KR910021388A - 신규한 헤테로사이클 유도체 - Google Patents

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KR910021388A
KR910021388A KR1019910001783A KR910001783A KR910021388A KR 910021388 A KR910021388 A KR 910021388A KR 1019910001783 A KR1019910001783 A KR 1019910001783A KR 910001783 A KR910001783 A KR 910001783A KR 910021388 A KR910021388 A KR 910021388A
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hydroxy
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KR1019910001783A
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더블유. 패터슨 죤
에이치. 데븐슨 브루스
Original Assignee
헤르 뷕 본 모르제
신텍스 인코포레이티드
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Abstract

내용 없음

Description

신규한 헤테로사이클 유도체
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (27)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 :
    상기식에서 Ｒ1은 -OR4, 또는 -SR7이거나, 또는 그룹 R1-CO-는 그룹 -CN으로 치환되고, Ｒ2는 저급알킬, 페닐 또는 페닐-저급알킬이고, Ｒ3는 할로,하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 벤질옥시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, 또는-C(O)OR5이고, Z는 결합, 2,5-티에닐 또는 2,5-푸라닐이고, Ｒ4는 수소, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 페닐, 페닐-저급 알킬, 또는 -(CH2)nY이고, Y는 모르폴리노, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)N, (R6)2, -N(R6)2또는 -N＋(R6)3X-이고 Ｒ5는 저급 알킬이고, Ｒ7은 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 또는 -(CH2)nW이고, W는 -N(R6)2또는 -N＋(R6)3X-이고, n은 1 내지 4의 정수이고 ; Ｒ6은 각각 수소 또는 저급 알킬 중에서 독립적으로 선택되고, Ｘ는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서, Ｒ1이 -OR4인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Ｒ4가 수소, 저급 알킬 또는-(CH2)nY는 화합물.
  4. 제1, 2또는 3항에 있어서, Ｒ2가 저급 알킬인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, Ｒ2가 메틸친 화합물.
  6. 제1, 2, 3, 4 또는 5항에 있어서, Ｒ3가 Ｆ4＇-위치에 존재하고, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬 또는 저급 할로알콕시 인화합물.
  7. 제6항에 있어서, Ｒ3가 4＇-(1,1-디메틸에틸), 4＇-메톡시, 4＇-트리플루오로메틸 또는 4＇-트리플루오로메톡시 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항에 있어서, Ｚ가 결합인 화합물.
  9. 제3항에 있어서, Ｒ2가 저급 알킬이고, Ｚ가 결합인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, Ｒ3가 4＇-위치에 존재하고, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬 또는 저급 할로알콕시인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, Ｒ1이 -OH이고, Ｒ2가 메틸이고, Ｒ3가 4＇-트리플루오로메틸인, 즉 3-카복시-5-메틸-()-(4＇-트리플루오로메틸)페닐-4-이소옥사졸카복스아미드인 화합물.
  12. 제10항에 있어서, Ｒ1이 -OH이고, Ｒ2가 메틸이고, Ｒ3가 4＇-트리플루오로메톡시인, 즉 3-카복시-5-메틸-()-(4＇-트리플루오로메톡시)페닐-4-이소옥사졸카복스아미드인 화합물.
  13. 제10항에 있어서, Ｒ1이 -OH이고, Ｒ2가 메틸이고, Ｒ3가 4＇-메톡시인, 즉 3-카복시-5-메틸-()-(4＇-메톡시)페닐-4-이소옥사졸카복스아미드인 화합물.
  14. 제10항에 있어서, Ｒ1이 -OH이고, Ｒ2가 메틸이고, Ｒ3가 4＇-(1, 1-디메틸에틸)인, 즉 3-카복시-5-메틸-()-(4＇-디메틸에틸)페닐-4-이소옥사졸카복스아미드인 화합물.
  15. 자가 면역 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에 치료 효과량의 하기 일반식 (Ｉ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는 포유동물의 자가 면역질환의 치료방법 :
    상기식에서 Ｒ1은 -OR4, 또는 -SR7이거나, 또는 그룹 R1-CO-는 시아노 그룹으로 치환되고, R2는 저급 알킬, 페닐 또는 페닐-저급 알킬이고, R3는 할로, 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시, 벤질옥시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, 또는-C(O)OR5이고, Z는 결합, 2, 5-티에닐 또는 2,5-푸라닐이고, R4는 수소, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 페닐, 페닐-저급 알킬, 또는 -(CH2)nY이고, Y는 모르폴리노, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)N(R6)2- -N(R6)2또는 -N＋(R6)3X이고, R5는 저급 알킬이고, R7는 저급 알킬, 페닐-저급알킬, 또는 -(CH2)nW 이고 Ｗ는 -N(R6)2또는 -N＋(R6)3X-이고, n은 1내지 4의 정수이고, Ｒ6는 각각수소또는 저급알킬 중에서 독립적으로 선택되고, Ｘ는 할로겐이다.
  16. 동종이식 거부반응의 치료를 필요로 하는 포유동물에 치료효과량의 하기 일반식 (Ｉ)화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 포유동물의 동종이식의 거부반응의 치료방법 :
    상기식에서 Ｒ1은 -OR4, 또는 -SR7이거나, 또는 그룹 R1-CO-는 그룹-CN으로 치환되고, R2는 저급 알킬, 페닐 또는 페닐-저급 알킬이고, R3는 할로, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 벤질옥시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, 또는-C(O)OR5이고, Z는 결합, 2, 5-티에닐또는 2,5-푸라닐이고, R4는 수소, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 페닐, 페닐-저급 알킬, 또는 -(CH2)nY이고, Y는 모르폴리노, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)N(R6)2- -N(R6)2또는 -N＋(R6)3X이고, R5는 저급 알킬이고, R7는 저급알킬, 페닐-저급알킬, 또는 -(CH2)nW 이고 Ｗ는 -N(R6)2또는 -N＋(R6)3X이고, n은 1 내지 4의 정수이고, Ｒ6는 각각 수소 또는 저급 알킬 중에서 독립적으로 선택되고, Ｘ는 할로겐이다.
  17. 염증 치료를 필요로 하는 포유동물에서 치료 효과량의 하기 일반식(Ｉ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 포유동물을 염증 치료방법 :
    상기식에서 Ｒ1은 -OR4, 또는 -SR7이거나, 또는 그룹 R1-CO-는 그룹-CN으로 치환되고, R2는 저급알킬, 페닐 또는 페닐-저급알킬이고, R3는 할로, 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시, 벤질옥시, 저급할로알킬, 저급할로알콕시, 또는 -C(O)OR5이고, Z는 결합, 2, 5-티에닐 또는 2, 5-푸라닐이고, R4는 수소, 저급알킬, 저급하이드록시알킬, 페닐, 페닐-저급알킬, 또는 -(CH2)nY이고, Y는 모르폴리노, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)N(R6)2- -N(R6)2또는 -N＋(R6)3X이고, R5는 저급알킬이고, R7는 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 또는 -(CH2)nW 이고 Ｗ는 -N(R6)2또는 -N＋(R6)3X-이고, n은 1내지 4의 정수이고, Ｒ6는 각각 수소 또는 저급알킬 중에서 독립적으로 선택되고, Ｘ는 할로겐이다.
  18. 약학적으로 허용가능한 부형제와 치료 효과량의 하기 일반식 (Ｉ)화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물 :
    상기식에서 Ｒ1은 -OR4, 또는 -SR7이거나, 또는 그룹 R1-CO-는 그룹-CN으로 치환되고, R2는 저급알킬, 페닐 또는 페닐-저급알킬이고, R3는 할로, 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시, 벤질옥시, 저급할로알킬, 저급할로알콕시, 또는 -C(O)OR5이고, Z는 결합, 2, 5-티에닐 또는 2, 5-푸라닐이고, R4는 수소, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 페닐, 페닐-저급알킬, 또는 -(CH2)nY이고, Y는 모르폴리노, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)N(R6)2- -N(R6)2또는 -N＋(R6)3X-이고, R5는 저급 알킬이고, R7는 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 또는 -(CH2)nW 이고 Ｗ는 -N(R6)2또는 -N＋(R6)3X-이고, n은 1내지 4의 정수이고, Ｒ6는 각각 수소 또는 저급알킬 중에서 독립적으로 선택되고, Ｘ는 할로겐이다.
  19. (ａ) 일반식(Ｅ)의 화합물에서 시노아겐 Ｎ-옥사이드 또는 포르모니트릴 옥사이드의 카복실산 에스테르의 공급원을 부가환화시켜 일반식 (Ｉ)의 이소옥사졸을 형성시키는 단계 ;(ｂ)R1이 OR4(이때 R4는 저급 알킬, 저급하이드록시알킬, 페닐, 페닐-저급알킬이고, R2, R3및 Z는 상기와 같은 의미를 가지거나, 또는 R1-CO가 -CN으로 치환된다)인 일반식 (Ｉ)의 화합물을 가수분해시켜 일반식(Ｉ)의 유리산을 얻는 단계 ; (ｃ)일반식(Ｉ)의 한에스테르를 일반식 (Ｉ)의 다른 에스테르로전환시키는 단계 ; (ｄ)일반식 (Ｉ)의 화합물을 일반식 (Ｉ)화합물의 염으로 전환시키는 단계 ; (ｅ)일반식 (Ｉ)의 화합물의 하나의 염을 일반식(Ｉ)화합물의 다른 염으로 전환시키는 단계 ; (ｆ)일반식 (Ｉ)화합물의 상응하는 염을 산성화시키므로써, R1이 하이드록시이고, 또는 Ｒ3가 하이드록시인 일반식(Ｉ)의 유리산을 유리시키는 단계 ; (ｇ)Ｒ1이 하이드록시이거나 또는 R1-CO가 시아노로치환된 일반식 (Ｉ)의 화합물을 에스테르화시켜 일반식(Ｉ) 화합물의 에스테르를 형성시키는 단계;(ｈ)Ｒ3가 하이드록시인 일반식(Ｉ)의화합물을 일반식(Ｉ)의 상응하는 저급알콕시 또는 저급 할로알콕시 화합물로 알킬화시키는 단계 ; 또는 (ｉ)Ｒ3가 벤질옥시인 일반식(Ｉ)의 화합물을 상응하는 하이드록시 화합물로 탈벤질화시키는 단계 ; (ｊ) 일반식(Ｉ)의 화합물(여기에서, R1은 OR4이고, R4는-(CH2)nY이고, n은 1내지 4 정수이고, Y는 -N(R6)2이고, R6은 각각 수소 또는 저급 알킬중에서 독립적으로 선택되거나 또는 R1은 -SR7이고, R7은 -(CH2)nW이고 W는 -N(R6)2이고, n 및 R6는 상기 정의한 바와 같다)을 일반식 R6X(이때 X는 할로겐이고, R6는 저급알킬이다)의 화합물로 알킬화시켜 그룹 -N＋(R6)3X-를 갖는 4급 알모늄 염을 형성시키는 단계 ; 또는(ｋ)일반식(Ｉ)의 유리 산을 X가 할로겐이고, Y가 -SR5또는 -C(O)OR5이고, Ｒ5가 저급알킬인 일반식 X(CH2)nY의 알킬화제로 알킬화시켜 Y가 -SR5또는 -C(O)OR5인 일반식(Ｉ)의 화합물을 형성시키는 단계를 하나이상 포함하는 하기 일반식(Ｉ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법 :
    상기식에서 Ｒ1은 -OR4, 또는 -SR7이거나, 또는 그룹 R1-CO-는 그룹-CN으로 치환되고, R2는 저급알킬, 페닐 또는 페닐-저급 알킬이고, R3는 할로, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 벤질옥시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, 또는-C(O)OR5이고, Z는 결합, 2, 5-티에닐또는 2, 5-푸라닐이고, R4는 수소, 저급 알킬, 저급 하이드록시알킬, 페닐, 페닐-저급 알킬, 또는 -(CH2)nY이고, Y는 모르폴리노, -SR5, -C(O)OR5, -C(O)N(R6)2- -N(R6)2또는 -N＋(R6)3X-이고, R5는 저급 알킬이고, R7는 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 또는 -(CH2)nW 이고 Ｗ는 -N(R6)2또는 -N＋(R6)3X-이고, n은 1내지 4의 정수이고, Ｒ6는 각각 수소 또는 저급 알킬 중에서 독립적으로 선택되고, Ｘ는 할로겐이다.
    (상기식에서, Ｒ2는 저급알킬, 페닐 또는 페닐-저급 알킬이고 ; Ｒ5는 할로, 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시, 벤질옥시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, 또는 -C(O)OR5이고 Ｒ5는 저급알킬이고 ; Ｚ는 결합, 2, 5-티에닐 또는 2, 5-푸라닐이고 ; Ｌ은 이탈 그룹이다)
  20. 제19항에 있어서, 상기 일반식(Ｅ)의 화합물을 하기 일반식(Ｆ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ｉａ)의 화합물을 형성시킴을 포함하는 방법.
    (상기식에서, Ｒ1은 -OR4(이때 Ｒ4는 저급 알킬이다)이거나, 그룹 R1-CO-은 그룹-CN으로 치환되고, R2는 저급 알킬, 페닐 또는 페닐-저급 알킬이고, R3는 할로, 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시, 벤질옥시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, 또는-C(O)OR5(이때 Ｒ5는 저급알킬이다)이고, Z는 결합, 2, 5-티에닐 또는 2, 5-푸라닐이고, R9는 R4-O-CO 또는 -CN 이다.)
  21. 제19항에 있어서, 하기 일반식(Ｉａ)의 화합물을 가수분해시켜 하기 일반식(Ⅰｂ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 형성시킴을 포함하는 방법.
    (상기식에서 Ｒ9는 -CO- 또는 -CN이고, R1은 -OR4(이때 R4는 저급알킬이다)이고, Ｒ2는 저급 알킬, 페닐 또는 페닐-저급 알킬이고, Ｒ3는 할로, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 벤질옥시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, 또는 -C(O)OR5(이때 Ｒ5는 저급 알킬이다)이고, Z는 결합, 2, 5-티에닐 또는 2, 5-푸라닐 이다)
    (상기식에서, R1은 -OH-이고, R2, R3및 Ｚ는 상기 일반식(Ⅰａ)에서 정의한 바와 같다)
  22. 제19항에 있어서, 하기 일반식(Ⅰｂ)의 화합물 또는 그의 반응 유도체64를 과량의 일반식 R4OH의 알콜 또는 그의 반응유도체(이때 R4는 저급알킬, 페닐, 페닐-저급알킬, 또는 -(CH2)nY 이고, n은 1내지 4의 정수이고, Y는 모르폴리노, -C(O)N(R6)2, 또는 -N(R6)2이고, R2는 각각 수소 또는 저급 알킬중에서 독립적으로 선택된다)로 에스테르화 시키거나 ; 또는 일반식 R7SH의 티올 또는 그의 반응유도체(이때 R7는 저급알킬, 페닐-저급알킬또는 -(CH2)nW이고, W는 -N(R6)2이고, n 및 R6는 상기 정의한 바와 같다)로 에스테르화시켜 일반식(Ⅰｃ)의 화합물을 형성시킴을 포함하는 방법.
    (상기식에서 R9는 R1-CO- 또는 -CN이고, R1은 OH이고, Ｒ2는 저급알킬, 페닐 또는 페닐-저급알킬이고, Ｒ3는 할로, 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시, 벤질옥시, 저급할로알킬, 저급할로알콕시, 또는 -C(O)OR5(이때 Ｒ5는 저급알킬이다)이고, Ｚ는 결합, 2, 5-티에닐 또는 2, 5-푸라닐이다)
    (상기식에서 Ｒ1은 -OR4, 또는 SR7이거나, 또는 Ｒ2, Ｒ3, Ｚ 및 Ｒ5는 상기 일반식(Ⅰｂ)에서 정의한 바와 같고, Ｒ4는 저급알킬, 페닐, 페닐-저급알킬, 또는 -(CH2)nY이고 Ｙ는 모르폴리노, -C(O)N(R6)2또는 -N(R6)2이고, Ｒ7은 저급 알킬, 페닐-저급알킬 또는 -(CH2)nW이고 Ｗ는 -N(R6)2이고, n은 1내지 4의 정수이고, Ｒ6는 각각 수소 또는 저급 알킬중에서 독립적으로 선택된다.)
  23. 제19항에 있어서, 산 촉매의 존재하에서 일반식(Ⅰａ)의 화합물 또는 그의 반응 유도를 일반식 R4OH의 화합물 또는 그의 반응 유도체(이때 Ｒ4는 하이드록시알킬 또는 저급알킬이다)와 반응시켜 일반식(Ｉｃ)의 화합물을 형성시킴을 포함하는 방법.
    (상기식에서, Ｒ1은 -OR4(이때 Ｒ4는 저급 알킬 또는 저급 하이드록시알킬이다)이고, Ｒ2는 저급 알킬, 페닐 또는 페닐-저급 알킬이고, Ｒ3는 할로, 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시, 벤질옥시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, 또는 -C(O)OR5(이때 Ｒ5는 저급알킬이다)이고, Ｚ는 결합, 2, 5-티에닐 또는 2, 5-푸라닐이다.)
  24. 제19항에 있어서, 일반식(Ⅰｂ)의 화합물을 일반식 XR4(이때 Ｘ는 할로겐이고, Ｒ4는 하기 정의한 바와 같다)의 알킬화제와 반응시켜 일반식(Ｉｃ)의 화합물을 형성시킴을 특징으로 하는 방법.
    Ｒ1은 -OR4(이때 R4는 -(CH2)nY이고, n은 1 내지 4의 정수이고, Ｙ는 -SR5또는 -C(O)OR5이고, Ｒ5는 저급 알킬이다)이고, Ｒ2는 저급알킬, 페닐 또는 페닐-저급알킬이고, Ｒ3는 할로, 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시, 벤질옥시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, 또는 -C(O)OR5(이때 Ｒ5는 상기 정의한 바와 같다)이고, Ｚ는 결합, 2, 5-티에닐 또는 2, 5-푸라닐이다.)
  25. 제19항에 있어서, Ｒ1은 -OR4(이때 Ｒ4는 -(CH2)nY이고, ｎ은 1내지 4의 정수이고, Ｙ는 -N(R6)2이고, Ｒ6는 각각 수소 또는 저급 알킬중에서 독립적으로 선택된다)또는 -SR7(이때 Ｒ7은 (CH2)nW이고, Ｗ는 -N(R6)2이고, n 및 Ｒ6는 상기 정의한 바와 같다)이고, Ｒ2는 저급알킬, 페닐 또는 페닐-저급 알킬이고, Ｒ3는 할로, 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시, 저급할로알킬, 저급 할로알콕시, 또는 저급 알콕시카보닐이고, Ｚ는 결합, 2, 5-티에닐 또는 2, 5-푸라닐인 일반식(Ｉｃ)의 화합물을 Ｘ 및 Ｒ6가 하기 정의한 바와 같은 일반식 Ｒ6Ｘ의 알킬화 화합물의 반응시켜 하기 일반식(Ｉｃ)의 화합물을 제조함을 포함하는 방법.
    (상기식에서, Ｒ1은 -OR4또는 SR7이고, Ｒ2및 Ｚ는 상기 정의한 바와 같고, Ｒ3는 할로, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 벤질옥시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, 또는 저급 알콕시카보닐이고, Ｒ4는 -(CH2)nY이고, Y는 -N＋(R6)3X-이고, R7-(CH2)nW이고, W는 -N＋(R6)3X-이고, ｎ은 1내지 4의 정수이고, Ｒ6는 각각 수소 또는 저급 알킬중에서 독립적으로 선택되고, Ｘ는 할로겐이다.)
  26. 약학 조성물을 제조하기 위한 제1항 내지 14항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  27. 자가면역, 종양, 염증, 통증-관련질병 및 질환상태 또는 면역조절 또는 증식방지치료 또는 동종이식 또는 이식조직-대-숙주거부반응의 완화를 필요로하는 질병/질환상태를 치료하는데 사용하기 위한 제18항의 조성물.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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