JPH06340641A

JPH06340641A - 新規ヘテロ環式誘導体類

Info

Publication number: JPH06340641A
Application number: JP3216687A
Authority: JP
Inventors: John W Patterson; ダブリュ．パッターソンジョン; Bruce H Devens; エィチ．デベンズブルース
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1990-02-02
Filing date: 1991-02-01
Publication date: 1994-12-13
Also published as: US5328907A; HU910354D0; NZ236985A; US5001124A; PT96633A; EP0440503A1; FI910503A0; CA2035544A1; NO910395L; AU643494B2; ZA91782B; FI910503A; NO910395D0; IL97050A0; PH27573A; IE910348A1; KR910021388A; HUT60479A; TW207534B; AU7016591A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】炎症、自己免疫疾患、同種移植片拒絶反応等
の治療に有用な化合物を提供する。【構成】式（Ｉ）を有する化合物、またはその医薬的
に許容される塩、それらの製造方法、式（Ｉ）の化合物
またはその医薬的許容される塩の治療的に有効な量を投
与することよりなる炎症、自己免疫疾患等の治療方法、
ならびに当該化合物またはその医薬的に許容される塩を
含む医薬組成物。（式中、Ｒ^１は、−ＯＲ^４または−ＳＲ^７であり、Ｒ^２
は低級アルキル、フェニル、ベンジル等であり、Ｒ^３は
ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ
等であり、Ｚは結合、２，５−チエニルまたは２，５−
フラニルであり、Ｒ^４は、Ｈ、低級アルキル、フェニル
−ＣＨ_２−Ｙ等であり、こゝにＹはモルフォリノ、低級
アルキルチオ等であり、Ｒ^７は低級アルキル、ベンジ
ル、−ＣＨ_２−Ｗ等であり、こゝにＷはジ（低級アルキ
ル）アミノ等である。〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景発明の分野本発明は、４−イソキサゾールカルボキサミド誘導体類
およびそれらの医薬的に許容される塩類、特にはそれら
の３位がカルボン酸基またはエステルにより、または５
位が低級アルキル基により置換された誘導体類に関する
ものである。これらの化合物は、哺乳動物において、炎
症、自己免疫疾患、免疫調節または抗増殖的医療を必要
とする疾患、同種移植片拒絶反応、移植片対宿主拒絶反
応、痛み、発熱、または腫瘍性疾患の治療において有用
である。本発明は、更にこのような化合物を含む医薬組
成物、該新規化合物の製造方法および中間体に関するも
のである。

【０００２】関連する開示米国特許第４，２８４，７８６号（ＨｏｅｃｈｓｔＡ
Ｇ）は、式：

【化１６】を有する化合物、すなわちＨＷＡ−４８６としても知ら
れている５−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）−４−イソキサゾールカルボキサミドを開示し
ており、これは、抗リウマチ、抗炎症、抗発熱および鎮
痛剤、ならびに多発性硬化症の治療用に有用であるもの
として開示されている。米国特許第４，３５１，８４１
号は、炎症、リウマチまたは多発性硬化症の治療におけ
るＨＷＡ−４８６を使用した方法を開示し、また、西ド
イツ特許公報３５３４４４０号（ＨｏｅｃｈｓｔＡ
Ｇ）は、移植片対宿主疾患および自己免疫疾患の治療に
おけるＨＷＡ−４８６の使用を開示している。

【０００３】米国特許第４，０８７，５３５号（Ｈｏｅ
ｃｈｓｔＡＧ）は、式：

【化１７】式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の各々は、水素、ハロ、ま
たは場合により置換された低級アルコキシもしくは低級
アルキルである、を有する化合物を開示している。これ
らの化合物は、抗−炎症および鎮痛剤として有用である
ものとして開示されている。

【０００４】ヨーロッパ公開特許第０２５９９７２号
（Ｌｉｌｌｙ）は、式：

【化１８】式中、Ｒ^１およびＲ^２の各々は、水素または低級アルキ
ルであり得；Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６の各々は、水
素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アル
キル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロア
ルコキシであり得；ならびにＹは、５−もしくは６−員
の、ピラゾール以外のヘテロ環である、を有する化合物
を開示している。これらの化合物は、関節炎等の免疫疾
患の治療、およびロイコトリエン類が関連する疾患の治
療に有用であるものとして開示されている。

【０００５】本明細書で参照するこれらの、および他の
すべての文献類の開示を、それらの全体についてここに
参考として組入れる。

【０００６】本発明の要約第１の面において、本発明は３位において特有の置換を
有する式（Ｉ）：

【化１９】式中、Ｒ^１は、−ＯＲ^４（式中、Ｒ^４は水素、低級アル
キル、低級ヒドロキシアルキル、フェニル、フェニル低
級アルキル、または−（ＣＨ_２）_ｎＹであり、ここでｎ
は、１から４までの整数、およびＹは、モルフォリノ、
−ＳＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ^６）_２、−Ｎ（Ｒ^６）_２もしくは−Ｎ^＋（Ｒ^６）_３
Ｘ⁻であって、ここにおいてＲ^５は低級アルキル、各Ｒ
^６は、独立して水素または低級アルキルから選択され、
およびＸはハロゲンであり）または−ＳＲ^７（式中、Ｒ
^７は低級アルキル、フェニル低級アルキル、または−
（ＣＨ_２）_ｎＷであって、ここでＷは−Ｎ（Ｒ^６）_２も
しは−Ｎ^＋（Ｒ^６）_３Ｘ⁻、ならびにｎ、Ｒ^６およびＸ
は前記定義と同じであり）；あるいは、基Ｒ^１−ＣＯ−
は、基−ＣＮと置換されており、Ｒ^２は、低級アルキ
ル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり、Ｒ^３
は、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ベンジルオキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアル
コキシ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここでＲ^５は
前記定義と同じであり；ならびにＺは、結合、２，５−
チエニルまたは２，５−フラニルである；により表され
る４−イソキサゾールカルボキサミド類およびその医薬
的に許容される塩の群を提供するものである。

【０００７】他の面において、本発明は哺乳動物におけ
る炎症、自己免疫疾患、免疫調節もしくは抗増殖的医療
を必要とする疾患、同種移植片拒絶反応、移植片対宿主
拒絶反応、疼痛、発熱または腫瘍性疾患の治療に有用な
組成物を提供するものであり、該組成物は、治療的に有
効な量の前記式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容され
る賦形剤を含んでなる。

【０００８】他の好ましい面において、本発明は哺乳動
物における自己免疫疾患の治療方法を提供するもので、
該方法は、所望の動物に治療的に有効な量の式（Ｉ）の
化合物を投与することを含んでなる。

【０００９】他の好ましい面において、本発明は哺乳動
物における同種移植片拒絶反応の治療方法を提供するも
ので、該方法は、所望の動物に治療的に有効な量の式
（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる。

【００１０】他の好ましい面において、本発明は哺乳動
物における炎症の治療方法を提供するもので、該方法
は、所望の動物に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物
を投与することを含んでなる。

【００１１】他の好ましい面において、本発明は哺乳動
物における移植片対宿主拒絶反応の治療方法を提供する
もので、該方法は、所望の動物に治療的に有効な量の式
（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる。他の面に
おいて、本発明は式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供す
るものである。

【００１２】本発明の詳細な記述定義明細書および添付する請求の範囲に使用されているよう
に、別途特定しない限り次の用語は示されている意味を
有する。

【００１３】“低級アルキル”なる用語は、炭素および
水素のみからなり、不飽和を含まず、１〜４個の炭素原
子を有する直鎖または分枝鎖の一価ラジカル、例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−
ブチル、１−メチルプロピルおよび１，１−ジメチルエ
チルをさす。“低級ヒドロキシアルキル”なる用語は、
１以上のヒドロキシ基により置換される上記定義の低級
アルキルラジカル、例えばヒドロキシメチル、２−ヒド
ロキシエチル、２，４−ジヒドロキシブチル等をさす。

【００１４】“低級ハロアルキル”なる用語は、１以上
のハロゲン原子、特に１〜５個のハロゲン原子により置
換される上記定義の低級アルキルラジカル、例えばトリ
フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロエチル
等をさす。好ましくは、該ハロアルキル基は、１〜３個
のハロゲン原子を含む。“低級アルコキシ”なる用語
は、Ｒａが上記に定義した低級アルキルである場合の−
ＯＲａの形態のラジカル、例えばメトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、ｎ−ブトキシ、
１，１−ジメチルエトキシ等をさす。

【００１５】“低級ハロアルコキシ”なる用語は、１以
上のハロゲン原子、特に１〜５個のハロゲン原子により
置換される上記定義の低級ハロアルコキシラジカル、例
えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリ
クロロエトキシ等をさす。“フェニル”なる用語は、ベ
ンゼンラジカル、すなわちＣ_６Ｈ_５をさす。“フェニル
低級アルキル”なる用語は、上記定義のフェニル基によ
り置換される上記定義の低級アルキルラジカル、例えば
ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、
３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル等をさ
す。

【００１６】“医薬的に許容される塩”なる用語は、遊
離の酸の生物学的有効性および性質を保持し、かつ生物
学的または他の面で好ましくないものではない塩をさ
す。式Ｉの酸は、一般的には一塩基性、すなわち一価の
塩基１当量と結合可能であるが、Ｒ^１およびＲ^３がヒド
ロキシである式Ｉの酸は、一価の塩基２当量と結合可能
である、すなわち二塩基性である。

【００１７】塩類は、無機または有機塩基のいずれから
調製されてもよい。無機塩基から誘導される塩は、制限
されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウ
ム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、二価
鉄、亜鉛、銅、三価のマンガン、ビスマス、アルミニウ
ム、三価鉄および四価のマンガン塩等を含む。好ましい
無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カル
シウム、およびマグネシウム塩である。有機塩基から誘
導される塩は、制限されるものではないが、第一、第二
および第三アミン類、天然に生じる置換アミンを含む置
換アミン類、および環状アミン等、イソプロピルアミ
ン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルア
ミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジ
メチルアミノエタノール、ジエタノールアミン、トリエ
タノールアミン、トロメタミン、リジン、アルギニン、
ヒスチジン、Ｌ−グルタミン、プロカイン、クロロプロ
カイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジ
アミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、特に
は、Ｎ−メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、
ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，
Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−ベンジルフェ
ネチルアミン、１−Ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジ
ン−１′−イルメチルベンズイミダゾール、２−（４−
イミダゾリル）エチルアミン、イソブタノールアミン、
Ｎ−メチルピペラジン、モルフォリン等を含む。好適な
有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エ
タノールアミン、ピペリジン、トロメタミンおよびコリ
ンである。

【００１８】式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の調製に
使用される試薬の“反応性誘導体”なる用語は、式Ｉの
化合物の化学的に活性な形態または前記試薬の活性な形
態をさす。活性化状態は、式Ｉの化合物の一つから別の
式Ｉの化合物への転換、または式Ｉの化合物の調製にお
ける該試薬の使用を容易にする。式Ｉのエステル調製に
おいて有用な式Ｉの化合物の反応性誘導体の例は、式Ｉ
の化合物から誘導される酸塩化物または酸無水物、ある
いは式Ｉの化合物のナトリウム塩または活性化エステル
である。式Ｉの化合物の調製において使用される試薬の
反応性誘導体の例は、式Ｒ^７ＳＨの化合物のナトリウム
塩である。式Ｉの化合物の調製において使用される試薬
Ｒ^３ＯＨ（式中Ｒ^３は、低級アルキルまたは低級ハロア
ルキルである）である他の反応性誘導体は、アルキルハ
ライド、ハロアルキルイオダイド、ジアゾメタン、また
はジメチルサルフェートである。

【００１９】“哺乳動物”なる用語は、ヒトならびに限
定することなくウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イ
ヌ、ネコ、ウサギ等を含むすべての家畜および野性哺乳
動物を含む。“自己免疫疾患”なる用語は、哺乳動物の
免疫系が、該哺乳動物自体の組織または本来的には該哺
乳動物に対して有害ではない抗原性物質に対して、体液
性または細胞性免疫応答を開始し、これによってこのよ
うな哺乳動物に組織損傷を生じる障害をさす。このよう
な障害の例は、限定されるものではないが、全身性エリ
テマトーデス、リューマチ性関節炎およびＩ型糖尿病を
含む。

【００２０】“同種移植片拒絶反応”なる用語は、哺乳
動物が他の哺乳動物または同じ種から組織不適合性の組
織移植片を得た後に、その免疫系によって開始され、こ
れにより哺乳動物の組織損傷を起こす体液性または細胞
性免疫応答をさす。“移植片対宿主拒絶反応”なる用語
は、移植された組織片、特に移植された骨髄組織から生
じ、宿主組織に向けられ、これによってこのような哺乳
動物に組織損傷を生じる免疫応答をさす。

【００２１】ここで使用される“治療”または“治療す
る”なる用語は、炎症、自己免疫疾患、同種移植片拒絶
反応または移植片対宿主拒絶反応の１種以上の治療、ま
たは哺乳動物における他の疾患もしくは症状の治療を含
み、また：（ｉ）哺乳動物において、特に該症状を生じ易いが、
そうであるとは診断されていない場合に発症を防止する
こと；（ｉｉ）症状を阻害する、すなわち進行を阻止するこ
と；または（ｉｉｉ）症状を軽減する、すなわち症状を退行させ
ることを含む。

【００２２】“治療的に有効な量”なる用語は、所望の
哺乳動物に投与された場合に、炎症、自己免疫疾患、同
種移植片拒絶反応、免疫調節もしくは抗増殖的医療を必
要とする疾患、移植片対宿主拒絶反応、疼痛、発熱また
は腫瘍性疾患状態に対して上記定義の治療を行なうため
に充分な式（Ｉ）の化合物の量をさす。どのような量が
“治療的に有効な量”であるかは、化合物、症状および
その程度、治療すべき哺乳動物に依存して変わるが、自
身の知識およびここにおける開示を考慮して当業者であ
れば容易に決定することができる。

【００２３】“免疫調節”は、投与によって哺乳動物に
免疫応答の抑制または増強を生じる能力を意味する。
“抗増殖”は、投与によって哺乳動物においてリンパ球
または腫瘍細胞の増殖を抑制または阻止する能力をさ
す。好適な実施態様および例に与えられた温度条件およ
び反応時間は、実験室条件に適用される。商業的規模に
おいては温度および反応時間は変更されるであろう。
“収率”なる用語は、理論上の％収率をさす。

【００２４】ここで使用される命名法は、基本的には修
正されたＩ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名法であり、ここにお
いて式（Ｉ）の化合物は、４−イソキサゾールカルボキ
サミドの誘導体として命名される。化合物上の位置は次
のとおりに示される。

【化２０】

【００２５】従って、次の化合物、すなわちＲ^１が−Ｏ
Ｈであり、Ｒ^２かメチルであり、Ｒ^３が４′−トリフル
オロメチルであり、Ｚが結合である式（Ｉ）の化合物
は、３−カルボキシ−５−メチル−Ｎ−（４′−トリフ
ルオロメチル）フェニル−４−イソキサゾールカルボキ
サミドと命名される。

【化２１】

【００２６】有用性および投与Ａ．一般的有用性医薬的に許容される塩を含む本発明の化合物およびそれ
らを含む組成物は、抗炎症剤、免疫調節剤、抗増殖剤お
よび鎮痛剤として有用である。特にこれらの化合物は、
免疫抑制的であり、これにより動物のある種の抗原に対
する細胞媒介または体液性免疫応答の能力を低減する。
従って、該化合物は、哺乳動物における自己免疫疾患、
例えば全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病およびリュ
ーマチ性関節炎等の治療に有用である。更にはそれらの
動物における免疫応答抑制能力のために、これらの化合
物は組織移植の結果としての哺乳動物における同種移植
片拒絶反応の治療に有用である。更に、これらの化合物
は、哺乳動物における移植片対宿主拒絶反応の治療にお
いて有用である。該化合物は、また、細胞増殖阻害剤と
して有望な有用性を有する、すなわち例えばリンパ肉
腫、白血肉腫、ホジキン病等のリンパ組織の腫瘍性疾患
等、白血病、リンパ腫の治療に有用である。本発明の化
合物および組成物は、予防的（例えば同種移植片拒絶反
応の防止）および／または治療的に使用され得る。

【００２７】要約すると、式Ｉの化合物により治療され
てもよい症状または疾患の状態は、リューマチ性関節
炎、変形性関節症、強直性脊椎炎、通風性関節炎等の関
節炎症状、滑液包炎、腱炎、エリテマトーデスを含む全
身性狼瘡、運動損傷、白血病、リンパ腫等の腫瘍性症
状、多発性硬化症、発熱、疼痛、Ｉ型糖尿病、炎症性腸
症候群、または骨髄移植に起因する症状、および他の移
植片対宿主拒絶反応ならびに同種移植片拒絶反応を含
む。

【００２８】Ｂ．試験本発明の化合物の免疫調節および抗炎症活性は、種々の
アッセイにより測定可能である。特に免疫抑制活性は、
インビボおよびインビトロ法の両者で測定可能である。
インビボ法は、Ｊｅｒｎｅの溶血性プラークアッセイ
［Ｊｅｒｎｅら、“抗体産生細胞識別のためのアガープ
ラーク技術”、Ｃｅｌｌ−ｂｏｕｎｄＡｎｔｉｂｏｄ
ｉｅｓ，Ａｍｏｓ，Ｂ．およびＫａｐｒｏｗｓｋｉ，Ｈ
編（ＷｉｓｔｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅＰｒｅｓｓ，Ｐ
ｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）１９６３、１０９頁］または
その変法、あるいはＢｒｕｎｎｅｒら、Ｉｍｍｕｎｏｌ
ｏｇｙ（１９６８）、Ｖｏｌ．１４、１８１頁に記述さ
れている細胞溶解Ｔ細胞アッセイもしくはその変法、あ
るいはＹｏｕｎｇ，Ｊ．らのＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉ
ｃａｌＭｅｔｈｏｄｓｉｎｔｈｅＣｏｎｔｒｏ
ｌｏｆＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ１９８９，２１５
−２３１頁に記述されているオキサゾロン−誘導遅延型
過敏性アッセイもしくはその変法を使用してもよい。

【００２９】インビトロ法は、Ｗｕｎｄｅｒｌｉｃｈら
のＮａｔｕｒｅ（１９７０）Ｖｏｌ．２２８、６２頁に
記述されている細胞溶解Ｔ−細胞アッセイ（ＣＴＬ）も
しくはその変法、あるいＭｉＳｈｅｌｌらのＪｏｕｒｎ
ａｌｏｆＥＸｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＭｅｄｉｃｉ
ｎｅ（１９６７）Ｖｏｌ．１２６，４２３頁に記述され
ているＭｉＳｈｅｌｌ−Ｄｕｔｔｏｎアッセイもしくは
その変法を使用してもよい。自己免疫活性は、Ｇｒｉｅ
ｇらのＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，
１９７０，Ｖｏｌ．１７３，８５頁に最初に記述された
実験的アレルギー性脳脊髄炎アッセイもしくはその変法
を使用して測定可能である。抗炎症活性は、Ｗｉｎｔｅ
ｒらのＡｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄＲｈｅｕｍａｔｉ
ｓｍ（１９６６）、Ｖｏｌ．９，３６７−４０３頁の方
法によるアジュバント関節炎アッセイもしくはその変法
により測定され得る。

【００３０】Ｃ．一般的投与式（Ｉ）の活性化合物の、純粋な形態または適当な医薬
組成物における投与は、同様な用途に供せられている薬
剤の認められた投与態様のいずれかによって行なうこと
ができる。従って、投与は、例えば経口的、経鼻的、非
経口的もしくは局所的に、固体、半固体、凍結乾燥粉
末、液体、またはエアゾル投与形態、例えば錠剤、座
剤、ピル、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、乳剤、クリ
ーム、ローション、エアロゾル、軟膏等の形態で、好ま
しくは、正確な投与量の簡便な投与の為に好適な単位投
与形態であってよい。該組成物は、慣用の医薬的担体ま
たは賦形剤および式（Ｉ）の活性化合物を含有し、また
付加的に他の医薬、医薬的試剤、担体、アジュバント等
を含んでもよい。一般的に、投与の所望の形態に依存し
て医薬的に許容される組成物は、本発明の医薬的に活性
な化合物を重量で約１％〜約９９％、および適当な医薬
的賦形剤を重量で約９９％〜約１％含有するであろう。
好ましくは、該組成物は、重量で約５％〜７５％の医薬
的に活性な化合物と残余の適当な医薬的賦形剤からなる
であろう。

【００３１】好ましい投与方法は、病状に応じて調節可
能な都合良い１日投与養生を用いた経口投与である。こ
のような経口投与のために、医薬的に許容される組成物
は、例えば医薬グレードのマンニトール、ラクトース、
デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナト
リウム、タルク、セルロース、グルコース、ゼラチン、
ショ糖、炭酸マグネシウム等の通常使用されているいず
れかの賦形剤と組合せて形成される。このような組成物
は、溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、粉末、徐放
剤等の形態をとる。該組成物は、好ましくはピルまたは
錠剤の形態をとり、従って、該組成物は、活性成分と共
に、ラクトース、ショ糖、リン酸ジカルシウム等の希釈
剤；デンプンもしくはその誘導体等の崩壊剤ステアリン
酸マグネシウム等の潤滑剤；デンプン、アカシアゴム、
ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースおよびそ
れらの誘導体等の結合剤を含有するであろう。

【００３２】式（Ｉ）の活性化合物は、例えば、体内で
除々に溶解する担体、例えばポリオキシエチレングリコ
ール類およびポリエチレングリコール類［ＰＥＧ１０
００（９６％）とＰＥＧ４０００（４％）等］に配され
た約０．５％〜約５０％の活性成分を使用する座薬に調
剤されてもよい。液体の医薬的に投与可能な組成物は、
活性化合物（約０．５％〜約２０％）および場合により
上記の医薬的アジュバントを、例えば水、食塩水、水性
デキストロース、グリセロール、エタノール等に溶解、
分散して溶液または懸濁液を形成することにより調製さ
れ得る。所望により、投与されるべき医薬組成物は、湿
潤化または乳化剤、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタン
モノラウレート、トリエタノールアミンオレエート等の
ＰＨ緩衝剤等、少量の補助剤を含んでもよい。活性成分
がエアロゾル形態にて調剤される場合には、圧縮ガスが
しばしば使用される。適当な担体用気体は、窒素、二酸
化炭素、亜酸化窒素等を含む。このような投与形態の実
際的な調製方法は、当業者に知られているか、あるいは
明白であろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１６
版、（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎ
ｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９８
０）参照。投与されるべき組成物は、本発明の教示に従
って投与された場合に治療されるべき特定の症状を軽減
するために治療的に有効な量の活性化合物を含有してい
る。

【００３３】一般に、式（Ｉ）の化合物は、個体および
治療すべき症状に依存して変化する治療的に有効な量を
もって投与される。典型的には、治療的に有効な１日投
与量は、式（Ｉ）の化合物について、１日あたり、約
０．０２〜１００ｍｇ／体重ｋｇ、例えば１日あたり約
０．４〜３０ｍｇ／体重ｋｇであり、最も好ましくは３
〜３０ｍｇ／ｋｇ／日である。従って、７０ｋｇのヒト
に対する投与については、投与範囲は、１日あたり約
１．４ｍｇ〜７．０ｇであり、好ましくは１日あたり約
２８ｍｇ〜２．１ｇ、最も好ましくは約２１０〜２１０
０ｍｇ／ｋｇ／日である。

【００３４】好ましい実施態様本発明の一面は、式（Ｉ）：

【化２２】

【００３５】式中、Ｒ^１は、−ＯＲ^４（式中、Ｒ^４は水
素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、フェニ
ル、フェニル低級アルキル、または−（ＣＨ_２）_ｎＹで
あり、ここでｎは、１から４までの整数、およびＹは、
モルフォリノ、−ＳＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｎ（Ｒ^６）_２、もしくは−Ｎ^＋
（Ｒ^６）_３Ｘ⁻であって、ここにおいてＲ^５は低級アル
キル、各Ｒ^６は、独立して水素または低級アルキルから
選択され、およびＸはハロゲンであり）または−ＳＲ^７
（式中、Ｒ^７は低級アルキル、フェニル低級アルキル、
または−（ＣＨ_２）_ｎＷであって、ここでＷは−Ｎ（Ｒ
^６）_２もしくは−Ｎ^＋（Ｒ^６）_３Ｘ⁻、ならびにｎ、Ｒ
^６およびＸは前記定義と同じであり）；あるいは、基Ｒ
^１−ＣＯ−は、基−ＣＮと置換されており、Ｒ^２は、低
級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであ
り、Ｒ^３は、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ベンジルオキシ、低級ハロアルキル、低級ハ
ロアルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで
Ｒ^５は前記定義と同じであり；ならびにＺは、結合、
２，５−チエニルまたは２，５−フラニルである；を有
する化合物、またはその医薬的に許容される塩からなる
群である。この化合物群のうち、ある下位群が好まし
い。これらの下位群、およびそれらの相対的な好ましさ
は次に記述される。

【００３６】好ましい化合物の下位群は、Ｒ^１が−ＯＲ
^４である下位群である。この下位群のうち好ましい化合
物の組は、Ｒ^４が水素、低級アルキルまたは−（Ｃ
Ｈ_２）_ｎＹである組である。この組のうち、好ましい化
合物の下位組は、Ｒ４が水素である下位組である。

【００３７】他の好ましい化合物の下位群は、Ｒ_２が低
級アルキルである下位群である。この下位群のうち好ま
しい化合物の組は、Ｒ_２がメチルである組である。

【００３８】更に他の好ましい化合物の下位群は、Ｒ_３
が４′−位にあり、低級アルキル、低級アルコキシ、低
級ハロアルキルまたは低級ハロアルコキシである下位群
である。この下位群のうち、好ましい化合物の組は、Ｒ
_３が４′−（１，１−ジメチルエチル）、４′−メトキ
シ、４′−トリフルオロメチルまたは４′−トリフルオ
ロメトキシである組である。他の好ましい化合物の下位
群は、Ｚが結合である下位群である。

【００３９】本発明の好ましい化合物は、Ｒ_１、Ｒ_２ま
たはＲ_３の少なくとも１種が、上記の好ましいものとし
て記述されたものであり、かつＺが結合であるものであ
る。更に好ましくは、Ｒ_１、Ｒ_２またはＲ_３の２種以上
が、上記の好ましいものとして記述されたものであり、
かつＺが結合であるものである。更により好ましくは、
Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３のそれぞれが、上記の好ましいも
のとして記述されたものであり、かつＺが結合であるも
のである。この時点で本発明の最も好ましい化合物は、
３−カルボキシ−５−メチル−Ｎ−（４′−トリフルオ
ロメチル）フェニル−４−イソキサゾールカルボキサミ
ド；および３−カルボキシ−５−メチル−Ｎ−（４′−
トリフルオロメトキシ）フェニル−４−イソキサゾール
カルボキサミドである。

【００４０】式（Ｉ）の化合物の調製方法式（Ｉ）の化合物は、種々の方法により調製される。使
用される方法は、イソキサゾール誘導体の調製に適用可
能な方法である。これらの合成方法は、下記式（Ｉ）中
に番号を付した点線（１，２，２′，３および４）から
明らかである。点線は、それぞれの反応部位を模式的に
示し、また下記の表は後に詳述する種々の方法を概略的
に示している。表中の最後の欄、および括弧内の文字記
号は、方法クレーム中の各工程をさしている。

【００４１】

【化２３】

【００４２】

【００４３】従って、式（Ｉ）の化合物の調製方法は、
以下の工程の１つ以上を含む：ａ）式（Ｅ）、

【化２４】

【００４４】式中、Ｒ_２は、低級アルキル、フェニルま
たはフェニル低級アルキルであり；Ｒ_３は、ハロ、ヒド
ロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキ
シ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、または−
Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５であり、ここでＲ_５は低級アルキルであ
り；Ｚは結合、２，５−チエニルまたは２，５−フラニ
ルであり；ならびにＬは、脱離基である化合物に対す
る、シアノゲンＮ−オキシドまたはフォルモニトリルオ
キシドのカルボン酸エステル供給源の環付加により式
（Ｉ）のイソキサゾールを形成する；

【００４５】ｂ）Ｒ_１がＯＲ_４である場合（ここでＲ
_４は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、フェニ
ル、フェニル低級アルキルであり、Ｒ_２、Ｒ_３およびＺ
は前記意味を有し、またはＲ_１−ＣＯ−は−ＣＮと置換
されている）の式（Ｉ）の化合物の加水分解により式
（Ｉ）の遊離酸を生成する；

【００４６】ｃ）式（Ｉ）の化合物に一つのエステル
を、式（Ｉ）の化合物の別のエステルに転換する；

【００４７】ｄ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の化
合物の塩に転換する；

【００４８】ｅ）式（Ｉ）の化合物の一つの塩を、式
（Ｉ）の化合物の別の塩に転換する

【００４９】ｆ）式（Ｉ）の化合物の塩を酸性化によ
り遊離化して、Ｒ_１がヒドロキシであるか、またはＲ_３
がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物の遊離酸とする；

【００５０】ｇ）Ｒ_１がヒドロキシであるか、または
Ｒ_１−ＣＯがシアノにより置換されている式（Ｉ）の化
合物をエステル化し、式（Ｉ）の化合物のエステルを形
成する；

【００５１】ｈ）Ｒ_３がヒドロキシである式（Ｉ）の
化合物を、対応する式（Ｉ）の低級アルコキシまたは低
級ハロアルコキシ化合物にアルキル化する；もしくは、

【００５２】ｉ）Ｒ_３がベンジルオキシである式
（Ｉ）の化合物を、対応するヒドロキシ化合物に脱ベン
ジル化する；

【００５３】ｊ）Ｒ_１がＯＲ_４であり、Ｒ_４が−（Ｃ
Ｈ_２）_ｎＹであり、ここでｎは１から４までの整数、Ｙ
は、−Ｎ（Ｒ^６）_２であり、各Ｒ^６は独立して水素また
は低級アルキルから選択される（あるいはＲ^１は−ＳＲ
^７であり、式中Ｒ^７は−（ＣＨ_２）_ｎＷであり、ここで
Ｗは、−Ｎ（Ｒ^６）_２およびｎとＲ^６は前記定義と同じ
である）場合の式（Ｉ）の化合物を、式Ｒ^６Ｘ（式中、
Ｘはハロゲンであり、Ｒ^６は低級アルキルである）の化
合物を用いてアルキル化し、−Ｎ^＋（Ｒ^６）_３Ｘ⁻基を
有する４級アンモニウム塩を形成する；または；

【００５４】ｋ）式（Ｉ）の遊離酸を、Ｘがハロゲン
であり、Ｙが−ＳＲ^５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である式
Ｘ（ＣＨ_２）_ｎＹのアルキル化剤を用いてアルキル化し
て、Ｙが−ＳＲ^５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である式
（Ｉ）の化合物を形成する。

【００５５】Ａ．式（Ｉａ）の化合物の調製式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ^１が−ＯＲ^４（式中、Ｒ^４は
低級アルキルである）であり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＺが前
記本発明の要約に定義されているものである場合の式
（Ｉ）の化合物である。別法として、基Ｒ^１−ＣＯ−
は、シアノ基に置換されている。

【００５６】反応スキーム１のＬＨ［化合物（Ｄ）］
は、適当な脱離基Ｌ、好ましくは第２アミンを含む有機
塩基である。該第２アミンの性質は、臨界的ではない
が、環状第２アミンが最良の結果を与えるであろう。特
に好ましくは、Ｌが、式

【化２５】

【００５７】（式中、Ｒ^８は結合、−ＣＨ_２−または−
Ｏ−である）を有する第２アミンＬＨである。ジアルキ
ルまたはジシクロアルキルアミン類等の脂肪族第２アミ
ンもまた、有機塩基ＬＨとして使用され得る。Ｒ^９は、
−ＣＯＲ^４（式中Ｒ^４は上記定義と同じである）または
−ＣＮである。式（Ｉａ）の化合物は、以下の反応スキ
ーム１に示されるようにして合成される。

【００５８】

【化２６】

【００５９】Ｒ^２がメチルである場合の式（Ａ）のジオ
キシノン類は、例えばＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａ
ｌＣｏ．から商業的に入手可能である。Ｒ^２が低級ア
ルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルである場
合の式（Ａ）のジオキシノン類は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ
ｍ，Ｂｕｌｌ．，１９８４，Ｖｏｌ．３２、１０２およ
び３８４８頁、ならびにＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ，Ｂｕ
ｌｌ．，１９８３，Ｖｏｌ．３１、１８９６頁に記載さ
れている方法に従って調製されてもよい。

【００６０】ジケテンは、例えばＡｌｄｒｉｃｈＣｈ
ｅｍｉｃａｌＣｏ．から商業的に入手可能である。式
（Ｂ）のアニリン類は、Ｚが結合である場合に、例えば
ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．から商業的
に人手可能である。Ｚが２，５−チエニルまたは２，５
−フラニルである場合の式（Ｂ）のアニリン類は、下記
の反応のスキーム２のようにして、またはヨーロッパ特
許出願第０２５９９７２号（Ｌｉｌｌｙ）に記載されて
いる方法で調製され得る。式（Ｄ）の環状第２アミン
類、すなわちピロリジン、ピペリジンまたはモルフォリ
ンは、例えばＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣ
ｏ．から商業的に入手可能である。脂肪族第２アミンも
商業的に入手可能である。式（Ｆ）のアルキルクロロキ
シイミドアセテート類またはシアノホルムヒドロキシミ
ッククロライドは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８
３，Ｖｏｌ．４８、Ｎｏ．３、３６６−３７２に記載さ
れた方法、または当業者に公知の方法に従って調製され
てもよい。アルキルクロロキシイミドアセテートは、ホ
ルモニトリルオキシドのアルキルカルボン酸エステルの
供給源である。シアノホルムヒドロキシミッククロライ
ドは、シアノゲンＮ−オキシドの供給源である。

【００６１】一般に、式（Ｉａ）の化合物の調製は、第
一に、式（Ｂ）のアニリンを少なくとも当モル量のジケ
トンと共に、不活性溶媒、好ましくはトルエンまたはベ
ンゼン中で、温度２０℃と１００℃との間、好ましくは
約５５℃にて、約１０分間から６時間、好ましくは約４
時間処理することにより式（Ｃ）の化合物を生成するこ
とにより進められる（工程１ａ）。別法として、式
（Ｃ）の化合物は、式（Ｂ）のアニリンを少なくても当
モル量の式（Ａ）のジオキシノンと共に、アプロチック
溶媒（ａｐｒｏｔｉｃＳｏｌｖｅｎｔ）、例えばトル
エン、ベゼンまたはキシレン、好ましくはキシレン中に
て、該反応混合物を好ましくは９０℃〜１４０℃の温度
にて約１０分間〜６時間、好ましくは１時間以内で還流
させて処理する。次いで式（Ｃ）の化合物を、第２、好
ましくは環状の式（Ｄ）のアミンと不活性溶媒、好まし
くはベンゼン、トルエン、キシレン中で反応させて式
（Ｅ）の化合物に転換する。次いで該反応混合物を、約
３０℃〜約１２０℃の温度にて約３０分間〜約６時間、
好ましくは１〜２時間加熱して式（Ｅ）の化合物を生成
させ、これを標準的単離方法により反応混合物から単離
する。次いで式（Ｅ）の化合物を、式（Ｆ）のアルキル
クロロキシイミドアセテート等のホルモニトリルオキシ
ドのアルキルカルボン酸エステル供給源と共に、トリ
（低級）アルキルアミン、特にトリエチルアミン、トリ
（ｎ−プロピル）アミン、トリイソブチルアミン等の第
３アミンの存在下にて上記のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．中
に記述されているように、あるいはトリエチルアミン等
の第３アミンの非存在下に、メチレンクロライドまたは
他の不活性溶媒、すなわち脱水剤に対して不活性な溶
媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン
等のエーテル性溶媒、クロロホルム、四塩化炭素、ベン
ゼン、トルエンまたはそれらの混合物中で、約０℃〜約
５０℃、好ましくは約０℃〜約１０℃にて約１時間〜６
時間、好ましくは約２〜４時間処理を行なって、式（Ｉ
ａ）の化合物を生成させる。

【００６２】トリエチルアミンを使用する場合には、第
２（好ましくは環状）アミンによる式（Ｉａ）の化合物
のアミン化の結果として無用な副生成物も得られる。別
法として、式（Ｅ）の化合物をシアノホルムヒドロキシ
ミッククロライドと共に、シアノゲンＮ−オキシドを放
出し環付加反応のための試薬として作用する塩基の存在
下に処理し、Ｒ^９がシアノである式（Ｉａ）の対応する
化合物を生成させる。シアノホルムヒドロキシミックク
ロライドおよびオレフィン誘導体（Ｅ）は、エーテル性
溶媒、特にジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン
等の不活性溶媒中で、低下させた温度（０−４０℃）に
て炭酸ナトリウムまたはカリウム等の塩基をゆっくり添
加することによって結合され得る。反応時間は、１０分
間から１０時間まで変化する。有機層を、分離し、乾燥
させ、溶媒を除去した。粗製の生成物は、結晶化または
クロマトグラフィ等の慣用の分離方法にて精製され得
る。該３−シアノイソキサゾールは、便利なことに対応
する３−カルボキシイソキサゾール、それらのエステ
ル、または塩に変換され得る。

【００６３】酸への転換は、塩基の補助または酸の触媒
による。塩基補助的加水分解においては、３−シアノノ
ソオキサゾールは塩基と処理され、還流温度まで加熱さ
れ、ここで場合により低級アルカノールが存在してもよ
い。酸触媒加水分解は、硫酸、塩酸または他の強無機酸
または有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸またはメタンスルホン酸等を用いて、加熱
しつつ行なわれる。３−シアノイソキサゾールは、適当
なアルコールおよび酸の存在下で常法により直接に３−
カルボキシエステルに転換され得る。

【００６４】Ｂ．式（Ｉｂ）の化合物の調製式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ^１が−ＯＨであり、Ｒ^２、Ｒ
^３およびＺが本発明の要約に定義されたものである場合
の式（Ｉ）の化合物である。一般的に、式（Ｉｂ）の化
合物は、下記式（Ｉａ）または（Ｉｃ）の対応するエス
テルの加水分解によって調製される。この加水分解は、
酸触媒的あるいは塩基補助的であってよい。特に、式
（Ｉａ）の化合物は、無機または有機酸、例えば硫酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、メタンスルホン酸等を
用いて不活性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中
で、２０℃〜１００℃の温度で２０〜７０時間、好まし
くは約４０時間処理される。エステルの加水分解につい
ては、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン
またはジグリムス等の水溶性溶媒を使用することが有利
である。好ましくは、過剰量の酸が使用される。次い
で、式（Ｉｂ）の化合物は、反応混合物から標準的単離
技術、好ましくは冷却およびロ過により単離される。

【００６５】別法として、式（Ｉａ）の化合物は、過剰
量の塩基、好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば水
酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム
と共にアプロチック溶媒、好ましくは水性メタノール中
で−４０℃〜−１０℃、好ましくは−３０℃〜−１５℃
の温度で処理される。別法として、好適とは言えないが
有機塩基を使用してもよい。次いで、加水分解を強無機
または有機酸、好ましくは塩酸、硫酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸またはベンゼンスルホン酸の添加、および水の
緩やかな添加により停止させる。次いで、得られた混合
物を、約３０分間〜約４時間、好ましくは約１〜２時
間、０℃〜１０℃の温度で攪拌する。次いで、式（Ｉ
ｂ）の化合物を、反応混合物から標準的単離方法、好ま
しくはロ過により単離する。

【００６６】Ｃ．式（Ｉｃ）の化合物の調製式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＺが上
記本発明の要約に定義されたもので、Ｒ^４が水素ではな
い場合の式（Ｉ）の化合物である。

【００６７】式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉｃ）の化合
物でもある。従って、Ｒ^１が−ＯＲ^４（式中Ｒ^４は低級
アルキルである）である場合の式（Ｉａ）の化合物もま
た、以下の方法により調製され得る。

【００６８】Ｒ^１が−ＯＲ^４（式中、Ｒ^４は低級アルキ
ル、フェニル、フェニル低級アルキル、または−（ＣＨ
_２）_ｎＹであり、ここでｎは１から４までの整数、Ｙは
モルフォリノ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、または−Ｎ
（Ｒ^６）_２であり、各Ｒ_６は独立して水素、低級アルキ
ルから選択される）であるか、−ＳＲ^７（式中、Ｒ^７は
低級アルキル、フェニル低級アルキルまたは−（Ｃ
Ｈ_２）_ｎＷであって、ここでＷは−Ｎ（Ｒ^６）_２、およ
びｎとＲ^６とは前記定義と同じである）であり；Ｒ
^２が、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アル
キルであり；Ｒ^３が、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアル
コキシ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここでＲ^５は
低級アルキルであり；およびＺが、結合、２，５−チエ
ニルまたは２，５−フラニルである場合の、式（Ｉｃ）
のある種の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物またはその反
応性誘導体を、式Ｒ^４ＯＨまたはＲ^７ＳＨ（式中、Ｒ^４
およびＲ^７は前記定義と同じである）の化合物、または
その反応性誘導体によりエステル化することにより調製
される。

【００６９】特に、式（Ｉｂ）の化合物の溶液および少
なくとも当モル量の式Ｒ^４ＯＨのアルコールを、メチレ
ンクロライド、四塩化炭素、酢酸エチル、好ましくはク
ロロホルム等の不活性溶媒中で、少なくとも当モル量の
第４アミン、好ましくはピリジンと共に処理し、０℃に
冷却し、次いで無機酸ハロゲン化物、好ましくはホスホ
ラスオキシクコライドにより、−１０℃〜１０℃、好ま
しくは０℃の温度にて３０分間〜２時間、好ましくは１
時間処理を行う。次いで、反応混合物を、クロロホル
ム、四塩化炭素、好ましくはメチレンクロライド等のア
プロチック溶媒と過剰量の無機酸、好ましくは塩酸との
冷却溶液中に注入し、式（Ｉｃ）の化合物を形成させ、
これを反応混合物から標準的単離技術、好ましくはクロ
マトグラフィにより単離する。Ｒ^１が−ＯＲ^４であり、
Ｒ^４が低級アルキルである式（Ｉｃ）の化合物は、対応
する式（Ｉｂ）の化合物に適用される他の慣用のエステ
ル化方法により調製されてもよい。

【００７０】Ｒ^１が−ＯＲ^４（式中、Ｒ^４はヒドロキシ
アルキルまたは低級アルキルである）である式（Ｉｃ）
の化合物のある種のものは、式（Ｉａ）の化合物を、Ｒ
^４がヒドロキシアルキルまたは低級アルキルであるＲ^４
ＯＨの化合物とトランスエステル化により反応させて調
製される。特に、式（Ｉａ）の化合物と少なくとも当モ
ル量の式Ｒ^４ＯＨの化合物との混合物を、これに少量の
スルホン酸、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸もしくはメタンスルホン酸、または無機
酸を加え、還流温度以下の温度で１６時間〜７２時間攪
拌する。次いで、式（Ｉｃ）の化合物を反応混合物から
標準的単離方法により単離する。

【００７１】Ｒ^１が−ＯＲ^４（式中、Ｒ^４は−（Ｃ
Ｈ_２）_ｎＹであり、ここでｎは１から４までの整数、お
よびＹは、−ＳＲ^５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であって、
Ｒ^５は低級アルキルである）である式（Ｉｃ）の化合物
のある種のものは、式（Ｉｂ）の化合物を、Ｘがハロゲ
ンであり、Ｒ^４が前記定義と同じである式ＸＲ^４のアル
キル化剤、例えばエチルブロモアセテート、またはクロ
ロメチルメチルスルフィドを用いて、無機または有機塩
基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナト
リウム、テトラアルキルアンモニウムヒドロキシド、好
ましくはテトラメチルアンモニウムヒドロキシドの存在
下に、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ、ジメチルアセ
タミド、好ましくはジメチルホルムアミド等の極性アプ
ロチック溶媒中で、室温にて反応させて、式（Ｉｃ）の
化合物を形成する。

【００７２】Ｒ^１が−ＯＲ^４（式中、Ｒ^４は−（Ｃ
Ｈ_２）_ｎＹであり、ここでｎは１から４までの整数、Ｙ
は−Ｎ^＋（Ｒ^６）_３Ｘ⁻であり、各Ｒ^６は独立して水素
または低級アルキルから選択され、およびＸはハロゲン
である）であるか、または−ＳＲ^７（式中、Ｒ^７は−
（ＣＨ_２）_ｎＷであり、ここでＷは−Ｎ^＋（Ｒ^６）_３Ｘ
⁻であり、ｎ、ＸおよびＲ^６は前記定義と同じである）
である式（Ｉｃ）の化合物のある種のものは、コリンエ
ステルであって、これはヨーロッパ特許出願公開第０２
８９２６２号（Ｓｙｎｔｅｘ）に開示された方法に類似
する方法によって調製されてよい。特に、Ｒ^１が−ＯＲ
^４（式中、Ｒ^４は−（ＣＨ_２）_ｎＹであり、ここでｎは
１から４までの整数、Ｙは−Ｎ（Ｒ^６）_２であり、Ｒ^６
は独立して水素または低級アルキルから選択される）で
あるか、あるいはＲ^１は−ＳＲ^７（式中、Ｒ^７は−（Ｃ
Ｈ_２）_ｎＷであり、ここでＷは−Ｎ（Ｒ^６）_２であり、
ｎとＲ^６とは前記定義と同じである）である式（Ｉｃ）
の化合物は、ＸおよびＲ^６が前記定義と同じである式Ｒ
^６Ｘのアルキル化剤を用いて不活性溶媒中で処理され
る。

【００７３】不活性溶媒は、コリンエステルハロゲン化
物が沈澱してロ過による単離が容易となるものが好まし
い。エーテル性溶媒であるテトラヒドロフラン、１，２
−ジメトキシエタン、あるいは酢酸エチルが使用され、
好ましくはジエチルエーテルが適切なコリンエーテルハ
ロゲン化物を提供する。

【００７４】Ｄ．式（Ｂ）の化合物の調製Ｚが２，５−チエニルまたは２，５−フラニルであり、
Ｒ^３は上記本発明の要約に定義されたものである式
（Ｂ）の化合物の調製は、以下の反応スキーム２に示さ
れるようにして合成が行なわれる。

【化２７】

【００７５】式（Ｇ）の化合物は、ヨーロッパ特許出願
公開第０２５９９７２号に記載された方法に従って調製
される。

【００７６】一般に、式（Ｂ）の化合物は、第１に少な
くとも当モル量の有機酸ハロゲン化物、好ましくはオキ
サリルクロライドを、アプロチック溶媒、好ましくは酢
酸エチル中の式（Ｇ）の化合物溶液に、１０〜６０分
間、好ましくは１５分間にわたって添加することにより
調製される。次いで、該反応混合物を室温にて１〜２時
間、好ましくは１１／２時間攪拌する。該溶媒を除去し
て式（Ｈ）の化合物を与える。次いで、式（Ｈ）の化合
物を不活性溶媒、好ましくはメチレンクロライドに溶解
させ、次いでテトラアルキルアンモニウムハロゲン化
物、好ましくはテトラブチルアンモニウムブロマイドと
処理する。当モル量のアジドイオンを含む水性溶液を、
次いで反応混合物に添加する。

【００７７】次いで、得られた反応混合物を−５℃と５
℃との間、好ましくは０℃の温度で、１〜３時間、好ま
しくは約２時間攪拌し、式（Ｊ）の化合物を形成し、こ
れを該反応混合物から標準的方法、好ましくはクロマト
グラフィおよび再結晶により単離する。次いで、式
（Ｊ）の化合物を不活性溶媒、好ましくはトルエンに溶
解させ、約３０分間〜２時間、好ましくは約１時間還流
させる。溶媒を除去して式（Ｋ）の化合物を生成させ
る。次いで、式（Ｋ）の化合物をアプロチック溶媒、好
ましくはメチレンクロライドに溶解させ、次いで少なく
とも当モル量のトリアルカノン酸、好ましくはトリフル
オロ酢酸により処理する。次いで、該反応混合物を３０
分間〜２時間、好ましくは１−１／２時間、室温にて撹
拌し、次いで３０分間〜２時間、好ましくは２時間還流
させて式（Ｌ）の化合物を与える。次いで、式（Ｌ）の
化合物を酸性条件下で加水分解して式（Ｂ）の化合物を
生成させる。

【００７８】Ｅ．他の工程Ｒ^３が低級アルコキシまたは低級ハロアルコキシである
式Ｉの化合物は、対応するヒドロキシ化合物または該ヒ
ドロキシ化合物の反応性誘導体のアルキル化によっても
調製することができる。アルキル化剤としては、Ｒ^３が
低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり、Ｘがビト
ロキシ、ハロゲン、好ましくはＢｒもしくはＪ、トシロ
キシ、メシロキシまたはＣＨ_３ＯＳＯ_３である式Ｒ^３Ｘ
の化合物が使用される。該アルキル化は、極性溶媒中
で、０〜６０℃の間、好ましくは室温〜５０℃の間の温
度で行なわれる。極性溶媒としては、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンが
使用され得る。該反応は、無機または有機塩基、例えば
炭酸カリウムもしくはリチウム、水酸化ナトリウム、リ
チウムもしくはカリウム、トリエチルアミンもしくはテ
トラアルキルアンモニウム水酸化物の存在下に行なわれ
る。

【００７９】他の塩基性条件は、アンモニア中のナトリ
ウムアミドの使用を含む。化学量論的にわずかに過剰の
アルキル化剤を用いることは好ましい。該アルキル化剤
は、ヨウ化メチル、トリフルオロメチルブロマイド、ト
リフルオロメチルアイオダイド、ｎ−プロピルブロマイ
ド、ｎ−ブチルブロマイド、ジメチルサルフェートを
含む。メチル化は、エーテル溶媒中のジオゾメタン、ハ
ロゲン化アルカン類、低級アルカノールにより行なうこ
とができる。更に、酸性条件下において低級アルカノー
ルを用い、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸また
はトルエンスルホン酸の存在下におけるアルキル化、ま
たはカルボジイミド、特にジシクロカルボヘキシルジイ
ミド等のカップリング剤を用いたアルキル化を採用して
もよい。

【００８０】Ｒ^３がヒドロキシである式Ｉの化合物は、
対応するエーテルを、好ましくはボロントリクロライ
ド、ボロントリブロマイド、ボロントリアイオダイド、
リチウムアイオダイドを用いて、コリジン（ｃｏｌｌｉ
ｄｉｎｅ）により開裂させることにより、また更に好ま
しくは還元的開裂、例えば対応するベンジルエステルの
パラジウムによる水添分解等により調節され得る。
［Ｗ．Ｈ．ＨａｒｔｕｎｇらのＯｒｇａｎｉｃＲｅａ
ｃｔｉｏｎ，７，２６３（１９５３）およびＲ．Ｅ．Ｂ
ｏｗｍａｎのＪ．Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．，１９５０、３２
５参照］

【００８１】要約すると、式（Ｉ）の化合物の最も好ま
しい調製方法は：（１）式（Ｅ）の化合物を式（Ｆ）の化合物と不活性
溶媒中にて、場合によりトリエチルアミンの存在下で反
応させて式（Ｉａ）の化合物を形成させる；または、

【００８２】（２）式（Ｉａ）の化合物を加水分解し
て式（Ｉｂ）の化合物を形成させる；または、

【００８３】（３）式（Ｉｂ）の化合物を、式Ｒ^４Ｏ
Ｈのアルコールもしくは式Ｒ^７ＳＨのチオール（式中、
Ｒ^４は水素またはヒドロキシアルキルではなく、Ｙは−
ＳＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５または−Ｎ^＋（Ｒ^６）_３Ｘ⁻
ではなく、Ｗは−Ｎ^＋（Ｒ^６）_３Ｘ⁻ではないことを除
いて、Ｒ^４とＲ^７とは本発明の要約に定義されたもので
ある）を用いてエステル化し、式（Ｉｃ）の化合物を形
成させる；または、

【００８４】（４）式（Ｉａ）の化合物を、Ｒ^４がヒ
ドロキシアルキルまたは低級アルキルである式Ｒ^４ＯＨ
のアルコールと、酸触媒の存在下に反応させて、Ｒ^４が
ヒドロキシアルキルまたは低級アルキルである式（Ｉ
ｃ）の化合物を形成させる；または

【００８５】（５）式（Ｉｂ）の化合物を、Ｘがハロ
ゲンであり、Ｙが−ＳＲ^５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であ
る式Ｘ（ＣＨ_２）_ｎＹのアルキル化剤と反応させて、Ｙ
が−ＳＲ_５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である式（Ｉｃ）の
化合物を形成させる；または、

【００８６】（６）ＹまたはＷが−Ｎ（Ｒ^６）_２であ
る式（Ｉｂ）の化合物を、Ｒ^６が低級アルキルであり、
Ｘがハロゲンである式Ｒ^６Ｘのアルキル化剤と反応させ
て、ＹまたはＷが−Ｎ^＋（Ｒ^６）_３Ｘ⁻である式（Ｉ
ｃ）の化合物を形成させることを含んでなる。

【００８７】更に、遊離の酸の形態で存在するすべての
式（Ｉ）の化合物は、適当な無機または有機塩基を用い
て処理し、それらの医薬的に許容される塩に転換しても
よく、また式（Ｉ）の化合物の塩は、対応する式（Ｉ）
の遊離酸もしくは他の塩に転換され得る。

【００８８】以下の調製および例は、当業者の本発明の
より明確な理解および実施が可能となるように示したも
のである。それらは、本発明の範囲を限定するものと理
解されるべきではなく、単に例示的および代表的なもの
として示したにすぎない。

【００８９】調製１（Ｚが結合である場合の式（Ｃ）の化合物の調製、反応
スキーム１の工程１ａ）Ａ．ジケテン（２４．７ｍＬ、０．３２４ｍｏｌ）を、
トルエン（２５０ｍＬ）中のトリフルオロメチルアニリ
ン（２５．５ｇ、０．１５８ｍｏｌ）の４５℃の溶液中
に滴々加えた。該反応混合物を５５℃にて４時間攪拌
し、次いで室温まで冷却した。沈殿した結晶をロ別し、
冷トルエンで洗浄し、乾燥させて３５．３１ｇ（９１．
１％）の３−オキソ−Ｎ−（４′−トリフルオロメチル
フェニル）ブタンアミドｍ．ｐ．１４４−１４５℃を与
えた。

【００９０】Ｂ．トリフルオロメチルアニリンを、他の
適当な置換アニリンに代え、同様な方法で以下の化合物
を調製した：３−オキソ−Ｎ−（４′−トリフルオロメ
トキシフェニル）ブタンアミド、ｍ．ｐ．１１３−１１
４℃；３−オキソ−Ｎ−（４′−メトキシフェニル）ブ
タンアミド；３−オキソ−Ｎ−（４′−クロロフェニ
ル）ブタンアミド；３−オキソ−Ｎ−（２′−ヒドロキ
シフェニル）ブタンアミド；３−オキソ−Ｎ−（４′−
ｎ−ブチルフェニル）ブタンアミド；および３−オキソ
−Ｎ−（４′−エトキシカルボニルフェニル）ブタンア
ミド。

【００９１】Ｃ．同様にして以下の化合物を調製した：
３−オキソ−Ｎ−（４′−エトキシフェニル）ブタンア
ミド；３−オキソ−Ｎ−（４′−ジフルオロメチルフェ
ニル）ブタンアミド；３−オキソ−Ｎ−（４′−エチル
フェニル）ブタンアミド；３−オキソ−Ｎ−（４′−ブ
ロモフェニル）ブタンアミド；３−オキソ−Ｎ−
（３′，５′−ジクロロフェニル）ブタンアミド；３−
オキソ−Ｎ−（３′−トリフルオロメトキシフェニル）
ブタンアミド；３−オキソ−Ｎ−（３′−トリフルオロ
メチルフェニル）ブタンアミド；３−オキソ−Ｎ−
（３′−クロロフェニル）ブタンアミド；３−オキソ−
Ｎ−（４′−ジフルオロメトキシフェニル）ブタンアミ
ド；３−オキソ−Ｎ−（４′−（１，１−ジメチルエチ
ル）フェニル）ブタンアミド；３−オキソ−Ｎ−（４′
−エチルフェニル）ブタンアミド；および３−オキソ−
Ｎ−（４′−ブロモフェニル）ブタンアミド。

【００９２】調製２（Ｚが結合である場合の式（Ｃ）の化合物の調製、反応
スキーム１の工程１ｂ）Ａ．トリフルオロメチルアニリン（２５ｇ）を、キシレ
ン（９０ｍＬ）中の２，２，６−トリメチル−２Ｈ，４
Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オンの溶液に加えた。該
反応混合物を油浴中で１４０℃に加熱し、３５分間還流
させ、ここで生じたアセトンは留去した。次いで、該反
応混合物に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。次いで該
反応混合物を室温まで冷却させた。生成物をロ過により
集め、シリカゲル上でクロマトグラフィ（４００ｇ、メ
タノール／メチレンクロライド混合物にて溶出を行なっ
た。精製した生成物を、酢酸エチルから再結晶させて
４．２８８ｇの３−オキソ−Ｎ−（４′−トリフルオロ
メチルフェニル）ブタンアミド、ｍ．ｐ．１４４−１４
５℃を与えた。

【００９３】Ｂ．同様な方法において、２，２，６−ト
リメチル−２Ｈ，４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン
を２，２−ジメチル−６−フェニル−２Ｈ，４Ｈ−１，
３−ジオキシン−４−オンに代えて次の化合物を調製し
た：３−オキソ−３−フェニル−Ｎ−（４′−トリフル
オロメチル）フェニル−プロパンアミド。

【００９４】Ｃ．同様な方法で以下の化合物を調製し
た：３−オキソ−４−フェニル−Ｎ−（４′−トリフル
オロメチル）フェニルブタンアミド；３−オキソ−Ｎ−
（４′−トリフルオロメチルフェニル）ペンタンアミ
ド；３−オキソ−５−フェニル−Ｎ−（４′−トリフル
オロメチル）フェニルペンタンアミド。

【００９５】調製３（式（Ｅ）の化合物の調製）Ａ．調製１にて調製した３−オキソ−Ｎ−（４′−トリ
フルオロメチルフェニル）ブタンアミド（２７．０６
ｇ、０．１１ｍｏｌ）および２５０ｍＬのベンゼン中の
ピロリジン（１１ｍＬ、０．１３２ｍｏｌ）の混合物
を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して水を分離
しつつ、１時間還流させた。室温まで冷却させて、沈殿
をロ過により集め、冷ベンゼンにより洗浄して２９．３
２ｇのＮ−（４′−トリフルオロメチル）フェニル−３
−ピロリジルー２−ブテンアミド（７４％）、ｍ．ｐ．
１９８−２００℃を得た。

【００９６】Ｂ．同様な方法において、Ｎ−（４′−ト
リフルオロメチル）フェニル−３−オキソブタンアミド
を、適当な置換３−オキソブタンアミドに代えて、以下
の化合物を調製した：Ｎ−（４′−トリフルオロメトキ
シ）フェニル−３−ピロリジル−２−ブテンアミド、
ｍ．ｐ．１３０−１３１℃；Ｎ−（４′−メトキシ）フ
ェニル−３−ピロリジル−２−ブテンアミド；Ｎ−
（４′−クロロ）フェニル−３−ピロリジル−２−ブテ
ンアミド；Ｎ−（４′−エトキシカルボニル）フェニル
−３−ピロリジル−２−ブテンアミド；Ｎ−（２′−ヒ
ドロキシ）フェニル−３−ピロリジル−２−ブテンアミ
ド；およびＮ−（４′−ｎ−ブチル）フェニル−３−ピ
ロリジル−２−ブテンアミド。

【００９７】Ｃ．同様な方法において、ピロリジンを式
（Ｄ）の他の環状第２アミンに代え、以下の化合物を調
製した：Ｎ−（４′−トリフルオロメチル）フェニル−
３−モルホリノ−２−ブテンアミド；およびＮ−（４′
−トリフルオロメチル）フェニル−３−ピペリジル−２
−ブテンアミド。

【００９８】調製４（式（Ｊ）の化合物の調製）Ａ．ヨーロッパ特許出願第０２５９９７２号に記載され
た方法に従って調製した２−カルボキシ−５−（４′−
（１，１−ジメチルエチル）フェニル）チオフェン（１
１．４２ｇ、０．０４３９ｍｏｌ）の酢酸エチル（１２
５ｍＬ）中の溶液に、３滴のジメチルホルムアミドを加
え、次いで室温にて攪拌した。この反応混合物に、１．
２当量のオキサソルクロライド（２０ｍＬ）を１５分間
で加えた。次いで該反応混合物を、室温にて１−１／２
時間攪拌した。次いで、酢酸エチルを減圧下で除去し、
黄色固体である式（Ｈ）の化合物を与えた。該黄色固体
をメチレンクロライド（７０ｍＬ）中に溶解させ、得ら
れた溶液を冷却した。この溶液にテトラブチルアンモニ
ウムブロマイド（２００ｍｇ）を加え、次いでナトリウ
ムアジド（４．０ｇ、１５ｍＬのＨ_２Ｏ中）の水溶液を
加えた。該反応混合物を０℃にて２時間撹拌した。次い
で、該反応混合物を水（１５０ｍＬ）にて２回洗浄し、
次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。該生成物をシ
リカゲル上でのクロマトグラフィ（４００ｇ、酢酸エチ
ル／ヘキサン（２０／８０）にて溶出）により精製し、
ｔ−ブチルメチルエーテルおよびヘキサンから再結晶さ
せて３．６４ｇの２−アジドカルボニル−５−（４′−
（１，１−ジメチルエチル）フェニル）チオフェン、
ｍ．ｐ．１６２−１６４．５℃を得た。

【００９９】Ｂ．同様の方法において、２−カルボキシ
−５−（４′−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）
チオフェンを他の適当な置換酸に代え、以下の化合物を
調製した。２−アジドカルボニル−５−（４′−トリフ
ルオロメチル）フェニルチオフェン；２−アジドカルボ
ニル−５−（４′−トリフルオロメトキシ）フェニルチ
オフェン；２−アジドカルボニル−５−（４′−メトキ
シフェニル）チオフエン；２−アジドカルボニル−５−
（３′，５′−ジクロロフェニル）チオフェン；２−ア
ジドカルボニル−５−（４′−クロロフェニル）チオフ
ェン；２−アジドカルボニル−５−（４′−メチルフェ
ニル）チオフェン；２−アジドカルボニル−５−
（３′，５′−ジメチルフェニル）チオフェン；２−ア
ジドカルボニル−５−（４′−ジフルオロメチル）フェ
ニルチオフェン２−アジドカルボニル−５−（４′−ジ
フルオロメトキシ）フェニルチオフェン；２−アジドカ
ルボニル−５−（３′−メトキシフェニル）チオフェ
ン；２−アジドカルボニル−５−（２′−ヒドロキシフ
ェニル）チオフェン；２−アジドカルボニル−５−
（３′−クロロフェニル）チオフェン；２−アジドカル
ボニル−５−（５′−メチルフェニル）チオフェン；２
−アジドカルボニル−５−（３′−クロロー５′−メチ
ル）フェニルチオフェン；および２−アジドカルボニル
−５−（４′−エトキシカルボニル）フェニルチオフェ
ン。

【０１００】Ｃ．同様の方法において、２−カルボキシ
−５−（４′−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）
チオフェンを２−カルボキシ−５−（４′−（１，１−
ジメチルエチル）フェニルフランに置きかえて次の化合
物を調製した：２−アジドカルボニル−５−（４′−
（１，１−ジメチルエチル）フェニル）フラン。

【０１０１】Ｄ．同様の方法において、２−カルボキシ
−５−（４′−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）
フランを他の適当な置換フランに置きかえて以下の化合
物を調製した：２−アジドカルボニル−５−（４′−ト
リフルオロメチルフェニル）フラン；２−アジドカルボ
ニル−５−（４′−トリフルオロメトキシフェニル）フ
ラン２−アジドカルボニル−５−（４′−メトキシフェ
ニル）フラン；２−アジドカルボニル−５−（３′−
５′−ジクロロフェニル）フラン；２−アジドカルボニ
ル−５−（４′−クロロフェニル）フラン；および２−
アジドカルボニル−５−（４′−メチルフェニル）フラ
ン。

【０１０２】調製５（Ｚが２，５−チエニルまたは２，５−フラニルである
場合の式（Ｂ）の化合物の調製）調製４において調製さ
れた３．５ｇの２−アジドカルボニル−５−（４′−
（１，１−ジメチルエチル）フェニル）チオフェンの、
トルエン（１００ｍＬ）中の溶液を１時間還流させた。
次いで、トルエンを減圧下で蒸発させて式（Ｋ）の化合
物であるイソシアネートを得た。該イソシアネートをメ
チレンクロライド（５０ｍＬ）に溶解させ、次いでトリ
フルオロ酢酸（３．０ｍＬ）にて処理を行なった。該反
応混合物を室温にて１１／２時間攪拌し、次いで２時間
還流させて式（Ｌ）の化合物であるトリフルオロアセタ
ミドを得た。該溶媒を減圧下に除去した。次いで得られ
た残渣を、炭酸カリウム（３．０ｇ）、水（６０ｍＬ）
およびメタノール（１５ｍＬ）の混合物を用いて還流さ
せつつ加水分解を行なった。該反応混合物を冷却し、次
いでメチレンクロライドにより抽出した。該抽出物を蒸
発させて、Ｎ−［５−（４′−（１，１−ジメチルエチ
ル）フェニル）チエン−２−イル］アミンを得た。

【０１０３】Ｂ．同様の方法において、２−アジトカル
ボニル−５−（４′−（１，１−ジメチルエチル）フェ
ニル）チオフェンを他の適当な置換アシルアジドに代え
ることにより、以下の化合物を調製した：Ｎ−［５−
（４′−トリフルオロメチルフェニル）チエン−２−イ
ル］アミンＮ−［５−（４′−トリフルオロメトキシフ
ェニル）チエン−２−イル］アミン；Ｎ−［５−（４′
−メトキシフェニル）チエン−２−イル］アミン；Ｎ−
［５−（３′−５′−ジクロロフェニル）チエン−２−
イル］アミン；Ｎ−［５−（４′−クロロフェニル）チ
エン−２−イル］アミン；Ｎ−［５−（４′−メチルフ
ェニル）チエン−２−イル］アミン；Ｎ−［５−（３′
−５′−ジメチルフェニル）チエン−２−イル］アミ
ン；Ｎ−［５−（４′−ジフルオロメチルフェニル）チ
エン−２−イル］アミン；Ｎ−［５−（４′−ジフルオ
ロメトキシフェニル）チエン−２−イル］アミンＮ−
［５−（３′−メトキシフェニル）チエン−２−イル］
アミン；Ｎ−［５−（２′−ヒドロキシフェニル）チエ
ン−２−イル］アミン；Ｎ−［５−（３′−クロロフェ
ニル）チエン−２−イル］アミン；Ｎ−［５−（５′−
メチルフェニル）チエン−２−イル］アミン；Ｎ−［５
−（３′−クロロ−５′−メチルフェニル）チエン−２
−イル］アミン；Ｎ−［５−（４′−エトキシカルボニ
ルフェニル）チエン−２−イル］アミンＮ−［５−
（４′−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）フラニ
ル−２−イル］アミン；Ｎ−［５−（４′−トリフルオ
ロメチルフェニル）フラニル−２−イル］アミン；Ｎ−
［５−（４′−トリフルオロメトキシフェニル）フラニ
ルー２−イル］アミン；Ｎ−［５−（４′−メトキシフ
ェニル）フラニル−２−イル］アミン；Ｎ−［５−
（３′，５′−ジクロロフェニル）フラニル−２−イ
ル］アミン；Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）フラニ
ル−２−イル］アミン；およびＮ−［５−（４′−メチ
ルフェニル）フラニル−２−イル］アミン。

【０１０４】調製６（Ｚが２，５−チエニルまたは２，５−フラニルである
場合の式（Ｅ）の化合物の調製）Ａ．調製５において調製されたＮ−［５−（４′−
（１，１−ジメチルエチル）フェニル）チエン−２−イ
ル］アミンを、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解
させた。次いで該溶液をジケテン（３．０ｍＬ）により
５０℃にて９０分間処理した。溶媒の蒸発および残渣の
シリカゲル上でのクロマトグラフィ（１００ｇ、酢酸エ
チル／ヘキサン混合物にて溶出）により式（Ｃ）の化合
物であるアセトアセタミドを得た。次いで、該アセトア
セタミド（１．１４ｇ）をベンゼン（３０ｍＬ）に溶解
させた。該溶液をピロリジン（０．９０ｍＬ）にて処理
し、次いでＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて２時
間還流させた。該反応混合物を室温まで冷却し、生成物
をロ過により単離して１．１３０ｇのＮ−［５−（４′
−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）チエン−２−
イル］−３−ピロリジル−２−ブテンアミド、ｍ．ｐ．
２０５−２０７℃を得た。

【０１０５】同様の方法において、Ｎ−［５−（４′−
（１，１−ジメチルエチル）フェニル）チエン−２−イ
ル］アミンを他の適当な置換アミンに置きかえて以下の
化合物を調製した：Ｎ−［５−（４′−トリフルオロメ
チルフエニル）チエン−２−イル］−３−ピロリジル−
２−ブテンアミド；Ｎ−［５−（４′−トリフルオロメ
トキシフェニル）チエン−２−イル］−３−ピロリジル
−２−ブテンアミド；Ｎ−［５−（４′−メトキシフェ
ニル）チエン−２−イル］−３−ピロリジル−２−ブテ
ンアミド；Ｎ−［５−（３′，５′−ジクロロフェニ
ル）チエン−２−イル］−３−ピロリジル−２−ブテン
アミド；Ｎ−［５−（４′−クロロフェニル）チエン−
２−イル］−３−ピロリジル−２−ブテンアミド；Ｎ−
［５−（４′−メチルフエニル）チエン−２−イル］−
３−ピロリジル−２−ブテンアミド；Ｎ−［５−
（３′，５′−ジメチルフェニル）チエン−２−イル］
−３−ピロリジルー２−ブテンアミド；Ｎ−［５−
（４′−ジフルオロメチルフェニル）チエン−２−イ
ル］−３−ピロリジル−２−ブテンアミド；Ｎ−［５−
（４′−ジフルオロメトキシフェニル）チエン−２−イ
ル］−３−ピロリジル−２−ブテンアミド；Ｎ−［５−
（３′−メトキシフェニル）チエン−２−イル］−３−
ピロリジル−２−ブテンアミド；Ｎ−［５−（２′−ヒ
ドロキシフエニル）チエン−２−イル］−３−ピロリジ
ル−２−ブテンアミド；

【０１０６】Ｎ−［５−（３′−クロロフェニル）チエ
ン−２−イル］−３−ピロリジル−２−ブテンアミド；
Ｎ−［５−（５′−メチルフェニル）チエン−２−イ
ル］−３−ピロリジル−２−ブテンアミド；Ｎ−［５−
（３′−クロロー５′−メチルフェニル）チエン−２−
イル］−３−ピロリジル−２−ブテンアミド；Ｎ−［５
−（４′−エトキシカルボニルフェニル）チエン一２一
イル］−３−ピロリジル−２−ブテンアミド；Ｎ−［５
−（４′−（１，１−ジメチルエチル）フェニル）フラ
ニル−２−イル］−３−ピロリジル−２−ブテンアミ
ド；Ｎ−［５−（４′−トリフルオロメチルフェニル）
フラニル−２−イル］−３−ピロリジル−２−ブテンア
ミド；Ｎ−［５−（４′−トリフルオロメトキシフェニ
ル）フラニル−２−イル］−３−ピロリジル−２−ブテ
ンアミド；Ｎ−［５−（４′−メトキシフェニル）フラ
ニルー２−イル］−３−ピロリジル−２−ブテンアミ
ド；Ｎ−［５−（３′，５′−ジクロロフェニル）フラ
ニル−２−イル］−３−ピロリジル−２−ブテンアミ
ド；Ｎ−［５−（４′−クロロフェニル）フラニルー２
−イル］−３−ピロリジル−２−ブテンアミド；および
Ｎ−［５−（４′−メチルフェニル）フラニルー２−イ
ル］−３−ピロリジル−２−ブテンアミド。

【０１０７】例１（Ｚが結合である場合の式（Ｉａ）の化合物の調製）Ａ．上記調製３において調製されたＮ−（４′−トリフ
ルオロメチル）フェニル−３−ピロリジル−ブテンアミ
ド（１１．６４ｇ、０．０３９ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２
（１００ｍＬ）中のスラリーを、氷浴上で冷却し、エチ
ルクロロオキシイミドアセテート（７．５５ｇ、０．０
５ｍｏｌ）で一回で処理した。該反応混合物を０℃にて
３時間攪拌し、次いで水中に注入した。水性層をメチレ
ンクロライド（２００ｍＬ）により抽出し、合せられた
有機層を５％ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液にて
洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒の蒸
発、および残渣のエタノールからの再結晶を行なって、
１０．９１ｇ（収率７８％）の３−エトキシカルボニル
−５−メチル−Ｎ−（４′−トリフルオロメチル）フェ
ニル−４−イソキサゾールカルボキサミド、ｍ．ｐ．９
１−９２℃を得た。

【０１０８】Ｂ．同様な方法において、Ｎ−（４′−ト
リフルオロメチル）フェニル−３−ピロリジル−２−ブ
テンアミドを適当な置換ブテンアミドに置きかえて、以
下の化合物を調製した：３−エトキシカルボニル−５−
メチル−Ｎ−（４′−トリフルオロメトキシ）フェニル
−４−イソキサゾールカルボキサミド、ｍ．ｐ．６２−
６４℃；３−エトキシカルボニル−５−メチル−Ｎ−
（４′−メトキシ）フェニル−４−イソキサゾールカル
ボキサミド、ｍ．ｐ．９２−９３℃；３−エトキシカル
ボニル−５−メチル−Ｎ−（４′−クロロ）フェニル−
４−イソキサゾールカルボキサミド、ｍ．ｐ．１０９−
１１０℃；３−エトキシカルボニル−５−メチル−Ｎ−
（２′−ヒドロキシ）フェニル−４−イソキサゾールカ
ルボキサミド、ｍ．ｐ．１２１−１２２℃；３−エトキ
シカルボニル−５−メチル−Ｎ−（４′−ヒドロキシ）
フェニル−４−イソキサゾールカルボキサミド；および
３−エトキシカルボニル−５−メチル−Ｎ−（４′−エ
トキシカルボニル）フェニル−４−イソキサゾールカル
ボキサミド、ｍ．ｐ．１４４−１４６℃。

【０１０９】Ｃ．同様な方法において、Ｎ−（４′−ト
リフルオロメチル）フェニル−３−ピロリジル−２−ブ
テンアミドを適当な置換３−フェニルプロペンアミドに
置きかえて以下の化合物を調製した：３−エトキシカル
ボニル−５−フェニル−Ｎ−（４′−トリフルオロメト
キシ）フェニル−４−イソキサゾールカルボキサミド、
ｍ．ｐ．９６．５−９９℃；３−エトキシカルボニル−
５−フェニル−Ｎ−（４′−クロロ）フェニル−４−イ
ソキサゾールカルボキサミド、ｍ．ｐ．１１９−１３０
℃；および３−エトキシカルボニル−５−フェニルーＮ
−（４′−トリフルオロメチル）フェニル−４−イソキ
サゾールカルボキサミド、ｍ．ｐ．１３２−１３３℃。

【０１１０】Ｄ．同様な方法において、Ｎ−（４′−ト
リフルオロメチル）フェニル−３−ピロリジル−２−ブ
テンアミドを適当な置換３−フェニルアルケンアミド
に、かつエチルクロロオキシイミドアセテートを適当な
アルキルクロロオキシイミドアセテートに置きかえて、
以下の化合物を調製した：３−メトキシカルボニルー５
−フェニル−Ｎ−（４′−メトキシ）フェニル−４−イ
ソキサゾールカルボキサミド；３−メトキシカルボニル
−５−フェニル−Ｎ−（４′−トリフルオロメトキシ）
フェニル−４−イソキサゾールカルボキサミド；３−メ
トキシカルボニル−５−フェニルメチル−Ｎ−（４′−
メトキシ）フェニル−４−イソキサゾールカルボキサミ
ド；３−メトキシカルボニル−５−フェニルメチル−Ｎ
−（４′−トリフルオロメチル）フェニル−４−イソキ
サゾールカルボキサミド；３−メトキシカルボニル−５
−フェニル−Ｎ−（４′−クロロ）フェニル−４−イソ
キサゾールカルボキサミド；および３−メトキシカルボ
ニル−５−フェニル−Ｎ−（４′−トリフルオロメチ
ル）フェニル−４−イソキサゾールカルボキサミド。

【０１１１】Ｅ．３−エトキシカルボニル−５−メチル
−Ｎ−（４′−ヒドロキシ）フェニル−４−イソキサゾ
ールカルボキサミドおよび当量の水酸化ナトリウムをジ
メチルホルムアミドに溶解させ、化学量論的に１０％過
剰なトリフルオロメチルアイオダイドにより２０℃にて
滴々処理し、５ｇの３−エトキシカルボニル−５−メチ
ル−Ｎ−（４′−トリフルオロメトキシ）フェニル−４
−イソキサゾールカルボキサミドを６０〜８０％の収率
で得た。ｍ．ｐ．９５−９８．５℃

【０１１２】例２（式（Ｉｂ）の化合物の調製）Ａ．３−エトキシカルボニル−５−メチル−Ｎ−（４′
−トリフルオロメチル）フェニル−４−イソキサゾール
カルボキサミド（２．０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）（上記
例２にて調製）を、テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中
にて４０ｍＬの水中の２０ｍＬＨ_２ＳＯ_４（濃）溶液で
処理を行なった。該反応混合物を５０℃にて４０時間加
熱し、次いで氷上にて冷却した。次いで沈殿をロ過し、
冷テトラヒドロフラン；水（１：２）、次いで水により
洗浄した。次いで、該沈殿を減圧下にて乾燥させ１．４
９３ｇの３−カルボキシ−５−メチル−Ｎ−（４′−ト
リフルオロメチル）フェニル−４−イソキサゾールカル
ボキサミドを一水和物（７７％）として得た。ｍ．ｐ．
２２６−２２７℃。

【０１１３】Ｂ．同様の方法において、３−エトキシカ
ルボニル−５−メチル−Ｎ−（４′−トリフルオロメチ
ル）フェニル−４−イソキサゾールカルボキサミドを適
当な置換イソキサゾールカルボキサミドエステルに置き
かえて以下の化合物を調製した３−カルボキシ−５−メ
チル−Ｎ−（４′−トリフルオロメトキシ）フェニル−
４−イソキサゾールカルボキサミド、ｍ．ｐ．１４４−
１４６℃；および３−カルボキシ−５−メチル−Ｎ−
（４′−メトキシ）フェニル−４−イソキサゾールカル
ボキサミド、ｍ．ｐ．１４５−１４６℃。

【０１１４】Ｃ．同様な方法において、以下の化合物を
調製した：３−カルボキシ−５−メチル−Ｎ−（４′−
クロロ）フェニル−４−イソキサゾールカルボキサミ
ド；３−カルボキシ−５−フェニル−Ｎ−（４′−トリ
フルオロメトキシ）フェニル−４−イソキサゾールカル
ボキサミド；および３−カルボキシ−５−フェニル−Ｎ
−（４′−メトキシ）フェニル−４−イソキサゾールカ
ルボキサミド。

【０１１５】Ｄ．別法として、水（８，０ｍＬ）中の水
酸化リチウム（１．０７ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液をメ
タノール（５０ｍＬ）により希釈し、−３０℃に冷却し
た。この溶液に、メタノール（８５ｍＬ）中の３−エト
キシカルボニル−５−メチル−Ｎ−（４′−トリフルオ
ロメチル）フェニル−４−イソキサゾールカルボキサミ
ド（６．８４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、反応温度を−３０
℃に保ちつつ３５分間にわたって滴々加えた。該反応混
合物の温度を、２時間かけて−１５℃まで上昇させた。
濃塩酸（１０ｍＬの水に４ｍＬ）を添加して加水分解を
停止させ、次いで該反応混合物に水１５０ｍＬをゆっく
り加えて希釈した。得られた混合物を０℃にて１時間攪
拌した後、生成物をロ過し、冷水で洗浄して６．０９１
ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）の３−カルボキシ−５−メチル
−Ｎ−（４′−トリフルオロメチル）フェニル−４−イ
ソキサゾールカルボキサミド（ｍ．ｐ．２２６−２２７
℃）を得た。

【０１１６】例３（式（Ｉｃ）の化合物の調製）Ａ．上記例２で調製された３−カルボキシ−５−メチル
−Ｎ−（４′−トリフルオロメチル）フェニル−４−イ
ソキサゾールカルボキサミド（２．０ｇ、６．３７ｍｍ
ｏｌ）の、ＣＨＣｌ_３（８．０ｍＬ）および１，１−ジ
メチルエタノール（ｔ−ブチルアルコール）（４．０ｍ
Ｌ）中の溶液を０℃に冷却し、ピリジン（３．０ｍＬ）
で処理した。この混合物に酸塩化リン（ｐｈｏｓｐｈｏ
ｒｕｓｏｘｙｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．７３ｍＬ、
８．０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴々加えた。０℃にて
１時間攪拌後、該反応混合物をメチレンクロライド、氷
および１０％塩酸水溶液中に注入した。次いで有機相を
分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発さ
せて油状の残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフ
ィ（２５０ｇ、酢酸エチル／ヘキサン（１５：８５）に
て溶出）により精製した。精製した残渣をｔ−ブチルメ
チルエーテルおよびヘキサンから再結晶して、１．５４
８ｇ（６６％）の３−（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル−５−メチル−Ｎ−（４′−トリフルオロメチ
ル）フェニル−４−イソキサゾールカルボキサミド、
ｍ．ｐ．１３３°−１３４．５℃を得た。

【０１１７】Ｂ．同様な方法において、１，１−ジメチ
ルエタノールを１−フェニルエタノールに置きかえて、
次の化合物を調製した：３−（１−フェニルエトキシ）
カルボニル−５−メチル−Ｎ−（４′−トリフルオロメ
チル）フェニル−４−イソキサゾールカルボキサミド、
ｍ．ｐ．８５°−８７℃。

【０１１８】Ｃ．同様な方法において、１，１−ジメチ
ルエタノールをエタンチオールに置きかえて、次の化合
物を調製した：３−（エチルチオ）カルボニル−５−メ
チル−Ｎ−（４′−トリフルオロメチル）フェニル−４
−イソキサゾールカルボキサミド、ｍ．ｐ．９２°−９
３℃。Ｄ．同様な方法において、１，１−ジメチルエタノール
を１，１−ジメチルエタンチオールに、また３−カルボ
キシ−５−メチル−Ｎ−（４′−トリフルオロメチル）
フェニル−

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 413/12 ３０７ 7602−4Ｃ３３３ 7602−4Ｃ (72)発明者ブルースエィチ．デベンズアメリカ合衆国カリフォルニア州パロアルト，チャンニングアベニュー 627

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】式中、Ｒ^１は、−ＯＲ^４（式中、Ｒ^４は水素、低級アル
キル、低級ヒドコキシアルキル、フェニル、フェニル低
級アルキル、または−（ＣＨ_２）_ｎＹであり、ここでｎ
は、１から４までの整数、およびＹは、モルフォリノ、
−ＳＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ^６）_２、−Ｎ（Ｒ^６）_２、もしくは、−Ｎ^＋（Ｒ
^６）_３Ｘ⁻であって、ここにおいてＲ^５は低級アルキ
ル、各Ｒ^６は、独立して水素または低級アルキルから選
択され、およびＸはハロゲンであり）または−ＳＲ
^７（式中、Ｒ^７は低級アルキル、フェニル低級アルキ
ル、または−（ＣＨ_２）_ｎＷであって、ここでＷは−Ｎ
（Ｒ^６）_２もしくは−Ｎ^＋（Ｒ^６）_３Ｘ⁻、ならびに
ｎ、Ｒ^６およびＸは前記定義と同じであり）；あるい
は、基Ｒ^１−ＣＯ−は、基−ＣＮと置換されており、Ｒ
^２は、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アル
キルであり、Ｒ^３は、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、低級ハロアルキ
ル、低級ハロアルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であ
り、ここでＲ^５は前記定義と同じであり；ならびにＺ
は、結合、２，５−チエニルまたは２，５−フラニルで
ある；を有する化合物、またはその医薬的に許容される
塩。
【請求項２】Ｒ^１が−ＯＲ^４である請求項１に記載の
化合物。
【請求項３】Ｒ^４が水素、低級アルキルまたは−（Ｃ
Ｈ_２）_ｎＹである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】Ｒ^２が低級アルキルである請求項１、２
または３に記載の化合物。
【請求項５】Ｒ^２がメチルである請求項４に記載の化
合物。
【請求項６】Ｒ^３が４′−位にあり、かつ低級アルキ
ル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルまたは低級ハロ
アルコキシである請求項１、２、３、４または５に記載
の化合物。
【請求項７】Ｒ^３が４′−（１，１−ジメチルエチ
ル）、４′−メトキシ、４′−トリフルオロメチルまた
は４′−トリフルオロメトキシである請求項６に記載の
化合物。
【請求項８】Ｚが結合である請求項１〜７に記載の化
合物。
【請求項９】Ｒ^２が低級アルキルであり、かつＺが結
合である請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】Ｒ^３が４′−位にあり、かつ低級アル
キル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルまたは低級ハ
ロアルコキシである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】Ｒ^１が−ＯＨであり、Ｒ^２がメチルで
あり、Ｒ^３が４′−トリフルオロメチルである、すなわ
ち３−カルボキシ−５−メチル−Ｎ−（４′−トリフル
オロメチル）フェニル−４−イソキサゾールカルボキサ
ミドである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】Ｒ^１が−ＯＨであり、Ｒ^２がメチルで
あり、Ｒ^３が４′−トリフルオロメトキシである、すな
わち３−カルボキシ−５−メチル−Ｎ−（４′−トリフ
ルオロメトキシ）フェニル−４−イソキサゾールカルボ
キサミドである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】Ｒ^１が−ＯＨであり、Ｒ^２がメチルで
あり、Ｒ^３が４′−メトキシである、すなわち３−カル
ボキシ−５−メチル−Ｎ−（４′−メトキシ）フェニル
−４−イソキサゾールカルボキサミドである請求項１０
に記載の化合物。
【請求項１４】Ｒ^１が−ＯＨであり、Ｒ^２がメチルで
あり、Ｒ^３が４′−（１，１−ジメチルエチル）であ
る、すなわち３−カルボキシ−５−メチル−Ｎ−（４′
−（１，１−ジメチルエチル））フェニル−４−イソキ
サゾールカルボキサミドである請求項１０に記載の化合
物。
【請求項１５】式（Ｉ）：【化２】式中、Ｒ^１は、−ＯＲ^４（式中、Ｒ^４は水素、低級アル
キル、低級ヒドロキシアルキル、フェニル、フェニル低
級アルキル、または−（ＣＨ_２）_ｎＹであり、ここでｎ
は、１から４までの整数、およびＹは、モルフォリノ、
−ＳＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ^６）_２、−Ｎ（Ｒ^６）_２、もしくは−Ｎ^＋（Ｒ^６）
_３Ｘ⁻であって、ここにおいてＲ^５は低級アルキル、各
Ｒ^６は独立して水素または低級アルキルから選択され、
およびＸはハロゲンであり）または−ＳＲ^７（式中、Ｒ
^７は低級アルキル、フェニル低級アルキル、または−
（ＣＨ_２）_ｎＷであって、ここでＷは−Ｎ（Ｒ^６）_２も
しくは−Ｎ^＋（Ｒ^６）_３Ｘ⁻、ならびにｎ、Ｒ^６および
Ｘは前記定義と同じであり）；あるいは、基Ｒ^１−ＣＯ
−は、シアノ基と置換されており、Ｒ^２は、低級アルキ
ル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり、Ｒ^３
は、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ベンジルオキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアル
コキシ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここでＲ^５は
前記定義と同じであり；ならびにＺは、結合、２，５−
チエニルまたは２，５−フラニルである；を有する化合
物、またはその医薬的に許容される塩の治療的に有効な
量を所望の哺乳動物に投与することを含んでなる哺乳動
物における自己免疫疾患の治療方法。
【請求項１６】式（Ｉ）：【化３】式中、Ｒ^１は、−ＯＲ^４（式中、Ｒ^４は水素、低級アル
キル、低級ヒドロキシアルキル、フェニル、フェニル低
級アルキル、または−（ＣＨ_２）_ｎＹであり、ここでｎ
は、１から４までの整数、およびＹは、モルフォリノ、
−ＳＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ^６）_２、−Ｎ（Ｒ^６）_２、もしくは−Ｎ^＋（Ｒ^６）
_３Ｘ⁻であって、ここにおいてＲ^５は低級アルキル、各
Ｒ^６は、独立して水素または低級アルキルから選択さ
れ、およびＸはハロゲンであり）または−ＳＲ^７（式
中、Ｒ^７は低級アルキル、フェニル低級アルキル、また
は−（ＣＨ_２）_ｎＷであって、ここでＷは−Ｎ（Ｒ^６）
_２もしくは−Ｎ^＋（Ｒ^６）_３Ｘ⁻、ならびにｎ、Ｒ^６お
よびＸは前記定義と同じであり）；あるいは、基Ｒ^１−
ＣＯ−は、基−ＣＮと置換されており、Ｒ^２は、低級ア
ルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり、
Ｒ^３は、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ベンジルオキシ、低級ハロアルキル、低級ハロア
ルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここでＲ^５
は前記定義と同じであり；ならびにＺは、結合、２，５
−チエニルまたは２，５−フラニルである；を有する化
合物、またはその医薬的に許容される塩の治療的に有効
な量を所望の哺乳動物に投与することを含んでなる哺乳
動物における同種移植片拒絶反応の治療方法。
【請求項１７】式（Ｉ）：【化４】式中、Ｒ^１は、−ＯＲ^４（式中、Ｒ^４は水素、低級アル
キル、低級ヒドロキシアルキル、フェニル、フェニル低
級アルキル、または−（ＣＨ_２）_ｎＹであり、ここでｎ
は、１から４までの整数、およびＹは、モルフォリノ、
−ＳＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ^６）_２、−Ｎ（Ｒ^６）_２、もしくは−Ｎ^＋（Ｒ^６）
_３Ｘ⁻であって、ここにおいてＲ^５は低級アルキル、各
Ｒ^６は、独立して水素または低級アルキルから選択さ
れ、およびＸはハロゲンであり）または−ＳＲ^７（式
中、Ｒ^７は低級アルキル、フェニル低級アルキル、また
は−（ＣＨ_２）_ｎＷであって、ここでＷは−Ｎ（Ｒ^６）
_２もしくは−Ｎ^＋（Ｒ^６）_３Ｘ⁻、ならびにｎ、Ｒ^６お
よびＸは前記定義と同じであり）；あるいは、基Ｒ^１−
ＣＯ−は、基−ＣＮと置換されており、Ｒ^２は、低級ア
ルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり、
Ｒ^３は、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ベンジルオキシ、低級ハロアルキル、低級ハロア
ルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここでＲ^５
は前記定義と同じであり；ならびにＺは、結合、２，５
−チエニルまたは２，５−フラニルである；を有する化
合物、またはその医薬的に許容される塩の治療的に有効
な量を所望の哺乳動物に投与することを含んでなる哺乳
動物における炎症の治療方法。
【請求項１８】医薬的に許容される賦形剤および治療
的に有効な量の式（Ｉ）：【化５】式中、Ｒ^１は、−ＯＲ^４（式中、Ｒ^４は水素、低級アル
キル、低級ヒドロキシアルキル、フェニル、フェニル低
級アルキル、または−（ＣＨ_２）_ｎＹであり、ここでｎ
は、１から４までの整数、およびＹは、モルフォリノ、
−ＳＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ^６）_２、−Ｎ（Ｒ^６）_２もしくは−Ｎ^＋（Ｒ^６）_３
Ｘ⁻であって、ここにおいてＲ^５は低級アルキル、各Ｒ
^６は、独立して水素または低級アルキルから選択され、
およびＸはハロゲンであり）または−ＳＲ^７（式中、Ｒ
^７は低級アルキル、フェニル低級アルキル、または−
（ＣＨ_２）_ｎＷであって、ここでＷは−Ｎ（Ｒ^６）_２も
しくは−Ｎ^＋（Ｒ^６）_３Ｘ⁻、ならびにｎ、Ｒ^６および
Ｘは前記定義と同じであり）；あるいは、基Ｒ^１−ＣＯ
−は、基−ＣＮと置換されており、Ｒ^２は、低級アルキ
ル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり、Ｒ^３
は、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ベンジルオキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアル
コキシ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここでＲ^５は
前記定義と同じであり；ならびにＺは、結合、２，５−
チエニルまたは２，５−フラニルである；を有する化合
物、またはその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬
組成物。
【請求項１９】式（Ｉａ）、【化６】式中、Ｒ^１は、−ＯＲ^４（式中、Ｒ^４は水素、低級アル
キル、低級ヒドロキシアルキル、フェニル、フェニル低
級アルキル、または−（ＣＨ_２）_ｎＹであり、ここでｎ
は、１から４までの整数、およびＹは、モルフォリノ、
−ＳＲ^５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ^６）_２、−Ｎ（Ｒ^６）_２もしくは−Ｎ^＋（Ｒ^６）_３
Ｘ⁻であって、ここにおいてＲ^５は低級アルキル、各Ｒ
^６は、独立して水素または低級アルキルから選択され、
およびＸはハロゲンであり）または−ＳＲ^７（式中、Ｒ
^７は低級アルキル、フェニル低級アルキル、または−
（ＣＨ_２）_ｎＷであって、ここでＷは−Ｎ（Ｒ^６）_２も
しくは−Ｎ^＋（Ｒ^６）_３Ｘ⁻、ならびにｎ、Ｒ^６および
Ｘは前記定義と同じであり）；あるいは、基Ｒ^１−ＣＯ
−は、基−ＣＮと置換されており、Ｒ^２は、低級アルキ
ル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり、Ｒ^３
は、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ベンジルオキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアル
コキシ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここでＲ^５は
前記定義と同じであり；ならびにＺは、結合、２，５−
チエニルまたは２，５−フラニルである；を有する化合
物、またはその医薬的に許容される塩の製造において、ａ）式（Ｅ）【化７】式中、Ｒ^２は、低級アルキル、フェニルまたはフェニル
低級アルキルであり；Ｒ^３は、ハロ、ヒドロキシ、低級
アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、低級ハロ
アルキル、低級ハロアルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ
^５であり、ここでＲ^５は低級アルキルであり；Ｚは、結
合、２，５−チエニルまたは２，５−フラニルであり；
ならびにＬは、脱離基である化合物に対する、シアノゲ
ンＮ−オキシドまたはフォルモニトリルオキシドのカル
ボン酸エステル供給源の環付加により式（Ｉ）のイソキ
サゾールを形成する；ｂ）Ｒ^１がＯＲ^４である場合（ここでＲ^４は、低級ア
ルキル、低級ヒドロキシルアルキル、フェニル、フェニ
ル低級アルキルであり、Ｒ^２、Ｒ^３およびＺは前記意味
を有し、またはＲ^１−ＣＯ−は−ＣＮと置換されてい
る）の式（Ｉ）の化合物の加水分解により式（Ｉ）の遊
離酸を生成する；ｃ）式（Ｉ）の化合物の一つのエステルを、式（Ｉ）
の化合物の別のエステルに転換する；ｄ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物の塩に転
換する；ｅ）式（Ｉ）の化合物の一つの塩を、式（Ｉ）の化合
物の別の塩に転換するｆ）式（Ｉ）の化合物の塩を酸性化により遊離化し
て、Ｒ^１がヒドロキシであるか、またはＲ^３がヒドロキ
シである式（Ｉ）の化合物の遊離酸とする；ｇ）Ｒ^１がヒドロキシであるか、またはＲ^１−ＣＯが
シアノにより置換されている式（Ｉ）の化合物をエステ
ル化し、式（Ｉ）の化合物のエステルを形成する；ｈ）Ｒ^３がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を、対
応する式（Ｉ）の低級アルコキシまたは低級ハロアルコ
キシ化合物にアルキル化する；もしくは、ｉ）Ｒ^３がベンジルオキシである式（Ｉ）の化合物
を、対応するヒドロキシ化合物に脱ベンジル化する；ｊ）Ｒ^１がＯＲ^４であり、Ｒ^４が−（ＣＨ_２）_ｎＹで
あり、ここでｎは１から４までの整数、Ｙは−Ｎ
（Ｒ^６）_２であり、各Ｒ^６は独立して水素または低級ア
ルキルから選択される（あるいはＲ^１は−ＳＲ^７であ
り、式中Ｒ^７は−（ＣＨ_２）_ｎＷであり、ここでＷは−
Ｎ（Ｒ^６）_２およびｎとＲ^６とは前記定義と同じであ
る）場合の式（Ｉ）の化合物を、式Ｒ^６Ｘ（式中、Ｘは
ハロゲンであり、Ｒ^６は低級アルキルである）の化合物
を用いてアルキル化し、−Ｎ^＋（Ｒ^６）_３Ｘ⁻基を有す
る４級アンモニウム塩を形成する：または；ｋ）式（Ｉ）の遊離酸を、Ｘがハロゲンであり、Ｙが
−ＳＲ^５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である式Ｘ（ＣＨ_２）
_ｎＹのアルキル化剤を用いてアルキル化して、Ｙが−Ｓ
Ｒ^５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５である式（Ｉ）の化合物を
形成する、工程の一つ以上を含んでなる式（Ｉ）の化合
物の調整方法。
【請求項２０】Ｒ^１が−ＯＲ^４であり、Ｒ^４は低級ア
ルキルであるか；または基Ｒ^１−ＣＯ−が、基−ＣＮに
より置換され；Ｒ^２が低級アルキル、フェニルまたはフ
ェニル低級アルキルであり；Ｒ^３がハロ、ヒドロキシ、
低級アルキル、ベンジルオキシ、低級ハロアルキル、低
級ハロアルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であって、
ここでＲ^５は低級アルキルであり；およびＺが結合、
２，５−チエニルまたは２，５−フラニルである場合に
おいて、前記式（Ｅ）の化合物を、式（Ｆ）：【化８】式中、Ｒ^９はＲ^４−Ｏ−ＣＯ−または−ＣＮであって、
ここでＲ^４は低級アルキルである、の化合物と反応さ
せ、式（Ｉａ）の化合物を形成させる、請求項１９に記
載の〔式（Ｉａ）の化合物の調製のための〕方法。
【請求項２１】式（Ｉｂ）：【化９】式中、Ｒ^１は−ＯＨであり；Ｒ^２は低級アルキル、フェ
ニルまたはフェニル低級アルキルであり；Ｒ^３はハロ、
ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジル
オキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、また
は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であって、ここでＲ^５は低級アルキ
ルであり；およびＺが結合、２，５−チエニルまたは
２，５−フラニルであるを有する化合物またはその医薬
的に許容される塩の製造のために、式（Ｉａ）、【化１０】式中、Ｒ^９はＲ^１−ＣＯ−または−ＣＮであり、および
Ｒ^１は−ＯＲ^４であって、ここでＲ^４は低級アルキルで
あり；Ｒ^２は低級アルキル、フェニルまたはフェニル低
級アルキルであり；Ｒ^３はハロ、ヒドロキシ、低級アル
キル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、低級ハロアル
キル、低級ハロアルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５で
あって、Ｒ^５は低級アルキルであり；ならびにＺは結
合、２，５−チエニルまたは２，５−フラニルであるを
有する化合物を加水分解して式（Ｉｂ）の化合物を形成
することを含んでなる請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】式（Ｉｃ）：【化１１】式中、Ｒ^１は、−ＯＲ^４（式中Ｒ^４は水素、低級アルキ
ル、フェニル、フェニル低級アルキル、または−（ＣＨ
_２）_ｎＹであって、ここでｎは１から４までの整数であ
り、Ｙはモルフォリノ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、また
は−Ｎ（Ｒ^６）_２であり、各Ｒ^６は独立して水素または
低級アルキルから選択される）または−ＳＲ^７（式中、
Ｒ^７は低級アルキル、フェニル低級アルキル、または−
（ＣＨ_２）_ｎＷであり、ここでＷは−Ｎ（Ｒ^６）_２であ
り、およびｎとＲ^６とは前記定義と同じであり）；Ｒ^２
は、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキ
ルであり、Ｒ^３は、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、
低級アルコキシ、ベンジルオキシ、低級ハロアルキル、
低級ハロアルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、
ここでＲ^５は低級アルキルであり；およびＺは、結合、
２，５−チエニルまたは２，５−フラニルである、を有
する化合物の製造のために、式（Ｉｂ）：【化１２】式中、Ｒ^９は、Ｒ^１−ＣＯまたは−ＣＮであり；Ｒ
^１は、−ＯＨであり；Ｒ^２は、低級アルキル、フェニル
またはフェニル低級アルキルであり；Ｒ^３は、ハロ、ヒ
ドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオ
キシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、または
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここでＲ^５は低級アルキルで
あり；およびＺは、結合、２，５−チエニルまたは２，
５−フラニルである、有する化合物またはその反応性誘
導体を、過剰量の式Ｒ^４ＯＨ（式中、Ｒ^４は低級アルキ
ル、フェニル、フェニル低級アルキル、または−（ＣＨ
_２）_ｎＹであり、ここでｎは１から４までの整数であ
り、およびＹはモルフォリノ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ^６）_２、または−Ｎ（Ｒ^６）_２であって各Ｒ^６は独
立して水素または低級アルキルから選択される）のアル
コールまたはその反応性誘導体、あるいは式Ｒ^７ＳＨ
（式中、Ｒ^７は低級アルキル、フェニル低級アルキルま
たは−（ＣＨ_２）_ｎＷであり、ここでＷは−Ｎ（Ｒ^６）
_２であり、およびｎとＲ^６とは前記定義と同じである）
のチオールまたはその反応性誘導体を用いてエステル化
して式（Ｉｃ）の化合物を形成することを含んでなる請
求項１９に記載の方法。
【請求項２３】式（Ｉｃ）：【化１３】式中、Ｒ^１は、−ＯＲ^４であり、ここでＲ^４は低級アル
キルまたは低級ヒドロキシアルキルであり；Ｒ^２は、低
級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであ
り；Ｒ^３は、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ベンジルオキシ、低級ハロアルキル、低級ハ
ロアルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここで
Ｒ^５は低級アルキルであり；およびＺは、結合、２，５
−チエニルまたは２，５−フラニルである；を有する化
合物の製造のために、式（Ｉａ）の化合物またはその反
応性誘導体を、式Ｒ^４ＯＨ（式中、Ｒ^４はヒドロキシア
ルキルまたは低級アルキルである）の化合物またはその
反応性誘導体と、酸触媒の存在下で反応させて式（Ｉ
ｃ）の化合物を形成することを含んでなる請求項１９に
記載の方法。
【請求項２４】式（Ｉｂ）：【化１４】式中、Ｒ^１は、−ＯＲ^４であり、ここでＲ^４は−（ＣＨ
_２）_ｎＹであって、式中、ｎは１から４までの整数であ
り、およびＹは−ＳＲ^５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であ
り、Ｒ^５は低級アルキルであり；Ｒ^２は、低級アルキ
ル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであり；Ｒ^３
は、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ベンジルオキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアル
コキシまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５であり、ここでＲ^５は前
記定義であり；ならびにＺは、結合、２，５−チエニル
または２，５−フラニルである；を有する化合物の製造
のために、式（Ｉｂ）の化合物を、式ＸＲ^４（式中、Ｘ
はハロゲンであり、およびＲ^４は上記定義と同じであ
る）のアルキル化剤と反応させて式（Ｉｃ）の化合物を
形成することを含んでなる請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】式（Ｉｃ）：【化１５】式中、Ｒ^１は、−ＯＲ^４（式中、Ｒ^４は−（ＣＨ_２）_ｎ
Ｙであり、ここでｎは１から４までの整数であり、およ
びＹは−Ｎ^＋（Ｒ^６）_３Ｘ⁻であり、式中、各Ｒ^６は独
立して水素または低級アルキルから選択され、およびＸ
はハロゲンであり）または−ＳＲ^７（式中、Ｒ^７は−
（ＣＨ_２）_ｎＷであり、ここでＷは−Ｎ^＋（Ｒ^６）_３Ｘ
⁻であり、ならびにｎ、ＸおよびＲ^６は前記定義と同じ
であり）；Ｒ^２は、低級アルキル、フェニルまたはフェ
ニル低級アルキルであり；Ｒ^３は、ハロ、ヒドロキシ、
低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、低級
ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、または低級アルコ
キシカルボニルであり；およびＺは、結合、２，５−チ
エニルまたは２，５−フラニルである；を有する化合物
の製造のために、Ｒ^１が−ＯＲ^４（式中、Ｒ^４は−（Ｃ
Ｈ_２）_ｎＹであり、ここでｎは１から４までの整数であ
り、およびＹは−Ｎ（Ｒ^６）_２であり、各Ｒ^６は独立し
て水素または低級アルキルから選択される）であるか、
あるいはＲ^１が−ＳＲ^７（式中、Ｒ^７は−（ＣＨ_２）_ｎ
Ｗであり、ここでＷは−Ｎ（Ｒ^６）_２であり、およびｎ
とＲ^６とは前記定義と同じである）であり；Ｒ^２は、低
級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであ
り；Ｒ^３は、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシまた
は低級アルコキシカルボニルであり；ならびにＺは、結
合、２，５−チエニルまたは２，５−フラニルである場
合の式（Ｉｃ）の化合物を、式Ｒ^６Ｘ（式中、Ｘおよび
Ｒ^６は前記定義と同じである）のアルキル化合物と反応
させて式（Ｉｃ）の化合物を形成することを含んでなる
請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】医薬組成物調製のための請求項１〜１
４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】自己免疫的、腫瘍的、炎症的、疼痛を
伴う障害および免疫調節または抗増殖処理を必要とする
疾患病期もしくは障害／疾患病期の治療、あるいは同種
移植片または移植片対宿主拒絶反応の緩和において使用
するための請求項１８に記載の組成物。