KR20010085301A - 안트라닐산 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (1) 또는 하기 화학식 (2) 로 표현되는 안트라닐산 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 용매화물이다 :
,
(식 중, Y1및 Y2는 화학식 (3)-1 및 (3)-2 로 각기 표시되고;
X1는 O 또는 S 이며; R1내지 R4는 각기 H 등이다).
상기 화합물은 세포독성활성을 가지고 있어, 제암제로 유용하고, 또한 IgF 항체 생성에 대한 억제 활성을 가지고 있고, 알레르기성 질병의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.

Description

안트라닐산 유도체{ANTHRANILIC ACID DERIVATIVES}
나프탈렌 골격과 안트라닐산 골격을 동시에 갖는 화합물로서는, 예컨대, 일본공개특허공보 평1-287066호가 있다. 여기에는, N-(2-나프토일)안트라닐벤조산 등의 화합물이 기재되어 있고, 이들 화합물에는, 항알레르기활성 또는 5-리폭시게나제 저해활성을 갖는 것이 나타나 있다. 그러나, 이들 화합물은 히드록시기 또는 알콕시기로 치환된 이환성 방향족 유도체와 안트라닐산 골격이 아미드결합을 통하여 직접 결합되어 있는 것이고, 또한 동공보에는 이들의 화합물에 세포독성작용 또는 IgE 항체생산억제작용이 있는지의 여부에 대해서는 아무런 기재도 시사도 되어 있지 않다.
또, 일본공개특허공보 평1-106818 호, 국제출원 WO90/12001 호 명세서 또는 일본공개특허공보 평7-285858 호에는, 나프탈렌 골격과 안트라닐산 골격을 갖고, 항알레르기활성, IgE 항체생산억제작용을 갖는 화합물이 기재되어 있다. 그러나, 이들의 화합물에서는, 3 개의 방향고리를 동시에 갖는 기본 골격을 갖는 것은 아니고, 본 발명의 화합물과는 다르다.
국제출원 WO95/32943, 문헌 저널·오브·메디시날케미스트리 (J.Med.Chem) 40 권, 4 호, 395 면-407 면(1997년) 에는 나프탈렌 골격과 안트라닐산 골격을 갖고, 항알레르기활성 및 IgE 항체생산억제작용을 갖는 화합물이 기재되어 있다. 또, 국제출원 WO97/19910 에는 벤젠 골격과 안트라닐산 골격을 갖고, 항알레르기활성 및 IgE 항체생산억제작용을 갖는 화합물이 기재되어 있다. 그러나, 이들의 화합물에서는 벤젠 골격 또는 나프탈렌 골격의 측쇄에 상당하는 치환기가 알콕시기, 알케닐옥시기 또는 아랄킬옥시기에 특정되어 있어, 본 발명의 화합물과는 다른 것이다. 또, 이와 같은 특정의 치환기를 갖는 화합물에, 항알레르기활성 및 IgE 항체생산억제작용이 있는 것에 대해서만 기재되어 있는 것에 불과하다.
국제출원 WO95/25723 호 명세서에는, 피리딘환 골격이 안트라닐산 골격을 갖고, 항균활성을 갖는 화합물이 기재되어 있다. 또, 이 명세서에는 또한 피리딘환의 치환기로서, 치환될 수 있는 페닐옥시기 또는 페닐티오기가 포함되는 것으로 가재되어 있다. 그러나, 그 치환기에 대해서는 어떠한 상세한 언급도 되어 있지 않다. 본 발명의 화합물에 대해서는, 예컨대, 피리딘환이 반드시 페닐옥시기, 페닐티오기, 페닐술포닐기, 페닐술피닐기, 페닐카르보닐기, 페닐메틸기, 나프탈옥시기, 나프틸티오기, 나프틸술포닐기, 나프틸술피닐기, 나프틸카르보닐기, 또는 나프틸메틸기로 치환되어 있고, 또한 이 페닐기 또는 나프틸기가 모핵임과 동시에 추가로 헤테로원자를 함유할 수 있는 알콕시기나 아릴옥시기 등으로 치환되는 것이 필수이기 때문에, 이 공보기재의 화합물과는 다르다. 또, 이 공보에는 IgE 항체생산억제작용에 대해서는 어떠한 언급도 이루어져 있지 않다.
또한, 강력한 세포독성작용을 갖는 신규 화합물을 창제하는 것은 우수한 제암제의 개발에서 매우 중요하다. 일반적으로 화합물의 제암활성과 제암스펙트럼은 그 화학구조에 크게 의존하고 있기 때문에, 이미 알려져 있는 것과는 다른 신규 구조를 갖는 세포독성화합물로부터, 현재 실용에 사용되고 있는 제암제보다 우수한 특징을 갖는 제암제가 개발될 가능성은 매우 크다.
벤젠 골격 또는 아릴 골격을 갖는 저분자화합물에 있어서, 세포독성활성을 갖는 것으로서는, 예컨대, 치환페닐술포닐유도체 (일본공개특허공보 평5-9170 호), 2-아릴퀴놀리놀 유도체 (일본공개특허공보 평7-33743 호), 벤조일아세틸렌유도체 (일본공개특허공보 평7-97350 호) 가 알려져 있다.
그러나, 벤젠 골격 또는 아릴 골격을 갖고, 또한 안트라닐산 골격을 갖는 화합물에, 세포독성활성 또는 제암활성이 있다는 것은 전혀 알려져 있지 않다.
따라서, 본 발명의 목적은, 임상응용가능한 암의 치료제, 또한 알레르기질환의 예방제 및/또는 치료제로 될 수 있는 신규화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식 (1) 또는 화학식 (2) 로 표시되는 신규 안트라닐산 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 또는 용매화물 (이하, 「본 발명의 안트라닐산 유도체」 라고 하는 일이 있음), 이것으로 이루어지는 의약조성물, 및 이것으로 이루어지는 예방제 및/또는 치료제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 주요한 안트라닐산 골격에, 벤젠 골격 또는 피리딘 골격을 갖고, 또한 그 앞에 헤테로원자를 포함하는 측쇄로 치환된 벤젠 골격 또는 나프탈렌 골격을 갖는, 즉 계 3 개의 방향고리를 동시에 갖는 신규 안트라닐산 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 또는 용매화물, 이것으로 이루어지는 의약조성물, 및 이것으로 이루어지는 예방제 및/또는 치료제에 관한 것이다.
또, 또한 본 발명의 안트라닐산 유도체는, 강한 세포독성작용을 갖고 있기 때문에 제암제로서 임상응용가능하고, 또, IgE 항체생산억제작용도 갖고 있기 때문에 알레르기질환의 예방제 및/또는 치료제로서도 임상응용가능한 화합물이다.
따라서, 본 발명자들은, 상기 목적을 달성하기 위해 예의검토를 한 결과, 하기 1 내지 16 을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
이하, 치환기 등을 나타내는 원자단의 기재에 대하여, 결합양식이 불명확한 것으로 생각되는 것에 대해서는 결합의 방향을 나타내는 「-」 를 기재하는데, 결합양식이 명확한 것에 대해서는 기재를 생략하는 경우가 있다.
1. 하기 화학식 (1) 또는 하기 화학식 (2) 로 표시되는 안트라닐산 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 또는 용매화물 :
≪식 중, Y 는 하기 화학식 (3)-1, 또는 (3)-2 를 나타낸다 :
{식 중, Z 는,
하나 이상의 -NR10R11, -COOR12, -(C=O)NR13R14, -(C=O)R15또는 OR16로 치환되어 있는 직쇄상, 분기상 또는 고리형상의 포화, 불포화 또는 방향족의 C1 ∼ C12 탄화수소기 [여기에서 C1 ∼ C12 탄화수소기는 또한 치환기 L (여기에서 L 은, C1 ∼ C6 의 알킬기, 할로겐원자, -NO2, 또는 -CN 을 나타낸다) 로 치환될 수도 있다.],
고리내에 -NR17-, -O-, 또는 -S- 를 하나 또는 복수개 갖고, 또한 고리내에 하나 이상의 -C(=O)- 를 포함할 수도 있는 포화의 3 ∼ 8원 고리 또는 이들 3 ∼ 8원고리로 치환되어도 좋은 C1 ∼ C4 의 직쇄상 또는 분기상의 포화 또는 이중결합 내지 삼중결합을 1 ∼ 2 개 갖는 불포화탄화수소기, 또는 산소, 질소, 황원자에서 선택되는 헤테로원자의 하나 이상을 고리내에 포함하는 단고리식 또는 이고리식의 방향고리 (여기에서, 방향고리는 치환기 (L) 로 치환될 수 있다) 로 치환되어 있는 C5 ∼ C10 의 직쇄상 또는 분기상의 포화 또는 불포화탄화수소기를 나타낸다.
여기에서, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17은, 각각 독립으로, 수소원자, 치환될 수도 있는 직쇄상 또는 분기상의 C1 ∼ C6 의 알킬기, 치환될 수도 있는 C7 ∼ C11 의 아랄킬기, 치환될 수도 있는 C6 ∼ C10 의 아릴기 (이 경우, 치환기는, 할로겐원자, -OH, C1 ∼ C4 알콕시기, -CN, -NO2, 또는 -COOR18이다), 하기 화학식 (4)-1, (4)-2, (4)-3 에서 선택되는 기를 나타낸다. R10및 R11, R13및 R14은 각각 함께 3 ∼ 12 원고리를 형성하면서 고리내에 하나이상의 -O-, -S-, -NR18- 또는 -(C=O)- 를 함유할 수도 있는 것으로 한다.
[식 중, Q 는 치환될 수도 있는 C1 ∼ C10 의 알킬기, 치환될 수도 있는 C2 ∼ C6 의 알케닐기, 치환될 수도 있는 C1 ∼ C6 의 알콕시기, 치환될 수도 있는 C7 ∼ C11 의 아랄킬기, 치환될 수도 있는 C7 ∼ C11 의 아랄킬옥시기 (이 경우 치환기는, 할로겐원자, -OH, -CN, -NO2, -COOR19, 또는 페녹시기를 나타낸다), 디메틸아미노기, 모르폴리노기, 또는 산소, 황원자에서 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 가질 수도 있는 단환식 또는 이환식의 방향족 탄화수소기를 나타낸다.
[여기에서, 헤테로원자를 하나 이상 가질 수도 있는 단환식 또는 이환식의 방향족 탄화수소기가 선택되는 경우에는, 고리의 임의의 장소에서 하나 또는 복수개, 각각 독립하여, 할로겐원자, -OH, -N02, -CN, -COOR19, -NR19R20, 직쇄 또는 분기상의 C1 ∼ C6 의 알킬기, 직쇄 또는 분기상의 C1 ∼ C6 의 알콕시기 (이 경우, 치환기로서 서로 인접하는 부위에서 아세탈결합하여도 된다), 직쇄 또는 분기상의 C1 ∼ C6 의 알킬티오기, 직쇄 또는 분기상의 C1 ∼ C6 의 알킬술포닐기, 직쇄 또는 분기상의 C1 ∼ C6 의 아실기, 직쇄 또는 분기상의 C1 ∼ C6 의 아실아미노기, 트리할로메틸기, 트리할로메톡시기, 페닐기, 또는 하나 이상의 할로겐원자로 치환될 수도 있는 페녹시기로 치환될 수도 있다.]
여기에서, R19, R20은, 각각 독립하여, 수소원자, 또는 C1 ∼ C4 의 알킬기를 나타낸다.]
R18은, 수소원자, 또는 C1 ∼ C4 의 알킬기를 나타낸다.
X3은, -(C=O)-, -O-, -S-, -(S=O)-, SO2, -NR21-, *-NR21(C=O) 또는 *-(C=O)NR21을 나타낸다.
(결합을 나타내는 「*-」 은 (3)-1 또는 화학식 (3)-2 중의 벤젠고리 또는 나프탈렌고리에 각각 결합한다.)
R21은, 수소원자, 또는 할로겐으로 치환될 수도 있는 C1 ∼ C4 의 탄화수소기를 나타낸다.
R5, R6은 각각 독립하여, 수소원자, 할로겐원자, -NO2, -CO2H, -CN, -OR22, -NH(C=O)R22, -(C=O)NHR22, 또는 할로겐원자로 치환될 수도 있는 C1 ∼ C4 의 직쇄상 또는 분기상의 포화 또는 불포화의 탄화수소기를 나타낸다.
R22은 수소원자 또는 할로겐원자로 치환될 수도 있는 C1 ∼ C3 의 탄화수소기를 나타낸다.)
Y2은 화학식 (3)-1, 화학식 (3)-2, 하기 화학식 (5)-1, 또는 하기 화학식 (5)-2 를 나타낸다.
<식 중, R7은 수소원자, 또는 치환될 수도 있는, 직쇄상, 분기상, 또는 지환상의, 포화 또는 이중격합 내지 삼중결합을 1 ∼ 2 개 갖는 불포화의 C1 ∼ C12 의 탄화수소기 [이 경우 치환기는, 할로겐원자, -NO2, -CN, 치환될 수도 있는 페닐기 (이 경우 치환기는, 할로겐원자, -NO2, -CN, -CF3, 또는 C1 ∼ C4 의 탄화수소기를 나타낸다), 또는 치환될 수도 있는 5 ∼ 8 원고리의 시클로알킬기 (이 경우, 치환기는, 할로겐원자 또는 C1 ∼ C4 의 탄화수소기를 나타낸다) 를 나타낸다.] 를 나타낸다.
X4는, -(C=O)-, -O-, -S-, -(S-O)-, -(O=S-O)-, -NR23-, *-NR23CO 또는 *-CONR23(여기에서, R23은 수소원자 또는 할로겐원자로 치환될 수도 있는 C1 ∼ C4 의 탄화수소기를 나타낸다. 이 경우, 「*-」 는 화학식 (5)-1 또는 (5)-2 의 벤젠고리 또는 나프탈렌고리에 결합하는 것을 나타낸다) 를 나타낸다. 여기에서, X4가 -(C=O)-, -(S=O)-, -(O=S=O)- 또는 *-NR23(C=O)- 의 경우, R7은 수소원자는 아니다.
R8, R9은, 각각 독립하여, 수소원자, 할로겐원자, -NO2, -CO2H, -CN, -OR24, -NH(C=O)R24, -(C=O)NHR24, 또는 할로겐원자로 치환될 수도 있는 직쇄상 또는 분기상의 포화 또는 불포화의 C1 ∼ C4 의 탄화수소기 (여기에서, R24은 수소원자, 또는 할로겐원자로 치환될 수 있는 C1 ∼ C3 의 탄화수소기를 나타낸다) 를 나타낸다.>
X1은 -(C=O)-, -O-, -S-, -(S=O)-, -(O=S=O)-, 또는 -CH2- 를 나타낸다.
X2는 O 또는 S 를 나타낸다.
R1, R2은 각각 독립하여, 수소원자, 할로겐원자, -NO2, -CO2H, -CN, -OR25, -NH(C=O)R25, -(C=O)NHR25, 또는 할로겐원자로 치횐될 수도 있는 C1 ∼ C4 의 직쇄상 또는 분기상의 포화 또는 불포화의 탄화수소기를 나타낸다.
R25은, 수소원자, 또는 할로겐원자로 치환될 수도 있는 C1 ∼ C3 의 탄화수소기를 나타낸다.
R3, R4은 각각 독립하여, 수소원자, 또는 C1 ∼ C4 의 탄화수소기를 나타낸다.
A 는, N, N→O, 또는 N+-CH3를 나타낸다.
n 은 0 ∼ 3 의 정수이다.》
2. Y2가 , 화학식 (3)-1 또는 화학식 (3)-2 인 안트라닐산 유도체, 또는 의약상 허용되는 염 또는 용매화물.
3. 화학식 (1) 만으로 나타나는 안트라닐산 유도체, 또는 의약상 허용되는 염 또는 용매화물.
4. 화학식 (2) 만으로 나타나고, 또한 화학식 (2) 에서 Y2가 화학식 (3)-1또는 화학식 (3)-2 인 안트리닐산 유도체, 또는 의약상 허용되는 염 또는 용매화물.
5. 화학식 (2) 만으로 나타나고, 또한 화학식 (2) 에서 Y2가 화학식 (5)-1 또는 화학식 (5)-2 로 나타나는 안트라닐산 유도체, 또는 의약상 허용되는 염 또는 용매화물.
6. 화학식 (1) 에 있어서, Y 이 하기 화학식 (9)-1, (9)-2, 또는 (9)-3 으로 나타나는 안트라닐산 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 또는 용매화물 :
<식 중, Z, X3, R5, 또는 R 의 정의는, 화학식 (3)-1 또는 화학식 (3)-2 에 동일하다.>
7. 화학식 (2) 에 있어서, Y2가 화학식 (5)-1, 화학식 (5)-2, 화학식 (9)-1,화학식 (9)-2, 또는 (9)-3 으로 나타나는 안트라닐산 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 또는 용매화물.
8. 화학식 (1) 또는 화학식 (2) 에 있어서, Z 가 하나 이상의 -NR10R11, -COOR12, -(C=O)NR13R14, -(C=O)R15또는 -OR16로 치환되어 있는 직쇄상, 분기상 또는 고리형상의 포화, 불포화 또는 방향족의 C1 ∼ C12 탄화수소기 [여기에서 C1 ∼ 12 탄화수소기는 또한 치환기 L ( 여기에서, L 은, C1 ∼ 6 의 알킬기, 할로겐원자, -NO2, 또는 -CN 을 나타낸다) 로 치환될 수 있다] 인 안트라닐산 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 또는 용매화물.
9. 화학식 (1) 또는 화학식 (2) 에 있어서, Z 가, 고리내에, -NR17-, -O-, -S- 를 하나 또는 복수개 갖고, 또한 고리내에 하나이상의 -C(=O)- 를 가질 수 있는 포화의 3 ∼ 8원 고리 또는 이들 3 ∼ 8 원고리로 치환될 수 있는 C1 ∼ C4 의 직쇄상 또는 분기상의 포화 또는 이중결합 내지 삼중결합을 1 ∼ 2 개 갖는 불포화탄화수소기인 안트라닐산 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 또는 용매화물.
10. 화학식 (1) 또는 화학식 (2) 에 있어서, Z 가, 산소, 질소, 황원자에서 선택되는 헤테로원자의 하나이상을 고리내에 함유하는 단환식 또는 이환식의 방향고리 (여기에서 방향고리는 치환기 (L) 로 치환될 수 있다) 로 치환되어 있는 C5 ∼ C10 의 직쇄상 또는 분기상의 포화 또는 불포화탄화수소기인 안트라닐산 유도체, 또는 그 의약상 허용되는 염 또는 용매화물.
11. 상기 안트라닐산 유도체는, 또는 그 의약상 허용되는 염 또는 용매화물과 제약학적으로 허용되는 담체로 이루어지는 의약조성물.
12. 세포독성활성을 갖는 것을 특징으로 하는 상기 의약조성물.
13. 상기 의약조성물로 이루어지는 암치료제.
14. IgE 항체 생산억제작용을 갖는 것을 특징으로 하는 상기 의약조성물.
15. 상기 의약조성물로 이루어지는 알레르기질환의 예방제 또는 치료제.
16. 이 알레르기질환이, 기관지천식 ; 알레르기성비염 ; 알레르기성결막염 ; 아토피성피부염 ; 아나피락시쇼크 ; 진드기알레르기 ; 꽃가루병 ; 식물알레르기 ; 담마진 ; 궤양성대장염 ; 호산구성위장염 ; 또는 약제성발진인 상기 예방제 또는 치료제.
[발명의 구성]
이하, 본 발명에 대하여 상세하게 설명한다.
본 발명의 안트라닐산 유도체를 나타내는 화학식 (1) 에 있어서, Y1은 화학식 (3)-1 또는 (3)-2 에서 선택되는 기를 나타낸다.
[화학식 (3)-1]
[화학식 (3)-2]
식 중, ZX3, R5, R6은 벤젠고리상 또는 나프탈렌고리상에 1 개씩 치환되어 있으면 되지만, ZX3- 이 하기 화학식 (9)-1 내지 (9)-3 에 나타나는 위치에 있는 것이 바람직하다.
[화학식 (9)-1]
[화학식 (9)-2]
[화학식 (9)-3]
R5, R6은, 각각 독립하여, 수소원자, 할로겐원자, -NO2, -CO2H, -CN, -OR22, -NH(C=O)R22, -(C=O)NHR22을 나타내거나, 또는 할로겐원자로 치환될 수 있는 C1 ∼ C4 의 직쇄상 또는 분기상의 포화 또는 불포화의 탄회수소기를 나타내지만, 바람직하게는, 수소원자, 할로겐원자, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH(C=O)CH3, -(C=O)NHCH3, 할로겐원자로 치환될 수 있는 C1 ∼ C4 의 직쇄상 또는 분기상의 포화 또는 불포화의 탄화수소기이다. 더욱 바람직하게는, 수소원자, 할로겐원자, -CH3, -OH, -OCH3으로, 그 중에서도 특히 수소원자가 바람직하다.
식 (3)-1 또는 화학식 (3)-2 에 있어서, Z 는 하나 이상의 NR10R11, -COOR12, -(C=O)NR13R14, -(C=O)R15, 또는 -OR16로 치환되어 있고, 추가로 치환기 (L) 로 치환될 수 있는 C1 ∼ C12 (여기에서, 탄소수는 구조상 취할 수 있는 것에 한정한다) 의 직쇄상, 분기상 또는 고리형상의 포화 또는 불포화의 탄화수소기, 또는 방향족탄화수소기를 나타내거나, 또는 고리내에 NR17, O, 또는 S 를 하나 또는 복수개 갖고, 또한 고리내에 하나 이상의 -C(=O)- 를 함유할 수 있는 포화의 3 ∼ 8 원고리 또는 이들 3 ∼ 8 원고리로 치환될 수 있는 C1 ∼ C4 의 직쇄상 또는 분기상의 포화 또는 이중결합 내지 삼중결합을 1 ∼ 2 개 갖는 불포화탄화수소기, 또는 탄소, 질소, 황원자에서 선택되는 헤테로원자의 하나 이상을 고리내에 함유하는 단환식 또는 이환식의 방향고리 (여기에서 방향고리는 치환기 (L) 로 치환될 수 있다) 로 치환되어 있는 C5 ∼ C10 의 직쇄상 또는 분기상의 포화 또는 불포화탄화수소기를 나타낸다. 여기에서, Z 에 있어서 C1 ∼ C12 의 탄소수는, 주쇄에서의 것으로, 치환기의 탄소수는 함유하지 않는다.
Z 가 C1 ∼ C12 의 직쇄상, 분기상 또는 고리형상의 포화 또는 불포화의 탄화수소기, 또는 방향족탄화수소기인 경우에는, 예컨대, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 헥실기, 2-에틸프로필기, 1,1-디메틸에틸기, 알릴기ㅡ 메타릴기, 시클로헥실기, 시클로옥틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥세닐메틸기, 1-데카릴기, 페닐기, 벤질기, 페닐프로필기 등을 들 수 있고, 이 중에서도 특히 메틸기, 에틸기, 시클로헥실기, 시클로펜틸메틸기, 벤질기, 페닐프로필기가 바람직하다. 또한 이들 탄화수소기에 -NR10R11, -COOR12, -(C=O)NR13R14, -(C=O)R15, 또는 -OR16이 하나 이상 치환되어 있다.
식 (3)-1, 화학식 (3)-2 의 정의중, Z 가 고리내에 -NR17-, -O-, 또는 -S- 를 하나 또는 복수개 갖고, 또한 고리내에 하나 이상의 -C(=O)- 를 함유할 수 있는 포화의 3 ∼ 8원 고리 또는 이들 3 ∼ 8원 고리로 치환될 수 있는 C1 ∼ C4 의 직쇄상 또는 분기상의 포화 또는 이중결합 내지 삼중결합을 1 ∼ 2 개 갖는 불포화탄화수소기를 나타낸다.
여기에서의 고리내에 -NR17, -O-, 또는 -S- 를 하나 또는 복수개 갖고, 또한 고리내에 하나 이상의 -C(=O)- 를 함유할 수 있는 포화의 3 ∼ 8 원고리로 치환될 수 있는 C1 ∼ C4 의 직쇄상 또는 분기상의 포화 또는 이중결합 내지 삼중결합을 1 ∼ 2 개 갖는 불포화탄화수소기를 나타내는 경우, 고리의 탄소수는 C1 ∼ C4 의 탄화수에 포함시키지 않는 것으로 한다. 또, 고리상에서의 주쇄와의 치환위치는 고리를 형성하는 임의의 탄소상이다. 여기에서의 주쇄란 C1 ∼ C4 의 직쇄상 또는 분기상의 포화 또는 이중결합 내지 삼중결합을 1 ∼ 2 개 갖는 불포화탄화수소기를 말한다.
Z 기 고리내에 -NR17-, O, 또는 -S- 를 하나 또는 복수게 갖고, 또한 고리내에 하나 이상의 -C(=0)- 를 포함할 수 있는 포화의 3 ∼ 8 원고리를 나타내는 경우, 화학식 (3)-1, 화학식 (3)-2 로 정의한 X3과의 치환위치는 고리를 형성하는 임의의 탄소상에서 치환된다.
고리내에 -NR17-, -O-, -S- 를 갖고, 또한, 고리내에 하나 이상의 -C(=O)- 를 함유할 수 있는 포화의 3 ∼ 8 원고리란, 예컨대, 피롤리딘고리, 피페리딘고리, 피롤리돈고리, 피페라진고리, 모르폴린고리, 티오모르폴린고리, 테트라히드로피란고리, 테트라히드로피란고리, 테트라히드로티오펜고리 등을 들 수 있고, 그 중에서도 피롤리진고리, 피페리진고리, 피페라진고리가 적합하다.
또, 이들 3 ∼ 8 원 고리가 치환하는 C1 ∼ C4 의 직쇄상 또는 분기상의 포화 또는 이중결합 내지 삼중결합을 1 ∼ 2 개 갖는 불포화탄화수소기에 있어서, 직쇄상의 기로서는, 예컨대, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, 2-프로페닐기, 3-부테닐기, 2-프로피닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기가 적합하고, 그 중에서도, 메틸기, 에틸기가 보다 바람직하다.
분기상의 기로서는, 이소프로필기, t-부틸기, 2-메틸프로필기 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 이소프로필기, t-부틸기가 바람직하다. 화학식 (3)-1, 화학식 (3)-2 의 정의중, Z 가 산소, 질소, 황원자에서 선택되는 헤테로원자의 하나 이상을 고리내에 함유하는 단환식 또는 이환식의 방향고리 (여기에서, 방향고리는 치환기 (L) 로 치환될 수 있다) 로 치환되어 있는 C5 ∼ C10 의 직쇄상 또는 분기상의 포화 또는 불포화탄화수소기를 나타낸다.
여기에서의 C5 ∼ C10 이란 치환기를 포함하는 모든 탄소수를 나타낸다.
산소, 질소, 황원자에서 선택되는 헤테로원자의 하나 이상을 고리내에 포함하는 단환식 또는 이환식의 방향족이란, 에컨대, 피리딘고리, 프란고리, 티오펜고리, 퀴놀린고리, 피라졸고리, 이미다졸고리, 티아졸고리, 트리아졸고리, 벤조프란고리, 티아나프탈렌고리, 인돌고리, 벤즈이미다졸고리 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 피리딘고리, 프란고리, 티오펜고리, 퀴놀린고리가 바람직하다. 또한 피리딘고리가 보다 바람직하다.
이들의 방향고리로 치환되는 C5 ∼ C10 의 직쇄상 또는 분기상의 포화 또는 불포화탄화수소기에는, 예컨대, 4-피리딜메틸기, 3-프라닐메틸기, 3-티오페닐에틸기, 2-퀴놀린-4-일메틸기, 3-피리딜에틸기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 4-피리딜메틸기가 바람직하다.
또, 산소, 질소, 황원자에서 선택되는 헤테로원자의 하나이상을 고리내에 포함하는 단환식 또는 이환식의 방향고리는 치환기 (L) 로 임의로 치환될 수 있고, 이와 관련되는 치환기 (L) 로서는, C1 ∼ C6 알킬기, 할로겐원자, -NO2, -CN 에서 선택되는 기로, 예컨대, 메틸기, 에틸기, 이소부틸기, 1-에틸프로필기, 클로로기, 브로모기, 니트로기, 니트릴기를 들 수 있고, 그 중에서도 메틸기, 에틸기, 클로로기가 바람직하다.
R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17은, 각각 독립하여, 수소원자, 치환될 수 있는 C1 ∼ C6 직쇄상 또는 분기상의 알킬기, 치환될 수 있는 C7 ∼ C11 아랄킬기,치환될 수 있는 C6 ∼ C10 아릴기 (이와 관련되는 치환기로서는 할로겐원자, OH, C1 ∼ C4 의 알콕시기, -CN-, -NO2, -COOR18이다), 또는 (4)-1, 화학식 (4)-2, 화학식 (4)-3 에서 선택되는 기, 또는 R10과 R11, R13과 R14가 함께 3 ∼ 12 원고리를 형성하면서 고리내에 하나 이상의 -O-, -S-, -NR18-, -(C=O)- 를 포함할 수 있는 것을 나타낸다. 여기에서, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17로서, 바람직한 것으로서는, 수소원자, 치환될 수 있는 C1 ∼ C6 직쇄상 또는 분기상의 알킬기, 치환될 수 있는 C7 ∼ C11 아랄킬기, 치환될 수 있는 C6 ∼ C10 아릴기 (이와 같은 치환기로서는 C1 ∼ C4 의 알콕시기 또는 COOR18이다), 또는 화학식 (4)-1, 화학식 (4)-2, 화학식 (4)-3 에서 선택되는 기를 들 수 있다.
[화학식 (4)-1]
[화학식 (4)-2]
[화학식 (4)-3]
이들 기가 수소원자, 치환되어 있어도 좋은 C1 ∼ C6 직쇄상 또는 분기상의알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C7 ∼ C11 아랄킬기, 치환되어 있어도 좋은 C6 ∼ C10 아릴기를 나타내는 경우에는 예컨대, 수소원자, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, n-부틸, 펜틸기, 헥실기, 벤질기, 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 메틸기, 에틸기, 벤질기, 페닐기가 바람직하다. 또한, 이들 기는 할로겐원자, -OH, C1 ∼ C4 의 알킬기, -CN, -NO2, -COOR18로 치환되어도 좋고, 예컨대 치환기로서는 -Cl, -OH, 에톡시기, -CN, -COOH 가 바람직하다.
또한, R10과 R11, R13과 R14가 함께 3 ∼ 12 원 고리를 형성하는 경우에는, 환내에 O, S 또는 NR18을 함유하고 있어도 된다. 구체적으로는 예컨대 피롤리딘환, 피페리딘환, 피롤리돈환, 피페라진환, 모르폴린환, 티오모르폴린환 등을 들 수 있고, 그 중에서도 피롤리딘환, 피페리딘환, 피페라진환, 모르폴린환이 바람직하다. 또한, 환으로서 예컨대 피페라진환이 선택된 경우에는 환의 질소상이 C1 ∼ C4 저급알킬기, 즉 R18로 치환되어도 되고, 이 경우 치환기로서는 특히 메틸기, 이소프로필기가 바람직하다.
또한, 화학식 (3)-1 또는 화학식 (3)-2 에 있어서, X3은 -(C=O)-, -O-, -S-, -(S=O)-, -(O=S=O)-, -NR21, *-NR21(C=O)-, *-(C=O)NR21을 나타낸다 (결합을 나타내는「*-」은 벤젠환 또는 나프탈렌환에 결합하는 것을 나타낸다). 이 경우, 예컨대 -(C=O)-, -O-, -S-, -N(CH3)(C=O)- 또는 -(C=O)NCH3를 들 수 있고, 그 중에서도 특히 -O-, -S- 가 바람직하다.
식 (4)-1, 화학식 (4)-2 및 화학식 (4)-3 에 있어서, Q 는 치환되어 있어도 좋은 C2 ∼ C10 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 무치환 C1 ∼ C6 알케닐기, 치환되어 있어도 좋은 C1 ∼ C6 알콕시기, 치환되어 있어도 좋은 C7 ∼ C11 아랄킬기, 치환되어 있어도 좋은 C7 ∼ C11 아랄킬옥시기, 디메틸아미노기, 모르폴리노기 또는 산소, 질소, 황원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 개 또는 복수개 환상으로 포함하여도 좋은 단환식 또는 이환식 방향족 탄화수소기를 나타낸다.
Q 가 치환되어 있어도 좋은 C1 ∼ C10 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 C1 ∼ C6 알케닐기, 치환되어 있어도 좋은 C1 ∼ C6 알콕시기, 치환되어 있어도 좋은 C7 ∼ C11 아랄킬기, 치환되어 있어도 좋은 C7 ∼ C11 아랄킬옥시기를 나타내는 경우에는, 구체적으로는 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 헵틸기, 메톡시기, 알릴기, 벤질기, 페닐프로필기, 벤질옥시기 등을 들 수 있다. 또한, 이들 기는 할로겐원자, -OH, -CN, -NO2, -COOR19, 페녹시기로 치환되어 있어도 된다. 구체적으로는 클로로기, -OH, -COOH, 페녹시기로 치환되는 것이 바람직하다.
Q 가 산소, 질소, 황원자에서 선택되는 헤테로원자를 1 개 또는 복수개를 환내에 포함하고 있어도 좋은 단환식 또는 이환식 방향족 탄화수소기를 나타내는 경우, 이 기는 하기 화학식 (10) 에 기재된 어느 하나를 선택할 수 있다.
이들 기는 임의의 가능한 위치에서 Q 로서 화학식 (4)-1, 화학식 (4)-2, 화학식 (4)-3 중의 아미드기, 카르복실기 또는 술포닐기에 결합하고, 그리고 나머지 임의의 위치에서 다음 기로 더욱 치환되어도 된다. 즉, 하나 또는 복수개 각각 독립하여 할로겐원자, -OH, -NO2, -CN, -COOR19, -NR19R20직쇄 또는 분기상의 C1 ∼ C6 알킬기, 직쇄 또는 분기상의 C1 ∼ C6 알콕시기 (이 경우, 치환기로서 서로 인접하는 부위에서 아세탈결합을 개재시켜도 된다), 직쇄 또는 분기상의 C1 ∼ C6 알킬티오기, 직쇄 또는 분기상의 C1 ∼ C6 알킬술포닐기, 직쇄 또는 분기상의 C1 ∼ C6 아실기, 직쇄 또는 분기상의 C1 ∼ C6 아실아미노기, 트리할로메틸기, 트리할로메톡시기, 페닐기 또는 1 개 이상의 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 페녹시기로 치환되어도 된다. 여기서 R19, R20은 수소원자 또는 C1 ∼ C4 저급알킬기를 나타낸다.
구체적인 치환기로서 예컨대 -COOH, -F, -Cl, -Br, -NO2, -OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(C=O)CH3, -(C=O)CH3-, -CF3, -OCF3, -CN, -OCH3, -Ph, -CH3, -(O=S=O)-, -CH3, -SCH3, -OPh 등이 보다 바람직한 예로서 들 수 있다.
상기 화학식 (2) 에 있어서, Y2는 화학식 (3)-1, 화학식 (3)-2, 화학식 (5)-1 또는 화학식 (5)-2 를 나타낸다. 화학식 (3)-1 또는 화학식 (3)-2 로 표시된 기중 바람직한 것은 앞에서 설명한 바와 같이 화학식 (9)-1, (9)-2 또는 (9)-3 이다.
[화학식 (5)-1]
[화학식 (5)-2]
화학식 (5)-1 또는 화학식 (5)-2 에 있어서, R7은 수소원자 또는 치환되어 있어도 좋은 직쇄상, 분기상 또는 지환상의 포화 또는 이중결합 내지 삼중결합을 1 ∼ 2 개 갖는 불포화의 C1 ∼ C12 의 탄화수소기 [이 경우, 치환기는 할로겐원자, -NO2, -CN, 치환되어 있어도 좋은 페닐기 (이 경우, 치환기는 할로겐원자, -NO2, -CN, -CF3또는 C1 ∼ C4 의 탄화수소기를 나타낸다) 또는 치환되어 있어도 좋은 5 ∼ 8 원 고리의 시클로알킬기 (이 경우, 치환기는 할로겐원자 또는 C1 ∼ C4 의 탄화수소기를 나타낸다) 를 나타낸다] 를 나타낸다.
또한, 이들 기는 치환기를 포함한 모든 탄소수가 C1 ∼ C12 의 범위내인 기이다. 여기에서의 환상의 포화 또는 이중결합 내지 삼중결합을 1 ∼ 2 개 갖는불포화 탄화수소에는 벤젠환, 헤테로방향환 등의 방향환은 포함되지 않고, 환은 직접 화학식 (5)-1 또는 화학식 (5)-2 중에 있어서의 X4와 결합하고 있다. 즉, 여기에서의 환상이란 지환상이다. 다시 말하면, 이들 환은 환내에 산소, 황, 질소원자, 카르보닐기를 포함하지 않는 환으로서, 바람직한 예로서는 시클로프로판환, 시클로부탄환, 시클로펜탄환, 시클로헥산환, 시클로옥탄환, 시클로헵탄환, 시클로도데칸환, 노르보르넨환, 시클로헥센환 등을 들 수 있다. 그 중에서도 시클로펜탄환, 시클로헥산환, 시클로옥탄환, 시클로도데칸환이 보다 바람직하다.
직쇄상의 포화 또는 이중결합 내지 삼중결합을 1 ∼ 2 개 갖는 불포화 탄화수소기로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-헥실기, n-옥틸기, n-도데실기, 2-프로페닐기, 3-부테닐기, 4-헥세닐기, 3-헥세닐기, 3-노네닐기, 2,4-헥사디에닐기, 2-프로피닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-헥실기, 2-프로페닐기, 3-부테닐기, 4-헥세닐기, 3-헥세닐기, 2,4-헥사디에닐기, 2-프로필기이다.
분기상의 포환 또는 불포화 탄화수소기로서는, 이소프로필기, t-부틸기, 에틸프로필기, 에틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 2-에틸부틸기, 2-메틸프로필기, 2-메틸부틸기, 2,4,4-트리메틸펜틸기, 2-메틸헵틸기, 3-메틸-1-(2-메틸프로필)부틸기, 2-메틸-1-(메틸에틸)프로필기, 3-메틸-3-부테닐기, 3-메틸-2-부테닐기, 1-비닐-2-프로페닐기, 4-메틸-3-펜테닐기, 1-알릴-3-부테닐기, 1-에틸-2-프로페닐기, 1-프로필-2-프로페닐기, 1-에틸-2-프로피닐기 등을 들 수 있다. 그 중에서도 대칭형 기가 바람직하다. 나아가서는 에틸프로필기, 2-에틸부틸기가 특히 바람직하다.
R7의 치환기로서는 할로겐원자, -NO2, -CN, 치환 또는 무치환의 페닐기 (이러한 치환기로서는 할로겐원자, -NO2, -CN, -CF3, C1 ∼ C4 의 탄화수소기로 이루어지는 군에서 선택된다), 치환 또는 무치환의 5 ∼ 8 원 고리의 시클로알킬기 (이러한 치환기로서는 할로겐원자, C1 ∼ C4 의 탄화수소기에서 선택된다) 를 들 수 있다.
R7의 치환기에 있어서, 치환 또는 무치환의 페닐기 (이러한 치환기로서는 할로겐원자, -NO2, -CN, -CF3, C1 ∼ C4 의 탄화수소기로 이루어지는 군에서 선택되는) 로서는, 페닐기, m-플루오로페닐기, p-클로로페닐기, m-요오드페닐기, p-플루오로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 3,5-디플루오로페닐기, p-니트로페닐기, m-니트로페닐기, p-메틸티오페닐기, o-시아노페닐기, p-시아노페닐기, m-트리플루오로메틸페닐기, p-메틸페틸기, p-이소프로필페닐기, p-t-부틸페닐기, 3,4-디메틸페닐기 등을 들 수 있다.
R7의 치환기인 5 ∼ 8 원 고리의 시클로알킬기는 할로겐원자 또는 C1 ∼ C4 의 탄화수소기로 치환되어도 되고, C1 ∼ C4 의 탄화수소기의 예로서는, 메틸기, 에틸기가 바람직하다. 즉, 치환되어 있어도 좋은 5 ∼ 8 원 고리의 시클로알킬기의 예로서는, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 2-클로로시클로헥실기, 2-메틸시클로헥실기, 2-에틸시클로헥실기, 3-메틸시클로헥실기,4-메틸시클로헥실기, 4-(i-프로필)시클로헥실기, 2,6-디메틸시클로헥실기, 3,5-디메틸시클로헥실기 등을 들 수 있다.
바람직한 R7로서는, 수소원자, 직쇄상, 분기상의 할로겐원자로 치환되어도 좋은 C1 ∼ C12 의 포화 또는 이중결합 내지 삼중결합을 1 ∼ 2 개 갖는 불포화 탄화수소기 또는 하기 화학식 :
{식 중, n1은 1 ∼ 3 의 정수를 나타내고, n3는 0 ∼ 3 의 정소를 나타내고, 또한 n2는 0 ∼ 9 의 정수 (n3이 0 인 경우) 또는 2 ∼ 5 의 정수 (n3이 1 ∼ 3 인 정수의 경우) 를 나타내고, R26, R27은 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, NO2, CN, CF3, C1 ∼ C4 의 탄화수소기를 나타내고, R28은 수소원자, C1 ∼ C4 탄화수소기를 나타낸다.} 로 표시되는 기가 바람직하다. (그리고, R26, R27은 수소원자, 할로겐원자, NO2가 보다 바람직하다.)
그리고, 특히 바람직한 R7로서는 수소원자 또는 하기 화학식 (12) :
로 표시되는 것 중 어느 하나의 기가 특히 바람직하다.
식 (5)-1 또는 화학식 (5)-2 에 있어서, X4로서는 -(C=O)-, -O-, -S-, -(S=O)-, -(O=S=O)-, -NR23-, *-NR23(C=O)- 또는 *-(C=O)NR23(결합을 나타내는「-」는 R8, R9를 갖는 벤젠환 또는 나프탈렌환에 결합하는 것을 나타내고, R23은 수소원자 또는 할로겐원자로 치환되어도 좋은 C1 ∼ C4 탄화수소기를 나타낸다. 또한, X4가 -(C=O)-, -(S=O)-, -(O=S=O)-, *-NR23(C=O)- 인 경우, R7은 수소원자는 아니다.) 를 들 수 있다. X4로서는 -O-, -S-, -(S=O)-, -(O=S=O)- 가 바람직하고, -O-, -S- 가 보다 바람직하고, 특히 -O- 가 바람직하다.
R23에 있어서, 수소원자, 메틸기, 에틸기가 바람직하고, 특히 수소원자가 바람직하다.
식 (5)-1 또는 화학식 (5)-2 에 있어서 R8, R9는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, -NO2-, -CO2H-, -CN, -OR24, -NH(C=O)R24, -(C=O)NHR24또는 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 직쇄상 또는 분기상의 포화 또는 불포화의 C1 ∼ C4 의 탄화수소기 (R24는 수소원자 또는 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 C1 ∼ C3 의 탄화수소기로 표시된다) 로 표시된다. 바람직하게는 수소원자, 할로겐원자, -NO2, -CN, -OH, -OCH3, -NH(C=O)CH3, -(C=O)NHCH3, 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 직쇄상 또는 분기상의 포화 또는 불포화의 C1 ∼ C4 의 탄화수소기이다. 더욱 바람직하게는 수소원자, 할로겐원자, -CH3-, -OCH3-, -OH, 에틸기, 이소프로필기, t-부틸기, 알릴기, 트리플루오로메틸기이고, 더욱 바람직하게는 수소원자, 할로겐원자, -CH3, -OCH3, -OH, 트리플루오로메틸기이고, 그 중에서도 특히 수소원자가 바람직하다.
R24에 있어서의 할로겐으로 치환되어 있어도 좋은 C1 ∼ C3 의 탄화수소기로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 트리플루오로기 등을 들 수 있다. 그 중에서도 메틸기, 트리플루오로메틸기가 바람직하다.
화학식 (1) 또는 화학식 (2) 에 있어서, X1은 -(C=O)-, -O-, -S-, -(S=O)-, -(O=S=O)- 또는 -CH2- 를 나타내는데, 바람직하게는 -O-, -S-, -(S=O)-, -(O=S=O)- 이고, 특히 바람직하게는 -O-, -S- 이다.
화학식 (1) 또는 화학식 (2) 에 있어서, X2는 O 또는 S 를 나타내는데, 바람직하게는 O 이다.
화학식 (1) 또는 화학식 (2) 에 있어서, R1, R2는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, -NO2, -CO2H, -CN, -OR25, -NH(C=O)R25, -(C=O)NHR25또는 할로겐원자로 치환되어 있어도 좋은 C1 ∼ C4 의 직쇄상 또는 분기상의 포화 또는 불포화의 탄화수소기를 나타낸다. 이들의 구체적인 기로서는 수소원자, 클로로기, 브로모기, -NO2, -CO2H, -CN, 메톡시기, 에톡시기, 클로로메톡시기, 부톡시기, 아세틸아미드기, 프로피오닐아미드기, 메틸아미노카르보닐기, 부틸아미노카르보닐기, 메틸기, 브로모에틸기, 알릴기, 클로로프로페닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 수소원자, 할로겐원자 (특히 클로로기), -OH, -NO2, -CO2H, -CN, 메톡시기, 클로로메톡시기, 아세틸아미드기, 메틸아미노카르보닐기, 메틸기이다.
화학식 (1) 또는 화학식 (2) 에 있어서, R3, R4, 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1 ∼ C4 의 탄화수소기를 나타낸다. 이들의 구체적인 기로서는 수소원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기 등을 들 수 있는데, 바람직하게는 수소원자, 메틸기이다.
화학식 (1) 또는 화학식 (2) 에 있어서, n 은 0 내지 3 의 정수를 나타내는데, 바람직하게는 0 또는 1 이다.
화학식 (2) 에 있어서, A 는 N, N →O, N+-CH3를 나타내는데, 바람직하게는 N 또는 N →O 이고, 더욱 바람직하게는 N 이다.
본 발명의 안트라닐산 유도체 또는 그 의학상 허용되는 염은 필요에 따라 용매화물로 변환할 수 있다. 따라서, 사용되는 용매는 물, 메탄올, 에탄올, (n-, i-) 프로필알코올, (n-, t-)부탄올, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 클로로포름, 아세트산에틸, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 벤젠, 톨루엔, DMSO, DMF 등이고, 바람직하게는 물, 메탄올, 에탄올, (n-, i-)프로필알코올, 아세토니트릴을 들 수 있다.
화학식 (1) 또는 화학식 (2) 에 있어서, 분자내에 CO2H 를 함유하는 경우, 본 발명의 안트라닐산 유도체는 필요에 따라 비독성 양이온염 또는 그 용매화물로 변환할 수있다. 이러한 염으로서는 Na+, K+등의 알칼리금속이온, Mg2+, Ca2+등의 알칼리토류금속이온, Al3+, Zn2+등의 금속이온 또는 암모니아, 트리에틸아민, 에틸렌디아민, 프로판디아민, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 라이신 (lysine), 콜린, 에탄올아민, N,N-디메틸에탄올아민, 4-히드록시피페리딘, 글루코사민, N-메틸글루카민 등의 유기염기를 들 수 있다. 그 중에서도 Na+, Ca2+, 라이신 (lysine), 콜린, N,N-디메틸에탄올아민, N-메틸글루카민이 바람직하다. 또한, 이들 염의 용매화물의 용매로서는 물, 메탄올, 에탄올, (n-, i-)프로필알코올, (n-, i-)부탄올, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 클로로포름, 아세트산에틸, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 벤젠, 톨루엔, DMF, DMSO 등을 들 수 있다. 특히, 물, 메탄올, 에탄올, (n-, i-)프로필알코올, 아세토니트릴을 바람직한 것으로 들 수 있다.
화학식 (1) 또는 화학식 (2) 에 있어서, 분자내에 일급, 이급 또는 삼급아민을 포함하는 경우, 본 발명의 안트라닐산 유도체는 필요에 따라 산부가염 또는 그 용매가물로 변환할 수 있다. 이와 같은 산으로서는 염산, 황산, 질산 등의 광산 또는 아세트산, 안식향산, 푸말산, 말레인산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산 등의 유기산을 들 수 있다. 그 중에서도 염산, 황산, 아세트산, 푸말산, 말레인산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산이 바람직하다. 또한, 이들 염의 용매화물의 용매로서는 물, 메탄올, 에탄올, (n-, i-)프로필알코올, (n-, t-)부탄올, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 클로로포름, 아세트산에틸, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 벤젠, 톨루엔, DMF, DMSO 등을 들 수 있고, 바람직하게는 물, 메탄올, 에탄올, (n-, i-)프로필알코올, 에세토니트릴이다.
본 발명의 화학식 (1) 또는 화학식 (2) 로 표시되는 화합물로서는, 구체적으로 표 1 내지 43 에 기재된 화합물, 또는 그 의약상 허용되는 염 또는 용매화물을 바람직한 것으로 들 수 있다.
본 발명의 안트라닐산 유도체는 강한 세포독성활성 및/또는 IgE 항체생산억제활성을 갖는다. 구체적으로는 세포독성활성에 관해서는 LC 50 또는 GI 50 이 5000 nM 이하, 바람직하게는 0.05 nM 이상 1000 nM 이하, 더욱 바람직하게는 0.05 nM 이상 500 nM 이하이다. 또, IgE 항체생산억제활성에 관해서는 IC 50이 1000 nM 이하, 바람직하게는 0.05 nM 이상 500 nM 이하, 더욱 바람직하게는 0.05 nM 이상 100 nM 이하이다.
이 같은 우수한 세포독성활성을 갖는 본 발명의 안트라닐 유도체는 암에 대한 임상응용 가능한 치료제로서 사용하는 것이 가능하다. 또, 본 발명의 안트라닐산 유도체는 더욱 우수한 IgE 항체생산억제활성을 갖고 있기 때문에, 이들의 화합물 중, 그 세포 독성이 비교적 약한 화합물에 관해서는 오히려 각종 알러지질환에 대한 임상응용 가능한 예방제 및/또는 치료제로서 사용하기에 적합하다.
또한, 본 발명에 의한 상기 화학식 (1) 또는 화학식 (2) 에서 나타내는 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염의 화합물은 예를 들어 아래의 도식에 따라 제조할 수 있다.
즉, Z1X3또는 Z1X4로 나타내는 기 (Z1은 수소원자 또는 벤질기, 벤조일기, 메톡시메틸기, 아세틸기, 트리메틸실릴기 등의 일반적인 보호기 또는 화학식 (3)-1, 화학식 (3)-2 중에서 정의한 Z 기, 또는 화학식 (5)-1, (5)-2 에서 정의한 R7기를 나타낸다.) 와 카르복실산을 갖는 아릴 유도체 [Ⅰ] 또는 [Ⅵ] 을 안트라닐산 유도체 [Ⅱ] 와 적당한 조건을 사용하여 커플링하고, [Ⅰ], [Ⅵ] 으로부터 각각 [Ⅲ], [Ⅶ] 을 얻을 수 있고, 계속해서 [Ⅲ], [Ⅶ] 의 Z1를 탈보호하여 각각 중간체 [Ⅳ], [Ⅷ] 을 얻은 후, 적당한 반응에 의해, [Ⅳ] 에 측쇄 Z 를 도입하여 [Ⅴ] 에, 또는 [Ⅷ] 에 측쇄 Z 또는 R7을 도입하여 [Ⅸ] 로 안내하는 것이 가능하다. -CO2R3가 에스테르인 경우에는 또한 필요에 따라 [Ⅴ], [Ⅸ] 의 에스테르를 가수분해함으로써, 카르복실산체로 안내하는 것이 가능하다. 또, [Ⅲ], [Ⅶ] 에서 Z1이 전정의인 Z 또는 R7인 경우는 [Ⅲ], [Ⅶ] 이 각각 목적물 [Ⅴ], [Ⅸ] 이 되며, -CO2R3가 에스테르인 경우에는 또한 필요에 따라 [Ⅲ], [Ⅶ] 의 에스테르를 가수분해함으로써 카르본산체로 유도 가능하다.
또한, 상기 각식 중의 A, Z, X1∼X4, R1∼R9및 n 의 정의는 화학식 (1), 화학식 (2), 화학식 (3)-1, 화학식 (3)-2, 화학식 (5)-1, 화학식 (5)-2 의 정의와 같다. 출발물질인 [Ⅰ], [Ⅵ] 의 제조방법에는 한정은 없고, 종래 이미 알려진 방법에 의해 얻을 수 있다.
[Ⅴ], [Ⅸ] 는 구체적으로는 아래와 같은 방법으로 합성 가능하다.
[Ⅰ] 또는 [Ⅵ] 과 [Ⅱ] 의 축합법으로서는 산할라이드를 경유하는 방법과 산할라이드를 경유하지 않는 활성화법으로 대별되며, 어떤 수법도 기본적으로는 공지되어 있다.
산할라이드를 경유하는 경우, [Ⅰ], [Ⅵ] 을 DMF 등의 첨가제의 존재 하 또는 비존재 하, 적당한 용매 중 (예를 들어, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 등) 에서 염화옥자릴, 염화티오닐 등의 적당한 할로겐화제를 작용시켜서, 산할라이드를 생성시켜 이것을 적당한 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 탄산칼륨 등) 의 존재 하 또는 비존재 하에 [Ⅱ] 와 반응시킴으로써, [Ⅰ] 과 [Ⅱ], [Ⅵ] 과 [Ⅱ] 로부터 각각 [Ⅲ], [Ⅶ] 을 얻을 수 있다.
한편, 산할라이드를 경유하지 않는 활성화법에서는 혼합산무수물류, 카르보디이미도류, 이미다졸화제, 할로린산에스테르류, 시아노린산에스테르류 등의 적당한 활성화제를 사용하여, 적당한 용매 중 (예를 들어, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 등) 에서 [Ⅰ], [Ⅵ] 을 활성화하여, 이것과 [Ⅱ] 를 반응시킴으로써, [Ⅰ] 과 [Ⅱ], [Ⅵ] 과 [Ⅱ] 로부터 각각 [Ⅲ], [Ⅶ] 을 얻을 수 있다.
[Ⅲ], [Ⅶ] 의 Z1은 Z1X3에서는 Z, Z1X4에서는 R7그 자체도 되지만, X3가 -O-, -S-, -NR21-, -(C=O)NR21(이 경우 카르보닐기가 화학식 (3)-1, 화학식 (3)-2 중의 벤젠 고리 또는 나프탈렌 고리에 결합하고 있으며, R21의 정의는 화학식 (3)-1, 화학식 (3)-2 와 같다.) 또는 X4가 -O-, -S-, -NR23-, -(C=O)NR23(이 경우 카르보닐기가 화학식 (5)-1, 화학식 (5)-2 중의 벤젠 고리 또는 나프탈렌 고리에 결합하고 있으며, R23의 정의는 화학식 (5)-1, 화학식 (5)-2 와 같다.) 인 경우, 적당한 보호기 (예를 들어, X3또는 X4가 -O- 인 경우는 벤질기, 아릴기 등의 에테르류, t-부틸디메틸실릴기 등의 실릴에테르류, 벤조일기 등의 에스테르류, 아릴카르보나이트 등의 카르보나이트류 등 ; -S- 인 경우는 벤질기 등의 티오에테르류, 벤조일기 등의 티오에스테르류, t-부틸카르보나이트 등의 티오카르보나이트류 등 ; -NR21-, -NR23- 인 경우는 벤질기, 포르밀기 등 ; -(C=O)NR21, -(C=O)NR23인 경우는 t-부틸디메틸실릴옥시기, 메틸티오기 등을 들 수 있다.) 를 사용하면, 탈보호한후, [Ⅳ], [Ⅷ] 을 중간체로서 사용하는 것이 가능하며, [Ⅳ] 에 Z 를 도입하여 [Ⅴ] 를, 또는 [Ⅷ] 에 Z 또는 R7을 도입하여 [Ⅸ] 를 얻을 수 있고 합성전개가 용이하다. 예를 들어, [Ⅲ], [Ⅶ] 에서 X3, X4가 -O- 인 경우에는 Z1으로서 벤질기를 사용하면 수소 첨가함으로써 [Ⅲ], [Ⅶ] 로부터 각각 탈벤질화된 중간체 [Ⅳ], [Ⅷ] 를 얻을 수 있다. 또한, [Ⅳ] 에 Z 를 도입하여 [Ⅴ] 를 [Ⅷ] 에 에 Z 또는 R7을 도입하여 [Ⅸ] 로 할 수 있다. 이 경우, 합성취급상, R3는 화학식 (1), 화학식 (2) 에서 정의한 기 중에서도 C1∼C4 의 탄화수소기인 것이 바람직하다. 바꾸어 말하면 화학식 (1), 화학식 (2) 중, R3이 수소원자의 화합물은 중간체 [Ⅳ] 에 Z 기를, [Ⅷ] 에 Z 기 또는 R7기를 도입한 후, CO2R3(즉, 여기에서의 R3은 C1∼C4 의 탄화수소기를 나타내고 있다.) 를 가수분해하여 얻는 방법이 바람직하다.
[Ⅳ] 또는 [Ⅷ] 에 화학식 (3)-1, 화학식 (3)-2 에서 예시되고 있는 Z 기 또는 (5)-1, (5)-2 에서 예시되고 있는 R7기를 도입하는 방법은 특별히 한정하지 않지만, ZX5, R7X5등의 반응제를 사용하여 도입할 수 있다. 구체적으로는 X3, X4가 -O- 인 경우, ZX5또는 R7X5의 예로서 알콜 또는 할로겐화 알킬 등을 들 수 있다. 알콜을 사용한 경우에는 ZOH 또는 R7OH, 트리페닐포스핀 (그 밖에 트리부틸포스핀 등으로 대용가능), 아조디카르복실산디에틸 [그 밖에 아조디카르복실산디이소프로필, 1,1-아조비스 (N,N-디메틸폴름아미도) 로 대용가능] 을 사용하여, 적당한 용매 중 (예를 들어, N-메틸모르폴린, 테트라히드로푸란 등), 적장한 온도 조건 하에서 광연반응 및 그 유사반응을 실시함으로써 Z 기를 도입한 목적화합물 [V], [Z] 또는 R7기를 도입한 [Ⅸ] 로 안내할 수 있다. 또, 할로겐화알킬 등 즉, X5가 탈리기로서의 할로겐원자를 사용하는 경우에는 수소화나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민 등의 적당한 염기존재 하에서 적당한 용매 중 (예를 들어, 디메틸폴름아미드, 테트라히드로푸란, 아세트니트릴, 염화메틸렌 등), 적당한 온도 조건 하에서 반응을 실시함으로써 목적화합물 [Ⅴ], [Ⅸ] 로 안내할 수 있다.
X3가 -NR21- 또는 X4가 -NR23- 인 경우, 구체적으로는 X3, X4가 -O- 인 경우 와 동일한 방법으로 상술한 반응에 의해, 화학식 (3)-1, (3)-2 에서 예시되고 있는 Z 기 또는 (5)-1, (5)-2 에서 예시되고 있는 R7기의 도입이 가능하다. X3, X4가 -S- 인 경우에는 ZX5로서 할로겐화알킬 유도체 등을 들 수 있다. 또, [Ⅴ] 또는 [Ⅸ] 중의 Z 기에 -NH-, -NH2, -CO2H, -OH, -SH 등을 함유하며, 또한 이들 관능기에 치환기를 도입한 화합물을 합성하는 경우는 사전에 -NH, -NH2, -CO2H, -OH, -SH 에 적당한 보호기를 도입한 Z2X5(Z2는 특별히 정의하지 않지만, 측쇄 중의 -NH, -NH2, -CO2H, -OH, -SH 에 적당한 보호기를 도입한 기를 나타낸다.) 를 합성하여 두고, 이것과 [Ⅳ] 또는 [Ⅷ] 을 상술한 방법으로 반응시켜 Z2기를 도입한 후, Z2기 중의 -NH-, -NH2, -CO2H, -OH, -SH 의 보호기를 제거한 후, 이것을 중간체로서 사용하여 각종 치환기를 도입함으로써 새로운 Z 기를 갖는 목적물로 유도할 수 있다. -CO2R3이 에스테르인 경우에는, 또한 필요에 따라 에스테르-CO2R3을 가수분해하여 카르복실산체로 유도할 수 있다.
구체적인 예로서는, 트랜스-4-아미노시클로헥산올의 아미노기를 사전에 벤질기로 보호하며, 디벤질체로 하고, 이것을 중간체 [Ⅳ] 또는 [Ⅷ] 과 광연반응시킨 후, 탈벤질화하여 아미노체로 하고 이에 도입하고 싶은 기를 시약, 예를 들어 산클로리드, 술포닐클로리드체 등을 반응시켜, 목적물로서 아미드체, 술폰아미드체 등을 얻을 수 있다. -CO2R3이 에스테르인 경우, 또한 필요에 따라 -CO2R3을 가수분해하고 카르복실산체를 얻을 수 있다. 이 경우도 합성취급상, R3는 화학식 (1), 화학식 (2) 중의 전정의 중에서도 C1∼C4 의 저급 타화수소기인 것이 바람직하며, 바꾸어 말하면 R3이 수소원자인 화합물은 -CO2R3을 가수분해하여 얻는 방법이 바람직하다.
X1, X3, X4가 -(S=O)-, -(O=S=O)-, A 가 N→O 중 어느 하나를 함유하는 화합물은 대응하는 X1, X3, X4가 S, 또는 A 가 N 의 화합물을 각각 산화시킴으로써 얻을수 있다. 이 경우, S, N 을 산화시키는 단계에 한정은 없지만, 예를 들어 산화 전의 화합물 [Ⅴ] 또는 [Ⅸ] 에 일반적인 산화제, 예를 들어 과산화물, NBS 등을 산화제로서 사용하여 산화체인 목적물을 얻을 수 있다.
X3, X4가 -(C=O)- 인 화합물은 예를 들어 반응단계에 한정은 없지만, 프리이델-크라프츠 반응을 사용하여 ZCO 또는 R7CO 를 도입함으로써 합성 가능하다. 또는, 화학식 (3)-1, 화학식 (3)-2, 화학식 (5)-1, 화학식 (5)-2 의 벤젠 고리 또는 나프탈렌 고리의 X3또는 X4에 대응하는 위치에 카르복실산이 있는 화합물을 사용하면 카르복실산을 카르보디이미다졸 등으로 활성화하여 N-메톡시-N-메틸아민에 의해 아미드화한 것에 Z 기 또는 R7기의 그리냐아르 시약 또는 리튬아니온을 반응시킴으로써 케톤으로 변환시킬 수 있다. 화학식 (3)-1, 화학식 (3)-2, 화학식 (5)-1, 화학식 (5)-2 의 X3또는 X4에 대응하는 위치에 카르복실산이 있는 원료가 입수 불가능한 경우는, 예를 들어 대응하는 위치에 메틸기, 알데히드, 또는 -CH2OH 가 있으면 이들의 산화에 의해 카르복실산으로 안내하는 것이 가능하다. 또, 대응하는 위치에 시아노기가 있으면 이것을 가수분해함으로써 카르복실산을 얻는 것이 가능하다. 또한, 대응하는 위치에 수소원자밖에 없는 경우라도 이산화탄소에 의한 카르복실화 등에 의해서도 카르복실산으로 안내하는 것이 가능하다.
X3가 -NR21(C=O) 또는 X4가 -NR23(C=O) (이 경우 -NR21(C=O) 의 N 이 화학식 (3)-1, 화학식 (3)-2 중의 벤젠 고리 또는 나프탈렌 고리와 결합하고 있으며, -NR23(C=O) 의 N 이 (5)-1, 화학식 (5)-2 중의 벤젠 고리 또는 나프탈렌 고리와 결합하고 있다. R21의 정의는 화학식 (3)-1, 화학식 (3)-2 중, R23의 정의는 화학식 (5)-1, 화학식 (5)-2 중과 같다.) 인 경우, 예를 들어 반응단계는 한정하지 않지만, [Ⅳ], [Ⅷ] 에서 -X3H 가 -NHR21인 경우에는 [Ⅳ], [Ⅷ] 에 ZCO2H 의 산클로리드, 또는 활성화한 것을 [Ⅷ] 에서 -X4H 가 NHR23인 경우에는 [Ⅷ] 에 R7CO2H 또는 ZCO2H 인 산클로리드 또는 이들을 활성화한 것을 반응시킴으로써 목적물 [Ⅴ], [Ⅸ] 을 합성하는 것이 가능하다.
X3가 -(C=O)NR21또는 X4가 -(C=O)NR23(이 경우, -(C=O)NR21의 카르보닐기가 (3)-1, 화학식 (3)-2 의 벤젠 고리 또는 나프탈렌 고리와 결합하고 있으며, -(C=O)NR23의 카르보닐기가 (5)-1, 화학식 (5)-2 의 벤젠 고리 또는 나프탈렌 고리와 결합하고 있다. R21의 정의는 화학식 (3)-1, 화학식 (3)-2 중, R23의 정의는 화학식 (5)-1, 화학식 (5)-2 중과 같다.) 인 경우, 예를 들어 반응단계는 한정하지 않지만, 화학식 (3)-1, 화학식 (3)-2, 화학식 (5)-1, 화학식 (5)-2 의 X3또는 X4에 대응하는 위치에 카르복실기가 있는 화합물을 사용하면 카르복실산을 카르보디이미다졸, 또는 염화옥사릴 등으로 활성화시킨 것에 대응하는 아민을 커플링시킴으로써 합성 가능하다.
R4가 알키기인 경우는 합성법은 한정하지 않지만, 상기 도식 중, 안트라닐산 유도체 [Ⅱ] 를 [Ⅰ] 또는 [Ⅵ] 과 커플링 전에 일반적인 알킬화제, 예를 들어 요드화알킬 등의 할로겐화알킬 등의 시약을 사용하여 N-알킬화하여 두고 이것을 [Ⅰ] 또는 [Ⅵ] 과 커플링하여 합성하는 것이 바람직하다.
상기 도식의 원료인 화합물 [Ⅰ], [Ⅵ] 의 합성법에 관해서는 특별히 한정하지 않지만, 국제출원 WO 95/32943, 국제출원 97/19910 에 기재된 방법을 참조하거나 또는 이하에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다.
n 이 0 인 경우, 아래의 도식에 의해 합성할 수 있다.
상기 도식 중, R5, R6, R8, R9, X1, X3, X4, A 는 화학식 (1), 화학식 (2), 화학식 (3)-1, 화학식 (3)-2, 화학식 (5)-1, 화학식 (5)-2 중의 정의와 같다. Z1은 상술한 정의와 같다. R26은 수소원자 또는 C1∼C4 의 탄화수소기이다.
상기 도식에 나타나는 바와 같이, X7을 구핵부위로 한 [Ⅹ],[ⅩⅠ], [ⅩⅡ], [ⅩⅢ] 에 적당한 염기시약, 적당한 용매를 사용하여 X8이 할로겐원자 등의 적당한 탈리기를 갖는 [ⅩⅣ] 또는 [ⅩⅥ] 과 커플링하고, [Ⅹ] 또는 [ⅩⅠ] 을 [ⅩⅣ] 와 커플링하고, [ⅩⅤ] 를 [Ⅹ], [ⅩⅠ], [ⅩⅡ], [ⅩⅢ] 중 어느 하나와 [ⅩⅥ] 과 커플링하여 [ⅩⅦ] 을 합성할 수 있다. R26이 탄화수소기인 경우는 에스테르 가수분해함으로써 [ⅩⅤ], [ⅩⅦ] 로부터 각각 카르복실산 [Ⅰ], [Ⅵ] 을 얻을 수 있다. 구체적으로는 아래와 같은 방법으로 합성할 수 있다.
화합물 [Ⅹ],[ⅩⅠ] 과 화합물 [ⅩⅣ] 를 반응시켜, 화합물 [ⅩⅤ] 를 얻는 경우, X1이 -O- 또는 -S- 인 경우, X7이 -OH 또는 -SH 인 [Ⅹ] 또는 [ⅩⅠ] 을 X8이 F 인 [ⅩⅣ] 와 탄산칼륨 등의 적당한 염기시약 존재 하 (그 밖에는 예를 들어 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 등을 들 수 있다), N,N-디메틸아세트아미드 등의 적당한 용매 중 (그 밖에는 예를 들어 N,N-디메틸폴름아미드, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌 등을 들 수 있다), 실온-가열 하의 적당한 온도 조건 하에서 반응시킴으로써 [ⅩⅤ] 를 합성할 수 있다. 이 경우, [ⅩⅣ] 의 R26은 합성취급상 C1∼C4 탄화수소기인 것이 바람직하다. 바꾸어 말하면, [ⅩⅤ] 를 에스테르 가수분해하여 카르복실산 [Ⅰ] 을 얻는 방법이 바람직하다.
[Ⅹ], [ⅩⅠ], [ⅩⅡ], [ⅩⅢ] 중 어느 하나와 [ⅩⅥ] 를 반응시켜, 화합물 [ⅩⅦ] 을 얻는 경우, X1이 -O- 또는 -S- 인 경우, X7이 -OH 또는 -SH 인 [Ⅹ], [ⅩⅠ], [ⅩⅡ], [ⅩⅢ] 을 X8이 -C1 인 [ⅩⅥ] 과 수소화나트륨 등의 적당한 염기시약 존재 하 (그 밖에는 예를 들어 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 등을 들수 있다), N,N-디메틸폴름아미드 등의 적당한 용매 중 0 ℃∼가열 하의 적당한 온도조건 하에서 반응시킴으로써 [ⅩⅦ] 을 합성할 수 있다. 이 경우도 [ⅩⅥ] 의 R26은 합성취급상 C1∼C4 탄화수소기인 것이 바람직하다. 바꾸어 말하면, [ⅩⅦ] 를 에스테르 가수분해하여 카르복실산 [Ⅵ] 을 얻는 것이 바람직하다.
n 이 1 인 경우, 하기 반응식에 의해 합성할 수 있다.
상기 반응식 중,R5, R6, R8, R9, X1, X3, X4, A 는 화학식 (1), 화학식 (2), 화학식 (3)-1, 화학식 (3)-2, 화학식 (5)-1, 화학식 (5)-2 중의 정의와 동일하며,Z1은 전술한 정의와 동일하다.
상기 반응식에 나타낸 바와 같이, X7을 구핵부위로 한 [Ⅹ], [ⅩⅠ],[ⅩⅡ], [ⅩⅢ] 에 적당한 염기시약을 사용하고, 적당한 용매를 사용하여 X8이 할로겐원자 등의 적당한 이탈기를 갖는 [ⅩⅧ] 또는 [ⅩⅩⅠ] 와 커플링하여, [Ⅹ], [ⅩⅠ] 에서 [ⅩⅨ] 를, 또는 [Ⅹ], [ⅩⅠ], [ⅩⅡ], [ⅩⅢ] 에서 [ⅩⅩⅡ] 를 합성하고, 이것을 전위반응에 의해 [ⅩⅨ] 에서 티오아미드 [ⅩⅩ] 를, 또는 [ⅩⅩⅡ] 에서 [ⅩⅩⅢ] 을 합성할 수 있다. 또, [ⅩⅩ], [ⅩⅩⅢ] 을 가수분해함으로써 각각 [Ⅰ], [Ⅵ] 을 합성할 수 있다. 구체적으로는 다음과 같이 합성할 수 있다.
[Ⅹ] 또는 [ⅩⅠ] 을 [ⅩⅧ] 와 반응시키고 [ⅩⅨ] 를 얻는 경우, X1이 -O- 또는 -S- 인 경우, X7이 -OH- 또는 -SH 인 [Ⅹ] 또는 [ⅩⅠ] 을 X8이 -F 인 [ⅩⅧ] 와 탄산칼륨 등의 적당한 염기시약 존재하 (기타로는 예를 들면 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 수소화나트륨 등을 들 수 있다), N,N-디메틸아세토아미드 등의 적당한 용매중에서 실온-가열하의 적당한 조건하에 반응시킴으로써 [ⅩⅨ] 을 합성할 수 있다. 이것을 S 와 모르폴린 존재하, 가열하여 전위반응시켜 티오아미드 [ⅩⅩ] 로 하고, 또 다시 가수분해함으로써 [Ⅰ] 을 얻을 수 있다.
[Ⅹ], [ⅩⅠ], [ⅩⅡ], [ⅩⅢ] 중 어느 하나와 [ⅩⅩⅠ] 을 반응시켜 [ⅩⅩⅡ] 을 얻는 경우는, X1이 -O- 또는 -S- 인 경우, X7이 -OH 또는 -SH 인 [Ⅹ], [ⅩⅠ], [ⅩⅡ], [ⅩⅢ] 중 어느 하나를 X8이 -Cl 인 [ⅩⅩⅠ] 와 수소화나트륨 등의 적당한 염기시약 존재하 (기타로는 예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 등을 들 수 있다), N,N-디메틸포름아미드 등의 적당한 용매 중에서 0 ℃ ∼ 가열하의 적당한 온도조건하에 반응시킴으로써 [ⅩⅩⅡ] 을 합성할 수 있다. 이것을 S 와 모르폴린 존재하, 가열하여 전위반응시켜 티오아미드 [ⅩⅩⅢ] 로 하고, 또 다시 가수분해함으로써 [Ⅵ] 을 얻을 수 있다.
또, [Ⅰ] 또는 화합물 [Ⅵ] 에서, n 이 2 또는 3, X1이 -O- 또는 -S- 인 경우 합성법은 한정되지 않지만, 논문 져널 오브 메디시널케미스트리 (J.Med.Chem) 40 권, 4 호, 395 ∼ 407 페이지 (1997 년) 에 기재된 커플링법, 또는 유사한 방법을 참고로 함으로써 합성할 수 있다.
마찬가지로 [Ⅰ] 또는 [Ⅵ] 에서, n 이 0 ∼ 3, X1이 -(C=O)-, -CH2- 인 경우에 대해서도 합성법은 한정되지 않지만, 논문 져널 오브 메디시널케미스트리 (J.Med.Chem) 40 권, 4 호, 395 ∼ 407 페이지 (1997 년) 에 기재된 커플링법, 또는 유사한 방법을 참고로 함으로써 합성할 수 있다.
본 발명의 안트라닐산 유도체, 그 의약상 허용되는 염은 경구적으로 또는 정맥내, 피하, 근육내, 경피(經皮), 직장내, 경비(經鼻), 점안 등의 비경구적 또는 흡입에 의해 투여할 수 있다.
경구투여의 제형으로는, 예를 들면 정제, 환제, 과립제, 산제, 액제, 현탁제, 시럽제, 캡슐제 등을 들 수 있다.
정제의 형태로 하기 위해서는, 예를 들면 유당, 전분, 결정셀룰로오스 등의 부형제; 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제; 알긴산나트륨, 탄산수소나트륨, 라우릴황산나트륨 등의 붕괴제 등을 사용하여 통상의 방법에 의해 성형할 수 있다.
환제, 과립제, 산제도 마찬가지로 상기 부형제 등을 사용하여 통상의 방법에 의해 성형할 수 있다.
액제, 현탁제, 시럽제는 예를 들면, 트리카프리인, 트리아세틴 등의 글리세린에스테르류; 에탄올 등의 알콜류; 물; 옥수수유, 면실유, 코코넛유, 아몬드유, 낙화생유, 올리브유 등의 식물유 등을 사용하여 통상의 방법에 의해 성형할 수 있다.
캡슐제는 과립제, 산제 또는 액제 등을 젤라틴 등의 캡슐제로 충전함으로써 성형된다.
정맥내, 피하, 근육내투여의 제형으로는 무균의 수성 또는 비수성 용액제 등의 형태에 있는 주사제가 있다. 수성 용액제는, 예를 들면 생리식염수 등이 사용된다. 비수성 용액제는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유 등의 식물유, 올레인산에틸 등의 주사할 수 있는 유기 에스테르 등이 사용된다. 이들 제제에는 필요에 따라 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 등이 첨가되고, 또 박테리아보류 필터를 통과하는 여과, 살균제의 배합,가열, 조사 등의 처리를 적절히 실시함으로써 무균화할 수 있다. 또, 무균의 고형제제를 제조하고, 사용직전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해하여 사용할 수도 있다.
경피투여의 제형으로는, 예를 들면 연고제, 크림제 등을 들 수 있고, 연고제는 피마자유, 올리브유 등의 유지류; 바셀린 등을 사용하며, 크림제는 지방유; 디에틸렌글리콜; 소르비탄모노지방산에스테르 등의 유화제 등을 사용하여 통상의 방법에 의해 성형된다.
직장투여를 위해서는, 젤라틴소프트캡슐 등의 통상의 좌제가 사용된다.
경비에 의한 투여의 제제는, 액상 또는 분말상의 조성물로서 제공된다. 액상제의 기제로는, 식염수, 인산 완충액, 아세트산 완충액 등이 사용되고, 또 계면활성제, 산화방지제, 안정화제, 보존제, 점성부여제를 포함할 수도 있다. 분말상제의 기제로는, 수흡수성(물을 흡수할 수 있는)의 것이 바람직하고, 예를 들면 수이용성(물에 잘 녹는)의 폴리아크릴산 나트륨, 폴리아크릴산 칼륨, 폴리아크릴산 암모늄 등의 폴리아크릴산 염류; 디메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등의 셀룰로오스 저급알킬에테르류; 폴리에틸렌글리콜 폴리비닐피롤리돈, 아밀로오스, 플란 등이, 또 수난용성(물에 잘 녹지 않는)의 결정셀룰로오스, α-셀룰로오스; 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등의 셀룰로오스류; 히드록시프로필 전분, 카르복시메틸 전분, 가교 전분, 아밀로오스, 아밀로펙틴, 펙틴 등의 전분류; 젤라틴, 카제인, 카제인나트륨 등의 단백류; 아리비아검, 트라간드검, 글루코만난 등의 검류; 폴리비닐 폴리피롤리돈, 가교 폴리아크릴산 및 그 염, 가교 폴리비닐알콜, 폴리히드록시에틸 메타아크릴레이트 등의 가교 비닐중합체류 등을 들 수 있으며, 이들을 혼합하여 사용할 수도 있다. 또, 분말상제에는, 산화방지제, 착색제, 보존제, 방부제, 교부제 등을 첨가할 수도 있다. 이러한 액상제, 분말상제는 예를 들면 스프레이 기구 등을 사용하여 투여할 수 있다.
점안제의 제형으로는, 수성 또는 비수성 점안제가 있다. 수성점안제는 용제로 무균정제수, 생리식염수, 또는 적당한 수성용제를 사용하는 것으로, 용제로 멸균정제수만을 사용한 수성 점안액; 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 증의 점장제를 첨가한 점성점안액; 계면활성제 및 고분자증점제 등의 현탁제를 첨가한 수성 현탁점안액; 비이온성 계면활성제 등의 가용화제를 첨가한 가용화 점안액 등이 있다. 비수성 점안제는, 용제에 주사용 비수성용제를 사용하는 것으로, 식물유, 유동파라핀, 광물유, 프로필렌글리콜 등을 사용한 비수성 점안액; 모노스테아린산 알루미늄 등의 요변교질을 사용하여 현탁한 비수성 현탁점안액 등이 있다. 이들 제제에는 필요에 따라 등장화제, 보존제, 완충제, 유화제, 안정화제 등을 첨가할 수 있다. 또 박테리아보류 필터를 통과하는 여과, 살균제의 배합, 가열, 조사 등의 처리를 적절히 실시함으로써 무균화할 수 있다. 또, 무균의 고형제제를 제조하고, 사용직전에 적당한 무균용액에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
점안제 이외에 눈에 투여하는 제형으로, 바셀린 등을 사용하여 성형한 안연고제; 희(稀)요오드팅크, 황산아연용액, 염화메틸로자닐린액 등을 사용한 도포액제; 유효성분의 미세분말을 직접 투여하는 산포제; 유효성분을 적당한 기제 또는 소재에 배합 또는 합침시켜, 이를 안검내 등에 삽입하여 사용하는 인서트제 등이 있다.
또, 흡입을 위해서는 유효성분과 관용의 제약부형체와의 용액 또는 현탁액이 사용되며, 예를 들면 흡입용 에어졸스프레이로서 사용된다. 또 건조분말상의 유효성분을 폐와 직접 접촉할 수 있도록 하는 흡입기 또는 다른 장치에 의해서도 투여할 수 있다.
본 발명에서의 화합물의 투여량은, 질환의 종류, 투여경로, 환자의 상태, 연령, 성별, 체중 등에 의해 상이하다. 경구투여에서는 0.1 ∼ 1000 mg/일/인 정도이고, 바람직하게는 1 ∼ 300 mg/일/인 이며, 정맥내, 피하, 근육내, 경피, 직장내, 경비, 점안, 흡입 등의 비경구적 투여에서는 0.1 ∼ 100 mg/일/인 정도이고, 바람직하게는 0.1 ∼ 30 mg/일/인 으로, 이러한 조건을 만족하도록 제제하는 것이 바람직하다.
또, 본 발명 화합물을 예방제로서 사용하는 경우에는, 예방제의 투여법으로 종래 공지의 방법에 따라, 예를 들면 이러한 제제를 각 증상에 맞추어 미리 투여할 수 있다.
본 발명의 안트라닐산 유도체는 다음 실시예에 나타내는 바와 같이, 증식성이 강한 L929 세포에 대해 저농도로 그 증식을 제어한다. 또, 기타 여러종류의 인체배양 암세포의 증식에 대해서도 마찬가지로 저농도로 그 증식을 억제할 수 있기 때문에 제암제로서 매우 유용한 화합물이다. 또, 추가로 다음의 실시예에나타내는 바와 같이, 예를 들면 항원 비특이적 자극 (IL-4 + IL-10 (인터로이킨 10) + antiCD40Ab (항 CD40 항체)) 에 의한 인체 임파구로부터의 IgE 항체생산도 억제한다. 따라서, 본 발명의 안트라닐산 유도체는 IgE 항체생산에 기인하는, 기관지천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 아나필락시(과민증) 쇼크, 진드기 알레르기, 화분증, 식물알레르기, 담마진, 궤양성 대장염, 호산구성 위장염, 약제성 발진 등의 알레르기 질환에 대한 예방제 및/또는 치료제로서도 유용하다.
본 발명을 다음에 나타내는 참고예, 실시예에 의해 구체적으로 설명한다. 실시한 화합물군을 다음에 나타내지만, 본 발명이 이들 실시에만으로 한정되는 것은 아니다. 또, 카르복실산, 수산기, 아민 및 아미드유래의1H-NMR 피크는 관측되지 않는 경우가 있다. 또, 특별히 기술하고 있지 않지만, 아민체의 경우는 염산염인 경우도 있을 수 있다.
다음의 참고예, 실시예에 「동일한 방법에 의해, 각각 대응하는 기질을 사용하여 하기 화합물을 합성한다.」라고 하는 경우, 사용한 시약은 생성물로부터 유추되는 기질을 사용하여 합성된다. 단, 예측하기 힘든 경우는 일부, 기질도 명기한다. 이들 반응에서는, 반응온도, 반응시간, 정제법에는 다소 상이점이 있다.
[참고예 1]
1-(4-(6-벤질옥시-2-나프틸옥시)페닐)에탄-1-온의 합성
질소 분위기하, 6-벤질옥시-2-나프톨 (500 ㎎, 2.00 mmol) 과 탄산칼륨 (553 ㎎, 4.00 mmol) 의 건조 N,N-디메틸아세토아미드 (12 ㎖) 용액에 4-플루오로아세토페논 (969 ㎕, 8.00 mmol) 을 첨가하여 150 ℃ 에서 5 시간 교반했다. 반응종료 후, 반응액에 10 % 시트르산을 가하고, 염화메틸렌으로 추출, 물세정, 황산마그네슘 건조, 농축했다. 얻어진 잔사를 실리카겔크로마토그래피로 정제하여, 표제화합물 (707 ㎎, 1.92 mmol) 을 얻었다.1H-NMR 은 표기 구조와 일치했다.
수율 96 %
[참고예 2]
참고예 1 과 동일한 방법에 의해, 각각 대응하는 기질을 사용하여 하기 화합물을 합성했다.1H-NMR 은 각 표기 구조와 일치했다.
1-(4-(4-벤질옥시페녹시)페닐)에탄-1-온
수율 73 %
4-(4-벤질옥시페닐옥시)안식향산 메틸
수율 55 %
단, 이 경우, 4-플루오로아세토페논 대신에 4-플루오로안식향산 메틸을 사용했다.
[참고예 3]
1-(모르폴린-4-일)-2-(4-(6-벤질옥시페녹시-2-나프틸옥시)페닐)에탄-1-티온의 합성
질소 분위기하, 참고예 1 에서 얻은 1-(4-(6-벤질옥시-2-나프틸옥시)페닐)에탄-1-온 (3.6 g, 9.77 mmol) 을 모르폴린 (15 ㎖) 에 용해하고, 유황 (1.57 g, 48.8 mmol) 을 첨가하여 120 ℃ 에서 18 시간 교반했다. 반응종료 후, 반응액에 메탄올을 가하고, 생겨난 침전을 여과하여, 침전물을 표제화합물 (3.73 g, 7.94 mmol) 로서 얻었다.1H-NMR 은 표기 구조와 일치했다.
수율 81 %
[참고예 4]
참고예 3 와 동일한 방법에 의해, 대응하는 기질을 사용하여 하기 화합물을 합성했다.1H-NMR 은 각 표기 구조와 일치했다.
1-(모르폴린-4-일)-2-(4-(4-벤질옥시페녹시)페닐)에탄-1-티온
수율 84 %
[참고예 5]
4-(6-벤질옥시-2-나프톡시)페닐아세트산의 합성
참고예 3 에서 얻은 1-(모르폴린-4-일)-2-(4-(6-벤질옥시페녹시-2-나프틸옥시)페닐)에탄-1-티온 (3.73 g, 7.94 mmol) 의 70 % 에탄올 (50 ㎖) 용액에 50 % 수산화나트륨 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하여 100 ℃ 에서 하룻밤 교반했다. 반응 종료 후, 반응액에 6N 염산을 첨가하여 pH2 정도로 한 후, 아세트산에틸로 추출하여 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조, 농축시켜 얻은 조체를 아세토니트릴에서 재결정하여 표제 화합물 (2.10g, 5.46mmol) 을 얻었다.1H-NMR 은 표기 구조와 일치하였다.
수율 69%
[참고예 6]
참고예 5 와 동일한 방법으로 대응하는 기질을 사용하여 하기 화합물을 합성하였다.1H-NMR 은 각 표기 구조와 일치하였다.
4-(4-벤질옥시페녹시)페닐아세트산
수율 86%
[참고예 7]
4-(6-벤질옥시-2-나프틸옥시)벤조산의 합성
4-(6-벤질옥시-2-나프틸옥시)벤조산에틸 (10.6g, 26.6mmol) 을 THF 와 메탄올 2:1 의 혼합 용매 (150㎖) 에 용해시키고 4N-수산화리튬 (33㎖) 을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 1N-염산을 첨가하여 약 pH2 로 하고, 아세트산에틸로 추출하여 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조, 농축시켜 표제 화합물 (8.70g, 23.4mmol) 을 얻었다.1H-NMR 은 표기 구조와 일치하였다.
수율 88%
[참고예 8]
참고예 7 과 동일한 방법으로 대응하는 기질을 사용하여 하기 화합물을 합성하였다.1H-NMR 은 각 표기 구조와 일치하였다.
4-(4-벤질옥시페닐옥시)벤조산
수율 89%
단, 이 경우에는 표제 화합물의 매틸에스테르체를 기질로 사용하였다.
[참고예 9]
6-(4-벤질옥시페녹시)-3-아세틸피리딘의 합성
질소 분위기하, 수소화나트륨 (오일 중 60%, 7.24g, 181mmol) 의 건조 DMF(50㎖) 용액을 빙냉하고, 여기에 히드록시퀴논모노벤질에테르 (36.2g, 181mmol) 의 건조 DMF(50㎖) 용액을 빙냉하에서 10분에 걸쳐 적가하고 빙냉하에서 1.5 시간 교반하였다. 여기에 6-클로로-3-아세틸피리딘 (26.7g, 172mmol) 의 건조 DMF(110㎖) 용액을 15분에 걸쳐 적가하고 빙냉하에서 2시간 교반하였다. 반응종료 후, 반응액을 6N-염산으로 산성화시키며 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여 물로 세정 (400㎖ ×3) 하고, 황산마그네슘으로 건조, 농축시켰다. 잔사를 2-프로판올 (300㎖) 에서 재결정하여 표제 화합물 (43.3g, 136mmol) 을 얻었다.1H-NMR 은 표기 구조와 일치하였다.
수율 75%
[참고예 10]
참고예 9 와 동일한 방법으로 각각 대응하는 기질을 사용하여 하기 화합물을 합성하였다.1H-NMR 은 각 표기 구조와 일치하였다.
6-(6-벤질옥시-2-나프틸옥시)-3-아세틸피리딘
수율 26%
6-(4-벤질옥시페녹시)피리딘-3-카르복실산메틸
수율 81%
이 경우 6-클로로-3-아세틸피리딘 대신에 6-클로로-니코틴산메틸을 기질로서 사용하였다. 이하, 참고예 10 의 카르복실산메틸에스테르체는 동일한 기질을 사용하였다.
6-(4-벤질옥시페닐티오)피리딘-3-카르복실산메틸
수율 49%
6-(4-(1-에틸프로필티오)페녹시)피리딘-3-카르복실산메틸
수율 80%
6-(2-메틸-4-벤질옥시페녹시)피리딘-3-카르복실산메틸
수율 58%
6-(3-메틸-4-벤질옥시페녹시)피리딘-3-카르복실산메틸
수율 51%
[참고예 11]
6-(4-벤질옥시페녹시)피리딘-3-카르복실산의 합성
참고예 10 에서 얻은 6-(4-벤질옥시페녹시)피리딘-3-카르복실산메틸 (78.6g, 234mmol) 의 THF-MeOH (2/1) 용액 (750㎖) 에 4N-수산화리튬 용액 (87.8㎖, 351mmol) 을 실온 (내온 15 내지 20℃) 에서 첨가하고 실온 (20 내지 30℃) 에서 4시간을 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 10% 시트르산 수용액 (600㎖) 을 첨가하여 (내온 20 내지 30℃), pH4 정도로 하였다. 그것을 아세트산에틸로 추출 (500㎖ ×3) 하여 물로 세정 (500㎖ ×1) 하고, 황산마그네슘으로 건조, 농축시켰다. 잔사를 이소프로판올 (90㎖) 에서 재결정하여 목적하는 표제 화합물 (59.9g, 18.6mmol) 을 얻었다.1H-NMR 은 표기 구조와 일치하였다.
수율 80%
[참고예 12]
참고예 11 과 동일한 방법으로 각각 대응하는 기질을 사용하며 하기 화합물을 합성하였다.1H-NMR 은 각 표기 구조와 일치하였다.
6-(4-벤질옥시페닐티오)피리딘-3-카르복실산
수율 94%
6-(4-(1-에틸프로필티오)페녹시)피리딘-3-카르복실산
수율 79%
6-(2-메틸-4-벤질옥시페녹시)피리딘-3-카르복실산
수율 100%
6-(3-메틸-4-벤질옥시페녹시)피리딘-3-카르복실산
수율 100%
[참고예 13]
N-메톡시-N-메틸(6-(4-벤질옥시페녹시)-3-피리딜)포름아미드의 합성
질소 분위기하, 참고예 11 에서 얻은 6-(4-벤질옥시페녹시)피리딘-3-카르복실산 (58.1g, 181mmol) 의 건조 THF (300㎖) 용액을 빙냉 (내온 3℃) 하고, 염화 옥자릴 (17.4㎖, 199mmol) 을 7분에 걸쳐 적가 (내온 3 내지 7℃) 하고 DMF (3㎖) 을 첨가하여 빙랭하 내지 실온 (3 내지 20℃) 에서 1시간 교반하였다. 반응액을 농축시키고 진공 펌프로 건조시켰다. 질소 분위기하, 잔사의 THF (300㎖) 용액을 빙랭 (내온 3℃) 하고, N,0-디메틸히드록실아민염산염 (21.2g, 217mmol) 을 첨가하고 다시 트리에틸아민 (60㎖, 434mmol) 을 적가 (내온 5 내지 8℃) 하고, 빙랭하 내지 실온 (7 내지 20℃) 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물 (400㎖) 을 첨가하고 아세트산에틸로 추출 (400㎖ ×3) 하여 물로 세정 (400㎖×1) 하고, 황산마그네슘으로 건조, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 표제 화합물 (54g, 148mmol) 을 얻었다.1H-NMR 은 표기 구조와 일치하였다.
수율 82%
[참고예 14]
참고예 13 과 동일한 방법으로 각각 대응하는 기질을 사용하여 하기 화합물을 합성하였다.1H-NMR 은 각 표기 구조와 일치하였다.
N-메톡시-N-메틸(6-(4-벤질옥시페닐티오)-3-피리딜)포름아미드
수율 91%
N-메톡시-N-메틸(6-(4-(1-에틸프로필티오)페녹시)-3-피리딜)포름아미드
수율 85%
N-메톡시-N-메틸(6-(2-메틸-4-벤질옥시페녹시)-3-피리딜)포름아미드
수율 72%
N-메톡시-N-메틸(6-(3-메틸-4-벤질옥시페녹시)-3-피리딜)포름아미드
수율 66%
[참고예 15]
6-(4-벤질옥시페녹시)-3-아세틸피리딘의 합성
질소 분위기하, 참고예 13 에서 얻은 N-메틸-N-메톡시 (6-(4-벤질옥시페녹시)-3-피리딜)포름아미드 (53.3g, 147mmol) 의 건조 THF (250㎖) 용액을 -78℃ 바쓰 중에서 냉각 (내온 -70℃) 하고, 메틸리튬 (1.03M/Et20, 171㎖, 176mmol)) 을 25분에 걸쳐 적가 (내온 -70 내지 -55℃) 하고, -78℃ 바쓰 중에서 1 시간 교반하였다 (내온 -70 내지 -55℃). 반응 종료 후, 냉각한 상태로 메탄올 (20㎖) 을 첨가하여 3분간 교반하고, 냉각 버스를 벗어나 포화염화 암모늄 수용액 (300㎖) 을 첨가하였다. 그리고, 아세트산에틸로 추출 (200㎖ ×3) 하여 물로 세정 (200㎖×1) 하고, 황산마그네슘으로 건조, 농축시켰다. 잔사를 이소프로판올 (300㎖) 에서 재결정하여 목적하는 표제 화합물 (41.9g, 131mmol) 을 얻었다.1H-NMR 은 표기 구조와 일치하였다.
수율 89%
[참고예 16]
참고예 15 와 동일한 방법으로 각각 대응하는 기질을 사용하여 하기 화합물을 합성하였다.1H-NMR 은 각 표기 구조와 일치하였다.
6-(4-벤질옥시페닐티오)-3-아세틸피리딘
수율 77%
6-(4-(1-에틸프로필티오)페녹시)-3-아세틸피리딘
수율 97%
6-(2-메틸-4-벤질옥시페녹시)-3-아세틸피리딘
수율 100%
6-(3-메틸-4-벤질옥시페녹시)-3-아세틸피리딘
수율 100%
[참고예 17]
1-(모르폴린-4-일)-2-(6-(4-벤질옥시페녹시)-3-피리딜)에탄-1-티온의 합성
질소 분위기하, 참고예 9 에서 얻은 6-(4-벤질옥시페녹시)-3-아세틸피리딘 (40.8g, 128mmol) 의 모르폴린 (200 ml) 용액에 유황 (8.21g, 256mmol) 을 첨가하여 120℃ 바쓰 중에서 5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (30.6g, 73mmol) 을 얻었다.1H-NMR 은 표기 구조와 일치하였다.
수율 57%
[참고예 18]
참고예 17 과 동일한 방법으로 각각 대응하는 기질을 사용하여 하기 화합물을 합성하였다.1H-NMR 은 각 표기 구조와 일치하였다.
1-(모르폴린-4-일)-2-(6-(6-벤질옥시-2-나프틸옥시)-3-피리딜)에탄-1-티온
수율 45%
2-(6-(4-(1-에틸프로필티오)페녹시)-3-피리딜)-1-(모르폴린-4-일)에탄-1-티온
수율 quant.
2-(6-(2-메틸-4-벤질옥시페녹시)-3-피리딜)-1-(모르폴린-4-일)에탄-1-티온
수율 84%
2-(6-(3-메틸-4-벤질옥시페녹시)-3-피리딜)-1-(모르폴린-4-일)에탄-1-티온
수율 80%
[참고예 19]
2-(6-(4-벤질옥시페녹시)-3-피리딜)아세트산의 합성
참고예 17 에서 얻은 1-(모르폴린-4-일)-2-(6-(4-벤질옥시페녹시)-3-피리딜)에탄-1-티온 (28.9g, 71mmol) 을 에탄올-30%수산화나트륨 수용액의 혼합 용액 (2:1, 300㎖) 에 용해시키고, 100℃ 바쓰 중에서 1 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 50% 시트르산 수용액 (250㎖) 을 첨가하여 산성화시키고, 염화메틸렌 추출 (250 ×3) 하여 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조, 농축시켜 표제 화합물 (22.8g, 68.0mmol) 을 얻었다.1H-NMR 은 표기 구조와 일치하였다.
수율 96 %
[참고예 20]
참고예 19 와 동일한 방법에 의해, 각각 대응하는 기질을 사용하여 하기 화합물을 합성하였다.1H-NMR 은 각 표기구조와 일치하였다.
2-(6-(6-벤질옥시-2-나프틸옥시)-3-피리딜)아세트산
수율 73 %
2-(6-(4-벤질옥시페닐티오)-3-피리딜)아세트산
수율 38 %
2-(6-(4-(1-에틸프로필티오)페녹시)-3-피리딜)아세트산
수율 24 % (참고예 18 에서 2 공정)
2-(6-(2-메틸-4-벤질옥시페녹시)-3-피리딜)아세트산
수율 78 %
2-(6-(3-메틸-4-벤질옥시페녹시)-3-피리딜)아세트산
수율 55 %
[참고예 21]
2-((4-(6-벤질옥시-2-나프틸옥시)페닐)아세틸아미노)벤조산메틸의 합성
질소분위기하, 참고예 5 에서 얻어진 4-(6-벤질옥시-2-나프톡시)페닐아세트산 (15.4 g, 40.06 mmol) 의 건조염화 메틸렌용액 (200 ml) 에 염화옥잘릴 (3.84 g, 44.1 mmol) 을 적하하고, 이어서 DMF 를 피펫으로 5 방울 첨가하고, 35 ℃ 에서 2.5 시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔류물을 건조염화 메틸렌 (200 ml) 에 용해하였다. 질소분위기하, 이 용액을 안트라닐산메틸 (5.18 ml, 40.06 mmol) 과 트리에틸아민 (6.14 ml, 44.1 mmol) 의 건조염화 메틸렌용액 (200 ml) 에 빙냉하에서 적하하여 그대로 1.5 시간 또 실온에서 밤새 교반하였다. 반응종료후, 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 2 회 추출, 포화식염수 세정, 무수황산나트륨 건조, 농축하고, 잔류물을 실리카겔 그로마토그래피로 정제하고, 표제화합물 (17.5 g, 33.8 mmol) 을 얻었다. 1H-NMR 은 표기구조와 일치하였다. 무색 침상정(針狀晶).
수율 84 %
[참고예 22]
참고예 21 와 동일한 방법에 의해, 각각 대응하는 기질을 사용하여 하기 화합물을 합성하였다.1H-NMR 은 각 표기구조와 일치하였다.
2-((4-(6-벤질옥시-2-나프틸옥시)페닐)카보닐아미노)벤조산메틸
수율 93 %
2-((4-(4-벤질옥시페녹시)페닐)카르보닐아미노)벤조산메틸
수율 87 %
2-(2-(4-(4-벤질옥시페녹시)페닐)아세틸아미노)벤조산메틸
수율 75 %
[참고예 23]
2-(2-(4-(6-히드록시-2-나프틸옥시)페닐)아세틸아미노)벤조산메틸의 합성
참고예 21 에서 얻어진 2-((4-(6-벤질옥시-2-나프틸옥시)페닐)아세틸아미노)벤조산 메틸 (15.0 g, 29.0 mmol) 을 클로로포름 (150 ml) 에 가열 용해하고, 이것에 Pd-블랙 (1.57 g) 을 첨가하였다. 계를 수소분위기하로 하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 세라이트로 여과하여 여과액을 농축하였다. 잔류물을 아세트니트릴로부터 재결정하고, 표제화합물 (10.5 g, 24.5 mmol) 을 얻었다.
1H-NMR 은 표기 구조와 일치하였다. 연한 갈색 입상정(粒狀晶).
수율 92 %
[참고예 24]
참고예 23 와 동일한 방법에 의해, 각각 대응하는 기질을 사용하여 하기 화합물을 합성하였다.1H-NMR 은 각 표기구조와 일치하였다.
2-((4-(6-히드록시-2-나프틸옥시)페닐)카르보닐아미노)벤조산메틸
수율 92 %
2-((4-(4-히드록시페녹시)페닐)카르보닐아미노)벤조산메틸
수율 93 %
2-(2-(4-(4-히드록시페녹시)페닐)아세틸아미노)벤조산메틸
수율 66 %
[실시예 1]
참고예 21 과 동일한 방법에 의해, 각각 대응하는 기질을 사용하여 하기 화합물을 합성하였다.1H-NMR 은 각 표기구조와 일치하였다.
2-(2-(6-(4-벤질옥시페녹시)-3-피리딜)아세틸아미노)벤조산메틸 (화합물 번호 1078)
수율 36 %
2-(2-(6-(6-벤질옥시-2-나프틸옥시)-3-피리딜)아세틸아미노)벤조산메틸 (화합물 번호 1120)
수율 58 %
2-(2-(6-(4-(1-에틸프로필티오)페녹시)-3-피리딜)아세틸아미노)벤조산메틸 (화합물 번호 1093)
수율 69 %
2-(2-(6-(2-메틸-4-벤질옥시페녹시)-3-피리딜)아세틸아미노)벤조산메틸 (화합물번호 1094)
수율 21 %
2-(2-(6-(3-메틸-4-벤질옥시페녹시)-3-피리딜)아세틸아미노)벤조산메틸 (화합물 번호 1095)
수율 62 %
2-(2-(6-(4-벤질옥시페닐티오)-3-피리딜)아세틸아미노)벤조산메틸 (화합물번호 1096)
수율 81 %
2-((6-(4-벤질옥시페녹시)-3-피리딜)카르보닐아미노)벤조산메틸 (화합물 번호 1100)
수율 65 %
4-니트로-2-(2-(6-(4-벤질옥시페녹시)-3-피리딜)아세틸아미노)벤조산메틸 (화합물번호 1104)
수율 52 % (이 경우는 4-니트로안트라닐산과 커플링하였다.)
5-클로로-2-(2-(6-(4-벤질옥시페녹시)-3-피리딜)아세틸아미노)벤조산메틸 (화합물 번호 1110)
수율 72 % (이 경우는 5-클로로안트라닐산과 커플링하였다.)
3-메닐-2-(2-(6-(4-벤질옥시페녹시)-3-피리딜)아세틸아미노)벤조산 (화합물번호 1112)
수율 20 % (이 경우는 3-메틸안트라닐산과 커플링하였다.)
2-(2-(N-메틸-6-(4-벤질옥시페녹시)-3-피리딜)아세틸아미노)벤조산메틸 (화합물번호 1113)
수율 59 %
2-(2-(6-(6-벤질옥시-2-나프톡시)-3-피리딜)아세틸아미노)벤조산메틸 (화합물 번호 1206)
수율 58 %
[실시예 2]
참고예 23 과 동일한 방법에 의해, 각각 대응하는 기질을 사용하여 하기 화합물을 합성하였다.1H-NMR 은 각 표기구조와 일치하였다.
2-(2-(6-(4-히드록시페녹시)-3-피리딜)아세틸아미노)벤조산메틸 (화합물 번호 1076)
수율 78 %
2-(2-(6-(6-히드록시-2-나프틸옥시)-3-피리딜)아세틸아미노)벤조산메틸 (화합물 번호 1204)
수율 82 %
2-((6-(4-히드록시페녹시)-3-피리딜)카르보닐아미노)벤조산메틸 (화합물 번호 1099)
수율 73 %
[실시예 3]
2-(2-(6-(4-벤질옥시페녹시)-3-피리딜)아세틸아미노)벤조산의 합성 (화합물번호 986)
실시예 1 에서 얻어진 2-(2-(6-(4-벤질옥시페녹시)-3-피리딜)아세틸아미노)벤조산 메틸 (87 mg, 0.186 mmol) 을 THF 와 메탄올 2 : 1 의 혼합용액 (6 ml) 에 용해하고, 4N-수산화리튬 (1 ml) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응종류후, 10 % 시트르산 수용액으로 약 pH 4 로 하여 아세트산메틸로 추출, 물세정, 황산마그네슘건조, 농축하여 잔류물을 아세트니트릴 (20 ml) 로부터 재결정하고, 목적으로 하는 표제화합물 (66 mg, 0.145 mmol) 을 얻었다.1H-NMR 은 표기 구조와 일치하였다.
수율 78 %
[실시예 4]
실시예 3 과 동일한 방법에 의해, 각각 대응하는 기질을 사용하여 하기 화합물을 합성하였다.
2-(2-(6-(4-(1-메틸프로필티오)페녹시)-3-피리딜)아세틸아미노)벤조산 (화합물 번호 1027)
수율 75 %
2-(2-(6-(2-메틸-4-벤질옥시페녹시)-3-피리딜)아세틸아미노)벤조산 (화합물 번호 1039)
수율 83 %
2-(2-(6-(3-메틸-4-벤질옥시페녹시)-3-피리딜)아세틸아미노)벤조산 (화합물 번호 1040)
수율 59 %
2-(2-(6-(4-벤질옥시페닐티오)-3-피리딜)아세틸아미노)벤조산 (화합물 번호 1053)
수율 91 %
4-니트로-2-(2-(6-(4-벤질옥시페녹시)-3-피리딜)아세틸아미노)벤조산 (화합물 번호 1071)
수율 85 %
5-클로로-2-(2-(6-(4-벤질옥시페녹시)-3-(피리딜)아세틸아미노)벤조산 (화합물 번호 1111)
수율 72 %
2-(2-(N-메틸-6-(4-벤질옥시페녹시)-3-피리딜)아세틸아미노)벤조산 (화합물 번호 1114)
수율 54 %
2-(2-(6-(6-벤질옥시-2-나프톡시)-3-피리딜)아세틸아미노)벤조산 (화합물 번호 1120)
수율 97 %
[실시예 5]
2-(2-(4-(6-(2-에톡시에톡시)-2-나프틸옥시)페닐)아세틸아미노)벤조산 메틸(화합물 번호 1 의 메틸에스테르) 의 합성
질소분위기하, 참고예 23 에서 얻어진 2-(2-(4-(6-히드록시-2-나프틸옥시)페닐)아세틸아미노)벤조산 메틸 (214 ㎎, 0.50 mmol) 을 건조 DMF 5 ㎖ 에 용해하고, 이 용액에 탄산칼륨 (104 ㎎, 0.75 mmol) 을 첨가하고, 그대로 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 2-에톡시에틸브로마이드 (84 ㎎, 0.55 mmol) 를 첨가하여 실온에서 3.5 시간, 80 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조후, 용매를 감압증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸 = 6:1-5:1) 로 정제하고, 표제화합물 (199 ㎎, 0.398 mmol) 을 얻었다.
1H-NMR 은 표기구조와 일치하였다. 무색 오일.
수율 80 %
[실시예 6]
실시예 5 와 동일한 방법에 의해 각각 대응하는 기질을 사용하고, 표 44 ∼표 72 의 실시예 번호 6 으로 기재한 화합물 및 화합물 번호 88 의 메틸에스테르체를 합성하였다. 화합물의 동정은1H-NMR 로 행하고, 데이터는 각 표기화합물과 일치하였다. 이들 데이터는 표 44 ∼ 72 및 표 74 에 기재하였다. 단, 표 74 에 대해서는 수율만 기재하였다.
[실시예 7]
2-(2-(4-(6-(2-에톡시에톡시)-2-나프틸옥시)페닐)아세틸아미노)벤조산 (화합물 번호 1) 의 합성
실시예 5 에서 얻어진 2-(2-(4-(6-(2-에톡시에톡시)-2-나프틸옥시)페닐)아세틸아미노)벤조산 메틸 187 ㎎, 0.37 mmol) 을 메탄올/THF (3 ㎖/6 ㎖) 의 혼합용매에 용해하고, 이것에 4N-수산화리튬 수용액 0.94 ㎖ (3.7 mmol) 을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응종료후, 반응액에 5 규정 염산을 첨가하여 pH 를 약 1 로 조정하고, 실온에서 0.5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류제거하였다. 잔사를 아세토니트릴 (1 ㎖) 로부터 재결정하고, 표제화합물 (123 ㎎, 0.253 mmol) 을 얻었다.1H-NMR 은 표기구조와 일치하였다. 무색 판상 결정.
수율 68 %
[실시예 8]
실시예 7 과 동일한 방법에 의해 실시예 6 에서 얻어진 각각 대응하는 기질을 사용하고, 표 44 ∼ 표 72 의 실시예 번호 8 로 기재한 화합물 및 표 74 에 나타낸 화합물을 합성하였다. 화합물의 동정은1H-NMR 또는 LC-MS 로 행하고, 결과는 각 표기구조와 일치하였다. 이들 데이터는 표 44 ∼ 표 72 및 표 74 에 기재하였다.
[실시예 9]
2-(2-(4-(4-((2-푸라닐)메톡시)페녹시)페닐)아세틸아미노)벤조산 메틸 (화합물 번호 428 의 메틸에스테르) 의 합성
질소분위기하, 참고예 24 에서 얻어진 2-(2-(4-(4-히드록시페녹시)페닐)아세틸아미노)벤조산 메틸 (100 ㎎, 0.28 mmol) 의 건조 N-메틸모르폴린 (4 ㎖) 용액에 트리페닐포스핀 (216 ㎎, 0.83 mmol), 2-푸라닐메탄올 (81 ㎎, 0.83 mmol), 40 % 아조디카르복실산 디에틸톨루엔 용액 (360 ㎎, 0.83 mmol) 을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응종료후, 반응액을 농축하고, 얻어진 조체(粗體)를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (73 ㎎, 0.16 mmol) 을 얻었다.1H-NMR 은 표기구조와 일치하였다.
수율 57 %
[실시예 10]
실시예 9 와 동일한 방법에 의해 각각 대응하는 기질을 사용하고, 표 44 ∼ 표 72 의 실시예 번호 10 으로 기재한 화합물 및 표 73 에 기재된 화합물의 메틸에스테르체를 합성하였다. 화합물의 동정은1H-NMR 로 행하고, 표기구조와 일치하였다. 데이터는 표 44 ∼ 표 72 에 기재하였다. 단, 표 73 에 관해서는 수율만을 기재하였다.
[실시예 11]
실시예 7 과 동일한 방법에 의해 실시예 2, 9, 10 에서 얻어진 각각 대응하는 기질을 사용하고, 표 44 ∼ 표 72 의 실시예 번호 11 로 기재한 화합물 및 표 73 에 기재된 화합물을 합성하였다. 화합물의 동정은1H-NMR 또는 LC-MS 로 행하고, 결과는 표기구조와 일치하였다.
이들 데이터는 표 44 ∼ 표 72 및 표 73 에 기재하였다.
[실시예 12]
2-(2-(6-(4-벤질옥시페닐술피닐)-3-피리딜)아세틸아미노)벤조산 메틸의 합성 (화합물 번호 1097)
실시예 1 에서 얻어진 2-(2-(6-(4-벤질옥시페닐티오)-3-피리딜)아세틸아미노)벤조산 메틸 (62 ㎎, 0.128 mmol) 을 메탄올-염화메틸렌 (3:2) 의 혼합용매 (5 ㎖) 에 용해하고, 빙냉하였다. 이것에 N-브로모숙신이미드 (45 ㎎, 0.256 mmol) 를 첨가하고, 빙냉하에서 1.5 시간 교반하였다. 반응종료후, 반응액을 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적으로 하는 표제화합물 (36 ㎎, 0.0719 mmol) 을 얻었다. 동정은1H-NMR 로 행하고, 결과는 표기구조와 일치하였다.
수율 56 %
[실시예 13]
2-(2-(6-(4-벤질옥시페닐술피닐)-3-피리딜)아세틸아미노)벤조산의 합성 (화합물 번호 1054)
실시예 12 에서 얻어진 2-(2-(6-(4-벤질옥시페닐술피닐)-3-피리딜)아세틸아미노)벤조산 메틸 (51 ㎎, 0.102 mmol) 을 THF-메탄올 (2:1) 의 혼합용매 (6 ㎖) 에 용해하고, 4N-수산화리튬 (1 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응종료후, 1N-염산 수용액과 인산 완충액을 사용하여 약 pH 7 로 하고, 아세트산 에틸로 추출, 물세정, 황산마그네슘 건조, 농축하고, 잔사를 아세트산 에틸과 메탄올 혼합액 (1:1) 에 용해하고, 헥산을 첨가하여 고체를 석출시키고, 목적으로 하는 표제화합물 (35 ㎎, 0.0179 mmol) 을 얻었다. 동정은1H-NMR 로 행하고, 결과는 표기구조와 일치하였다.
수율 70 %
[실시예 14]
2-(2-(1-히드록시-6-(4-(1-에틸프로폭시)페녹시)-3-피리딜)아세틸아미노)벤조산의 합성 (화합물 번호 1246)
실시예 11 에서 얻어진 2-(2-(6-(4-(1-에틸프로폭시)페녹시)-3-피리딜)아세틸아미노)벤조산 (1.0 g, 2.30 mmol) 을 염화메틸렌 (30 ㎖), 메탄올 (10 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙욕하 m-클로로 과벤조산 (50-60 %, 0.99 g) 을 첨가하였다. 그대로 2 일간 반응시키고, 추가로 빙욕하, m-클로로 과벤조산 (50-60 %, 0.99 g) 을 첨가하고, 2.5 시간 반응시켰다. 반응종료후, 포화 티오황산나트륨 수용액을 과잉량 첨가하여 교반하고, 용매를 농축한 후, 잔사로부터 염화메틸렌 추출에 의해 반응물을 추출하였다. 유기용매를 포화 티오황산마그네슘 수용액, 물의 순서로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조, 농축후, 얻어진 잔사에 소량의 아세트산 에틸을 첨가하여 용해시키고, 이것에 헥산을 첨가하여 고체를 침전시키고, 목적으로 하는 표제화합물 (0.18 g, 0.40 mmol) 을 얻었다. 동정은1H-NMR 로 행하고, 결과는 표기구조와 일치하였다.
수율 17 %
[실시예 15]
2-(2-(4-(4-(시스-4-(N,N-디벤질아미노)시클로헥실옥시)페녹시)페닐)아세틸아미노)벤조산 메틸의 합성
참고예 24 에서 얻어진 2-(2-(4-(4-히드록시페녹시)페닐)아세틸아미노)벤조산 메틸 (5.66 g, 15.0 mmol), 트랜스-4-(N,N-디벤질아미노)시클로헥사놀 (8.73 g, 29.6 mmol), PPh3 (7.87 g, 30.0 mmol) 을 N-메틸모르폴린 (90 ㎖) 에 용해하여 빙냉하였다. 이것에 아조디카르복실산 디에틸 (13.1 ㎖, PhMe 중 40 %, 30.0 mmol) 을 10 분간 적가하였다. 실온에서 하룻밤 교반후, 반응액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸 = 20:1 ∼ 7:1) 로 정제하고, 표제화합물 (7.03 g, 10.7 mmol) 을 얻었다.1H-NMR 은 표기구조와 일치하였다. 무색 폼.
수율 72 %
[실시예 16]
실시예 15 와 동일한 방법에 의해 각각 대응하는 기질을 사용하고, 하기에 나타낸 화합물을 합성하였다.1H-NMR 은 각 표기구조와 일치하였다.
2-(2-(4-(6-(시스-4-(N,N-디벤질아미노)시클로헥실옥시)-2-나프틸옥시)페닐)아세틸아미노)벤조산 메틸
수율 81 %
2-((4-(6-(시스-4-(N,N-디벤질아미노)시클로헥실옥시)-2-나프틸옥시)페닐)카르보닐아미노)벤조산 메틸
수율 64 %
2-(2-(4-(7-(시스-4-(N,N-디벤질아미노)시클로헥실옥시)-2-나프틸옥시)페닐)아세틸아미노)벤조산 메틸
수율 71 %
2-((4-(4-(시스-4-(N,N-디벤질아미노)시클로헥실옥시)페녹시)페닐)카르보닐아미노)벤조산 메틸
수율 93 %
2-(2-(4-(4-(1-벤질피페리진-2-일메틸옥시)페닐옥시)페닐)아세틸아미노)벤조산 메틸
수율 27 %
2-(2-(4-(4-(1-벤질피페리진-3-일메틸옥시)페닐옥시)페닐)아세틸아미노)벤조산 메틸
수율 60 %
2-(2-(4-(4-(2-디벤질아미노시클로헥실옥시)페닐옥시)페닐)아세틸아미노)벤조산 메틸
수율 13 %
[실시예 17]
2-(2-(4-(4-(시스-4-아미노시클로헥실옥시)페녹시)페닐)아세틸아미노)벤조산 메틸의 합성
실시예 15 에서 얻어진 2-(2-(4-(4-(시스-4-(N,N-디벤질아미노)시클로헥실옥시)페녹시)페닐)아세틸아미노)벤조산 메틸 (7.03 g, 10.74 mmol) 을 메탄올 (60 ㎖) 과 염화메틸렌 (60 ㎖) 의 혼합용매에 용해하고, 포름산 (5.3 m, 0.14 mol) 및 Pd-Black (3.6 g) 을 첨가하여 실온에서 8 시간 교반하였다. 반응액을 세라이트 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 아세트산 에틸에 용해하고, 이것에 농암모니아수를 첨가하여 pH > 13 으로 조제하였다. 이 용액을 아세트산 에틸로 2 회 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산 에틸 = 2:1 →아세트산 에틸만 →클로로포름:메탄올:트리에틸아민 = 100:10:1) 로 정제하여 표제화합물 (4.60 g, 9.69 mmol) 을 얻었다.1H-NMR 은 표기구조와 일치하였다. 담황색 물엿상.
수율 90 %
[실시예 18]
실시예 17 과 동일한 방법에 의해 각각 대응하는 기질을 사용하고, 하기의 화합물을 합성하였다.1H-NMR 은 각 표기구조와 일치하였다.
2-((4-(4-(시스-4-아미노시클로헥실옥시)페녹시)페닐)카르보닐아미노)벤조산 메틸
수율 57 %
2-(2-(4-(6-(시스-4-아미노시클로헥실옥시)-2-나프틸옥시)페닐)아세틸아미노)벤조산메틸 (화합물 번호 18 의 메틸에스테르)
수율 66 %
2-((4-(6-(시스-4-아미노시클로헥실옥시)-2-나프틸옥시)페닐)카르보닐아미노)벤조산메틸
수율 99 %
2-(2-(4-(7-(시스-4-아미노시클로헥실옥시)-2-나프틸옥시)페닐)아세틸아미노)벤조산메틸 (화합물 번호 19 의 메틸에스테르)
수율 44 %
(R)-(2-(2-(4-(4-(피롤리딘-2-일메틸옥시)페닐옥시)페닐)아세틸아미노)벤조산메틸
수율 32 % (실시예 15 와 동일한 반응에서 2 공정의 수율)
2-(2-(4-(4-(1-아미노시클로펜탄-1-일메틸옥시)페닐옥시)페닐)아세틸아미노)벤조산메틸
수율 39 % (실시예 15 와 동일한 반응에서 2 공정의 수율)
(S)-(2-(2-(4-(4-(피롤리딘-2-일메틸옥시)페닐옥시)페닐)아세틸아미노)벤조산메틸
수율 32 % (실시예 15 와 동일한 반응에서 2 공정의 수율)
2-(2-(4-(4-(피페리딘-2-일메틸옥시)페닐옥시)페닐)아세틸아미노)벤조산메틸
수율 37 %
2-(2-(4-(4-(피페리딘-3-일메틸옥시)페닐옥시)페닐)아세틸아미노)벤조산메틸
수율 79 %
2-(2-(4-(4-(2-아미노시클로헥실옥시)페닐옥시)페닐)아세틸아미노)벤조산메틸
수율 58 %
[실시예 19]
실시예 7 과 동일한 방법으로, 실시예 18 에서 얻어진 2-(2-(4-(6-(시스-4-아미노시클로헥실옥시)-2-나프틸옥시)페닐)아세틸아미노)벤조산메틸, 2-(2-(4-(7-(시스-4-아미노시클로헥실옥시)-2-나프틸옥시)페닐)아세틸아미노)벤조산메틸을 사용하여, 표 4, 8, 49 의 실시예 번호 19 로 기재된 각각에 대응하는 화합물을 합성하였다. 수율과1H-NMR 데이터는 표 48, 49 에 기재하였다.
[실시예 20]
2-(2-(4-(6-(시스-4-(벤조일아미노)시클로헥실옥시)-2-나프틸옥시)페닐)아세틸아미노)벤조산 (화합물 번호 96) 의 합성
제 1 단계
반응 용기에 실시예 17 에서 얻어진 2-(2-(4-(4-(시스-4-아미노시클로헥실옥시)페녹시)페닐)아세틸아미노)벤조산메틸 (0.25M-CHC13) 을 420 ㎕ (105 μ㏖, 50㎎), 0.5 M 의 트리에틸아민-클로로포름 용액을 358 ㎕ (1.7 eq., 179 μ㏖) 넣고, 계속하여 벤조일클로리드 (1.5 eq, 22 ㎎) 을 첨가하여 2.5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 아미노메틸화 폴리스티렌수지 (novabiochem 제조) 를 139 ㎎ (157.5 μ㏖) 을 첨가하여 12 시간 교반하였다. 용액을 실리카 카트리지 (Waters 제조) 에 올려놓고, 헥산/에틸아세트산 혼합용매 (1/2) 로 전개하고, 얻어진 용액을 용매 증류제거하였다.
제 2 단계
다음으로, 제 1 단계에서 얻어진 화합물을 테트라히드로푸란 (1 ㎖), 메탄올 (0.5 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 4 규정의 수산화리튬 수용액 (0.25 ㎖) 을 첨가하여 하룻밤 동안 교반하였다. 반응종료 후, 6N-염산 (0.25 ㎖) 를 첨가하여 산성으로 하고, 물 (1 ㎖) 를 첨가하고, 산화에틸 추출 (2 ㎖) 하고, 유기층을 황산나트륨 카트리지 (Waters 제조) 에 통과시켰다. 용매를 증류제거하고 데시케이터에서 건조시켰다. 화합물의 확인은 LC-MS 를 사용하여 분자량에서 동정 (同定) 을 행하고, 표기 구조와 일치시켰다. 데이터는 표 76 에 기재하였다.
[실시예 21]
실시예 20 과 동일한 방법으로, 각각 대응하는 기질을 사용하여 표 75 ~ 표 89 의 실시예 번호 21 로 기재된 화합물을 합성하였다. 화합물의 확인은 LC-MS 를 사용하여 분자량에서 동정을 행하고, 표기 구조와 일치시켰다. 결과는 표 75 ~ 표 89 에 기재하였다.
[실시예 22]
2-(2-(4-(4-(시스-4-(2-피리딜카르보닐아미노)시클로헥실옥시)페녹시)페닐)아세틸아미노)벤조산 (화합물 번호 254) 의 합성
제 1 단계
실시예 17 에서 얻어진 2-(2-(4-(4-(시스-4-아미노시클로헥실옥시)페녹시)페닐)아세틸아미노)벤조산메틸 (47 ㎎, 0.1 m㏖) 을 미리 건조시켜 놓은 클로로포름 (0.5 ㎖) 에 용해시키고, HOBT (0.12 m㏖, 16 ㎎), 피콜린산 (0.12 m㏖, 15 ㎎) 을 첨가하였다. t-BuOH (0.4 ㎖) 와 클로로포름 (1.3 ㎖) 을 주입하고, 추가로 EDCI (0.12 m㏖, 23 ㎎) 를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용액을 실리카 카트리지 (Waters 제조) 에 올려놓고, 헥산/에틸아세트산 혼합용매 (1/2) 로 전개하고, 얻어진 용액을 용매 증류제거하였다.
제 2 단계
이어서, 제 1 단계에서 얻어진 화합물을 테트라히드로푸란 (1 ㎖), 메탄올 (0.5 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 4 규정의 수산화리튬 수용액 (0.25 ㎖) 을 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 반응종료 후, 6N-염산 (0.25 ㎖) 를 첨가하여 산성으로 하고, 물 (1 ㎖) 를 첨가하고, 산화에틸 추출 (2 ㎖ ×3) 하고, 유기층을 황산나트륨 카트리지 (Waters 제조) 에 통과시켰다. 용매를 증류제거하고, 데시케이터에서 건조시켰다. 화합물의 확인은 LC-MS 를 사용하여 분자량에서 동정 (同定) 을 행하고, 표기 구조와 일치시켰다. 데이터는 표 83 에 기재하였다.
[실시예 23]
실시예 22 와 동일한 방법으로, 각각 대응하는 기질을 사용하여 표 75 ~ 표 89 의 실시예 번호 23 으로 기재된 화합물을 합성하였다. 화합물의 확인은 LC-MS 를 사용하여 분자량에서 동정을 행하고, 표기 구조와 일치시켰다. 결과는 표 75 ~ 표 89 에 기재하였다.
[실시예 24]
2-(2-(4-(4-(N-아세틸-4-피페리딜옥시)페녹시)페닐)아세틸아미노)벤조산 (화합물 번호 78) 의 합성
제 1 단계
반응용기에 2-(2-(4-(4-피페리딜옥시)페녹시)페닐)아세틸아미노)벤조산메틸 (120 ㎎, 0.26 m㏖) 을 첨가하여 미리 건조시켜 놓은 디클로로메탄을 주입하고, 트리에틸아민 (47 ㎕, 1.3 eq., 338 μ㏖) 을 넣고, 계속하여 아세틸클로리드 (24 ㎕, 1.3 eq, 338 μ㏖) 를 첨가하여 2.5 시간 교반하였다. 반응종료 후, 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
제 2 단계
이어서, 제 1 단계에서 얻어진 화합물을 테트라히드로푸란 (1 ㎖), 메탄올 (0.5 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 4 규정의 수산화리튬 수용액 (0.25 ㎖) 을 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 반응종료 후, 6N-염산(0.25 ㎖) 을 첨가하여 산성으로 하고, 에틸아세트산을 추출하여 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하고 데시케이터에서 건조시켰다. 화합물의 확인은 LC-MS 를 사용하여 분자량에서 동정을 행하고, 표기 구조와 일치시켰다. 데이터는 표 76 에 기재하였다.
[실시예 25]
실시예 24 과 동일한 방법으로, 각각 대응하는 기질을 사용하여 표 75 ~ 표 89 의 실시예 번호 25 로 기재된 화합물을 합성하였다. 화합물의 확인은 LC-MS 를 사용하여 분자량에서 동정을 행하고, 표기 구조와 일치시켰다. 결과는 표 75 ~ 표 89 에 기재하였다.
[실시예 26]
참고예 23 과 동일한 방법으로 표 1 의 화합물 번호 16 의 화합물을 사용하여 화합물 번호 17 의 화합물을 합성하였다. 화합물의 확인은1H-NMR 을 사용하여 행하고, 결과는 표 48 에 기재하였다.
[실시예 27]
2-(2-(4-(4-(t-부톡시카르보닐메톡시)페녹시)페닐)아세틸아미노)벤조산메틸의 합성
참고예 24 에서 얻어진 2-(2-(4-(4-히드록시페녹시)페닐)아세틸아미노)벤조산메틸 221 ㎎ 에 탄산칼륨 (162 ㎎) 을 첨가하고, 건조 DMF (5 ㎖) 에 현탁시킨 후, 브로모아세트산-t-부틸 (130 ㎕) 을 실온하에서 조금씩 첨가하고, 그대로 실온에서 밤새 교반하였다. 반응종료 후, 감압하에서 DMF 를 증류제거하고, 생성물을 에틸아세트산로 추출하였다. 유기층을 포화 황산수소칼륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매 증류제거 후, 잔사 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (전개액: 헥산: 에틸아세트산 4:1 ~ 1:1) 로 정제하고, 표제 화합물 174 ㎎ 을 얻었다.1H-NMR 은 표기구조와 일치하였다.
수율 60 %
[실시예 28]
2-(2-(4-(4-(히드록시카르보닐메톡시)페녹시)페닐)아세틸아미노)벤조산메틸의 합성
실시예 27 에서 얻어진 2-(2-(4-(4-t-부톡시카르보닐메톡시)페녹시)페닐)아세틸아미노)벤조산메틸 (174 ㎎) 에 TFA (4 ㎖) 를 첨가하고 실온에서 2 시간 교반하엿다. 반응종료 후, TFA 를 감압 증류제거하고, 생성물을 에틸아세트산에 용해시켰다. 유기층을 물로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류제거하고, 정량적으로 표제 화합물 (164 ㎎) 을 얻었다.1H-NMR 은 표기구조와 일치하였다.
수율 100 %
[실시예 29]
2-(2-(4-(4-(피페리딘아미노메틸옥시)페녹시)페닐)아세틸아미노)벤조산메틸의 합성 (화합물 번호 42 의 메틸에스테르)
실시예 28 에서 얻어진 2-(2-(4-(4-히드록시카르보닐메톡시)페녹시)페닐)아세틸아미노)벤조산메틸 (164 ㎎, 0.377 m㏖) 을 염화메틸렌 (10 ㎖) 에 현탁시키고, 실온하에서 옥살릴클로리드 (34 ㎕) 를 첨가하였다. 여기에 건조 DMF 를 2 방울 정도 첨가하면 발포되면서 갈색 투명하게 변화하었다. 2 시간 실온에서 교반한 후, 감압하에서 용매 및 과잉 옥살릴클로리드를 증류제거하고, 잔사를 다시 염화메틸렌 (10 ㎖) 에 용해시켰다. 피페리딘 (35 ㎕), 트리에틸아민 (54 ㎕) 을 첨가하여 실온하에서 밤새 반응시켰다. 생성물을 염화메틸렌으로 추출하고,유기층을 포화 황산수소칼륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토 (전개액:헥산:에틸아세트산 = 1:1) 에 의하여 표제 화합물 (118 ㎎, 0.234 m㏖) 을 얻었다.1H-NMR 은 표기구조와 일치하였다.
수율 62 %
[실시예 30]
실시예 7 과 동일한 방법으로 실시예 29 에서 얻어진 화합물을 사용하여 표 2 의 화합물 번호 42 의 화합물을 합성하였다.1H-NMR 은 표기구조와 일치하였다. 데이터는 표 55 에 기재하였다.
[실시예 31]
2-(2-(4-(4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)벤질옥시)페녹시)페닐)아세틸아미노)벤조산메틸의 합성
(TMAD = 1,1'-아조비스(N,N'-디메틸포름아미드)
참고예 24 에서 얻어진 2-(2-(4-(4-히드록시페녹시)페닐)아세틸아미노)벤조산메틸 (315 ㎎, 0.83 m㏖) 을 20 ㎖ 의 염화메틸렌-THF (1:1 v/v) 에 용해시키고, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)벤질알콜 (465 ㎎, 2.1 m㏖), 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) (359 ㎎, 2.08 m㏖) 및 트리-n-부틸포스핀 (520 ㎖, 2.1 m㏖) 을 첨가하고, 반응혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응종료 후, 용매를 감압 증류제거한 후, 얻어진 조체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (추출용매 헥산:에틸아세트산 75:75 v/v) 로 정제하고, 표제 화합물 (404 ㎎, 0.693 m㏖) 을 무색 검상 물질로서 얻었다.1H-NMR 은 표기구조와 일치하였다.
수율 83 %
[실시예 32]
실시예 31 과 동일한 방법으로, 대응하는 기질을 사용하여 하기 화합물을 합성하였다.1H-NMR 은 표기구조와 일치하였다.
2-(2-(4-(4-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)벤질옥시)페녹시)페닐)아세틸아미노)벤조산메틸
수율 46 %
[실시예 33]
2-(2-(4-(4-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)벤질옥시)페녹시)페닐)아세틸아미노)벤조산메틸의 합성
참고예 24 에서 얻어진 2-(2-(4-(4-히드록시페녹시)페닐)아세틸아미노)벤조산메틸 (300 ㎎, 0.82 m㏖) 을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 에 용해시키고, 나트륨히드리드 (30 ㎎, abt 60 %) 를 첨가하고, 15 분 동안 교반한 후, N-tert-부톡시카르보닐-2-브로모메틸아닐린 (540 ㎎, 1.9 m㏖) 을 첨가하였다. 반응혼합물을 하룻밤 동안 교반한 후, 물 (150 ㎖) 을 첨가하고, 에틸아세트산으로 추출 (50 ㎖ ×2), 물 세정 (100 ㎖ ×3), 유기용매를 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 헥산:에틸아세트산 75:25 v/v) 로 정제하고, 표제 화합물 (234 ㎎, 0.402 m㏖) 을 무색의 검상 물질로서 얻었다.1H-NMR 은 표기구조와 일치하였다.
수율 49 %
[실시예 34]
2-(2-(4-(4-(3-아세틸아미노)벤질옥시)페녹시)페닐)아세틸아미노)안식향산 메틸(화합물 번호 50) 인 메틸에스테르) 의 합성
실시예 31 에서 얻은 2-(2-(4-(4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)벤질옥시)페녹시)페닐)아세틸아미노)안식향산 메틸 (155 mg, 0.266 mmol) 을 4 규정염산-1,4-디옥산 용액 (5.0 ml) 에 용해하여 30 분간 실온에서 교반한 후, 빨리 용매를 감압제거하여 감압하 건조하였다. 잔사에 염화메틸렌 (10 ml) 및 트리에틸아민 (0.11 ml, 0.789 mmol) 을 가하여 용해하였다. 그리고, 아세틸클로리드 (0.025 ml) 를 가하여 하루 밤 실온에서 교반하였다. 반응종료후, 반응액에 물 (100 ml) 을 가하고 곧바로 아세트산에틸로 추출 (20 ml ×2) 하였다. 수득한 아세트산에틸층을 무수황산마그네슘으로 건조하여 여과후 용매를 감압제거하였다. 얻은 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (용출, 헥산 : 아세트산에틸, 6 : 4 v/v) 에 의해 정재하여 표제 화합물 (110 mg, 0.215 mmol) 을 무색 검상 물질로서 얻었다.1H-NMR 은 표기구조와 일치하였다.
수율 81 %
[실시예 35]
실시예 34 와 마찬가지 방법에 의해 실시예 32, 33 에서 얻은 화합물을 이용하여 각각 대응하는 기질과 반응시켜 하기의 화합물을 합성하였다.1H-NMR 은 각 표기구조와 일치하였다.
2-(2-(4-(4-(3-(벤조일아미노)벤질옥시)페녹시)페닐)아세틸아미노)안식향산 메틸 (화합물 번호 51 인 메틸에스테르)
수율 49 %
2-(2-(4-(4-(2-(아세틸아미노)벤질옥시)페녹시)페닐)아세틸아미노)안식향산 메틸 (화합물 번호 46 인 메틸에스테르)
수율 68 %
2-(2-(4-(4-(2-(메톡시카르보닐아미노)벤질옥시)페녹시)페닐)아세틸아미노)안식향산 메틸 (화합물 번호 48 인 메틸에스테르)
수율 80 %
2-(2-(4-(4-(2-(벤조일아미노)벤질옥시)페녹시)페닐)아세틸아미노)안식향산 메틸 (화합물 번호 49 인 메틸에스테르)
수율 63 %
[실시예 36]
실시예 7 와 마찬가지 방법에 의해 실시예 34, 35 에서 얻은 각각 대응하는 기질을 이용하여 표 90 의 실시예 번호 36 이라고 기재된 화합물을 합성하였다. 화합물의 확인은 LC-MS 를 이용하여 실시하며, 표기구조는 일치하였다. 결과는표 90 에 기재하였다.
[실시예 37]
2-((4-(6-(3-아미노프로폭시)-2-나프틸옥시)페닐)카르보닐아미노)안식향산 (화합물 번호 33) 의 합성
실시예 8 에서 얻은 2-((4-(6-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로폭시)-2-나프틸옥시)페닐)카르보닐아미노)안식향산 (화합물 번호 31, 50 mg, 0.09 mmol) 을 3 ml 의 4 규정염산-1,4-디옥산 용액과 2.5 ml 의 1,4-디옥산에 용해하여 실온에서 5.5 시간, 50 ∼ 60 ℃ 에서 7 시간 교반하고 (가온후 3 시간 경과하여 3 ml 의 4 규정염산-1,4-디옥산 용액을 추가하였다), 다시 실온에서 하루 밤 교반하였다. 반응 종료후 반응 용액을 농축하여 조체 (粗體) 를 에탄올 (4 ml) 로부터 재결정하여 표제 화합물 (14.5 mg, 0.0317 mmol) 을 얻었다. 백색 입자상 결정.1H-NMR 은 표기구조와 일치하였다.
수율 35 %
주) 상기 표에서 메틸 에스테르는 안트라닐산 부위의 카르복실산 에스테르를 표시하고, 또한 하단에 표시된 메틸 에스테르, 에틸 에스테르는 다른 부위의 카르복실산을 표시한다.
[실시예 38]
인체 in vitro IgE 항체생산 억제작용
[The Journal of Immunology, 146 권, 1836 ∼ 1842 페이지, 1991 년 ; The Journal of Immunology, 147 권, 8 ∼ 13 페이지, 1991 년] 에 기재된 방법에 따라 이하와 같은 방법에 의해 IgE 및 IgG 항체농도를 측정하였다.
즉, 건강한 인체로부터 취득한 말초정맥혈로부터 밀도구배원심에 의해 림파구를 분리하였다. 수득한 림파구를 세정한 후 배양액 (RPMI-1640 (Gibco 사 제조) + 10 % heat-inactivated FCS (Whittaker 사 제조) + 100 ㎍/ml 스트렙토마이신 + 100 U/ml 페니실린 G + 2 mML-글루타민) 에 현탁하여 피검약으로서 표 10 ∼ 표 15 에 기재된 각 농도의 본 발명 화합물 존재하에서, 또는 비존재하에서 인터로이킨 4 (IL-4, GENZYME 사 제조) (0.1 ㎍/ml), 항 CD 40 항체 (antiCD 40 Ab, BIOSOURCE 사 제조, 클론 B-B20) (2 ㎍/ml), 및 인터로이킨 10 (IL-10, GENZYME 사 제조) (0.2 ㎍/ml) 의 공존하에서 일주간 배양하였다.
배양액을 추가하고 다시 일주간 배양한 후, 상청 중의 IgE 및 IgG 항체의 농도를 샌드위치 ELISA 법으로 측정하였다.
ELISA 법은 IgE 항체농도에 관해서는 일차 항체 : 집토끼 항인체 IgE (ε) 항체 (ICN 사 제조), 이차 항체 : 비오틴·항인체 IgE 모노크로널 항체 (G7-26, PharMingen 사 제조) 를 이용하고, IgG 항체 농도에 관해서는 일차 항체 : 항체 인체 IgG 모노크로널 항체 (G18-145, PharMingen 사 제조), 이차 항체 : 비오틴-로버 항인체 IgG 항체 (H+L) (Jackson 사 제조) 를 이용하여 IgE 항체 농도, IgG 항체 농도와 함께 산소는 아비딘-비오틴-HRP (Avidin-Biotin-Horse Radish Peroxidase ; ABC kit, Vector Lab. 사 제조), 기질은 TMB (3, 3', 5, 5'-tetramethylbenzidine)Microwell Peroxidase Substrate System (Kirkegaard & Perry Laboratories Inc. 사 제조) 를 이용하여 종래 공지의 ELISA 법을 따라서 측정하였다.
본 발명 화합물 비존재하에서의 농도를 기초로 IC50 값 및 피검약 농도 1 μM 에서의 억제율 (%) 을 산출하였다 [참고 : 가미시마 외, American Academy of Allergy & Immunology, 1995 년도 연회, 프로그램 No.818].
결과를 표 91 에 나타내었다.
표 91 의 결과로부터, 본 발명의 화합물이 IgE 항체 항체생산 억제작용을 가진다는 것이 인정되었다.
따라서 IgE 항체생산에 기인하는 기관지 천식, 앨러지성 비염, 앨러지성 결막염, 아토피성 피부염, 아나필락시 쇼크, 진드기 앨러지, 화분증, 식물 앨러지, 담마진, 궤양성 대장염, 호산구성 위장염, 약제성 발진 등의 앨러지 질환 등에 대한 예방제 및/또는 치료제로서 유용한 것이 시사된다.
[실시예 39]
마우스 종양 세포 L929 를 이용한 세포 독성의 측정
[방법] 종양 세포에 대한 세포 독성 작용은 뉴트럴 레드 아세이법 (Journal of Tissue Culture Methodology, 9 권, 7 페이지 (1984), Toxicology Letters, 24권, 119 페이지 (1985) 에 기재된 방법) 에 의하여 측정하였다. 즉, L929 세포 (5 ×104 개/ml, 10 % FCS/RPM1) 을 95 홀의 ELISA 플레이트에 각 100 μL 씩 가한 것을 하루 밤 배양한 후 각 측정농도의 피시험 화합물을 DMSO 용액에 녹여 가하였다. 그리고, 3 일간 배양을 계속한 후 2.0 μL 의 Neutral Red 를 종농도 0.01 % 가 되도록 가하였다. 37 도에서 1 시간 인큐베이트한 후 세포 배양 상청을 제거하고, 다시 200 μL 의 PBS 로 2 번 세정하여 과잉 Neutral Red 를 제거하였다. 그 후, 50 % 에탄올 1 % - 아세트산수 100 μL 을 가하여 세포에 주입된 색소를 추출, 색소량을 490 nm 의 흡광도를 측정함으로써 구하였다. 세포 독성을 약물을 첨가하지 않은 경우를 100 % 로 하여 각각의 피시험 화합물 농도로 구하고, 각 시험화합물에 대하여 화합물 농도와 각 농도에서의 세포 독성을 플롯함으로써 50 % 세포 독성을 나타내는 시험화합물의 농도 (LD 50 값) 를 구하였다. 그리고 이들 측정은 동일조건에서의 측정을 2 조씩 실시하여 평균값에서 구하였다. 결과를 표 92 에 나타내었다.
표 92 의 결과로부터, 본 발명의 화합물이 L929 세포 독성 작용을 가진다는 것이 인정되었다.
[실시예 40]
인체배양 암세포에 대한 암억제 작용
[방법] 인체배양 암세포 (39 종류) 를 96 웰 플레이트에 넣어 다음 날 피검물질용액 (농도 10-4M 에서 10 배 희석하여 10-8M 까지의 5 단계 농도) 을 첨가하여 2 일간 배양하였다. 각 플레이트의 세포증식수를 술포로다민 B 에 의한 비색정량으로 측정하였다. 컨트롤 (피검물질 비첨가) 에 비해 세포 증식을 50 % 억제한 농도 (GI50 값) 을 산출함과 동시에 피검물질을 첨가하기 직전의 세포수를 기준으로 하여 다음 값 (농도) 을 산출하였다.
TGI : 기준 세포수로까지 증식을 억제하는 농도 (외관상 세포수의 증감이 없다)
LC50 : 기준 세포수의 50 % 까지 세포수를 감소시키는 농도 (살세균작용)
피검물질 124, 257, 983 의 3 화합물에 관하여 대표적인 9 종류의 암세포종에 대한 증식억제결과를 표 93 ∼ 95 에 정리하였다.
표 93 ∼ 95 의 결과로부터 주된 인체배양 암세포에 대해서도 증식억제 작용을 가진다는 것이 인정되었다.
이상 실시예 39 및 40 의 결과로부터 본 발명 화합물은 암억제제로서도 유용하다는 것이 나타났다.
본 발명의 안트라닐산 도체, 또는 그 의학상 허용되는 염 또는 용매화물은 강한 세포 독성 활성 및 IgE 항체생산 억제작용을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 안트라닐산 도체는 암치료제 또는 앨러지 질환의 예방제 또는 치료제로서 임상응용 가능하다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 (1) 또는 하기 화학식 (2) 로 표현되는 안트라닐산 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    [화학식 (1)]
    [화학식 (2)]
    ≪식 중, Y1은 하기 화학식 (3)-1 또는 (3)-2 이다 :
    [화학식 (3)-1]
    [화학식 (3)-2]
    ｛식 중, Z 는
    하나 이상의 -NR10R11, -COOR12, -(C＝O)NR13R14, -(C＝O)R15또는 OR16으로 치환되어 있는 직쇄상, 분기상 또는 환상의 포화, 불포화 또는 방향환의 C1 내지 C12탄화수소기 [여기서 C1 내지 C12 탄화수소기는 추가로 치환기 L (여기서 L 은 C1 내지 C6 의 알킬기, 할로겐원자, -NO2, 또는 -CN 이다.) 로 치환될 수 있다.],
    환내에 -NR17-, -O-, 또는 -S- 를 1 개 또는 복수개 가지고, 또한 환내에 하나 이상의 -C(＝O)- 를 포함할 수 있는 포화의 3 내지 8 원 환 또는 이들 3 내지 8 원 환으로 치환될 수 있는 C1 내지 C4 의 직쇄상 또는 분기상의 포화 또는 이중결합 내지 삼중결합을 1 내지 2 개 갖는 불포화 탄화수소기, 또는 산소, 질소, 황원자에서 선택되는 헤테로원자의 하나 이상을 환내에 포함하는 단환식 또는 이환식의 방향환 (여기서 방향환은 치환기 L 로 치환될 수 있다.) 으로 치환되어 있는 C5 내지 C10 의 직쇄상 또는 분기상의 포화 또는 불포화 탄화수소기이다.
    여기서, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17은 각각 독립적으로 수소원자, 치환될 수 있는 직쇄상 또는 분기상의 C1 내지 C6 의 알킬기, 치환될 수 있는 C7 내지 C11 의 아르알킬기, 치환될 수 있는 C6 내지 C10 의 아릴기 (이 경우 치환기는 할로겐원자, -OH, C1 내지 C4 알콕시기, -CN, -NO2, 또는 -COOR18이다.), 하기 화학식 (4)-1, (4)-2, (4)-3 에서 선택되는 기이다. R10및 R11, R13및 R14는 각각 결합하여 3 내지 12 원 환을 형성하고 또한 환내에 하나 이상의 -O-, -S-, -NR18- 또는 -(C＝O)- 를 포함할 수 있는 것으로 한다.
    [화학식 (4)-1]
    [화학식 (4)-2]
    [화학식 (4)-3]
    [식 중, Q 는 치환될 수 있는 C1 내지 C10 의 알킬기, 치환될 수 있는 C2 내지 C6 의 알케닐기, 치환될 수 있는 C1 내지 C6 의 알콕시기, 치환될 수 있는 C7 내지 C11 의 아르알킬기, 치환될 수 있는 C7 내지 C11 의 아르알킬옥시기 (이 경우 치환기는 할로겐원자, -OH-, -CN, -NO2, -COOR19, 또는 페녹시기이다.), 디메틸아미노기, 모르폴리노기, 또는 산소, 질소, 황원자에서 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 가질 수 있는 단환식 또는 이환식의 방향족 탄화수소기이다.
    [여기서, 헤테로원자를 하나 이상 가질 수 있는 단환식 또는 이환식의 방향족 탄화수소기가 선택되는 경우에는 환의 임의의 장소에서 1 개 또는 복수개, 각각 독립적으로 할로겐원자, -OH, -NO2, -CN, -COOR19, -NR19R20, 직쇄 또는 분기상의 C1 내지 C6 의 알킬기, 직쇄 또는 분기상의 C1 내지 C6 의 알콕시기 (이 경우 치환기로서 서로 인접하는 부위에서 아세탈 결합할 수 있다.), 직쇄 또는 분기상의 C1 내지 C6 의 알킬티오기, 직쇄 또는 분기상의 C1 내지 C6 의 알킬술포닐기, 직쇄 또는 분기상의 C1 내지 C6 의 아실기, 직쇄 또는 분기상의 C1 내지 C6 의 아실아미노기, 트리할로메틸기, 트리할로메톡시기, 페닐기, 또는 하나 이상의 할로겐원자로 치환될 수 있는 페녹시기로 치환될 수 있다.]
    여기서, R19, R20은 각각 독립적으로 수소원자, 또는 C1 내지 C4 의 알킬기이다.]
    R18은 수소원자, 또는 C1 내지 C4 의 알킬기이다.
    X3은 -(C＝O)-, -O-, -S-, -(S＝O)-, SO2, -NR21-, *-NR21(C＝O) 또는 *-(C＝O)NR21이다 (결합을 나타내는「*-」는 화학식 (3)-1 또는 화학식 (3)-2 중의 벤젠환 또는 나프탈렌환에 각각 결합한다.).
    R21은 수소원자, 또는 할로겐로 치환될 수 있는 C1 내지 C4 의 탄화수소기이다.
    R5, R6은 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, -NO2, -CO2H, -CN, -OR22, -NH(C＝O)R22, -(C＝O)NHR22, 또는 할로겐원자로 치환될 수 있는 C1 내지 C4 의 직쇄상 또는 분기상의 포화 또는 불포화의 탄화수소기이다.
    R22는 수소원자 또는 할로겐원자로 치환될 수 있는 C1 내지 C3 의 탄화수소기이다.｝
    Y2는 화학식 (3)-1, 화학식 (3)-2, 하기 화학식 (5)-1, 또는 하기 화학식 (5)-2 를 나타낸다.
    [화학식 (5)-1]
    [화학식 (5)-2]
    〈식 중, R7은 수소원자, 또는 치환될 수 있는 직쇄상, 분기상 또는 지환상의 포화 또는 이중결합 내지 삼중결합을 1 내지 2 개 갖는 불포화의 C1 내지 C12 의 탄화수소기 [이 경우 치환기는 할로겐원자, -NO2, -CN, 치환될 수 있는 페닐기 (이 경우 치환기는 할로겐원자, -NO2, -CN, -CF3, 또는 C1 내지 C4 의 탄화수소기이다.), 또는 치환될 수 있는 5 내지 8 원 환의 시클로알킬기 (이 경우 치환기는 할로겐원자 또는 C1 내지 C4 의 탄화수소기이다.) 이다.] 이다.
    X4는 -(C＝O)-, -O-, -S-, -(S＝O)-, -(O＝S＝O)-, -NR23-, *-NR23CO 또는 *-CONR23(여기서, R23은 수소원자 또는 할로겐원자로 치환될 수 있는 C1 내지 C4 의 탄화수소기이다. 이 경우「*-」는 화학식 (5)-1 또는 화학식 (5)-2 의 벤젠환또는 나프탈렌환에 결합함을 나타낸다.) 이다. 여기서, X4가 -(C＝O)-, -(S＝O)-, -(O＝S＝O)- 또는 *-NR23(C＝O)- 인 경우, R7은 수소원자가 아니다.
    R8, R9는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, -NO2, -CO2H, -CN, -OR24, -NH(C＝O)R24, -(C＝O)NHR24, 또는 할로겐원자로 치환될 수 있는 직쇄상 또는 분기상의 포화 또는 불포화의 C1 내지 C4 의 탄화수소기 (여기서 R24는 수소원자, 또는 할로겐원자로 치환될 수 있는 C1 내지 C3 의 탄화수소기이다.) 이다.〉
    X1은 -(C＝O)-, -O-, -S-, -(S＝O)-, -(O＝S＝O)-, 또는 -CH2- 이다.
    X2는 0 또는 S 이다.
    R1, R2는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, -NO2, -CO2H, -CN, -OR25, -NH(C＝O)R25, -(C＝O)NHR25, 또는 할로겐원자로 치환될 수 있는 C1 내지 C4 의 직쇄상 또는 분기상의 포화 또는 불포화 탄화수소기이다.
    R25는 수소원자, 또는 할로겐원자로 치환될 수 있는 C1 내지 C3 의 탄화수소기이다.
    R3, R4는 각각 독립적으로 수소원자, 또는 C1 내지 C4의 탄화수소기이다.
    A 는 N, N →O, 또는 N＋-CH3이다.
    n 은 0 내지 3 의 정수이다.≫
  2. 제 1 항에 있어서, Y2가 화학식 (3)-1 또는 화학식 (3)-2 인 안트라닐산 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 (1) 만으로 표현되는 안트라닐산 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  4. 제 1 항에 있어서, 화학식 (2) 만으로 표현되고 또한 화학식 (2) 에서 Y2가 화학식 (3)-1 또는 화학식 (3)-2 인 안트라닐산 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  5. 제 1 항에 있어서, 화학식 (2) 만으로 표현되고 또한 화학식 (2) 에서 Y2가 화학식 (5)-1 또는 화학식 (5)-2 로 표현되는 안트라닐산 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  6. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 화학식 (1) 에서 Y1이 하기 화학식 (9)-1, (9)-2, 또는 (9)-3 으로 표현되는 안트라닐산 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 용매화물 :
    [화학식 (9)-1]
    [화학식 (9)-2]
    [화학식 (9)-3]
    〈식 중, Z, X3, R5, 또는 R6의 정의는 화학식 (3)-1 또는 화학식 (3)-2 와 동일하다.〉
  7. 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 화학식 (2) 에서 Y2가 화학식 (5)-1, 화학식 (5)-2, 화학식 (9)-1, 화학식 (9)-2, 또는 화학식 (9)-3 으로 표현되는 안트라닐산 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (1) 또는 화학식 (2)에서 Z 가 하나 이상의 -NR10R11, -COOR12, -(C＝O)NR13R14, -(C＝O)R15또는 -OR16으로 치환되어 있는 직쇄상, 분기상 또는 환상의 포화, 불포화 또는 방향환의 C1 내지 C12 탄화수소기 [여기서 C1 내지 C12 탄화수소기는 추가로 치환기 L (여기서 L 은 C1 내지 C6 의 알킬기, 할로겐원자, -NO2, 또는 -CN 이다.) 로 치환될 수 있다.] 인 안트라닐산 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (1) 또는 화학식 (2) 에서 Z 가 환내에 -NR17-, -O-, -S- 를 1 개 또는 복수개 가지고, 또한 환내에 하나 이상의 -C(＝O)- 를 포함할 수 있는 포화의 3 내지 8 원 환 또는 이들 3 내지 8 원 환으로 치환될 수 있는 C1 내지 C4 의 직쇄상 또는 분기상의 포화 또는 이중결합 내지 삼중결합을 1 내지 2 개 갖는 불포화 탄화수소기인 안트라닐산 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (1) 또는 화학식 (2) 에서 Z 가 산소, 질소, 황원자에서 선택되는 헤테로원자의 하나 이상을 환내에 포함하는 단환식 또는 이환식의 방향환 (여기서 방향환은 치환기 L 로 치환될 수 있다.) 으로 치환되어 있는 C5 내지 C10 의 직쇄상 또는 분기상의 포화 또는 불포화 탄화수소기인 안트라닐산 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 용매화물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 안트라닐산 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 용매화물과 제약학적으로 허용되는 담체로 이루어지는 의약조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 세포독성활성을 갖는 것을 특징으로 하는 의약조성물.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 기재된 의약조성물로 이루어지는 암 치료제.
  14. 제 11 항에 있어서, IgE 항체 산생억제작용을 갖는 것을 특징으로 하는 의약조성물.
  15. 제 11 항 또는 제 14 항에 기재된 의약조성물로 이루어지는 알레르기 질환의 예방제 또는 치료제.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 알레르기성 질환이 기관지천식 ; 알레르기성 비염 ; 알레르기성 결막염 ; 아토피성 피부염 ; 아나필락시 쇼크 ; 진드기 알레르기 ; 화분증 ; 식물 알레르기 ; 담마진 ; 궤양성 대장염 ; 호산구성 위장염 ; 또는 약제성 발진인 예방제 또는 치료제.
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