
4-{2-[5-(5-klor-7-isopropylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
^-NMRfDMSO-dj, 400MHz) 8
1.34(d,6H,J=7.2Hz), 3.44(kvint,1H,J=7.2Hz), 6.75(m,lH),
6.84(m,lH), 7.12(m,lH), 7.18(d,lH,J=0.8Hz),
7.54 (dd,1H,J=l.2,2.0Hz) , 7.89(d,2H,J=8.0Hz) ,
7.94(d,2H.J=8.0Hz), 11.91(s,lH), 12.88(brs,1H).
Eksempel 3 0
4-{2-[5-(5-metyl-7-n-propylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H - NMR (DMSO - d6, 4 0 0MHz) 8
0.94(t,3H,J=7.2Hz), 1.74(sext,2H,J=7.2Hz), 2.34(s,3H),
2.82(t,2H,J=7.2Hz), 6.68(m,lH), 6.83(rn,1H), 6.88(s,lH).
7.11(s,lH). 7.22(S,1H), 7.88(d,2H,J=8.4Hz),
i 7.94(d,2H,J=8.4Hz), 11.81(s,1H), 12.86(brs,1H).
Eksempel 31
4-{2-[5-(5-metyl-7-isopropenylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR(DMSO-ds, 400MHz) 8 ;
2.2'6(s,3H), 2.38(s,3H), 5.40(s,lH), 5.88(s,lH), 6.68(m,lH),
6.83(m,lH), 7.08(s,lH), 7.15(s,lH)., 7.36(s,lH),
7.88(d,2H,J=8.4Hz), 7.94(d,2H,J=8.4Hz), 11.84(s,1H),
12 . 83 (brs,1H) . Eksempel 32 4-{2-[5-(5-metyl-7-isopropylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
!H-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz)
1.34(d,6H,J=6.8Hz), 2.35(s,3H), 3.40(kvint,1H,J=6.8Hz),
6.68(dd,lH,J=2.4,3.6Hz), 6.82(dd,1H,J=2.4,3 . 6Hz) , 6.92(s,lH),
7.10(s,lH), 7.22(s,lH), 7.88(d,2H,J=8.8Hz), 7.94(d,2H,J=8.8Hz), 11.79(s,lH), 12.82(brs,1H).
Eksempel 33
4-{2-[5-(5-metyl-7-etylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) 8
1.30(t,3H,J=7.6Hz) , 2.35(s,3H), 2.87(q,2H,J=7.6Hz) ,
6.69(m,lH), 6.83(m,lH), 6.90(s,lH), 7.11(s,lH), 7.22(s,lH),
7.88 (d,2H, J=7.6Hz) , 7.94(d,2H,J=7.6Hz), ll.8Ks.lH),
12.84(brs,1H).
Eksempel 34
4-{2-[5-(4-metyl-7-isopropylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
JH-NMR(DMSO-d6,4 00MHz) <5
1.33(d.6H,J-6.8HZ) . 2.44(s,3H), 3.41(kvint,1H,J=6.8Hz),
6.70(m,lH), 6.84(m,lH), 6.95(d,1H,J=7.6Hz),
7.00 (d,lH,J=7.6Hz) , 7.22(s,lH), 7.88(d,2H,J=7.6Hz),
7.94(d.2H,J=7.6Hz), 11.80(s,lH), 12.84(brs,1H).
Eksempel 3 5
4-{2-[5-(5-metoksy-7-etylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
*H-NMR (DMSO - d6, 400MHz ) 8 ; I. 30(t,3H,J=7.6Hz), 2.87(q,1H,J=7.6Hz), 3.77(s,3H),
6.69(m,2H), 6.83(dd,1H,J=2.4,3.6Hz) , 6 . 97 (d,1H,J=2.4Hz) ,
7.12(s,lH), 7.88(d,2H,J=8.4Hz), 7.94(d,2H,J=8.4Hz),
II. 80(s,lH), 12.83(brs,1H).
Eksempel 3 6
4-{2-[5-(5-metoksy-7-n-propylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H - NMR (DMSO - d6, 4 0 0MHz) <5 J
0.94 (t,3H,J=7.2Hz), 1.74(sext,2H,J=7.6Hz) ,
2.82(t,2H, J=7.6Hz), 3.76(s,3H), 6.66(s,lH), 6.68(m,lH),
6.83(m,lH), 6.98(s,lH), 7.12(d,1H,J=l.6Hz),
7.88(d,2H,J=8.4Hz), 7.94(d,2H,J=8.4Hz), 11.80(s,lH),
12 . 83 (brs, 1H).. j
Eksempel 3 7
4-{2-[5-(4-metoksy-7-etylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl] }benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR(DMSO-de, 400MHz) 8
1.28(t,3H,J=7.6Hz), 2.84(q,2H,J = 7.6Hz) , 3.87(s,3H),
6.68(s,lH), 6.69(d,1H,J=8.0Hz), 6.82(s,lH),
7.01(d,1H,J-8.0Hz), 7.23(s,lH), 7.87(d,2H,J=8.0Hz),
7.94(d,2H,J=8.0Hz), 11.73(s,lH), 12.80(brs,1H).
Eksempel 3 8
4-{2-[5-(4-metoksy-7-n-propylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR (DMSO - d6, 4 0 0 MHz) 5
0.93(t,3H,J=7.6Hz), 1.70(m,2H), 2.79(t,2H,J=7.6Hz),
3.88(s,3H), 6.68(m,2H), 6.82(m,lH), 6.99(d,1H,J=8.0Hz),
7.23(s,lH), 7.87(d,2H,J=8.0Hz), 7.93(d,2H,J=8.0Hz),
11.73(s,lH), 12.68(brs,1H).
Eksempel 3 9
4-{2-[5-(indano [4,5-b]furan-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR (DMSO-d6, 4 00MHz) <5 ;
2.14(kvint ,2H,J=7.2Hz), 2.97(t,2H,J=7.2Hz),
3 .10 (t,2H,J=7.2Hz) , 6.68(m,lH), 6.82(m,lH), 7.12(d,lH,J=7.6Hz), 7.17(s,lH), 7.39(d,1H,J=7.6Hz), 7.88(d,2H, J=7.6Hz) , 7.94(d,2H,J=7.6Hz) , 11.81(s,lH), 12.82 (brs,1H) . Eksempel 4 0 4-{2-[5-(6,7-dimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
JH-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz)
2.30(s,3H), 2.42(s,3H), 6.69-6.72(m,1H), 6.81-6.84(m,1H) ,
7.02(d,lH,J=8.4Hz), 7.11(s,lH), 7.30(d,1H,J=8.4Hz),
7.88(d,2H,J=8.4Hz) , 7 . 94 (d, 2H, J= 8 . 4Hz ) , 1.1. 7 8 (s , 1H) ,
12 . 80(brs,1H) . Eksempel 41 4-{2-[5-(7-fenoksybenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
XH-NMR (DMSO-de, 4 0 0MHz) 8
6.56-6.59 (m,1H), 6.79 - 6.84(m,2H) , 7.07 - 7.21(m.4H) ,
7.25(s,lH), 7 .37-7.44 (m,3H) , 7.87(d,2H,J=8.4Hz) ,
7.93(d,2H,J=8.4Hz), 11.91(s,lH), 12.82(brs,1H).
Eksempel 42
4-{2- [5- (4-fluor-7-klorbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
]H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) ;
6.79-6.82(m,1H) , 6.86 - 6.89 (m,1H) , 7.14(t.1H,J-8.8Hz).
7.37 (dd,lH,J = 4.4,8.4HZ) , 7.38(s,lH), 7.90(d,2H,J=8.4Hz),
7.96(d,2H,J=8.4Hz) , 11.97(d,lH), 12.86(brs,1H) . Eksempel 43
4-{2-[5-(5-fluor-7-klorbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
*H-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) ;
6.76-6.80(m,1H) , 6.84 - 6.88 (m,1H) , 7.29(s,lH),
7.34(dd,1H,J=2.4,8.4HZ) , 7.51(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),
7.90(d,2H,J=8.4Hz), 7.96(d,2H,J=8.4Hz), 12.00(s,lH),
12.86(brs,1H).
Eksempel 44
4-{2-[5-(7-trifluormetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1E- NMR (DMSO - dc, 4 0 0MHz) 8
6.72-6.75(m,lH), 6.85-6.88(m,1H), 7.35(s,lH),
7.40(t,lH,J=7.6HZ). 7.56(d,1H,J=7.6Hz), 7.89(d,2H,J=8.4Hz),
7.96(d,2H,J=8.4Hz), 11:98(s,1H), 12.83(brs.1H)
Eksempel 45
4-{2-[5-(5,7-diklorbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) <5 ;
6.76-6.81(ra,1H), 6.84 - 6.89 (m,1H) , 7.28(s,lH),
7.46(d,lH,J=2.0HZ) , 7.76(d,1H,J=2.0Hz) , 7.89(d,2H.J=8.4Hz) ,
7.95(d,2H,J=8.4Hz) , 12.00(brs,1H) .
Eksempel 4 6
4-{2-[5-(4,7-diklor-3-metylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-
benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR (DMSO - d6, 4 0 0MHz) 8 \
2.56(s,3H), 6.69-6.73 (m,lH) , 6.89 - 6.93 (m,1H),
7.30(d,lH,J=8.8Hz), 7.39(d,lH,J=8.8HZ), 7.94(s,4H),
11.97(brs,1H), 12.82(brs,1H).
Eksempel 4 7
4- {2-[5-(3,4,7-trimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
JH - NMR (DMSO-d6, 400MHz) 6
2.50(s,3H), 2.53(S,3H), 2.59(s,3H), 6.57(brs,1H), 6.82-6.88(xn,2H), 6 . 94 (d, 1H, J=7 . 2Hz) , ' 7 . 90 (s, 4H) , 11. 7 0 (brs, 1H) ,
12 .80 (brs", 1H) . Eksempel 4 8 4-{2-[5-(7-isopropylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR(DMSO-d6, 4 0 0MHz) <5
I. 36(d,6H,J = 7.6Hz), 3 . 45 (kvint,1H,J=7.6Hz), 6.70 - 6.73(m,1H), 6. 83-6.86 (m,lH), 7.09 - 7.16(m,2H), 7.17(s,lH),
7.43(d,1H,J=7.6Hz), 7.88(d,2H,J=8.4Hz), 7.95(d,2H,J=8.4Hz),
II. 83(s,lH), 12.82(brs,1H).
Eksempel 49
4-{2-[5-(4,6-dimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) 8
2.35(s,3H), 2.43(s,3H), 6 . 65-6 . 68 (m, 1H) . 6.81-6.84(m,1H) ,
6 . 87-(brs, 1H) , 7 .16 - 7 . 21 (m, 2H) , 7.88(d,2H,J=8.4Hz), 7.93(d,2H,J=8.4Hz), 11.82(s,lH), 12.79(brs,1H). Eksempel 50 4-{2-[5-(5,7-dimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) 8 \
2.32(s,3H), 2.45(s,3H), 6.68-6.71(m.1H) , 6.80 - 6.83 ( m,1H) ,
6.88(d,lH,J=1.2Hz), 7.10(s,lH), 7.20(d,1H,J=l.2Hz),
7.86(d,2H, J=8.4Hz) , 7.93(d,2H,J=8.4Hz), 11.78(s,lH),
12.80(brs,1H).
Eksempel 51
4-{2- [5- (4-metoksy-7-metylbenzofuran-2-yl) pyrrolyl] }benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
JH-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz ) <5 ;
2.41(s,3H), 3.86(s,3H), 6.66 - 6.70 (m,2H) , 6 . 81 - 6.85 (m,1H) ,
6.99 (d,lH,J = 7.6Hz) , 7.24(s,lH), 7.88(d,2H,J=8.4Hz) ,
7.94(d,2H,J=8.4Hz), 11.75(s,lH), 12.80(brs,1H).
Eksempel 52
4-{2-[5-(7-etoksybenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR (DMSO-d{, 4 0 0MHz)
I. 40(t,3H,J-7.6Hz) , 4.25(q,2H,J=7.6Hz), 6.68 - 6.71(m,1H) ,
6.81-6.84(m,lH) , 6.87(d,1H,J=7.6Hz), 7.12(t,1H,J=7.6Hz),
7.16-7.19(m,2H), 7.89 (d,2H,J=8.4Hz) , 7.94(d,2H,J=8.4Hz),
II. 87(s,lH), 12.78(brs,1H).
Eksempel 53
4-{2-[5-(7-klor-4-metylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]{benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) <5 ;
6.73-6.76(m,1H), 6.84 - 6.87(m,1H) , 7.05(d,1H,J=8.0Hz) ,
7.22 (d,1H,J=8.0Hz) , 7.33(s,lH), 7.90(d,2H,J=8.4Hz) ,
7.95 (d,2H,J=8.4Hz) , 11.93(s,lH), 12.88 (brs,1H) .
Eksempel 54
4-{2-[5-(7-metoksybenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR(DMSO-ds, 400MHz) <5 ',
3.93(s,3H), 6.68-6.71(m,lH) , 6.81-6.84(m,1H) ,
6.88(dd,1H,J-l.2,8.0Hz) , 7.14(t,1H,J=8.0Hz) , 7.18(s,lH),
7.19(dd,lH,J=1.2,8.0Hz), 7.89(d,2H,J=8.4Hz),
7.94(d,2H,J=8.4Hz) , 11.87(s,lH), 12.84(brs,1H) .
Eksempel 55
4-{2-[5-(7-etylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H - NMR (DMSO - d6, 4 0 0MHz)
1.30 (t,3H,J=7.6Hz) , 2.90(q,2H,J=7.6Hz) , 6.70 - 6.73(m,1H) ,
6.82-6.85 (m.lH) , 7.08(dd,1H,J=0.8,8.0Hz) , 7.14(t,1H,J-8.0Hz) ,
7.44(dd,1H,J=0.8,8.0Hz) , 7.88(d,2H,J=8.4Hz) ,
7.94(d,2H,J=8.4Hz) , 11.82(s,lH), 12.83 (brs,1H) .
Eksempel 56
4-{2-[5-(7-fenylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR (DMSO - d6, 4 0 0 MHz) 8
6.68-6.71(m,1H), 6.83 - 6 . 86 (m,1H), 7.28(s,lH),
7.32(t,lH,J=7 .6Hz), 7.40-7.48(m,2H), 7.56(t,2H,J=7.6Hz),
7.63(d,lH,J=7.6Hz) , 7.88(d,2H,J=8.4Hz) , 7.92 - 7.98(m,4H) ,
11.90(s,lH), 12.84(brs,1H).
Eksempel 57
4-{2-[5-(7-metylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1 H-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) 8
2.52(s,3H), 6.71-6.74(m,1H) , 6.83 - 6.86(m,1H) ,
7.06(d,1H,J=7.2Hz), 7.12(t,1H,J=7.2Hz), 7.18(s,lH),
7.43(d,1H,J=7.2Hz), 7.89(d,2H,J=8.4Hz), 7.95(d,2H,J=8.4Hz), 11.83(s,lH), 12.82(brs,1H).
Eksempel 5 8
4-{2-[5-(4,5-dimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) <5 ;
2.34(s,3H), 2.46(s,3H)/ 6.70(dd,1H, J=2.4,3.6Hz) ,
6.83(dd.1H,J=2.4,3.6Hz) , 7.11(s,lH), 7.22(s,lH), 7.87-7.95(m,4H), 11.80(s,lH), 12.79(s,lH).
Eksempel 59
4-{2-[5-(4-metylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H - NMR (DMSO - d6, 4 0 0MHz ) <5 ;
2.51(s,3H),6.72-6.73(m,lH),6.84-
6.8S(m,1H) ,7.06(d,1H, J = 7.2Hz),7.12(dd,lH,J = 5.2,5.2Hz),7.10(
s, 1H) , 7 .44 (d, 1H, J=7 . 6Hz) r7-.-89 (d, 2H, J=8 .4Hz) , 7 . 95 (d, 2H, J=8 . 4
Hz) .
Eksempel 60
4-{2-[5-(4-klorbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
JH-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) (5 ;
6 .78- 6.80 (m,1H), 6.86-6.87(m,1H) , 7.24-7.33(m,3H), 7.57(d,1H,J=8.0Hz), 7.92(d,2H,J=8.4Hz) , 7.95(d, 2H,J=8.4Hz) , 11.97(s,lH), 12 . 87 (brs, 1H) . Eksempel 61 4-{2-[5-(5-klorbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D) .
JH-NMR (DMSO-d6, 400MHz) ;
6.74 -6.75 (m,1H) , 6 . 82 - 6.84 (m,1H) , 7.20(s,lH),
7.25(dd,lH,J=2.0,8.4Hz), 7.58(d,1H,J=8.8Hz), 7.73(d,lH,J=2.0Hz), 7.87(brd,2H,J=8.4Hz),
7.94(brd,2H,J=8.4Hz).
Eksempel 62
4-{2-[5-(4,7-dimetylbenzofuran-2-yl)furyl] }benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H - NMR (DMSO - d6, 4 0 0MHz) <5 ;
2.46(s,6H), 6.97(d,lH,J=7.6Hz), 7.04(d,1H,J=7.6Hz),
7.11(d,lH,J=4.0Hz), 7.35(d,lH,J=4.0Hz), 7.40(s,lH),
7.95(d,2H,J=8.4Hz), 8.01(d,2H,J=8.4Hz).
Eksempel 63
4-{2-[5-(4,7-dimetylbenzofuran-2-yl)tienyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H - NMR (DMSO - d6, 4 0 0MHz ) <5 ;
2.42(s,6H), 6.96(d,1H, J=7.2Hz) , 7.02(d,1H, J=7.2Hz) ,
7.38(s,lH), 7.68(d.lH,J=4.0Hz), 7.76(d,1H,J=4.0Hz),
7.85(d,2H,J=7.6Hz), 7.98(d,2H,J=7.6Hz).
Eksempel 64
4-{2-[5-(4,7-diklorbenzofuran-2-yl)furyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR (DMSO- d6, 4 00MHz)
7.30(d,lH,J=3.6Hz) , 7.38 - 7.42 (m,2H) , 7.47(d,1H.J=8.0Hz) ,
7.52(s,lH), 7.97-8.03(m,4H).
Eksempel 65
4-{2-[5-(4,7-diklorbenzofuran-2-yl)tienyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR (DMSO - d6, 400MHz) 5
7.39(d,lH,J=8.0Hz), 7.45(d,1H,J=8.0Hz), 7.55(s,lH),
7.80(d,lH, J=4.4Hz) , 7.84 - 7.90 (m,3H) , 7.98(d,2H,J=8.4Hz) .
Eksempel 66
5-{2-[5-(4,7-dimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}tiofen-2-karboksylsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H - NMR (DMSO - d6/ 4 00MHz) <5 ;
2.43(s,3H), 2.45(s,3H), 6.62 - 6.65(m,1H), 6.66 - 6.69(m,1H),
6.92(d,1H,J=7.6Hz), 6 . 96 (d,1H,J=7.6Hz) , 7.19(s,1H),
7.45(d,lH,J=3.6Hz), 7.67 (d,1H,J=3.6Hz) , 11.96(brs,1H) ,
-12 .97 (brs, 1H) . Eksempel 67 4-{2-[5-(2,3,4,7-tetrametylbenzofuran-5-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H - NMR (DMSO - d6, 4 0 0MHz ) <<>5 ;
2.28(s,3H) , 2.35(s,3H) , 2.37(s,3H), 2.57(s,3H), 6 .16(brs,1H) ,
6.75(brs,1H) , 7.06(s,lH), 7 . 80(d,2H,J=8.4Hz) ,
57.86(d,2H,J=8.4Hz), 11.36(brs,1H), 12.69(brs,1H).
Eksempel 68
4-{2-[5-(2,3-dimetylbenzofuran-5-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i
eksempel 1 (D).
<1>H-NMR(DMSO-d6,400MHz) 8
2.18(s,3H), 2.35(s,3H), 6.59(brs,1H), 6.73(brs,1H),
7.42(d,lH,J=8.2Hz) , 7.61(dd,1H,J=2.0,8.2Hz) , 7.82 - 7.94(m,5H) ,
11.36(brs,1H), 12.76(brs,1H).
Eksempel 6 9
4-{2-[5-(7-klorbenzotiofen-2-yl)pyrrolyl] }benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR(DMSO-d6 , 400MHz) 8 ;
6 . 65-6.68(m,1H) , 6.80 - 6 . 83 (m,1H) , 7 . 38 - 7.42(m,2H) , 7.76-f 7.82(m,lH), 7.80(s,lH), 7.89(d,2H,J=8.4Hz), 7.94(d,2H,J=8.4Hz), 11.87(s,lH), 12.82(brs,1H). Eksempel 70 4-{2-[5-(5,7-dimetylbenzotiofen-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
2H-NMR (DMSO-d6/ 4 0 0MHz) 8
2.36(s,3H), 2.42(s,3H), 6.54 - 6.56 (m,1H) , 6.77 - 6.79 (m,1H) ,
6.96(s,lH), 7.43(s,lH), 7.71(s,lH), 7.88(d,2H,J=8.4Hz),
7.93(d,2H,J=8.4Hz), 11.76(s,lH), 12.76(brs,1H).
Eksempel 71
4-{2-[5-(7-n-propylbenzotiofen-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1 H-NMR (DMSO-d6, 4 00MHz ) 8 \
0.9 6(t,3H,J=7.2Hz), 1.75(sext,2H,J=7.2Hz),
2.78(t,2H,J=7.2Hz), 6.56 - 6.59 (m,1H), 6.78 - 6.81(m,1H),
7.13 (d,lH, J-7..2HZ) , 7.30(t(lH, J=7.2Hz) , 7 . 63 (d, 1H, J=7 . 2Hz) ,
7.78(s,lH), 7.89 (d,2H,J=8.4Hz) , 7.93 (d,2H,J=8.4Hz) ,
11.77(s,lH), 12.78(brs,1H).
Eksempel 72
4-{2-[5-(5-fluor-7-benzotiofen-2-yl)pyrrolyl]jbenzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H - NMR (DMSO - d6, 4 0 0MHz) 8 ',
3.32(s,3H), 6.59-6.62(m,lH), 6.79 - 6.82(m,1H) ,
7.05(dd,1H,J = 2.4,9.0Hz) , 7.48(dd,1H,J=2.4,9.0Hz), 7.77(s,lH),
7.89(d,2H,J=8.4Hz) , 7 . 94 (d,2H,J=8.4Hz) , 11.85(s,lH),
12.78 (brs,1H) .
Eksempel 73
4-{2-[5-(5-klor-7-metylbenzotiofen-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
*H-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz)
3.30(s,3H), 6.60-6.62(m,1H), 6.79 - 6.82(m,1H) ,
7.19(d,1H,J=l.6Hz), 7.73(d,1H,J=l.6Hz), 7.75(s,lH),
7.88(d,2H,J=8.4Hz), 7.94(d,2H,J=8.4Hz), 11.86(s,lH),
12.80(brs,1H).
Eksempel 74
4-{2-[5-(7-etylbenzotiofen-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
XH-NMR (DMSO-d£, 400MHz) <5 ;
1.32(t,3H,J=7.6Hz), 2.82(q,2H,J=7.6Hz) , 6.57-6.59(m,1H),
6.78-6.81(m,1H), 7.15(d,1H,J=7.6Hz), 7.31(t,1H,J=7.6Hz),
7.64(d,1H,J=7.6Hz), 7.79(s,lH), 7.89(d,2H.J=8.4Hz),
I
7.94(dJ2H,J=8.4Hz), 11.78(s,lH), 12.83(brs,1H).
Eksempel 75
4-{2- [5-(r7-klor-4-metylbenzotiof en-2-yl) pyrrolyl] }benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
:H-NMR (DMSO - d6, 4 0 0MHz) ;
2.56(s,3H), 6.65-6.67 (m,lH) , 6.80 - 6.83(m,1H),
7.20(d,lH,J=7.6Hz), 7.29(d,1H,J=7.6Hz), 7.89(d,2H,J=8.4Hz),
7.93(s,lH), 7.95(d,2H,J=8.4Hz), 11.83(s,1H), 12.82(brs,1H).
Eksempel 76
4-{2-[5-(7-isopropylbenzotiofen-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)'5 ;
1.33(d,6H,J = 7.6Hz), 3 .10 (kvint,1H,J = 7.6Hz) , 6 . 56 - 6.59 (m,1H) ,
6.78-6.81(m,lH), 7 . 20 (d,1H,J = 7.6Hz) , 7.33 (t,1H,J=7.6Hz) ,
7.63(d,lH,J=7.6Hz), 7.78(s,lH), 7.89(d,2H,J=8.4Hz) ,
7.94(d,2H,J=8.4Hz) , 11.78(s,lH), 12.82 (brs,1H) . Eksempel 77
4-{2-[5-(4,7-dimetylbenzotiofen-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
<1>H-NMR(DMSO-ds,400MHz) 8
2.42(s,3H), 2.54(s,3H), 6.56 - 6.59(m,1H) , 6.78 - 6.81(m,1H) ,
7.02(d,lH,J=6.8Hz), 7.08(d,1H,J=6.8Hz), 7.89(s,lH),
7.90(d,2H,J=8.4Hz), 7.94(d,2H,J=8.4Hz), 11.76(s,lH),
12.83(brs,1H).
Eksempel 78
4-{2-[5-(4,7-diklorbenzotiofen-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H - NMR (DMSO - d{, 40 0MHz ) 8 )\
6.73-6.76(m,lH), 6.82 - 6.85 (m,1H), 7.41(d,1H,J=8.0Hz) ,
7.49(d,lH,J-8.0HZ), 7.91(d,2H,J=8.4Hz), 7.96(d,2H,J=8.4Hz),
7.98(S,1H), 11.98(s,lH), 12.86(brs,1H).
Eksempel 79
4-{2-[5-(3,4,7-trimetylbenzotiofen-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
2H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) <5 ;
2.40(s,3H), 2.66(s,3H), 2.72(s,3H), 6.38 - 6.41(m,1H) , 6.79-6.82(m,1H), 6.94-7.10(m,2H), 7.78 - 7.96 (m,4H) , 11.65(s,lH). Eksempel 80
4-{2-[5-(8-metoksymetylnaftalen-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
JH-NMR (DMS0-d6, 400MHz) 6 ;
3.41(s,3H), 4.97(s,2H), 6.81(m,lH), 6.83(m,lH),
7.40(t,1H,J=7.6Hz), 7.50(d,1H,J=6.8Hz), 7.81(d,1H,J=8.0Hz),
7.90-7.97(m,6H), 8.34(s,lH), 11.63(s,lH), 12.83(brs,1H).
Eksempel 81
4-{2-[5-(8-etoksynaftalen-2-yl)pyrrolyl]jbenzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
JH-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) <5 ;
1.51(t,3H,J=6.8Hz), 4.26(q,2H,J=6.8Hz), 6.73(m,lH),
6.83(m,1H), 6.95(d,1H,J=7.6Hz), 7.34(t,1H,J-8.0Hz),
7.41(d,lH,J=8.0Hz) , 7 . 86(d,1H,J=8.8Hz) , 7.92 - 7.95(m,5H) ,
8.48(s,1H), 11.70(s,1H).
Eksempel 82
4-{2-[5-(8-isopropoksynaftalen-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
XH-NMR (DMSO-d6< 4 00MHz) 5
1.43(d,6H,J=6.0Hz) , 4.82(kvint,1H,J=6.0Hz), 6.71(m,lH),
6.82(m,lH), 7.33(t,lH,J=8.0Hz). 7.39(d, 1H,J=7.6Hz),
7.85(d,lH,J=8.8Hz) , 7.93 (m,5H), 8.44(s,lH), 11.70(s,lH).
Eksempel 83
4-{2-[5-(8-metoksynaftalen-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
aH-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) 5
4.01(s,3H), 6.76(m,lH), 6.82(m,lH), 6.97(d,1H,J=7.6Hz),
7 .36 (t, 1H, J=8 . 0Hz) , 7 .42 (d, 1H-, J-8 . 0Hz) , 7 . 85 (d, 1H, J=8 . 8Hz) , 7.90-7.96(m,5H), 8.55(s,lH), 11.69(s,lH). Eksempel 84 4-{2- [5- (8- (2-furyl)naftalen-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) ;
6.72(dd,lH,J=2.0,3.6Hz) , 6.75(dd,1H,J-l.6,3.2Hz),
6.83(dd,lH,J=2.0,3.6Hz), 7.05(d,1H,J=3.2Hz),
7.50(t,lH,J=8.0Hz) , 7.74(dd,1H,J=l.2,7.2Hz) , 7.88 - 7.94 (m,5H) ,
8.01(s,2H), 8.62(s,lH), 11.70(s,lH).
Eksempel 8 5
4-(2-[5-(7-hydroksy-8-isopropenylnaftalen-2-yl)pyrrolyl]}-
benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D,);..
lH-NMR (DMSO-ds, 4 0 0MHz)
2.10(s,3H), 4.89(m,lH), 5.49(m,lH), 6.61(dd,1H,J=2.4,4.0Hz),
6.79(dd,1H,J=2.4,3.6Hz) , 7.09(dd,1H,J=2.0,8.4Hz) ,
7_^64 (d, 1H, J=9.2Hz) , 7 .71 (d, 1H, J-8 . 8Hz) , 7 . 89 (d, 2H, J=8 . 4Hz) ,
7.92(d,2H,J=8.4Hz), 8.01(s,lH), 9.40(s,lH), 11.66(s,lH).
Eksempel -8 6 4-{2-[5- (8- (1-metoksyetyl)naftalen-2-yl)pyrrolyl] }benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
JH-NMR (DMSO-dsl 400MHz) 8
I. 50 (d,3H, J-6.0HZ)-, 3.24(s,3H), 5 . 32 (g, 1H, J=6 . 4Hz) ,
6.82(s,2H), 7.45(t,lH,J=7.6Hz), 7.53(d,1H,J=6.8Hz),
7.78(d,lH,J=7.6Hz), 7.89 - 7.97(m,6H) , 8.41{s,lH),
II. 58(s,1H).
Eksempel 87
4-{2- [5-(8- (2-tienyl)naftalen-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
XH-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) 5
6.62(m,lH), 6.81(m,lH), 7 . 2 9 (m, 1H) , 7.45(m,lH),
7 .49 (t,1H,J = 7.6Hz) , 7.57 (d,1H,J = 7.2Hz) , 7.73(m,lH), 7.85-
7.94(m,5H), 8.03(s,2H), 8.47(s,lH), 11.66(s,lH). Eksempel 8 8
4-{2-[5-(5-metoksy-8-isopropenylnaftalen-2-yl)pyrrolyl]}-
benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
AH-NMR (DMSO-ds, 4 00MHz) 8 ;
2.20(s,3H), 3.96(s,3H), 5.04(s,lH), 5.42(s,lH), 6.70(m,lH),
6.81(m,lH), 6.87(d,lH,J=8.0Hz), 7.24(d,1H,J=8.0Hz), 7.88-7.9.6 (m.5H) , 8.19 (m,2H), 11.66(s,lH).
Eksempel 89
4-{2- [5-(5-metoksy-8-isopropylnaftalen-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
2H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)
1.33(d,6H,J=6.8Hz) , 3.85(kvint,1H,J=6.8Hz) , 3.93(s,3H).
6.82(s,2H), 6.86(d,lH,J=8.0Hz), 7.32(d,1H,J=8.0Hz), 7.86-7.96(m,5H), 8.16(d,lH,J=8.4Hz), 8.41(s,lH), 11.62(s,lH).
Eksempel 90
4-(2-[5-(5-metoksy-8-etylnaftalen-2-yl) pyrrolyl]Ibenzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) 6
1.31(t,3H,J = 7.2Hz) , 3.09(q,2H,J=7.2Hz) , 3.93(s,3H), 6.80-6.84(m,3H), 7.25(d,lH,J=8.0Hz), 7.88 - 7.96 (m,5H) ,
8 .15 (d, 1H, J=8 . 8Hz) , 8.33(s,lH-). Eksempel 91 4-{2-[5-(5-metoksy-8-metylnaftalen-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
XH-NMR (DMSO-d6, 4 00MHz)
2.63(s,3H), 3.92(s,3H), 6.77 - 6 . 82 (m,3H) , 7.24(d,1H,J=8.0Hz),
7.86-7.95(m,5H), 8.13(d,1H,J-8.8Hz), 8.28(s,lH),
11.62(s,lH).
Eksempel 92
4-{2-[5-(7-klor-5-metoksybenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
JH-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) 8 ',
3.80(s,3H), 6.72-6.75(m,lH) , 6 . 84 - 6 . 86 (m, 1H) ,
6.95(d,1H,J=2.0Hz), 7.18(d,1H,J=2.4Hz), 7.22(s,lH),
7.89(d, 2H,J=8.4Hz) , 7.95(d,2H,J=8.4Hz) , 11.94(brs,1H) .
Eksempel 93
4-{2-[5-(7-klor-5-metylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
:H-NMR (DMSO-ds, 4 0 0MHz)
2.37(s,3H), 6.71-6.75(m, 1H) , 6.83 - 6.87 (m,1H) ,
7.17(d,1H,J=0.4Hz), 7.21(s,lH), 7.40(d,1H,J=0.4Hz),
7.89(d,2H,J=8.4Hz), 7 . 95 (d, 2H, J=8 . 8Hz) , 11. 93 (brs, 1H) ■
i Eksempel 94
4-{2-[5-(7-klor-5-metylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
XH-NMR (DMSO-d6/ 4 0 0MHz) 8
1.2 2(d,3H,J=7.5Hz), 2.67(q,2H,J=7.5Hz),
6.73(dd,1H,J=2.4,3.6Hz), 6.85(dd, 1H,J=2.8,3.2Hz) , 7.18-7.19(m,1H) , 7.23(s,lH), 7.43 - 7.44(m,1H) , 7.89(d,2H,J=8.4Hz) ,
7.95(d,2H,J=8.8Hz), 11.93(brs,1H).
Eksempel 95
4-{2-[5-(7-klor-4,5-dimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
*H-NMR (DMSO- d6, 4 00MHz) 5 >'
2.29(s,3H), 2.36(s,3H), 6.70 - 6;74(m,1H) , 6 . 82 - 6.86 (m,1H) ,
7.15(s,lH), 7.31(s,lH), 7.89(d,2H,J=7.6Hz),
7.95(d,2H,J=7.6Hz), 11.91(brs,1H).
Eksempel 96
4-{2-[5-(5-etyl-7-metylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
'H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) <5
1.21(t,3H,J=7.6Hz) , 6.63(q,2H,J=7.6Hz) , 6.67 - 6.72 (m,1H) ,
6.80 - 6.85 (m,1H) , 6.88 - 6.93 (m,1H) , 7.12(s,lH), 7.22-7.26(m,lH), 7 . 88 (d,2H,J=8.4Hz) , 7.94(d,2H,J=8.4Hz) ,
11 . 80(brs,1H) . i
Eksempel 97
4-{2-[5-(7-klor-5-isopropenylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H - NMR (DMSO - d6, 4 0 0MHz) 5 ;
2.16(s,3H), 5.13-5.14(m,1H) , 5.47 - 5.48(m,1H) , 6.74-6.78 (in,1H), 6.84-6.88 (m, 1H) , 7.28(s,lH), 7 . 47 (d, 1H, J=l. 6Hz) ,
7.73(å,lH,J-l.6Hz), 7.90(d,2H,J=8.4Hz), 7.95(d,2H,J=8.8Hz),
11.97(brs,1H).
Eksempel 98
4-{2-[5-(5,7-diklor-3-metylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
aH-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) <5 ;
2.35(s,3H), 6.66-6.70(m,lH), 6. 80 - 6.84 (m,1H), 7.45-7.49(m,lH), 7.68-7.72(m.lH), 7 . 8 0 - 7 . 90 (m, 4H) , 11. 84 (brs, 1H) .
Eksempel 99
4-{2-[5-(7-klor-4-etylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
^-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) <5
I. 28 (t,3H,J = 7.6Hz) , 2 . 83(q,2H,J=7.6Hz) , 6.74 - 6.76 (m,1H) ,
6.84-6.87 (m,2H) , 7 . 07 (d, 1H, J=8 ,.0Hz) , 7.25(d,1H,J=8.0Hz),
7.37 (s,lH) , 7.9 0(d,2H,J=8.4Hz) , ' 7 . 95(d,2H,J=8.4Hz) ,
II. 91(brs,1H).
Eksempel 100
4-{2-[5-(4,5,7-trimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i-eksempel 1 (D).
1H-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) 6
2.26(s,3H), 2.35(s,3H), 2.43(s,3H), 6.67 - 6.71(m,1H), 6.81-6.85(m,lH), 6.87(s,lH), 7.21(s,lH), 7.88(d,2H,J=8.4Hz),
7.94(d,2H,J=8.0Hz), 11.78(brs,1H).
Eksempel 101
4-{2-[5-(6-klor-7-n-propylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i
.eksempel 1 (D).
1H - NMR (DMSO - d6, 4 0 0MHz) <5 ;
0.96(t,3H,J=7.6Hz) , 1.64-1.76(m,2H) , 2.95 - 3.03(m,2H) , 6.73-6.76(m,lH), 6.83-6.87(m,1H), 7.19(s,lH), 7.26(d,1H,J=8.8Hz),
7.47 (d,1H,J=8.8Hz) , 7.89(d,2H,J=8.0Hz) , 7.96(d,2H,J=8.4Hz),
11.87 (brs,1H) .
Eksempel 102
4-{2-[5-(4-klor-7-n-butylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]jbenzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
2H-NMR (DMSO-d5, 4 0 0MHz) 8
0.92 (t,3H,J=7.6Hz), 1.29-1.38 (m,2H) , 1.64-1.74 (m,2H) , 2.84-2.92(m,2H), 6.75 - 6.79 (m,1H), 6.83 - 6.87 (m,2H),
7.08(d,1H,J=7.7Hz), 7.22(d,1H,J=7.7Hz), 7.28(s.lH),
7.88 (d,2H,J=8.8Hz), 7.96(d,2H,J=8.8Hz) , 11.90(brs,1H) .
Eksempel 103
4-{2-[5-(3,5-diklor-4,7-dimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
lH-NMR(DMSO-d6/ 400MHz) <5 ;
2.53(s,3H), 2.69(s,3H), 6.93(dd,1H,J=2.4,4.0Hz),
7.01(dd,lH,J-2.4,4.0Hz), 7.27(s,lH), 7.95(s,4H),
11.94 (brs,lH) .
Eksempel 104 4-{2-[5-(3-klor-4,7-dimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
(A) Metyl-4-{2- [5- (3-klor-4,7-dimetylbenzofuran-2-yl)-pyrrolyl]Jbenzoat 0,30 g metyl 4-{2-[5-(4,7-dimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzoat ble oppløst i 10 ml N,N-dimetylformamid og 0,13 g N-klorsuccinimid ble tilsatt til oppløsningen. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer med etter-følgende tilsetning av 30 ml etylacetat. Det organiske laget ble vasket med en saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var avfiltrert ble blandingen konsentrert. Det oppnådde urene produkt ble renset ved silikagelkolonnekromatografi og det oppnådde faststoff ble vasket med metanol til å gi 0,12 g av tittelforbindelsen som blekgule krystaller. 1H-NMR(CDC13, 4 0 0MHz) <5 ; 2.50(s,3H), 2.71(s,3H), 3.92(s,3H), 6.77 - 6.80(m,1H) , 6.91(d,1H,J=7.6Hz), 6.98(d, 1H,J=7.6Hz) , 7 . 01 -7 . 04 (m, 1H) , 7.63(d,2H,J=8.4Hz), 8.08(d,2H,J=8.4Hz), 9.23(brs,1H). (B) 4-{2- [5- (3-klor-4,7-dimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) 6 ;
2.52(s,3H), 2.65(s,3H), 6 . 9 0 - 6 . 93 (m, 1H) . 6.95 - 6.99 (m,2H),
7.04-7.08(m,lH), 7.95(s,4H), 11.89(brs,1H).
Eksempel 105
4-{2-[5-(4,7-dietylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR (DMSO - d6, 4 0 0MHz) 6
1.27(t,3H,J=7.6Hz), 1.30(t,3H,J=7.6Hz), 2.81(q,2H,J=7.6Hz),
2.88(q,2H,J=7.6Hz), 6.70(dd,1H,J=2.4,4.0Hz),
6.83(dd,lH,J=2.8,3.6Hz), 6.96(d,1H,J=7.6Hz),
7.01(d,lH,J=7.6Hz), 7.27(s,lH), 7.88(d,2H,J=8.4Hz),
7.94(d,2H,J=8.8Hz), 11.78(brs,1H).
Eksempel 106
4-{2-[5-(5-klor-7-fluorbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
^-NMR (DMSO-ds, 400MHz)
6.75-6.84(m,2H), 7.25(s,lH), 7.33(dd,1H,J=2.4,8.8Hz),
7.60(d,lH,J=2.4Hz), 7.85(d,2H,J-8.4Hz) , 7.94(d,2H,J=8.4Hz) ,
12.00(s,1H) .--
Eksempel 107
4-{2-[5-(7-etynylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
^-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) ;
4.55(<f>s,lH), 6.73(dd,lH,J=2.4,4.0Hz) , 6.85(dd,1H,J=2.4,4.0Hz) ,
7.23 (t,lH,J=8.0Hz), 7.26(s,lH), 7.36(dd,1H,J-4.2,8.0Hz) ,
7.69(dd,1H,J-l.2,8.0Hz), 7.89(d,2H,J-8.4Hz),
7.95 (d,2H,J=8.4Hz), 11.94(brs,1H) .
Eksempel 108 4-{2-[5-(7-(2-metoksyetyl)benzofuran-2-yl)pyrrolyl] }benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
JH-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) 8
3.14(t,2H,J=7.2Hz), 3.27(s,3H), 3.70(t,2H,J=7.2Hz),
6.73 (dd,1H,J = 2.4,3.6Hz) , 6.84 (dd,1H, J=2.4,3.6Hz) , 7.11-7.16(m,2H), 7.18(s,lH), 7.46(dd,1H,J=2.0,6.8Hz), 7.89(d,2H,J=8.4Hz) , 7.94(d,2H,J=8.4Hz), 11.85(s,lH),
12.83(brs,1H).
Eksempel 109
4-{2-[5-(5-fluor-7-metylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
^H-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) 8 ;
2.43(s,3H), 6.75 (brs,1H) , 6.85(brs,1H) , 6.93(d,1H,J=10.0Hz) ,
7.19(s,lH), 7.26 (d,lH,J=6.8Hz) , 7.89(d,2H,J=8.0Hz) ,
7.95(d,2H,J=8.0Hz), 11.9 0 (s,1H) .
Eksempel 110
4-{2-[5-(4-fluor-7-metylbenzofuran-2-yl) pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
XH-NMR (DMSO-d6, 4 00MHz) <5
2.42(s,3H)< 6 .72(brs,1H), 6.84(brs,1H) , 7.06(t,1H,J=8.0Hz) ,
7.19(s,lH), 7.44(dd,lH,J=6.0,8.0Hz), 7.88(d,2H,J=8.0Hz),
7.94(d,2H,J=8.0Hz) , 11.85(brs,1H).
Eksempel 111
4-{2-[5- (7-brom-4-fluorbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR (DMSO-d6, 4 00MHz) <5 ;
6.78(dd,1H,J=2.4,3.6Hz) , 6.87(dd,1H,J=2.4,3.6Hz) ,
7.09(t,1H,J=9.2Hz), 7.48(dd,1H,J=4.8,8.4Hz), 7.49(s,lH),
i
7.93(d,2H,J=8.8Hz), 7.96(d,2H,J=8.8Hz), 12.20(brs,1H).
Eksempel 112
2-{2-[5-(4,7-dimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}pyridin-5-karboksylsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
XH-NMR (DMSO-ds, 4 00MHz)
2.44(s,3H), 2.46(s,3H), 6.72 - 6.76(m,1H) , 6.92(d,1H,J=8.0Hz),
6.96(d,1H,J=8.0Hz) , 7.04 - 7.09(m,1H) , 7.51(s,lH),
7.93(d,lH,J=7.6Hz), 8.20(dd,1H,J=2.4,7.6Hz),
9.02(d,1H,J=2.4Hz), 12.26(brs,1H).
Eksempel 113
4-{2 - [5 - (4,6,7-trimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
^-NMR (DMSO-dg, 4 0 0MHz) <5 ;
2.29(s,3H), 2.38(s,3H), 2.40(s,3H), 6.69(brs,1H), 6.81-6.84(m,2H). 7.17(s,lH), 7.86-7.95(m,4H) , 11.76 ( (brs,1H) ,
12 .82 (brs,1H) . Eksempel 114 6-{2-[5-(4,7-dimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-2-naftalensyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR (DMSO-dg, 4 0 0MHz) 8 ;
2.46{s,3H), 2.47(s,3H), 6.73(brd,1H,J=3.6Hz),
6.90(brd,1H,J=3.7Hz), 6.92(d,1H,J=6.8Hz), 6.96(d,1H,J-6.8Hz),
7.25(s,lH), 7.93(d,1H,J=8.4Hz), 7.97(d,1H,J=8.4Hz),
8.01(d,lH,J=8.4Hz), 8.10(d,lH,J=8.8Hz), 8.35(s,lH),
8.53 (s,1H), 11.88(brs,1H) .
Eksempel 115
4-{2-[5-(4,7-dimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-1-naftalensyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H - NMR (DMSO - d6, 4 0 0MHz) 8 ;
2.41(s,3H), 2.47(s,3H), 6.58(t,1H,J=3.0Hz),
6.81 (t,1H,J=3.0Hz) , 6.93 (ABq,2H,J=9.0Hz), 7.18(s,lH), 7.58-7.70(m,2H), 7.72(d,1H,J=9.0Hz), 8.17(d,1H,J=9.0Hz),
8.40(d,lH,J=9.0Hz), 8.77(d,1H,J=9.0Hz).
"Eksempel 116
2,5-dimetyl-4-{2-[5-(4,7-dimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
'H-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) 8 ;
2.41(s,3H), 2.42(s,3H), 2.47(s,3H), 2.55(s,3H),
6.4 8(dd,lH,J=2.5,3.0Hz), 6.71(dd,1H,J=2.5,3.OHz),
6.92(ÅBq,2H,J=7.OHz), 7.18(s,lH), 7.46(brs,1H),
7.75(brs,1H).
Eksempel 117
5-{2-[5-(4,7-dimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-2-furan-karboksylsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
aH-NMR (DMSO-d6, 4 00MHz) 8
2.43(s,3H), 2.45(s,3H), 6.58(d,1H,J=3.6Hz),
6.79(d,lH,J=3.6Hz) , 6.87 - 6.96 (m,3H), 7.01-7.08(brs,1H) ,
7.18(s,1H).
Eksempel 118
"3-{2-[5-(4,7-dimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
*H-NMR (DMSO- d6, 4 0 0MHz) <5 ,<*>
2.49(s,3H), 2.57(s,3H), 6.70(dd,1H,J=2.5 , 3.8Hz) ,
6.74(dd,lH,J=2.5,3.8Hz), 6.83(s,lH), 6.93(d,1H,J=7.5Hz),
6.97(d,1H,J=7,5Hz), 7.52(t,1H,J=8.OHz), 7.83(d,1H,J=7.5Hz),
7.96(d,lH,J=7.5Hz), 8.28(s,lH), 9.03(brs,1H).
Eksempel 119
3-brom-4-{2- [5- (nafto [1,2-b]furan-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D) .
*H -NMR (DMSO - d6, 4 00MHz) 8
6.86(m,2H), 7.31(s,lH), 7.51(t,1H,J=7.6Hz),
7.65(t,lH,J=7.8Hz), 7.75(s,lH), 7.79(d,1H,J=8.OHz),
7.99(dd,lH,J-l.2,8.4Hz), 8.02(d,1H,J=8.4Hz), 8.19(s,lH),
8.32(d,1H,J=8.OHz), 11.98(brs,lH).
Eksempel 12 0
"3-brom-4-{2 - [5- (4,7-diklorbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]jbenzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
*H - NMR (DMSO- d6, 4 0 0MHz) 8 l
6.80(d, 1H,J=3.6Hz) , 6.83(d,1H,J=3.6Hz) ,
7.34(dd,1H,J=l.0,8.2Hz), 7.35(s,lH), 7.37(dd,lH,J=0.6,8.6Hz),
7.70(brd,1H,J=8.4Hz) , 7.94(brd,1H,J = 8.OHz) , 8.16(brs, 1H) .
Eksempel 121
4-{2-[5-(3 , 4-dimetylnaftalen-l-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR(DMSO- d6, 4 00MHz) ;
2.54(s,3H), 2.65(s,3H), 6.57(dd,1H,J=2.8,2 . 8Hz) ,
6 . 85(dd,1H,J=3 .2,3.2Hz) , 7.43(s,lH), 7.47(dd,1H,J=7.6,7.6Hz), 7.55(dd,lH,J=7.2,7.2Hz) , 7 . 62(d, 1H,J=8.4Hz) , 8.11(d,4H,J=8.0Hz), 8.68(brs,1H). Eksempel 122 4-{2-[5-(5,8-dimetylnaftalen-2-yl)tienyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR (DMSO- d6, 4 00MHz)
2.61(s,3H), 2.67(s,3H), 7.23(d,1H,J=7.2Hz),
7.26(d,1H,J = 7.6Hz) , 7.64(d,1H,J=4.OHz) , 7.70(d,2H,J=8.OHz) ,
7.73 (d,1H,J=3.6Hz) , 7.91(d,3H,J=8.4Hz) , 8.06(d,1H,J=8.8Hz)
8.21 (s,1H) .
Eksempel 123
4-{2-[5-(5>8-dimetylnaftalen-2-yl)furyl]jbenzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR(DMSO-ds, 400MHz) 8 i
2.61(s,3H), 2.70(s,3H), 7.24(d,1H,J=6.8Hz),
7.27 (d,lH,J=7.2Hz), 7.33(s,2H), 7.97(d.2H,J=8.4Hz) ,
8.01(d,3H,J=8.4Hz) , 8.07(d,1H,J-8.8Hz), 8.39(s,lH).
Eksempel 124
4-{2-[5-(8-etyl-l-metoksynaftalen-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
*H - NMR (CPC13/ 4 0 0MHz) 8 ]
1.36(t,3H,J=7.2Hz), 3.35(q,2H,J=7.6Hz), 3.74(s,3H), 6.77-6.81(m,2H), 7 .30-7.40(m,2H) , 7.60 - 7.73 (m,5H) , 8.10-
8.20(m,2H), 10 . 3 4 (brs , 1H) .
Eksempel 125
4-{2-[5-(8-metyl-l-metoksynaftalen-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR(CDC13, 400MHz) 8
2.97(s,3H), 3.73(s,3H), 6.76 - 6.80(m,2H) , 7.28-7.35 (m,2H) ,
7.61-7.72(m,5H), 8 .14(d,2H,J=8.4Hz) , 10.33(brs,1H).
Eksempel 12 6
4-{2-[5-(5-acenaftenyl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
'H-NMR (CDC13, 400MHz) 6
3.40-3.48(m,4H), 6.64 - 6.66 (m,1H) , 6.84 - 6.86 (m,1H) , 7.33-7.36(m,2H), 7.50 - 7.64 (m,4H) , 8.03(d,1H,J = 8.4Hz) , 8.09-8.12(m,2H), 8.76(brs,lH).
Eksempel 12 7
4-{2-[5-(5,8-dimetyl-2H-kromén-3-yl)pyrrolyl]Jbenzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel. 1 (D) . :H-NMR (DMSO-d6, 4 00MHz) 6 2.09(s,3H), 2.34(s,3H), 4.95(brs,2H) , 6.45 - 6.47 (m,1H) , 6.67(d,lH,J=7.6Hz) , 6.75 - 6.77 (m,1H) , 6.84(d,1H,J=7.6Hz) , 7.24(brs,1H) , 7.85 - 7.94(m,4H) . Eksempel 12 8 4- {2-[5-(5-isopropyl-8-metyl-2H-kromén-3-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR(CDCl3, 4 00MHz)
1 . 3 0(d, 6H,J=6.8Hz) , 3.28 (nept.,1H,J=6.8Hz) , 4.99(d,2H,J=1.2Hz) , 6 . 39 - 6.40(m,1H) , 6.71-6.73 (m,1H) , 6.81-6.86(m,2H), 6.99(d,lH,J-8.OHz) . 7 . 64(d,2H,J=8.4Hz), 8.13(d,2H,J=8.4Hz), 8.70(brs,1H). Eksempel 129 4-{2-[5-(5-metyl-2H-kromén-3-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR(DMSO-d6/ 400MHz) 8
2.14(s,3H), 5.04(brs,2H) , 6.43 - 6.45(m,1H) , 6.75-6.77(m,1H) ,
6.81(t,lH,J=7.6Hz), 6.95(t,lH,J=8.OHz), 7.09(brs,1H), 7.86-7.93(m,4H), 11.39(s,lH), 12.82(brs,1H).
Eksempel 13 0
4-{2-[5-(5-etyl-2H-kromén-3-yl)pyrrolyl]jbenzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D) .
aH- NMR (DMSO - d6, 4 0 0MHz) <5 ;
1.13(t,3H,J=7.2Hz), 2.48-2.55(m,2H), 5.02(brs,2H),
6.45(brs,1H) , 6.75 - 7.09 (m,5H) , 7.85 - 7.93(m.4H) , 11.39(s,lH),
12.81 (s,1H) .
Eksempel 131
4-{2-[5-(5-metoksy-2H-kromén-3-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D) .
XH - NMR (CDC13, 400MHz) 8
3.91(s,3H), 5.00(brs,2H) , 6.34(brs,1H) , 6.50 - 6.55(m,2H) ,
6.70(s,lH), 6.95(s,lH), 7.08(dd,1H,J=7.2,7.2Hz),
7.62(d,2H,J=7.6Hz), 8.11(d,2H,J=8.4Hz), 8.77(brs,1H).
Eksempel 132
4-{2-[5-(8-metoksy-7-metyl-2H-kromén-3-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D) .
aH - NMR (CDClj, 400MHz) ;
2.16(s,3H), 3.73(s,3H), 5.01 (brs,2H) , 6.44(m,lH), 6.70-7.77(m,3H), 7.07(s,lH), 7.85 - 7.93 (m,4H) , 11.38(brs,1H) ,
12.80(brs,1H).
Eksempel 133
4-{2-[5-(4-metyl-2H-kromén-6-yl)pyrrolyl] }benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
*H-NMR (CDC13, 400MHz) 6
2.10(d,3H,J=1.6Hz) , 4.79(q,2H,J=l.6Hz) , 5.65(m,lH),
6.51(dd,1H,J = 2.8,3.6Hz) , 6.74(dd,1H,J=2.8,3.6Hz) ,
6.85(d,1H,J=8.0Hz) , 7.29 -7.32(m,2H), 7.59(d.2H,J=8.8Hz) ,
8.10(d,2H,J=8.4Hz) , 8.6 0(brs,1H) .
Eksempel 134
4-{2-[5- (5-brom-8-metoksy-2H-kromén-3-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
:H-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) 8
3.75(s,3H), 4 . 97 (brs,2H) , 6.53(brs,1H) , 6.79 - 6.82 (m,2H) ,
7.14 (d,1H,J=8.8Hz), 7.22(brs,1H) , 7.91(brs,4H) ,
11.65 (brs,1H), 12.83(brs,1H) .
Eksempel 135
4-{2-[5-(8-metoksy-5-metyl-2H-kromén-3-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
aH-NMR (CDClj, 400MHz) 8
2.37(s,3H), 3.88(s,3H), 5.05(brs,2H), 6.40(brs,1H), 6.71-6.72(m,4H), 7.64(d,2H,J=7.6Hz), 8.12(d,2H,J=8.OHz),
.8 .68 (brs, 1H) .
Eksempel 13 6
4-{2-[5-(5-propyl-2H-kromén-3-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
XH-NMR (CDCI3, 400MHz) 8 \
0.97 (t,3H,J=7.2Hz) , 1.63(tq,2H,J=7.2,7.2Hz) , 2.59(t,2H,J=7.6Hz), 5.04(s,2H), 6 . 36(dd,1H,J=2.4,2.4Hz) ,
6.62(brs,1H) , 6.86(dd,1H,J=7.6,7.6Hz), 6.94 - 7.01(m,2H) ,
7.61(d,2H, J=8.4Hz), 8.11(d,2H,J=8.4Hz), 8.63(brs,1H) .
Eksempel 137
4 - {2 -[5-(5-klor-8-metyl-2H-kromén-3-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR(CDC13, 400MHz) 8
2.19(s,3H), 5.05 (d,2H, J=1.2Hz) ,. 6 . 41 (dd, 1H, J=3 . 6 , 3 . 6Hz) ,
6 . 71 (dd, 1H, J=3 . 6, 3 . 6Hz) , 6 . 9 0- (brs , 3H) , 7 . 64 (d, 2H, J=8 . 8Hz) , .8.11(d,1H,J=8.8Hz), 8.74(brs,1H). Eksempel 13 8 4-{2-[5-(5,7,8-trimetyl-2H-kromén-3-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
>H-NMR (DMSO-ds, 400MHz) 5 ;
2.02(s,3H), 2.15(s,3H), 2.31(s,3H), 4.91(s,2H), 6 . 43(brs,1H) ,
6.60(s,lH), 6.75 (brs,1H) , 7.23(s,lH), 7.85-7.93(m,4H) ,
11.35(s,lH), 12.78(brs,1H).
Eksempel 13 9
4-{2-[5-(5,7-dimetyl-2H-kromén-3-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
XH-NMR (DMSO-d6, 4 00MHz) 5 ]
2.19(s,3H), 2.34(s,3H), 4.90(s,2H), 6.43(dd,1H,J=3.2,3.2Hz),
6.49(brs,1H), 6.60(brs,1H), 6 . 75(dd,1H,J=3.2,3.2Hz) ,
7.23(brs,1H), 7.86(d,2H,J=8.4Hz), 7.93(d,2H,J=8.8Hz).
Eksempel 14 0
4-{2- [5- (7,8-dimetyl-2H-kromén-3-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel- 1 (D) .
XH-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) 5 ;
2.07(s,3H), 2.19(s,3H), 5.00(s,2H), 6 . 41 - 6 . 4 3 (m, 1H) , 6.72-6.76(m,2H), 6.84 (d,1H,J=7.6Hz), 7.06(brs,1H) ,
7.8 6(d,2H,J=8.4Hz), 7.91(d,2H,J=8.8Hz).
Eksempel 141
4-{2-[5-(6-metyl-2H-kromén-3-yl)pyrrolyl] }benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
XH - NMR (DMSO - d6, 4 0 0MHz) <5 ;
2.22(s,3H), 4.97(s,2H), 6.44(dd,1H,J=2.0,2.OHz),
6.70 (d,1H,J=7.6Hz), 6.76(dd,1H,J=2.0,2.OHz) , 6.87 - 6.89(m,2H) ,
7.06(s,lH), 7 . 85-7.93(m,4H) , 11.39(s,lH), 12.79(brs,1H)
Eksempel 142
4-{2-[5-(5,6-dimetyl-2H-kromén-3-yl) pyrrolyl] }benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D)..
*H-NMR (DMSO- d6, 400MHz) <5 ;
2.10(s,3H), 2.19(s,3H), 4.99(s,2H), 6.44(s,lH), 6.73(s,lH),
6.77(brs,2H) , 7.04(s,lH), 7.86 - 7.93 (m,4H) , 11.38(s,lH),
12 .78 (brs,1H) . Eksempel 143 4-{2-[5-(6-klor-2H-kromén-3-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
JH-NMR (DMSO-de, 400MHz) 5 ;
5.05(s,2H), 6.46-6.52 (m,lH) , 6.74 - 6.79(m,1H) ,
6.83(d,lH,J=8.8Hz), 7.05 - 7.10(m,3H) , 7.86(d,2H,J=8.4Hz) ,
7.92(d,2H,J=8.OHz), 11.47(s,lH), 12.80 (brs,1H) .
Eksempel 144
4-{2-[5-(7-klor-2H-kromén-3-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
'H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) 5 ]
5.06(s,2H), 6.47 (dd,lH,J=2.4,3.2Hz) , 6.77(dd,1H,J=2.4 , 3 . 2Hz) ,
6.91 (d,lH,J=2.0Hz) , 6.96(dd,1H,J=2.0,8.0Hz) ,
7.10(d,1H.J-8.0Hz) , 7.10(s,lH), 7.87(d,2H,J=8.4Hz),
7.92(d,2H,J=8.8Hz), 11.44(s,lH), 12.81(brs,1H).
Eksempel 145
4-{2-[5-(5,6,7-trimetyl-2H-kromén-3-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
*H-NMR (DMSO- ds, 4 00MHz) <5
2.08(s,2H), 2.18(s,.3H), 2.31(s,3H), 4.83(s,2H),
6.43 (dd, 1H, J=2 . 8, 2 . 8Hz) , 6.53 (s,lH) , .6 . 75 (dd, 1H, J=3 . 2 , 3 . 2Hz j ,
7.86(d,2H,J=8.4Hz), 7.93(d,2H,J=8.OHz), 11.36(s,lH), ,
12.78 (brs,1H) .
Eksempel 146
4-{2-[5-(5,6,8-trimetyl-2H-kromén-3-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
*H - NMR (DMSO - d6, 4 00MHz) <5
2.07(s,3H), 2.14(s,3H), 2.26(s,3H), 4.88(s,2H),
6.46(dd,lH,J=2.4,2.4Hz), 6.75 - 6.77(m,2H) , 7.33(s,lH),
7.87(d,2H,J=8.8Hz), 7.93(d,2H,J=8.4Hz), 11.39(s,lH),
12.78(brs,1H).
Eksempel 14 7
4-{2-[5-(5-klor-2H-kromen-3-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
*H-NMR (DMSO-ds, 4 00MHz) (5 ;
5.04(brs,2H), 6.54(dd,1H,J=2.8,2.8Hz), 6.29(dd,1H,J-2.8,2.8Hz), 6.82 (d,1H,J = 8.4Hz) , 7.02 - 7.10(m,2H) ,
7.37(brs,1H) , 7.90 - 7.95 (m,4H) , 11.63(s,lH), 12.81(brs,1H) .
Eksempel 148
4_{2- [5- (8-metyl-2H-kromén-3-yl)pyrrolyl] }benzosyre
"Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
XH - NMR (CDC13, 4 0 0MHz) 8
2.13(brs,2H), 5.03(brs,2H), 6.43 -6.45(m,1H) , 6.75 - 6.77 (m,1H) ,
6.81(dd,lH,J=7.2,7.2Hz), 6.92 - 6.96 (m,2H) , 7.08(brs,1H) ,
7.85-7.93(m,4H).
Eksempel 149
4_{2-[5-(8-trifluormetyl-2H-kromén-3-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
:H-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) ;
5.17(s,2H), 6.53 (brs,1H) , 6.79(brs,1H) ,
7.07(dd;iH,J=7.6,7.6Hz), 7.16(s,lH), 7.36-7.38(m,2H), 7.86-7.94(m,4H), 11.49(s,lH), 12.80(brs,1H).
Eksempel 150
4-{2-[5-(3-fluor-4,7-dimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
(A) Metyl-4-{2- [5-(3-fluor-4,7-dimetylbenzofuran-2-yl)-pyrrolyl]}benzoat
0,2 0 g metyl-4-{2-[5-(4,7-dimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzoat ble oppløst i 5 ml vannfritt tetrahydrofuran og 0,2 0 g N-fluor-3,5-diklorpyridiniumtriflat ble tilsatt til opp-løsningen. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 min. og helt inn i en avkjølt mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat, etterfulgt av tilsetning av 50 ml etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning, og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var avfiltrert ble filtratet konsentrert. Det oppnådde urene produkt ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i til å gi 0,05 g av tittelforbindelsen som blekgule krystaller.
*H-NMR (CDCI3, 400MHz) 5 ]
2.48(s,3H), 2.60(s,3H), 3.94(s,3H), 6.75 - 6.79 (m,2H) , 6.92(d.lH,J=7.6Hz), 6.99(d,1H,J=7.6Hz), 7.62(d,2H,J=8.4Hz),
8.07(d,2H,J=8.4Hz), 8.9 2(brs,lH).
(B) 4-{2-[5-(3-fluor-4,7-dimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl] }-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D). JH-NMR (DMSO-d6, 400MHz) 2.45(s,3H), 2.53(s,3H), 6.63 - 6.66 (m,1H), 6.89 - 6.92 (m,1H) , 6.98(d.lH,J=7.2Hz) , 7.06(d,1H,J=7.2Hz) , 7.93(s,4H), 11.87(s.lH), 12.83(brs,1H). Eksempel 151 4-{2- [-5-(3-brom-4 , 7-dimetylbenzof uran-2-yl) pyrrolyl] }-benzosyre (A) Metyl-4-{2-[5-(3-brom-4,7-dimetylbenzofuran-2-yl)-pyrrolyl]}benzoat Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som den anvendt i fremstillingen av 3-kloridet med unntak av at N-bromsuccinimid ble anvendt i stedet for N-klorsuccinimid. JH-NMR (CDClj, 400MHz) <5 \ 2.50(s,3H), 2.73(s,3H), 3.93(s,3H), 6.77 - 6.80(m,1H) , 6.91(d,lH,J=7.6Hz), 6.98(d,lH,J=7.6Hz), 7.11-7.14(m,1H) , 7.63(d,2H,J=8.4Hz), 8.08(d,2H,J=8.4Hz), 9.38(brs,1H). (B) 4-{2-[5-(3-brom-4,7-dimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl] } - benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
XH-NMR (DMSO-d£/ 400MHz) 5 ;
2.50(s,3H), 2.67(s,3H), 6 . 88 - 6.91(m,1H) , 6.96(d,1H,J=7.2Hz) ,
7.03-7.07(m,2H), 7.92(s,4H), 11.86(s,lH), 12.83(brs,1H). Eksempel 152
4-{2-[5-(6,7-diklorbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
XH-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) 8 ,'
6.76-6.79 (m,lH) , 6.85 - 6.88 (m,1H) , 7.30(s,lH),
7.47(d,lH,J=8.4Hz), 7.64(d,1H,J=8.4Hz), 7.89(d,2H,J=8.4Hz),
7.96(d,2H,J=8.4Hz) , 11.98(s,lH), 12.85(brs, 1H) .
Eksempel 153
4-{2-[5-(3-klor-5,7-dimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-
benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
2H-NMR (DMSO-ds, 400MHz) 5
2.37(s,3H), 2.51(s,3H), 6 . 9 0 - 6 . 97 (m, 2H) , 7 . 02 (brs , 1H) ,
7.16(brs,1H), 7.94(s,4H), 11.91(s,lH), 12.85(brs,1H). Eksempel 154
4-{2-[5-(3-klor-7-propylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
*H-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) 8
0.95(t,3H,J=7.6Hz) , 1.70-1.82 (m,2H), 2.94(t,2H,J=7.6Hz),
6.91-6.94(m,1H) , 6.96 - 6.99(m,1H) , 7.22(dd,1H,J=l.2,7.6Hz) ,
7.29(t,1H,J=7.6Hz), 7.38(dd,1H,J=l.2,7.6Hz), 7.93(s,4H),
11.90(s,lH), 12 .89(brs,1H) .
Eksempel 155
4 - {2-[5-(3-fluor-5,7-dimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl] }-
benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
'H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) <5 i
2.35(s,3H), 2.46(s,3H), 6 . 61 - 6 . 64 (rn, 1H) , 6 . 85 - 6 . 8 8 (m, 1H) ,
7.00(brs,1H), 7.22(brs,1H), 7.89(s,4H), 11.86(s,lH), 12.83(brs,1H)..
Eksempel 156
4-{2-[5-(5-fluor-3,7-dimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
XH-NMR (DMSO-d6, 400MHz)
2.33(s,3H), 2.53(s,3H), 6.64 - 6.67 (m,1H), 6.87 - 6.90 (m,1H),
6.95(dd,1H,J=2.0,10.4Hz), 7.22(dd, 1H, J=2.0,10.4Hz) ,
7.93(s,4H), 11.73(s,lH), 12.84(brs,1H).
Eksempel 157
"4-{2- [5- (5-fluor-4, 7-dimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl] }-
benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
'H-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) 8 ']\
2.34(s,3H), 2.46(s,3H), 6.71 - 6.74(m,1H), 6.83 - 6.86 (m,1H);
6.90(d,1H,J-10.8Hz), 7.26(s,lH), 7.89(d,2H,J=8.4Hz),
7.95(d,2H,J-8.4Hz), 11.84(s,lH), 12.83(brs,1H).
Eksempel 158
4 - {2-[5-(5-fluor-3,4,7-trimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl}}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
*H-NMR (DMSO-ds, 4 0 0MHz) ;
2.48(s,6H), 2.50(s,3H), 6.59 - 6.62(m,1H), 6.85 - 6.88(m,1H) ,
6.92(d,lH,J-10.8HZ), 7.92(s,4H), 11.72(s,lH), 12.80(brs,1H). Eksempel 159
4-{2-[5-(3,5-difluor-4,7-dimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR (DMS0-d6, 4 0 0MHz)
2.42(s,3H), 2.48(s,3H), 6.65 - 6.68(m,1H), 6.89 - 6.92 (m,1H),
7.03 (d,lH, J=10.8Hz) , 7.93(s,4H), ll.9Ks.lH), 12 . 85 (brs , 1H) .
Eksempel 160
4-{2-[5- (3-klor-5-fluor-4;7-dimetylbenzofuran-2-yl)-pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som•i eksempel 1 (D).
*H -NMR (DMSO- d6, 4 0 0MHz) ;
2.48(s,3H), 2.52(s,3H), 6.91-6.94(m,1H) , 6.98 - 7.01(m,1H) ,
7.04(d,1H,J=10.8Hz) , 7.95(s,4H) , 11.92(s,1H) , 12.86 (brs,1H) .
Eksempel 161 4-{2- [5-(7-etoksy-5-fluor-4-metylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-
benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
^-NMR (DMSO-ds/4 00MHz) 6
1.38(t,3H,J=7.6Hz), 2.29(s,3H), 4.20(q,2H,J=7.6Hz), 6.69-6.72(m,lH), 6.77(d,lH,J-10.8Hz) , 6.81-6.84(m,1H), 7.26(s,lH),
7.89(d,2H,J=8.4Hz), 7.94(d,2H,J=8.4Hz), 11.88(s,lH),
12.80(brs,1H).
Eksempel 1:62
4-{2- [5-(7-etyl-5-fluor-4-metylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
:H-NMR(DMSO-d6, 4 0 0MHz) 5 ]
1.27(t,3H,J=7.6Hz), 2.34(s,3H), 2.85(q,2H,J=7.6Hz), 6.71-6.74(m,lH), 6.83-6.86(m,lH), 6 . 91(d,1H,J=10.8Hz) ,
7.88(d,2H,J=8.4Hz), 7 . 95(d,2H,J=8.4Hz) , 11.83(s,lH),
12.86 (brs,1H) .
Eksempel 163
4-{2-[5-(7-etyl-3,5-difluor-4-metylbenzofuran-2-yl)-pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H - NMR (DMSO - d6, 4 0 0MHz) 8
1.28(t,3H,J=7.6Hz), 2.43(s,3H), 2.90(q,2H,J=7.6Hz), 6.65-<:>
6.68(m,lH), 6 . 86-6.89(m,1H) , 7.04(d,1H,J=ll.2Hz) , 7.85-7.96(m,4H), 11.87(s,lH), 12.85(brs,1H). Eksempel 164 4-{2-[5-(7-klor-4-fluorbenzotiofen-2-yl)pyrrolyl]Jbenzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
:H - NMR (DMSO - d6, 4 0 0MHz ) 6 ;
6.71-6.74(m,1H) , 6 . 81 - 6.84(m,1H) , 7.27 (t, 1H,J=8.8Hz) ,
7.42(dd,lH,J = 4.4,8.8Hz) , 7.90(d,2H,J=8.4Hz) ,
7.95(d,2H,J=8.4Hz), 11.40(s,lH), 12.81(brs,1H).
Eksempel 165
4-{2-[5-(3,5-diklor-7-metylbenzotiofen-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR(DMSO-d6, 4 0 0MHz) 6
2.52(s,3H), 6.87-6.94(m,2H) , 7.38(brs,1H) , 7.61(brs,1H) ,
7.90(s,4H), 11.81(s,lH), 12.85(brs,1H) .
Eksempel 166
4-{2-[5-(3-klor-5-fluor-7-metylbenzotiofen-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR(DMSO-d6, 4 0 0MHz) 8 ;
2.53(s,3H), 6.88-6.94(m,4H), 7.24(dd,1H,J=2.4,9.6Hz),
7 . 40 (dd,1H,J=2.4,9.6Hz) , 7.93(s,4H), 11.80(s,lH), 12.87(brs,1H). Eksempel 167 4-(2-[5-(7-fluor-4-trifluormetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
*H-NMR (DMSO - d6, 4 0 0MHz) ;
6.87 - 6.92(m,2H) , 7.35(dd,1H,J=10.0,10.4Hz), 7.53(brs,1H),
7.62(dd,1H,J=3.6,8.8Hz), 7.93(d,2H,J=8.8Hz),
7.96(d,2H,J=8.8Hz).
Eksempel 168
4-{2-[5-(3-klor-5-fluor-7-metylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
*H-NMR (DMSO-d6, 400MHz)
2.57(s,3H), 6.91-6.94 (m,1H) , 6.96 - 7.02 (m,1H) , 7.09(dd,lH,J-2.7,11.0Hz) , 7.17(dd, 1H,J=2.3,8.OHz) ,
7.95(brs,4H) , 12.0 (s,1H) .
Eksempel 169
4-{2-[5-(3-klor-7-etyl-5-fluorbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR(DMSO-ds, 400MHz)
1.30(t,3H.J-8.OHz) , 3.00(g,2H,J=7.2Hz) , 6.90 - 6.93(m,1H),
6.98-7.0 0(m,1H), 7.12(dd,1H,J=2.9,10.4Hz),
7.18(dd,lH,J=2.4,8.8Hz) , 7.93(d,2H,J=8.OHz) ,
7.96(d,2H,J=8.OHz) , 11.96(brs,1H) .
Eksempel 170
4-{2-[5-(3-klor-5-fluor-7-propylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR (DMSO-d6, 4 00MHz) 6
0.96(t,3H,J-6.8Hz), 1.72-1.80 (m,2H) , 2.96(t,2H,J=7.2Hz) ,
6.90-6.93 (m,lH) , 6.98 - 7.01(m,1H) , 7.10(dd,1H,J=2.0,10.4Hz) ,
7.18(dd,1H,J=2.0,7.6Hz), 7.92(d,2H,J=8.4Hz),
7.96(d,2H,J=8.4Hz), 11.88(brs,1H).
Eksempel 171
4-{2-[5-(3-klor-5-fluor-7-propylbenzofuran-2-yl)-3-klorpyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
^-NMRtDMSO-dg,400MHz) 8
0.94(t.3H,J = 7.0Hz) , 1.73-1.80 <m,2H) , 2.90 - 2.98 (m,2H) ,
7.01(d,lH.J-2.8HZ), 7.13(dd,lH,J=2.6,10.4Hz),
7.22(dd,1H,J=2.4,8.0Hz), 7.88(d,2H,J-8.4Hz),
8.05(d,2H,J=8.4Hz).
Eksempel 172
4-{2-[5-(3-brom-5-fluor-7-metylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
JH-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) 8
2.58(s,3H), 6.92-6.94(m,lH) , 7.06 - 7.16(m,3H), 7.95(brs,4H) ,
12.00 (s,1H) .
Eksempel 173
4-{2-[5-(7-etyl-5-fluor-3-metylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
'H-NMR (DMSO -d6, 4 0 0MHz) ;
1.31(t,3H,J=7.6Hz), 2.33(s,3H), 2 . 97 (q,2H,J=7.6Hz) , 6.64-6.66(m,lH), 6.86-6.89(m,lH), 6.97(dd,1H,J=2.4,10.OHz),
7.2 2 (dd,1H,J=2.4,8.8Hz) , 7.91(d,2H,J=8.4Hz) ,
7.93(d,2H, J=8.4Hz) , 11.73(s,lH), 12.82(brs,1H) .
Eksempel 174
4-{2-[5-(3,5-difluor-7-etylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
AH-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) 8
1.32ft,3H, J=7.6Hz) , 2 . 96 (q, 2H, J=7 . 6Hz ) , 6 . 68 - 6 . 71 (m, 1H) ,
6.91(dd,1H,J=2.4,3.6Hz), 7 .10 (dd,1H,J=2.4,10.4Hz),
7.30(dd,lH,J=2.4,8.0Hz), 7.94(brs,4H), 11.95(s,lH),
12 . 86"(brs, 1H) . Eksempel 175 4-{2 -[5-(4-etyl-5-fluor-7-metylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}- benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
'H-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) <5 ;
1.23(t,3H,J=7.6Hz), 2.46(s,3H), 2.79(q,4H,J=7.6Hz), 6.72-6.75(m,lH), 6.84-6.86(m,lH), 6.90(d,1H,J-10.8Hz), 7.30(s,lH),
7.89(d,2H,J-8.4Hz), 7.95(d,2H,J-8.4Hz), 11.84(brs,1H).
Eksempel 176
4-{2-[5-(4,7-dietyl-3,5-difluorbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) ;
1.23(t,3H,J-7.2H2) , 1.30 (t,3H,J-7.2Hz) , 2.82 - 2.88(m,2H) ,
2.92(q,2H,J-7.2HZ) , 6.67 - 6.70 (m,1H) , 6.90 - 6.92 (m,1H) ,
7.05(d.lH,J-11.2HZ) , 7.94(s,4H). 11.90(brs,1H) .
Eksempel 177
4-{2 -[5-(3-brom-4,7-dietyl-5-fluorbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
!H-NMR (DMSO-ds< 4 00MHz) 8
I. 22(t,3H,J=7.6Hz), 1.30(t,3H,J=7.6Hz), 2.97(q,2H,J=7.6Hz),
3.03-3.10(m,2H) , 6 . 90 - 6 . 92 (in, 1H) , 7.07 (d,1H,J-ll.2Hz) ,
7.09-7.12(m,lH), 7.93(d,2H,J=8.4Hz), 7.96(d,2H,J=8.4Hz),
II. 90(brs,1H).
Eksempel 178 4-{2-[5-(3,5-diklor-7-metylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) 8 ;
2.58(s,3H), 6.92-6.95(m.lH) , 7.00 - 7.02 (m,1H) , 7.27-7.29(m,lH), 7.40-7.42(m,1H), 7.96(s,4H), 12.00(s,lH). Eksempel 179
4-{2-[5-(3,5-dikl6r-7-etylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
aH-NMR (DMSO-d6, 400MHz)
I. 33(t,3H,J=7.7Hz), 3.0 0(q,2H,J=7.7Hz),
6.94(dd,lH,J=2.8,4.0Hz), 7.01(dd,1H, 3=2.0,3.6Hz),
7.29(d,1H,J=2.OHz), 7.42(d,1H,J=l.6Hz), 7.96(s,4H).
II. 99(brs,1H).
Eksempel 180
4-{2- [5- (3-fluor-4,5,7-trimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl] }-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
JH-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) 8 ;
2.26(s,3H), 2.43(s,3H), 2.45(s,3H), 6.61-6.65(m,1H) , 6.88-6.90(m,lH), 6.97-7.00(m,lH), 7.93(s,4H), 11.84(brs,1H).
Eksempel 181
4-{2 -[5-(3-klor-4,5,7-trimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
:H - NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 8 \
2.27(s,3H), 2.50(s,3H), 2.57(s,3H), 6.89 - 6.92 (m,1H) , 6.94-6.97(m.lH), 6.98-7.00(m,lH), 7.94(s,4H), 11.85(brs.1H). Eksempel 182
4-{2-[5-(3-brom-4,5,7-trimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
:H - NMR (DMSO - d6, 4 0 0MHz) 8
2.27(s,3H), 2.50(s,3H), 2.61(s,3H), 6.88 - 6.91(m,1H) , 6.98-7.00(m,lH), 7.04-7.07(m,1H), 7.94(s.4H), 11.85(brs.1H).
Eksempel 183
4-{2-[5-(5-fluor-4-metylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]Jbenzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
JH-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) 8
2.40(s,3H). 6.72-6.75 (m.1H), 6.83 - 6.86 (m,1H) ,
7.04(dd.lH.J=9.2,9.6Hz), 7.29(s,lH), 7.39(dd,1H,J=3.6,8.4Hz),
7.90(d,2H,J=8.4Hz), 7.95(d,2H,J=8.4Hz), 11.93(brs,1H).
Eksempel 184
4-{2-[5-(5-klor-4,7-dimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
'H-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) <5 ;
3.24(s,3H), 3.39(s,3H), 6.73 - 6.75(m,1H) , 6.84 - 6.86 (m,1H) ,,
7.12(s,lH), 7.27(s,lH), 7.88 - 7.90(d,2H,J=8.8Hz) , 7.94-7.96(d,2H,J=8.8Hz), 11.59(brs,1H).
Eksempel 185
4-{2-[5-(5-klor-3-fluor-4,7-dimetylbenzofuran-2-yl)-pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
^H-NMR (DMSO-d6( 4 0 0MHz) ;
2.49(s,3H), 2.54(s,3H), 6.68 - 6.69 (m,1H) , 6.91-6.92(m,1H) ,
7.26(s,lH), 7.94(s,4H), 11.59(brs,1H).
Eksempel 18 6
4-{2-[5-(3-brom-5-klor-4,7-dimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
JH - NMR (DMSO - d6, 4 0 0MHz ) 8 ;
2.53(s,3H), 2.73(s,3H), 6 . 91-6.92(m,1H) , 7 . 10-7.11(m,1H) , ; 7.27(s,lH), 7.95(s,4H), 11.59(brs,1H).
Eksempel 187
4-{2-[5-(5-klor-3,4,7-trimetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
:H-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz)
2.52(s,3H), 2.62(s,3H), 3.29(s,.3H), 6 . 61 - 6 . 62 (m, 1H) , 6.86-6.88(m,lH), 7.15(s,lH), 7.89 - 7.91(d,2H,J=8\8Hz) , 7.92-7.94(d,2H,J=8.8Hz), 11.56(brs,1H).
Eksempel 188
4-{2-[5-(5-klor-4-metylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR(DMSO-ds, 400MHz) 8
2.48(s,3H), 6 .75-6.76(m,1H) , 6.84 - 6.86 (m,1H) , 7.12(d,1H,J=1.2Hz), 7.17(s,lH), 7.54(d,1H,J-l.6Hz), 7.88-7.96(m,4H), 11.90(s,lH), 12.80(brs,1H).
Eksempel 18 9
4-{2-[5-(7-klor-5-fluor-4-propylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-
benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
'H-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) 8 ;
0.94(t,3H,J=7.2Hz), 1.66(q,2H,J-7.2Hz), 2.78(t,2H,J=7.2Hz).
6.74-6.77(m,1H), 6.82 - 6.85 (m,1H), 7.29(d, 1H,J=10.OHz),
7.41(s,lH), 7.87(d.2H.J-8.4Hz) , 7.95i (d.2H,J-8.4Hz) ,
11.91(brs,1H).
Eksempel 190'
4-{2-[5-(5-fluor-6-metylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
*H-NMR (DMSO- d6, 4 00 MHz) <5 ;
2.31(s,3H), 6.68-6.72 (m,1H) , 6 . 82 - 6 . 85 (m,1H) , 7.15(s,lH),
7.40(d,lH,J=10.0Hz), 7.47 (d, 1H. J=6.4Hz) , 7 . 88 (d, 2H, J=8 . 4Hz). ,
7.94(d,2H,J=8.4Hz), 11.90(brs,1H).
Eksempel 191
4- {2-[5-(5,7-difluorbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
:H-NMR (DMSO-d6, 4 00MHz) 5 ;
6.78-6.81(m,1H) , 6.85 - 6.88 (m,1H) , 7.18 - 7.25(m,1H) ,
7.29(d,1H,J=3.2Hz), 7.37(dd,1H,J=2.4,8.4Hz),
7.89(d,2H,J=8.4Hz), 7.95(d,2H,J=8.8Hz), 12.02(brs,1H).
Eksempel 192
-4-{2- [5- (4-etyl-5-fluorbenzofuran-2-yl)pyrrolyl] }benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
JH-NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz)
1.25(t,3H,J=7.6Hz) , 2.80 - 2.88(rn,2H) , 6.72 - 6.75 (m,1H), 6.83-6.86(m,lH) , 7.00-7.06 (m,1H) , 7.33(s,lH), 7.38 - 7.42(m,1H) ,
7.89(d,2H,J=8.8Hz), 7.95(d,2H,J=8.8Hz), 11.91(brs,1H).
Eksempel 193
4-{2-[5-(5-klor-7-etyl-3-fluorbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H - NMR (DMSO-d6, 4 0 0MHz) ;
1.32 (t,3H,J=7.6Hz) , 2.69(q,2H,J=7.6Hz) , 6.69 - 6.72(m,1H) ,
6. 90-6.93 (m,lH) , 7.26 - 7.28(m,1H) , 7.54-7.57<m,1H), 7.90-7.96(m,4H), 11.95(brs,1H). Eksempel 194 4-{2-[5-(5-klor-7-metylmetylendioksymetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) 5 ;
3.36(s.3H), 4.74(s,2H), 4.85(s,2H), 6.74-6.75(m,1H), 6.85-6.87(m,lH), 7.22(s,lH), 7.25(d,1H,J=2Hz), 7.69(d,1H,J=2Hz),
7.88(d,2H,J=8.4Hz), 7.95(d,2H,J=8.4Hz), 11.93(brs,1H).
Eksempel 195
4-{2-[5-(5-klor-7-nitrilbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
^-NMR (DMSO-d6, 400MHz) (5 ;
6.87-6.88(m,lH), 6.92-6.93(m,1H), 7.26(s,lH), 7.64(s,lH),
7.89(d,2H,J=8.4Hz), 7.92(s,lH), 8.00(d,2H,J=8.4Hz),
12.09(brs,lH).
Eksempel 196
4-{2-[5-(7-klor-4-etyl-5-fluorbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
JH-NMR (DMSO-d6, 4 00MHz) ;
1.22 (t,3H,.J=7.2Hz) , 2 . 81 (q, 2H, J = 7 . 2Hz) , 6 .76-6 .79 (m,1H) ,
6.86-6.89(m,lH), 7.30(d,1H,J=10.OHz), 7.42(s,lH),
7.90(d,2H,J=8.4Hz), 7.96(d,2H,J=8.4Hz), 11.96(s,lH),
12.84(brs,1H).
Eksempel 197
4-{2-[5- (4-etyl-5-fluor-7-propoksybenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
,lH-NMR (DMSO-ds, 400MHz) 6
1.01(t,3H, J=7.2Hz) , 1.20(t,3H,J=7.2Hz), 1. 80(hex,2H.J-7.2Hz) ,
2.73(q,2H,J=7.2Hz) , 4.10(t,2H,J-7.2Hz) , 6.69 - 6.72 (m,1H) ,
6.77(d,lH,J=12.4Hz), 6.82 - 6.85 (m,1H) , 7.30(s,lH),
7.88(d,2H,J-8.4Hz), 7.94(d,2H,J=8.4Hz), 11.86(s,lH),
12.82 (brs,lH) .
i Eksempel 198
4-{2-[5-(4-etyl-5,7-difluorbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}-benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt på liknende måte som i eksempel 1 (D).
1H-NMR (DMSO- d6, 4 00MHz) 5
1.23(t,3H,J=7.6Hz) , 2.77 - 2.83 (m,2H) , 6.78 - 6.80(m,1H) , 6.85-6.88(m,lH), 7.18(t,1H,J-10.8Hz), 7.41(d,1H,J-2.8Hz),
7.90(d,2H,J=8.8Hz), 7.96(d,2H,J-8.8Hz), 11.98(brs,1H).

Claims (8)

1. Karboksylsyrederivat, karakterisert ved at det har den generelle formel: hvor A er: a) naftyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt blant: C-L-Cg alkyl, furyl, OH, C1- C6 alkoksy, C2-C7 alkenyl, fenyl, C^-Cg alkoksy-C^-Cg-alkyl og tienyl, b) benzofuranyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt blant: Cx- C6 alkyl, halogen, C2-C7 alkenyl, C2-C7 alkynyl, ci"C6 alkoksy, fenoksy, C^^-Cg-alkoksy-C^^-Cg-alkyl, CF3, fenyl, C1-Cg-alkoksy-C1-Cg-alkoksy-C1-Cg-alkyl og CN, c) benzotienyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt blant: halogen og C^-Cg alkyl, d) indanofuranyl, e) naftofuranyl, f) acenaftenyl, g) kromenyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt blant: C1- C6 alkyl, Cx- Ce alkoksy, halogen og CF3, B er: a) fenyl substituert med en eller flere substituenter valgt blant: C-L-Cg alkoksykarbonyl, karboksy, C1- C6 alkyl og halogen, b) pyridyl substituert med karboksy, c) naftyl substituert med karboksy, d) furyl substituert med karboksy, e) tienyl substituert med karboksy, C er: hydrogen eller halogen, X er: NR, S, 0 hvor R er H eller Cx- C6 alkyl, og et farmakologisk tålbart salt derav eller et hydrat av saltet.
2. Karboksylsyrederivat som angitt i krav 1, karakterisert ved at det er 4-{2-[5-(7-fluor-4-trifluormetylbenzofuran-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre eller et farmasøytisk tålbart salt derav eller et hydrat av saltet.
3. Karboksylsyrederivat som angitt i krav 1, karakterisert ved at det er 4-{2-[5-(5-metoksy-8-etylnaftalen-2-yl)pyrrolyl]}benzosyre eller et farmasøytisk tålbart salt derav eller et hydrat av saltet.
4. Retinsyrereseptoragonist, karakterisert ved at den er et karboksylsyrederivat som angitt i krav 1 eller et farmakologisk tålbart salt derav eller et hydrat av saltet.
5. Medikamentpreparat, karakterisert ved at det inneholder en farmakologisk effektiv mengde av et karboksylsyrederivat som angitt i krav 1 eller et farmakologisk tålbart salt derav eller et hydrat av saltet og en farmakologisk tålbar bærer.
6. Preparat som angitt i krav 5, karakterisert ved at det er et forebyggende og terapeutisk middel for sykdommer overfor hvilke retinsyrereseptoragonisme er effektiv.
7. Preparat som angitt i krav 6, karakterisert ved at sykdommene mot hvilke retinsyrereseptoragonisme er effektiv er forskjellige unormalheter i forbindelse med horndannelse og hudsykdommer som xeroderma pigmentosum, psoriasis, artropatia psoriatika, akne eller leukopaki, forskjellige alopesitilstander som alopecia areata, seboréisk alopesi eller cachectisk alopesi, forskjellige osteoporoser og osteopenier som postmenopausal osteoporose, senil osteoporose, steroidal osteoporose, idiopatisk osteoporose, diabetisk osteopeni, reumatoid osteopeni eller renal osteomalasi, sykdommer i ben og ledd som ektopisk hyperostose, osteoartritt eller skulder periartritt, autoimmune sykdommer som kronisk reumatoid artritt, multippel sklerose, systemisk lupus erythematosus, Behcet1 s sykdom, mycosis fungoides, systemisk skleroderma, plutselig trombocytopenisk purpura, myasthenia gravis, dermatomyositt eller nodulær arteriosklerose, forskjellige leukemier som akutt promyelocytisk leukemi, akutt myelocytisk leukemi eller kronisk leukemi, frastøtninger i forbindelse med organtrans-plantasjoner, transplantat-mot-vert sykdommer (GVHD) i benmargstransplantasjon eller stamcelletransplantasjon, nefropatier som nefrotisk syndrom, glomerulonefritt, maligne lymfomer som mycosis fungoides, skvamøse cellekarsinomer som skvamøst cellekarsinom i hode og hals, faste karsinomer som blaerecancer, pulmonal cancer, øsofagus karsinom, karsinom i .hode og hals, tykktarmscancer, prostatacancer eller pankreas cancer, inflammasjoner og allergiske sykdommer som atopisk dermatitt eller astma, immundefekter og gjenstridige infeksjoner som immundefekte sykdommer, infeksjoner med cytome-galovirus som skyldes nedsatt immunfunksjon eller av føtus eller opportunistisk infeksjon, hypertyreoidisme, hyper-kalsemi, forskjellige fibroser som pulmonal fibrose, hepatisk fibrose eller hepatisk cirrhose, aterosklerose og restenose etter rekonstruktiv operasjon av blodsirkulasjon, andre ikke-maligne hyperplastiske sykdommer som endometrial hyperplasi, benign prostata-hypertrofi, proliferativ vitreoretinopati og dysplasi, sykdommer relatert til metabolisme og transport av lipider som hyperlipidemi, diabetes, syndromet med tørre øyne, hudskader på grunn av sol, sår, eller sykdommer mot hvilke akselerasjon av apoptose-induksjon er effektiv.
8. Anvendelse av et karboksylsyrederivat som angitt i krav 1, et farmakologisk tålbart salt derav eller et hydrat av saltet for fremstilling av et legemiddel egnet for sykdommer mot hvilke retinsyrereseptoragonisme er effektiv.
NO19984331A 1996-03-18 1998-09-17 Karboksylsyrederivater med kondensert ring NO312759B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8879296 1996-03-18
JP21083696 1996-08-09
JP34551596 1996-12-25
PCT/JP1997/000852 WO1997034869A1 (fr) 1996-03-18 1997-03-18 Derives de l'acide carboxylique a cycles fusionnes

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO984331D0 NO984331D0 (no) 1998-09-17
NO984331L NO984331L (no) 1998-11-11
NO312759B1 true NO312759B1 (no) 2002-07-01

Family

ID=27305910

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19984331A NO312759B1 (no) 1996-03-18 1998-09-17 Karboksylsyrederivater med kondensert ring

Country Status (11)

Country Link
US (3) US6121309A (no)
EP (1) EP0889032A4 (no)
JP (1) JP3995716B2 (no)
KR (1) KR100485642B1 (no)
CN (2) CN1255396C (no)
AU (1) AU723930B2 (no)
CA (1) CA2247451C (no)
HU (1) HUP9902645A3 (no)
NO (1) NO312759B1 (no)
NZ (1) NZ331466A (no)
WO (1) WO1997034869A1 (no)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10158192A (ja) 1996-10-03 1998-06-16 Eisai Co Ltd 移植片対宿主疾患（ｇｖｈｄ）の治療および臓器移植時の移植片拒絶反応抑制のための医薬組成物
WO1998055454A2 (en) * 1997-06-05 1998-12-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzofurans and benzothophenes as suppressors of neurodegeneration
EP1025857A4 (en) * 1997-10-22 2003-11-12 Eisai Co Ltd RETINOIC ACID AGONISTS, PREVENTIVE AND THERAPEUTIC AGENTS FOR NEPHRITES
FR2776511B1 (fr) * 1998-03-31 2001-05-11 Galderma Rech Dermatologique Utilisation dans ou pour la preparation d'une composition d'au moins un inhibiteur de l'activite de l'acide retinoique
DE60035271D1 (en) 1999-04-28 2007-08-02 Inst Med Molecular Design Inc Pyrimidincarbonsäurederivate
US20030114482A1 (en) * 1999-12-15 2003-06-19 Maurizio Pacifici Use of retinoid receptor antagonists or agonists in the treatment of cartilage and bone pathologies
US6605615B2 (en) 2000-03-01 2003-08-12 Tularik Inc. Hydrazones and analogs as cholesterol lowering agents
US7223791B2 (en) 2001-06-26 2007-05-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Function regulator for retinoid relative receptor
JP2003081832A (ja) * 2001-06-26 2003-03-19 Takeda Chem Ind Ltd レチノイド関連受容体機能調節剤
WO2003062230A1 (en) * 2002-01-21 2003-07-31 Eisai Co., Ltd. Conbinatorial library of heterocycle compounds
US20060247216A1 (en) * 2002-10-25 2006-11-02 Haj-Yehia Abdullah I Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments
EP1578413A2 (en) * 2002-11-29 2005-09-28 Yissum Research Development Company of The Hebrew University of Jerusalem Ace-inhibitors having antioxidant and no-donor activity
EP2363129A1 (en) * 2004-10-13 2011-09-07 PTC Therapeutics, Inc. Pyrazole or triazole compounds and their use for the manufacture of a medicament for treating somatic mutation-related diseases
WO2008064136A2 (en) * 2006-11-17 2008-05-29 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity at retinoic acid receptors
ES2882797T3 (es) * 2009-04-02 2021-12-02 Merck Serono Sa Inhibidores de dihidroorotato deshidrogenasa
CN103649079B (zh) 2010-12-22 2016-11-16 Abbvie公司 丙型肝炎抑制剂及其用途
US9630896B2 (en) 2013-11-22 2017-04-25 Tansna Therapeutics, Inc. 2,5-dialkyl-4-H/halo/ether-phenol compounds
JP6596090B2 (ja) * 2014-12-17 2019-10-23 キングス カレッジ ロンドン レチノイン酸受容体ベータ（ＲＡＲβ）アゴニストとしてのビシクロヘテロアリール−ヘテロアリール−安息香酸化合物
AU2016243702B2 (en) 2015-03-31 2021-10-07 Syros Pharmaceuticals, Inc. Methods of stratifying patients for treatment with retinoic acid receptor-alpha agonists
WO2016190871A1 (en) * 2015-05-28 2016-12-01 Tansna Therapeutics, Inc. 2,5-dialkyl-4-h/halo/ether-phenol compounds
BR112018070547A2 (pt) 2016-04-08 2019-02-12 Syros Pharmaceuticals, Inc. agonistas de rara para o tratamento de aml e mds
US9868994B2 (en) 2016-04-08 2018-01-16 Syros Pharmaceuticals, Inc. Methods of stratifying patients for treatment with retinoic acid receptor-α agonists
GB201610867D0 (en) * 2016-06-22 2016-08-03 King's College London Crystalline forms of a therapeutic compound and processes for their preparation
CN109942427B (zh) * 2019-04-17 2022-02-18 云南农业大学 一种单萜酚类衍生物及其合成方法和在农药中的应用
JP2024516023A (ja) 2021-05-04 2024-04-11 リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミネソタ 避妊薬の化合物及び方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3743656A (en) * 1969-05-01 1973-07-03 Wyeth John & Brother Ltd Thiophene and furan lower alkanoic acids and derivatives
DE2258276C3 (de) * 1972-11-28 1981-08-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Triazolyl-stilbene, sowie deren Herstellung und Verwendung als optische Aufheller
CH187973A4 (de) * 1973-02-09 1977-03-31 Hoechst Ag Verfahren zum optischen Aufhellen von Textilmaterialien
US4129568A (en) * 1977-05-12 1978-12-12 Monsanto Company 2-[3-Aryl-2-isoxazolin-5-yl]benzoates
US4166732A (en) * 1977-05-12 1979-09-04 Monsanto Company Oxadiazol-5-yl-benzoates
US4135910A (en) * 1977-05-12 1979-01-23 Monsanto Company Oxadiazol-3-yl-benzoates as plant growth regulants
US4139366A (en) * 1977-05-12 1979-02-13 Monsanto Company 2-[5-aryl-2-isoxazolin-3-yl]benzoates and use as herbicides
SU1051083A1 (ru) * 1981-09-18 1983-10-30 Предприятие П/Я Р-6496 2-(2-Карбоксифенил)-5-арилоксазолы в качестве органических люминофоров сине-фиолетового свечени в органических растворител х и водной среде и способ их получени
US5428052A (en) * 1984-09-19 1995-06-27 Centre Internationale De Recherches Dermatologiques (C.I.R.D.) Aromatic heterocyclic derivatives and their therapeutic and cosmetic use
LU85544A1 (fr) * 1984-09-19 1986-04-03 Cird Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique
JP2752630B2 (ja) * 1988-03-29 1998-05-18 大鵬薬品工業株式会社 新規安息香酸誘導体及びその製造方法
DE3903993A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-16 Basf Ag Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus
US5162546A (en) * 1989-09-19 1992-11-10 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
AU652189B2 (en) * 1990-10-09 1994-08-18 Allergan, Inc. Chromans and thiochromans with retinoid-like activity
JPH06502178A (ja) * 1990-12-31 1994-03-10 藤沢薬品工業株式会社 イミダゾトリアジン誘導体
KR0126300B1 (ko) * 1992-12-28 1997-12-26 나이토 하루오 레티노이드 수용체(rar)에 결합하는 헤테로고리 탄산유도체
CA2153236A1 (en) * 1993-01-11 1995-02-09 Marcus F. Boehm Compounds having selective activity for retinoid x receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid x receptors
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5624957A (en) * 1995-06-06 1997-04-29 Bristol-Myers Squibb Company Rary-specific retinobenzoic acid derivatives
EP0842923B1 (en) * 1995-06-07 2006-03-01 Nippon Shinyaku Company, Limited Pyrrole derivatives and medicinal composition
JP3964478B2 (ja) * 1995-06-30 2007-08-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環含有カルボン酸誘導体及びそれを含有する医薬
US5776699A (en) * 1995-09-01 1998-07-07 Allergan, Inc. Method of identifying negative hormone and/or antagonist activities
JPH0983725A (ja) 1995-09-07 1997-03-28 Sony Corp 映像信号処理装置
JP2834697B2 (ja) 1995-10-11 1998-12-09 サンタニー株式会社 ホームごたつ用脚
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
US5776954A (en) * 1996-10-30 1998-07-07 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
EP0946507B1 (en) * 1996-12-10 2003-09-24 G.D. SEARLE &amp; CO. Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation

Also Published As

Publication number Publication date
AU1942397A (en) 1997-10-10
CA2247451C (en) 2006-01-03
KR20000064666A (ko) 2000-11-06
KR100485642B1 (ko) 2005-09-30
US6121309A (en) 2000-09-19
HUP9902645A3 (en) 1999-12-28
CN1214042A (zh) 1999-04-14
HUP9902645A2 (hu) 1999-11-29
NO984331L (no) 1998-11-11
CA2247451A1 (en) 1997-09-04
WO1997034869A1 (fr) 1997-09-25
NZ331466A (en) 2000-06-23
CN1548428A (zh) 2004-11-24
CN1211361C (zh) 2005-07-20
US6358995B1 (en) 2002-03-19
AU723930B2 (en) 2000-09-07
EP0889032A1 (en) 1999-01-07
JP3995716B2 (ja) 2007-10-24
NO984331D0 (no) 1998-09-17
US6110959A (en) 2000-08-29
CN1255396C (zh) 2006-05-10
EP0889032A4 (en) 2000-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO312759B1 (no) Karboksylsyrederivater med kondensert ring
US7166726B2 (en) Aryl substituted 3,4-dihydroanthracene derivatives having retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
JP3476883B2 (ja) ヘテロ環含有カルボン酸誘導体
EP1025857A1 (en) Retinoic acid agonists as preventive and therapeutic agents for nephritis
JP5208239B2 (ja) アルキンカップリングによる抗がん活性三環式化合物の新規製法
US5120752A (en) Cyclopropyl derivative lipoxygenase inhibitors
Arfaie et al. Design, synthesis and biological evaluation of new (E)-and (Z)-1, 2, 3-triaryl-2-propen-1-ones as selective COX-2 inhibitors
JP2002514639A (ja) ナフト［２，３−ｂ］ヘテロアリー−４−イル誘導体
CA2006201C (en) Substituted indole, benzofuran and benzothiophene derivatives as 5-lipoxygenase inhibitors
US6258811B1 (en) Methods for preventing, inhibiting or treating graft rejection reactions in graft-versus-host disease (GVHD) and organ transplantation
US6103708A (en) Furans, benzofurans, and thiophenes useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
AU2005233039A1 (en) Indene derivatives and process for the preparation thereof
Chackal-Catoen et al. Dicationic DNA-targeted antiprotozoal agents: naphthalene replacement of benzimidazole
JPH0739411B2 (ja) テノイル基で置換されたジ−ｔ−ブチルフエノ−ル類
Zhou et al. Synthesis of isochromans via Fe (OTf) 2-catalyzed Oxa-Pictet–Spengler cyclization
RU2195448C2 (ru) Производное карбоновой кислоты с конденсированными кольцами и фармацевтическая композиция на его основе
US5149834A (en) 4-hydroxytetrahydropyran-2-one derivatives
JP2000154150A (ja) 腎炎予防・治療剤としてのレチノイン酸アゴニスト
KR101916106B1 (ko) 2,5-다이아릴옥사졸 화합물 합성방법 및 이 화합물을 함유하는 항염증 약학 조성물
JP2003527389A (ja) ２−フェニルピラン−４−オン誘導体
JPH07112950A (ja) ４−フルオロビフェニル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
CREP Change of representative

Representative=s name: JK THORSENS PATENTBUREAU AS, POSTBOKS 9276 GRONLAN

MM1K Lapsed by not paying the annual fees