HUT60479A - Process for producing 4-isoxazole carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient - Google Patents
Process for producing 4-isoxazole carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HUT60479A HUT60479A HU91354A HU35491A HUT60479A HU T60479 A HUT60479 A HU T60479A HU 91354 A HU91354 A HU 91354A HU 35491 A HU35491 A HU 35491A HU T60479 A HUT60479 A HU T60479A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compounds
- phenyl
- group
- Prior art date
Links
- 0 CCCCCCC(*CC*)C1C(*N*=O)CCCC1 Chemical compound CCCCCCC(*CC*)C1C(*N*=O)CCCC1 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/12—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Eljárás 4-izoxazol-karboxamid-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
SYNTEX U.S.A. INC., Palo A11o^VAnierikai Egyesült Államok
Feltalálók:
Patterson W. John, Mountain View, CA.
Devens H. Bruce, Palo Alto, CA.
Amerikai Egyesült Államok
A bejelentés napja: 1991. 02. 01.
Elsőbbsége: 1990. 02. 02. (474,430)
Amerikai Egyesült Államok
8038
A -találmány 4-izoxazol-karboxamid-származékok, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik, továbbá az ezeket a származékokat és sókat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárásokra vonatkozik· A találmány szerint elsősorban azoknak a származékoknak van különleges jelentősége, amelyek a 5-as helyzetben karboxilcsoporttal vagy észtercsoporttal és az 5-ös helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal való helyettesítéssel jönnek létre. A találmány szerint előállított vegyületek biológiailag aktívak és fel lehet őket használni emlősöknél gyulladásos betegségek és az autoimmunrendszer betegségeinek gyógyítására, az immunrendszer modulálását vagy burjánzásgátlást szolgáló gyógyszeres kezelésre, a szervátültetésekkel kapcsolatos különböző káros immunreakciók hatásainak a kiküszöbölésére és daganatos betegek kezelésére ? fájdalom és láz ellen.
A Hoechst AG részére megadott, 4 284 786. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalom leírásában szerepel az /1/ képletű 5-metil-N-[4-/trifluor-metil/-fenil]-4-izoxazol-karboxamid, amely HWA-486 jelzéssel is ismeretes. Ez a vegyület a leírás szerint reumaellenes hatású, gyulladásgátló, lázcsillapító és érzéstelenítő szerként, valamint a sclerosis multiplex kezelésére alkalmazható. A 4 551 841. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik a HWA-486 alkalmazását gyulladásos és reumatikus megbetegedések, valamint a sclerosis multiplex kezelésével kapcsolatban} a 35 34 440. sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban pedig a Hoechst cég a szervátültetésekkel és az autoimmun rendszer megbetegedéseivel kapcsolatosan ismerteti a HWA-486 felhasználását.
• *
- 5 A 4 087 535· sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban /Hoechst/ gyulladásgát16 és érzéstelenitő hatóanyagokként olyan vegyületeket ismertetnek, amelyeknek /2/ általános
3 képletében R , R és R hidrogénatomot, halogénatomot vagy adott esetben helyettesített rövidláncu alkoxi- vagy alkilcapportot jelenthet.
A Lilly cég közzétett, 0 259 972. sz. európai szabadalmi bejelentésében olyan vegyületek szerepelnek, amelyeknek /3/ ál-
2 talános képletében R és R mindegyike lehet hidrogénatom vagy , 3 4 5 6 rövidláncu alkilcsoport; R , R , Rés R mindegyike lehet hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, nitrocsoport, cianocsöpört, rövidláncu alkilcsoport, rövidláncu alkoxicsoport, rövidláncu halogén-alkil-csoport, rövidláncu halogén-alkoxi-csoport; és Y valamilyen öttagú vagy hattagú heterociklusos vegyületből származó csoport; azzal a kikötéssel, hogy Y nem származhat pirazolból. A szabadalmi leírás szerint a /5/ általános képletű vegyületek alkalmasak az immunbetegségekben szenvedők kezelésére, valamint olyan betegségek esetén is alkalmazhatók, amelyekben a leukotriének játszanak szerepet.
Az említett leírásokról, valamint a bejelentésünkben hivatkozott egyéb dokumentumokról közzétett információkat referenciaként teljes egészében beépítettük saját, leírásunkba.
Találmányunk egyrészt olyan vegyületek előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik, amelyeknek /1/ általános képletében:
- R^· jelentése
4 — R -O-csoport, ahol R hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, fenilcsoport, fenil-/l-4 szénatomos alkil/-csoport vagy Y/CHg/^- csoport, amelyben • · · ·
- 4 — a jelentése 1, 2, 5 vagy 4; és
--- Y jelentése morfolinocsoport, RS-csoport, R^O/O/C-csöpört, /R^/gN/O/C6
-csoport, /R/gN-csoport vagy
X /R /^Ν -csoport; amelyekben ---- 1-4 szénatomos alkilcsoport;
--- R csoportok jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
---- X jelentése halogénatom; vagy
7 — R jelentése RS-csöpört, ahol R 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil-/l-4 szénatomos alkil/-csoport vagy W/CHg/^-csoport, amelyben
--- W jelentése /R/gN-csoport vagy X”/R /^N -csoport, amelyekben ---- η, Εθ és X jelentése a már megadott; vagy — R^-CO-csöpört helyett cianocsoport van;
- R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-/1-4 szénatomos alkil/-csöpört;
- R jelentése halogénétom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkilcsoport,
1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoport vagy RO/O/C-csoport, amelyben
--- R^ jelentése a már megadott; és r- Z kovalens kötés, 2,5-tienil- vagy 2,5-furanil-csoport.
• · • · · · · · · • · · · · · • · *· · · · · ·*
- 5 Találmányunk tárgyát képezi a /1/ általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítása is·
Másrészről, találmányunk vonatkozik arra az eljárásra is, amellyel elő lehet állítani gyógyászatilag hatásos mennyiségű /1/ általános képletű vegyületeket és gyógyászati szempontból elfogadható kötőanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményeket, amelyek emlősöknél felhasználhatók gyulladásos betegségek és az autoimmunrendszer betegségeinek gyógyítására, az immunrendszer modulálását vagy búrjánzásgátiást szolgáló gyógyszeres kezelésre, a szervátültetésekkel, bőrátültetéssel kapcsolatos különböző káros immunreakciók, fájdalom és láz ellen, valamint daganatos betegek kezelésére·
A leírásban szereplő egyes kifejezések jelentése - hacsak mást nem adunk meg a vonatkozó helyen - a következő:
A rövidláncu alkil megjelölés egyenes vagy elágazó láncú, egy kovalens kötéssel kapcsolódó csoportokra vonatkozik, amelyek csak szenet és hidrogént tartalmaznak, nem telítetlenek és a bennük levő szénatomok száma legalább egy és legfeljebb négy· Ilyen csoportok például a következők: metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, 1-metil-etil-csöpört, n-butil-csoport, 1-metil-propil-csoport, 1,1-dimetil-etil-csoport.
A rövidláncu hidroxi-alkil-csoport megjelölés olyan, az előző bekezdésben definiált rövidláncu alkilcsoportokra vonatkozik, amelyek egy vagy több hidroxilcsoporttal helyettesítve vannak; ilyen például a hidroxi-metil-csoport, a 2-hidroxi-etil-csoport és a 2,4-dihidroxi-butil-csoport.
• · • · · · · « · • · · · · · ·· · · ·· ···«
- 6 A rövidláncu halogén-alkil-csöpört kifejezés olyan, a már definiált rövidláncu alkilcsoportokra vonatkozik, amelyek egy vagy több halogénatommal helyettesítve vannak; jellemzően 1-5 halogénatommal· Ilyen csoportok lehetnek például a következők: trifluor-metil-csoport, difluor-metil-csöpört, triklór-etil-csoport. Előnyös, ha a halogén-alkil-csoportban 1-5 halogénatom van.
A rövdláncu alkoxicsoport kifejezés olyan R 0- általáÖl nos képletű csoportokra vonatkozik, amelyekben R_ a már definiált jelentésű rövidláncu alkilcsoport. Ilyen csoportok lehetnek például a következők: metoxicsoport, etoxicsoport, n-propoxi-csöpört, 1-metil-etoxi-csoport, n-butoxi-csöpört, 1,1-dimetil-etoxi-csoport·
A rövidláncu halogén-alkoxi-csoport kifejezést olyan, az előző bekezdésben definiált rövidláncu alkoxicsoport-okra használjuk, amelyek egy vagy több - jellemzően 1-5 - halogénatommal helyettesítve vannak. Ilyen csoportok lehetnek például a következők: trifluor-metoxi-csoport, difluor-metoxi-csoport, triklór-etoxi-csoport. Előnyös, ha a halogén-alkoxi-csoportban 1-5 halogénatom van.
Afenilcsoport megjelölést a benzolgyürüt tartalmazó képletű csoportra alkalmazzuk.
A fenil-/rövid láncú alkil/-csoport kifejezést olyan, már definiált rövidláncu alkilcsoportokra alkalmazzuk, amelyek helyettesítve vannak egy, az előző bekezdésben meghatározott fenilcsoporttal. Ilyen csoportok lehetnek például a következők: benzilcsoport, 2-fenil-etil-csoport, 1-fenil-etil-csoport, 5-fenil-propil-csöpört.
• · • · · · 4 · · * · · « · · ·· «· · · ··««
- 7 A gyógyászati szempontból elfogadható só vagyfiziológiailag elfogadható só kifejezések olyan sókra utalnak, amelyek rendelkeznek a szabad sarak biológiai hatásaival és tulajdonságaival, ugyanakkor biológiai vagy más szempontból nen kifogásolható a jelenlétük gyógyszerkészítményekben. A /1/ általános képletű savak általában egyértéküek; vagyis egyértékü bázisokból egyenértékű mennyiséget képesek lekötni. Azok a sa-
3 vak azonban, amelyeknek /1/ általános képletében R és R hidroxilcsoportot jelent két ekvivalens mennyiségű egyértékű bázis lekötésére alkalmasak; vagyis kétértékűek.
A savakat elő lehet állitani mind szervetlen, mind szerves bázisokkal. A szervetlen bázisokkal előállítható sók közé tartoznak például a következők: nátriumsók, káliumsók, lítiumsók, ammóniumsók, kalciumsók, magnéziumsók, vassók, cinksók, rézsók, mangánsók, bizmutsók, aluminiumsók, mangánsók· /A vassók ferro- és ferri-vegyületek egyaránt lehetnek·/ Előnyös a következő sók alkalmazása: ammóniumsók, nátriumsók, káliumsók, kalciumsók, magnéziumsók. A szerves bázisokkal előállítható sók közé tartoznak például a következők: primer, szekunder és tercier aminokkal képzett sók, szubsztituált aminokkal képzett sók /beleértve a természetben előforduló szubsztituált aminokkal képzett sókat is/és ciklusos aminokkal képzett sók· Ilyen sók lehetnek konkrétan például a következők: az izopropil-aminnal, a trimetil-aminnal, a dietil-aminnal, a trietil-aminnal, a tripropil-aminnal, az etanolaminnal, a 2-/dimetil-amino/-etanollal, a dietanolaminnal, a trietanolaminnal, a trometaminnal, a lizinnel, az argininnel, a hisztidinnel, az L-glutaminnal, a prokainnal, a klór-prokainnal, a hidrabaminnal, a kolinnal, a betainnal, az etiléndiaminnal, a glu- 8 ··«« · · ·· ·· « · · « · · • · · · · ·· ·« ·· ··«· kózaminnal, az N-alkil-glukaminokkal - elsősorban az N-metil-glukaminnal a teobrominnal, a purinokkal, a piperazinnal, a piperidinnel, az N-etil-piperidinnel, az N,N*-dibenzil-etiléndiaminnal, az N-benzil-fenetil-aminnal, az l-/p-klór-benzil/-2-pirrolidin-l,-il-metil-benzimidazollal, a 2-/4-imidazolil/~ -etil-aminnal, az izobutanolaminnal, az N-metil-piperazinnal és a aorfolinnal képzett sók. Előnyös a következő szerves bázisók sóinak az alkalmazása: izopropil-aain, dietil-amin, etanolamin, piperidin, trométamin és kolin.
A reakcióképes származék kifejezést a /1/ általános képletű vegyületekkel vagy a /1/ általános képletű vegyületek előállításához felhasznált anyagokkal kapcsolatban akkor használjuk, hogyha a /1/ általános képletű vegyület vagy az előállításához felhasznált vegyület kémiailag aktivált származékáról van szó. Az aktivált állapot megkönnyíti az adott /1/ általános képletű vegyület átalakítását másik /1/ általános képletű vegyületté, illetve az adott anyag Alkalmazását a /1/ általános képletű vegyületek előállításánál.
A /1/ általános képletű észterek előállításához például alkalmas reakcióképes származékai a /1/ általános képletű vegyület eknek a savkloridok vagy a savanhidridek vagy a nátriumsók vagy az aktivált észterek.
A /1/ általános képletű vegyületek előállításához reakcióképes származékként lehet például felhasználni a megfelölő, R'SH általános képletű vegyületek nátriumsóját. A /1/ általános képletü vegyületek előállításához alkalmazható ROH általános kép3 letü vegyületek - R rövidláncu alkilcsoport vagy rövidlancu halogén-alkil-csoport - más reakcióképes származékai a halogén-alkil-jodidok, a diazometán vagy a dimetil-szulfát.
«4 * » * · » • ··» · · · • V · « · « «· ·« ·*··«·
- 9 Az emlős kifejezés vonatkozik az emberekre, valamint az összes háziállatra és vadállatra, korlátozás nélkül beleértve a szarvasmarhákat, lovakat, disznókat, juhokat, kecskéket, kutyákat, macskákat, nyulakat és hasonlókat.
Az autoimmunrendszer betegsége” olyan rendellenességekre használt kifejezés, amelyek esetén az emlősök immunrendszere humorális vagy celluláris immunválaszt mér az adott emlős saját szövetére vagy azokra az antigén anyagokra, amelyek természetüktől fogva nem károsak az emlősre, amelyben ennélfogva szövetsérülések lépnek fel. Ilyen rendellenességekre példák - nem kizárólagos jelleggel - a következők: szisztémiás, bőrpirosságot okozó bőrtuberkulózis, reumaszerü izületi gyulladás és I. tipusu cukorbetegség.
A transzplántálássál szembeni kivetés” kifejezést arra a humorális vagy celluláris - vagyis a testnedvekkel vagy sejtekkel kapcsolatos - immunválaszra alkalmazzuk, amelyet az emlősök immunrendszere ad azt követően, hogy egy ugyanahhoz a fajhoz tartozó másik emlőstől származó, szövettanilag nem összeférő szövetet ültettek át a szervezetükbe, és ilyen módon szövetsérülést okoztak az adott emlősben.
A transzplantált szövetnek a gazdaszövettel szembeni kivető hatása” kifejezést arra az immunválaszra használjuk, amely az átültetett szövettől ered - elsősorban az átültetett csontvelőszövettől - és amely a gazdaszövet irányában nyilvánul meg, kiváltva ezzel a gazdaszövet sérülését.
A kezelés” vagy gyógykezelés kifejezéseket olyan esetekben használjuk, amikor emlősöket kezelünk gyulladásos megbetegedések, az autoimmunrendszer megbetegedése, a transz- 10 «· Μ»« ·* · *· « • « · · · · • »ΐ· · ·4 ♦ 9 9 · ·« «« · · ♦»···9 plántálássál szembeni kivetés, a transzplántált szövetnek a gazdaszövettel szembeni kivető hatása és/vagy más betegségek, illetve állapotok megszüntetése érdekében, a következő célkitűzésekkel:
/i/ az adott állapot kialakulásának megelőzése valamilyen emlős szervezetében; elsősorban olyan esetekben, ha hajlamosság áll fenn, de az állapot kialakulása még nem állapítható meg;
/ii/ az állapot gátlása, vagyis kifejlődésének megállítása; vagy /iii/ az adott állapottól való mentesítés, vagyis az állapot megszüntetése.
A ” gyógy ás zatilag hatásos mennyiségben” kifejezés a /1/ általános képletű vegyületeknek olyan mennyiségére vonatkozik, amelyet a gyógykezelésre rászoruló emlősnek beadva elég hatásosan lehet kezelni - amint már említettük - a gyulladásos betegségeket, az autoimmvnrendszer betegségeit, az immunrendszer modulálását szükségessé tevő betegségeket és elég eredményesen fel lehet lépni a transzplantálássál szembeni kivetés, a burjánzásos jelenségek, a transzplantált szövetnek a &zdaszövettel szembeni kivető hatása, a fájdalom, a láz és a daganatos kóros állapotokkal szemben. Hogy milyen mennyiség a”gyógyászatiig hatásos mennyiség”, a* függ az adott hatóanyagtól, a fennálló állapottól és annak súlyosságától és a kezelés alatt álló emlőstől. Ezt a mennyiséget azonban az adott szakterületen jártas szakemberek rutinszerűen képesek meahatározni ismereteik birtokában, valamint ennek a leírásnak az alapján.
Az immunmoduláló”a kezelés alatt álló emlős szervezetében fellépő immunválasz elfojtását vagy megnövelését eredménye• *
- 11 ző képességre utaló kifejezés.
A ”burjánzásgátló” kifejezés arra a képességre utal, amely a kezelés alatt álló emlős szervezetében megszünteti vagy gátolja a limfociták vagy a daganatos sejtek burjánzását.
A találmányunk szerinti eljárás előnyös megvalósítási módjaira és a példák szerinti megoldásokra megadott hőmérsékleti adatok és reakcióidők laboratóriumi körülményekre vonatkoznak. Az eljárás ipari megvalósításához adott esetben eltérő hőmérsékletet és reakcióidőt kell alkalmazni.
A hozam-ot az elméletileg számított kitermelési érték százalékában adjuk meg.
A leírásunkban használt kémiai elnevezések a módosított
I.U.P.A.C· nómenklatúrán alapulnak, amely szerint a /1/ általános képletű vegyületek 4-izoxazol-karboxanid-származékok. A vegyületek képletében a pozíciókat a /1’/ általános képlet szerinti módon számozzuk· így például a /4/ képletű vegyület - vagyis egy olyan vegyület, amelynek /1/ általános képletében R hidroxilcsoportot, R metilcsoportot, Rr 4’-/trifluor-metil/-csoportot és Z kovalens kötést jelöl - ennek megfelelően 5-karboxi-5-metil-N-[4*-(ta?if luor-meti])-fenil ]-4-izoxazol-karboxanid.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek - beleértve azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit is -, valamint az ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények felhasználhatók gyulladásgátló, immunmoduláló, burjánzásgátló és érzéstelenítő szerekként. Ezeket a vegyületeket elsősorban - az immunválaszt elfojtó ké12 pességüknél fogva - arra lehet felhasználni, hogy csökkentsük az emlősök szervezetének a képességét arra, hogy a sejteken vagy a testnedveken keresztül inmunválaszt adjon bizonyos antigénekre. Ezeket a vegyületeket ezért fel lehet használni az emlősök autoimmunrendszerének olyan megbetegedései ellen mint a szisztémiás, bőrpirossággal járó bőrtuberkulózis, az
I. tipusu cukorbetegség és a reumaszerü izületi gyulladás. Ezen túlmenően, ezeket a vegyületeket - tekintettel arra, hogy képesek elnyomni az immunválaszt az emlősök szervezetében fel lehet használni olyan esetekben, amikor szövetátült eb és eredményeként a szervezet ki akarja vetni magából az átültetett szövetet. Mindezen túlmenően, ezeket a vegyületeket alkalmazni lehet olyan esetekben is, amikor emlősök szervezetében jelentkezik a transzplantált szövetnek a gazdaszövettel szembeni kivető hatása. Ezenkívül fel lehet használni ezeket a vegyületeket sejtburjánzást gátló hatóanyagokként is; vagyis hatásosan alkalmazhatók ezek a vegyületek a leukémia, a nyirokrendszer megbetegedései - igy a nyirokszövetek daganatos megbetegedései, például a limfoszarkóma, a leukoszarkóma és a Hodgkin-kór - ellen.
A találmányunk szerint előállított vegyületeket fel lehet használni profilaktikusan - például az átültetett szövet kivetésének a megakadályozására - és/vagy terápiásán.
Összefoglalva, a /1/ általános képletű vegyületek a következő állapotok vagy betegségek esetén használhatók fel gyógykezelésre: izületi gyulladásos állapotok, igy reumaszerü izületi gyulladás, csont-izületi gyulladás, izületmerevséggel járó csigolyagyulladás, köszvényes izületi gyulladás, nyál• · · ·
-13katömlőgyűlladág, ingyulladás, sziszt émiás bőrtuberkulózis - beleértve a bőrpirossággal járó bőrtuberkulózist—sportsérülések, daganatos betegségek - igy a leukémia és a nyirokszövet-daganat -, sclerosis multiplex, láz, fájdalom, I. tipusu cukorbetegség, bélgyulladással kapcsolatos tünetcsoportok vagy állapotok vagy olya» állapotok, amelyek csontvelőátültetéssel vagy a transzplantál szövettel szemben megnyilvánuló, illetve a transzplantált szövetnek a gazdaszövettel szemben kifejtett kivető hatásával kapcsolatosak.
A találmányunk szerint előállított vegyületek immunmoduláló és gyulladásgátló aktivitását különböző vizsgálatokkal lehet megállapítani· Az immunválaszt elnyomó hatást például meg lehet határozni mind in vivő, mind in vitro vizsgálatokkal.
Az in vivő vizsgálatoknál például alkalmazni lehet a Jerne-féle hemolitikus plakett-próbát [Jerne és munkatársai: The agar plaque technique fór recognizing antibody producing cells. Cell-bound Antibodies. / Agárlemezes módszer a sejtek által termelt antitestek felismerésére. Sejtekhez kötött antitestek./, B. Amos és H. Kaprowski kiadók, Wistar Institute Press, Philadelphia, 1963, 109. oldal] vagy ennek a próbának egyik módosított változatát vagy a Brunner-féle citolitikus T-sejt-próbát /Brunner és munkatársai: Immunology, 14. 181 /1968// vagy ennek a próbának egyik módosított változatát vagy a Young-féle, oxazolonnal kiváltott, késleltetett tipusu hiperérzékenységi próbát /J. Young és munkatársai: Pharmacological Methods in the Control of Inflammation /Framakológiai módszerek a gyulladás csökkentésére/, 1989» 215-231· oldalak/ vagy a módosított Young-módszert.
Az in vitro módszereknél alkalmazni lehet a citolitikus • · • ·
- 14 T-sejt-próbát /CTL/ [Wunderlich és munkatársai: Natúré, 228.
/1970/] vagy annak egyik módosított változatát vagy a Mishel-l-Dutton-próbát [Mishell és munkatársai: Journal of Experimental Medicine, 126. 423 /1967/] vagy annak egyik módosított változat at ·
Az autoimmun-aktivitást meg lehet határozni a kísérleti allerigiás agy-gerincvelő-gyulladás-próbával, amelyet először Grieg és munkatársai ismertettek [J. Pharmacol. Exp. Ther., 173. 85 /1970/]» illetve meg lehet határozni ennek a próbának egyik módosított változatával. A gyulladásgátló aktivitást meg lehet határozni az adjuváns izületi gyulladás próbával is /Winter és munkatársai: Arthritis and Kheumatism, 9· 394-403 /1966// vagy ennek a próbának egyik módosított változatával.
A /1/ általános képletű vegyületeket - tisztán vagy megfelelő gyógyszerkészítmények formájában - a hasonló célokra szolgáló hatóanyagoknál alkalmazott megoldások bármelyikével be lehet juttatni a szervezetbe. így például lehet alkalmazni ezeket a vegyületeket szájon keresztül, orron keresztül, parenterálisan, helyileg, szilárd formában, félig szilárd formában, liofilizált por formájában, cseppfolyós vagy aeroszólos kiszerelésben, igy például tabletták, szuazpenziók, pilulák, kapszulák, porok, oldatok, kúpok, emulziók, krémek, borogatóvizek, aeroszólok, kenőcsök formájában, célszerűen olyan egységadagokban kiszerelve, amelyek a pontos dozirozást egyszerű adagolással teszik lehetővé. A gyógyszerkészítményekben a /1/ általános képletű hatóanyagokon és a gyógyszeriparban szokásosan alkalmazott hordozókon és kötőanyagokon kívül lehetnek további gyógyszer-hatóanyagok, gyógyhatású szerek, hordozók, segédanyagok és más anyagok is.
• · • · · · · « ·· ·· ·· ···· ~ 15 Általában, az adagolás tervezett Módjától függően, a gyógyászati szempontból elfogadható készítményekben mintegy 1-99 m^-ban van jelen a találmányunk szerinti eljárással előállított gyógyhatású vegyület és mintegy 99-1 «%-ban a Megfelelő, gyógyszeripari kötőanyag. Célszerű, ha a gyógyszerkészítmény Mintegy 5-75 m%-ban tartalmaz gyógyhatású vegyületet és a fennmaradó mennyiségben megfelelő, a gyógyszeriparban szokásosan alkalmazott kötőanyagokat.
A szervezetre juttatásra előnyösen alkalmazható az orális módszer, megfelelő napi adagolási renddel, amelyet a probléma súlyosságához lehet igazítani. Az ilyen szájon keresztüli adagolásra alkalmas, gyógyászati szempontból elfogadható készítményeket bármilyen, általában használatos kötőanyag felhasználásával állítjuk elő, így például gyógyszerkönyvi minőségű mannit, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, szacharin-nátrium, tálkám, cellulóz, glukóz, zselatin, szukróz, magnézium-karbonát felhasználásával. A szájon keresztül adagolható készítményeket ki lehet szerelni oldatok, szuszpenziók, tabletták, pilulák, kapszulák, porok, elnyújtott hatású készítmények formájában.
A készítményeket célszerű pilulák vagy tabletták formájában kiszerelni. Ebben az esetben a készítmények a hatóanyag mellett tartalmaznak valamilyen higitóanyagot, igy laktózt, szukrózt, dikalcium-foszfátot és hasonlókat; egy szétesést elősegítő segédanyagot, igy keményítőt vagy annak valamelyik származékát; egy csusztatóanyagot, például magnézium-sztearátot és hasonlókat; valamilyen kötőanyagot, igy keményítőt, akácmézgát, poli/vinil-pirrolidon/-t, zselatint, cellulózt és cellulózszármazékokat és ezekhez hasonló tulajdonságú anyagokat.
« ·
- 16 A /1/ általános képletű vegyületek felhasználásával lehet kúpokat is készíteni, amelyek mintegy 0,5-50 m^ mennyiségben tartalmaznak hatóanyagot olyan hordozóanyagban elhelyezve, amely lassan feloldódik a testben. Ilyen hordozó lehet például a PEG 1000-et 96 m%-ban és a PEG 4000-et 4 m%-ban tartalmazó elegy, vagyis általában a poli/oxi-etilén/glikolok és a polietilénglikolok /PEG/.
Cseppfolyós gyógyszerkészítményeket lehet például készíteni mintegy 0,5-20 m% hatóanyagnak a már ismertetett feloldásával, diszpergálásával valamilyen hordozóban. Adott esetben gyógyászati szempontból megfelelő segédanyagokat is lehet használni ezeknek a készítményeknek az előállításához, így például vizet, sóoldatot, vizes dextrózt, glicerint, etanolt és hasonlókat, hogy oldatokhoz vagy szuszpenziókhoz jussunk.
Kívánt esetben a beadandó gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak kis mennyiségben segédanyagokat, így nedvesitőszereket, emuigeálószereket, pH-pufferokat és más anyagokat, így például nátrium-acetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanolamin-oleátot.
Abban az esetben, ha a hatóanyagok aeroszol formájában kerülnek kiszerelésre, gyakran alkalmazunk komprimált gázokat. Hordozógázként megfelelő a nitrogén, a szén-dioxid, a nitrogén/I/-oxid stb.
Az ezeknek a kiszerelési formáknak a gyártásánál alkalmazásra kerülő eljárások ismertek vagy magától értetődőek mindazon szakemberek számára, akik ezen a szakterületen járatosak. Szakirodalomként megemlítjük például a következőt: Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16. kiadás, Mack Publishing Company, ···· · · ·« ·« • · · · · ♦ · • · · · · · · • · · · · · • · ·· ♦ · ·«··
- 17 Easton, Pennsylvania, 1980. A szervezetbe juttatásra szánt készítmények minden esetben gyógyászati szempontból hatásos mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagokat, hogy javítani tudjanak a kezelés alatt álló beteg kialakult állapotán, amennyiben a találmányunk ismertetésekor leirt módon kerülnek alkalmazásra.
Általában a /1/ általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból hatásos mennyiségben kerülnek beadásra. Ez a hatásos mennyiség változik az egyedtől és az egyed állapotától függően. Tipikus esetben a /1/ általános képletű vegyületeket gyógyászati szempontból hatásosan napi mintegy 0,02-100 mg mennyiségben alkalmazzuk 1 kg testtömegre vonatkoztatva, így például 0,4-JO mg/ 1 kg testtömeg, előnyösen 3-30 mg/ 1 kg testtömeg dózisban. így például egy 70 kg-os ember gyógyszerezésekor naponta mintegy 1,4 mg-7,0 g, célszerűen mintegy 28 mg·
2,1 g, még célszerűbben mintegy 210 mg-2100 mg mennyiségben juttatunk be hatóanyagot a szervezetébe.
A /1/ általános képletű vegyületek körén belül vannak olyan, alcsoportokba sorolható vegyületek, amelyeknek az alkalmazása előnyös. Ezeket az alcsoportokat és az alkalmazásukkal járó viszonylagos előnyöket ismertetjük a következőkben.
Ilyen kitüntetett alcsoportba tartoznak azok a vegyüle-
4 tek, amelyeknek /1/ általános képletében R jelentése R 0-csoport. Ezen az alcsoporton belül külön osztályt képeznek azok az előnyösen alkalmazható vegyületek, amelyeknek képleZl tében R hidrogén, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy Υ/0Η2/β-csoport. Ezen az osztályon belül külön alosztályt képeznek azok az előnyösen alkalmazható vegyületek, amelyeknek képle♦ ♦ · « · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· · * · ·
- 18 tében R hidrogénatomot képvisel.
Egy másik alcsoportot alkotnak azok az előnyösen alkalmaz- ható vegyületek, amelyeknek /1/ általános képletében R jelentése metilcsoport·
Egy másik alcsoportba tartoznak azok az előnyösen alkalmazható vegyületek, amelyeknek /1/ általános képletében R^ a 4*-helyzetben van és jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomös halogén-alkil-csöpört vagy 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoport. Ezen az alcsoporton belül külön osztályt képeznek azok az előnyösen alkalmazhato vegyületek, amelyeknek /1/ általános képletében R jelentése 4*-/l,l-dimetil-etil/-csoport, 4*-metoxi-csöpört, 4*-/trifluor-metil/-csoport vagy 4*-/trifluor-metoxi/-csoport.
Egy másik kedvelt alcsoportba sorolhatók azok a vegyületek, amelyeknek /1/ általános képletében Z jelentése kovalens kötés.
Jó hatással rendelkeznek azok a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek, amelyeknek /1/ általános képlétében R , R és R közül legalább egynek a jelentése megegyezik az előnyösen alkalmazható vegyületekkel kapcsolatban felsorolt jelentések valamelyikével, Z pedig kovalens kötés. Még aktívabbak azok a vegyületek, amelyeknek /1/ általános képletében R , R és R közül egynél többnek a jelentése megegyezik az előnyösen alkalmazható vegyületekkel kapcsolatban felsorolt jelentések valamelyikével, Z pedig kovalens kötés. Még ezeknél is nagyobb az aktivitása azoknak a vegyületeknek, 12 3 amelyeknek /1/ általános képletében R , R és R szubsztituensek jelentése megegyezik az előnyösen alkalmazható vegyületekkel kapcsolatban felsorolt jelentések valamelyikével, Z pe • « 4 · 4 *
- 19 dig kovalens kötés.
Jelenleg a következő, találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek alkalmazását tartjuk a legkedvezőbbnek:
- 5-karboxi-5-metil-N- [4’-/trifluor-metil/-fenil]-4-izoxazol-karboxamid; és
- 3-karboxi-5-metil-N-[4’-/trifluor-metoxi/-fenil]~4-íz oxaz ο1-karb oxamid·
A /1/ általános képletű vegyületeket számos eljárásváltozat szerint elő lehet állítani. Azokat a módszereket lehet alkalmazni, amelyek az izoxazolszármazékok előállításánál használatosak. Ezek a szintetizálás! lehetőségek jól látszanak a /1”/ általános képlet 1, 2, 2*, 3 és 4 jelzéssel ellátott szaggatott vonalainál, amelyek vázlatosan mutatják a megfelelő reakcióhelyeket. A következő táblázatban röviden ismertettük azokat a különböző előállítási módokat, amelyeket a későbbiek folyamán részletesebben bemutatunk. A táblázat utolsó oszlopában a zárójelbe tett betűk az eljárási igénypontok megfelelő műveletére hivatkoznak.
I. táblázat: Lehetőségek a /1/ általános képletű vegyületek szintetizálására
| A módszer sorszáma | A módszer megnevezése | Művelet |
| 1. | Cikloaddició | /a/ |
| 2. | Hidrolízis, sóképzés és konverzió, | /b/, /d/, /e/ |
| a szabad sav felszabadítása, ész- | /f/, /g/, /c/ | |
| terezés és átészterezés, alkilezés | /j/, /k/ | |
| 2 . | Hidrolízis, észterezés és átészte- | /b/, /g/, /c/ |
| rezés |
• * • ··· · · · « « · · · » < · ·« ·· ····
I. táblázat: Lehetőségek a /1/ általános képletű vegyüle- tek szintetizálására /folytatás/
| A módszer sorszáma | A módszer megnevezése | Művelet |
| 5. | Hidrolízis, sóképzés, észterezés | /b/, /d/, |
| /abban az esetben, ha az R^CO-cso- | /g/ | |
| port helyett cianocsoport van/ | ||
| 4. | Alkilezés és halogénalkilezés, | /k/, /i/ |
| debenzilezés, sóképzés és konverzió, | /d/, /e/ | |
| a szabad sav felszabadítása | /f/ |
Ennek Megfelelően, a /1/ általános képletű vegyületek előállításakor egyet vagy többet alkalmazunk a következő műveletek közül:
a/ A formo-nitril-oxid valamelyik karbonsav-észterének vagy egy cianogén N-oxid-forrásnak a cikloaddicionáltatása /E/ általános képletű vegyületre. Az /E/ általános képletben:
- R 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-/1-4 szénatomos alkil/-csoport;
- R halogenatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, 1-4 szénatomos halogén-
5
-alkoxi-csöpört vagy RO/O/C-csöpört, amelyben R jelentése
1-4 szénatomos alkilcsoport;
- Z kovalens kötés, 2,5-tienil-csoport vagy 2,5-furanil-csoport; és
- L kilépő csoport.
«««« «« ·4·« • · « « * · » • ··· · · « » · · « · · •4 »* ····«·
- 21 Az a/ művelet alkalmazásának eredményeként valamilyen, /1/ általános képletű izoxazolszármazék keletkezik.
b/ olyan vegyületek hidrolizálása, amelyeknek /1/ általá144 nos képletében R jelentése R 0-csoport, amelyben R 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, fenilcsöpört vagy fenil-/l-4 szénatomos alkil/-csöpört lehet, R , R és Z jelentése az előző pontban megadott vagy az R -G0-csöpört helyett -CN csoport áll.
A b/ művelet alkalmazásának eredményeként /1/ általános képletű, szabad savak keletkeznek* c/ /1/ általános képletű észterek konvertálása más, ugyancsak /1/ általános képletű észterekké;
d/ /1/ általános képletű vegyületek konvertálása a /1/ általános képletű vegyületek valamilyen sójává;
e/ /1/ általános képletű vegyület egy adott sójának konvertálása egy másik, ugyanabból a /1/ általános képletű vegyület bői képezhető sóvá;
f/ /1/ általános képletű vegyületek megfelelő sóinak megsavanyításával olyan szabad savak felszabadítása, amelyeknek
3 /1/ általános képletében R hidroxilcsoport vagy R hidroxilcsoport;
g/ olyan /1/ általános képletű vegyületek észterezése, amelyeknek képletében R^ hidroxilcsoport vagy az R^-CO-csöpört helyett cianocsoport áll; /1/ általános képletű észterek előállítása céljából;
h/ olyan vegyületek alkilezése vagy halogén-alkilezése,
X amelyeknek /1/ általános képletében R hidroxilcsoport;
VVO • 4 — 22 *“ a megfelelő, /1/ általános képletű, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoporttal helyettesített származékok előállítása céljából;
i/ Olyan vegyületek debenzilezése, amelyeknek /1/ általáx nos képletében R benzil-oxi-csoport; a megfelelő hidroxi-származékok előállítása céljából;
j/ R X általános képletű vegyületekkel - X halogénatom
6 és R 1-4 szénatomos alkilcsoport - vagy ROH általános képletü vegyületekkel, illetve azok reakcióképes származékaival
- R 1-4 szénatomos alkilcsoport - olyan vegyületek alkilezé1 4 se, amelyeknek /1/ általános képletében R jelentése R 0-csoa port, amelyben R jelentése Y/CH2/n-csöpört n = 1, 2, 3 vagy 4
6 jelentéssel; Y=/R /^N-csoport, amelyben a két R jelentése egymástól függetlenül hidrogén vagy 1-4 szénatomos alkilcso17 7 port; illetve R jelentése RS-csöpört, amelyben R =W/CH2/n“
-csoport, ahol W /R/2N-csöpört helyett áll, amelyre vonatko6 zóan n és R értéke az ugyanebben a bekezdésben már megadott.
A j/ művelet alkalmazásának eredményeként /^XT csoporttal rendelkező kvaterner ammóniumsók keletkeznek; vagy k/ /1/ általános képletű szabad savak alkilezése X/CH2/aY általános képletű alkilezőszerekkel, amelyeknek képletében
5
X halogénatom, Y pedig RS-csöpört vagy R O/O/C-csöpört, ame5 lyekben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A k/ művelettel olyan vegyületeket lehet előállítani, amelyeknek /1/ általános képletében Y jelentése R S-csöpört vagy RO/O/C-csöpört.
A /la/ általános képletű vegyületek a /1/ általános képletü vegyületeknek azt a csoportját képezik, amelyeknek képleté- 23 14 4 ben R jelentése R O-csoport, ahol R jelentése 1-4 szénatomos
3 alkilcsoport, R , R és Z jelentése pedig a /1/ általános képlet értelmezésekor megadott. Vannak olyan vegyületek is ebben a csoportban, amelyeknek képletében az R^-CO-csöpört helyett cianocsoport van·
Az 1. reakcióvázlaton szerepeltetett LH [/0/ vegyület] (szekunder olyan szerves bázis - célszerűen)amin -, amely megfelelő L kilépőcsoportot tartalmaz. Noha a szekunder aminok milyensége nem döntő tényező, a ciklusos szekunder aminokkal lehet elérni a legjobb eredményeket· Különösen előnyösen lehet alkalmazni azokat a szekunder aminokat, amelyeknek LH képletében L jelen8 tésé /M/ általános képletű csoport, amelyben R kovalens kötést, metiléncsoportot vagy -0-csoportot jelent· Lehet használni LH általános képletű szerves bázisként alifás szekunder aminokat - igy diaikil-aminokát vagy dicikloalkil-aminokat -
4 4 is. R jelentése R OC-csoport, amelyben R jelentése a már meg4 adott vagy az R OC-csoport helyett cianocsoport áll.
A /la/ általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint lehet előállítani.
Az /A/ általános képletű dioxinonok közül azokat, amelyek2 nek képletében az R jelentése metilcsoport, be lehet szerezni a kereskedelemben, például az Aldrich Chemical Company-tól. Azokat a dioxinonokat, amelyeknek /A/ általános képletében
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-/l-4 szénatomos alkil/-csoport, a következő szakirodalmi helyeken ismertetett módon lehet előállítanií Chem. Pharm· Bull·, 32. 102 és 3848 /1984/ és Chem. Pharm· Bull., 31. 1896 /1983/.
- 24 Diketént be lehet szerezni a kereskedelemben, például az Aldrich Chemical Company-tól.
Azokat az anilinszármazékokat, amelyeknek /E/ általános képletében Z kovalens kötés, meg lehet vásárolni, például az Aldrich Chemical Company-tól· Azokat az anilinszármazékokat, amelyeknek /B/ általános képletében Z jelentése 2,5-tienil-csoport vagy 2,5-furanil-csoport, a 2, reakcióvázlat szerint vagy a Lilly-cég által benyújtott, 0 259 972. sz. európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásokkal lehet előállítani.
A /D/ általános képletű, ciklusos szekunder aminokát, vagyis a pirrolidint, a piperidint vagy a morfolint meg lehet vásárolni, például az Aldrich Chemical Company-tól. Ugyancsak lehet kapni a piacon alifás szekunder aminokat is.
Az alkil-klór-oxamido-acetátokat vagy az /F/ képletű ciano-formhidroximin-kloridot a szakterületen jártas szakember számára ismert, vagy a következő szakirodalmi helyen ismertetett módon lehet előállítani: J. Org. Chem., 48. 5. 566-572 /1985/. Az alkil-klór-oximido-acetátokból a formo-nitril-oxid alkil-karbonsav-észtereit lehet előállítani, a ciano-form-hidroximin-kloridból pedig a cianogén N-oxidot.
A /la/ általános képletű vegyületek előállításakor először általában
- a /B/ általános képletű anilinszármazékot legalább ekvimoláris mennyiségű diketénnel reagáltatják /la lépés/ iners oldószerben - célszerűen toluolban, illetve benzolban - 2O°C és 100°C közötti hőmérsékleten - célszerűen 55°C körüli hőmérsékleten, 10 perc és 6 óra közötti időtartamon keresztül célszerűen mintegy 4 órán át - a /C/ általános képletű vegyü- 25 letek előállítása céljából; vagy
- a /B/ általános képletű anilinszármazékokat legalább egy ekvimoláris mennyiségű, /A/ általános képletű dioxinonszármazékokkal reagáltat juk /1/b lépés/ aprotikus oldószerben - például toluolban, benzolban vagy xilolban, célszerűen xilolban, majd visszafolyatás közben forraljuk az elegyet - célszerűen 90°C és 14O°C közötti hőmérsékleten - 10 perc és 6 óra közötti időtartamon keresztül - célszerűen kevesebb mint egy órán át.
Az igy előállított /0/ általános képletű vegyületeket ezután /E/ általános képletű vegyületekké alakítjuk át szekunder - célszerűen ciklusos -, /D/ általános képletű aminokkal való reagáltatássál iners oldószerben, célszerűen benzolban, toluolban vagy xilolban. A reakcióelegyet ezután 30°C és 120°C közötti hőmérsékleten tartottuk 30 perc és 6 óra közötti időtartamon keresztül - célszerűen 1-2 órán keresztül - az /E/ általános képletű vegyületek előállítása céljából. Ezután az /E/ általános képletű vegyületeket hagyományos módszerekkel nyerjük ki a reakcióelegyből.
Az /E/ általános képletű vegyületeket ezután olyan vegyűlettel kezeljük, amelyből formonitril-oxidnak valamilyen alkil-karbonsav-észtere keletkezik · igy például /F/ általános képletű alkil-klór-oximido-acetáttal reagáltatunk vagy valamilyen tercier amin _ igy tri/rövidláncu alkil/-aminok, elsősorban trietil-amin, tri/n-propi]/-amin, triizobutil-amin jelenlétében, ahogy leírva tartó az előzőekben már említett, a J. Org. Chem-ben megjelent cikkben. Alternatív megoldásként úgy is eljárhatunk, hogy tercier aminok - például trietil-amin távollétében metilén-kloridban vagy más iners oldószer- 26 ben, vagyis a dehidratálószerekre nézve iners oldószerben
- például dietil-éterben, tetrahidrofuránban, kloroformban, szén-tetrakloridban, benzolban, toluolban vagy ezeknek az oldószereknek az elegyében - játszatjuk le a reakciót 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten, célszerűen 0°C és 10°C közötti hőmérsékleten - 1-6 órás reakcióidő alatt - célszerűen 2-4 óra alatt -, a /la/ általános képletű vegyületek előállítása céljából.
Abban az esetben, ha trietanolamint alkalmazunk, nemkívánatos melléktermékek is keletkeznek a /la/ általános képletű vegyületeknek szekunder aminokkal - általában ciklusos aminokkal - végbemenő aminálásának eredményeként.
Alternatív megoldásként úgy is eljárhatunk, hogy /E/ általános képletű vegyületeket ciano-formhidroximin-kloriddal reagáltatunk valamilyen bázis jelenlétében, amely a cianogén N-oxidot felszabadítja, amely reagáló anyagként viselkedik a cikloaddicióhoz, amelynek révén olyan, megfelelő /la/ általános képletű vegyületek keletkeznek# amelyeknek képletében
Q
R7 jelentése cianocsoport. A ciano-fornhidroximin-kloridot és az /E/ olefinszármazékot elegyíteni lehet valamilyen iners oldószerben - például éterkötést tartalmazó vegyületben, főleg dietil-éterben vagy tetrahidrofuránhan -, ugyanakkor valamilyen bázist - igy nátrium-karbonát-oldatot vagy kálium-karbonát-oldatot - adagiunk lassan be alacsony hőmérsékleten, 0°C és 40°C közötti hőfokon. A reakcióidő 10 perc és 10 óra közötti érték lehet, tehát nagyon változó. Ezután a szerves fázist el lehet választani, meg lehet szárítani és az oldószert el lehet távolítani. A nyerstermék hagyományos elválasztási módszerekkel tisztítható, például kikristályositással vagy kromatográfiásan. A J-ciano-izoxazol-származékokat megfelelően • ·
- 27 át lehet alakítani az adott 3-karboxi-izoxazol-származékokká, észtereikké vagy sóikká.
A savvá való konvertálást elő lehet segíteni lúggal vagy sav katalizátorral. Abban az esetben, ha lúggal segítjük elő a 3-ciano-izoxazol-származék hidrolizálását, a lúg beadagolását követően visszafolyatás mellett forraljuk a reakcióelegyet, adott esetben valamilyen rövidláncu alkalnol jelenlétében. A savval katalizált hidrolizálást végre lehet hajtani kénsavval, sósavval vagy más erős szervetlen savval vagy olyan szerves savakkal mint amilyen a p-toluolszulfonsav, a benzolszulfonsav vagy a metánszulfonsav, az elegy egyidejű melegítése közben.
A 3-ciano-izoxazol-származékokat közvetlenül is át lehet alakítani 3-karboxi-észterekké a megfelelő alkohol és sav jelenlétében, hagyományos módon·
A /Ib/ általános képletű vegyületek olyan /1/ általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R^ jelentése hid-
3 roxilcsoport, R , Rés Z jelentése pedig a /1/ általános képlet értelmezésekor már megadott. A /Ib/ általános képletű vegyületeket általában a megfelelő, /Ib/ vagy /Ic/ általános képletű észterek hidrolizálásával állítjuk elő. /A /Ic/ általános képletű vegyületek a továbbiakban definiálásra kerülnek./ A hidrolizálást elő lehet segíteni sav katalizátor vagy lúg alkalmazásával· Általában a /la/ általános képletű vegyületeket valamilyen szerves vagy szervetlen savval kezeljük, például kénsavval, p-toluolszulfonsavval, sósavval vagy metánszulf onsavval valamilyen iners oldószerben - célszerűen tetrahidrofuránban - 20°C és 100°C közötti hőmérsékleten 20-70 órán - célszerűen mintegy 40 órán - keresztül. Az észterek hidroli• · · · • ·
- 28 zálásához előnyös vízzel elegyedő oldószereket, például
1,2-dimetoxi-etánt, 1,4-dioxánt vagy diglimet alkalmazni, célszerűen savfelesleg mellett. A /Ib/ általános képletű vegyületeket ezután szokásos elválasztási technikával különítjük el a reakcióelegyből, célszerűen hűtéssel és szűréssel. Úgy is eljárhatunk, hogy a /la/ általános képletű vegyületeket lugfelesleggel - célszerűen alkálifém-hidroxid, például litium-hidroxid, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid feleslegével - kezeljük o aprotikus oldószerben - célszerűen vizes metanolban - /-40/ C és /-10/°C közötti hőmérsékleten - célszerűen /-30/°C és /-15/°C közötti hőmérsékleten. Alternatív módon úgy is eljárhatunk bár ez a kevésbé célszerű megoldás -, hogy szerves bázist alkalmazunk. A hidrolízist ezután erős szervetlen vagy szerves sav - célszerűen sósav, kénsav, p-toluolszulfonsav vagy benzolszulfonsav beadagolásával befagyasztjuk, viz lassú beadagolása mellett. A keletkezett reakcióelegyet ezt követően 30 perc és 4 óra közötti időtarta mon - célszerűen 1-2 órás időtartamon - keresztül kevertetjük 0°C és 10°C közötti hőmérsékleten. A /Ib/ általános képletű vegyületeket ezután szokásos módon elkülönítjük a reakcióelegyből, célszerűen szűréssel.
A /Ic/ általános képletű vegyületek a /1/ általános képletű vegyületeknek egy csoportját alkotják. Ezeknek a vegyü12 3 leteknek /1/ altalános képletében R , R , R és Z jelentése megegyezik a korábban megadottal; azzal a kivétellel, hogy az R^ jelentésénél megadott R^ nem lehet hidrogén.
A /la/ képletű vegyületek ugyancsak a /Ic/ általános képletű vegyületek csoportjába sorolhatók. Ezért azokat a /la/
4 képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R olyan R 0-cso4 port, amelyben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, elő • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· · · · ·
- 29 lehet állítani szintén a következőkben ismertetett eljárásokkal ·
Azokat a /Ic/ általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében:
4
- R jelentése R 0-csoport, amelyben — R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, feniΙο söpört, fenil-/l-4 szénatomos alkil/-csoport vagy Y/CHg/^-csöpört, ahol
--- n jelentése 1, 2, 5 vagy 4;
--- Y jelentése morfolinocsoport, /R /gN/O/C-cso6 port vagy /R /gN-csoport, amelyekben
---- az R csoportok egymástól függetlenül jelentenek hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot; vagy
7
- R jelentése RS-csöpört, amelyben — R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil-/1-4 szénatomos alkil/-csöpört vagy W/CHg/^-csoport, ahol
--- W jelentése /R/gN-csöpört; --- n jelentése a már megadott;
---- R jelentése a már megadott;
- R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-/l-4 szénatomos alkil/-csoport;
x
- ~R jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szenatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, 1-4 szénatomos halogén-
-alkoxi-csöpört vagy RO/O/C-csöpört, amelyben — R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
- Z jelentése kovalens kötés, 2,5-tienil-csoport vagy • · · • * • · ·· · · · • · · · · · ·· ·· ·· ···.
2,5-furanil-csoport, úgy állítjuk elő, hogy /Ib/ általános képletű vegyületeket
7 vagy azoknak reakcióképes származékait R OH vagy R SH általa4 σ nos képletű vegyületekkel - R és R jelentése a már megadott vagy ezeknek a vegyületeknek reakcióképes származékaival reagált atjuk· Főként azt a megoldást alkalmazzuk, hogy valamilyen /Ib/ általános képletű vegyület és valamilyen, legalább ekvi4 moláris mennyiségű R OH általános képletű alkohol iners oldószerrel - például metilén-kloriddal, szén-tetrakloriddal, etil-acetáttal - célszerűen kloroformmal - képzett oldatát legalább ekvimoláris mennyiségű tercier aminnal - célszerűen 0°C-ra hütött piridinnel - kezeljük, majd szervetlen savhalogeniddel - célszerűen foszfor-oxi-kloriddal - reagáltatjuk /-10/°C és 10°C közötti hőmérsékleten - célszerűen 0-50°C-on - 30 perc és 2 óra közötti időtartamon keresztül, célszerűen 1 óra hoszszat. A reakcióelegyet ezután valamilyen aprotikus oldószerből - célszerűen kloroformból, szén-tetrakloridból, előnyösen metilén-kloridból - és valamilyen szervetlen sav - célszerűen sósav - feleslegéből álló, hideg oldatba öntjük. Az igy képződött /Ic/ általános képletű vegyületet hagyományos műveletekkel választjuk el a reakcióelegyből, célszerűen kromatográfiás módszerrel.
Azokat a vegyületeket, amelyeknek /Ic/ általános képleté14 4 ben R olyan R 0-csoport, amelyben R 1-4 szénatomos alkilcsoport, ugyancsak elő lehet állítani a megfelelő /Ib/ általános képletű vegyületekből más, szokásosan alkalmazott észterezési eljárásokkal.
Azokat a vegyületeket, amelyeknek /Ic/ általános képleté• ·
- 31 14 4 ben R olyan R O-csoportot jelent, amelyben R jelentése 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkilcso4 port, elő lehet állítani /la/ képletű vegyületekből R OH ál4 talános képletű vegyületekkel - R jelentése 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - végrehajtott átészterezéssel. Főleg azt a megoldást alkalmazzuk, hogy valamilyen /la/ általános képletű vegyületet elegyítünk kis mennyiségű szulfonsavval - célszerűen p-toluolszulfonsawal, benzolszulfonsawal vagy metánszulfonsavval - vagy szervetlen savval adalékolt R OH altalános kepletü vegyület legalább ekvimoláris mennyiségével, majd az igy kapott elegyet 16-72 órán át kevertetjük visszafolyatásos forralás mellett. Ezt követően a keletkezett /Ic/ általános képletű vegyületet valamilyen szokásosan alkalmazott elválasztási művelettel különítjük el a reakcióelegyből.
Azokat a vegyületeket, amelyeknek /Ic/ általános képletében
4
- R jelentése olyan R O-csoport, amelyben — R jelentése söpört, ahol
--- n jelentése 1, 2, 3 vagy 4; és
5
--- Y jelentése RS-csöpört vagy RO/O/C-csöpört, amelyekben
---- R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy /Ib/ általános képletű vegyületeket rea4 gáltatunk R X általános képletű alkilezőszerekkel - a keplet4 ben X jelentése halogénatom, R jelentése a már megadott -, például bróm-ecetsav-etil-észterrel vagy klór-metil-metil-szulfiddal - valamilyen szervetlen vagy szerves bázis - például kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidroxid, tetraalt · · · · · · • · · · ♦ · · • · · · · · ·· ·· ·· ····
-52kil-ammónium-hidroxidok - célszerűen tetrametil-ammónium-hidroxid - jelenlétében, valamilyen aprótikus poláris oldószerben - például N-metil-pirrolidonban, dimetil-szulfoxidban /DMSO/, dimetil-acetamidban , előnyösen dimetil-formamidban - szobahőmérsékleten, a megfelelő /Ic/ általános képletű vegyületek előállítása céljából.
Azokat a vegyületeket, amelyeknek /Ic/ általános képletében
4
- R olyan R O-csoportot jelent, amelyben — R jelentése Y/CI^/^-c söpört, ahol
--- n jelentése 1, 2, 5 vagy 4; és
--- Y jelentése -N /R /^X csoport, amelyben
- R csoportok jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
--- X jelentése halogénatom; vagy
7
- R olyan RS-csöpörtot jelent, amelyben — R' jelentese W/GH2/n-csöpört, ahol —μ»
---W jelentése -N /R /csoport, amelyben
----η, X és R° jelentése a már megadott, vagyis a kolin-észtereket, a 0 289 262. sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásokhoz /Syntex/ hasonló módszerekkel lehet előállítani. Általában úgy járunk el, hogy olyan vegyületeket, amelyeknek /Ic/ általános képletében
4
- R jelentése olyan R O-csoport, amelyben — R jelentése Υ/ΟΕΰ,/^-οβοροΓϋ, ahol
--- n jelentése 1, 2, 3 vagy 4; és θ
---Y jelentése /R /^-csoport, amelyben fi
----az R szubsztituensek jelentése egymás···» ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · ♦ · · • · · · · · • · ·· ·· ····
- 55 tói függetlenül hidrogén vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy
7
- R jelentése olyan R'S-csoport, amelyben — R jelentése W/CH^/^-csöpört, ahol
--- W jelentése /R/gN-csöpört, amelyben
---- n és R jelentése a már megadott,
R^X általános képletű alkilezőszerrel - X és R& jelentése a már megadott - kezeljük iners oldószerben. Előnyös olyan iners oldószerek alkalmazása, amelyekben a halogénezett kolin-észter kicsapódik, mert igy könnyebb lesz az elválasztás szűréssel. A megfelelő halogénezett kolin-észterek előállításához éterkötést tartalmazó oldószereket - például tetrahidrofuránt,
1,2-dimetoxi-etánt vagy etil-acetátot, célszerűen dietil-étert
- alkalmazunk.
Azokat a vegyületeket, amelyeknek /B/ általános képletében Z jelentése 2,5-furanil-csoport és R^ jelentése a /1/ általános képlet értelmezésénél megadott, a 2. reakcióvázlattal szemléltetett módon szintetizáljuk. A /G/ általános képletű vegyületeket a 0 259 972. sz. európai szabadalmi bejelentésben ismertetett módon állítjuk elő.
Általában úgy járunk el, hogy először legalább ekvivalens mennyiségű szerves savhalogenidet - célszerűen oxalil-kloridot - adunk aprótikus oldószerben - célszerűen etil-acetatban - feloldott /G/ általános képletű vegyülethez 10-60 perc
- célszerűen több mint 15 perc - alatt. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten kevertetjük 1-2 óra hosszat, célszerűen másfél óra hosszat, majd az oldószer eltávolítása után • · ·
- 34 megkapjuk a megfelelő /H/ általános képletű vegyületet, amelyet feloldunk valamilyen iners oldószerben - célszerűen metilén-kloridban -, majd tetraalkil-ammónium-halogeniddel célszerűen tetrabutil-ammónium-bromiddal - reagáltatjuk. Az így keletkezett reakcióélégyhez ezután olyan vizes oldatot adunk, amely ekvimoláris mennyiségben tartalmaz azidionokat. A keletkezett reakcióelegyet ezt követően /-5/°C és 5°C közötti hőmérsékleten - célszerűen 0°C-on kevertetjük 1-3 óra - célszerűen 2 óra - hosszat, hogy megkapjuk a /J/ általános képletű vegyületet, amelyet szokásosan alkalmazott művelettel különítünk el a reakcióelegyből; célszerűen kromatografálással, majd átkristályosítássál. A /1/ általános képletű vegyületet ezután feloldjuk iners oldószerben - célszerűen tduóiban -, majd az oldatot visszafolyatás mellett forraljuk 30 perc és 2 óra közötti időtartamon - célszerűen mintegy 1 órán keresztül. Az oldószer eltávolítása után megkapjuk a /K/ általános képletű vegyületet, amelyet ezt követően feloldunk valamilyen aprótikus oldószerben - célszerűen metilén-kloridban -, majd az oldatot legalább ekvimoláris mennyiségű trihalogén-alkánsavval - célszerűen trifluor-ecetsavval - kezeljük. A reakcióelegyet ezután 30 perc és 2 óra közötti időtartamon keresztül - célszerűen egy-másfél óra hosszat - kevertetjük szobahőmérsékleten, majd visszafolyatás mellett forraljuk perc és 2 óra közötti időtartamon - célszerűen 2 órán keresztül. Ilyen módon megkapjuk a megfelelő /L/ általános képletű vegyületet, amelynek lúgos közegben végrehajtott hidrolizálása a megfelelő /B/ általános képletű vegyületet szolgáltatja.
• ν · · · · · • · · ♦ ♦ · • · · · · 4 ·<··
- 55 Azokat a vegyületeket, amelyeknek /1/ általános képletében R 1-4 szénatomos alkoxicsoportot vagy 1-4 szenatomos halogén-alkoxi-csoportot jelent, előállíthatjuk olyan módon is, hogy alkilezzük a megfelelő hidroxi-vegyületeket vagy ezeknek a vegyületeknek a reakcióképes származékait. Alkilezőszerként R^X általános képletű vegyületeket használhatunk, amelyeknek képletében R 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoportot jelent, X jelentése pedig hidroxilcsoport, halogénatom - célszerűen brómatom vagy jódatom -, tozil-oxi-csoport, mezil-oxi-csöpört vagy CH^OSO^-csoport. Az alkilezést valamilyen poláris oldószerben hajtjuk végre 0°C és 60°C közötti - célszerűen a szobahőmérséklet és 50°0 közötti - hőmérsékleten. Poláris oldószerként dimetil-f ormamidot, dimetil-acetamidot, N-metil-pirrolidont lehet alkalmazni. A reakciót valamilyen szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében - igy kálium-karbonát, litium-karbonát, nátrium-hidroxid, litium-hidroxid, kálium-hidroxid, trietil-amin vagy tetraalkil-ammónium-hidroxidok jelenlétében - lehet lejátszatni, de lehet a lúgos közeg biztosítására akár nátrium-amidot vagy ammóniát is alkalmazni. Az alkilezőszert előnyös a sztöchiometriai mennyiségnél kissé nagyobb mennyiségben alkalmazni. Alkilezőszerként lehet többek között használni metil-jodidot, trifluor-metil-bromidot, trifluor-metil-jodidot, n-propil-bromidot, n-butil-bromidot és dimetil-szulfátot. A metilezést végre lehet hajtani éterkötést tartalmazó oldószerekben diazometánnal, továbbá halogénezett alkánokkal és 1-4 szénatomos alkanolokkal. Ezen túlmenően, savas közegben is lehet alkilezni 1-4 szénatomos alkanolokkal, metánszulfonsav benzolszulfonsav vagy toluolszulfonsav jelenlétében, illetve kapt · « « · · · • · e» ο · · • · · · · * • · ·· ·· ··*·
- 36 csolószerekkel, így karbodiimidekkel - elsősorban diciklokarb ohexil-di imidde1·
Azokat a vegyületeket, amelyeknek /1/ általános képletében R jelentése hidroxilcsoport, elő lehet állítani a megfelelő éterek hasításával. A hasítást célszerűen bór-trikloriddal, bór-tribromiddal, bór-trijodiddal, kollidines litiUM-jodid-oldattal hajtjuk végre. Még előnyösebb azonban reduktív hasítást alkalmazni például olyan módon, hogy a megfelelő benzil-étereket palládium jelenlétében vetjük alá hidrogenolizisnek /W. H. Hartung és munkatársai: Organic Reactions, 7. 263 /1953/ és R. E. Bowman: J. Chem. Soc., 325 /1950//·
Összefoglalva, a /1/ általános képletű vegyületek előállítására elsősorban használt eljárásvál'tozatok a következők lehetnek:
/1/ /E/ általános képletű vegyületek reagáltatása /57 általános képletű vegyületekkel valamilyen iners oldószerben, adott esetben trietil-amin jelenlétében, /la/ általános képletü vegyületek előállítása céljából; vagy /2/ /la/ általános képletű vegyületek hidrolizálása,/Ib/ általános képletű vegyületek előállítása céljából; vagy /3/ /Ib/ általános képletű vegyületek észterezése R OH általános képletű alkanollal vagy R SH általános képletű tiol4 7 lal - ezekben a képletekben R és R jelentése a /1/ általános képlet értelmezésekor megadott; azzal a különbséggel, hogy R nem lehet hidrogénatom vagy hidroxi-alkil-csoport, Y nem lehet R^S-csoport, R^O/O/C-csöpört vagy -N+/R^/^X~ csoport és W nem lehet -N/R /^X” csoport -, /Ic/ általános képletű vegyületek előállítása céljából; vagy *·· · •••t .*·. ,·♦.
• ♦ ·· 4 4 • · · » · ·* ·· «4
- 37 4 /4/ /la/ általános képletű vegyületek reagáltatása R OH általános képletű alkanolokkal - a képletben R jelentése 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csöpört vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - valamilyen sav katalizátor jelenlétében; olyan vegyületek előállítása céljából, amelyeknek /Ic/ általános képletében 4
R jelentése 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csöpört vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy /5/ /Ib/ általános képletű vegyületek reagáltatása X/CHg/^Y általános képletű alkilezőszerrel - a képletben X jelentése
Cr c halogénatom, Y jelentése pedig R^S-csoport vagy R20/0/C-csoport -; olyan vegyületek előállítása céljából, amelyeknek /Ic/ 5 5 általános képletében Y jelentése RS-csöpört vagy RO/O/C-csoport; vagy /6//Ic/ általános képletükben Y vagy W = /R /gN-csoport jelentésű vegyületeket reagáltatunk R X általános képletű alkilezőszerrel - a képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és X jelentése halogénatom -; olyan vegyületek előállítása céljából, amelyeknek /Ic/ általános képletében Y vagy W jelentése -N+/RS/^X“ csoport.
Mindezeken túlmenően, az összes olyan /1/ általános képletü vegyületet, amely szabad sav formájában létezik, át lehet alakítani gyógyászati szempontból elfogadható sóvá: a megfelelő szervetlen vagy szerves bázissal végzett kezeléssel; illetve a /1/ általános képletű vegyületek sóit át lehet alakítani a megfelelő szabad savvá a /1/ általános képletű vegyületek körén belül, továbbá a /1/ általános képletű vegyületek más sóivá.
- 38 A következő példákkal az a szándékunk, hogy részletesebben ismertessük a találmányunkat, és lehetővé tegyük az ezen a területen járatos szakemberek számára találmányunk gyakorlati alkalmazását. Ezeket a példákat azonban csak szemléltetésre szánjuk, ezért a találmányunk szerinti megoldások köre semmiképpen nem korlátozódik a közölt példákra.
1. példa: Olyan vegyületek előállítása, amelyeknek /0/ ál- talános képletében Z jelentése kovalens kötés / az 1. reakcióvázlat 1/a lépése/
A/ 250 ml toluolban feloldottunk 25,5 g /0,158 mól/ trifluor-metil-anilint, majd az így kapott oldathoz 45°C-on cseppenként hozzáadtunk 24,7 ml /0,324 mól/ diketént. A reakcióelegyet 4 óra hosszat kevertettük 55°C-on, majd hűtést követően szűrtük. A szobahőmérsékleten kiszűrt, kivált kristályokat hideg toluollal mostuk, majd szárítottuk. Ilyen módon 35»31 g /91,1 %/ 3-oxo-N-[4*-ytrifluor-metil/-fenil]-butájnfiavamidot áló
Gtottunk'i amelynek az olvadáspontja 144-145 C.
B/ Az A/ pontban leírtakhoz hasonlóan - azzal a különbséggel, hogy a trifluor-metil-anilin helyett más, megfelelően helyettesített anilinszármazékokat alkalmaztunk - állítottuk elő a következő vegyületeket:
- 3-oxo-N-/4’-metoxi-fenil/-butánsavamid;
- 3-oxo-N-[4*-/trifluor-metoxi/-fenil]-butánsavamid; olvadáspontja 113-114°C;
- 3-oxo-N-/4’-klór-f enil/-but ánsavamid;
- 3-oxo-N-/2’-hidroxi-fenil/-butánsavamid;
- 3-oxo-N-[4’-/n-butil/-fenil]-butánsavamid; és
- 3-oxo-N-[4*-/etoxi-karbonil/-fenil]-but ánsavamid.
0/ Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületeket is:
- 3-oxo-N-/4*-etoxi-fenil/-butánsavamid;
- 3-oxo-N-[4’-/difluor-met il/-fenil]-butánsavamid;
- 3-oxo-N-/4’-etil-fenil/-butánsavamid;
- 3-oxo-N-/4,-bróm-f enil/-bút ánsavamid;
- 5-OXO-N-/3’,5’-diklór-fenil/-butánsavamid;
- 3-oxo-N- [3’-Ztrifluor-metoxi/-fenil]-butánsavamid;
- 3-oxo-N-[3*-/trifluor-metil/-fenil]-butánsavamid;
- 3-oxo-N-/3’-klór-fenil/-butánsavamid;
- 3-oxo-N-[4*-/difluor-metoxi/-fenil]-butánsavamid;
- 3-oxo-N-[4*-/l,l-dimetil-etil/-fenil]-butánsavamid;
- 3-oxo-N-/4’-etil-fenil/-butánsavamid; és
- 3-ΟΧΟ-Ν-/4’-bróm-fenil/-butánsavamid·
2. példa: Olyan vegyületek előállítása, amelyeknek /0/ általános képletében Z jelentése kovalens kötés /az 1. reakcióvázlat 1/b lépése/
A/ 90 ml xilolban feloldottunk 44 ml 2,2,6-trímetil-2H,4H-l,3-dioxin-4-ont, majd a keletkezett oldathoz hozzáadtunk 25 g trifluor-metil-anilint. A reakcióelegyet ezt követően 140°C-on tartottuk olajfürdőn és 35 percen át forraltuk viszszafolyatás közben, amelynek során a keletkezett aceton kidesztillált az elegyből. A reakcióelegyhez ezt követően hozzáadtunk 10 ml etil-acetátot és az így keletkezett elegyet hagytuk szobahőmérsékletre hülni. A terméket ezután, szűréssel összegyűjtöttük és szilikagélen krómatográfáltuk. A kromatografáláshoz 400 g szilikagélt használtunk fel és az eluálást metanolt és metilén-kloridot tartalmazó elegyekkel végeztük. Az így
- 40 tisztított anyagot etil-acetátból kristályosítottuk át· így 4,288 g mennyiségben állítottuk elő a 3-oxo-N-[4’-/trifluor-memetil/-fenilj-butánsavamidot, amelynek az olvadáspontja 144-145°C.
B/ Hasonló módon - azzal a különbséggel, hogy a 2,2,6-trimetil-2H,4H-l,3-dioxin-4-on helyett 2,2-dimetil-6-fenil-2H,4H-l,3-dioxin-4-ont alkalmaztunk - állítottuk elő a következő vegyületet :
- J-oxo-3-fenil-N-[4*-/trifluor-metil/-fenil]-propánsavamid.
0/ Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületeket:
- 3-oxo-4-fenil-N-[4*-/trifluor-metil/-fenilj-butánsavamid;
- 3-oxo-N-[4’-/trifluor-metil/-fenilj-pentánsavamid;
- J-oxo-5-fenil-N[4*-/trifluor-metil/-fenil]-pentánsavamid.
3. példa: /E/ általános képletű vegyületek előállítása
A/ Az 1· példa szerinti eljárással előállított 3-oxo-N-pP-Ztrifluor-metilZ-fenilj-butánsavamidból 27,06 g-ot /0,11 molt/, valamint 11 ml /0,132 mól/ pirrolidint és 250 ml benzolt tartalmazó elegyet visszafolyatás mellett forraltunk egy órán át Dean-Stark-csapda alkalmazásával, a viz elválasztása céljából. Az elegyet szobahőmérsékletre hütöttük és a csapadékot Összegyűjtöttük szűréssel, majd hideg benzollal mostuk. Ilyen módon 29,32 g mennyiségű N-[4*-/trifluor-metil/-fenilJ-J-pirrolidil-2-butánsavamidot kaptunk /74 %/, amelynek az olvadáspontja 198-200°C volt.
- 41 • · · · · « · _ · ··· · · · • · · · · · ·· ♦· ·· ····
Β/ Hasonló módon - azzal a különbséggel, hogy N-[4*-/trifluor-metil/-fenil]-3-oxo-butánsavam.id helyett a megfelelően helyettesített J-oxo-butánsavamidot használtuk - állítottuk elő a következő vegyületeket:
- N-[4*-/trifluor-metoxi/-fenil]-3-pirrolidil-2-buténsavamid; forráspontja: 130-151°C;
- N-/4’-metoxi-fenil/“5“PÍrrolidil-2-buténsavamid;
- N-/4 ’-klór-f enil/-3-pirrolidil-2-buténsavamid;
- N-[4*-/etoxi-karbonil/-fenil]-5-pirrolidil-2-buténsavamid;
- N-/2’-hidroxi-fenil/-5-pirrolidil-2-buténsavamid; és
- N- [4*-/n-butil/-fenil]-5-pirrolidil-2-buténsavamid.
0/ Hasonló módon - azzal a különbséggel, hogy a pirrolidint más, /D/ általános képletű, ciklusos, szekunder aminokkal helyettesitjük - állítottuk elő a következő vegyületeket:
- N- [4 *-/trifluor-met il/-f enilJ-5-morf olino-2-but énsavamid;
- N-[4’-/trifluor-met il/-f enilJ-J-piperidil-2-but énsavamid
4. példa: A /J/ általános képletű vegyületek előállítása
A/ 125 ml etil-acetátban feloldottunk 11,42 g /0,0439 mól/
2-karboxi-5-^’-Zljl-dimetil-etiV-f enil]-tiofént, amelyet a 0 259 972. sz. európai szabadalmi bejelentésben leirt módon állítottunk elő· Az igy előállított oldathoz hozzáadtunk 3 csepp dimetil-formamidot és az igy kapott elegyet szobahőmérsékleten kevertettük ezt követően. A reakcióelegyhez 15 perc alatt hozzáadtunk 1,2 ekvivalens mennyiségű /20 ml/ oxalil-kloridot, majd az igy keletkezett reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverhettük másfél óra hosszat. Ezt követően az etil-acetátot eltávolitottuk csökkentett nyomáson és sárga szinü szilárd anyag formájában /H/ általános képletű vegyületet kaptunk, amelyet feloldottunk 70 »1 metilén-kloridban és a keletkezett oldatot lehütöttük. Ehhez az oldathoz hozzáadtunk 200 mg tetrabutil-ammónium-bromidot, majd 15 ml vízben feloldott, 4,0 g mennyiségű nátrium-azidot és a kapott reakcióelegyet 2 óra hosszat kevertettük 0°G-on. A reakcióelegyet ezután kétszer 150 ml vízzel mostuk, majd magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az igy kapott anyagot ezután kromatográfiás eljárással tisztítottuk 400 g szilikagélen. Eluálószerként etil-acetát és hexán 20:80 térfogatarányu elegyét használtuk. A kromatográfiásan tisztított anyagot át kristályosítottuk t-butil-metil-éterből és hexánból. Ilyen módon 3,64 g mennyiségben állítottuk elő a 2-azidokarb onil-5-[4 *-/1»1-dimetil-et il/-f enil]-tiof ént, amelynek az olvadáspontja 162-164,5°C.
B/ Hasonló módon - azzal a különbséggel, hogy 2-karboxi-5-[4’-/1,1-dimetil-etil/-fenil]-tiofén helyett más, megfelelően helyettesített savakat használtunk - állítottuk elő a következő vegyületeket:
- 2-/azido-karbonil/-5-[4’-/trifluor-metil/-fenil]-tiofén;
- 2-/azido-karb onil/-5-/4 *-/t rifluor-met oxi/-f e nil]-ti ofén;
- 2-/azido-karbonil/-5“/4,-metoxi-fenil/-tiofén;
- 2-/azido-karbonil/-5-/5*,5*-diklór-fenil/-tiofén;
- 2-/azido-karbonil/-5~/4’-klór-fenil/-tiofén;
- 2-/azido-karbonil/-5-/4,-metil-fenil/-tiofén;
- 2-/azido-karbonil/-5-/3*,5’-dimetil-fenil/-tiofén;
- 2-/azido-karbonil/-5-[4*-y6.if luor-metil/-fenil]-tiof én;
- 2-/azido -karbonil/-5-[4’-/difluor-metoxi/-fenil]-tiofén;
- 2-/az ido-karbonil/-5-/3 *-met oxi-fenil/-t iofén;
- 2-/azido-karbonil/-5-/2’-hidroxi-fenil/-tiofén;
- 2-/az id o-karb oni1/-5-/3 *-klór-f enil/-ti of é n;
- 2-/azido-karbonil/-5-/5’-metil-fenil/-tiofén;
- 2-/azido-karbonil/-5-/3 *-klór-5 *-met il-fenil/-t iof én; és
- 2-/azido-karbonil/-5-[4’-/etoxi-karbonil/-fenil]-tiof én.
0/ Hasonló módon - azzal a különbséggel, hogy a 2-karboxi-5-[4*-/l,l-dimetil-etil/-fenil]-tiofént 2-karboxi-5-[4*-/l,l-dimetil-etil/-fenil]-furánnal helyettesítettük állítottuk elő a következő vegyületet:
- 2-/azido-karbonil/-5-[4*-/l,l-dimetil-etil/-fenil]-furán.
D/ Hasonló módon - azzal a különbséggel, hogy a 2-karboxi-5-[4’-/l,l-dimetil-etil/-fenilj-furánt más, megfelelően helyettesített furánszármazékokkal helyettesítettük - állítottuk elő a következő vegyületeket:
- 2-/azido-karbonil/-5-[4*-/trifluor-metil/-fenil]-furán;
- 2-/azido-karbonil/-5-[4’-/trifluor-metoxi/-fenil]-furán;
- 2-/azido-karbonil/-5-/4*-metoxi-fenil/-furán;
- 2-/azido-karbonil/-5-/3*,5*-diklór-fenil/-furán;
• · _ 44 _
- 2-/azido-karbonil/-5-/4*-klór-f enil/-furán; és
- 2-/azido-karbonil/-5“/4*-metil-f enil/-furán.
5, példa: Olyan vegyületek előállítása, amelyeknek /B/ általános képletében Z jelentése 2,5-tienil- csöpört vagy 2,5-furanil-csöpört
100 ml toluolban feloldottunk 3,5 g 2-/azido-karbonil/-5-[4*-/1,1-dimetil-etil/-fenilj-tiofént, amelyet a 4. példa szerint készítettünk· Ezt az oldatot visszafolyatás közben forraltuk egy óra hosszat, majd a toluolt csökkentett nyomáson elpárologtattuk. Ilyen módon egy /K/ általános képletű izocianátot kaptunk, amelyet feloldottunk 50 ml metilén-kloridban, majd 3,0 ml trifluor-ecetsavval reagáltattuk. A reakcióélegyet másfél óra hosszat kevertettük szobahőmérsékleten, majd két óra hoszszat forraltuk, visszafolyatás mellett. Ilyen módon /L/ általános képletű trifluor-acetamid-származékot állítottunk elő. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk és a visszamaradt anyagot olyan módon hidrolizáltuk, hogy hozzáadtuk 3»θ β kálium-karbonát, 60 ml viz és 15 ml metanol elegyét, majd az igy keletkezet elegyet 3 óra hosszat forraltuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet ezután lehütöttük és extraháltuk metilén-kloriddal. Az extraktumok bepárlásával kaptuk meg az N-[5-(4’-/1,1-dimetil-etil/-fenil)-t ien-2-il]-amint.
B/ Hasonló módon jártunk el - azzal a különbséggel, hogy
2-/azido-karb onil/-5-[4 *-/1,1-dimetil-etil/-fenil]-t iofén helyett más, megfelelően helyettesített acil-azidokat használtunk - állítottuk elő a következő vegyületeket:
- N-[5-/4 *-(trifluor-met il)-f e nil/-t ien-2-il]-amin;
- Ν- [5-(4’-/trifluor-metoxi/-fenil)-t ien-2-il]-amin;
_ N-[5-(4’-metoxi-fenil)-tien-2-il]-amin;
- N-[5-(5* ,5,-diklór-fenil)-tien-2-il]-amin;
- N- [ 5- (4 ’ - kló r-f eni1)-t ie n-2-il ]-amin;
- N-[5-(4*-metil-fenil)-tien-2-il]-amin;
- N-[5-(5’,5*-dimetil-fenil)-tien-2-il]-amin;
- N-[5-(4 ’ -/difluor-met il/-f enil)-t ien-2-il]-amin;
- N-[5-(4 *-/difluor-metoxi/-f enil)-t ie n-2-i1]-amin;
- N-[5-(5’-metoxi-fenil)-tien-2-il]-amin;
- N-[5-(2 *-hidroxi-fenil)-t ien-2-ilJ-amin;
- N-[5-(3*-klór-fenil)-tien-2-il]-amin;
- N-[5-(5 *-metil-fenil)-tien-2-il]-amin;
- N-[5-(3 *-klór-5’-metil-f enil)-tien-2-il]-amin;
- N-[5-(4 *-/etoxi-karbonil/-fenil)-tien-2-ilJ-amin;
- N-[5-(4’-/l,l-dimetil-etil/-fenil)-furan-2-il]-amin;
- N-[5-(4’-/trifluor-metil/-fenil)-furan-2-il]-amin;
- N-[5-(4’-/trifluor-metoxi/-fenil)-furan-2-il]-aminí
- N-[5-(4’-metoxi-fenil)-furan-2-il]-amin;
- N-[5-(3’,5*-diklór-fenil)-furan-2-il]-aminí
- N-[5-(4’-klór-fenil)-furan-2-il]-aminí és
- N-[5-(A *-metil-fenil)-furan-2-ilJ-amin·
6. példa: Olyan vegyületek előállítása, amelyeknek /E/ általános képletében Z jelentése 2,5-tienil-csoport vagy 2,5-furanil-csoport
A/ 50 ml tetrahidrofuránban feloldottunk N-[5-(4’-/l,l-dimetil-etil/-fenil)-tien-2-il]-amint, amelyet az 5. példában ismertetett módon készítettünk. A kapott oldatot 3,θ ml diketénnel reagáltattuk 50°C-on, 90 percen keresztül. Elpárologtattuk az oldószert és a a maradékot 100 g szilikagélen
- 46 krómatográfáltuk. Eluálószerként etil-acetát és hexán elegyeit használtuk. Ilyen módon állítottuk elő a /0/ általános képletei aceto-acetamidot, 1,14 g mennyiségben. Ezt az aceto-acetamidot feloldottuk JO ml benzolban, az oldatot 0,90 ml pirrolidennel kezeltük, majd 2 óra hosszat forraltuk visszafolyat ás mellett, Dean-Stark-csapda egyidejű alkalmazásával. A reakcióelegyet ezt követően lehütöttük a környezet hőmérsékletére és a kapott terméket szűréssel elválasztottuk. így 1,130 g mennyiségben állítottunk elő N-[5-(4’-/l,l-dimetil-etil/-fenil)-tien-2-il]-3-pirrolidil-2-buténsavamidot, amelynek az olvadáspontja 205-207°C.
B/ Hasonló módon - azzal a különbséggel, hogy N-[5-(4*-/l,l-dimetil-etil/-fenil)-tien-2-il]-amin helyett más, megfelelően helyettesített aminokat alkalmaztunk - állítottuk elő a következő vegyületeket:
- N-[5-(4’-/trifluor-metil/-fenil)-tien-2-il]-3-pirrolidil-2-buténsavamid;
- N-[5-(4,-/trifluor-metoxi/-fenil)-tien-2-il]-3-pirrolidil-2-buténsavamid;
- N- [5-(4’-metoxi-f enil)-tien-2-il]-3-pirrolidil-2-buténsavamid;
- N-[5-(5*,5*-diklór-fenil)-tien-2-il]-3-pirrolidil-2-buténsavamid
- N-[5-(4’-klór-fenil)-tien-2-il]-3-pirrolidil-2-buténsavamid;
- N-[5-(4 *-metil-fenil)-tien-2-il]-3-pirrolidil-2-buténsav amid;
- N-[5-(3’»5*-dimetil-fenil)-tien-2-il]-3-pirrolidil-2-buténsavamid;
·-·♦
- N-[5-(4’-/difluor-metil/-fenil)-tien-2-il]-3-pirrolidil-2-buténsavamid;
- N-[5-(4 *-/difluor-metoxi/-fenil)-tien-2-il]-3-pirrolidil-2-buténsavamid;
- N-[5-(3’-metoxi-fenil)-tien-2-il]-3-pirrolidil-2-buténsavamid;
- N- [5- (2 * -hidroxi-f enil)-t ien-2-il ]-3-pirrolidil-2-but énsavamid;
- [5(3*-klór-fenil)-tien-2-il]-3-pirrolidil-2-buténsavamid;
- N-[5-(5’-metil-fenil)~tien-2-il]-3-pirrolidil-2-buténsav amid;
- N-[5-(3’-klór-5’-metil-fenil)-tien-2-il]-3-pirrolidil-2-buténsavamid;
- N-[5-(4*-/etoxi-karbonil/-fenil)-tien-2-il]-3-pirrolidil-2-buténsavamid;
- N- [5- (4 ’-/1,1-dimet il-etil/-f enil)-furan-2-il]-3-pirrolidi1-2-but éns avamid;
- N-[5-(4’-/trifluor-metil/-fenil)-furan-2-il]-3-pirrolidil-2-buténsavamid;
- N-[5-(4*-/trifluor-metoxi/-fenil)-furan-2-il]-3-pirrolidil-2-buténsavamid;
- N-[5-(4’-metoxi-f enil)-furan-2-il]-3-pirrolidil-2-buténsavamid;
- N-[5-(3*,5,~diklór-fenil)-furan-2-il]-3-pirrolidil-2-b ut é n s avamid;
- N-[5-(4’-klór-fenil)-furan-2-il]-3-pirrolidi1-2-butén- savamid; és
- N-[5-(4’-meti1-f enil)-furan-2-il]-3-pirrolidil-2-buténsavamid· • ·
7· példa: Olyan vegyületek előállítása, amelyeknek /la/ általános képletében Z jelentése kovalens kötés
A/ 100 ml metilén-kloridban szuszpendáltunk 11,64 g /0,039 mól/ N-(4*-/trifluor-metil/-fenil)-3-pirrolidil-2-buténsavamidot, amelyet a 3. példában leírt módon állítottunk elő· A kapott zagyot jeges fürdőn lehütöttük, majd egy részletben 7,55 g /0,05 mól/ klór-oximido-ecetsav-etil-észtert adtunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 0°C-on kevertettük 3 óra hosszat, majd vízbe öntöttük. A vizes réteget metilén-kloriddal /200 ml/ extraháltuk, majd egyesítettük a szerves fázisokat, amelyeket 5 b%-os sósavoldattal és telített,vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostunk, majd magnézium-szulfát felett szárítottunk. Az oldószer elpárologtatósa után a maradékot átkristáylositottuk etanolból. Ilyen módon 10,91 g mennyiségben /78 %/ állítottunk elő 3-/etoxi-karbonil/-5-metíl-N-(4*-/trífluor-metil/-fenil)-4-ίζοχηζοΗίηΓ0οχηιηίίοΐ, amelynek az olvadáspontja 91-92°C.
B/ Hasonló módon jártunk el - azzal a különbséggel, hogy N-(4*-/trifluor-metil/-fenil)-3-pirrolidil-2-buténsavamid helyett valamilyen megfelelően helyettesített buténsavamidot használtunk - a következő vegyületek előállításakor:
- 3-/etoxi-karbonil/-5-iaetil-N-(4,-/trifluor-metoxi/-fenil)-4-izoxazol-karboxamid /olvadáspontja: 62-64°C/;
- 3-/etoxi-karbonil/-5-iaetil-N-/4,-metoxi-fenil/-4-izoxazol-karboxamid /olvadáspontja: 92-93°C/»
- 3-/etoxi-karbonil/-5-iaetil-N-/4,-klór-fenil/-4—izoxazol-karboxamid /olvadáspontja: 109-110°C/;
- 3-/etoxi-karbonil/-5-fcetil-N-/2*-hidroxi-fenil/-4-izoxazol-karboxamid /olvadáspontja: 121-122°C/;
- 5-/etoxi-karbonil/-5-jmetil-N-/4’-hidroxi-fenil/-4-
-izoxazol-karboxamid; és
- 3-/etoxi-karbonil/-5-metil-N-(4*-/etoxi-karbonil/-fenil)-4-izoxazol-karboxamid /olvadáspontja: 144-146°C/.
C/ Hasonló módon - azzal a különbséggel, hogy N-(4’-/trifluor-metil/-fenil)-3-pirrolidil-2-buténsavamid helyett megfelelően helyettesített J-fenil-propénsavamidot alkalmaztunk állítottuk elő a következő vegyületeket:
- 3-/etoxi-karbonil/-5-fenil-N-(4’-/trifluor-metoxi/-fenil)-4-izoxazol-karboxamid /olvadáspontja: 96,5~ -99°C/|
- 3-/etoxi-karbonil/-5-fsnil-N-/4’-klór-fenil/-4-izoxazol-karboxamid /olvadáspontja: 119-15O°C/; és
- 3-/et oxi-karbonil/-5-f enil-N-(4 ’ -/trif luor-metil/-fenil)-4-izoxazol-karboxamid /olvadáspontja: 132-133°C/.
D/ Hasonló módon - azzal a különbséggel, hogy N-(4*-/trifluor-metil/-fenil)-3-pirrolidil-2-buténsavamid helyett megfelelően helyettesített J-fenil-alkénsavamidot és klór-oximido-ecetsav-etil-észter helyett megfelelő klór-oximido-ecetsav-alkil-észtert alkalmazunk - állítottuk elő a következő vegyületeket:
- 3-/metoxi-karbonil/-5-fönil-N-(4,-/trifluor-metoxi/-f e ni 1) -4— i z oxaz ο 1- karb o xamid;
- J-/met oxi-karbonil/-5-f enil-N-/4 ’ -met oxi-f enil/-4-
-izoxazol-karboxamid;
- 5-/metoxi-karbonil/-5-/fenil-metil/-N-/4*-metoxi-fenil/-4-izoxazol-karboxamid;
- J-/met oxi-karbonil/-5-/f enil-met H/-N-(4»-/trifluor- 50 -
-metoxi/-f enil)-4-izoxazol-karboxamid;
- 3-/metoxi-karbonil/-5-fenil-N-/4*-klór-fenil/-4-izoxazol-karboxamid; és
- 3-/met oxi-karbonil/-5-fenil-N-(4’-/trifluor-metil/-fenil)-4-izoxazol-karboxamid.
E/ 3-/etoxi-karbonil/-5-aetil-N-/4*-hidroxi-fenil/-4-izoxazol-karboxamidot és vele ekvivalens mennyiségű nátrium-hidroxidot feloldottunk dimetil-formamidban, majd az oldathoz 20°G-on cseppenként hozzáadtunk 10%-os sztöchiometrikus feleslegben trifluor-metil-jodidot. Ilyen módon 5 g mennyiségben, 80 %-os hozammal kaptunk 3-/etoxi-karbonil/-5-metil-N-(4*-/trifluor-metoxi/-fenil)-4-izoxazol-karboxamidot, amelynek az olvadáspontja 95-98,5°C·
8. példa: /Ib/ általános képletű vegyületek előállítása
A/ 35 ml tetrahidrofuránban feloldottunk 2,0 g /5,84 mmol/
3-/etoxi-karbonil/-5-aetil-N-(4’-/trifluor-metil/-fenil)-4-izoxazol-karboxamidot, amelyet a 2.példa szerint állítottunk elő· Ezt az oldatot 20 ml koncentrált kénsavból és 40 ml vízből álló oldattal kezeltük. A reakcióelegyet 50°C-on tartottuk 40 óra hosszat, majd jégre öntöttük. A kicsapódott anyagot ezután leszűrtük és tetrahidrofurán, valamint viz 1:2 térfogatarányu, hideg elegyével mostuk, majd ezt követően vizes mosást alkalmaztunk. A csapadékot ezt követően csökkentett nyomáson szárítottuk. Ilyen módon 1,493 g mennyiségben, 77 %-os hozammal állítottuk elő a 3-karboxi-5-metil-N-(4’-/trifluor-metil/-fenil)-4-izoxazol-karboxamidot monohidrát formájában. Olvadáspontja: 226-227°C.
B/ Hasonló módon - azzal a különbséggel, hogy 3-/etoxi• · ··· ·
- 51 -karbonil/-5-aetil-N-(4*-/trifluor-metil/-fenil)-4-izoxazol-karboxamid helyett megfelelően helyettesített izoxazol-karboxamid-észtért alkalmazunk - állítottuk elő a következő vegyületeket:
- 5-karboxi-5-metil-N-(4’-/trifluor-metoxi/-fenil)-4-izoxazol-karboxamid /olvadáspontja: 144-146°O/; és
- 5-karboxi-5-metil-N-/4’-metoxi-fenil/-4-izoxazol-karboxamid /olvadáspontja: 145-146°C/·
0/ Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületeket:
- 3-karboxi-5-metÍ1-N-/4’-klór-fenil/-4-izoxazol-karboxamíd;
- 3-karboxi-5-fenil-N-(4’-/trifluor-metoxi/-fenil)-4-izoxazol-karboximid; és
- 3-karboxi-5-fenil-N-/4’-metoxi-fenil/-4-izoxazol-karboximid.
D/ Úgy is előállítottuk az egyik /Ib/ általános képletű vegyületet, hogy 1,0? g /26 mmol/ litium-hidroxidot feloldottunk 8,0 ml vízben, az oldatot felhígítottuk 5θ ffll metanollal és az így keletkezett oldatot lehütöttük -30°C-ra. Ehhez az oldathoz 55 perc alatt hozzáadtunk cseppenként - a hőmérséklet -50°C-on tartása mellett - egy másik oldatot, amely 85 ml metanolban feloldva 6,84 g /20 mmol/ 5-/etoxi-karbonil/-5-iaetil-N-(4’-/trifluor-metil/-fenil)-4-izoxazol-karboxamidot tartalmazott. Hagytuk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete felemelkedjék - mintegy 2 óra alatt - /-15/°C-ra. A hidrolízist hirtelen befagysztottuk 10 ml vízben feloldott, 4 ml mennyiségű koncentrált sósavval, majd a reakcióelegyet felhígítottuk 150 ml víz lassú beadagolásával. A keletkezett elegyet 1 óra • * ♦ · · · · · · • · · · · · • · · · ·· ····
- 52 hosszat ke vert ettük 0°C-on, majd, az anyagot leszűrtük és hideg vízzel mostuk. Ilyen módon 6,091 g mennyiségben /19,4 mmol/ állítottuk elő a 3-karboxi-5-metil-N-(4*-/trifluor-metil/-fenil)-4-izoxazol-karboxamidot, amelynek az olvadáspontja 226-227°C.
9· példa: /Ic/ általános képletű vegyületek előállítása
A/ 2,0 g /6,37 mmol/ mennyiségű, a 8. példa szerint előállított 3-karboxi-5-metil-N-(4’-/trifluor-metil/-fenil)-4-izoxazol-karboxamidot, 8,0 ml kloroformot és 4,0 ml 1,1-dimetil-etanolt /vagyis tercier butil-alkoholt/ tartalmazó oldatot lehűtöttünk 0°C-ra és piridinnel kezeltük /3,0 ml/· Ehhez az elegyhez hozzáadtunk 5 perc alatt, cseppenként, 0,73 ml /8,0 mmol/ foszfor-oxi-kloridot· A reakcióelegyet - miután 1 óra hosszat O°C-on kevertettük - metilén-klorid, jég és 10 m%-os sósav elegyébe öntöttük. Ezután a szerves fázist elválasztottuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk· Az így kapott olajos anyagot 250 g szilikagélen végzett kromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként etil-acetát és hexán 15:85 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk. A tisztított maradékot átkristályosítottuk tercierbút il-metil-éter és hexán elegyéből. Ilyen módon 1,548 g mennyiségben, 66 %-os hozammal kaptuk meg a 3-/l>l-dimetil-etoxi-karbonil/-5-metil-N-(4*-/trifluor-metil/-fenil)-4-izoxazol-karboxamidot, amelynek az olvadáspontja 133-134»5 °C.
B/ Hasonló módon - azzal a különbséggel, hogy az 1,1-dimetil-etanol helyett 1-fenil-etanolt alkalmaztunk - állítottuk elő a következő vegyületet:
- 53 • ··· · · a • · · · · ·· ·· ♦ · ·♦·«
- 3- [l-/f enil-etoxi/-karbonil]-5-iaetil-N-(4*-/trif luor-me t i l/-f e nil)-4-i zoxaz ο1- karb oxamid /olvad ás pont j a: 85-87°C.
0/ Hasonló módon - azzal a különbséggel, hogy 1,1-dimetil-etanol helyett etántiolt használtunk - állítottuk elő a következő vegyületet:
- 3-(/et il-t io/-karb onil) -5-iaet i 1-N- (4 * -/t r if luor-met il/-fenil-4-izoxazol-karboxamid /olvadáspontja: 92-93°C·
D/ Hasonló módon - azzal a különbséggel, hogy 1,1-dimetil-etanol helyett 1,1-dimetil-etántiolt és J-karboxi-5-metil-N- (4 * -/t r if luo r-me t i l/-f e n i 1)-4-izoxazol-karboxamid helyett
3-karboxi-5-metil-N-(4*-/trifluor-metoxi/-fenil)-4-izoxazol-karboxamidot használtunk - állítottuk elő a következő vegyületet :
- 3-(/l,l-dimetil-etil-tio/-karbonil)-5-metil-N-(4,-/trifluor-metoxi/-fenil)-4-izoxazo1-karboxamid /olvadáspont ja: 80-81,5°C/·
E/ Hasonló módon - azzal a különbséggel, hogy 1,1-dimetil-etanol helyett a megfelelően helyettesített alkanolt vagy tiolt használtuk és 5-karboxi-5-metil-N-(4,-/trifLuor-metil/-fenil)-4-izoxazol-karboxamid helyett a megfelelően helyettesített izoxazol-karboxamidot alkalmaztuk - állítottuk elő a következő vegyületeket:
- 3-/metoxi-karbonil/-5-metil-N-(4,-/trifluor-metil/-fenil) -4-izoxazol-karboxamid;
- 3-/etoxi-karbonil/-5-metil-N-(4’-/trifluor-metil/-fenil)-4-izoxazol-karboxamid;
• ♦· ·
- 5-7 propoxi-karb onil/-5-aet i1-N-(4 *-/tr ifluor-met il/-
-feni1)-4-i z oxaz ο1-karb oxamid;
- J-/fenoxi-karbonil/-5-®etil-N-(4luor-metil/-f'enil)-4-izoxazol-karboxamid;
- 5-/fe nil-met oxi-karbonil/-5-met il-N- (4 * -/t rifluor-met il/· -fenil)-4-izoxazol-karboxamid;
- 5-/but oxi-karbonil/-5-met il-N- (4 ’-/t rifluor-met il/-f eni 1)-4-izoxaz ο1-karb oxamid;
- 5-/metil-tio-karbonil/-5-nietil-N-(4,-/trifluor-metil/-
-feni1)-4-izoxazο1-karboxamid;
- 5-/propil-tio-karbonil/-5-aet il-N-(4’-/trifluor-met il/-f enil)-4-iz oxaz ol-karb oxamid;
- 5-/fenil-tio-karbonil/-5-aetil-N-(4*-/trifluor-metil/-
-fenil)-4-izoxazol-karboxamid;
- 3-/fenil-metil-tio-karbonil/-5-metil-N-(4’-/trifluormet il/-f enil )-4-izoxazol-karb oxamid;
- 3-/butil-tio-karbonil/-5-aetil-N-(4 *-/trifluor-metil/-f e nil)-4-iz oxazο1-karb oxamid;
- 3-/met oxi-karbonil/-5-aetil-N-(4’-/trifluor-met oxi/-
-fenil)-4-izoxazol-karboxamid;
- 5-/etoxi-karbonil/-5“niet il-N-(4’-/trif luor-met oxi/-
-f e n i 1-4- i z oxa z ο 1- karb o xamid;
- 3-/propoxi-karbonil/-5-iaetil-N-(4,-/trif luor-metoxi/-
-f e n i1-4-izoxazol-karb oxamid;
- 5-/fenoxi-karbonil/-5-metil-N-(4’-/trifluor-metoxi/-
-fenil)-4-izoxazol-karboxamid;
- 3-/fenil-metoxi-karbonil/-5-nietil-N-(4,-/trifluor-metoxi/-f enil) -4- i z oxa z ol- karb oxamid;
- 5-/butoxi-karbonil/-5-metil-N-(4»-/trifluor-metoxi)- • « · · · • · · · ·· ··
- 55 -f enil) -4·- i z oxaz ol-karb oxamid;
- 5-/metil-tio-karbonil/-5-Dietil-N-(4,-/trifluor-metoxi/-
-f enil)-4-izoxazol-karboxamid;
- 5-/propil-tio-karbonil/-5-metil-N-(4’-/trifluor-metoxi/-
-fenil)-4-izoxazol-karboxamid;
- 5-/fenil-t io-karbonil/-5-met il-N-(4 *-/trifluor-metoxi/-
-fenil)-4-izoxazol-karboxamid;
- J-/fenil-metil-tio-kanbonil/-5-Bietil-N-(4*-/trifluor-met oxi /-f enil) -4-izoxazο 1-karboxamid;
- 3-/butil-tio-karbonil/-5-met il-N-(4’-/trifluor-metoxi/-fenil)-4-izoxazol-karboxamid;
- J-/2-morf o lino-et oxi-karb onil/-5-met i 1-N- (4 ’ -/t rif luor-met il/-f enil)-4-i zoxazol-karb oxamid;
- 5-[(2-/N’ ,N’-dimetil-amino/-etil-t io)-karbonil]-5-metil-N- (4 ’-/t rifluor-met il/-fen il)-4-iz oxaz ο1-karb oxamid;
- 5-[(2-/N*,N’-dimetil-amino/-etoxi)-karbonil]-5-metil-N-(4*-/trif luor-met il/-fenil)-4-izoxazol-karboxamid;
- 3-(/N’,N’-dimetil-amino/-karbonil-metoxi-karbonil)-5-met il-N-(4’-/trifluor-met il/-f enil)-4-izoxazol-karboxamid.
10. példa: A /Ic/ általános képletű vegyületek közé tartozó 5-/metoxi-karbonil/-5~»etil-N-(4,-/trifluor-metil/-fenil)-4-izoxazol-karboxamid előállítása átészterezéssel
I II. ' 11 .....
ml metanolhoz hozzáadtunk 2,105 g J-/etoxi-karbonil/-5-metil-N-(4’-/trifluor-metil/-f en il)-4-izoxazol-karboxamidot, amelyet a 7· példa szerint állítottunk elő. Az oldathoz ezután hozzátettünk 50 mg p-toluolszulfonsavat és a kapott reakció- 56 elegyet 72 óra hosszat kevertettük 52°C-on. A keletkezett reakcióelegyet lehütöttük szobahőmérsékletre és az oldószert elpárologtattuk csökkentett nyomáson. Ilyen módon 1,045 g menynyiségben kaptuk meg a 3-/metoxi-karbonil/-5-metil-N-(4’-/trifluor-metil/-fenil)-4-izoxazol-karboxamidot, amelynek az olvadáspontja 130-131°C·
11. példa: A /Ic/ általános képletű vegyületek közé tartozó 5-(/2-hidroxi-et oxi/-karbonil)-5-met il-N-(4’-/trifluor-metil/-fenil)-4-izoxazol-karboxamid előállítása
8,0 ml etilénglikolhoz hozzáadtunk 510 mg J-/etoxi-karbonil/-5-metil-N-(4,-/trifluor-metil/-fenil)-4-izoxazol-karboxamidot - amelyet a 7· példa szerint állítottunk elő - és néhány kristály p-toluolszulfonsav-monohidrátot. Az oldatot 120°C-on kevertettük egy éjszakán keresztül, majd hagytuk, hogy az oldat felvegye a környezet hőmérsékletét. A reakcióelegyet ezután hozzáadtuk 50 ml vizhezés az így létrejött elegyet kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháltuk, mostuk sósvizzel és magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert elpárologtattuk csökkentett nyomáson. A keletkezett anyagot 200 g szilikagélen krómatográfáltuk; eluálószerként etil-acetát/hexán elegyeket használtunk. Ezt követően etil-acetát/tercier-butil-metil-éter/hexán elegyből átkristályosítást hajtottunk végre. Ilyen módon megkaptuk a J-(/2-hidroxi-etoxi/-karbonil)-5-metil-N-(4’-/trifluor-metil/-fenil)-4-izoxazol-karboxamidot, amelynek az olvadáspontja 125~126°C.
*4·· · ·
12. példás A /Ic/ általános képletű vegyületek közé tartozó 3-/Qtoxi-karbonil-metoxi-karbonil/-5-metil-N-(4’-/trif luor-metil/-f enil)-4-izoxazol-karboxamid előállítása
A/ Tiszta tetrametil-ammónium-hidroxidot diszpergáltunk
250 mg mennyiségben 15 ml dimetil-formamidban, majd a keletkezett diszperziót szárazjeges acetonfürdőben -12°0-ra hütöttük, és 5 ml-éhez hozzáadtunk 775 mg /2,47 mmol/ 3-karboxi-5-metil-N-(4’-/trifluor-metil/-fenil)-4-izoxazol-karboxamidot, amelyet a 8. példa szerint állítottunk elő. Az elegyhez 3 perc elteltével hozzáadtunk 4,80 ml bróm-ecetsav-etil-észtert és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül kevertettük, miközben hagytuk, hogy felmelegedjék a környezet hőmérsékletére. A reakcióelegyet ezt követően beleöntöttük 400 ml vízbe és kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháltuk, majd sósvizzel mostuk és magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert elpárologtattuk csökkentett nyomáson és a maradékot 100 g szilikagélen kromatografáltuk. A kromatografáláshoz etil-acetát/hexán elegyeket használtunk fel. Az anyagot átkristályosítottuk tercier-butil-metil-éterből és hexánból. Ilyen módon 51θ mg mennyiségben kaptuk meg a 3-/etoxL-karbonil-metoxi-karbonil/-5-metil-N-(4’-/trifluor-metil/-fenil)-4-izoxazol-karboxamidot, amelynek az olvadáspontja 110-lll°C.
B/ Hasonló módon - azzal a különbséggel, hogy bróm-ecetsav-etil-észter helyett klór-metil-metil-szulfidőt használtunk állítottuk elő a következő vegyületet:
- 3-/metil-tio-metoxi-karbonil/-5~metil-N-(4’-/trifluor-metil/-fenil)-4-izoxazol-karboxamid, amelynek az olva• · • ··· · · · • · · · · · ** · · ·· ··«·
- 58 dáspontja 97-97,5°C.
0/ Hasonló módon - azzal a különbséggel, hogy bróm-ecetsav-etil-észter helyett bróm-ecetsav-metil-észtert használtunk · állítottuk elő a következő vegyületet:
- 3-/metoxi-karbonil-metoxi-karbonil/-5-ae'til-N-(4,-/trifluor-metil/-fenil)-4-izoxazol-karboxamid.
13· példa: Olyan vegyületek előállítása, amelyeknek /la/ általános képletében Z jelentése 2,5-tienil-csoport vagy 2,5-furanil-csöpört
A/ 10 ml metilén-kloridban feloldottunk 1,130 g N-[5-(4*—/1,1-dimet il-et il/-fenil)-tien-2-il]-3-pirrolidil-2-buténsavamidot, amelyet a 6. példa szerint állítottunk elő. Az oldatot lehütöttük 0°C-ra és hozzáadtunk 1,0 g klór-oximido-ecetsav-etil-észtert.Egy óra elteltével - miközben O°C-on tartottuk a reakcióelegyet - vízbe öntöttük a reakcióelegyet és extraháltuk metilén-kloriddal. Az extraktumokat vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A keletkezett maradékot szilikagélen kromatograf áltuk, eluálószerként etil-acetát/hexán elegyeket alkalmaztunk. Ilyen módon 0,690 g mennyiségben állítottuk elő a 3-/etoxi-karbonil/-5-metil-N-[5-(4’-/l,1-dimetil-etil/-fenil) -tien-2-il]-4-izoxazol-karboxamidot, amelynek az olvadáspontja
152,5-155°.
B/ Hasonló módon - azzal a különbséggel, hogy N-[5-(4*—/1,1-dimetil-et il/-fenil)-tien-2-il]-3-pirrolidil-2-but énsavamid helyett más, megfelelően szubsztituált buténsavamidszármazékokat alkalmaztunk - állítottuk elő a következő vegyületeket:
,V 9φ, • · « · * · ·» · · · • · · · · · ·· ·· ·♦ ····
- 5-/etoxi-karbonil/-5-metil-N-[5-(4*-/trifluor-metil/-
-f e ni 1) -t ie n-2- il ]-4- i z oxa zol- karb oxamid;
- 5-/etoxi-karbonil/-5-metil-N-r[5-(4’-/trifluor-metoxi/-
-f e n i 1) -1 i e n-2-i 1 ]-4-i z oxa ζ ο 1-karb oxamid;
- 3-/etoxi-karbonil/-5-metil-N-[5-(4,-metoxi-fenil)-tien-
-2-il]-4-izoxazol-karboxamid;
- J-/etoxi-karbonil/-5-metil-N[5-(5*,5’-diklór-fenil)-
-tien-2-il]-4-izoxazol-karboxamid;
- 3-/etoxi-karb onil/-5-met il-N- [5- (4 * -klór-f enil)-t ien-
-2-i1]-4-i z oxaζο1-karb oxamid;
- 3-/etoxi-karbonil/-5-netil-N-[5-(4’-metil-fenil)-tien-
-2-il]-4-izoxazol-karboxamid;
- J-/etoxi-karbonil/-5-iaetil-N-[5-(3’ >5*-dimetil-fenil)-
-tien-2-il]-4-izoxazol-karboxamid;
- 3-/etoxi-karbonil/-5-fflQtil-N-[5-(4’-/difluor-metil/-
-fenil)-tien-2-il]-4-izoxazol-karboxamid;
- 5-/etoxi-karbonil/-5-metil-N-[5-(4 *-/difluor-metoxí/-
-f enil)-t ien-2-il]-4-iz oxazol-karboxamid;
- 5-/etoxi-karbonil/-5-metil-N-[5-(3’-metoxi-fenil)-tien-
-2-il]-4-izoxazol-4-karboxamid;
- J-/etoxi-karbonil/-5-nietil-N-[5“(2’-hidroxi-fenil)-
-tien-2-il]-4-izoxazol-karboxamid;
- 3-/etoxi-karbonil/-5-iaetil-N-[5-(3,-triklór-fenil)-
-t i en-2-i1 ]-4-i z oxaζ ο1-karb oxamid;
- 3-/etoxi-karbonil/-5-metil-N-[5-(5,-Bietil“f'enil)-tien-
-2-il]-4-izoxazol-karboxamid;
- 5-/etoxi-karbonil/-5-iaetil-N-[5--(3,-klór-5,-metil-fenil)
-tien-2-il]-4-izoxazol-karboxamid; és
- 60 ··· · « • · · «
1.
- 3~/etoxi-karbonil/-5-metil-N-[5-(4*-/etoxi-karbonil/-f enil)-t ien-2-il ]-4-iz oxazol-karboxamid ·
14. példa: Olyan vegyületek előállítása, amelyeknek /Ib/ általános képletében Z jelentése 2,5-tienil-csoport vagy 2,5-furanil-csoport
Litium-hidroxid-oldatot készítettünk olyan módon, hogy liter vízben feloldottunk 60 mg litium-hidroxidot, majd hozzátettünk az oldathoz 6 ml metanolt. Ezt a litium-hidroxid-oldatot lehütöttük -20°C-ra, majd hozzátettünk egy olyan szuszpenziót, amely 15 ml metanolt és 412 mg 3-/etoxi-karbonil/-5-metil-N-[5-(4*-/l,l-dimetil-etil/-fenil)-tien-2-il]-4-izoxazol-karboxamidot tartalmazott, amely utóbbi vegyületet a 13. példa szerint állítottuk elő. A reakcióelegyet ezt követően -10°C-on kevertettük 2 órán keresztül, majd pH=2 értékűre savanyítottuk 10 m%-os vizes sósavoldat hozzáadásával, majd ezt követően hozzáadtunk ml vizet. Az így keletkezett elegyet 3 óra hosszat kevertettük -10°C-on. Az anyagot ezután összegyűjtöttük szűréssel és átkristályositottuk tercier-butil-metil-éterből és hexánból. Ilyen módon 3θ4 mg mennyiségben kaptunk 3- karboxi-5-aetil-N-[5-(4*-/l,l-dimetil-etil/-fenil)-tien-2-il]-4-izoxazol-karboxamidot, amelynek az olvadáspontja 225-227°C.
15, példa: Orális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészít- mény
Ez a szájon keresztül beadható gyógyszerkészítmény hatóanyagként valamilyen /1/ általános képletű vegyületet, például 3-karboxi-5-nietil-N-(4,-/trifluor-metil/-fenil)-4-izoxazol-karboxamidot, tartalmaz.
• 44« 44·· • · · ·· « ··· 4· • · · * · • 4 ·
« ····
Komponensek
Mennyiség tablettánként, mg /1/ általános képletű hatóanyag
Laktóz /porlasztva szárított/
200
148
Magné z ium- s zt e ar át
A táblázatban megadott komponenseket összekeverjük és beletesszük keményzselatin-kapszulába.
Másj/I/ általános képletű vegyületeket - igy a 7-14. példák szerint előállítottakat - is fel lehet használni aktív komponensként az orális készítmények előállításához.
16. példa: Injektálható gyógyszerkészítmény előállítása
A példa szerinti injektálható gyógyszerkészítmények hatóanyagként /1/ általános képletű hatóanyagokat, például J-karboxi-5-metil-N-(4’-/trifluor-metil/-fenil)-4-izoxazol-karboxamidot, tartalmaznak. A 4-es pH-értékre pufferőit készítménynek az összetétele a következő:
| Komponensek | Mennyiség |
| /1/ általános képletű hatóanyag Nátrium-acetát-pufferoldat /0,4 M-os/ 1 normálos sósavoldat Desztillált, steril viz | 0,2 g 2,0 ml a 4 ml-hez szükséges mennyiségben a 20 ml-hez szüksége mennyiségben |
Más|/I/ általános képletű vegyületeket - igy a 7-14. példák szerint előállítottakat - is fel lehet használni hatóanyagként a 16. példa szerinti, injektálható gyógyszerkészítmények előállításához·
17. példa: Helyi kezelésre alkalmazható gyógyszerkészít- mények előállítása
A példa szerinti, helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmények hatóanyagként /1/ általános képletű vegyületeket, például J-karboxi-5-met il-N-(4 *-/trifluor-met il/-f enil)-4-izoxazol-karboxamidot - tartalmaznak.
| Komponensek | Mennyiség, g |
| /1/ általános képletű hatóanyag | 0,2 - 10 |
| Span 60 | 2 |
| Tween 60 | 2 |
| Ásványolaj | 5 |
| Petrolátum | 10 |
| Metil-paraben | 0,15 |
| Propil-parab en | 0,05 |
| BHA /butilezett hidroxi-anizol/ | 0,01 |
| Víz | a 100 grammhoz szűk- |
| séges mennyiségben |
/ A Span 60 az Atlas Chemie GmbH biológiailag 100%-osan bontható, nemionos, lipofil tenzidje, főtömegében szorbitán-sztearát; a Tween 60 az ICI America Inc. Atlas Chemicals részlegének
- 6? ···· ·· .· «· .· : · .· emulgeátora, amely főtömegében a szorbitán-sztearát poli/oxi-etilén/-származéka; a metil-paraben a 4-hidroxi-benzoesav metil-észtere, a propil-paraben a 4-hidroxi-benzoesav propilésztere·/
A táblázatban felsorolt komponenseket - a víz kivételével - összekeverjük és az elegyet 60°C-ra melegítjük keverés közben. Az elegyhez 60°C-on addig adunk erőtelejes keverés mellett vizet, amíg a komponensek nem emuigeálódtak, majd az elegy mennyiségét 100 g-ra egészítjük ki vízzel.
Mást/I/ általános képletű vegyületeket - így a 7-14. példák szerint előállítottakat - is fel lehet használni hatóanyagként a 17· példa szerinti, helyi kezelésre alkalmas gyógyszerkészítmények előállításához.
18. példa: Kupkészitmény
A példa szerinti kúpkészítményekhez /1/ általános képletü vegyületeket - például 3-karboxi-5-metil-N-(4*-/trifluor-metil/-fenil)-4-izoxazol-karboxamidot - lehet felhasználni hatóanyagként·
Egy 2,5 g súlyú kúp összetétele a következő:
- /1/ általános képletű hatóanyag: 500 mg
- Witepsol H-15 a 2,5 g-hoz szüksé- ges mennyiségben /A Witepsol H-15 telitett, növényi eredetű zsírsavak trigliceridjeiből áll; az USA-beli Riches-Nelson, Inc. /New York/ készítménye·/
Más,/I/ általános képletű vegyületeket - így a 7-14. példák szerint előállítottakat - is fel lehet használni hatóa- 64 nyagként a 18. példa szerinti kupkészitmények előállításához·
19. példa: A gyulladásgátló és az autoimmunrendszerre irányuló hatás in vivő vizsgálata
Az általunk alkalmazott módszer a módosított változata annak az eljárásnak, amelyet eredetileg Winter és munkatársai ismertettek /Arthritis and Rheurnátism, 9· 394-403 /1966//.
nőstény CD patkányból /Charles River/ álló csoportokat kezeltünk. A patkányok farkába intradermálisan beinjektáltunk 0,1 ml-t egy olyan ásványolajos /Sigma/ szuszpenzióból, amely milliliterenként 10 mg mennyiségű, hőkezeléssel megölt Mycobacterium butyricumot tartalmazott. A találmányunk szerint előállított vegyületek napi beadagolása még ugyanazon a napon megkezdődött. A vegyületeket orálisan adagoltuk vizes hordozóanyagban, dózisonként 0,5 ml-es mennyiségben. A kontroli-csoport állatai ugyanazt a térfogatot kapták a hordozóanyagból. A 17· napon meghatároztuk, hogy milyen mértékben duzzadt meg a négy mancson a párnás talprész, illetve a farok. A kiértékeléskor minden egyes mancs esetében 0 és 4 között pontoztuk a párnás talprész, valamint 0 és 3 között a farok duzzadását. Ilyen módon maximum 19 pontot lehetett kiosztani. A polyarthritisben szenvedő állatok 0 pontot kaptak, ha egyáltalán nem lehetett észrevenni gyulladásra utaló tüneteket /duzzadtságot és pirosságot/a kisízületek és nagyizületek egyikénél sem. Azok az állatok kaptak 1 pontot, amelyeknél egyhe gyulladási tüneteket lehetett tapasztalni. Két pontot adtunk enyhe ödéma és 3 pontot súlyos ödéma fellépése esetén. Négy pontot azok az állatok kaptak, amelyeknél rendkívül súlyos ödéma volt tapasztalható.
—
A farokra 0 pontot adtunk abban az esetben, ha nyomát sem láttuk az ödémának vagy a szövetelhalásnak, 1 pontot adtunk akkor, ha az oltóanyag bejutási helyén vagy annak közvetlen környékén a szövetek enyhe ödémája jelentkezett, 2 pontot adtunk abban az esetben, ha a faroknak mintegy negyed része volt gyulladásban, illetve a farok mintegy negyed részén mutatkozott szövetelhalás, és 3 pont volt az értékelés abban az esetben, ha a a faroknak több mint negyed részén mutatkozott súlyos ödéma vagy ödéma és szövetelhalás együtt. Mindezeken túlmenően, az állatokat megöltük és a hátsó mancsukat lemértük minden egyes állat esetében, valamint kiszámoltuk az adjuváns által kiváltott mancstömeg-növekedésből a százalékos gátlást, amely az egyes dóziscsoportokra a következő eredményeket adta:
I. táblázat:
| Vizsgált anyag | Dózis, mg/kg | Pontszám | A hátsó mancs tömege | Százalékos gátlás |
| Normál kontroll | — | — | 1659 - 69 | — |
| Pozitív kontroll - | 15-5 | 3073 - 662 | - | |
| A | 20 | 1 - 1 | 1618 i 70 | 102 |
| 10 | 1 i 0 | 1613 - 43 | 103 | |
| 3 | 9 i 6 | 2280 Í 580 | 56 | |
| B | 2,6 | 1 i 0 | 1600 í 110 | 104 |
| 0,9 | 7 ± 4 | 2114 ± 483 | 68 |
A: 3-karboxi-5-metil-N-(4,-/trifluor-metil/-fenil)-4-izoxazol-karboxamid
B: 3-karboxi-5-metil-N-(4,-/trifluor-metoxi/-fenil)-4-izoxazol-karboxamid
- 66 Normál kontroll: A patkányok csak hordozót kaptak; semmilyen betegséget nem keltettünk·
Pozitív kontroll: A patkányok hordozót kaptak és emellett betegséget is keltettünk Mycobacterium butyricummal.
20. példa: Ex vivő vizsgálat az immunválasz elfojtására irányuló aktivitás megállapítására
Ez az eljárás módosított változata az agárplakettes eljárásnak, amelyet az antitestet termelő sejtek felismerésére alkalmaznak és amelyet eredetileg Jerne és munkatársai ismertettek /Cellbound Antibodies /Sejtekhez kötött antitestek/, Amos és Kaprowski kiadók, Wistar Institute Press, Philadelphia, 1963, 109. oldal/.
Hat CD-1 nőstény egérből /Charles River/ álló vizsgált csoportokat 1 x 10 db juh-vörösvérsejttel /SRBC/ érzékenyitettünk. A találmányunk szerinti vegyületekkel való kezelést még aznap elkezdtük a vegyületek szervezetbe juttatásával, amelyet mesterséges táplálással oldottunk meg, szájon keresztüli injektálással. A beadott vegyületet 0,1 ml hordozóval együtt juttattuk be az egerekbe. A kontroli-csoporthoz tartozó állatok ugyanazt a mennyiségű hordozóanyagot kapták. Négy nappal az SRBC-s inokulálás után lépőket diszpergáltunk üveg homogenizátorokban. Meghatároztuk a magokat tartalmazó sejtek /WBC/ számát és a lépsejtekből álló szuszpenziót összekevertük SRBC-vel, tengerimalac komplementummal /vagyis a tengeri malac vérsavójának termolabilis sejtoldó anyagával/ és 0,5 m%-os agaroldattal. Az így kapott elegyből kipipettáz
- 67 tünk négyszer 0,1 ml-t és belecsepegtettük egy Petri-csésze négy, egymástól elválasztott negyedébe, majd a Petri-csészét lefedtük. Két óra hosszat inkubáltunk 37°C-on, majd boncnok-mikroszkoppal összeszámoltuk a lemezke-formáló sejtek /PFC/ körül a vörösvértest-oldódásos területeket. Minden egyes egérlépre vonatkozóan kiszámoltuk a teljes WBC/lép, PFC/lép és
PFC/10 WBC /“PPM/ értékeket. Ezután minden egyes kezelt csoportra kiszámítottuk a számtani középértékeket és összehasonlítottuk őket a hordozóval kezelt kontroli-csoportra vonatkozóan megállapított értékekkel, hogy meghatározzuk az immunválasz elfojtására irányuló aktivitást. A következő eredményeket kaptuk:
II. táblázat: /1/ általános képletű vegyületek hatása a lemezkéket formáló sejtek képződésére
| A vizsgált anyag | Dózis, mg/kg | PFC/lép | Százalékos gáti. | PPM is | %-os gátlás | |
| / | xlO-^/ | |||||
| Hordozó kont- | - | 576 | Í 84 | - | 3403Í1155 | - |
| roll | ||||||
| A 19. példa | 50 | 25 i 16 | 95 | 217- 142 | 94 | |
| szerinti A | 25 | 142 | - 72 | 62 | 1051^ 551 | 69 |
| 10 | 231 | i 181 | 59 | 1900^1124 | 44 | |
| A 19. példa | 50 | 52 | i 55 | 92 | 274+230 | 92 |
| szerinti B | 25 | 162 | Í 136 | 57 | 1455-1095 | 57 |
| 10 | 144 | Í 89 | 61 | 1325- 996 | 61 |
21. példa: Az immunválasz elfojtására irányuló aktivitás in vivő vizsgálata
Ez az eljárás a Brunner és munkatársai által ismertetett módszer /Immunology, 14. 181 /1968// módosított változata.
C57B1/6 /H-2 / nőstény egerekből álló csoportokat in-
oldat formájában. A találmányunk szerint előállított vegyületeknek a napi adagolását még ugyanaznap elkezdtük. Tiz nap elteltével - a P815-ös injekcióktól számítva - az egereket megöltük és eltávolítóttűk a lépüket. A lépsejteket elkülönítettük az őket körülvevő szövettől és szuszpendáltuk őket a kísérleti közegben, amely 1-glutamin vagy nátrium-bikarbonát nélküli MEM-10X-et, 10 % mennyiségű, hőközléssel inaktivált fetális marhaszérumot, 2,0 mmol 1-glutamint, 1,0 mmol nátrium-piruvátot, 0,1 mmol mennyiségben MÉM nemesszenciális aminosavakat, 1 mg/ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, 0,05 mg/ml gentamicinoldatot és 0,θ5 mmol 2-merkapto-etanolt tartalmazott. A lépsejteket megszámoltuk annyi kísérleti közeggel végeztünk hígítást, hogy milliliterenként 16 χ 10θ sejtszámot kapjunk, majd 4 kétszeres hígítással egy sorozatot állítottunk elő hígított oldatokból. Minden egyes hígításból kipipettáztunk 0,1 ml-t és belehelyeztük egy mélyedésbe egy olyan lemezen, amely 96 db U-alakura kiképzett aljú mélyedést tartalmazott. A P815-ös hizósejtes target daganatsejteket úgy készítettük, hogy a P815-ÖS hizósejtes daganatsejteket összegyűjtöttük 1 χ 10θ sejt/ml-es maximális sejtsürüséggel. A target sejteket centrifugálással gyűjtöttük össze és 7,5 x 10θ sejtet inkubáltunk 57°C-on 2 óra hosszat 1 ml kísérleti közegben, amelybe
- 69 • · · · · · · • · · · · • ·· ·· ♦··· kis mennyiségű - 0,1 ml-t a 0,2 ml-hez - 1,0 mCi/ml-es nátrium- kromát-oldatot tettünk. A megjelölt targetsejteket ezután összegyűjtöttük és kétszer mostuk centrifugában, fetális marhaszérummal. Ezt követően a targetsejteket 2 ml kísérleti közegben ismét felszuszpendáltuk, megszámláltuk és a koncentrációjukat 10 sejt/ml értékre állítottuk be. Ezután 0,1 ml targetsejt-szuszpenziót tettünk minden egyes mélyedésbe a lépsejteket tartalmazó, mélyedésekkel ellátott lemezen. 160:l-es, 80:l-es és 40:l-es effektrosejt/targetsejt arányokat állítottunk be. Az izotópos jelzettség spontán bomlással való csökkenésének a meghatározására további mélyedésekbe tettünk 0,1 ml kísérleti közeget targetsejtekkel és inkubálást alkalmaztunk. Minden mélyedésből összegyűjtöttük a felüluszó részeket és számlálóval mértük a gammasugárzást. A százalékosan kifejezett fajlagos sejtmérgeződést a következő egyenlet segítségével határoztuk meg:
cpm/minta - spontán bomlás
Sejtmérgeződés, % = 100 x -----------------------------mcpm - spontán bomlás ahol a cpm /count/minute/ a percenkénti beütési szám és az mcpm a maximális percenkénti beütési szám.
III. táblázat: A 19. példa szerinti, A-val jelzett /1/ általános képletű vegyület hatása a citolitikus T-sejt-képződésre
Vizsgált Dózis Százalékos citolizis Százaiéanyag mg/kg/nap 160sl “ kos gátlás effektor/target arányok
71-9 48-9 43-3
Hordozó
III. táblázat: A 19. példa szerinti, A-val jelzett /1/ általános képletű vegyület hatása a citolitikus T-sejt-képződésre /folytatás/
Vizsgált Dózis Százalékos citolizis Százalékos anyag mg/kg/nap 160:1 80:1 40:1 gátlás effektor/target arányok
| A 19. példa | 50 | 27-4 | 10±4 | 10±4 | 73 |
| szerinti ”A” | 25 | 16-3 | 10±3 | 7+4 | 80 |
| vegyület | 10 | 27-22 | 34-28 | 16±14 | 51 |
| 5 | 64±8 | 44+9 | 28Í8 | 18 |
22. példa: A /1/ általános képletű vegyületek toxicitása
I. A 19, példa szerinti A és B vegyületeket beadtuk két héten keresztül mesterséges táplálással kilenc csoportban 5-5 him és nőstéjy patkánynak. Az A-vegyületből a következő dózisokat alkalmaztuk: 1, 3, 10 és 20 mg/kg/nap. A B-vegyületből alkalmazott dózisok a következők voltak: 3, 10, 3° és 50 mg/kg/nap. Minden olyan patkány elpusztult vagy az elpusztulás határára került a 6. és a 12. nap közötti időszakban, amelyet 10 vagy mg/kg/nap dózisban kezeltünkA-vegyülettel. A B-vegyülettel két héten keresztül 30, illetve 50 mg/kg/nap dózisban kezelt 5 nősténypatkányból 3, az ugyancsak 5 him patkányból pedig 2 volt kimulóban.
II. Kilenc csoportba osztva vizsla kutyákat kezeltünk. Mindegyik csoportba 1 him és 1 nőstény kutya tartozott, amelyek 14 egymást követő napon 1, 3, 10 vagy 3θ mg/kg/nap dózisban adott A-vegyülettel és 3, 10, 3θ vagy 100 mg/kg/nap dózisban • · • · 4 · · · · « · 9 9 9 9 • 9 9 9 · · · · · ·
- 71 adott B-vegyülettel voltak kezelve, szájon keresztül· Az adagolás megkezdését követő 12 és 13· napon elpusztult azok közül a kutyák közül mind a kettő, amelyek 30 mg/kg/nap dózisban kapták az A-vegyületet· Általános gyengeség volt jellemző azokra a kutyákra, amelyek 100 mg/kg/nap dózisban kapták a B-vegyületet. A gyengeség a bélbántalmaknak volt tulajdonítható, de ebből a csoportból nem pusztult el állat.
Nem figyeltünk meg semmilyen, a vegyületekkel kapcsolatba hozható hatást azoknál a kutyáknál, amelyek 2 héten keresztül 1, 5 vagy 10 mg/kg/nap dózisban kaptak A-vegyületet vagy 3, 10 vagy 3θ mg/kg/nap dózisban B-vegyületet. A vegyületekkel kapcsolatos sorvadási effektusokat /nyirokcsomó-sorvad ás és csontvelősorvadás/, valamint mérgezési effektusokat /gyomor- és bélbántalmakat és ezeknek az utóhatásait/ tapasztaltuk azoknak a kutyáknak az esetében, amelyek 30 mg/kg/nap dózisban kaptak A-vegyületet, illetve 100 mg/kg/nap dózisban B-vegyületet, külön-külön·
23. példa: Sók készítése
A/ 25 ml vízben feloldottunk 1,44 g /60 mmol/ litium-hidroxidot, a kapott oldatot felhígítottuk 150 ml metanollal és az igy kapott oldatot -15°C-ra hütöttük, majd hozzáad 30 perc alatt egy olyan oldatot, amely 250 ml metanolban 20,65 g /60 mmol/ 3-/etoxi-karbonil/-5-metil-N-(4*-/trifluor-metil/-fenil)-4-izoxazol-karboxamidot tartalmazott. Az igy kapott reakcióelegyet -15°C-on kevertettük egy órán keresztül, majd szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson eltávolítottuk az oldószert. A maradékot tovább szárítottuk vákuumban. így félig szilárd ««4 *
- 72 maradékot kaptunk, amelyet 8 órán keresztül tovább szárítottunk 2,75 Pa-os nyomáson és szobahőmérsékleten, hogy eltávolitsuk az összes oldószert. Ilyen módon 21,95 g mennyiségű litiumsót kaptunk.
Hasonló módon előállítottuk a nátrium-, kálium- és tetrametil-ammónium-sókat is.
B/ Alternatív módon a tetrametil-ammónium-sót elkészítettük olyan módon, hogy 5-karboxi-5-metil-N-(4,-/trifluor-metoxi/-fenil)-4-izoxazol-karboxamidot sztöchiometriailag ekvivalens mennyiségű tetrametil-ammónium-hidroxiddal reagáltattunk vizes metanolban, hűtés közben, majd az oldószert eltávolítottuk vákuumban ·
Claims (23)
1, Eljárás olyan 4-izoxazol-karboxamid-származékok előállítására - adott esetben gyógyászati szempontból elfogadható sóik alakjában -, amelyeknek /1/ általános képletében:
- R1· jelentése
4 4 — R -O-csoport, ahol R hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, fenilcsoport, fenil-/l-4 szénatomos alkil/-csoport vagy Y/CH2/n- csoport, amelyben
--- n jelentése 1, 2, 3 vagy 4; és
--- γ jelentése morfolinocsoport, RXS-csoport, R^O/O/C-csöpört, /R6/gN/0/C-csoport, /R6/gN-csoport vagy
- 6 +
X /R /^N -csoport; amelyekben
---- R^ i_4 szénatomos alkilcsoport; ---- Εθ csoportok jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcso— port; és
---- X jelentése halogénatom; vagy — R1 jelentése R7S-csoport, ahol R7 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil-/l-4 szénatomos alkil/-csoport vagy W/CHg/^-csöpört, amelyben ·· ·· ·· * · 4 ·* ··· 4 ·4 * · 4« • V *·444·
- 74 θ
--- W jelentése /R /^N-csoport vagy —6 i
X/R /^N -csoport, amelyekben θ
---- n, R és X jelentése a már megadott ; vagy — R^-CO-csoport helyett cianocsoport van;
- R jelentese 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-/l-4 szénatomos alkil/-csoport;
x
- R jelentese halogénatom, hidroxilcaoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkilcsoport,
1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoport vagy R 0/0/C-csoport, amelyben
--- R jelentése a már megadott; és r Z kovalens kötés, 2,5-tienil- vagy 2,5-furanil-csoportj azzal jellemezve, hogy a/ cianogén N-oxid-forrást vagy formo-nitril-oxid valamelyik karbonsav-észterét cikloaddicionáltatjuk olyan vegyületekre, amelyeknek /E/ általános képletében:
- R jelentése 1-4 szenatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-/l-4 szénatomos alkil/-csoport;
- R^ jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport,
1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoport vagy olyan c c
R^O/O/C-csöpört, amelyben R^ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
- Z kovalens kötés, 2,5-tienil-csoport vagy 2,5-furanil- 75 - «·«· csoport; és
- L kilépő csoport;
b/ /1/ általános képletű szabad savak előállítása esetén hidrolizálunk olyan vegyületeket, amelyeknek /1/ általános kép14 4 létében R jelentése olyan R O-csoport, amelyben R 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csöpört, fenilcsoport vagy fenil-/l-4 szénatomos alkil/-csoport lehet, az R -CO-csöpört helyett -CN csoport is állhat;
c/ /1/ általános képletű észtereket más, ugyancsak /1/ általános képletű észterekké konvertálunk átészterezéssel;
d/ /1/ általános képletű vegyületeket ismert módon sókká alakítjuk át;
e/ /1/ általános képletű vegyületek egy adott sóját valamilyen más, ugyanazokból a vegyületekből képezhető sóvá alakítjuk át;
f/ olyan vegyületek előállítása esetén, amelyeknek /1/ ál-
1 3 talános képletében R vagy ΐτ hidroxilcsoport, a /1/ általános képletű vegyületek megfelelő sóiból megsavanyítássál szabad savat képezünk;
g/ észterezünk olyan vegyületeket, amelyeknek /1/ általános képletében R^ hidroxilcsoportot jelent, illetve az R^-CO-csöpört helyett cianocsöpört van;
h/ /1/ általános képletű, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatmos halogén-alkoxi-csoporttal helyettesített származékok előállítása esetén alkilezünk vagy halogén-alkilezünk olyan vegyületeket, amelyeknek /1/ általános képletében R hidroxilcsoportot jelent;
- 76 i/ /1/ általános képletű hidroxi-származékok esetén debenzilezünk olyan vegyületeket, amelyeknek /1/ általános képleteben R jelentése benzil-oxi-csoport;
j/ alkilezünk ΗθΧ általános képletű vagy R^OH általános θ képletű vegyületökkel - R 1-4 szénatomos alkilcsoport - vagy ezeknek a vegyületeknek reakcióképes származékaival olyan vegyületeket, amelyeknek /1/ általános képletében R^ olyan
4 4
R O-csoport, amelyben R jelentése Y/CH^/^-csoport n = 1, 2,
3 vagy 4 jelentéssel; Y olyan /R /^N-csoport, amelyben a két θ
R csoport jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1 7
1-4 szénatomos alkilcsoport; illetve R jelenthet olyan R S7
-csoportot is, amelyben R olyan W/CItj/a-csoport, amelyben W jelentése /R^^N-csöpört, az ugyanebben a pontban már meg6 4* 6 adott n- és R -jelentésekkel, /1/ általános képletű, -N /R /^X” csoporttal rendelkező, kvaterner ammóniumsók előállítása esetén; vagy k/ olyan vegyületek előállítása esetén, amelyeknek /1/
5 5 általános képletében Y jelentése RS-c söpört vagy RO/O/C-csoport, alkilezünk /1/ általános képletű szabad savakat olyan alkilezőszerekkel, amelyeknek X/GH^/^Y általános képletében , 5 5
X halogenatom, Y pedig R S-csoport vagy R O/O/C-csöpört, ame5 lyekben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyeknek /1/ általános képletében R^ jelentése
R O-csoport, azzal jellemezve,hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek elő- 77 -
Zj.
állítására, amelyeknek /1/ általános képletében R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy Y/GH^/^-csoport, azzal jellemezve,hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. Az 1-5· igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyeknek /1/ általános képletében
R jelentése 1-4 szénátomos alkilcsoport, azzal jelle mezve,hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
5. A 4· igénypont szerinti eljárás olyan vegyület elő-
2 állítására, amelynek /1/ általános képletében R jelentése metilcsoport, azzal jellemezve,hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
6. Az 1-5· igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyeknek /1/ általános képletében R a 4’-helyzetben van és jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport vagy 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoport, azzal -jellemezve,hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
7· A 6. példa szerinti eljárás olyan vegyületek előállitására, amelyeknek /1/ általános képletében R jelentése 4*-/l, 1-dimeti 1-etil/-csoport, 4’-metoxi-csoport, 4, 7'trifluor-metil/-csöpört vagy 4*-/trifluor-metoxi/-csöpört, azzal jellemezve,hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
• ·
8, Az 1-7· igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyeknek /1/ általános képletében Z jelentése kovalens kötés, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
9. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek elő-
2 állítására, amelyeknek /1/ általános képletében R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, Z jelentése pedig kovalens kötés, azzal jellemezve,hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyeknek /1/ általános képletében R a 4’-helyzetben van és jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport vagy 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoport, azzal jellemezve,hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan vegyület előállítására, amelynek /1/ általános képletében R^ jelentése hidroxilcsoport, R jelentése metilcsoport és R jelentése 4’-/trifluor-metil/-csoport - vagyis eljárás a 3-karboxi-5-metil-N-(4*-/trifluor-metil/-fenil)-4-izoxazol-karboxamid előállítására -,azzal jellemezve,hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
12. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan vegyület előállítására, amelynek /1/ általános képletében R·1, jelentése
2 3 hidroxilesöpört, R jelentése metilcsoport, R jelentése 4*-79-/trifluor-metoxi/-csoport - vagyis eljárás a 3-karboxi-5-metil-N-(4,-/trifluor-metoxi/-fenil)-4-izoxazol-karboxamid előállítására -,azzal jellemezve,hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk·
ÍJ. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan vegyület előállítására, amelynek /1/ általános képletében R^ jelentése
2 3 hidroxilcsoport, R jelentese metilcsoport, Rx jelentese 4*-metoxi-csoport - vagyis eljárás a 3-karboxi-5-metil-N-(4’-metoxi)-fenil-4-izoxazol-karboxamid előállítására -, a z zal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
14. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan vegyület előállítására, amelynek /1/ általános képletében R^ jelentése
2 3 hidroxilcsoport, R jelentése metilcsoport, R jelentése
4,-/l,l-dimetil-etil/-csoport - vagyis eljárás a 3-karboxi-5-metil-N-(4*-/l,l-dimetil-etil/-fenil)-4-izoxazol-karboxamid előállítására -, azzal jellemezve,hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyeknek /la/ általános képletében:
1 4 4
- R jelentése vagy olyan R 0-csoport, amelyben R jelen- , 1 tese 1-4 szenatomos alkilcsoport vagy az R -CO-csoport helyett -CN csoport áll;
- R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-/l-4 szénatomos alkil/-csoport;
- R-' jelentese halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szenatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, • · · « • · benzil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoport vagy
R O/O/C-csoport, amelyben R^ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
- Z jelentése kovalens kötés, 2,5-tienil-csoport vagy
2,5-furanil-csoport, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypontban már definiált /E/ általános képletű vegyületeket olyan vegyületekkel reagáltatju.k, amelyeknek /?/ általános képletében Ήθ jelentése R^-O-CO-csoport vagy -CN csoport és R^ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyeknek /Ib/ általános képletében:
- R*1· jelentése hidroxilcsoport;
- R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-/l-4 szénatomos alkil/-csoport;
- R jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoport vagy olyan
C C
R O/O/C-csoport, amelyben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
- Z jelentése kovalens kötés, 2,5-tienil-csoport vagy
2,5-furanil-csoport, azzal jellemezve,hogy hidrolizálunk olyan vegyületeket, amelyeknek /la/ általános képletében:
R^ jelentése R^-Co-csoport vagy -CN csoport, ahol R1 • « • · · · · · · • · · · · · ··········
- 81 olyan R^O-csoport helyett áll, amelyhen R^ jelentése
1-4 szénatomos alkilcsoport;
- R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-/l-4 szénatomos alkil/-csoport;
- R jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoport vagy R 0/0/C-csoport; és
- Z jelentése kovalens kötés, 2,5-tienil-csoport vagy
2,5-furanil-csoport.
17. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyeknek /Ic/ általános képletében:
- R^ jelentése — R^O-csoport, amelyben R^ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, fenil-/l-4 szénatomos alkil/-csoport vagy olyan Y/CH2/n-csoport, amelyben n jelentése 1, 2, 3 vagy 4, Y jelentése pedig morfolinocsoport, /R^/2N/0/C-csoport vagy /R^/2N-csoport, amely csoportokban a két R csoport jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy
7 7 — R S-csoport, amelyben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil-/l-4 szénatomos alkil/-csoport vagy V//CH2/n-csöpört, ahol W jelentése /R^/gN-csoport, amelyben n és R^ jelentése a korábban már megadott;
- R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport • * vagy fenil-/l-4 szénatomos alkil/-csoport;
x
- R jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoport vagy olyan
5 5
R O/O/C-csoport, amelyben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
- Z jelentése kovalens kötés, 2,5-tienil-csoport vagy
2,5-furanil-csoport, azzal jellemezve, hogy
4 7
R OH általános képletű alkanol vagy R SH általános képletű tiol feleslegét vagy ezen vegyületek reakcióképes származékai4 nak a feleslegét - az általános képletekben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, fenil-/l-4 szénatomos alkil/-csoport vagy olyan Y/CH2/n-csoport, amelyben n jelentése 1, 2, 3 vagy 4, Y pedig morfolinocsoport, /R/gN/O/C-csöpört vagy /R/^N-csoport, amely utóbbi két csoportban a két Rö szubsztituens jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkilcsoport; R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil-/l-4 szénatomos alkil/-csoport vagy olyan W/CHg/^csöpört, amelyben W jelentése /R^^N-csoport, ahol
Βθ jelentése a már megadott - észterezőszerként reagáltatjuk olyan vegyületekkel, amelyeknek /Ib/ általános képletében:
9 1
- R jelentése R -CO-csoport vagy -CN csoport;
- Η3- jelentése hidroxilcsoport;
- R jelentese 1-4 szenatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-/l-4 szénatomos alkil/-csoport;
- r5 jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénato• ·
- 83 mos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos halogén-a1ki1-csoport,
1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoport vagy olyan
5 5
RO/O/C-csoport, amelyben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
- Z jelentése kovalens kötés, 2,5-tienil-csoport vagy
2,5-furanil-csoport, illetve a /Ib/ általános képletű vegyületek reakcióképes származékaival.
18. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyeknek /Ic/ általános képletében: 14 4
- R olyan R O-csoport, amelyben R jelentbe 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport;
- R 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-/l-4 szénatomos alkil/-csoport;
x
- R halogenatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoport vagy olyan RO/O/C-cso- port, amelyben R jelentese 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
- Z jelentése kovalens kötés, 2,5-tienil-csoport vagy
2,5-furanil-csoport, azzal jellemezve, hogy /la/ általános képletű vegyületeket vagy azoknak reakcióképes származékait reagaltatjuk R OH általános képletű vegyületekkel vagy azok reakcióképes származékaival - R4 jelentése 1-4 szén« · *« • · • · ·· · · · • « · · · · • · · · ♦ « · · · ♦
- 84 atomos hidroxi-alkil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport valamilyen sav katalizátor jelenlétében·
19· Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyeknek /Ic/ általános képletében:
14 4
- R olyan R O-csoport, amelyben R jelentése Y/G^/^-csoport, ahol n jelentése 1, 2, 3 vagy 4 és Y jelentése R^S-csöpört vagy R^O/O/G-csoport, amelyekben R^ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
- R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-/l-4 szénatomos alkil/-csoport;
- R jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénátomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoport vagy olyan R^O/O/G-csoport, amelyben R jelentése a mar megadott; és
- Z jelentése kovalens kötés, 2,5-tienil-csöpört vagy
2,5-furanil-csoport, azzal jellemezve, hogy
Zl /Ib/ általános képletű vegyületeket reagáltatunk XR általános
4 képletű alkilezőszerekkel - a képletben R jelentése a mar megadott, X pedig halogénatomot jelent·
20. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyeknek /Ic/ általános képletében:
- R”^ jelentése
4 4 — R O-csoport, amelyben R jelentése Y/CEbj/jj-csoport, ahol n jelentése 1, 2, 3 vagy 4, Y jelentése pedig olyan -N+/R^/^ X csoport, amelyben • ··♦
- 85 6 a két R szubsztituens jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és X jelentése halogénatom; vagy
7 7
R S-csoport, amelyben R jelentése W/C^/^-csoport, ahol W jelentése -N /R /^X” csoport és θ η, X, valamint R jelentése a már megadott;
,2
- R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-/l-4 szénatomos alkil/-csoport;
- Ry jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-cso· port, 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoport vagyA-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-csoport; és
Z jelentése kovalens kötés, 2,5-tienil-csoport vagy
2,5-furanil-csoport, azza jellemezve, hogy olyan vegyületeket, amelyeknek /Ic/ általános képletében:
14 4
- R jelentése R O-csoport, amelyben R jelentése
Y/CH2/ -csoport, ahol η 1, 2, 5 vagy 4 és Y jelentése mástól függetlenül vagy hidrogénatom vagy 1-4 szénato- vagy fenil-/l-4 szénatomos alki1/-csoport;
R^ jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szén atomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, • ·
1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoport vagy /1-4 szénatomos alkoxi/-karbonil-csoport; és
- Z jelentése kovalens kötés vagy 2,5-tienil-csoport vagy
2,5-furanil-csóport, reagáltatunk olyan alkilezőszerekkel, amelyeknek R^X általa6 nos képletében X és R jelentése a már megadott.
21. Eljárás hatóanyagként /1/ általános képletű vegyületeket - a /1/ általános képletben az általános kémiai szimbólumok jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy a /1/ általános képletű vegyületeknek gyógyászati szempontból elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve,hogy azl. igénypont szerinti eljárással előállítható hatóanyagokat gyógyszerkészítményekké dolgozzuk fel.
22. Eljárás hatóanyagként /1/ általános képletű vegyületeket - a /1/ általános képletben az általános kémiai szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy a /1/ általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóit tartalmazó, az autóimmunrendszer kezelésére, daganatos, gyulladásos és fájdalommal járó rendellenességektől szenvedő betegek gyógyítására, az immunrendszer modulálását vagy burjánzásgátlást megkívánó betegségi stádiumokban levő betegek kezelésére, az ezekben a stádiumokban jelentkező rendellenességek kiküszöbölésére, valamint a transzplantált szövetekkel szemben jelentkező kivető hatások, illetve a transzplantált szövetnek a gazdaszövettel szembeni kivető hatásának gyengítésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, ·· · azzal jellemezve,hogy azl. igénypont szerinti eljárással előállítható hatóanyagokat gyógyszerkészítményekké dolgozzuk fel.
2J. Eljárás hatóanyagként /1/ általános képletű vegyületeket - a /1/ általános képletben az általános kémiai szimbólumok jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy a /1/ általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóit tartalmazó, emlősök autoimmunrendszerének kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve,hogy azl. igénypont szerinti eljárással előállítható hatóanyagokat gyógyszerkészítményekké dolgozzuk fel.
24. Eljárás hatóanyagként /1/ általános képletű vegyületeket - a /1/ általános képletben az általános kémiai szimbólumok jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy a /1/ általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóit tartalmazó, emlősöknél a transzplantált szövetekkel szemben jelentkező kivető hatás gyengítésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállítható hatóanyagokat gyógyszerkészítményekké dolgozzuk fel.
25. Eljárás hatóanyagként /1/ általános képletű vegyületeket - a /1/ általános képletben az általános kémiai szimbólumok jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy a /1/ általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóit tartalmazó, emlősöknél gyulladások kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve,hogy azl. igénypont szerinti eljárással elő- ··«· ο ·* *· • · · · · · · • ··· · · · • « · · · · ·* «« ·« ····
- 88 állítható hatóanyagokat gyógyszerkészítményekké dolgozzuk
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/474,430 US5001124A (en) | 1990-02-02 | 1990-02-02 | 4-isoxazolecarboxamide derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU910354D0 HU910354D0 (en) | 1991-08-28 |
| HUT60479A true HUT60479A (en) | 1992-09-28 |
Family
ID=23883499
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU91354A HUT60479A (en) | 1990-02-02 | 1991-02-01 | Process for producing 4-isoxazole carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5001124A (hu) |
| EP (1) | EP0440503A1 (hu) |
| JP (1) | JPH06340641A (hu) |
| KR (1) | KR910021388A (hu) |
| AU (1) | AU643494B2 (hu) |
| CA (1) | CA2035544A1 (hu) |
| FI (1) | FI910503A (hu) |
| HU (1) | HUT60479A (hu) |
| IE (1) | IE910348A1 (hu) |
| IL (1) | IL97050A0 (hu) |
| NO (1) | NO910395L (hu) |
| NZ (1) | NZ236985A (hu) |
| PH (1) | PH27573A (hu) |
| PT (1) | PT96633A (hu) |
| TW (1) | TW207534B (hu) |
| ZA (1) | ZA91782B (hu) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5464860A (en) * | 1988-11-30 | 1995-11-07 | Novapharme | N(pyrazol-3-yl) benzamides and pharmaceutical compositions |
| US5258397A (en) * | 1988-11-30 | 1993-11-02 | Novapharme | 3-Isoxazoyl derivatives endowed with anticonvulsant activity, procedure for their preparation and their pharmaceutical compositions |
| US5201932A (en) * | 1989-09-22 | 1993-04-13 | Basf Aktiengesellschaft | Carboxamides |
| DE4209849A1 (de) * | 1992-03-26 | 1993-09-30 | Basf Ag | Herstellung von Isoxazol-3-carbonsäureamid-4-carbonsäureestern durch selektive Amidierung |
| DE4214010A1 (de) * | 1992-04-29 | 1993-11-04 | Basf Ag | Isoxazolcarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| GB9209330D0 (en) * | 1992-04-30 | 1992-06-17 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| TW314467B (hu) * | 1993-03-31 | 1997-09-01 | Hoechst Ag | |
| WO1994024095A1 (en) * | 1993-04-16 | 1994-10-27 | Abbott Laboratories | Immunosuppressive agents |
| CA2117413C (en) * | 1993-07-30 | 2006-11-21 | Neil Geach | Herbicidal isoxazole-4-yl-methanone derivatives |
| US5430536A (en) * | 1993-10-12 | 1995-07-04 | Xerox Corporation | Automatic duplex and simplex document handler for electronic input |
| NZ293691A (en) * | 1994-10-17 | 1999-07-29 | Hoechst Japan | Use of a medicament containing an anilide compound for treatment of type i allergic diseases |
| JPH10158192A (ja) | 1996-10-03 | 1998-06-16 | Eisai Co Ltd | 移植片対宿主疾患（ｇｖｈｄ）の治療および臓器移植時の移植片拒絶反応抑制のための医薬組成物 |
| US6206913B1 (en) * | 1998-08-12 | 2001-03-27 | Vascular Innovations, Inc. | Method and system for attaching a graft to a blood vessel |
| WO2003006424A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-01-23 | 4Sc Ag | Novel compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents |
| DE10162684A1 (de) * | 2001-12-19 | 2003-07-10 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Aminen |
| EP1541198A1 (en) * | 2003-12-05 | 2005-06-15 | 4Sc Ag | Cycloalkyl compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents |
| WO2004056746A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-08 | 4Sc Ag | Cycloalkene dicarboxylic acid compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents |
| US7365094B2 (en) | 2002-12-23 | 2008-04-29 | 4Sc Ag | Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents |
| US7247736B2 (en) | 2002-12-23 | 2007-07-24 | 4Sc Ag | Method of identifying inhibitors of DHODH |
| WO2004056747A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-08 | 4Sc Ag | Dhodh-inhibitors and method for their identification |
| CA2571710A1 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| EP1715334A1 (fr) | 2005-04-22 | 2006-10-25 | Adamant Technologies SA | Procédé utilisant un capteur électrochimique et électrodes formant ce capteur |
| TW200716576A (en) * | 2005-06-07 | 2007-05-01 | Shionogi & Co | Heterocyclic derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
| US8017638B2 (en) * | 2006-03-30 | 2011-09-13 | Shionogi & Co., Ltd. | Isoxazole derivative and isothiazole derivative having inhibitory activity on 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 |
| MX2014006286A (es) * | 2011-11-23 | 2014-10-24 | Univ Texas | Tratamientos con isoxazol para diabetes. |
| CN105622537A (zh) * | 2016-03-01 | 2016-06-01 | 青岛大学 | 一种3,4,5-三取代异恶唑类化合物的合成方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1013906A (en) * | 1961-08-18 | 1965-12-22 | Pfizer & Co C | Cyclization process and product |
| NL178596C (nl) * | 1975-06-05 | 1986-04-16 | Hoechst Ag | Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor het bereiden van daarin als geneeskrachtige verbindingen te gebruiken 5-methylisoxazool-4-carbonzuuraniliden. |
| DE2655009A1 (de) * | 1976-12-04 | 1978-06-15 | Hoechst Ag | Isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
| DE2854439A1 (de) * | 1978-12-16 | 1980-07-03 | Hoechst Ag | Ein isoxazolderivat, verfahren zu seiner herstellung, diese verbindung enthaltende mittel und verwendung |
| US4284785A (en) * | 1979-12-19 | 1981-08-18 | American Cyanamid Company | Substituted phenyl esters of isoxazolecarboxylic acids |
| DE3247454A1 (de) * | 1982-12-22 | 1984-06-28 | Laboratorios Bago S.A., Buenos Aires | Substituierte 3-phenyl-5-methyl-isoxazol-4-carboxy-anilide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3534440A1 (de) * | 1985-09-27 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes |
| GB8619433D0 (en) * | 1986-08-08 | 1986-09-17 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB8619432D0 (en) * | 1986-08-08 | 1986-09-17 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US4935434A (en) * | 1988-01-26 | 1990-06-19 | Bristol-Myers Company | Antiarthritic isoxazole-4-carboxamides |
-
1990
- 1990-02-02 US US07/474,430 patent/US5001124A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-01-25 IL IL97050A patent/IL97050A0/xx unknown
- 1991-02-01 KR KR1019910001783A patent/KR910021388A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-02-01 EP EP91300837A patent/EP0440503A1/en not_active Ceased
- 1991-02-01 NZ NZ236985A patent/NZ236985A/xx unknown
- 1991-02-01 PT PT96633A patent/PT96633A/pt unknown
- 1991-02-01 AU AU70165/91A patent/AU643494B2/en not_active Ceased
- 1991-02-01 NO NO91910395A patent/NO910395L/no unknown
- 1991-02-01 JP JP3216687A patent/JPH06340641A/ja active Pending
- 1991-02-01 ZA ZA91782A patent/ZA91782B/xx unknown
- 1991-02-01 PH PH41927A patent/PH27573A/en unknown
- 1991-02-01 HU HU91354A patent/HUT60479A/hu unknown
- 1991-02-01 TW TW080100816A patent/TW207534B/zh active
- 1991-02-01 CA CA002035544A patent/CA2035544A1/en not_active Abandoned
- 1991-02-01 IE IE034891A patent/IE910348A1/en unknown
- 1991-02-01 FI FI910503A patent/FI910503A/fi not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-01-08 US US07/818,185 patent/US5328907A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU910354D0 (en) | 1991-08-28 |
| CA2035544A1 (en) | 1991-08-03 |
| KR910021388A (ko) | 1991-12-20 |
| FI910503A0 (fi) | 1991-02-01 |
| NO910395L (no) | 1991-08-05 |
| JPH06340641A (ja) | 1994-12-13 |
| IL97050A0 (en) | 1992-03-29 |
| AU7016591A (en) | 1991-08-08 |
| US5328907A (en) | 1994-07-12 |
| FI910503A (fi) | 1991-08-03 |
| ZA91782B (en) | 1992-10-28 |
| NO910395D0 (no) | 1991-02-01 |
| NZ236985A (en) | 1993-04-28 |
| AU643494B2 (en) | 1993-11-18 |
| TW207534B (hu) | 1993-06-11 |
| US5001124A (en) | 1991-03-19 |
| PT96633A (pt) | 1991-10-31 |
| PH27573A (en) | 1993-08-18 |
| IE910348A1 (en) | 1991-08-14 |
| EP0440503A1 (en) | 1991-08-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT60479A (en) | Process for producing 4-isoxazole carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
| US4284786A (en) | 5-Methylisoxazole-4-carboxylic-(4-trifluoromethyl)-anilide | |
| JP3028628B2 (ja) | 抗炎症剤としての２−置換チアゾリジノン、オキサゾリジノンおよびイミダゾリジノンの３，５−ジ−第３ブチル−４−ヒドロキシフェニルメチレン誘導体 | |
| US4476137A (en) | [1-(2-Benzoxazolyl)hydrazino]alkyl nitrile derivatives | |
| PT90662B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados arilmetilenilicos de tiazolidinonas, imidazolidinonas e oxazolidinonas uteis como agentes antialergicos e agentes antiinflamatorios | |
| EP0028833A2 (en) | Imidazole derivatives, their production and use | |
| HU230352B1 (hu) | Metabolikus rendellenességek kezelésére adható vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| EP0178124B1 (en) | Improved antiinflammatory salts of piroxicam | |
| KR850000719B1 (ko) | 이미다졸리딘 유도체의 제조방법 | |
| JPH04221373A (ja) | 炭素、酸素および硫黄基により結合した３，５−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフェニル、１，３，４−チアジアゾールおよびオキサジアゾール | |
| EP1658273B1 (en) | Compounds, methods and formulations for the oral delivery of a glucagon like peptide (glp)-1 compound or an melanocortin 4 receptor (mc4) agonist peptide | |
| JP3086692B2 (ja) | 抗炎症剤としてのフエナメート１，３，４‐チアジアゾール類および１，３，４‐オキサジアゾール類 | |
| AU631566B2 (en) | Substituted beta-diketones | |
| AU650465B2 (en) | Bisheterocyclic compound | |
| US3836656A (en) | Substituted purines as hypolipidemics | |
| Self et al. | Romazarit. A potential disease-modifying antirheumatic drug | |
| JPH06509066A (ja) | ベンズイミダゾール駆虫剤 | |
| JPH0583551B2 (hu) | ||
| US5108999A (en) | 4-isoxazolecarboxamide derivatives | |
| JPH07500612A (ja) | ベンズイミダゾール駆虫剤 | |
| GB1604083A (en) | Substituted 1,2,4-triazines | |
| WO1997009294A1 (de) | Neue carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung | |
| US4873232A (en) | Novel use for carbamoyl benzoates | |
| FI63755B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av foer skoetseln av levern avedda 1-(2',4',6'-trihydroksifenyl)-propandion-(1,2)-foere nigar | |
| FR2866339A1 (fr) | Derives de 1,2,4-triazines, leur preparation et leur application en therapeutique humaine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |