PT96633A - Processo para a preparacao de novos derivados de 4-isoxazolecarboxamida - Google Patents

Description

ANTECEDENTES DO INVENTO Campo do Invemto

Este invento relaciona—se com derivados da 4— iso.xa.zo2e— carboxamida e com os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, particularmenie com os derivados que são substituídos na posição 3 por um grupo ácido carboxílico ou éster e na posição 5 por um grupo alquilo inferior. Estes compostos são úteis no tratamento de doenças inflamatórias, autoimunitàrias, de doenças que requerem medicação imunomodulaiâria ou aniiproiiferativa, da rejeição do aloenxerto, rejeição do enxerto-versus-hospedei.ro, da doença, febre, ou doenças tumorsis em mamíferos. Este invento também se relaciona com cerni posições farmacêuticas contendo esses compostos, com um processo para a preparação de novos compostos e com intermediários.

Apresentações Afins 4 284 7ββ (Hoechst A6.'> apre-

No A Patente dos E.U.A. senta o composto da fórmula;

O

os. 4 nomeadamente, S-meti l-N-i.‘4-tri f luorometi 1 f sni 1) -4- i soxazo .1 ec ar bo~ xamida, também conhecida como HWA-48S, que ê apresentada como sendo útil como um agente antireumático, antiflogístico, antipirético e analgésico, e para o tratamento da eselerose múltipla. A Fatente dos E.1).A. No, 4.*«*31,341 apres^enta um metooo para usar HWA—483 no tratamento da inflamaçáo, reumatismo ou escierose múltipla, e Pcatente da Alemanha Federal d*S c*4 44íi l.Hoechst Adi apresenta a utilização de HWA-48S no tratamento das doenças enxerto-versus-hospedeiro e das doenças autoimunitári as. A patente dos E.U.A. No. 4.087..535 (Hoechst- AG) apresenta compostos da fórmula;

em que cada um de entre R'*", R'1"' s R"”' podem ser hidrogénio, halo, ou alcoxi inferior substituído facultaiivamente ou alquilo inferior. Estes compostos sê'o apresentados como sendo úteis como a.gen tes an t i - i n f 1 ama tá r i os e sns. 1 gés i c os. 0 Requerimento da. Patente Europeia Publicada No 0 253 372 íLilly) apresenta compostos da formulai

0 IVf tJL!0 C ada um inferior; cada 1 0 de entre R e R*“ podem P. 1 5 um de entre R ~, R ', R" ser hidrogénio ou alquilo P. e R" pode ser hidrogénio. h i droxi, ha1ogêni o, ni t ro, cisnoj alquilo inferior, a1c ox i i n f e r i o r, ha 1 oa .1 qu i 1 o i n f e r i anel heterocíclico com 5 ou compostos sSo apresentados c doen c as i mun i tá ri as ta is c orno doenças em que os leucotrieno o r, h a 1 o a 1 c ox i i n f e r i o r; e Y é β membros excluindo pirazole. E orno sendo úteis no tratamento a artrite e para o tratamento s es tesO i mp 1 i c ados. um cte d©

As apresentacSes destes e de todos os outros documentos referidos nesta apresentação são aqui incorporados na sua totalidade como referência.

SUMARIO DO INVENTO

Num primeiro aspecto; este invento proporciona um grupo de 4-isoxazolecarboxamidas com uma única substituição na posição 3 representada pela fórmula (I); R1

° O

C—N—Z H R2 .R1 (I) em gue i onde R é hici írogénio, a1qu i1o i n f e r i or, hidroxia inferior, fenilo, feni1-aiquilo inferior - (CH.., > Y .·* n onde n é um número inteiro de 1 a 4 morfoiino, ...5 -SN , C ( 0) OR ", -C < 0 > N (R " > ...t, ou ou ~N‘ <R°)..SX , em que S’“' é alquilo inferior, cada R'“‘ .“i é independentemente seleccionado de entre hidrogénio ou alquilo inferior, e X é halogénio) 7 7 ou-sR' i onde R' ê alquilo inferior, f eni lo-alqui lo inferior,

OU (CH.-:) y onde y é -NCR*"').-, ou —N' (R1’> X , & n, R“ e X são tal como foram préviamente definidos; 1 ou o grupo R”-CO— á substituído pelo grupo -CM; 7

R*" é a 1 qu i .1 o i n f e r i o r ,· f en i 1 o ou f en i1o-a1qu i1o .1 n feri o r; R e halo,· hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, benziloxi, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, ou -CCCOOR5 onde q R~ é tal como foi préviamente definido; e Z é uma ligação, 2,5-tienilo ou 2,5~furanilo; ou um seu sal f a rma c êu t i c a.men te a. c e i táve 1 .

Num outro aspecto, este invento proporciona composições úteis no tratamento da inflamação, das doenças auioimuniíárias, das doenças requerendo medicação imunomodulatória ou antiproli— ferativa, rejeição de aloenxertos, rejeição de enxerto-versus--hospedeiro, dor, febre, ou doenças tumorais em mamíferos, em que a composição compreende uma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto da fórmula (!) tal como foi descrito anieriormente e de um excipiente farmacêuticamente aceitável.

Num outro aspecto preferido, este invento proporciona um método para o tratamento de uma doença autoimunitária num mamífero em que o método compreende a administração a um mamífero necessitado desse tratamento de uma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto da fórmula Cl).

Num outro aspecto, este invento proporciona um método para o tratamento da rejeição de urn aloenxerto num mamífero, que compreende a administração a um .mamífero necessitado desse tratamento de uma quantidade terapêuticamente eficaz de um c omposto da f 6 r mu1a Cl).

Num outro aspecto, este invento proporciona um método ρarb. o tratamento eis -·.πτ 1 amaç&o num msmjTerOf pus compreende a administração a um mamífero necessitado desse tratamento de uma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto da fórmula CD.

Num outro aspecto, este invento proporciona um método para o tratamento da rejeição enxerto-versus-hospedeiro num mamífero, que compreende a administração a um mamífero necessitado desse tratamento de uma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto da fórmula <J>.

Num outro aspecto , este invento proporciona um processo para a preparação de compostos da fórmula Cl).

DESCRIÇÃO DETALHADA PO INVENTO

Def iniçfSes

Tal como são usadas na espec i f i cação e reivindicações apensas, a não ser que seja especificado de um modo diferente, as expressões que se seguem têm o significado indicado; A expressão "alquilo inferior** refere—se a um radical monovaiente de cadeia linear ou ramificada consistindo apenas em carbono e hidrogénio, não contendo qualquer insaiuração e tendo de um uatro átomos de carbono, p*or exemplo, mex»ilo, ex*i.lo, Q-hut.ilo, í-meti Ipropi lo, e i , 1-dimeti leti lo. A expressão "hidroxi alquilo inferior" refere-se a um radical alquilo inferior tal como foi definido anteriormente que é substituído por um ou mais grupos hidroxi, por exemplo, hidro— ximetilo, 2-bidroxietilo, 2,4-dihidroxibutilo, etc. A expressão "haloalquilo inferior" refere-se a um radical alquilo inferior tal como foi definido anteriormente que é substituido por um ou mais átomos de halogénio, particularmente um a cinco átomos de halogénio, por exemplo, trifluorometilo, difluorometilo, tricloroetilo, etc. De preferência, o grupo haloalquilo inclui um a irê=s átomos de halogénio. A expressão "alcoxi inferior" refere-se a um radical da forma -0R , onde R é alquilo inferior tal como foi definido <3. CÍ anteriormente, por exemplo, metoxi, etoxi, D~propoxi, l-metileto-xi, D“butoxi, 1,1-dimeti1etoxi, etc. A expressão "haloalcoxi inferior" refere-se a um radical alcoxi inferior tal como foi definido anteriormente que é

substituido um a cinco dif luorometi: mais átomos de halogénio, por um ou átomos de halogénio,· por ix i , t r i c 1 o r oe tox i, etc. par t i c u1ar mente exemp lo, i r i f 1 uo r orne tox i , De preferencia o grupo átomos de halogénio. haloalcoxi inclui um a trá A expressão "fenilo" refere-se ao radicai benzeno, isto C,H_ ^ ímf A expressão "fenilo—slquilo inferior" refere—se a um r ad i c a 1 ai qu i i o i n f e r i o r ta 1 c orno f o j. de f i n i do an te r i o r men te que é substituído por um grupo fenilo, tal como foi definido ante- •feniletilo, í-feniletilo, riormente, por exemplo, benzi lo, 3- f en i 1 p r op .i 1 o, 2- f en i 1 p r op i 1 o ,· etc. A expressão "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais que retem a ef 1 escxe e p'rop‘rleoades biológicas dos ácidos livres e que não são biológicamente ou de qualquer outro modo indesejáveis. Os ácidos da fórmula I são geralmente monobá-sicos, isto é, são capazes de ligar um equivalente de uma base monovalente mas os ácidos da fórmula I com Re R‘“ sendo hidroxi sâ‘o capazes de ligar dois equivalentes de uma base monovalente, isto é, são dibásicos.

Os sais podem ser preparados a partir de bases quer inorgânicas quer orgânicas. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem, mas não se limxtem a, sais de sódio, potáissio, li tio, amónio, cálcio, magnésio, ferroso, zinco, cobre, mangané-sio, bismuto, alumínio, férrico, e de manganêsio, etc. Sais inorgânicos preferidos são os sais de amónio, sódio, potássio, cálcio e de magnésio. Sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não se limitam a, sais de aminas primária, secundária, e terciária, aminas substituidas incluindo aminas substituídas oc or rendo na tu ra1men te, «Utt í ritSSs ciclicas, i π c I u i. ncio i soprop i 1 am i na, ir i met i 1 am i na., d iet- i 1 am i na, i r i e t.· i .1 am i na.. t· r i pro-pilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, dietanolamina, trieta.no.lamina, trometamina, lisina, arginina, hísiidina, L-giu~ iamina, procaina, cloroprocaina, hidrabamina, colina, bstsina, et i 1 enedi ami na, g 1 ucosam i na, èl~a 1 qu i 1 g 1 uc ami nas, em par t i cu 1 a r N--met.i Iglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, h!~e t i 1 p i ps r i d i na, M, i\i' -d .1 benz i 1 e i i 1 ened .i am i na, M-foenz i 1 f ene i i 1 ·--amina, i-p-c lorofoenzi 1-2-pirrol idin-,1 ' -i Imeti Ifoenzimidazole, 2-(4--imi dazol i .1 )-sti lamina, isobutanolamina, N-meii Ipiperszins, morfolino, etc. Bases orgânicas preferidas são isopropilamina, dieiilamina, eianolamina, piperidina, iromeiamina, e colina. A expressão "derivado reactivo" de um composto da fórmula I ou de um reagente usado na preparaçcí de um composto da fórmula I refere-se a uma forma, quimicamente activada de um composto da fórmula .1 ou a ursa forma activada do referido reagen te. 0 estado aciivado facilita a conversão de um composto da fórmula I num outro composto da fórmula 1 ou a utilização do reagente na preparação de um composto da fórmula I.

Exemplos de derivados reactivos de um composto da fórmula I úteis na preparaçS de um éster da fórmula I são cloretos ácidos ou anidridos derivados de um composto da fórmula I ou o sal de sódio de um éster acfcivado de um composto da fórmula I.

Um exemplo de um derivado reactivo de um reagente usado na preparaçS de um composto da fórmula 1 é o sal de sódio de um composto da fórmula R^SH. Um outro derivado reactivo do reagente R'"OH usado na preparação de compostos da fórmula I em que R'~ é alquilo inferior ou haloalquiio inferior é um haleto de alquilo, um iodeto de haloalquiio, diazometano ou sulfato de dimetilo. A expressão "mamífero" inclui os seres humanos e todos os animais domésticos e selvagens, incluindo, sem limit-acão, gado vacum, cavalos, carneiros, cabras, cães, gatos, coelhos, etc. A expressão "doença autoimunitária" refere-se a perturbações em gue o sistema imunitário de um mamífero cria uma resposta imunitária humora1 ou celular aos próprios tecidos dos mamíferos ou aos agentes antigénicos que não são intrinsecamente prejudiciais para o mamífero, produzindo desse modo uma lesão do tecido nesse mamífero. Exemplos dessas perturbações incluem, mas não se limitam a, lupus eritematoso sistémico, artrite reumatoide e diabetes do tipo I. A expressão "rejeição de aloenxerto" refere-se â resposta imunitária humoral ou celular criada pelo sistema imunitário de um mamífero depois de ter recebido um enxerto de tecido histoincompatível de um outro mamífero da mesma espécie, produzindo desse modo lesão do tecido nesse mamífero. A expressão "rejeição enxerto-versus-hospedeiro" refere-se á resposta imunitária que se origina a partir de tecido de enxerto transplantado, em particular, tecido da medula óssea transplantada, e que é dirigida ao tecido hospedeiro, produzindo desse modo a lesão no hospedeiro.

As expressões "tratamento" ou "tratar" tal com são aqui usadas compreendem qualquer tratamento de uma ou mais situações de inflamação, doença autoimunitária, rejeição de aloenxerto ou rejeição enxerto-versus-hospedeiro ou o tratamento de outras doenças ou situações num mamífero e incluem; (1) prevenção para que a situação não ocorra num mamífero, em particular, quando esse mamífero está predisposto mas que ainda não foi diagnosticado como apresentando a dita situação; < i i ) inibição desenvo 3. v i mento; ou da 3a si t-uaçãc 15x-o è, t r a va ndo 5ey (iii> alivio da situação, 3. s t-ο e, levi regressão da A expressão "quantidade terapêuticamente eficaz" refere-se á quantidade de um composto da fórmula (I) a qual, quando administrada a um .mamífero dela necessitado, é suficiente para efectuar o tratamento, tal como foi definido anteriormente, para inflamação, doença autoimunitâria, rejeição de aloenxerto, doença requerendo medicação imunomodulatôria ou antiproliferati-va, rejeição de enxerto—versus—hospedeiro, dor, febre, ou estados de doença tumora1. Que quantidade constitui uma "quantidade terapéuticamente eficaz" irá variar dependendo do composto, da situação e da sua gravidade, e do mamífero a ser tratado, mas poderá ser determinada de um modo rotineiro por qualquer especialista nesta técnica tomando em consideração o seu próprio conhecimento e esta apresentação. "Imunomodulatôr1o" significa a capacidade para suprimiv ou aumentar a resposta imunitária num mamífero após a administra·· ç ao. "Anti-proliferativo" significa a capacidade para suprimir ou bloquear a proliferação de linfocitos ou de células tumorais num mamífero apôs a administração.

As condiçQes de temperatura e os tempos de reacção secções de proporcionados nas apresentações preferidas e - 14 - - 14 - exemplos aplicam-se a comercial as temperatur condições laboratoriais. A uma escala s e os tempos de reacção podem variar. refere-se ao rendimento A expressão "rendimento" percentual teórico. é básicamente uma forma em que compostos da fórmula 4- i soxazo 1 e c a r hoxam i da. As como se segue; A nomenclatura aqui usada modificada da nomenclatura I.U.P.A.C. (!) são denominados como derivados de posições nos compostos são indicadas R1

0 O

C—N-2 H

R ,R3(I)

Ass i m, 1 i (I) em que R" è uma 1igaçã©, & t i 1) f en i 3.-4-.1 s° ^ um composto da fórmula '-trifluorometilo e Z é me c-11 -N- C 4 ·' . tr i f 1 uorose- o composto que se segue, -OH, R-" é meti lo, R’“‘ é 4 denomi nado 3-c a rbox i-5-azolecarboxamida 5

3.5

UTILIDADE E ADMINISTRAÇÃO A- Utilidade Geral

Ds compostos do invento, incluindo os seus sais fansa-cêuticamente aceitáveis, e as composições que os contêm, são úteis como agentes anti-inflamatôrios, como agentes imunomodula-dores, como agentes antiproliferativos e como agentes analgésicos. E'm particular, estes compostos são imunossupressores , diminuindo desse modo a capacidade dos animais para criarem uma resposta mediada por células ou humoral em relação a certos aniigénios. Os compostos são assim úteis no tratamento de doenças autoimunitárias nos mamíferos, tais como lupus eritematoso sistémico, diabetes do tipo I e artrite reumatoide. Além disso, devido à sua capacidade para suprimir a resposta imunitária em animais, estes compostos são úteis no tratamento da rejeição a aloenxertos em .mamíferos como resultado da transplantação de tecidos. Além disso, estes compostos são úteis para o tratamento da rejeição hospedeiro-versus-enxerto em mamíferos. Os compostos também apresentam utilidade potencial como agentes bloqueadores da proliferação celular, isto é, são úteis para o tratamento da leucemia, 1 infamas tais como doença neopiásica dos tecidos linfoides, por exemplo, liníossarcoma, leucossarcowa, doença de Hodgkin, etc. Os compostos e composições do invento podem ser usados profiláticamente (por exemplo, para evitar a rejeição de aloenxertos) e/ou terapêuticamente.

Em resumo, as condições ou estados patológicos que podem ser tratados com compostos da fórmula I incluem situações artríticas tais como a artrite reumatoide, osteoartri te, espondi-lite anquiiosante, artrite gotosa, bursite, tendinite, lupus sistémico, incluindo lupus eritematoso, lesões causadas por a.c t .i v i dade despor t i va, doenç as tumor a i s ta i s c orno 1 euc em i a, 17 1 infoma, esclerose mú.11·ipis, febre* dor* diabetes do tipo I* síndroma do intestino irritável ou situações causadas por transplantações da medula óssea e outras rejeições hospedeiro-versus enxerto e rejeições de aloenxertos. B. lesies A actividade imunomodulatória s anti-inflamatória dos compostos do invento pode ser determinada por meio de uma série de ensaios. Em particular, a actividade imunossupressora pode ser determinada por processos quer ia xixs quer ia vitno.

Os processos ia xixa podem utilizar o ensaio de placa hemolatico de Jerne, £Jerne, et al., "The agar plaque technique for recognizing antibody producirtg cells," Ce 11 —bound Antibodies, Amos, B, and Kaprowski, H. editors (Wistar Institute Press, Philadelphia) 1363, p. 1033 ou uma sua modificação, ou o ensaio da célula I citolítica tal como é descrito em Brunnsr, et al., Immunology (1368), Vol. 14, p. 181, ou uma sua modificação, ou o ensaio de hipersensibi1 idade do tipo retardado tal como é descrito em Young J., et al., Pharmacological Hethods In the Control of Inflammation, 1383, p. 215-231, ou uma sua modificação.

Os processos 1d xi±-£Q podem utilizar o ensaio da célula T citolítica CCTL) tal como ê descrito em Wunderlich, et al., Nature (1970), Vol. 228, p. 62, ou uma sua modificação, ou o ensaio de Mishel1-Dutton tal como foi descrito em Mishell, et al., Journal of Exeperimental Medicine (1367), Vol. 126, p. 423, ou uma sua modificação. A actividade autoimunitária pode ser determinada utilizando o ensaio da encefalomielite alérgica experimental tal como foi inicialmente descrito por Srieg, et al., J. Pharmacol-

ίθ Ε :··: ρ, Ther. .. 1970, Vol. 173, página 85, ou uma sua modificação. ft actividade anti-inflamatória pode também ser determinada pelo ensaio adjuvante da artrite de acordo com o método de Winter, et ai., Arthrltis and Rheumatlsm <1365), Vol. 9, p. 334-403, ou uma sua mod i f i c ação. A administração dos compostos activos da fórmula ¢1), sob uma forma pura ou numa composição farmacêutica apropriada, pode ser realizada por meio de qualquer um dos modos aceites para administração de agentes para utilizações semelhantes. Assim, a administração pode ser, por exemplo, feita por via oral, nasal, parentérica ou tópica, sob a forma de formas de dosagem sólidas, semi-sóiidas, pó liofilizado, liquido ou aerosol, tais como por exemplo, comprimidos, supositórios, pílulas, capsulas, pós, so1uç ões, suspensões, ernu1sões, c remes, 1oç ões, asroso i s, unguentos, etc., de preferência sob formas de unidades de dosagem apropriadas para administração simples de dosagens exactas. As composições irão incluir um veiculo ou excipiente farmacêuticamente convencional e um composto activo da fórmula (I) e, para além disso, podem incluir outros agentes medicinais, agentes farmacêuticos, veículos, adjuvantes, etc. âeralmente, dependendo do modo de administração pretendido, as composições farmacêuticamente aceitáveis irão conter cerca de 1% a cerca de 33% em peso do composto farmacêuiicamente activo deste invento e 99% a 1% em peso de um excipiente farmacêuticamente apropriado. De preferência, a composição irá conter cerca de 6% a. 7&% em peso de um composto farmacêuticamente activo, sendo a. parte restante constituída por excipientes f a rmac êuti cos apropri ados.

Cf modo de administração preferido é por via oral usando um regime de dosagem diário conveniente que pode ser ajustado de acordo com o grau de sofrimento. Para essa administração oral, é formada uma composição farmacêutica aceitável pela incorporaç So de qualquer um dos exci p.i entes normal mente utilizados, tais como, por exemplo, graus íarmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, talco, celulose, glucose, gelatina, sucrose, carbonato de magnésio, etc. Essas composições tomam a forma de soluções, suspensões, comprimidos, pílulas, cápsulas, pôs, formulações de libertação prolongada, etc .

De preferência as composições irão tomar a forma de uma pílula ou comprimido, e assim a composição irá conter, juntamente com o ingrediente activo, um diluente tal como lactose, sucrose, fosfato dicálcico, etc.; um agente de desintegração tal como amido ou seus derivados; um agente de lubrificação tal como esiearato de magnésio, etc.; e um agente de ligação tal como amido, goma acácia, poliviniIpirrolidona, gelatina, celulose e seus de r i vados, etc.

Gs compostos activos da fórmula (1) podem ser formulados em supositórios usando, por exemplo, cercai de 0,5% a cerca de 50% de ingrediente activo disposto num veiculo que se dissolve lentamente no interior do organismo, por exemplo, polioxietilene glicois s poliet.ilene glicois (PEfi) [por exemplo, PE<3 1000 (95%) e PES 4000 í 4% > .1. por exemplo, água, solução salina,

As composições líquidas íarmacêuticamente administráveis podem, por exemplo, ser preparadas dissolvendo, dispersando, etc. um composto activo (cerca de 0,5% a cerca de 20%), tal como foi descrito anteriormente, e adjuvantes farmacêuticos facultativos num veiculo, tal como. dextrose aquosa, glicerol, etanol, etc., para desse modo formar uma solução ou suspensão.

Se desejado, a composição farmacêutica a ser adminis-irada pode também conter quantidades menores de substancias auxiliares tais como agentes de bumidificação e de emulsificação, agentes de iamponamento do pH, etc., tais como, por exemplo, acetato de sódio, monolaurato de sorbitan, oleato de tr .1 etanol -amina, etc.

Se os ingredientes activos forem administrados como aerosois são frequentemente utilizados gases comprimidos. Sases veículos apropriados incluem azoto, dióxido de carbono, óxido azotoso, etc.

Os presentes métodos para a preparação destas formas de dosagem são conhecidos, ou tornar-se-ão aparentes para os especialistas nesta técnica; por exemplo, ver Rem 1 ngion·'s Pharmaceu~ tical Sciences, .1.6th Ed., í Hack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1980). A composição a. ser administrada irá, em qualquer caso, conter uma quantidade terapêuticamente eficaz·; do composto activo para alívio da situação particular a ser tratada quando administrada de acordo com os ensinamentos deste invento. fíeralmente os compostos da fórmula (1) são administrados numa quantidade terapêuticamente eficaz: que irá depender do indivíduo e situação a ser tratada. Tipicamente, uma dos© diária terapêuticamente eficaz irá variar entre cerca de 0,02 a 100 mg/kg do peso corporal por dia de um composto da fórmula (1), por exemplo, de cerca de 0,4 a 30 mg/kg do peso corporal por dia, e com a maior preferência cerca de 3 a 30 mg/kg/dia. Assim, para administração a um indivíduo com 70 kg de peso, a dosagem irá variar entre cerca de 1,4 mg e 7,0 g por dia, de preferência de cerca de 28 mg a 2,1 g pot 2 í 0 a 2.3.00 mg / k g / d i a. dx

com maior preferência cerca de

Apresentações preferidas

Um aspecto deste invento é constituído pelo grupo de compostos representado pela fórmula CI>! H' N, c—N—2 I H ,2

Ci) ©|Yí que R1 á -0R1 2

Conde R á h i d r ogén i o , a 1 qu i 1 o i n feri. o r , h i d r ox x a 1 qu x 1 o inferior, fenilo, feni1-alquilo inferior, ou “(CH...,) Y onde n é um número inteiro de í a 4 e Y é „ — 5 -~yR , “CC010R5, ~CCO )NCRfc’), ou 0ΓΟ qU0 F q i" é alquilo X r> feri ar, cada R6 iamenta seleccionado de entre hidn Oí3è~~ i n morfoiino. nio ou alquilo inferior, e X é ha1ogénxo) 7 7ou-SR'* Conde R'* é alquilo inferior, fenilo-alquilo inferior, ou -CCH._ > y onde U é --M C R&)ou -~N+ C R*”') ,_.X , e n, f_ d n d d

R

V e X sdo tal como fora,·! préviamente definidos; 1 2 ou o grupo R'-CU— é substituído pelo grupo -CN;

R-1" é alquilo inferior, fenilo ou íeni 1 ο·-a 1 qui 1 o inferioi R'“ é ha 1 o, h i dr ox .1. ,· a 1 qu i. 1 o i n f e r i o r, a 1 c ox 1 i n f e r i o r, benz i 1 ox i , ou ha 1 oa 1 qu i 1 o i n f e r i o r, ha 1 oa 1 c ox i inferi or, κ "C(0)0R" onde

,R R~ é tal como foi préviamente definido; e Z é uma ligação, 2,5-iienilo ou 2,5-furaniIo; ou um seu sai farmacêuticamente aceitável. Neste grupo de compostos são preferidos certos subgrupos. Estes subgrupos e os seus graus reiac-i vos oe preferência são desc ri tos ma i s aba i xo.

Um subgrupo preferido de compostos é o subgrupo em que ...4 .1 4 R" à —OR . Neste subgrupo uma classe preferida de compostos é a Y. x n subc i asse classe em que R e Hiorogenic*, alquile» inferior ou

Nesta classe uma subclasse preferida de compostos é a A em que R e hidrogénio.

Um outro subgrupo preferido de compostos é o subgrupo em que R,l“ ê alquilo inferior. Neste subgrupo uma classe preferida de compostos é a classe em que ê metilo.

Um outro subgrupo preferido de compostos é o subgrupo em que R""' se situa na posição-4'e é alquilo inferior, aicoxi inferior, haloalquilo inferior ou haloaicoxi inferior. Neste subgrupo uma classe preferida de compostos é a classe em que R’“‘ é 4·'-( 1,1 -dimeti 1 eii io> ,· 4'-metoxi , 4' — tri f 1 uororneti 1 o ou 4·'-1ri-f luorometoxi..

Um outro subgrupo preferido de compostos é o subgrupo onde Z é uma ligação.

X Ϊ4

Compostos preferidos do invento são aqueles em que pelo ΓήβΠΟΒ j ‘7 um de entre R”, R“ ou R~ é preferido tal como foi descrito compostos anteriormente e Z é uma ligação, riais preferidos são .1 2 em que mais do que um de entre R", R" ou R~ sâo preferidos tal como é descrito anteriormente e Zé uma ligação. Ainda mais 1 .-e preferidos são os compostos em que cada um de entre R"'-, R"'“ e R'“' é preferido tal como foi descrix*o anteriormente e .·.·« é uma ligação. Presentemente, os compostos mais preferidos deste invento são; 3-c a rbox .1 ~S-met i 1 -M- C 4 ' - t r i f 1 uororne t i 1 ) r' sn i .1 -4- i soxazo 1 ec a rboxam-ida; e 3-c ar box i-5-me ti 3.-N-C 4! - tr i f luorometoxi )f eni 1 —4~i soxazo lec a rboxa™ mi da.

Processos para a Preparação de Compostos da Fórmula (I)

Os compostos da fórmula Cl) são preparados por uma série de métodos. Os métodos utilizados são os métodos aplicáveis à preparação de derivados de isoxazole. Estas vias de síntese tornam-se aparentes a partir das linhas tracejadas numeradas Cl, 2, 2', 3 e 4) na fórmula Cl) mais abaixo. As linhas tracejadas apontam esquemãiicamente para os respectxvos sítios de reaccão e o quadro que se segue proporciona uma breve descrição dos vários métodos que irão ser descritos com maior detalhe mais abaixo. A última coluna no quadro e os símbolos letras entre parenieses referem-se ao respectivo passo naCs) reivindicaçãoCões) do f-* iv O C 033O .

"C—N—Z H I o « i i

Ci) R2

Via déiods Eassa 1 . Cicloadição B ) A*!. · H i d r ó .1 i se > Fo r ma ç ão 8a 1 b>, d), e), e Conversão, Libertação f >, g>, c >, de Âc.i.do Livre, Esterifics.çSo j) , k) e Transes ter i f i c a ç ão , ftlqui lação **> 1 ·;·· · Hidrólise, Esterificação e h ), 3> , c >, Transes ter i τ i ca çã.o. Hidrólise, Formação Sal, Esterificação (quando E‘''CO~ é b), d>, g > substituido com MC—) 4. (-} 1 qu x 1 aç ão e Haj. oa 1 qu x 1 aç ão, k > , i ), d), Desfoenzilação, Formação Sal tíSr J i f) e Conversão, Libertação de Ácido Livre. a preparação dos dos passos que se

Consequentemente, o processo para compostos da fórmula (1) compreende um ou mai seguemi :< de uma fonte a um composto a ’.ι a c i c 1 oad i ç á ou de um éster carboxílico de N-óxi do de cianogénio da fórmula CE) I3 (E) l o , I "

'-C—CH-C—N—Z

I

H em que R·’" é alquilo inferior, fenilo ou feni 1-alquilo inferior; *’"í R'-"'' é halo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, benziioxi, fórmula <J>; dos anteriormente ou R-C0 é substituído com nar um ácido livre, da fórmula ¢1)] •CM ) er or ! ou e Z ê uma e L é uni •ΟΧ3.ΖΌ Is oa 1 . em qu e R é or, f 6Π à lo, íos p ef e Γ i ” : pr OP orc io·" num outro c> conversão de um éster da éster da fórmula C ϊ) ; d) conversão de um composto da fórmula Cl) no sal de um composto da fórmula (1); a) conversão de um sal de um composto da fórmula (I) num outro sal do composto da fórmula C .1); 1

f) libertação do ácido livre da fórmula (I) em -que R

O é hidroxi ou R'"' é hidroxi por acidificação de um sal correspon dente da fórmula (I)i 1 1 R é hidroxi ou R"-CU é substituído com ciano para formar um g) esterificação de um composto da fórmula (1) em que 1 :>xi ou R”~CU é substituidi éster de um composto da fórmula Cl); fórmula (I) em que R" á hidroxi no correspondente composto alcoxi inferior ou haloalcoxi inferior da fórmula Cl); ou i) desbenzilação de um composto da fórmula Cl) em que R'"' é benzi loxi no correspondente composto hidroxi;

j) aiquilação com um composto da fórmula R“X Cem que X é halogênio e R" ê alquilo inferior) ou com um composto da fórmula R~OH ou um seu derivado reactivo um composto da fórmula 1 4 4

Cl.) em que R“ é OR e R é "-CCH...,) Y onde n é um número inteiro de 6 ·*· nfi 1 a 4 e Y é —NCR~em que cada R"’ é seleccionado independentemente de entre hidrogénio ou alquilo inferior Cou RA é -SR/ onde *7 ir· Çt

Rf è -CCH...,) W onde W é -NCR'"‘).., e n e Rsão tal como préviamente definidos) para formar um sai de amónio quaternário tendo o grup> "“N+CR,“‘)..,,X ; ou; 29 - k) alquilação de um ácido livre da fórmula (1) com um agente de alquilação da fórmula X<CH._) Y onde X é halogénio e Y é q q .£ n -SR'"' ou -C(0)OR" para formar um composto da fórmula (!) onde Y é -8R'^ ou -C < 0 ) OR'".

Preparação de Compostos da Fórmula. <Xa>

Compostos da fórmula (Ia> são compostos da fórmula <11 em que R" é -OR' (onde R' é alquilo inferior), e R'r", R'"'' e 2 são tal como foram definidos anteriormente no Resumo do invento. AIiernativamente, o grupo R'''-CO- ê substituído com o grupo ciano. LH CComposto (0)3 do Esquema de Reacção 3. é uma base orgànicõi contendo um grupo L separável apropriado, de preferência uma amina secundária. Embora a natureza da amina secundária não seja de importância critica, as aminas secundárias cíclicas dão

melhores resui tados. secundárias LH onde L

Particularmente preferidas são aminas tem a fórmula

rA

O em que R"’ é uma ligação, ou -0-. Também as aminas secundá rias alifâiicas tais como dialquil ou dicicloalquilaminas podem 9 , Λ ser usadas como bases orgânicas LH. R é um grupo —COR*"’ (em que 4 R' é definido como anteriormente) ou -CN. Os compostos da fórmula (Ia) são sintetizados tal como é indicado no Esquema de Reacção 1 que se segue!

0 CO 1.

CD R2 ESQUEMA PE REACCÃQ 1 3

o o CB5 R* I! I! -C-CHjC-K-Z 8

CB) = metilo para passo l(a)

CW 2- CD * L8

i ° i ii S*-C —ZH-C-N-Z E S3

CD

CD L O -3 ' 11 3. R^-C =CH-C-H-Z a

♦ B

Cl I c ”NOH

CD

LH é uma base orgânica contendo um grupo separável L

R3

OU. NC— ““* Forimle C*0

As d i οχ i nonas da fórmula CA) em que R*" é meti lo encontram-se comercia1mente disponíveis, por exemplo fornecidas por Aldrich Chemical Co. Dioxinonas da fórmula (A) em que R“" é a 1 qu .11 o i n f e r i o r, f en i 1 o ou f en i 1 -a 1 qu i 1 o i n f e r i o r podem . se r preparados de acordo com métodos descritos em Chem. Pharm. Bul 1 ., 1984, Vol. 32, páginas 102 e 3848, e Chem. Pharm. Buli., 1 '883, Vol. 31, página 1896. por

Diqueteno encontra—se comercialmente disponível, exemplo, fornecido por Aldrich Chemical Co.

As anilinas da fórmula (.8) encontram-se comercialmente disponíveis quando 2 é uma ligação, por exemplo, fornecidas por Aldrich Chemical Co. As anilinas da fórmula CE·) quando Z é 2,5-tienilo ou 2,5-furanilo podem ser preparadas tal como no Esquema de Reacção .2 que se segue ou tal como no método descrito no Requerimento da Patente Europeia 0 2S9 972 (Lilly).

As aminas secundárias cíclicas da fórmula (D), isto é, pirrolidina, piperidina ou moríolina, encontram-se comercialmente disponíveis, por exemplo, fornecidas por Aldrich Chemical Co. Encontram-se também comerc.ia 1 mente disponíveis as aminas alifá-t icas secundá r i as.

Cloroximidoacetatos de alquilo ou cloreto de cianofor-midroxímico da fórmula (F> podem ser preparados de acordo com os métodos descritos em J. Qrg. Chem., 1983, Vol. 48, No. 3, 3SS— c onheci .·«} .·», £·» pelos especial is ta: s nesta técni letatos de a1qu i1 o constituem uma fonte de :.í .1 icos O0 ó.x i cio de formonitr ilo. 0 cloreto cianoformidroximico constitui uma fonte de N-óxido de cianogénio.

Em geral, a preparação dos compostos da fórmula Cia) realiza-se tratando primeiro a anilina da fórmula (.8) com pelo menos uma quantidade equimolar de diquiteno <Passo ia) num solvente inerte, de preferência tolueno, ou benzeno a temperaturas variando entre 20°C e .1.000 C, de preferência a. cerca de SS°C, durante cerca de 10 minutos a 6 horas, de preferência durante cerca de 4 horas, a fim de formar compostos da fórmula CC). Alternativamente, compostos da fórmula CC) são preparados tratando a anilina da fórmula CEO com pelo menos uma quantidade equimolar de uma dioxinona da fórmula CA) (Passo 1b) num solvente aprótico, por exemplo, iolueno, benzeno ou xileno, de preferência xileno.· e levando a mistura da reacção até refluxo, de preferência a temperaturas variando entre 300C e :Í40°C, durante cerca de 10 minutos a 10 horas, de preferência durante cerca de menos de uma hora. 0s compostos da fórmula CC) são então convertidos nos compostos da fórmula CE) por reacção com uma amina da fórmula CD), secundária, de preferência cíclica, num solvente inerte, de preferência benzeno, tolueno, xileno. A mistura da reacção é então aquecida a. temperaturas variando de cerca de 30°C a cerca de 120°C, durante cerca de 30 minutos a cerca de 6 horas, de preferência .1. a 2 horas, para formar compostos da fórmula CE), que são .1 solados a partir da mistura da reacção por meio de técnicas de isolamento normalizadas. Os compostos da fórmula CE) são então tratados com uma fonte de um éster aiquil carboxíiico de óxido de formonitrilo tal como um cloroximidoa.cetato de alquilo da fórmula CF) ou na presença de uma amina terciária tal como tri alquilo Cinferior) aminas, específicamente trietilamina, triCn-propi1)amina, triisofoutilamina, etc., tal como é descrito no artigo em J, Org. Chem., suecSj ou, na ausência de aminas terciárias tais como trietilamina, em cloreto de meti leno ou outros solventes inertes, isto é, inertes em relação a agentes de deshidratacão, por exemplo, solventes etéreos tais como éter diei-ílico ou tetrahidrofura.no, clorofórmio, tetracloreto de

carbono, benzeno, iolueno ou suas misturas a de cerca de 00C a cerca de 50°C, de preferência a de cerca de 0°C a cerca de 10°C, durante cercai de 1 hora a 6 horas, de preferência durante cerca de 2 a 4 horas, para formar compostos da fórmula (Ia). Se se usar a trietilamina, são também obtidos produtos secundários indesejáveis como resultado da aminação dos compostos da fórmula (I) pela amina secundária (de preferência cíclica). Alternativamente, um composto da fórmula (E) pode ser tratado com cloreto cianoformi-droximico na presença de base para libertar N-ôxido de cianogénio que actua como reagente para a. cicloadição para proporcionar o q correspondente composto da fórmula (Ia) em que R~ é cia.no. 0 cloreto cianoformidroximico e o derivado defina (Ξ) podem ser combinados num solvente inerte tal como solvente etéreo, especí-f i c amen te é te r d i e t í 11 c o ou te t r ah i d r o f u r ano c om a a d i c ão 1 en ta de base tal como solução de carbonato de sódio ou potássio a temperaturas reduzidas (0-40°C). Os tempos de rsacção variam de dez minutos a .1.0 horas. A camada orgânica pode ser separada, seca sendo o solvente removido. 0 produto crú pode ser purificado por meio de técnicas de separação convencionais tais como cristalização e cromatografia. Os 3-cianoisoxazoles podem ser convertidos convenientemente nos 3-carboxi isoxa.zoles correspondentes, nos seus ésteres ou seus sais. A conver São no ácido pode ser auxiliada por base ou catalisada por ácido. Na hidrólise auxiliada por base o 3-ciano-isoxazole é tratado com base e aquecido até temperaturas de refluxo, facultativamente na presença de um alcanoi inferior. A .hidrólise catalisada por ácido pode ser realizada com ácido sulfúrico, ácido clorídrico ou com outro ácido inorgânico ou ácido orgânico forte tal como ácido p™toiuenessulfónico, ácido benzenessu.lt' ónico ou ácido metanessul fónico, entretanto com aquecimento. 0 3-cianoisoxazole pode também ser convertido directamente num éster 3-carboxi na presença do álcool s ácido apropriados por métodos convencionais. S. Preparação de Compostos da Fórmula (Ib)

Os compostos da fórmula (J.h) são compostos da fórmula 1 o dl em que R’ é -OH e R*", R” ε 2 são tal como foram definidos anteriormente no Resumo do Invento. Em geral os compostos da fórmula (Ib) são preparados pela hidrólise dos ésteres correspondentes da fórmula (Ia) ou (Ic) descrita mais abaixo. A hidrólise pode ser catalisada por ácido ou auxiliada por base. Em particular, um composto da fórmula (Ia) ê tratado com um ácido inorgânico ou orgânico* tal como ácido sulfúrico, ácido p— toluenessulfô-n i c o, â c i do c 1 o r £ d r i c o, á c i do me tanessu 1 f òn i c oetc . num so I ven te inerte, de preferência tstrahidrofursno, a temperaturas entre 20°C e 100°C, durante cerca de 20 a 70 horas, de preferência durante cerca de 40 horas. Seria vantajoso utilizar um solvente miscivel com a água para a hidrólise do éster tal como .1. ,2-dime— toxietano, í,4-dioxano ou diglimas. De preferência é usado um excesso de ácido. 0 composto da fórmula (Ib) é então isolado a partir da mistura da reaccão por técnicas de isolamento normalizadas, de preferência por arrefecimento e filtração. Alternativamente, um composto da fórmula (Ia) é tratado com um excesso de base, de preferenciei um hidróxido da metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, ou hidróxido de potássio, num solvente aprót-ico, de preferência metanol aquoso, a temperaturas variando entre -40 °C e -í00C, de preferência entre ~30°C e -1S°C. Alternativamente, mas com menos preferência, pode ser usada uma. base orgâni ca. A hidrólise é então arrefecida brusca-mente pela adição de um ácido inorgânico ou orgânico forte, de preferência ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido p-toluenes-sulfónico ou benzenessulfónico e pela adição lenta de água. A íristura resultante é então agitada durante cerca de 30 minutos

acerca de 4 horas, de preferência cerca de 1 a £ horas, a temperaturas variando entre 0°C e í00C. Os compostos da fórmula (Ib) são então isolados a partir da mistura da reacção por meio de técnicas de isolamento normalizadas, de preferência por filtração . C. Preparação de Compostos da Fórmula CIc>

Os compostos da fórmula <Ic > são compostos da fórmula (I) em que R^', R"~, R'"' e Z são tal como foram definidos no Resumo 4 do Invento anteriormente referido exceptuando o facto de R não ser hidrogénio.

Os compostos da fórmula (Ia) são também compostos da .1 -0R4 fórmula (Ic). Assim, compostos da fórmula (Ia), onde (onde R’ á alquilo inferior) podem também ser preps^sdos de acordo com os processos que se seguem.

R 4 t «. 4» Certos compostos da fórmula (Ic) em que R” é ~0R' (onde alquilo inferior, fenilo, fenil—alquilo inferior. u ”(CH._,).V onde n é um número inteiro de I a 4 e Y é morfolino, -- ^ f-, p jir -C(0)N(R'"ou -N(R")0, em que cada R“ é seleccionado indepen- dentemente de entre hidrogénio ou alquilo inferior) ou -SR' (onde 7 n

R' é alquilo inferior, feni 1-alquilo inefrior ou -(CH.-.) W onde W e N(R·'').-,, e n e Rsão tal como prêviamente definidos),5 R“ alquilo inferior, fenilo ou fenil-alquilo inferior l R“ é halo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior,

haloalcoxi inferior, ou —C(0)0R onde R’ é alquilo inferior; e Z é uma ligação, 2,5-tienilo ou 2,5-f urani. lo, são preparados por esterificação de um composto da fórmula (Ib) ou d© um ®eu deriva- 4 '7 do reaciivo com um composto da fórmula R OH ou R'SH ou um seu derivado reactivo onde R" e R' são tal como foram definidos anteriormente. Em particular, uma solução de um composto da

fórmula <lb> © pelo menos uma quantidade equimolar de um álcool 4 da fórmula R'UH num solvente inerte, cloreto de meti leno, tetracloreto de carbono, acetato de ©tilo mas de preferência clorofórmio, é tratada com pelo menos uma quantidade equimolar de uma aminst terciária, de preferência piridina, arrefecida até 0°C sendo então tratada com um haieto de ácido inorgânico, de preferência oxicloreto de fósforo, a temperaturas variando entre -.1.00C e JOuC, de preferência a OuC, durante de 30 minutos a 2 horas, de preferência .1. hora. A mistura da reacção é então vertida parai uma solução fria de um solvente aprôtico, tal como clorofôrmio, tetracloreto de carbono mas de preferência cloreto de meti leno, e um excesso de um ácido inorgânico de preferência ácido clorídrico, para formar compostos da fórmula CIc), que são isolados a partir da mistura da reacção por técnicas de isolamento normalizadas, de preferência por cromatografia. Compostos da fórmula 1 4 4 C Ic > em que R'" é -0R onde R' é alquilo inferior podem ser também preparados por meio de outros processos de esteriíicação convencionais aplicados ao correspondente composto da fórmula <Ib>. i &

Certos compostos da fórmula í Ic) , em que R“ é -0R' 4 (onde R' é hidroxialquilo ou alquilo inferior) são preparados 4 fazendo reagir compostos da fórmula. Cia) com compostos de R OH em 4 que R é hidroxialquilo ou alquilo inferior por transest-enficação. Em particular, uma mistura de um composto da fórmula Cia) e pelo menos uma quantidade equimolar de um composto da fórmula 4 R UH, a qual se adicionou uma pequena quantidade de ácido sul fónico, de preferência ácido £~toluenessulfónico, ácido benzenes-sulfónico ou metanessuifónico ou um ácido inorgânico, é agitada sob temperaturas de refluxo durante 16 horas a 72 horas. Compostos da fórmula Clc) são então isolados a partir da mistura da reacção por técnicas de isolamento normalizadas. 0*7 0*7 I c _ 1 . _,_4 os tos da fórmula C ), em que R è -UR onde n um número in tei ΓΟ de .1. a 4 e Y é ide R5 é a1qu i1o i nfer i o >r ) SãO preparados itos da f ô rmula CXb) c om um a gente cte alqux*- onde X é i o R4 é t ai como prévia- t bromoacetat o de eti I o ou sul fureto ,.n (onde R4 é

-r-S —SR ou “·(. de clorometi. 1 meti Io, na presença de uma base inorgânica ou orgânica, por exemplo, c a. r b ο π a t o cíe poT.-ássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxidos de ietralqui1amónio, de preferência hidróxido de tetrametilamónio, num solvente apróiico polar, tal como N-met.il pirroiidona, DM80, dimetiiacetamida, de preferência dimeti .1 formam ida, â temperatura ambiente a fim de formar compostos da fórmula C Ic ). 1 d

Uertos compostos da fórmula (Ic ), em que Ré -OR '

Conde R ’ ,& é -(CH._.) Y onde n é um número inteiro de í a 4 e Y é x n N ’ C R ’"') ._,X onde cada R’“’ é seleccionado independentements d© entre 7 7 hidrogénio ou alquilo inferior, e X é halogénio) ou -SR"' (onde R' "f* j", “ f», é -CCru) W onde bi é -ti (R“ , e η, X & R" são tal como prévia- X n d mente definidos), que sã'o ésteres da colina, podem ser preparados por métodos análogos aos métodos apresentados no Requerimento da

Patente Publicada Europeia No. 0 283 262: CSyntex). Em particular, 1 4 4

compostos da fórmula Clc), em que R" é -OR (onde R ' é -CCH._,) Y 2 n h> Fj onde n é um número inteiro de 1 a 4 e Y é -NCR"onde R" é seleccionado independentemente de entre hidrogénio ou alquilo .17 7 f, inferior ou R" é -SR' Conde R' é -CCi-L) y onde W é -NCR-)-, e n e f X n k R"' são como préviamente definidos) são tratados com um agente de alquilado da fórmula R X onde X e R são tal como p*rev*iamente definidos, num solvente inerte. Preferidos são solventes inertes em que o ha.1 etc de éster colina seja precipitado a fim de facilitar o isolamento por filtração. São usados solventes etéreos, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano ou acetato de .-.4- 4 1 trr κ.· I λ u* i cie preferência éter dietílico, para proporcionar o baleio de éster c o 1 i na apropr i ado. D Preparação de Compostos de. Fórmjla ÍB)

Preparação de compostos da fórmula (B> em que Z é 2'., 5~ t i en i. 1 o ou 2,5-í uranilo e R-' é tal como foi defi n i do riormente no ' Resumo do Invento,· ^ fr? i...» s x n te t i z Ei dos L*Cl 1 indicado no Esquema de Reacção .d.' 36 ΐ segue! xy - ESQUEMA DE REftCCgQ 2 o

II HOC-Z

CC)

CH) CJ)

II OCN-Z - F3“-g-Z—

CBJ C«0

W

Compostos método descrito no Q7‘"‘ Z? / Jm, . de fórmula <Q) são preparados de acordo com o Requerimento da Patente Europeia No. 0 259

Em 9-rs 1, qç; compostos da fórmula (B) são preparados adicionando primearo uma quantidade equimolar de um haleto de ácido orgânico, de preferência cloreto de oxaliloi a uma solução de um composto da fórmula 03) num solvente apróiico, de preferên™ cia acetato d© etilo, durante um período de J.0 a 60 minutos, de preferência durante um período de .1.5 minutos. A mistura da rescção é então agitada â temperatura ambiente durante .1. a 2 horas, de preferência 1 1/2 horas. 0 solvente é removido para proporcionar compostos da fórmula (H>. Compostos da fórmula (Hl são então dissolvidos num solvente inerte, de preferência cloreto de .meti.leno, sendo então tratados com um haleto de tetraalqui 1™ amónio, de preferência brometo de tetrabutilamónio. Uma solução ·· 40

X* entre cção r esui tan t;L- -s°c e S°C, de de pr sferênc ia ila C J>, que s ão aquosa contendo uma quantidade equimolar de ides azetos é eniãc adicionada á mistura da raacção. A mistura da reacção i-4 r·» é então agi *oaoa a temperaturas varxandc preferência 00C,· durante cerca de 1 a isolados a partir da rsvistura da reaccSo por meio de técnicas de isolamento normalizadas, de preferência por cromatografia e em seguida por recristalização. Os compostos da fórmula C-J) são então dissolvidos num solvente inerte, de preferência tolueno, e submetidos a refluxo durante cerca de 30 minutos a 2 horas, de preferência durante cerca de 1 hora. 0 solvente é removido para proporcionar compostos da fórmula CK>. Compostos da fórmula CK) são então dissolvidos num solvente aprótico, de preferência cloreto de meti leno, sendo então tratados com pelo menos uma quantidade equimolar de um ácido trihaloalcanoico, de preferência trif.luoroacético. A mistura da reacção é então agitada durante de 30 minutos a 2 horas, de preferência durante 1-1/2 horas, à temperatura ambiente sendo então submetida a refluxo durante de 30 minutos a 2 horas, de preferência, durante 2 horas para proporcionar compostos da fórmula CL). Compostos da fórmula CL) são então hidrolisados em condiçSes básicas para formar compostos da fórmula CB). E. Outros Processos

Os compostos da fórmula í em que R’"' é aicoxi inferior ou haloalcoxi inferior podem também ser preparados por alquilacão dos correspondentes compostos hidroxi ou derivados reactivos dos compostos hidroxi. Como agente de alquilacão ê usado um composto da fórmul a R”X em que R ~ á a 1qui1o i n f e r i o r ou ha 1 o a 1 qu 1 o inferior fô X é hidroxi , halogénio, de preferência Br ou I, tosiloxi, ÍímSS i 1 ox i. ou CH _ Γί.’-,'Π „ . · .~t — — - ·~Ι · A alquilacão é re« slizada num solvente Ρ:θΙί5ι' íH temper aturas entre 0 e S0°C, de preferência 41 entre a temperatura ambiente e 50°C. Como solventes polares podem ser utilizados dimetiIformamida, dimetilaceiamida, N-metil pirro.1 idona. A reacção é realizada na presença de uma base inorgânica ou orgânica tal como carbonato de potássio ou lítio, hidróxido de sódio, lítio ou potássio, trietilamina ou hidróxidos de tetraalqui1amónio. Outras condicfíes básicas incluem a utilização de and. da de sódio em amónia, é preferido usar um ligeiro excesso estoiquiométrico de um agente de alquilação. Os agentes de alquilação incluem iodeio de metilo, brometo de trifluorometi— lo, iodeio, n-propilbromeio, n-buiilbromeio de trifluorometilo, sulfato de dimeti lo. A meiilação pode também ser realizada, com diozometano em solventes etéreos, a1 canos halogenadcs, alcanois inferiores. Além disso, pode-se utilizar alquilação em condições acitíicas com alcanois inferiores na presença de ácido metanessul-fónico, benzenessulfónico ou toluenessuifónico ou com agentes de acoplamento tais como carbodiimidas, em particular diimida de d i c i c 3. oc a r bohex i 1 o.

Os compostos da fórmula I em que R'"' é hidroxi podem ser preparados por clivagem! dos éteres correspondentes, de preferência com tricloreto de boro, tribrometo de boro, triiodeto de boro, iodeto de lítio com colidina mas ainda com maior preferência por clivagem redutora, por exemplo, por hidrogenôlise com paládio, dos correspondentes éteres benzilicos, [ver W.H. Hartung et. al . , Organic Reactions, 7, 2S3 (i 953> e R.E. Bowman, J. Chem. Soc., .1,350, 3253.

Em resumo, o método mais preferido de preparação dos compostos da fórmula Cl) compreende;

Cl) reacçlo de um composto da fórmula CE.) com um composto da fórmula CF) num solvente inerte, facultativamente na

presença de trietilamina, para formar um composto da fórmula κ!a)' ou pa ra (2) hidrólise de um composto da fórmula formar um composto da fórmula Clb); ou C3> esterificação de um composto da fórmula Clb? com um 4 7 4 Ύ álcool da fórmula R OH ou um tiol da fórmula R/SH Conde R** e R"' são tal como foram definidos anteriormenie no Resumo do Invento exceptuando o facto de R** não ser hidrogénio ou hidroxialquilo, ¥ y não ser ~N ’ CR? .„,X ? não ser -SR’", -CCO?OR’"', ou ~N CR“’?._,X , para formar um composto da fórmula C 1 c > ; ou C4? reacção de um compostos da fórmula CIa> com um álcool da fórmula R^OH, onde R^‘ é hidro.xialquilo ou alquilo inferior na presença de um catalisador ácido a fim de formar um composto da fórmula Clc’) onde R^ é hidroxíalquilo ou alquilo inferior; ou i »r.*« WíJíf (5) reacção de um composto da fórmula (Ib> com agente de alqui lação da fórmula C(C!~L ) Y onde X é halogénio e V é c ς ··” n -SR'- ou ”C(0>0R‘"; ou C6? rsaccão de um composto da fórmula Clc) ©m que Y ou y é ~Nc R"?com um agente de alqui lação da fórmula R~X onde R” é formar um alquilo inferior e X é halogénio para fórmula Clc? em que Y ou W é -N ‘ CR!“’?._,X .

Além disso, todos os compostos da. fórmula <1? que existem sob a forma de ácido livre podem ser convertidos nos seus sa.i.s farmac&utàcamente aceitáveis por tratamento com a base inorgânica ou orgânica apropriada, e um fórmula (I) fórmula CI) nados

pode ser convertido no ácido ou num outro sal. 1ivre correspondente o a

As preparações e exemplos que se sesuem são para permitir que os especialistas nesta técnica pr opo pc i o— compreen dam e executem mais claramente o presente invento, considerados como limitativos do âmbito do invento ilustrativos e representativos. Mão devem ser m <& is fs10 jn s*. 1*5*1 θΠνθ 44 PREPARAÇÃO 1 (Preparação de Compostos da Fórmula (C) onde 2.......éu®z tel£-ÍJL..do.m^^ A. Diqueten© (24,7 .ml,. 0,324 mo 1) foi adicionado gota a gota a uma solução a 45 °C de trifluorometilani1ina (25,5 g, 0,158 mo!) em iolueno (250 ml). A mistura da reac ç-lo foi agitada a 5S6C durante 4 horas sendo então arrefecida até à temperatura ambiente. Os cristais precipitados são separados por filtração, lavados com tolueno frio e· secos para proporcionar 35,31 g í 9.1, .1.%) de 3-oxo-N-C 4' -tr .i. f 1 uorometi .1 f sni 1 )butanamida, p . f . 144-145*0. B. De um modo semelhante, .mas substituindo trifluoro-meti lani .1. ina com outras anilinas substituídas apropriadamente, foram produzidos os compostos que se seguem; 3-oxo-N-<4'-1rif1uorometoxifeni1>butanamida, p.f. 113-1140C; 3-oxo-N- < 41 -metox i f en i l > bu banam i da 3-oxo—N—(41 ~c lorof eni .1 >butanam!da; 3-oxo-N- C2 ‘ -h i dr ox i f en i 1) butanam i da 3-oxo-N-(4'-n-buti1fen i1> butanam ida; e 3-oxo-N-(4'-etoxicarboniIfeni1Ifouianamida. C. De um modo semelhante, são produzidos os compostos que se seguem í 3-oxo-N-(4'-etox i f en i1)bu banam i da; 3-oxo-N-(4 ' -di f luorometi 1 f eni 1)bu tanam ida; 3-oxo-N- (4 ·' -e i i 1 f en i 1) bu banam i da; -οχο—Ν- ( 4 ·' ~br omo f sn i l > bu ianam i da -OXO-N”(3 “Oxo-N··- C 3 -oxo-N”(3 ~oxo“N- (4· -oxo-N- í 4 -oxo-N-(4 , 5·’ -dic lorof eni I Ibutanamida; -ir i fluorometoxi íeni1>buianamida; - i r i f 1 uo r ome t i 1 f en i I ’> bu Lanam i dal -clorofeni1íbutanamida j ~d i f 1 uorome tox i f en i 1) bu Lanam i da.! “( í 1-dimetileti 15feni 1 >buianamid -e 111fen il)bu ianam i da; e -oxo-N-C4’-b r orno fen i1)bu ianam i da. PREPfiRftÇgQ 2 <£.nee.§ £a«Lgg-ág-£aii!>Eaaías......m......Eár»»M i 3........<£.>.......msfaa.-£--é_yffiâ.

IteElOA. Fm&o ib do Egquest&_^â_Bgâ£&i.Q.......1,1 .A. Trifluorometilanilina (25 g) foi adicionada a uma solução de 2,2,6-trimeti I-2H, 4H-1., 3-dioxin-4-ona (44 ml) 1-¾ .·:· i 1 eno (90 ml). A mistura da reacção foi aquec ida num banho de óleo a i40°C e deixada sob refluxo durante 35 minutos altura em que a acetona formada foi removida por destilação. Adicionou-se então acetato de etilo (10 ml) à mistura da reacção. A mistura da reacção foi então deixada arrefecer até á temperatura ambiente. 0 produto foi então recolhido por filtração e cromatografado sobre gel de sílica (400 g, eluição com misturas metanol/cloreto de meti leno) . 0 produto purificado foi recr ista.1 izado a partir de acetato de etilo para proporcionar 4,288 g de S-oxo-tl··-(4 *-tri~ f luorometi i f eni 1 Ibutanamida, p . f . 144-.145*0 . 8. De um modo seme.1 hante, mas subst i tu i ndo 2 , 2, 2-tr i -meti 1-2H, 4H-1, 3--dioxin-4™ona com 2,2-dimeti 1-6—f eni 1-2H, 4H-1, 3™ -dioxin-4-ona, foi produzido o composto que se segue: 3-OXO-3-f eni1-N-(4'-1r i f1uo rome t i1)fen i1pr opana® i da. C. De um modo semelhante, foram produzidos os compostos que se seguem: 3-OXO-4-f en i1-N~(4'-1 r i f1uo romet i1)f en i1bu tanam i da; 3-oxo-N-(4'-1r i f1uorometi1fen i1Ipentanam i da 1 3-oxo-5~f eni 1-N-C4 *' - tr i f luorometi 1) f eni Ipentanamida. PREPARAÇÃO 3 i' P r* r 0 p a P rêí Ç á

Cc Fórmula CE > ) A. Uma mist-ura de 3-oxo-N-C4' -trif Iuorometi If eni I >bu-tanamida ¢27,06 g, 0,11 mo.1)tal como foi preparada na. Preparação 1 anteriorment© referida, e pirrolidina ¢11 ml, 0,132 mo1) em 2S0 ml de benzeno foi submetida a refluxo durante uma hora usando um sifão de Dean-Stark para separar água. Ao arrefecer até à temperatura ambiente o precipitado foi recolhido por filtração e lavado com benzeno frio para proporcionar 29,3.2 g de N·- (4 ·' - i r i -f iuorometi1)fenil-3-pirrolidi1-2-butenamida (74%), p.f. 198---200 0 C. B. De um modo semelhante, .mas substituindo N-C4;-iri-fIuorometi1> f eni1-3-oxobutanamida com a oxobutanamida apropriada* mente substituida seguem: em f o r a.m p r oduz i dos

C ORSfPOS tO que s»ts? r r o1i d i1-2-butenam i d* N- ( 4 · -tr i. f luorometoxi )feni 1- 15 50-1; 31 0 o; N- C 4 ·' * -me to XX ) f en i1- N- * ( 4' - -c 1 or o) f enx1—3 N- ~(4l- -et 0*:·% ica rboni1 N- ( 2' · -hi dr o.x i >f eni .1 3—p x r r o 1 x d i 1 -2 !-bu tenam x da —p i r r o 1 i d i 1 —2— 'bu tenam x da , )f en i1-3-pi r r o : 1i d i1-2-butena —3—p x r r o .1 x d i .1. — 2-bu tenam Ida; ífí ida / -bu tenam ida. N- {.' 4 ' -n-but i 1 > f en i 1 -3-p i r ro 1 i d i C. De um modo semelhante, mas substituindo com outras aminas secundárias cíclicas da fórmula produzidos os compostos que se seguem: pi rrolidina (D), foram N-(4·’ -t-rifIuorometi 1 )feni 1-3-morfol ino-2-butenamida; e N-(4·-trifIuorometi1> feni1-3-piperidi1-2-butenamida.

(Er^EãLÊ£lO-ds_ÇomEQst^.......dgi......Fórmula......(J)j A. A uma solução de 2-carboxi-5-C4 ' ·-( 1, 1--dimeti leti 1 )-· f em .1 )tiof eno (21,42 g, 0,0433 moi), -que foi preparado de acordo com o método descrito no Requerimento da Patente Europeia 0 253 372, em acetato de etilo (125 ml) adicionaram-se três gotas de dimetiiformamida agitando-se então à temperatura ambiente. A esta mistura da reacção adicionaram-se 1,2 equivalentes de cloreto de oxalilo (20 ml) durante um período de IS minutos. A misturai da reacção foi então agitada à temperatura ambiente durante 1-1/2 horas. 0 acetato de etilo foi então removido sob pressão resuzida para proporcionar um sólido amarelo, um composto da fórmula (H). 0 sólido amarelo foi dissolvido em cloreto de meti.leno (70 ml) e a solução resultante foi arrefecida. A esta solução adicionou-se brometo de teirabuii1amónio (200 mg) adicionando-se então uma solução aquosa de azeto de sódio <4,0 g em 15 ml de H.-.0). A mistura da reacção foi agitada a 0°C durante 2 horas. A mistura da reacção foi então lavada duas vezes com égua (150 ml) sendo então seca sobre sulfato de magnésio. 0 produto foi então purificado por cromatografia sobre gel de sílica (400 g, eluição com acetato de etilo/hexano (20/30)) sendo então recristalizado a partir de éter t-but.il meti li co e hexano para proporcionar 3,54 g de 2-azidocarboni 1 -5-C4·' -(1,1-dimeti leti 1 )f eni 1 )tiof eno, p. f . 162-164,5°C. B. De um modo semelhante, mas substituindo 2-carboxi--5-(4'-(l, 1-dimet.i leti 1 )feni I )tiofeno com outros ácidos substituídos apropriadamente, foram produzidos os compostos que se seguemi 2-azidocarboni1-5-(41-trifluorometi1)feni1tiofeno; 49 2-azidocarboni 1 -5-(4·' -trif luorometoxi >feni 1 tiof eno j 2-azido c a r boni1-5-í 4'-metoxifsn11> i i of eno; 2-azidocarboni 3.-5--(3 ’ , -5' -di c lorofeni 3. > tiof eno; 2-az i do c a r bon i 3. -5- < 41 - c 1 o r o f en i 1) i i o f ©no; 2-azidocarboni 1--5-( 4-’ -meti 1 f eni 1) tiof eno; 2-az idoc a rbon i1-5-<31,5'-d i me ti3.fen i1>i iofeno1 2-azidocarboni .1-5-(4 ·’ -di f luorometi 1) f eni 1 tiof eno 2-az .1 do c a rbon i 1 -5- (4' -d i f 1 uo r orne tox i ) f en i 1 i i o f eno; 2-az.i.docarbon.i .1.-5-( 3' -me tox i f eni 1 ? tiof eno j 2-az i. doc a rbon i 1 -5- í 2' -h i dr ox i. f en i 1 > t i of eno; 2-azidocarboni1-5-(3J-clorofeni1)tiofeno] 2-azidocarboni1-5-(5J-meti 1feni1)tiofeno,* 2-az i doca r bon i 1 -S~ (3 '-cl or o-5' -me t i 1) f en i 1 i .i of eno ] e 2-azidocarboni1-5—<4'-etoxicarboni1>feni1tiofeno. C. De um modo semelhante, mas substituindo 2-carboxi-5-(4' -(.1., 1-dimeti leti 1 Ifenii ') tiofeno com 2-carboxi-S--(4J-(1,i-dimetileti1>feni1)furano, foi produzido o composto que se segue; 2-azidocarboni 1-5-(41 -< 3., 1-dimeti leti 1 lf eni 1 )f urano. D. De um modo semelhante, mas substituindo 2-carboxi--5-(4-( 3., 1-dimeti leti 1) f eni 1 )f urano com outros furanos apropria— damente substituidos, foram produzidos os compostos que se seguem í 2-az :i. doc a rbon i 1 -5- (4' -1 r i f 1 uor orne t i 1 f en i 1) f ur a.no I 2-azidocarboni 1-5-(41 -tri f luorometoxif eni 3.)furano,‘ 2-azidocarboni .1-5-( 41 -metoxi f eni 1) f urano; 2-azidocarboni1-5-(31,51-di clorofeni1> furano; 2-az i do c a r bon i 3. -5- í 41 - c .1 o r o f en i 3.) f u r a noe 2-azidocarboni1-5-(41-meti 1feni1)furano. 50 PREPARAÇÃO 5 £E);g^aj^ia.jdejÇsmEig£ÍmAJE&][^^ 2M_.2j.5zÍJámDÍÍJ2l

Uma 501 ução de 3 .· 5 g de 2-az .1 doc a rbon i 1 -5-C 4 ’ ~ < 1 , i. -d i — meti leti 1> f em 1) tioí eno, tal como foi preparado na Preparado 4, em tolueno <100 ml> foi submetida a refluxo durante uma hora. 0 tolueno foi então evaporado sob prsssSo reduzida para dar origem a isoeianato, um composto da fórmula (K). 0 isoeianato foi dissolvido em cloreto de meti leno <50 ml) sendo então tratado com ácido triíluoroacético <3,0 ml). A mistura da reacção foi agitada durante 1 1/2 horas á temperatura ambiente sendo então submetida a refluxo durante 2 horas para dar origem a trifluoroacetamida, um composto da fórmula CL). 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi então hidrolisado por refluxo durante 3 horas com uma mistura de carbonato de potássio <3,0 g), água <60 mi) e metanol <15 ml). A mistura da reacção foi arrefecida sendo então exiraida com cloreto de meti leno. A evaporação dos extractos deu origem a N-C5-C4'-<l,l“dimetiletil)fenil)tien--2-i.13am.ina. B. De um modo semelhante, mas substituindo 2-azidocar-boni 1 -5- < 4' - < 1, .1. -d i met i 1 et i 1 > f en i 1 > t i o f eno com out ras aze tos de acilo substituídos apropriadamente, foram produzidos os compostos que se seguem! N- C 5- C 4' -1 r i f 1 uo r orne t i 1 f en i 1) t i en-2- i 1.1 am i na; N- C 5~ (4‘ — t r i f 1 uo r orne t ox i f en i 1 > t i en-2- i 1 3 am i na ,* N-£ 5-< 4'-me tox i feni1)t i en-2-i13am i na; N- £ 5- < 3' , 5' -d i c 1 orof en i 1) t i en-2- i 13 am i na N-E5-C4'-clorofeni1)tien-2-i13amina! N- £ 5- < 4' -me t .11 f en i 1) t i en-2- i 13 am i na; •51

N-[S-(3' N“CS“i!4 * N-C5-(4·· N-E5-C3' N~[5-(2‘ N-C5~(3' N-C5-C5·· N-C5-C3·' ni .1. t en i .1 N-[5~(4' N-[5~(4' N-E5-<4' N-C5-Í4' N-E5-Í3' j\i~ C 5- ( 4' N- £ &- ( 4 ·' , S -d i mei i I f sn i 1. 3 t i en-2- i 1 3 am i naJ -dif luorometi 1 f eni 3.3 tien-2-i .1 lamina; -d i f 1uorornetox i f en i .1 > i ien-2- i 1 3ami na j -me tox i f en i 1) t i en-2- .i 13 am i na j -hi droxi f en i13t ien-2-i 3. 3am i na; —c lorof eni .1 3 tien-2-.ί 1 3amina.! -me t i .1 f en i 13t i en-2- i 13 am i na.! -c loro-5 ·' -meti 1 f eni I 3 iien-2-i 3. lamina; M-ES~( 4J 31 ien-2- i .1. 3 am i na ] — ( i , í—dimeti 1 eii i 3 f eni 1 3f ura.ni 1 -2-i 3. 3amina; -tr i f luorometi 3. f eni 3.3 f urani 1-2-i 1 .lamina ] —trif luororaetoxif eni 1 3f urani 3.-2~i i lamina] -me tox i f en i 13 f u r a n i 1 -.2- i 11 am i na 1 , 5 ‘ ~d.1 c 3.orof eni 3. 3 f urani 3. -2-i 13amx na; —c j. oroí enx1 3 *f L-fran x 1 — 2— x 13 aro x na ] e -meti Ifeni13furani1-2-i1lamina. •e tox i c a r bo· 52 52

PREPARAÇÃO €· (Preparação dg Compostos da Fórmula <E) onde Z á 2.-5--iieni lo ou 2,· 5-furani lo3 A. N—E 5- ( 4 ' - ( í 1 -d i met i 1 et- i 1) f en i I ) t i en-2— i 1 .1 am i na tal como foi preparada na Preparação 5, foi dissolvida em tetra™ hidrofura.no (50 ml). A solução foi então tratada com diquetene (3,0 ml) a 500C durante 90 minutos. A evaporação do solvente e cromatografia do resíduo sobre gel de sílica (100 g, eluição com misturas acetato de etilo/hexano) proporcionaram a acetoacetami— da, um composto da fórmula (C). A acstoacet-amida (1,14 g> foi então dissolvida em foenzeno <30 ml). A solução foi tratada com pirrolidina (0,90 ml) sendo então submetida a refluxo durante 2 horas com um sifão de Dean-Stark. A mistura da reacçSo foi então arrefecida atá á temperatura ambiente e o produto foi isolado por filtração para proporcionar 1,130 g de N-£5~<4‘'-< 1, i~d.lmeti.ie~ t i1)f en i1)t i en-2™i11~3~p ir ro1i di1-2-butenam i da, p.f. 205-207 0C. B. De um modo semelhante, mas substituindo N-E5-Í4·'-™(1,1 ™d i me t i 1 et i 1) f en i .1) t i en-1 - i 13 am i na c om outras am i nas subs t i -tuidas apropriadamente, são produzidos os compostos que se seguem ί N-C5-<4' - tr if luorometi If eni 1) tien-2-i 13-3-pi rrol idi 1-2-bu tenam i d-a · N-£-5-(41 - tr i f luorometoxi f eni 1 ) ti en-2- i 1 Ε-3-pi r rol idi 1-2-butenami-da,‘ N-ES-Í 4 1 -metoxi f eni 1) ti en-2- i 1 3-3-pi rrol idi 1-2-butenamida; w-£-5-(3' , -5 ’ -di clorof eni 1) ti en-2-i 13-3-pi rrol idi 1-2-butenamida; fc]-£5-< 4 ·' -c lorof eni .1. ) tien-2-i 13-3-pi rrol idi 1-2—butenamida ; tl-[.5-(41 -meti If eni 1) tien-2-i 13-3-pi rrol idi 1-2-butenamida; Γ. 5- < 3J , 5' -d i meti lf eni 1 > ti en-2-i 1 3-3-pi rrol idi 1-2-butenamida;

{\J-C5-C4' -di f luorometi 1 f eni 1) tien-2-i13-3-pirrolidi 1-2-butenamida; y- CS- (4' ~d i f 1 uorornetox i f en i 1 > i i en-2- i 13 -3-p .1 r r ο I i d 11 -2-butsnam i d-a j fci- E 5- (3' -me tox i f en i 1) t· i en-2- i 13 -3-p i r r o 1 i d i 1 -2-butenam i da; M-CS-Í 2·' -hidroxi f eni 1 >tien-2-i 1 3-3-pi rrol idi1-2-butenamida; fcf- E 5- C 3 '-cl o r o f en i 1) 1 i en-2- i 13 -3-p i r r o 1 i d 11 -2-bu tenam i da; &-Ε5-<5'-meti 1feni1>tien-2-i13-3-pirrolidi1-2-butenamida; fcj-C5-(3'-cloro-5'-meti 1fençi1>tien-2-i13-3-pirrolidi1-2-butenami-da; W-C5-(41-etoxicarboni1feni1>tien-2-i13-3-pi rrolidi1-2-butenamida; &- E 8~ (4' - (3., 1-dimet-i Is ti 1 >f eni 13f urani 1-2-i 13-3-pi rrol idi 1-2-butenamida; fy-ES-í 4 ·' - tr i f luorometi 1 f eni 1 > f urani 1-2-i 13-3-pi r rol idi 1-2-butenamida; N~ E S- (' 4 ·' -1 r .i f 1 uo r ome tox i f en i 1 > f ur an i 1 -2- i 13 -3-p i r r o 1 i d i 1 -2-bu ten-amidaj tJ-ES-(4' -metoxi f eni 1 > f urani 1-2-i 13-3-pi rrol idi 1-2-butenamida; ts|-E5~<3',5'-diclorofeni1>furani1-2-i13™3~pi rrolidi1-2-butenamida; ti- E 5- ( 4'”C lorof eni 1 ) f urani 1-2-i 13-3-pi rrol idi 1-2-butenamida; e N-E5-C4' -meti 1 f eni 1) f urani 1-2-i .13-3-pi rrol idi 1-2-butenamida.

EXEMPLO 1 Uíi'J S P^asts cj órmul a (I a) onde Z •iís uma li d} rn j(i /jjí }^| ) i-(4'- tri f luorom eti 1) f eni 1 — -pirr ο I i "1 039 m ol), ta 1 c OfftO £ í !„,! ,1, n2· rep a r a d a na refer ida, em C H._=C 1 *2 2 J (1 00 ml) foi e tra tada com c 1 o r DO ximi doa c 0 T.2a t.· o de A. etilo (7; 55 g, 0,05 mol) numa por cê'o. .A fwist-ura da re seção f o: camada aquosa foi extraida com· cloreto de meti leno (200 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCi a 5% e com tlafiuLb, aquoso saturado sendo ent«io secas sobre hg-r·'...·.. . A evap:ora— ·«« Ή· çê.o do so 1 ν·~Γ;ts t~· pec r istal izaceío cio resíduo a psrx-ir de starso. proporcionou 10,31 g (rendimento 78%) de 3.etoxicarboni1-5-meti1 — -N~C4·'-trif luorometi 1)feni 1 -4·-iso.xa.zo 1 eca.rboxamida, p. f . 91-92°C. B fluorometi1 subst .1 tu i da

De um modo semelhante, mas substituindo feni1-3-pirrolidi1-2-butenam ida. com uma apropriadamente, foram produzidos os compos í'j- C 4 ' —tri· butenamida

tos que SS seguem: 3-etoxicarboni1-S-meti1-N-í4'—trifluorometoxi)-fenil-4-isaxazole-c a rboxam i da, p.f. 62-64 0 C; 3~etoxi c a rbon i 1 -S-met i. 1 -M- (4' -me tox i > f en i 1 -4-asoxazo 1 ec a rboxam i d-a, p.f. 32-33°C; 4—is o x a z o aScst -í 1 tSrr2 21- 2¾ p.·. ·» .~í a, p.f. 92-93 6C; 3-etox i c a rbon i1-S-met i1-N- 1 3-etoxicarboni1-S-meti1-N~(2!-hidroxi)feni1-4-isoxazolecarboxami— 2 (41 -c1oro > f eni1-4-i soxazo1ec a rboxami da, p.í. 109-í10 D C;

3-etoxi carboni l-S—meti, 1 —N— C 4' —e tox i carboni 1) f eni 1— 4~.iso.xazo lecar— boxami da, p. f . 3. 44"· 346 0C. C. Num modo semelhante, mas substituindo N~í4·'-tr i -f iuorometi 1 >f eni 1-3-pirrol idiλ-2-butenamida com uma 3-íeni lpro~ penamida substituída apropriadamente, foram produzidos os compostos que se seguemί 3-etoxi c a rbon i 1 -S-f eni I -M- ( 4' -1r i f 1 uorornetoxi ) í en i 1--4- i soxazo.1 ec -arboxamida, p.f. 96,5-99°C; 3-etoxi carboni 1-5—f eni i-N-C4 ' —c 1 oro liem 1 -4-isoxazolecarboxamida ,· P.f. 113-130 0 Ce 3-etoxi carboni1-5-fenil-N-(4;-tri fIuorometi1)f eni1-4-isoxazole™ c a rboxaro i da, p.f. i 32-i 33 0 C. D. Num modo semelhante , mas substituindo N~C4;-tri-fluoromet.il )feni1-3-pirrolidi1-2-butenamida com uma 3-fenilal— quenamida substituída apropriadamente, e clorooximidoacetato de etilo com o clorooximidoacetato de alquilo, foram produzidos os compostos que se seguemí metox 1 ca.rbuni .1 — 5—f eni 1 —N— *. 4 —metoxx j f eni 1 — isoxazo 1 ecarboxamx · da; 3-metoxicarboni1-5-feni i-N-C4f-tri fluorometoxi1f reni1-4—isoxazol· ec a rboxami da;

-me tox i c arbon i 1 -S- í en i 1 me i i .1 HM- (4 ' -me tox 1 > f en i 1 -4-i sosszo ,1 ec arb- oxatíi i. da 3-me tox i c a r bon i 1 -b-feni I me til -N- (4 -1 r i f 1 uo r orne tox i>fenil-4-i sox-azolscarboxamida; 3-metoxi c a rfoon i 1 -S-f en i 1 -M- (4' -c 1 oro > f en i 1 -4-i soxazo 1 ec a rboxam i d-a · e 3-metoxicarboni 1-5-f eni - tr i f luorometi 1) f eni 1-4-i soxazo Isc ar boxam ida . E. 3-Etoxicarboni1-S—meti1-N~(4·—bidroxi)feniI—4—iso— xazolecarboxamida e uma quantidade equivalente de hidróxido de sódio Seio dissolvidos em bimet11 formam 1 ba e τ-rataoos qota a qota com um excesso estoiquiométrico a 10% de iodeio de trifluorome— tilo a 200C PB Γ gj 5U1I ;h f .0 V‘ 5 g de 3-©toxicarboni1- -5-met i1-N-C 4' - —tri fluorome :i >f eni 1 —4*“ i so> cb.s.*o 1 ecbpdco-ifiSffíxds cor·? um rendi mento de 60 a 80% í F . f . ‘35- C 0

EXEMPLO 2 (Preparação dg Compostos da Fórmula <Ib>> ·“*> , eiox icarb on i 1 -5-me ti 1 —N—C4'—tr i f 1 uo r om eti 1 ) f e- eca rbox :amida (2, 0 g, ,84 mmo1) } ta 1 c orno f o i 'xem p 10 X 3 D ter i orroen te referido, fôfriF te ί- rahi drofu— foi ir clT/SOci com uma solução de Ο ml de H2S°4 ml de cXgUíâ. . A mis tu ra da reacçã o f o i a gue c 3,OS cH 40 hor ciS S endo ent-ã 0 arrefecida sobre ge lo. 0 1 i en iã .0 f ,i. .1. t-ra do e lavado com i etrah X O P o f ura.no :) e em segu ida c om á guís 0 preci pi ta do foi então A. rano (35 ml) foi seco sob pressão reduzida para. proporc iona.r 1,433 g de 3-carbo~ xi—5—meti 1—N—( 41 -ir i f luorometi 1 )f eni 1—4-isoxazolecarboxamida sob a forma de um monohidrato (77%)t p.f. 226-227°C.

De um modo semelhante, mas substituindo 3-etoxicarbo~ ni 1-S-meti .1 ~N-<4 ·' -ir i f luorometi 1 )f eni 1-4-isoxazolecarboxamida com um éster isoxazolecarboxamida substituído apropriadamente, foram produzidos os compostos que se seguem: :i.) f en i 1 -4- ,i soxazo 1 ec a rboxa- 3- c a r box i -5-me t i .1. -N- (4 ·' - i r :i f 1 uo r orne t mida, p.f. Í44-14S°C; e 3-ca rbox i —5-meti1—N-(4'-met< í 45--14S°C. feni1-4-isoxazolecarboxamidap . .f. . .

De um modo semelhante, foram produzidos os comp que se seguemí *„> co)'d C·xi S 'fíjfiti 2 N (^ c 1 oro 2 f enx1 4 1 soxHsro 10c<?.ròoxíâmxqs ]

3-carboxi-5-feni l~N-<4·' f luorometoxi )feni 1-4-isoxazolecarboxa- mida; e 3-c a rboxi -5- f ©n i .1 -W- (4' -m©tox i ) f en i 1 -4- i soxazo 2 ec a rfooxam i da. D. Alternativamente, uma solução d© hidróxido d© lí tio ¢1,07 g, 26 mmol ) em água (8,-0 ml .’> foi diluída com metanol <50 m 1> e arrefecida até -30°C. A esta solução adicionou-se gota a gota uma solução de 3-etoxicarbomi~5-met.il-N™C4-'-trif luorome-ti 1)feni1-4-isoxazolscarboxamida <6, 84 g, 20 mmol) em metanol <85 ml) durante um período de 35 minutos enquanto se mantinha a temperatura de reaccão a —30°C. A temperatura da mistura da reacção foi deixada subir até -Í5°C durante um período de 2 horas. A hidrólise foi arrefecida bruscamente pela adição de HC2 concentrado <4 ml em 10 ml de água) e a mistura da reacção foi então diluída por adição lenta de 150x ml de água. Após agitação da mistura resultante durante 1 hora a 0°C o produto foi filtrado e lavado com água fria para proporcionar 6,081 g <19,4 mmol) de 3-ca.rboxi-S-meti 1~N~<4 ’ -tr i f luoromeii 1 > f eni 1-4-isoxazolecarboxam-ida <ρ.f. 226-227°C).

A 3 EXEMPLO. 3 (Preparação de Compostos da Fórmula (1c)) A. Uma solução de 3-carboxi-5-íBetil-N-(4'-trifluoro-metil)fenil-4-isoxazolecarboxamida(2,0 g, 6,37 mmo1>, tal como foi preparada no Exemplo 2 anteriormente referido, em CHC1(8,0

O ml) e 1,1-dimetiletanol (álcool t-butílico) (4,0 ml) foi arrefecida até 0oC e tratada com piridina (3,0 ml) A esta mistura adicionou-se gota a gota durante 5 minutos oxicloreto de fósforo (0,73 ml, 8,0 mmol). Após agitação durante 1 hora a 0°C a mistura da rsacção foi vertida para cloreto de meti leno, gelo e 10% de ácido clorídrico aquoso. A camada orgáinica foi então separada, seca com sulfato de magnésio e evaporada in vácuo para dar origem a um resíduo oleoso, que foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (250 g, eluição com acetato de et.i lo/hexano ( 15 ; 35 > > . 0 resíduo purificado foi recristal isrado a partir de éter f-buti1 mstílico e bexano para proporcionar 1,548 g (66%) de 3-C .1., í-dimsti letoxi )carboni 1-S-meti 1-N-C4' — tr i f luorometi 1) f eni 1--4-i soxazo1ec arboxa1i da, p.f. 133 0-134,50 C. B. De um modo semelhante, mas substituindo 1,1-dimeti letanol com i-íemletanol, foi produzido o composto que se segue; 3-í i-f eni letoxi Icarfooni i-5-meti i~.N~C4 ' - tr i f luorometi 1 )f eni 1-4-is-oxazolecarboxamida, p.f. 8S°-87°C. C. De um modo semelhante, mas substituindo 1,í-dimeti letanol com etanetiol, foi produzido o composto que se segue: 3-(eti JiicOcarboni 1-5-meti 1-14-(4' - tr if luorometi 1 )f eni 1-4-i soxazo™ 1 ec a rfooxaro i da , p. f . 9.2 0 -93 6 C. D. De· um modo semelhante, mas substituindo 1,1-dime-t i I etano l c om .1., 1 -d i met i 1 et anet i o 1 e subs t i tu i ndo 3~ c ar foox i -5-me-ti 1-N~<4' -tri f luorometi I >f eni Ι-4-isoxazolecarboxamida com 3-car-box i 5 met i 1 -N- (4 ' - ir i f 1 uororne tox i ) f en i i -4- i soxazo 1 ec a rboxam 1 da , foi produzido o composto que se seguei 3- <1,1 -d i me t i .1 e t i 1 i i o > c a r bon i 1 -5-me t i 1 -N- < 4 ·' -1 r i f 1 uo r orne tox i > f en-~ i1-4-isoxazolecarboxamida, p.f. 80-81,5°C. E. De um modo semelhante, mas substituindo 1,1-dime-tiletanol com o álcool ou tiol substituído apropriadamente e 3-carboxi-S-metil-N-<4‘-tri fluorometi1> feniI-4-isoxazolecsrboxam-ida com a isoxazolecarfooxamida substituída apropriadamente, foram produzidos os compostos que se seguem; 3-C me tox i )carboni .1--5--me ti l-N-<4-·' - tr i f luorometi .1) f eni 1 -4-i soxazo 1-e c a r boxami da; 3-<etoxiIcarboni1-5-meti1-N-C4'-trifluorometi1Ifeni1-4-isoxazole-carboxamida; 3- < pr opox i 1 c ar bon i .1 -5-met 11 -N- < 4' -ir i f 1 uoromei i 1 > f en i 1-4- i soxazo-1ec a rboxam ida; 3-< f enoxi Icarboni l-5-.msti l-W-<4' -tr i f luorometi 1 )f eni 1 -4-isoxazo 1-e c arboxam i da; 3-<feniImetoxiIcarboni1-5-metil-W-<41-tri fluorometi1)feni1-4-iso-xazolecarboxamidal 3- < butoxi ) c a rbon i 1 -S-rmsi i 1 -N- ( 4' -1 r i f 1 uorornet i 1 > f en i 1 -4- i soxazo 1 -ec a. rboxam i da ; 3-(meti 1 tiolcarboni 1-5-meti 1-N-C4 ·' -tr i f luorometi 1 > fsni i-4-isoxaz-οIe c a rboxami daj 3-<propi 1 tiolcarboni 1-5-meti 1-N-C 4' —tr i. f luorometi 1 >f eni 1-4-isoxa-zolecarboxamida; 3-( f eni 1tiolcarboni 1-5-meti l”W-(4·’ -tr i f luorometi 1 >f eni 1-4-isoxaz-ol ec a rboxamida; 3-( f eni Imeti 1 tiolcarboni 1-5-meti 1 -N-í 4 ·' -tr i í luorometi 11 f eni 1-4-i-soxazo1ec a rboxami da; 3-(buti1tioIcarbonil-S-meti1~N~(4;-trifluorometi1Ifeni1-4-isoxaz— o1ec a rboxam i da; 3- (metoxi > c a rbon .11 -5-met i 1 -N- (41 -tr i f 1 uororne toxi ) í en i 1 -4- i scxazo-1ec a rboxami da 3-Cetoxi 1 carboni 1-5-meti i-N-< 4 ·' -tr i f luorometoxi ) f eni 1-4-isoxazol-ec a rboxamida; 3-Cpropoxilcarbonil“5-metii-Nr(4í-irifluor orne tox i)f en i1-4-isoxaz-o .1 e c a r boxam i da; 3-(fenoxi=carboni1-5-metil-W-(4'-trifluorometoxi>feni1-4-isoxazo-1ec a rboxami da; 3-í feniImetoxiícarboni1-5-meti1-N-C4'-tri fluorometoxi >feni1-4-is-oxazolecarboxamida; 3-Chutoxi)carboni1-5-metii-N-C4'-trifluorometoxi)f eni1-4-isoxazo-lecarboxamida;

3~(meti 1 iAo3carboni i-s-msii .1 -N -(4 ·' -ir 1 f luoromstoxi 3 f eni 1-4-isoxa-zo1ec a rboxarn1 da j 3-Cpropi 3, tio3carboni 1-5-meti 1 —N—(4 ·’ —tr i f luoromstoxi 3f eni 1— 4—isox-asolsc3rboxami Ga 1 3-( f eni 1 tio3carboni 1-5-meti 1-14-(4' - tr i f luoromstoxi 3 f eni 1-4-isoxa- 7Γ) Isca rbo xam i i (feniIm et 1Γ i s oxsz :ol© carb« íhut . i 11 i o 3 c, 210 I ©c *3 rbo 'Xtãiffi 1 f 3- \ x—m iorf o 1 i n< *~b i soí; :azo Isca 3~ < 2- ( w > Ν' -d orneti 1 3fe ni 1™. < 2" ( jv í N ·' -d st i 1 3 f sn i 1-4- 3- (Ν’ , N''~ d.i me uo Tom© = ti 1 3fen

EXEMPLO 4 (Preparação de 3-metoxicarboni 1-5-meti I-N-(4? -1r i f 1 uoro meti 1 )f eni l""4~isoxazo.ietarboxa;ysida .· um Composto da Fórmula (Ic ) por transester i f i cação) 3-e iox i c a rbon 1.1 -5-me t· i I -N- < 4' -1 r i f 1 uo r orne t i 1 > f en i 1 -—4-isoxazolecarboxamida <2,103 g), tal como foi preparada no Exemplo 1 anteriormenie referido, foi aidicionada a metanol <75 mi). A solução foi então tratada com ácido £-to luenessui fónico <50 mg). A mistura da reacçâo foi agitada a 52°C durante 72 horas. A mistura da reacção resultante foi arrefecida até â tefiíper«Λtura ambiente e o sol ven í.*e i sv^cíPOI^uIl· £l*d pressa^..· reduzida para proporcionar 1,045 g de 3-me tox i c a r bon i 1 ""5-me t i 1 -N- (4 ·' -1 r i f 1 uo r oms ti 1) f en i 1 -4- i soxazo 1 e-carboxamida, p. f . .1.30-i31 0C. 4 —

EXEMPLO 5 iPreparação.....de 3-(2-hl.droxiet.oxi ) carboni 1 -5~meti 1-N- ÍAIzílííílipí^imMIIímiI^^ k!í?L.,,S2íi^ 3-e tox i c a r bon i 1 -5-me t i 1 -N- í 4' -t r i f 1 uc r orne t .11 ) f en .11 -4-—isoxazolecarfooxamida (510 mg> ,· tal como foi preparada no Exemplo .1 anterior, foi adicionada a etilene glicol (8,0 mi) e alguns cristais de ácido e-toluenessulfónico monobidrato. A solução foi agitada a Í20°C durante a noite sendo então deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura da raacção foi então adicionada a água (50 ml). A mistura da reacção resultante foi extraida duas vezes com acetato de etilo (50 ml), lavada com solução salina sendo então seca sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 produto resultante foi crornato-grafado sobre gel de sílica (200 g, eluição com misturas de acetato cie etiio/hexano) sendo então recristalizado a partir de acetato de ©tilo/éter i-butil metálico/hexano para proporcionar 3-(2-hidroxietoxi )carboni 1-5-meti 1-N-C4 ’ - tr i f luorometi .1) reni 1-4--isoxazoiecarboxamida, p.f. 125~12S0C.

EXEHPLO β (Preparação de 3-etoxicarboniImeioxicarboni1-5-meti1-M-(4J -tr i f 1uorometi 1) f en i 1 --4-,1 soxazo 1 s c a r boxe···· i da ,· um Composto da Fór mu 1 a ( 1 c ) )

Hidróxido de tetramet i1amôn i o puro (250 mg) foi disperso em d i me t i1for mamida (15 ml) e arrefecida a té -12 0 C num banho de acetona/gelo. 3-Carbo.xi~5-.me ti l-W-í4'-tri f 1uorometi 1 )f eni 1-4-iso™ a z o .1 s c a r b ο x a m i d a (775 mg,· 2,47 m.mol > , tal como foi preparada no Exemplo 2 anieriormente referido, foi então adicionada a 5,0 ml de solução de dimeti1formamida. Apôs 3 minutos adicionou”Se bromoacetaio de etilo (4,80 ml) e a mistura da reacção foi agi tada durante a noite sendo entretanto deixada aquecer até á temperatura ambiente. A mistura da reacção foi então vertida para água (400 mi), extraída duas vezes com acetato de etilo (200 ml), lavada duas vezes com solução salina, sendo então seca sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi então cromatografado sobre gel de sílica (100 g, eluiçlo com misturas de acetato de etilo/hexano). 0 produto foi recristalizado a partir de éter t-butil metálico e hexano para proporcionar 510 mg de 3—etoxicarboniImeioxicarboni1—5—meti1—N— -(4J -1rif 1 uororneti 1 >feni 1-4-isoxazoIecarboxamida, p . f . 110-11.1.0C . B. De um .modo semelhante, mas substituindo bromoace-tato de etilo com sulfureto de clorometil meti lo, foi produzido o composto que se seguei 3-meti1tiometoxicarboni1-5-metiI-N-(4'~trifluorometi1)-feni1-4-isoxazolecarboxamida, p.f. 37-37,5°C.

C. De um modo semelhante, mas substituindo foromoace-tato de etilo com bromoacetaio de meti lo, foi produzido o compos to que se segue; 3~metoxi carfooni Imetoxã ca. rboni 1—5—meti 1 ~N— C4' —iri f luoro-met i 1 > f en i 1 ~~4~i soxazo 1 ec arfooxam i da .

EXEMPLO 7 (Preparação dg Compostos da Fórmula (Ia) onde 2 é 2,5-tienilo ou 2 ,· S—f u r a n i 1 o ) A. 11 l-dimsti Isii 1 3f sni 1 )iien~2~i 1II~3~pir rolidi 1 -2-but enamida ( 1,3 30 g), tcà 1 CG mo f oi preparada HíS 0 1 iv a ρ íi.**."" ração 6 ante r ic jr mente Γ© f er i da, foi dis SO vida em c .lor ©X· O d© metile no (ÍO ml: í, arre f 0 C *í. O* O. 3 T. j~ 0 8C e ; tra ts.o a com cl o roo xi m i do- acetat O de et i 1 j ( 1,0 g 3 . Ap hora a 0 o C a mistura reac çao f o i VÊ r tida P<S f 1 f«J ^jí (J {_.< f“! © ©X trai da c: o m c 3. ore to de me tile no Os 8X T.· Γ <& C X· os for am então 3. sv ado s com c lor ato de sód i o aquoso, sendo Í~7 ϊ } t«iO s 0 f’ OS & obre MgSO 4 e e vapo Γ B dos i n v s c u o. 0 resi duo Γ esul- tante f o i cr orna tog rafa do SOb re g el de si I i C B (e1u i cão c om Tií is tu- Γ a çjj ace ta to de e t i 1 o / 1*1© xeno PSF55 . pr opo rcionar 0 í S 3 0 9 de 3-etox :i c a rbon il- -5~msti 3.-N -CS -C4' ~( 1 1 — A ; a d I íi f ler til eti13feni 1 3 ti en ’ jíL ***** •i3.1-4-isoxazolecarboxamida; p.i . 3.32,5-133°C. B. De um modo semelhante, mas substituindo $-15-(4-1 -- (1, .1 ~d i met i 3. et i 1) f en i 3.) t i en~2~ :i. 11 —3—p i r ro .1 i d i 1 ~2~bu tenam ida c om outras butenamidas substituídas apropriadamente, foram produzidos os compostos que se seguem; 3- etoxicarboni 1-5-meti 1 ~N~í5-(4 1-1ri f luorometi 3.1 eni 1 )tien~2~i 1.1 — 4- i soxazo1ec a rboxam i da ί 3~etox i c a rbon .i 3. ~S~me t i .1 -W~ C S~ í 4' -1r i f 1 uorornetox i f en i 13 i i en-2- i 1.1 -~4~i soxazo1ec a rboxam i oa 3-etoxicarboni 1-5-meti .1 -N™l5-(4' -metoxi f eni 1) tien-2-i .1.1~4~i.so.xaz o 1 ec a r boxam i da,‘ 3~e tox i c a rbon .1.3. -5-me i i 1 -N- E 5 oxazo 1 e c a r boxam i da l

-o; 3. o r o f e n .1.13i.1 e n - 113 - XS“ N- ( 4' 3-e tox i c a rbon i 1-5—me 1 e-ca rboxam i da ; n-of eni 1 3iien-2~i 13!- -4- 3-e tox i ca rbon i 1-S-meti 1-N—E5—C 4 ·* -meti 3. f eni 1 3 tien· 1eca rboxami da j 3-etox i c a rbon i 1 -S-met i 1 -N- E S- (31 , &1 -d i me t i 1 í en i 1 3 í- i en-2- .113 -4- i s-oxazo1ec a rboxam i da; 3—etoxi c a rbon 11—5—mstd. 1 —N—£5— (4'' —dl f luorometi 3. í eni 1 3 ti en—2—i 3. 3 —4-1 ^;τ. 3. ecarooxamida ,· 3-e tox 1 c a rbon 13. -5—.me t i 3. —N— E 5- C 4' -d 1 f 1 uo r ome tox 1 f en 11 311 en-2-13. 3 — a:- 1 so.xa.zo i ec: a rboxam i da} 3-etoxicarboni 1-S-meti l-N-ES-C3 ·' -metoxi feni 13 ti en-2-i 13-4~isoxa.z-o 1 ec a rboxami da ! 3-etoxicarboni 3.-5-me ti 1 -N- E 5- C 2 ·' -hidroxi f eni 13 ti en-2-i 13-4-isoxa-zo1ec a rboxam i da i 3-etoxicarboni 1-S-meti 3.-N-E 5-( 3 ·' -tr i c lorof eni 3. 3 ti en-2-i 3. 3-4-isox-azo 1 ec a rboxam i da 3-etoxicarboni 1-S-meti 1 -W~ E S~ (5' -meti 1 f eni 1 3 ti en-2-i 13-4-isoxa.zo-1ec a rboxamida} 3- etoxicarboni 1-5-meti l-N-ES-í 3‘ -clcro-S ·' -meti 1 f eni 13 tien-2-i 1 4— i so.xa.zo 1 ec a rboxam í da e

- i soxazo 3 e c a r bcxam i da. 70 EXEMPLO 8 t i sn i .1 c,; ou 2,- S-íur ani lo Uma s olução de hidróx i do de 1 i t .1 o f o i pr 0 P: íH? rSQ a di ssol- vendo 60 mg de hidróxido de 1 i t i o em i m 1 de a gua ££? e&d X C i OI1S ndo & fíi 1 d ΐϋτ metano 1 . Esta soluç ã o de hidrôxi do de lí t i o f o i a Γ Γ 0 f ec ida até - 20 °C e foi ad i c i onad á uma pasta d e 3- o to x i ca rboni1 —5—m !eti 1- -B- i 5 J. 1 — i -*» dimetileti 1>feni 1 > t i en-· 2-113 -4- i SOX azolec si rbo XSifí; X da (4 12 mg), ta 1 c. orno f o i prep arada n o Exc’ mpi o 7 referi do ante- riormente, e m 3. 5 ml de m etanol . A i»is tura VOSiC Ç cl O T oi então agita da a — 1 o°c : durante 2 ’ horas sendo então ac i d i f i c ada 4- .4. en i.· pH £ por adição de ácido clorídrico aquoso a 10%, seguindo-se lição oe 5 ml oe agua. A mistura resultante toí agitada durante 8 horas a .1,0^C-. Li produto tox enc*ao recolhido por f i xt*ração? sendo então recristalizado a partir de éter i.-butil metílico e hexano para dar origem a dO^ mg de d carboxE» meT,»il M L-d L*1 L1: 1—dxme tileii1)feni1)tien-2-i1>-4-isoxazolecarboxamida, p.f. 225-227°C. EXEMPLO 9

Ei5Í£' 0X0íi*?pIO Í 1 (,:*S t P S. B farmacêulica representaiiva para P r epa r a ç S o de administração c L-ímí.3 formulação a. 1 contendo um composto activo da fórmula Cl), -C 4'-1ri f1uorornet i .1.) f en i I - 4 - i s c pór exemp1o, 3-c arb 'szo Isca rboxam i da. -ms -N™

Quantidade por lD9EedieDtes compr imido, mas.

Composto a c t i vo lactose, seca por spray estearato de magnésio

Os i ngredientes < anteriormente referidos S S O íi*í i 3 t* L·? V B d o s e infi oduz i dos num cápsula de gelatina dura. Outr os c ompostos da f ormula 1), *c*ais c ο ΐύ o o s p vi 0 p a p a. ·“* dos de acordo com Exemplos 1~S, podem ser usados c orno o c ompos to activo ) \ i 4 f_5 ar ação das fi ormulaçóes administráve i 25 po r v x a orai deste exemplo. EXEMPLO 10 f o r mu1ac ão activo da tri fluorome—

Este exemplo ilustra a preparação de uma farmacêutica representativa contendo um composto fórmu.ia C ), por exemplo, *™· carooxi 3 metil M '·.*·\· ti 1>feni1-4-isoxazolecarboxamida.

Uma preparação injectável tamponada para pH de 4 é preparada tendo a composição que se segue!

ÍDS££dÍeDÍ-£S

Compos io a c t- i vo 0} 2 g tíoluçSo Tampáo d© Acetato de òóoio í.0.·4· ri) ml HC1 ( 1.Nq. b, para pH 4 água (dasti.'i.a.da, estéril) q.b. para? 20 ml

Outros compostos da fórmula < 1)tais como os utilizados de acordo com os Exemplos l-S, podem ser usados como o composto activo na preparação de íormuiaçdes injectáveis deste exemp .1. o. EXEMPLO 11 1 1 y 3 t* Γ c; a preparação de uma formulação XViS r a ap1i caç ão tôpic a c ontendo um 1 Ά { τ ) po r exemp1o, 3— c a r ‘boxi-5-meti1-M- 1 —4— i so: xazo1ec a rboxam -ida.

3E3ffi3S lD9£edieQies

Composto ac t i vo Span 60 Tween SO óleo mineral Petrolatum Me t .i 1 pa r aben Pr op i1 pa r aben BH A (h i dr oxi ani so1e fou111a Âgua 0,2-10 q.fo. para pg 100, ÍS 0 0S .--, í“51 V / V * 100

Todos os ingredientes anteriormente referidos, excep-tuando a água, são combinados e aquecidos até 600C com agitação. Adiciona—se então uma quantidade suficiente de água a 60°C com agitação vigorosa a fim de emulsificar os ingredientes, adicionando-se então água q.b. para 100 g.

Outros compostos da fórmula (I), tais como os preparados de acordo com os Exemplos 1-8, podem ser usados como o c omposto ac t i vo exemplo. na preparação ds.s formulacdes tópicas T>|w| 74 EXEMPLO 12

Este exemplo ilustra

prepara cie* de uma íormuL farmacêui ica rep fórmula ( po Γ* ti 1)feni1 -4-i.í c?ox*ai esentativa sxempl o ,· o 1 ec ar bcocamx da . contendo 3-carboxi um composto activo d ,-met i 1.....N— (4 ·' —tr i f I uorome supositório totalizando 2,· 5 grama s é preparado tend í ir, a compo sic-So que se segue! Cg isposto acti v o SÕC > mg wi tepso1 H--1S# equ i. 1 ibr i o + V. ; "..· 1 J. 1 ri. c ér i dos de á c i do sor do V O Çí cr i.* al satur R i ches- Ne 1 son , inc . ., New Y ork .. N. Y . > . Out ros co mpostos da f ór ‘mu 1 a (i j; tal do s de <&c ordo c om com Ex emp 103 1-8, p odem c: o mposi o acti vo na prepar açã o da íS f o rm u1a cSe •J5 C ‘..'Π·''™1' ·“* {“” í1 id"{“*Ί,7. ϊ1 ÍS* ser usados como s para supositôri desce exemp,i.o. EXEMFLO 13 <JÍOM<ÊÀo.-JJl„±'lXQ......Eã£a......âcHvjdade.....Antl-illfl.amaiár,ia.

Este processo é uma modificação de um processo descrito inicialmente por Winter , et ai., Arthritis and Rheumatism (1365), Vol. 3, p. 394-403.

Srupos de tratamento de doze ratos fêmeas CD (Charles River) foram injectados intradérmicamente na cauda com 0,1 ml de uma suspensão oleosa mineral (Sigma) de Hycobacterium butyricum morto pelo calor (10 mg/ml). A administração diária de compostos do invento iniciou-se no mesmo dia. Os compostos foram administrados por via oral num veículo aquoso (0,5 mi./dose). Animais num grupo de controlo receberam o mesmo volume de veículo. No dias .17 a intensidade da tumefacção das quatro patas e cauds foi determinada utilizando um sistema de avaliação em que a tumefacção nas quatro patas foi avaliada de O a 4 para cada para e a tumefaccão da cauda foi avaliada de 0 a 3, de modo â avaliação total máxima ter um valor de 13. Aos animais poliartríticos atribuiu-se o valor 0 quando não se observaram qualquer sinais inflamatórios (tumefacção ou vermelhidão) em quaisquer umas das pequenas articuiaçSes ou grandes ariicuiaçdes. Atribuiu-se o valor 1 aos animais apresentando ligeira inflamação, 2 para o edema moderado, 3 para o edema grave e 4 quando presentes adernas muito graves. Atribuiu-se o valor 0 â cauda quando não se observaram sinais de edema ou de tecido necrôtico, 1 quando os sítios de injecçSo do inóculo e tecidos circundantes imediatos apresentaram edema ligeiro, 2 quando aproximadamenie 1/4 da cauda se apresentou quer inflamada quer com tecido necrôtico, e 3 quando mais de 1/4 da cauda apresentou apenas edema grave ou edema e necrose. Além disso, os animais são sacrificados sendo determinados os pesos P:0 y* c 0Γ; t-Ciís, 1 foi cal cu das paias traseiras de cada animai e a inibição aumento induzido peio adjuvante no peso da pata para cada grupo de dosagem com os resultados que se seguem

Material Dose Peso % de Teste Csag/kg) AvstX _ Pat-a Post. InibioSo

Con t ro1o No r ma1 1SS3 + 63 — Controlo Positive 15 + 5 :-i07:-i 4- 6*0.4 - A 20 1 ± .1. 1618 X 70 102 10 1 ± 0 1613 ± 43 103 3 3 i 6 2280 ± S80 •56 B 2,6 í ± 0 .1.600 ± 110 104 0,3 7 ± 4 2114 ± 483 68 A 3—Ca rboxi —5- meti 1-N“~Í 4 ·' - tri íluor oro© ti i 's r ©n i 1 -4— i. SOXcíZ boxam ida B 3-Carboxi-5- metil“N-C4í" trifluor ame to ) f er) i 1 —4“ i SOXct c a r boxami da Controlo normal; Ratos que r ©ceberam apen w» /·*» rr,\ ,·^ veiculo, se»? induzida. nça

Controlo Positivo? Ratos que receberam veiculo sendo a doe induzida por Mycobacterium butyricuro. EXEMPL014 ÍSaSfrÍQ SiS MlVfl3L_qoantoà Açtividacje Iwunosguppassora)

Este processo constitui uma modificação da "Técnica da placa de asar para reconhecimento das células produtoras de anticorpo," um processo inicialmente descrito por .Jerne, et al. C Ce11-bound An t i bod1es. Amos and Kaprowski editors (Wistar Institute Press, Philadelphia, 1953) p. 1093.

Srupos de tratamento de seis ratinhos fêmeas CD_.. 1 (Charles River) foram sensibilizados com células glóbulos vermelhos de carneiro 1x10’"' ("SRBC"). A administração diária de compostos do invento foi iniciada no mesmo dia. Os compostos foram administrados por injecção a ratinhos oralmente por introdução até ao esiomago com compostos contidos em 0,1 ml de veiculo. Animais num grupo de controlo receberam o mesmo volume de veiculo. Quatro dias apôs a inoculação de SRBC, os baços foram dispersos em homogeriizadores de vidro. 0 número d© células com núcleo ("WBC") f.oi determinado e a suspensão de células do baço foi misturada com SRBC, complemento de cobais © solução d© agar a 0,5¾. Porçâes aliquotas da mistura anterior (0,1 mi) foram introduzidas gota a gota em guatro guadrante-s separados d© uma placa de Petri e foram cobertas com coberturas. Apôs duas horas de incubação a 37°C, foram contadas áreas de hemôlise em roedor das células formadoras de placa ("RFC") com um microscópio de dissecção. Foram calculados os WBC/baço, RFC/baço e PFC/10& ygC ("PPM”) totais para cada baço de ratinho. As médias aritméticas de cada grupo de tratamento foram então comparadas com o grupo de controlo tratado com veiculo a fim d© determinar a actividade ?munossupressora com os resultados que se seguem!

Efeito dos Compostos da Fòrisula I sobre a fieracâto de Células Formadoras de Placa

Material Dose RFC/Baço % % Teste mg/fcg (X.10“3> Inib. PPM Inib Ve ícul o Controlo - 376 ± 84 - 53*”í" *1 1 F.F. - A do so 25 ± 16 33 0-3 *74-1 A ·&· Λ / «!· iU 34 £'·...· -I ;"J; 142 ± 72 62 1051±531 10 231 ± 181 39 1300.1: .1.124 4-4 B do P.O 32 ± 33 32 2741:230 O *“« £x. 13 2S 1 02 130 57 1455±1035 57 10 144 ± 89 61 1325±396 61

EXEMPLO 15 i. Ensa i o íld. ^ ,,,qyM^,a^,Ly.,YÍdgçte 1 munossupressor a)

Este processo constitui uma modif.1 caçi'o do ensaio tal como foi descrito em Brunnsr , et al . , 1 D3 u D Q .1Q a X (1968), Vol . 14, h

Grupos de 4 ratinhos fêmas C.57BÍ/S CH-2'") foram .injec-- f"i tados intraperitonealmente com 3 X 10" células de mastocitoma Ρ815 viáveis em 0,1 ml de solução salina tamponada com fosfato, fi administração diária dos compostos do invento foi

Dez dias depois das cacios sendo os seus dados a partir do o teci do c i r c undante SUSPfêílSíOS num meio de ensaio consistindo em MEM - 10.X S 0 Γη Λ“ -giu™ tamina ou bica rbonato d e s õ d i o ,· s o r o b o v i no fetal 1ΠΘ. c tivado pí™,} o calo r a .10%, i~g1uiam i na í 2,0 mmo1), p i r uva to de sód i o C í, 0 mmol), amino ácidos não essenciais de MEM (0,1 mmol), solução de bicarbonato de sódio (1 mg/rnl), solução de gentamicina (0,0S mg/ml) e 2—mercaptoetano1 (0,05 mmol). Os esplenocitos foram contados e diluídos no meio de ensaio para 16 X 10*”' células por ml sendo feitas séries de diluições realizadas 4 vezes. Três porçdes aláquotas <0,1 ml) de cada diluição foram colocadas em recipientes de placas com 96 recipientes com fundos em U. Células de mastoc i torna alvos P815 foram preparadas como se segue! células

15 foram re colhidas com um a densidade celular células por ml. As célul as alvo foram 5 ‘ecolhi- ação e /, X 10'"' células for am incubadas a 37'0 C durante 2 horas em .1,0 ml de meio de ensaio ao qual se adicionou uma. pequena quantidade de solução 1,0 mCi/ml de solução de cromato de sódio (0,1 a 0,2 mi. A? células alvo marcadas t oram então recolhidas e lavadas duas vezes por centrifugação através X* do soro bovina fetai . As céxuxas s 1 vo foram então ressusp'ensas em 2,0 ml de meio de ensaio, contadas, e ajustadas até uma concen-

CJ tração de 10'“ céluias/.ml. A suspensão de células alvo (0,1 ml) foi então adicionada a cada recipiente das placas com recipientes contendo os esplenocitos. Foram atingidas relações entre as células ©fectoras e as células alvo de 160!1, 80!1 e 40!í.

Recipientes adicionais foram incubados com 0,1 ml de meio de ensaio mais células alvo a fim de determinar a libertação expontânea do marcador. Os produtos flutuantes de todos os recipientes foram recolhidos e contados num contador gama. ft ciioioxicidade especifica P!ercent.*ual foi deteíOninada p*ela eguacão gue se segue! 81 c pm / amos i r a- 3. ifoer ia. c ão expon tânea % citotoxicidade = 100 __________________________________ \ $ mc' - Iibartacão espontânea :φ: contagens por minuto ¢¢: contagens máximas por minuto

Os compostos do invento revelam activida.de imunossu-pressora como se segue;

Efeito de Compostos da Fórmula I sobre Qeracão Células T Citolíticas % Citolise .Material Dose Relação Efecto? •a/Alvo SP # Teste mg/kg/dia. 160: i 80; 1 40 ;l Supressão Ve i c u1o Controlo “ 71 ±9 48±9 43±3 - A de so 27±4 í 0±4 10±4 •“r / Ex. 13 •“j 2“ 1 Ç·, *r* ] 10±3 7±4 80 ίο ‘3 /j (4n J t •Ζι* ώ, >.,* í S± í 4 SI β4±8 44±3 ·": O £e 18 EXEMPLO 3.6 (Toxi cidade dos Compostos da Fórmula I)

dos A e Εί do E X^FfíP lo í 3 t o r a m Si CJ ministra cios 1 5 r atos ma chos e a 5 rat os f êmeas ΡΟΓ em no ve grup os. As» d oses par B. O s Compos tos !0 mg/ kg/dia e de O / 10, 30 e 50 mg/kg/ d i a . morr 0Γ«δΓί*ί OU es t o. v b m .mor ibun íj o s entre o s S im 10 ou 20 rng/k g/di a do Compos to A. T rês S fÕ Λ C -h O S fíiG rrer am ou ficar iíjií"lí .mor ibun dos ou 50 mg/kg/ d x a do C omposto o Ϊ».* J respectx v a. ***** C íãdS um c oíTíP os to por 1 macho 0 po r 1 f ê moB i diàr i Θ.ΓΓίΟΠ t-O Compos tos A ou B durante 14 loses Ο Γ & is f oram de 1 . 3, 10 ou 30 mg/ kg-·· A e* 3, 30, 30 ou 100 mg/k g/d ia para O para o Composto B.

Todos o e /.3 d.XSS de OOSS.g: cias 5 fêmeas © 2 11

Ho\

Oofiípor» to E‘.

AFridoS OS C íJilisfS ·'—(UiB S"t‘tÍHr}v5:i?yi ’J$0 Fifg/i\ g / d λ Si do OOÍíf^OíB Lo A morreram após 12 ou 13 dias de administração. A debilidade geral dos animais que receberam 100 mg/kg/dia do Composto B foi atri-buxda a enteropacia mas π a o ocorreram mortes neste grupe*. kiao τoram observados efex oos reiac xonados com o compos to em cies após 2 semanas de administração oral. com 1, 3 ou 10 mg/kg/d.ia cie Composto A ou 3,· 10 ou 30 rog/kg/dia de Composto B. E f e i tos a t r ó f i c os r e 1 a c i onados c om c ompos to (a t r o fia dos gang .1 i os linfáticos e da medula óssea) e efeitos tóxicos ígastroenteropa-tia e sequelas afins) toram observados em caes recebendo 30

mg/kg/dia de Composto A ou .1.00 mg/kg/dia de Composto B, vamente. respec ti

EXEMPLO 17 (Preparação de um Sai) cida até -íS0C. Adicionou-se a est i Sal f de hidró X i cio de li 150 fí’f I der metan ol e 0 Γί'ί istura cie reac 1 -5- meti 1- N- ( 4 ·' —tr i f mmo 1 ) em 250 m 1 de íjma ciL4)is.)*‘íf.-i3 minutos. A m.istu'a cia P0«scçâ.o 0 a011aoa a durante .1. hora e o solvente é removido sob pressão reduzida à te para dar o ri sem a. uroa. í^as sa sem 3. —sb 13 da. fj seco sob um vácuo de 0,02 mm à temper a tur *a ho Γ (HíS 3 fim de remover todos os solventes par líâ ss d© SS j. Q© 1 i i i o.

De um modo semelhante, são preparados po t-áss i o e te i r ame t i 1 amón i o . ; t r ame t i1amóni o é B. AI ternativamente, o sal pr©p0. rado a partir de equival· xi-5- meti 1 -Nr(4'-i? 1 i f J, uo rome i.· hidró X 3 do de tetras •eti 1 amónio com remoção dos solventes sob n ies es toi qu i oméi r i cos de 3-c a r bo~ xi >f eni l-4-.isoxazolecarboxam.ida e em metanol aquoso sob arrefetimento vácuo.

Claims (3)

1. SiLIviMimÊâiS; 1®. ·- Processo para a preparação de um composto da fórmula <I> ϊ

   .1 4 4 R" é “OR (onde R ê hidrogénio,· alquilo inferior, hidroxialquilo i n f s r .i. or , f en i lo, f en i 1 ~s. 1 qu i 1 o i n f er i or , ou ™(CHY onde n á um número inteiro de 1 a 4 e Y é ·*· ·"* z: e c morfolino, -SR'"', -CCOIOR'"', ~CCO)iMCR“'ou -M ' < R ) ._,X , em que R'“' é a 1 qui .1 o i nf er i or , c ada R’"' é independentemente seleccionado de entre hidrogénio ou alquilo inferior, e X ê halogénio) ou -SR-' (onde R‘ é alquilo inferior, feni 1-alquilo inferior, ou ~(CH..,) ω onde W é -NÍR*).., ou -N+CRb)..sX“, s n, 1 ϊ £t· V.’ R~’ e X são tal como foram previamente definidos); ou o grupo R^-CO- está substituído pelo grupo -CN; R'1’ é alquilo inferior, f eni lo ou f eni 1-alqui lo inferior; s R‘ e halo,hidrox;· , alquilo inferior, alcoxi inferior, benziloxi, q q C101 OR ~ onde R'" é tal como foi previamente ha 1 oa 1 qu i 1 o i n f e r i o r , ha 1 oa 3. c ox 3. inferi o r , ou ~C i U .> UR ~ o definido; e Z é uma ligaçáo, 2,5-tienilo ou 2,5-furanilo; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável; t caractsrizado por compreender um ou mais dos passos que se seguem a) a cicloadição de uma fonte de N-ôxido de cianogénio ou de um éster carboxílico de óxido de formonitrilo num composto da fórmula < E);

   CE) em que R" é alquilo inferior, fenilo ou feni1-alquilo inferior; R'"' é halo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, benziloxi, haloalquilo inferior, haloaieoxi inferior, ou ς _ c; -€(0>0R‘~ onde hf" é alquilo inferior; Z é uma ligacáo, 2,S-tienilo ou 2,5-furanilo,1 e 07 07 1 da fórmula Cl); composto da; fórmula C .1) 1 4 em que R“ è UR' lo inferior hidro xi a 1 qui1o i nf e r i or; 1 o i n f e r i o r e R"h RJ e ώ têm os s i gn i f i- ! referidos •J , Ο Λ _Γ*Γι r_.« i\ L* "-» 0 subst i tu x do c om iar um ácido livre da f ôr mula Cl); L é um grupo separável] para formar um isoxazo1 b) a nxorólxse de um ~r:w c) a conversão de um éster da fórmula Cl) num outro éster da fórmula (1); d ) a. c o n v e r s <S o ae um coispusto da TÓrimui.a *. 1 .r no sal composto da TÓrmuj.a 1 j. ).! fórmula Cl) num a conversão de um sal oe um composto o a outro sal do composto da fórmula Cl); 1 f ) a libertação do acido livre da fórmula Cl) em que R" e hidroxi ou R'"' é hidroxi por acidificação de um sai de um composto da fórmula Cl); g) a esterificação de um composto dai fórmula Cl) em que é 1 hidroxi ou R“-CD á substituído coro ciano para formar um éster de um composto da fórmula Cl); h) a aIquilação de um hidroxi no ha1oa1coxi inferior da fórmula CI)j ou da fórmula C I ) 0l*i*í H ώ omposto a1c o iX x inf&rior Ol-í Cl)j ou o da; fórmula C I ) STÍ! ^140 R é benziloxi no correspondente composto hidroxi; a alquilaçlío com um composto da fórmula f/"'a Cem que X é 4· .4· . . LCR o R e \ •..-.H..... .· V onde n e um número £ <* n £ inteiro de 1 a 4 e Y é ••NCR“’)em que cada. R~‘ é seleccionado halogénio © R"'' ê alquilo inferior) de um composto da fórmula 1 <I) em que R‘ independeniements de entre hidrogénio ou alquilo inferior .. 1 . - - 7 „. 7 . . . p,. f. íou R é -SR' onde R' é — (CH...,) W onde W e —NCR'")- e n e R'“ .4 n .4 slío tal como foram previamenfce definidos) para formar um sai J» Çt «« de amónio quaternário tendo o grupo -N CR“ >..,X ou k) a alquilação de um ácido livre da fórmula 11) com um agente de alquilaçáo da fórmula XCCH.-,) Y onde X é halogénio e Y é r r 4 n -SR" ou ---CC0)ORpara formar um composto da fórmula (I) onde R R Y ê fc>R ou — C (U .i UR . 3Ê. — Processo de acordo com a Reivi ndλ c a c ’ ter i zado por se preparar um composto em que R1 é -OR 3â. ~ Processo de acordo com a Reivi ndicac ter i zado por se preparar uirn compos tο em 4 R é a1qu i1o i n f sr i ovl ou ~ (CH._ \ V , ·;* * n c a r a { 4.ΐϊ. - Processo de acordo com a Reivindicação 1,· 2; ou 3j caracterizado por se preparar um composto em que R'~' é alquilo inferior. ε! ^ — p r o c e 3 s o de ac orcio c of·' a ; Rei vi ndi caça o 4; ca. r a. c t/0 Ϊ 'i zado por 30 preparar um compost o em que RZ é meti 1 o. RS . — p rO C 033o de acordo c om a Re ivind i caça O 1 , 2; 3; 4 í ou S, carac ter izado p>: :>r se prep a r a r um c OuípOS to em mC-í0 P. 30 encontra na posicâ‘o--4' e é alquilo inferior,· alcoxi inferior, haloalquilo inferior ou haloalcoxi inferior.

   7§. " Processo de acordo com a Reivindicação S, carac- - 3 . terizado por se preparar um composto em que R“‘ é 4' í , í-dimeti 1 — etil), 4J-metoxi .· 4'-irifluorometilo ou 4J-trif luorometoxi . SI. - Processo de acordo com as ReivindicaçSes i a 7, caracterizado por se preparar um composto ©m que Z é uma ligação. SI. - Processo de acordo com a Reivindicação 3, carsc-terizado por se preparar um composto em que R*' é alquilo inferior © Z é uma ligação. iOs. - Processo de acordo com a reivindicação S, 3 cara.cterizado por se preparar um composto em que R" se encontra na posição-4'e é alquilo inferior, alcoxi inferior, baloalquilo inferior ou hsioalcoxi inferior. 3..1.1. - Processo de acordo com a reivindicação 10, •j 2 caracterizado por se preparar um composto em que R" é -OH, R é 3 .metilo, R‘~ é 4'-t-rif luorometi lo, nomeadamente a 3-carboxi-S-m©-t-i 1 -N-C4 ·’ "tr i f luorometi 1 > f eni 1 -4-isoxazo 1 ecarboxamida .
2. 121. - Processo de acordo com a Reivindicação 10, 1 3 caracterizado por se preparar um composto em que R“ é -UH, R“ é meti lo, R‘"'‘ é 4,-trif luorometoxi, nomeadamente a 3-carboxi-S-me-ti I-N-(4·' ~tr i f luorometoxi ) feni Ι-4-isoxazo.lecarboxa.mida.
3. 131. - Processo de acordo com a Reivindicação 10, carac terizado por se preparar um composto em que R~ ê -OH, R“'“ é metilo, R"'" é 4í~meioxi, nomeadaments a 3-carboxi-S-meti - -•metoxi )f eni 1-4-· i soxazo lec ar boxam ida. .1.41. - Processo de acordo com a Reivindicação 10, carac terizado por se preparar um composto em que R'l~ é -0H, R'!~ é 30

   meti lo , R’-· e & — C .1., 1 —d i met i 1 et i 1) , norosa da mspts a 3”carboxi-5~me- ti1—N- C4 ·’ "C 1,1- •d i me i i 1 e i i 1) f en i 1 -4 -isoxazo 1 ec&r hoxam i da. 1 - Processo de acord ÍO C ΟΓΟ a R·Ξ,: x v 1 iio x c a ç ao x ? i^a vi a a prepar a do CÍís? L- sm composto da fórmu ila (Ia) ϊ Οί'ύ que ci η i Λ Λ R'"' é RΛ-00--em que R"' é ™0R“ onde R** é alquilo inferiorJ ou o 1 grupo R"-C0- està substituido pelo grupo “CM: R11"' é a .1 qu i 1 o i nf e r i o r , f en i 1 o ou f en i i-a 1 qu i 1 o i nf er i or; R’"' é halo, hidroxi, alquilo inferior, aicoxi inferior, benziloxi, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, ou c; R —C(0)0R" onde R“ á alquilo inferior] e 2 é uma ligado, 2,S-"iienilo ou 2,5~furanilo] carac ter iza.do por o referido com poeto da fórmula CE) ser feito 5'sagir c:om um composto da fórmula CF)! Cl i C___MOH Ν. Γν \ ΟII C—Ν—Ζ Η

   Cia) .)1

   em que R" 4· R -O-CO·" ου R*-*1 ê alquilo inferior, para formar CM um composto oa fórmula Cia), l&ã. -- Processo de acordo com a Reivindicacão 15, s preparação oe um composto da fórmula, C Jd) í o

   ΘΓ·'ί 1 R ê‘ — OH,í R'1" é alquilo inferior, fenilo ou fenil-alquilo inferior,' R-· á halo, hidroxi, alquilo inferior, alco xi inferi or, benz ha i oa1qu i1o i n f e r i o r, ha1 o a. 1 c ox i inferior "CCO)OR’“’ onde R'“' é alquilo inferior.! e Z é uma ligação, 2,5~tienilo ou 2,5~furanilo; ou de um seu sal tarmaceuticamente aceitckvel caracterizado por compreendr a hidrólise de um composto da fórmula Cia) 4

   eiri que é R*-CO~ ou -CN i . _4 , _ 4 R è -UR onde R' é a .1 qu i 1 o i n f e r i o r ; R’ é alquilo inferior, fenilo ou feni 1-alquilo inferior,: R"' é halo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, benziloxi, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, ou R R "CfOlOR" onde R’“ é alquilo inferior; e Z é uma ligação, 2,5-tienilo ou 2,5-furam lo’ para. formar um composto da fórmula < I.b> . .1.7.1. - Processo de acordo com a Reivindicação .1.5, a preparação de um composto da fórmula (Ic):

   (Ia)

   em que 1 4 A R" é -UR (onde R' é alquilo inferior,- fenilo, fenil-alquilo inteiro 3. nferior, ou L-H,.. ) V onde n e um numero »·* V** •A» * * de .1 a 4 e Y é morfolino, -C( G >NC R", ou -NCR'").., em que* cada R e 3. ndependen temente seleccionsdo de entre hidrogénio ou alquilo inferior) 7 7 ou -SR' (onde R' é alquilo inferior, feni1-alquilo inferior ou. ... s -(CH,.,) W onde y é -NCR").-,, e n e R‘ foram previamenie def inidos); ia o tal c omo R*~ é alquilo inferior, f eni lo ou feni1-alquilo inferior; R’"' é halo, hidroxi , alquilo inferior, alcoxi inferior, benzi loxi, ha1oa1qu i1o inferior, ha1oa1c ox i inferi or, ou P, P. -C < 0 > 0R’“ onde R'~ é alquilo i n f e r i o r; e Z é uma ligação, 2,5-tienilo ou 2,5-íursnilo; caracterizado por compreender a esterificação de um composto da fórmula (I.b) ; R3

   C—N—Z i H R** CIb) em que λ

   q ·ί Η é R "“·ί.·'ϋ ου Rê -OH; é alquilo inferior, feniio ou feni1-alquilo inferior; R'"·' é halo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, benzilox:i, ha 1 o a 1 qu i 1 o i n f e r i o r , ha .1 oa 1 c ox i i n f e r i o r, ou F. F, -•COIOOR’" onde R‘“ é alquilo inferior] e 2 ê uma 1i gaçlo, 2,&-i i en i1o ou 2,5-f urani1o] ou de um seu derivado reaciivo, com um excesso de um álcool da A A fórmula R ΌΗ ou de um seu derivado reaciivo em que R' é alquilo inferic >r, íen i .1. o, f en i 1 -a. '•-•C,·? .1 1 o i π f © r i Ο r ou — < ch.™,: ) V onde n é um Ίι! número inte.ir o de 1 a 4 O Y é m Ο r f oIi no, -CC0 ) N .· o& · ' l*. 4 / , OU "“ÍH ( R “ ).... em que cada R S é i nde pendente me π ΐ· © s o 1 © c c 3, ο η©, d o d© ΘΤί t re hid rogé— nio ou a1qu i1 o .1 n íf er i or] ou c om um t-io3. d a fórmula “7 o' c 1 \ Ή ou e om um seu der 1 i vado r ea c i i vo em que 'y R é 0.1 5·-] 1:1 1 1 o inf er ior 1 . f € •n i .1. --a 1 qu i 1 o F. tal i n f e r i >" >r ou - ( CH„ ) w onde y é — . . . _ NtR a n s R" c orno foram previamenie definidos, para formar um composto da fórmula (Ic). 18.1. - Processo de acordo com a Reivindicação 19, para a preparação de um composto da fórmula CIc > OII 0 II N ΊΠ I H C—N-Z

   (ic) ΈΓ x. Λ Λ

   ©Ιϊι qU0 i ri f e r i o r ou h i d r ox i a I qu i 1 o i n f © r i o r I . ,1 .....4 .4 R & -UR onde R & a iquil* é a 1 qu i 1 o :!. n í © r .1 o r ,· f en i 1 o ou f en i 1 -a 1 qu i I o i n f e r i o r ,* i, alqu ri lo i Γ: 1’ © Γ j, Ο Γ ; Θ, 1 co xi inferior .s. oa 1 qu x lo i nfer ior.. ha 1 oa1qui1o i q i. 0 )UH" onde R*"* é alqui lo inferior; e Z é uma ligação; 2,S--iienilo ou 2,5-furaniloj ca rac ter iz ado PO Γ compreen icl© r a r©a cção d© um compost o da f ô rmul a. i I & 5 OU G8 um SSrU deri vad d reactiv o co Γ(*ί um c ofi;pOS t.·O da f ó rmul a. R4 OH ou de um seu derivado i reactivo ©í/í que R4 é hidro xial qui lo o U al qu i Λ O in f © Γ X or . na presença de um C S. t.· a I x SisiQO r âc id O, Γ a f o 1* Πί«ΐ r u Ifift comp !OS to da fôrm fU 1 a (I c >. 1.9 a. - P rocssso de acordo C ΟΪΪΙ 3 Re i v indicar *ί«— 1 Clt.» A s; par a 3. pre pa r a ç «O d is um c omposi •o da fôrm ui a (Ic ) !

   Cic) ©m qu© F< o ~uh! ono© R © c· ii.....1 V ono© vi © um numero xnt'©iro u© z n 1 4 1 R -SR ~

   R'· -C < 0 ) OR"' alquilo inferior R*“ é alquilo inferior, fenilo ou f eni 1-alqui lo inferior; R'~‘ é halo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, benziloxi, 5 haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, ou -C(0)OR onde R R" é tal corno foi definido previamsnte; e é uma ligação, 2,5-tieni lo ou 2,5-furanilo,’ carscterizado por compreender a reacç&o de um composto da fórmula nio e R” ê tal como foi definida composto da fórmula (Ic>. anteriormente, para formar um I.b') com um agente de alquilação da fórmula XR** onde X é ha 1 ogé->· 4 Processo de a c u ‘do com a Reivindicação 15, para a preparação de um composto da fórmula Clc);

   £τ!ϊί que R1 4· é -OR (onde R'"*' é -íCH._,) Y onde + ... e Y è —1Ί (R y..... X em Π é um número inteiro de 1 a 4 que cõidcii R e i ndependen temen- te seleccionado de entre hidrogénio ou alquilo inferior e X é haiogénio) ou “SR7 (onde r' é -CCH..,) W onde W é -N+CR°)^X e η, X e Rb são 2 n o tal como foram previamente definidos); R"" é a 1 qu i 1 o i n f e r i o r, f en i i o ou f en i 1 -aqu i 3. o i n f e r i o r; Ré ha 3. o; h i d r ox i, a 3. qu i 1 o i n f e r i o r, a 3. c ox i i n f & r i o r, bens i 3. ox i , ha .loa 3. qui. 3.o inferior, haloalcoxi inferior, ou alcoxi inferior carbonilo; e Ξ é uma ligação, 2, S~iieni .Io ou 2,5~f urani lo; caracterixado por compreender a reacclío de um composto da fórmula CJ.t) em que RJ' é -0R4 (onde R^ é ”(C!-l.-t3 Y onde n é um número Í-. "* * inteiro de .1. a 4 e Y é ~N(R''"' 3onde cada R'"' é independentemente 1 seleccxonado de entre hidrogénio ou alquilo inferior) ou R“ é -SR'' (onde R* é -<CH..,) W onde W é -NCR’"-).™, e π e R& são tal como Π Sl foram previamente definidos); R“ á alquilo inferior, fenilo ou :-í fenii-alquilo inferior; R” é halo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, ou alcoxi inferior carbonilo; s Zé uma ligação, 2,5-tienilo ou 2, S-f urani lo, com um composto de alquilaçã.o da fórmula RÍ;"'X onde X e Rc‘ são tal como foi definido previamente para formar um co.mpos™ to da fórmula (.Tc). 21 .§. ~ Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, nomeadamente para o tratamento de perturbações autoimunitárias, tumorais, inflamatórias, associadas á dor, e estados patológicos ou perturbaçSes/estados patológicos que requerem tratamento imunomodulatório ou antiproliferativo ou a diminuição da rejeição do aloenxerto ou do enxerto-versus-hospe-deiro, caracterizado por se incluir na referida composição um sxcipienie íarmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um composto da fórmula (I): t

   ,κ3Ci) em que „ tíf· iP ί t--.\ r.A xnrerlor, « i 11 i no^ _.„5 -SR ,b. v*“ J t em qu inferior, hidro a 1 1 j. O -a. 1 qu i 1 o inf er i or, ou :.· inteiro ue a 4 S V C 3RS, -CC CONCR fi '} ... } ou 5 1 é B. 1 qu i 10 inferior , cada R* CJ.0 1e c ci ona do de entre hid rogé” nio ou alquilo inferior, e X é halogénio) “7 ”7 R Conete R* a1qui1o i r sf er ior , fsnii- -a 1 qu i 1 o inferior, ou ” (U V y onde tí M é -MC 6. R )OU «Cw + f, -N CR”> .-.X , s n. R° s X o T.'tíi i-i ·„.».π*í_í i foram previ a.n '•ente de f i ni dos 1; ou o grupo R·~ϋ0·-·· está substituído pelo grupo -Cf.!; K' ώ alquilo inferior, fenilo ou feni1-alquilo inferior; xi, alquilo inferior, ale o; <i inferior, benzi loxi, ha1oa1qu i1o inferior, ha! ί oa1cox i i nfer i or , ou F. q —CÍCOOR” or ide R'~ á tal como foi previ aments ostinido; e

   iC é? U m a .1 i 9 ir.1. Ç á O , 2, S~tieni,].o ou 2,5-f urani lo, ou de um seu sal fermacsutica.mente aceitável. 22§:. - Método para o tratamento da doença auto imunitária num mamífero,· cracaterizado por compreender a administração a um mamífero necessitado desse tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula í1>;

   θίϊί 1 . _„.4 . . „.4 . , . R êí —UR tonas R â hi· i n f e r .i. o r , f en i 1 o n mor το11no, ~i- h i * ·· r·*.'-1 v or i h i dr ox i. 3 lq u i 1 o lo inf s M «í l ΟΓ ou i r o de l «V Λ V é ~-Cí 0 > M ( DS t \ )_s í OU infe •r ior / Ciã da Rfe de entr 0 í~. ^ i I 4. dr OÇ}é“~ mo ou alqualo interior, e X è halogèmoi 7 7 ••SR' (onde R'' é alquilo inferior, feni 1-alquilo inferior, ou --·( CH . W! onde W é —N< R~' >ou —N ‘ (R^~‘ ).-,X , e n, í~« n R" e X são tal como foram previ a.mente definidos)! ou o grupo R -CO- está substituído pelo grupo ~CM; .k

   XV R*· é alquilo inferior, feniio ou fenil-alquilo-inferior; R’"^ é halo,hidroxi, alquilo inferior/ a 1 coxi. inferior,· benziioxi, κ κ -Ci U)OR~ onde R" è tal como foi previamente haloalqui 3. o inferior, haloalcoxi inferior, ou —C ( 0 ) O.R'~' or definido; e 2 é uma ligação, 2,5-tienálo ou 2,5-furanilo; ou de um seu sa 3. farmaceuticamente aceitável; sendo a gama de dosagem quilograma de peso corp 30 mg por quilograma de de composto acf 1 vo oe o, O.k a ioõ mg oral por dia, de preferência de 0 peso corporal por dia. ρο r 4 ci 231L - Método para o i aloenxerio num mamífero, caracter tração a um mamífero necessitado dade terapeuticamente eficaz de u ratamento de uma rejeição izado por compreender a a desse tratamento oe uma m composto da fórmula (I) QS UCii dm i nis- quanto.-

   e(Tt que -,4..., . . R è h i q r ogèn i o, a 1 qu i 1 o i n, b#ror, inferior, f i 1 o, , f en i .1 -a 1 qu i 1 o -ÍCH...J Y onde n é um número inteire k! n hidrox ia1qu i1o inferior, ou de 1 a 4 e Y é k

   mor foi ino, -SR5, -CÍOIQR5^ -C<CO NCR* ou -N' <Ru),-,X ,· em que R° é alquilo inferior, cada R1"' é independentemente seleccionado de entre hidrogénio ou alquilo inferior? e X é halogénio) ou -SR’' (onde R"' é alquilo inferior, feni 1-alquilo inferior, ou -(CH...0 onde W é ou —N ‘ , e n, ) i j.'!. ·™* R"’ e X são tal como foram previamenie definidos); ou o grupo R'1'-CO- está substituído pelo grupo -CM; ? fC é alquilo inferior, íenilo ou feni1-slquilo inferior; R'“' é ha 1 o ,· h i d r ox i , a 1 qu i 1 o í n f e r í o r a 1 c ox í i n f e r i o r , bens i 1 ox i , ha1oa1qu i1o i n f eri or, ha1oa1c ox i i nfer i o r, ou -C(0)0R° onde R° é tal como foi previamenie definido; e 2 é uma ligação, 2,5-tienilo ou 2,S~furanilo; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável; sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,02 a 100 mg por quilograma de peso corporal por dia, de preferência de 0,4 a 30 mg por quilograma de peso corporal por dia. 24ã. - Método para o tratamento da inflamação num mamífero, caracterizado por compreender a administração a um mamífero necessitado desse tratamento de uma quantidade terapeu— ticamente eficaz de um composto da fórmula (1); * * 0ΓΠ C|Ufi. ..,.4 .

   .R3 (I) ! hidr ogéni O ; al qu i 1 o i v) f 0 r i c ‘Γ; H i d r o>í i a lq u i 1 o ior, f en i lo f en i l-alqui .1 O inferior OU •i V ..... tj nde n Ufft número int-ei ΓΟ de 1 a 4 & y é . Π C, Π P. 11i no, -s R" ™C C 0 >0R’~ , ~-f: ( 0)iM(R'· } ou ç F. -- í~* ' > ,_,X O ; 0f;i qu e R & H 1qu i1o i v\ 4· !ÍI C ’ J% 1 Ο Γ ; C <K R“ íepend entem en y. 0 íH> 010 cionado de entre hi dr ogé- nio ou alquilo inferior» e X é na.logénio) 7 7 ou -SR'' (onde R'* é alquilo inferior, feni 1-alquilo inferior, ou — (CH._()vW onde W é —NCR").-, ou —M (R),_,X , e n, λ. i**í 4?!. %;;· R“' e X são tal como foram previamente definidos): ou o grupo R'-C0- está substituído pelo grupo -CM; .Mj R*“ é alquilo inferior, f eni lo ou f eni 1-alqui lo inferior R'“ é halo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, ben:zi lo.xi , haloalquilo inferior, haioalcoxi inferior, ou F. F, -CÍCOOR" onde R'~ é tal como foi previ amen te definido; e Z é uma ligação , 2,5~t i en i1o ou 2,5-furanilo; A, ν' ,· ou de um seu sa.l f a r ma c eu t i c arnsn te a c e i t sendo a gama d 0 L-J1 .10 0 *Γ c?. i’í‘i ίϋ· Q HJ 30 fírri por quil í dosagem de c peso corporal ?grama de poso omposto actãvo de 0,02 a po r d i a., de ρ r e f e r ên c i c o r po r a1 po r dia. 100 . .1 SDOíHi j de Feverθi ro de 1990

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