JPH06509338A - リポキシゲナーゼ阻害活性を有するアリールアミドアルキル−ｎ−ヒドロキシ尿素化合物 - Google Patents

リポキシゲナーゼ阻害活性を有するアリールアミドアルキル−ｎ−ヒドロキシ尿素化合物

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JPH06509338A
JPH06509338A JP5502845A JP50284592A JPH06509338A JP H06509338 A JPH06509338 A JP H06509338A JP 5502845 A JP5502845 A JP 5502845A JP 50284592 A JP50284592 A JP 50284592A JP H06509338 A JPH06509338 A JP H06509338A
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デラリア，ジヨージフ・エフ
ブルツクス，デイー・ダブリユ
ムーア，ジミー・エル
サリン，ケビン・ジエイ
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アボツト・ラボラトリーズ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 水素、 炭素原子数１〜６のアルキル、 ベンジル、又は チェニルメチレン から選択され、 Ｄは炭素原子数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキレンであり、 ｍはＯ又は１である） から選択され Ｍは、水素、医薬的に許容し得るカチオン、又は医薬的に許容し得る医薬前駆体 離脱基である］で示される化合物又はその医薬的に許容し得る塩。
２、Ｒ１がＮＲ”Ｒ３［式中、Ｒ１及びＲ３は前述の意味を表す］である請求項 １に記載の化合物。
［式中、Ｄ及びＲｅは前述の意味を表す］キシ）°ベンゾイル）アミノ）エチル ］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［（（（トランス−（３−（４−クロロフェノキ シ）フェニル）プロプ−２−エニル）アミノ）カルボニル）メチル〕尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（３−（４−クロロフェノキシ）ベンゾイル）ア ミノ）エチル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（５−（４−クロロフェノ キシ）フルー２−オイル）アミノ）エチル］尿素、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ −［２−（（５−（４−クロロフェノキシ）フルー２−オイル）アミノ）プロピ ル］尿素、 （Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（５−（４−クロロフェノキン）フルー ２−オイル）アミノ）プロピル］尿素、 （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（（５−（４−フルオロフェノキシ）フラ ン−２−オイル）アミノ）プロブ−２−イル］尿素、 （Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（（５−（４−フルオロフェノキシ）フラ ン−２−オイル）アミノ）プロプ−２−イル］尿素、 （Ｒ）　−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（（５−（４−フルオロチオフェノキシ ）フラン−２−オイル）アミノ）プロプ−２−イル］尿素、 （Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（（５−（４−フルオロチオフェノキシ） フラン−２−オイル）アミノ）プロブ−２−イル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（５−（４−クロロフェノキシ）フルー２−オイ ル）アミノ）エチル］尿素、及びＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（（５−（４−フ ルオロフェノキシ）フラン−２−オイル）アミノ）プロブ−２−イル］尿素 から選択した化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
９、ロイコトリエンの生合成を阻害するための医薬組成物であって、請求項１に 記載の化合物を治療効果量で医薬的に許容し得る担体と組み合わせて含む医薬組 成物。
１０、ロイコトリエンの生合成を阻害する方法であって、治療を要する哺乳動物 に、請求項１に記載の化合物を治療効果量投与することからなる方法。
明細書 リポキシゲナーゼ阻害活性を有するアリールアミドアルキル−Ｎ−ヒドロキシ尿 素化合物 技術分野 本発明は、リポキシゲナーゼ酵素を阻害する活性を有する化合物、該化合物を含 む医薬組成物、及び医学的治療方法に関する。本発明はより特定的には、ロイコ トリエンの生合成を阻害するある種の置換アリールアミドアルキル−Ｎ−ヒドロ キシ尿素化合物と、該化合物を含む医薬組成物と、リポキシゲナーゼ活性及びロ イコトリエン生合成を阻害する方法とに関する。
発明の背景 ５−リボキンゲナーゼはロイコトリエン生合成経路で最初に作用する酵素である 。この重要な酵素は分布が比較的泡中に存在する。５−リポキンゲナーゼは通常 不活性形態で細胞中に存在する。しかしながら、白血球が外部の刺激に応答する と、細胞内５−リポキシゲナーゼは急激に活性化し得る。該酵素は、シス、シス −１，４−ペンタジェン構造を有する脂肪酸への酸素分子の添加を促進して、核 酸を１−ヒドロペルオキシ−トランス、シス−２，４−ペンタジェンに変換する 。ロイコトリエン生成物を形成させる５−リポキシゲナーゼ基質であるアラキド ン酸は哺乳動物細胞中に極めて低い濃度で存在し、最初に、細胞外刺激に応答し て活性化するホスホリパーゼの作用を介して膜リン脂質から加水分解されなけれ ばならない。アラキドン酸に対する５−リポキシゲナーゼの作用の最初の生成物 は５−ＨＰＥＴＥであり、これは５−ＨＥＴＥに還元するか又はＬＴＡ４に変換 することができる。この反応性ロイコトリエン中間体は酵素的に水和してＬＴＢ ４になるか、又はトリペプチドグルタチオンに結合してＬＴＣ４を形成する。
ＬＴＡ４はまた、非酵素的に加水分解して２つのＬＴＢ、異性体を形成すること もできる。ＬＴＣ４は一連のタンパク質加水分解開裂ステップによってＬＴＤ４ 及びＬＴＥ、に変換される。更に酸素化ステップを行って得られる別の生成物も 文献に記述されている。５−リポキシゲナーゼカスケードの生成物は、しばしば ナノモルからピコモルの濃度範囲で多様な生物学的効果を生起する極めて強力な 物質である。
５−リポキシゲナーゼ経路の生成物は・極めて大きい効力と多様な作用とを有す るため、種々の疾患で重要な役割を果たすのではないかと考えられた。喘息、ア レルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、通風、乾癖、成人呼吸障害症候群、炎症性 腸疾患、内毒素ショック症候群、アテローム性動脈硬化症、虚血性心筋障害、及 び卒中もしくはくも膜下出血後のロイコトリエン形成の結果生じる中枢神経系の 病気を含む多くの疾患状態で、ロイコトリエン代謝の変化が確認された。
酵素５−リポキシゲナーゼは、全てのロイコトリエンの生合成につながる最初の ステップを促進するため、この酵素を阻害すれば該経路の全ての生成物の効果を 制限することができる。従って、５−リポキシゲナーゼを阻害する化合物は、ロ イコトリエンが重要な役割を果たす前述のような疾患状態の治療に有用である。
発明の概要 本発明は主な実施態様において、リポキシゲナーゼ酵素活性を阻害するある種の 置換アミドアルキル−Ｎ−ヒドロキシ尿素及びアミノアルキル尿素化合物を提供 する。この種の化合物は、ロイコトリエンが重要な役割を果たすアレ炎症性腸疾 患、内毒素ショック症候群、虚血性心筋障害、アテローム性動脈硬化症及び卒中 もしくはくも膜下出血後のロイコトリエン形成の結果生じる中枢神経系の病気の 治療に有用である。
本発明の化合物は下記の式 で示される化合物又はその医薬的に許容し得る塩である。
前記式中、Ｒ１は、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のア ルケニル、炭素原子数３〜６のシクロアルキル、及びＮＲ”Ｒ”［式中Ｒ２及び Ｒ３は独立して水素か又は炭素原子数１〜６のアルキルを表す］から選択さＣＨ −又はＮである。Ｙは原子価結合であるか、又は炭素原子数１〜６のアルキレン 、炭素原子数２〜６のアルケニレン及び炭素原子数１〜６のオキシアルキレンか ら選択される。Ｚは酸素、ＮＲ’　［Ｒ’は炭素原子数１〜６のアルキル又は置 換もしくは未置換の炭素環式アリール］又は硫黄である。
基Ｂは下記の群から選択される： （ａ） （Ｃ） 及び （ｄ） −（５０２）−ＮＲ９−Ｄ− 前記式中、Ｒ９は、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、ベンジル又はチェニル メチレンであり、Ｄは炭素原子数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキレンであり 、ｍは０又は１である。
基Ｍは、水素、医薬的に許容し得るカチオン、又は医薬的に許容し得る医薬前駆 体脱離基（ｐｒｏｄｒｕｇ　ｌｅａｖｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ）である。
本発明は別の実施態様で、リポキシゲナーゼ阻害効果量の前述の化合物を、医薬 的に許容し得る担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
本発明は更に別の実施態様で、前述のような病気の治療を要する宿主哺乳動物に おけるリポキシゲナーゼ酵素活性の阻害方法を提供する。この方法は、前述の化 合物をリポキシゲナーゼ阻害効果量で投与することからなる。
発明の詳細な説明 用語の定義 本明細書の本文及び「請求の範囲」で使用されている「アルキル」という用語は 、直鎮又は分枝鎖の飽和炭化水素から水素原子を１つ除去することによって誘導 した一価の基を意味する。アルキル基の具体例としては、メチル、エチル、ｎ− プロピル、１Ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、１ｓｏ−ブチル及 びｔｅｒｔ−ブチル等がある。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する炭 化水素から水素原子を１つ除去することによって誘導した一価の基を意味する。
アルケニル基には、例えばエチニル、プロペニル、ブテニル、■−メチルー２− ブテンー１−イル等がある。
「アルキレン」という用語は、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素から２つの水素原 子を除去することによって誘導した二価の基、例えばメチレン、１．２−エチレ ン、１．１−エチレン、１．３−プロピレン、２．２−ジメチルプロピレン等を 意味する。
「アルケニレン」という用語は、少な（とも１つの炭素−炭素二重結合を有する 直鎖又は分枝鎖炭化水素から誘導した二価の基を意味する。アルケニレンの具体 例としては、−ＣＨ＝　Ｃｌ−１−ＣＨｚ　ＣＨ＝　ＣＨ−１−Ｃ（ＣＨｓ）＝ ＣＨ−１ＣＨ２ＣＨ＝　ＣＨＣＨ２−等が挙げられる。
「アルケニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した前 述のアルケニル基を意味する。
「アルコキシ」及び「アルコキシル」という用語は、酸素原子を介して親分子部 分に結合した前述のアルキル基を意味する。代表的なアルコキシ基としてはメト キシル、エトキシル、プロポキシル、ブトキシル等が挙げられる。
「シクロアルキル」という用語は、単環式又は二環式飽和炭素環式環化合物から 水素原子を１つ除去することによって誘導した一価の基を意味する。具体例とし ては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシ クロ［２，２，１］へブタニル及びビシクロ［２゜２．２］オクタニルが挙げら れる。
「ハロアルキル」という用語は、１．２又は３個のハロゲン原子が結合している 前述のアルキル基を意味する。具体例としては、クロロメチル、ブロモエチル、 トリフルオロメチル等が挙げられる。
「フェニルアルコキシ」という用語は、前述のアルコキシ基を介して親分子部分 に結合したフェニル基を意味する。
「医薬前駆体脱離基」という用語は、Ｍが水素である前述の構造式で示される親 分子を形成するようにｉｎ　ｖｉＶＯで開裂される基を意味する。代謝的に開裂 できる基の具体例トシテハ、−ＣＯＲ，−ＣＯＯＲ，−ＣＯＮＲＲ及び−ＣＨ， ＯＲ基［式中Ｒは、発生毎に独立して、アルキル、トリアルキルシリル、炭素環 式アリール、又は１つ以Ｃ４アルコキシで置換した炭素環式アリールから選択さ れる］が挙げられる。代謝的に開裂できる代表的な基の特定具体例としては、ア セチル、メトキシカルボニル、ベンゾイル、メトキシメチル及びトリメチルシリ ル基が挙げられる。
本発明の好ましい化合物は、下記の構造式：〔式中、Ａ、Ｄ及びＭは前述の意味 を表す］で示される化合物である。本発明の範囲内に含まれる特定化合物の非限 定的具体例を下に挙げる；Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［（（（３−フェノキシフェニ ル）アミノ）カルボニル）メチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（３−フェノキシフェニルベンゾイル）アミノ） エチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［（（（３−フェニルメトキシフェニル）アミノ）カルボ ニル）メチル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［（（Ｎ−メチル−（３−フェノキ シフェニル）アミノ）カルボニル）メチル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［（（ Ｎ−メチル−（３−フェノキシフェニル）アミノ）カルボニル）メチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎｏ　メチル−Ｎ−［（（Ｎ−メチル−（３−フェノキシフェ ニル）アミノ）カルボニル）メチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［（（Ｎ−フェニルメチル−（４−ブロモフェニル）アミ ノ）カルボニル）メチル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［ＩＮ−チェシー２−イ ルメチル−（４−ブロモフェニル）アミノ）カルボニル）メチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［（（Ｎ−チェシー２−イルメチル−（４−ブロモフェニ ル）アミノ）カルボニル）メチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［（（Ｎ−メチル−（３−フェニルメトキシフェニル）ア ミノ）カルボニル）メチル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［（（（４−フェノキ シフェニル）アミノ）カルボニル）メチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［（（（）ランス−４−（４−ブロモフェニル）ブドー３ −エン−２−イル）アミノ）カルボニル）メチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［（（（）ランス−４−（３−フェノキシフェニル）ブド ー３−エン−２−イル）アミノ）カルボニル）メチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［（（（シス−４−（４−ブロモフェニル）ブドー３−エ ン−２−イル）アミノ）カルボニル）メチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（（４−ブロモフェニルアセチル）−Ｎ−メチル ）アミノ）エチル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［Ｎ−メチル（３−フェノキシ フェニルベンゾイル）アミノ）エチル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（ ３−メトキシフェニルベンゾイル）アミノ）エチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（４−メトキシフェニルベンゾイル）アミノ）エ チル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（４−ブトキシフェニルベンゾイル）アミノ）エ チルＪ尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［（（３−ブトキシフェニルベンゾイル）アミノ）エチル ］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（４−クロロベンゾイル）アミノ）エチル］尿素 、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（（（３−フェノキシベンゾイル）アミノ）プロピ ル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（（３−フェノキシベンゾイル）アミノ）ブチル］ 尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎｏ　−メチル−Ｎ−［３−（（３−フェノキシベンゾイル） アミノ）プロピル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎｏ−メチル−Ｎ−［２−（（３− フェノキシベンゾイル）アミノ）エチル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（ （３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ベンゾイル）アミノ）エチル］尿 素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（３−（４−クロロフェノキシ）ベンゾイル ）アミノ）エチル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎｏ　−メチル−Ｎ−［２−（（３ −（４−クロロフェノキシ）ベンゾイル）アミノ）エチル］尿素、Ｎ−ヒドロキ シ−Ｎ−［２−（（３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾイル）アミノ）エチ ル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（３−（３，４−ジクロロフェノキシ ）ベンゾイル）アミノ）エチル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（３−（ ３，５−ジクロロフェノキシ）ベンゾイル）アミノ）エチル］尿素、Ｎ−ヒドロ キシ−Ｎ　−［２−（（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）ベンゾイル） アミノ）エチル］尿素、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（３−フェノキ シベンゾイル）アミノ）プロピル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（（３− フェノキシベンゾイル）アミノ）プロプ−２−イル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ −［２−（（４−フェニルベンゾイル）アミノ）エチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（３−フェニルメチルオキシベンゾイル）アミノ ）エチル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（５−フェノキシフラン−２− オイル）アミノ）エチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−（（３−（４−クロロフェノキシ） フェニル）メチル）アミノ）エチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−（（３−（４−メトキシフェノキシ ）フェニル）エチル）アミノ）エチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−（（３−（３゜４−ジクロロフェノ キシ）フェニル）メチル）アミノ）エチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（Ｎ−メチル−（（３−（３゜５−ジクロロフェノ キシ）フェニル）メチル）アミノ）エチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（（（（４−メトキシ−３−フェニルメトキシ） フェニル）メチル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル］尿素、 （Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ ノ）プロピル］尿素、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ＝Ｎ−［２−（（ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニル）アミノ）プロピル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ　−［２−（（ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［（（（３−（４−クロロフェノキシ）フェニル）プロプ −２−エニル）アミノ）カルボニル）メチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（３−（１−メチルエトキシ）ベンゾイル）アミ ノ）エチル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（３−（２−メチル−プロプ −２−エニルオキシ）ベンゾイル）アミノ）エチル１尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（ナフト−２−イルスルホニル）アミノ）エチル ］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（（１−（４−クロロフェニルメチル）ピロール −２−イル）カルボニル）アミノ）エチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（（３−（４−クロロフェノキシ）ベンゾイル） Ｎ−メチル）アミノ）プロピル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（２−フェノキシベンゾイル）アミノ）エチル］ 尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（４−フェノキシベンゾイル）アミノ）エチル］ 尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（（４−ブロモフェノキシ）ベンゾイル）ア ミノ）エチル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（（４−フルオロフェ ノキシ）ベンゾイル）アミノ）エチル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（ ３−（ピリド−２−イルオキシ）ベンゾイル）アミノ）エチル］尿素、Ｎ−ヒド ロキシ−Ｎ−［２−（（３−フェノキシフェニルアセチル）アミノ）エチル］尿 素、 ジイル）アミノ）エチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（５−（４−クロロフェノキシ）フラン−２−オ イル）アミノ）エチル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（４−（４−クロ ロ千１フェノキシ）チェシー３−オイル）アミノ）エチル］尿素、（Ｓ）−Ｎ− ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（５−（４−クロロフェノキシ）フルー２−オイル） アミノ）プロピル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（５−（４−クロロフェノキシ）フルー２−オイ ル）アミノ）エチル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（３−（４−クロロ フェニルスルホニル）ベンゾイル）アミノ）エチル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ −［（（ベンゾ［ｂｌフラン−２−オイル）アミノ）エチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［（（４−クロロベンゾ［ｂ］チェンー２−オイル）アミ ン）エチルＪ尿素、Ｎ−ヒドロキシ＝Ｎ−［２−（（３−ベンゾイルベンゾイル ）アミノ）エチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（４−（１−フェニルエチルオキシ）ベンゾイル ）アミノ）エチル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（３−（１−フェニル エチルオキシ）ベンゾイル）アミノ）エチル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２ −（（（４−（１−フェニルエチル）フェニル）プロピオン−２−イル）アミノ ）エチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（（３−（１−フェニルエチル）フェニル）プロ ピオン−２−イル）アミノ）エチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ〜［２−（（（２−（１−フェニルエチル）フェニル）プロ ピオン−２−イル）アミノ）エチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（３−フェノキシフェノキシアセチル）アミノ） エチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（４−フェノキシフェノキシアセチル）アミノ） エチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（２−フェノキシフェノキシアセチル）アミノ） エチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ゛　−メチル−Ｎ−［２−（（キノリン−２−オイル）アミ ノ）エチル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（キノリン−２−オイル）ア ミノ）エチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（（３−（６−メドキシナフトー２−イル）プロ プ−２−エン−２−イル）カルボニル）アミノ）エチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（３−フェニルプロピオニル）アミノ）エチル］ 尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ　−［２−（（３−（４−ｎ−ブトキシフェニル）プロプ− ２−エノイル）アミノ）エチル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（３−（ ３−ｎ−ブトキシフェニル）プロプ−２−エノイル）アミノ）エチル］尿素、Ｎ −ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ２−（（３（２ｎ−ブトキシフェニル）プロプ−２−エノ イル）アミノ）エチル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（２−（６−メド キシナフトー２−イル）プロピオニル）アミノ）エチル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ −Ｎ−［２−（（２−（４−（２−メチルプロピル）フェニル）プロピオニル） アミノ）エチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−＜　（２−（２，ｅケクロロフェニルアミノ）フェ ニルアセチル）アミノ）エチル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（２−（ フェニルチアゾルー４−オイル）アミノ）エチル］尿素、（ｄ、Ｉ）−Ｎ−ヒド ロキシ−Ｎ　［３−（（ｔｅｒｔ　−ブトキシカルボニル）アミノ）プロプ−２ −イル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（（５−（４−フルオロフェノキシ ）フラン−２−オイル）アミノ）プロプ−２−イル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（２−（１−フェニルエチルオキシ）ベンゾイル ）アミノ）エチル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（（５−（４−フルオロ フェノキシ）フラン−２−オイル）アミノ）ブドー２−イル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（２−フェノキシベンゾイル）アミノ）エチル］ 尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−２−［（３−（４−ブロモフェニル）プロペノイル）アミ ノ）エチル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−２−［３−フェニルプロペノイル）ア ミノ）エチル］尿素、 （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（４−ブロモフェニル）プロペノイ ル）アミノ）プロピル］尿素、（ｄ、１）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（３− （４−ブロモフェニル）プロペノイル）アミノ）プロプ−２−イル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（４−ブロモフェニル）プロパノイル）アミ ノ）エチル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−２−［（３−（３−（４−クロロフェ ノキシ）フェニル）プロピノイル）アミノ）エチル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ −２−［Ｎ”−ベンジルオキシカルボニル−（（３−フェノキシフェニル）メチ ル）アミノ）エチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−２−［（３−フェノキシフェニル）メチル）アミノ）エチ ル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−２−［（３−（３−（４−クロロフェノキシ）フェニル） −トランス−プロペノイル）アミノ）エチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−２−［（３−（３−ブチルオキシフェニル）−トランス− プロペノイル）アミノ）エチル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−２−［（３−（４ −クロロフェノキシ）フェニル）−３−メチル−トランス−プロペノイル）アミ ノ）エチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−２−［（３−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−トラ ンス−プロペノイル）アミノコエチル尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−２−［（３−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−２− メチル−トランス−プロペノイル）アミノコエチル尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−２−［（２−（３−（４−エチルオキシフェノキシ）フェ ニル）−トランス−シクロプロピル）カルボニル）アミノコエチル尿素、 （Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（２−（３−フェノキシフェニルオキシ ）アセチル）アミノ）プロピル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（２−（３−フェノキシフェニルオキシ）プロピ オニル）アミノ）エチル］尿素、（ｄ、Ｉ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２ −（３−（４−クロロフェノキシ）フェニル）アセチルアミノ）プロプ−２−イ ル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（３−（３−（４−クロロフェノキシ）フェニル） プロピオニル）アミノコプロプ−２−イル尿素、及び Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−５−［（３−フェノキシベンゾイル）アミノ］−ペントー ３−インー２−イル尿素。
本発明の好ましい化合物は下記のものである：Ｎ−ヒドロキシーＮ−［２−（（ ５−（４−クロロフェノキシ）フルー２−オイル）アミノ）エチル］尿素、（Ｒ ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（５−（４−クロロフェノキシ）フルー２− オイル）アミノ）プロピル］尿素、 （Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（５−（４−クロロフェノキシ）フルー ２−オイル）アミノ）プロピル］尿素、 （Ｒ）　−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（（５−（４−フルオロフェノキシ）フ ラン−２−オイル）アミノ）プロプ−２−イル］尿素、 （Ｓ）　−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（（５−（４−フルオロフェノキシ）フ ラン−２−オイル）アミノ）プロプ−２−イル］尿素、 （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（（５−（４−フルオロチオフェノキシ） フラン−２−オイル）アミノ）プロプ−２−イル］尿素、 （Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（（５−（４−フルオロチオフェノキシ） フラン−２−オイル）アミノ）プロプ−２−イル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（５−（４−メチルフェノキシ）フラン−２−オ イル）アミノ）エチル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（３−（４−クロ ロフェノキシ）ベンゾイル）アミノ）エチル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［（ （（３−フェノキシフェニル）アミノ）カルボニル）メチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（３−フェノキシフェニルベンゾイル）アミノ） エチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（４−ブトキシフェニルベンゾイル）′アミノ） エチル］尿素、及びＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（５−（４−／クロロフェノ キシ）フラン−２−オイル）アミノ）エチル］尿素。
最も好ましいのは、化合物Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（（５−（４−フルオロ フェノキシ）フラン−２−オイル）アミノ）プロプ−２−イル］尿素、並びに該 化合物の個々の鏡像異性体及びその混合物である。
本発明の化合物の一部は、１つ以上のキシル中心の存在に起因して立体異性体形 態で存在する。本発明は、Ｒ−及びＳ−鏡像異性体、ジアステレオマー並びにこ れらの混合物を含むこの種の立体異性体の全てをその範囲内に包含する。特定の 鏡像異性体を所望の場合には、キシル合成で調製するか、又はキラル補助基（ｃ ｈｉｒａｌ　ａｕｘｉｌｉａｒｙ）で誘導体化（ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎ ）し、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を開裂して純粋な所望 の鏡像異性体を得ることにより調製し得る。あるいは、分子がアミノのような塩 基性官能基又はカルボキシルのような酸性官能基を含んでいる場合には、適当な 光活性酸又は塩基を用いてジアステレオマー塩を形成し、次いで形成したジアス テレオマーを当業者に良く知られている分別結晶又はクロマトグラフィ一手段に よって分むし、その後純粋な鏡像異性体を回収する。
本発明の化合物の一部は、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノのよう な塩基性官能基を含み得、その場合は医薬的に許容し得る酸との間で塩を形成す ることができる。この場合の「医薬的に許容し得る塩」という用語は、本発明の 化合物の比較的無毒性の無機及び有機酸付加塩を意味する。この種の塩は、化合 物の最終的分離及び精製の間にその場で（ｉｎ　５ｉｔｕ）製造するか、又は精 製化合物を遊離塩基形態で別個に適当な有機もしくは無機酸と反応させ、形成さ れた塩を分離することにより製造し得る。
この種の代表的な塩としては、ヒドロプロミド、ヒドロクロリド、スルフェート 、ビスルフヱート、ホスフェート、ニトレート、アセテート、オキサレート、バ レレート、オレエート、パルミテート、ステアレート、ラウレート、ボレート、 ベンゾエート、ラクテート、ホスフェート、トシラート、シトレート、マレエー ト、フマレート、スクシネート、タルトレート、ナフチレート、メジラード、グ ルコヘプトナート、ラフチオビオナート、ラウリルスルホネート塩等が挙げられ る。（例えば、Ｓ、Ｍ、Ｂｅｒｇｅら、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ａ ｌｔｓ″、Ｊ、Ｐ該文献は本明細書に参考として包含される。）本発明の化合物 はカルボキシルのような酸性官能基を１つ以上含むこともあり、その場合は医薬 的に許容し得る塩基との間で塩を形成することができる。この場合の「医薬的に 許容し得る塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機及び有機塩 基付加塩を意味する。この種の塩も、化合物の最終的分離及び精製の間にその場 で形成するか、又は精製化合物を遊離酸形態で別個に適当な塩基、例えば医薬的 に許容し得る金属カチオンのヒドロキシド、カーボネートもしくはビカーボネー トと反応させるか、又はアンモニアか、有機第一、第二もしくは第三アミンと反 応させることによって形成することができる。代表的なアルカリ又はアルカリ土 類金属塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ ム及びアルミニウムの塩等が挙げられる。塩基付加塩の生成に有用な代表的有機 アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノー ルアミン、ジェタノールアミン、ピペラジン等が挙げられる。（例えば、Ｓ、Ｍ 、Ｂｅｒｇｅら、”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ａｌｔｓ”　、Ｊ、Ｐｈ ａｒｍ、Ｓｃ　ｉ、、６６　：　１〜１９　（１９７７）参照。該文献は本明細 書に参考として包含される。）リポキシゲナーゼ阻害活性の決定 本発明の代表的化合物の５−リポキシゲナーゼ阻害活性を決定するためのアッセ イを、ホモジナイザーにかけた１５０万個（７）ＨＷＢ　Ｌ　−１細胞の２０， ０００ｘｇ上清と、種々の濃度の試験化合物とを入れた２００ｍ１インキユベー タで実施した。反応は、放射性標識したアラキドン酸の添加によって開始させ、 酸性化及びエーテル抽出によって停止させた。反応生成物は薄層クロマトグラフ ィーによって非変換基質から分離し、液体シンチレーション分光によって測定し た。インキュベーションは全て３つ組で行った。
５−リポキシゲナーゼ活性の阻害は、阻害剤の存在下及び非存在下で形成された 生成物の量の割合として計算した。
ＩＣ５ｏ値（酵素を５０％阻害する化合物濃度）は、阻害％対１ｏ’ｇ阻害剤濃 度プロットの線形回帰分析によって計算した。（Ｄｙｅｒ、Ｒ，Ｄ、；Ｈａｖｉ ｖ、Ｆ、；Ｈａｎｅｌ、Ａ、Ｍ、；Ｂｏｒｎｅｍｉｅｒ、Ｄ、Ａ、；Ｃａｒｔｅ ｒ、Ｇ、Ｗ、、Ｆｅｄ、Ｐｒｏｃ、、Ｆｅｄ、Ａｍ。
Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、１９８４．　４３．　１４６２Ａ）。前述の実施例 の化合物の結果を表１に示す。
表　１ １（ＷＢＬ−１の２０．０００ｘｇ上清に由来する５−リポキシゲナーゼに対す る本発明の化合物のｉｎ　ｖｉｔｒ。
阻害力 実施例　ＩＣｓ。（１０−’Ｍ） ５、ステップ２　６．３ ５、ステップ３　７．３ ９　２．８ １０　３．５ １１　６．６ １２　０．７３ １３　０．８３ １４　１．８ １５　０．６４ １８　０．２５ １９　０．２６ ２０　４．５ ２１　０．０７ ２２　０、　３３ ２４　０、　２９ ２５　０、　４３ ２６　０、　１６ ２７　０、　７６ ２８　０、　２３ ２９　０．３０ ３０　０、　３４ ３１　０．４７ ３３　０．６１ ３４　０．３８ ３５　０．２２ ３６　０．１３ ３７　０．１０ ３８　０．２０ ３９　０．３１ ５３　０．４４ ５４　０．１５ ５５　１．０ ５６　０、　２２ ５７　０．２９ ５８　０．１１ ５９　０、　１０ ６０　０、　２８ ６１　０．１６ ６２　０．９１ ６３　１、　０ ６４　２．１ ６５　０、　２２ ６６　０．２５ ６７　０．３５ ６９　０．３９ ７７　０、　３９ ８２　５．０ ８３　０．４４ ８４　０．９３ ８５　０、　２９ ８７　０、　３７ ８８　０、　２８ 工ン生合成の阻害を、マウス腹膜アナフィラキシ−モデルをＹｏｕｎｇらと同様 の方法（Ｙｏｕｎｇ、Ｐ、Ｒ，；Ｄｙｅｒ、Ｒ，Ｄ、；Ｃａｒｔｅｒ、Ｇ、Ｗ、 、Ｆｅｄ、Ｐｒｏｃ、、Ｆｅｄ、Ａｍ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、１９８５． ４４．１１８５）で使用して測定した。前記モデルマウスに、ウシ血清アルブミ ン（ＢＳＡ）に対するウサギ抗体を腹膜内注射（ｉｐ）Ｌ、３時間後にＢＳＡを ｉｐ注射して抗原−抗体応答を惹起した。この抗原投与（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ） から１５分後にマウスを殺害し、腹膜液を採取し、ロイコトリエン濃度を分析し た。試験化合物は抗原投与の１時間前にガバーシュによって投与した。処理グル ープを対照グループの平均と比較することにより阻害率を調べた。このアッセイ の結果から、本発明の化合物をを阻害する上で効果的であることが知見される。
結果は表ロイコトリエン阻害率％ 実施例　経口投与量　経口投与量　経口投与量３０１１１＋１ｏ１／ｋｇ　５０ ｊｌｌｏｌ／ｋｇ　１００１ＮＤｏｌ／ｋｇ本発明の化合物は、図式１−４ＩＩ に示すように適当な出発置換アリールアミン又は酸から製造できる。本発明のア ニリン誘導アミド結合Ｎ−ヒドロキシ尿素（ａｎｉｌｉｎｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ　 ａｍｉｄｅ−１ｉｎｋｅｄ　Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙ　ｕｒｅａ）の合成は、所望の アリールアミン（１）を臭化ブロモアセチルでアセチル化することによって開始 する。その結果得られたα−ハロアミドを還流無水エタノール中で無水酢酸ナト リウムで処理してα−アセトキシアミドを形成し、これを室温で水酸化ナトリウ ム水溶液で処理して対応するアルコール（ＩＩ）に変換した。Ｍｉｔ　５ｕｎｏ ｂｕの方法（Ｍａｕｒｅｒ、Ｐ、Ｊ、＝；ＭｉｌＩｅｒ、Ｍ、Ｊ、、Ｊ、Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１９８２．１０４．３０９６）を改変して用いて、Ｎ、Ｏ −ビス−ｔ−ブチルオキシカルボニルヒドロキシルアミンで前記アルコールを二 保護（ｄｉｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）Ｎ−ヒドロキシルアミン（ＩＩＩ）に変換した （Ｃａｒｐｉｎｏ。
Ｌ、Ａ、ら、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１９５９゜８１．９５５）。脱保 護を行ってヒドロキシルアミン中間体を得、これを無水非プロトン溶媒中でイソ シアン酸トリメチルシリルで処理して所望のＮ−ヒドロキシ尿素に変換する。
図式Ｉ アリール酸（Ｖ）誘導アミド結合Ｎ−ヒドロキシ尿素を図式ＩＩに示す手順で製 造する。出発材料である酸を対応するβ−ヒドロキシアミド（ＶＩ）に変換する 操作は、対応する酸塩化物をエタノールアミンでアシル化することによって行っ た。ヒドロキシアミドを、改変したＭｉｔｓｕｎ。
ｂｕの方法で変換して二保護Ｎ−ヒドロキシルアミン（ＶＩ■）を得、これを脱 保護し、図式■に示すように所望のアリール酸誘導アミド結合Ｎ−ヒドロキシ尿 素（ＶＩＩＩ）に変換した。
図式ＩＩ 本発明の化合物は図式ＩＩＩに概要を示す一般的な方法で製造することもできる 。ＢＯＣ保護アミノアルコール（ＩＸ）を、アルデヒドへの酸化と、オキシム形 成と、ヒドロキシルアミンへの還元とＴＭＳＮＣＯでの処理とによって、対応す るＮ−ヒドロキシ尿素（ＸＩＩ）に変換する。次いで、ＩＩ）を得、これを酸性 条件（ＴＦＡ）下で脱保護し、中和して、Ｏ−からＮ−への転移を生起させ、所 望のヒドロキシ尿素生成物（ＸＩＶ）を形成する。
図式ＩＩＩ アミン結合Ｎ−ヒドロキシ尿素の合成を図式ＩＶに示す。
この手順は、所望のアリールアルデヒド（ＸＶ）と適当なアによって開始した。
次いで、得られたアリールアミノアルコール（ＸＶＩ）を前述の改変したＭ　ｉ 　ｔ　ｓ　ｕ　ｎ　ｏ　ｂ　ｕの方法で所望のアミノ結合Ｎ−ヒドロキシ尿素（ ＸＶＩＩＩ）に変換し、脱保護し、図式Ｉのようにイソシアナート処理した。
図式ＩＶ ＸＶＩＩＩ　ＸＶｆｌ 医薬組成物 本発明は、本発明の化合物を１種類以上の医薬的に許容し得る非毒性担体と配合 したものからなる医薬組成物も提供する。本発明の医薬組成物は、固体もしくは 液体形態で本発明の医薬組成物は、ヒト及び他の動物に、経口投与、又は口内も しくは鼻内噴霧によって投与し得る。本明細書中の「非゛経口」投与という用語 は、静脈内、筋肉内、腹膜内、胸骨内、皮下及び関節内への注射及び注入を意味 する。
非経口注射用の本発明の医薬組成物は、医薬的に許容し得る無菌の水性もしくは 非水性溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、並びに使用直前に無菌の注射用 溶液もしくは分散液に再構成される無菌粉末からなる。適当な水性及び非水性の 担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの具体例としては、水、エタノール、ポリオー ル（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等） 及びこれらを適当に混合したもの、植物油（例えばオリーブ油）、並びに注射可 能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。適当な流動性は、例 えばレシチンのようなコーティング材料の使用、分散液の場合の必要な粒度の維 持、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。
本発明の医薬組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤といったアジュバン トも含み得る。微生物の作用は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、 クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を加えることによって防止し得る。
砂糖、塩化ナトリウム等のような等張物質の添加が望ましいこともある。注射用 医薬配合物の吸収時間は、吸収を遅延させる物質、例えばモノステアリン酸ナト リウム及びゼラチンの添加によって延長し得る。
場合によって、薬剤の効果を長持ちさせるために、皮下注射又は部内注射によっ て導入された薬剤の吸収速度を低下させることが望ましい。これは、水溶性に乏 しい結晶質又は非晶質材料の懸濁液を使用することによって達成し得る。この場 合の薬剤の吸収速度は薬剤の溶解速度に依存し、該溶解速度は結晶の大きさ及び 結晶の形態に依存し得る。
あるいは、薬剤を油性ビヒクルに溶解又は懸濁させることによって非経口投与用 薬剤配合物の吸収速度を遅らせることができる。
注射用デボ−剤配合物は、薬剤のマイクロカプセルのマトリクスをポリラクチド −ポリグリコリドのような生分解性ポリマーで形成することによって形成する。
薬剤放出速度は、薬剤対ポリマーの比と、使用する特定ポリマーの性質とに応じ て制御できる。別の生分解性ポリマーの具体例としては、ポリ（オルトエステル ）及びポリ（無水物）が挙げられる。注射用デポ−剤配合物は、本体の組織に対 して相容性のリポソーム又はマイクロエマルジョン中に薬剤を封入することによ って製造することもできる。
注射用組成物は例えば細菌保持フィルター（ｂａｃｔｅｒｉａｌ−ｒｅｔａｉｎ ｉｎｇ　ｆｉｌｔｅｒ）で濾過するか、又は滅菌剤を使用直前に無菌水もしくは 別の注射可能な無菌液中に溶解もしくは分散できる無菌固体組成物の形態で加え ることによって滅菌できる。
経口投与用の固体配合物には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒がある。こ のような固体配合物の場合には、活性化合物を、１種類以上の医薬的に許容し得 る不活性賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸ジカルシウ ム、及び／又は、ａ）充填剤もしくは増量剤、例えば澱粉、ラクトース、スクロ ース、グルコース、マンニトール及びケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメ チルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース 及びアラビアゴム、Ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）れ解削、例えば寒天 、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカの澱粉、アルギン酸、ある種の シリケート、及び炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えパラフィン、ｆ）吸収 促進剤、例えば第四アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば　−チルア及びベ ントナイトクレー、並びにｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム 、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナト リウム及びこれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤及び丸薬の場合は、配合 物に緩衝剤も加え得る。
類似タイプの固体組成物を、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリ コール等のような賦形剤を用いて、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤 として使用することもできる。
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒のような固体配合物は、腸溶性コーティ ング及び医薬配合分野で良く知られている他のコーティングのようなコーティン グ及びシェルを用いて製造できる。この種の配合物は任意に不透明剤を含んでい てもよく、腸管の特定の部分で、場合によっては時間を遅らせながら、活性成分 のみを放出するか、又は活性成分を優先的に放出するような組成を有し得る。使 用できる包埋用組成物の具体例としてはポリマー物質及びワックスが挙げられる 。
活性化合物は、適当であれば、前述の賦形剤を１種類以上使用してマイクロカプ セル形態にすることもできる。
経口投与に適した液体配合物には、医薬的に許容し得るエマルジョン、溶液、懸 濁液、シロップ及びエリキシルがある。これらの液体配合物は、前述の活性化合 物の他に、当業界で一般的に使用されている不活性希釈剤、例えば水又は他の溶 剤、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、 炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレン グリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に 綿実油、粉砕堅果油、トウトモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴ マ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリ コール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物を含み得る。
経口投与用組成物は、不活性希釈剤の他に、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、 香料のようなアジュバントも含み１　得る。
懸濁液は、活性化合物の他に、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアル コール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微品質セル ロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカントゴム並 びにこれらの混合物を含み得る。
これは、本発明の化合物を適当な非刺激性賦形剤又は担体、例えば、室温では固 体であるが体温では液体となるため直腸又は腟内で溶融して活性化合物を放出す るココアバター、ポリエチレングリコール又は座薬ワックスと混合することによ って製造できる。
本発明の化合物はリポソーム形態で投与することもできる。当業者には良く知ら れているように、リポソームは通常リン脂質又は他の脂質から誘導される。リポ ソームは、水性媒質中に分散された単層又は多層ラメラ水和液体結晶からなる。
リポソームを形成することができる生理学的に許容し得る代謝可能な非毒性脂質 は全て使用可能である。
リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物以外に、安定剤、防腐剤、 賦形剤等を含み得る。好ましい脂質は、天然及び合成のリン脂質及びホスファチ ジルコリン（レシチン）である。
リポソームの製造方法は当業者には公知である。例えば、ｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、 Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、Ｎ、Ｙ、（１９７６）、ｐ、３３以下を参照されたい。
本発明の化合物の局所投与用配合物には、粉末、スプレー、軟膏及び吸入剤があ る。この場合は活性化合物を無菌条件下で医薬的に許容し得る担体及び必要な防 腐剤、緩衝剤、又は必要であれば噴射剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）と混合する。
眼用組成物、即ち眼用の軟膏、粉末及び溶液も本発明の範囲内に含まれる。
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の用量は、特定の患者、組成物及び 投与方法について所望の治療応答を得るのに効果的な活性化合物量が得られるよ うに変化させ得る。該用量は、特定化合物の活性、投与経路、治療すべき状態の 重度、並びに治療すべき患者の状態及び病歴に応じて選択する。しかしながら、 所望の治療効果を得るのに必要な量より少ない用量で化合物の投与を開始し、所 望の効果が得られるまで用量を増加することもできる。
通常は体重１ｋｇ当たり約１〜約５０ｍｇ／日、より好ましくは約５〜約２０ｍ ｇ／日の活性化合物を哺乳動物被験者に経口投与する。所望であれば、−日当た りの効果量を分割し、例えば２〜４回／日に分けて投与してもよい。
実施例Ｉ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［（（（３−フェノキシフェニル）アミノ）カルボニル） メチル］尿素の製造ｍ−フェノキシアニリン（６，１２ｇ、３２．４ｍｍ。
１）及びトリエチルアミン（３，７ｍｌ、４２．１ｍｍ。
１）の無水エーテル（１００ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下で一２３℃に冷却した。
この溶液に、無水エーテル（３０ｍｌ）中（７）臭化ブロモアセチル（６，８ｍ ｌ、４８．（３ｍｍｏｆ）を加えた。該反応混合物を一２３℃で１時間撹拌し、 酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈した。得られた溶液を逐次洗浄しく１×１０％ ＨＣＩ水溶液、１ｘＮａＨｃｏ、飽相溶液、ＩＸブライン）、乾燥しくＮ　ａ　 ｚｓ　０４）　、濾過し、真空下で濃縮すると、α−ブロモアミド（１０，０５ ｇ。
１０１％）が赤褐色の固体物質として得られた。この物質は、それ以上精製せず に使用するのが最良であった。
前記α−ブロモアミド（５，３９ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を９５％エタノール中 で酢酸ナトリウム（４，３３ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）と共に還流で加熱し、薄層 クロマトグラフィーで反応の完了を調べた。該反応混合物を冷却し、水酸化ナト リウム水溶液（１，０６ｇ、２６．４ｍｍｏ　Ｉ）で処理した。揮発性物質を真 空下で除去し、得られたスラリーをブライン（５００ｍｌ）で希釈し、抽出した （２×ＥｔＯＡｃ）。有機抽出物をまとめて洗浄しく１×ブライン）、乾燥しく Ｎ　ａ　２Ｓ　０４）　シ、濾過し、真空下で濃縮すると、α−ヒドロキシアミ ドが濃厚な暗褐色の油状物質として得られた。クロマトグラフィーでの精製（１ ００ｇシリカゲル、２０％Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ　：　ＣＨＣＩ　ｓ）によって薄い 褐色の固体物質が得られた（３．４６ｇ、８１％）。これをＥｔＯＡｃ：ヘキサ ンから再結晶化させて分析試料を得た。融点１５２．５〜１５４℃。
得られたヒドロキシアミド（０，５０ｇ、２．０６ｍｍｏ１）と、トリフエール ホスフィン（０，７０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）と、Ｎ、Ｏ−ビス−１−ブチルオ キシカルボニルヒドロキシルアミン（０，５６ｇ、２．４７ｍｍｏ　１）とを無 水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。該溶液 に、無水ＴＨＦ　（３ｍｌ）中のジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ） （０，４２ｍ１．２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を０℃で１時間撹 拌し、揮発性物質を真空下で除去した。クロマトグラフィー（１００ｇシリカゲ ル、２５％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で精製すると、二保護（ｂｉｓ−ｐｒｏｔｅｃ Ｌｅｄ）α−Ｎ−ヒドロキシルアミノアミドが無色の泡状物質として得られた（ ０．５０３ｇ、５３％）。
前記ヒドロキシルアミノアミド（０，４６３ｇ、１．Ｏｌｍｍｏｌ）を氷酢酸（ ４ｍｌ）に溶解し、６Ｎ塩酸水溶液（１，７ｍｌ、１０．１ｍｍｏりを加え、室 温で１時間撹拌することによって脱保護を行った。該反応混合物のｐｉ−ｔを、 最初に１５％水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ＝７まで加え、次いで炭酸ナトリウ ム飽和溶液を所望のｐＨに達するまで加えることによって〜１０に調整した。得 られた濁りのある水溶液を抽出した（２ＸＥｔＯＡｃ）。有機抽出物をまとめて 洗浄しくｌｘブライン）、乾燥しくＮａ２５Ｏ４）、績過し、真空下で濃縮する と、脱保護されたヒドロキシルアミンが得られた（０．２６ｇ、１００％）。
該ヒドロキシルアミンをそれ以上精製せずに無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、イ ソシアン酸トリメチルシリル（２７３ｍｍｏｌ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。
該反応混合物は、薄層クロマトグラフィーによって１時間後に反応が完了したと 判断されたため、過剰量の塩酸水溶液（５ｍｌ。
１０％ＭＣＩ）を加えて反応を停止させた。該二相溶液をブラインとＥｔＯＡＣ との間で分配した。有機層を回収して洗浄しくＩＸブライン）、乾燥しくＮａ２ ５Ｏ４）、濾過し、真空下で濃縮すると表題の化合物が得られた。アセトン／メ タノールからの再結晶化によって分析試料を得た（０．１５ｇ、４９％）。融点 １８２．５〜１８４℃、分解を伴う。’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、Ｄ 　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｓ　）；９．８７　（ＩＨ，ｓ）、９．４６　（ＬＨ，ｓ）、 ７．２７−７．４３　（５Ｈ，ｍ）　、７．１５　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　 、７．　０３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、６．　７３（２Ｈ，ｓ）　、６． 　２５　（ＬＨ，ｍ）　、６．　４０　（２Ｈ。
Ｓ）、４、１　１　（２Ｈ，ｓ）　；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”〜３０２、（Ｍ　＋　 Ｎ　Ｈ４）　”＝　３１９゜ＣｌｓＮ　ｌｓＮ　！０４の分析計算値：Ｃ，５９ ，８０；Ｈ，５，０２；Ｎ、１３．９５゜分析測定値：Ｃ，５９，８５；Ｈ，５ ，０８：Ｎ、１４．００゜実施例２ 無水ＴＨＦ　（９０ｍｌ）中のｍ−フェノキシ安息香酸（６，０６ｇ、２８．２ ９ｍｍｏｌ）溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。該溶液に、触媒量のジメチ ルホルムアミド（ＤＭＦ）（３滴）とジクｏｏメタン（２０ｍｌ）中の塩化オキ サリル（４，９４ｍ１．５６．５８ｍｍｏりとを加えた。添加終了後、冷却浴を 除去し、該反応溶液を１時間撹拌し、揮発性物質を真空下で除去し、残渣をクロ ロホルム（１００ｍｌ）に溶解し、真空下で濃縮して（３サイクル）、対応する 酸塩化物を得た。該物質はそれ以上精製せずに使用した。
ジク“ロロメタン（９０ｍｌ）中のエタノールアミン（３゜４２ｍ１．５６．５ ８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５，９２ｍ１，４７．４４ｍｍｏｌ）ｃ７ ）溶液に、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の前記酸塩化物を加えた。該反応混合 物を室温で０．５時間撹拌し、１０％ＭＣＩ水溶液に混入した。得られた二相溶 液を抽出した（２×ジクロロメタン）。有機抽出物をまとめて逐次洗浄しくｌＸ ＮａＨＣＯ３飽和溶液、１×ブライン）、乾燥しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、濾 過し、真空下で濃縮すると、対応するアミドが濃厚な油状物質として得られた（ ８．２０ｇ、１１３％）。この物質はそれ以上精製せずに使用した。
実施例１の変換方法に従って、但し前述のように調製したアミド（３，０４ｇ、 １４．１９ｍｍｏｌ）を用いて、クロマトグラフィー精製（２５０ｇシリカゲル 、２０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）後に所望の二保護Ｎ−ヒドロキシルアミンを得た （３．８５ｇ、５７％）。
二保護Ｎ−ヒドロキシルアミン（１１，９４ｇ、２５゜２ｍｍｏｌ）の脱保護を 行い、得られたＮ−ヒドロキシルアミンを前述のようにＴＭＳＮＣＯで処理する と、メタノール：ＥｔＯＡｃからの再結晶化後に表題の化合物が得られた（３． ５５ｇ、４５％）。融点１８２．５〜１８４℃、分解を伴う。’ＨＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ、）；９．８２　（ＩＨ，ｓ）　、８．５２　（ＩＨ， ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．６１　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝８．１．１）、７．３８−７ ．５２　（４Ｈ，ｍ）　、７．１８　（２Ｈ，ｍ）　、７゜０３　（２Ｈ，ｄｑ 、Ｊ＝７．１．１．１．Ｈｚ）　、６．３３　（２Ｈ，ｓ）　、３．３７−３． ５３　（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）“＝３１６、（Ｍ＋ＮＨ４）　′″＝３３ ３゜Ｃｌ８Ｈ１７Ｎ３０４の分析計算値：Ｃ，ｅｏ、９５；Ｈ，５，４３；Ｎ、 １３．３３゜分析測定値：Ｃ，６０，９０；Ｈ，５゜４５；、Ｎ、１３．３１゜ 実施例３ 実施例１の手順で、但し３−フェノキシアニリンの代わりに３−ベンジルオキシ アニリンを使用して表題の化合物を得た。融点１７７〜１７８℃、分解を伴う。
ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）；　９．８２　（ＬＨ。
ｓ）　、８．　５２　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、７．　６１　（ＩＨ，ｄｔ 、Ｊ＝８．　８．　１．　１．　１）、７．　３８−７．５２　（４Ｈ，ｍ）　 、７．　１８　（２Ｈ，ｍ）　、７．　０３　（２Ｈ。
ｄＱ、Ｊ＝７．７，１，１．　１．Ｈｚ）　、６．３３　（２Ｈ。
Ｓ）　、３．　３７−３．　５３　（４Ｈ，ｍ）　；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）畢＝３１ ６、（Ｍ十ＮＨ，）“＝３３３゜Ｃ＋ｓＨ＋ｙＮ３０４の分析計算値コＣ，６０ ，９５：Ｈ，５，４３；Ｎ、１３゜３３゜分析測定値：Ｃ，６０，９０；Ｈ，５ ，４５；Ｎ。
１３．３１゜ 実施例４ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［（（Ｎ−メチル−（３−フェノキシフェニル）アミノ） カルボニル）メチル］尿素の製造ステップ１：Ｎ−メチル−４−フェノキシアニ リンの製造トルエン（２００ｍｌ）中の４−フェノキシアニリン（１０ｇ、５４ ．０ｍｍｏｌ）及びギ酸エチル（２２ｍｌ。
２７０ｍｍｏｌ）の溶液を還流で１８時間加熱し、揮発性物質を真空下で除去し て対応するホルムアミド誘導体を得た。得られた油状物質を無水ＴＨＦ　（１１ ５ｍｌ）に溶解し、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（２，０５ｇ。
１０８ｍｍｏりの懸濁液に滴下した。添加速度は一定の還流が維持されるように 調整した。該反応混合物をホルムアミドの添加終了後１時間にわたり再還流させ 、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２，０５ｍ　ｌ）と１５％ＮａＯＨ水溶液（２，０５ ｍ１）と８２０　（６，１５ｍ１）とを逐次添加して反応を停止させた。得られ たスラリーを１時間撹拌し、セライトパッドで濾過した。濾液を乾燥しくＮａ＊ ５０４）、濾過し、真空下で濃縮すると表題のアニリンが油状物質として得られ た。この物質はそれ以上精製せずに使用した。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）；７．２３　７゜３１　（２Ｈ，ｍ） 　、６．９０−７．０３　（５Ｈ，ｍ）　、６゜６０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ ）　、ｃａ、３．６２　（ＩＨ。
ｂｒ　ｓ）　、２．８３　（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”−２００、（Ｍ＋ ＮＨ４）”＝２１７゜ （３−フェノキシフェニル）アミノ）カルボニル）メチル］尿素の製造 実施例１の手順で、但し３−フェノキシアニリンの代わりに前記ステップ１で調 製した４−フェノキシアニリンを用いて表題の化合物を製造した。融点１４７〜 １４８℃。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）；　９．０２（ＩＨ，ｓ）　、７ ．４３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３４　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈ ｚ）　、７．１８　（ＬＨ。
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．０５　（４Ｈ，ｂｒ　ｔ、Ｊ＝７゜５Ｈｚ）　、６．２ ７　（２Ｈ，ｓ）　、３．８７　（２Ｈ，ｂｒｓ）　、３．１６　（３Ｈ，ｂｒ 　ｓ）；ＭＳ　（Ｍ十Ｈ）”＝３１６、（Ｍ＋ＮＨ４）”＝３３３゜Ｃ＋ｓＨ＋ ｖＮ　ａＯａノ分析計算値：Ｃ，６０，９５；Ｈ，５，４３；Ｎ、１３．３３゜ 分析測定値：Ｃ，６０，６２，Ｈ，５，４８；Ｎ、１３．２４゜ 実施例５ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［（（Ｎ−メチル−（３−フェノキンフェニル）アミノ） カルボニル）メチル］尿素及びＮ−フェノキシフェニル）アミノ）カルボニル） メチル］尿素の製造 ステップ１：Ｎ−メチル−３−フェノキシアニリンの製造実施例４、ステップ１ の手順で、但し４−フェノキシアニリンの代わりに３−フェノキシアニリンを用 いて表題の化合物を得た。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ　ｓ）ニア、 ２５−７．３７　Ｃ２Ｈ，ｍ）　、７．００−７．１４（４Ｈ，ｍ）、６．２７ −６．３８　（３Ｈ，ｍ）　、ｃａ。
３．７３　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）　、２．８０　（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ） ”＝２００、（Ｍ十ＮＨ４）”＝２１７゜ステップ２：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［ （（Ｎ−メチル−（３−フェノキシフェニル）アミノ）カルボニル）メチル］尿 素の製造 実施例１の手順で、但し前記ステップ１の生成物を用いて表題の化合物を製造し た。融点１０９．５〜１１２℃。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）：　９．２３（ＩＨ，ｓ）　、７． ３９−７．４７　（３Ｈ，ｍ）　、７．０２−７．２２　（６Ｈ，ｍ）　、６． ２８　（２Ｈ，ｓ）　、３゜９２　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、３．１８　（３Ｈ，ｂ ｒｓ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）　’＝３１６、（Ｍ十ＮＨ４）’＝３３３゜Ｃｌ８Ｈ １７Ｎ３０４の分析計算値：Ｃ，６０，９５：Ｈ，５，４３；Ｎ、１３．３３゜ 分析測定値：Ｃ，６０，６８；Ｈ，５゜４４；Ｎ、１３．３０゜ ステップ３：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎｏ−メチル−Ｎ−［（（Ｎ−メチル−（３−フ ェノキシフェニル）アミン）カルボニル）メチル］尿素の製造 前記ステップ２の手順に従って、但しＴＭＳＮＣＯの代わりにＮ−メチルイソシ アナート（Ｍｅ−ＮＧＯ）を用いて非晶質固体物質形態の表題の化合物を得た。
ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）：　９．１８　（ＩＨ。
ｓ）　、７．３９−７．４７　（３Ｈ，ｍ）　、６．９３−７゜２２　（６Ｈ， ｍ）　、６．７９　（ＩＨ，ｂｒ　ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３．９３　（２Ｈ，ｂｒ 　ｓ）　、３．１８　（３Ｈ，ｂｒＳ）　、２．５８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”＝３３０、（Ｍ　十Ｎ　Ｈ４）“＝３４７゜Ｃｌ７Ｈ１ ，Ｎ３０ａ　（０，５０Ｈ２０）の分析計算値：Ｃ，６０，３４；Ｈ。
５．９６：Ｎ、１２．４１゜分析測定値：Ｃ，６０，８５、Ｈ，５，７７；Ｎ、 １２．０５゜ 実施例６ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［（（Ｎ−フェニルメチル−（４−ブロモフェニル）アミ ノ）カルボニル）メチル］尿素の製ステップトＮ−ベンジルー４−ブロモアニリ ンの製造無水ＴＨＦ中のＮ−ベンゾイル−４−ブロモアニリン（５，０４ｇ、１ ８．３ｍｍｏ　１）の溶液にＢＨ３ＴＨＦ複合体溶液（５４，４ｍｌ、５４．４ ｍｍｏｌ）をゆワくり加えた。得られた溶液をゆっくりと還流状態にし、１゜５ 時間還流状態を維持した。室温に冷却した後、メタノール（５４ｍｌ）中ＩＭ　 ＨＣＩを加え、得られた混合物を還流で１時間加熱した。該反応混合物を冷却し １．１０％ＨＣ１に混入し、抽出した（１ｘＥｔ２０）。濃縮水酸化アンモニウ ムを加えて水性層をｐＨ−１２まで塩基性化し、抽出した（２ｘＥｔＯＡｃ）。
有機抽出物をまとめて洗浄しく１×ブライン）、乾燥しくＮ　ａ　２Ｓ　０４） 　、濾過し、真空下で濃縮すると、ベンジルブロモアニリンが褐色のワックス状 固体物質として得られた。クロマトグラフィー精製（１５０ｇシリカゲル、１０ ％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により、生成物が薄い赤色の固体物質として得られた（ ２．７ｇ、５６％）。融点４９℃。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ。
ＣＤＣＩＡ）；　７．２５　７．３９　（５Ｈ，ｍ）、７．２３　（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝９Ｈｚ）　、６．５０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ’）　、４．　３１　（２ ８，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、４．　１８（ＩＨ，ｂ　ｒ　ｓ）　；　ＭＳ　（Ｍ＋ Ｈ）”＝２６２／２６４゜実施例１の手順で、但し３−フェノキシアニリンの代 わりに前記ステップ１の生成物を用いて表題の化合物を製造した。融点：８６℃ で軟化し、８８〜８９℃で融解する。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）：９．３１（ＩＨ，ｓ）　、７．５ ６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７゜１３−７．３２　（７Ｈ，ｍ）　、６． ３１　（２Ｈ，ｓ）　、４゜８６　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、３．９２　（２Ｈ，ｂ ｒ　ｓ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）’＝３７８／３８０、（Ｍ＋ＮＨ４）”＝３９５／ ３９７゜Ｃ＋ｓＨ＋ｓＮ　、０３Ｂｒ　（０，５０Ｈ２０）の分析計算値：Ｃ， ４９，６２：Ｈ，４，４２；Ｎ、ｉｏ。
８５゜分析測定値・Ｃ，４９，９３；Ｈ，４，４２；Ｎ。
１０．８５゜ 実施例７ −（４−ブロモフェニル）アミノ）カルボニル）メチル］実施例１の手順で、但 し３−フェノキシアニリンの代わりに、Ｎ−（２−チェニル）メチル−４−ブロ モアニリン（実施例６、ステップ１の方法で対応する４−ブロモアニリンのアミ ドから製造）を用いて表題の化合物を得た。融点９４〜９８℃。’ＨＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｏ）；　９．３１　（ＩＨ，ｓ）　、７．６１　（２Ｈ ，ｄ。
Ｊ＝９Ｈｚ）　、７．４２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．ＩＨｚ）、７．１３　（２ Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、６．９０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）　、６． ８３　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）　、６゜３１　（２Ｈ，ｓ）、４．９６　（２Ｈ，ｂ ｒ　ｓ）、３．８６　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”＝３８４／３８ ６、（Ｍ＋ＮＨ４）”＝４０１／４０３゜Ｃ、、Ｈ目Ｎ、０３ＢｒＳ　（０，５ ０Ｈ２０）の分析計算値：Ｃ，４２，７６；Ｈ，３，８４；Ｎ、１０．６８゜分 析測定値：Ｃ，４３゜１１；Ｈ，３，７６；Ｎ、ｔｏ、２５゜実施例８ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ゛　−メチル−Ｎ−［（（Ｎ−チェシー２−イルメチル−（ ４−ブロモフェニル）アミノ）カルボ実施例７の手順で、但しＴＭＳ−ＮＧＯの 代わりにＭｅ−ＮＧＯを用いて表題の化合物を製造した。融点７６〜７９．５° Ｃ，’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）：９．２４　（ＩＨ，ｓ）、７ ．６１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、７．４２　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．ＩＨ ｚ）　、７．１３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、６．９０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ ＝５．３Ｈｚ）　、６．８３　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）　、４．９８（２Ｈ，ｂｒ　 ｓ）　、３．８４　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）　、２゜５７　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）　′″＝３９８／４００、（Ｍ＋ＮＨｎ）　”＝４１５／ ４１７゜Ｃ、、Ｈ，６ＮｓＯ３ＢｒＳ　（０，２５ＨｚＯ）の分析計算値：Ｃ， ４４゜７３；Ｈ，４，１３；Ｎ、１０．４３゜分析測定値：Ｃ１４５，２８：Ｈ ，４，３４；Ｎ、９．６６゜実施例９ 実施例１の手順で、但し３−フェノキシアニリンの代わりにＮ−メチル−３−ベ ンジルオキシアニリン（実施例３の方法で対応するアニリンから製造）を用いて 表題の化合物を製造した。融点１６２〜１６３℃。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯｄｇ）；　９．２２　（ＬＨ，ｓ）、７．３３−７．５０　（６Ｈ，ｍ ）　、６．９８−７．０５（２Ｈ，ｍ）　、６．９１　（２Ｈ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）、６．２８　（２Ｈ，ｓ）、５．１３　（２Ｈ，ｓ）、３゜９１　 （２Ｈ，ｂｒ　ｓ）　、３．０７　（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）’＝３３０゜ ＣＩ７ＨＩＯＮ　３０４　（０，２５８２０）の分析計算値：Ｃ，６１，１６； Ｈ，５，８９；Ｎ、１２゜５８゜分析測定値：Ｃ，６１，３６；Ｈ，５，８６； Ｎ。
１２．５４゜ 実施例１０ 実施例１の手順で、但し３−フェノキシアニリンの代わりに４−フェノキシアニ リンを用いて表題の化合物を製造した。融点１８９．５〜１９０．５℃。ＩＨＮ ＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）　；　９．　７２　（ＬＨ，ｓ）　、９． 　５３　（ＩＨ，ｓ）　、８．　５２　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．　６４ 　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９）　、７．　３６　（２Ｈ，ｄｄ。
Ｊ＝８．　９Ｈｚ）　、７．　１７　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、６、　９４ 　（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、６．　４２　（２Ｈ，ｓ）、４．　１７　（２ Ｈ，ｓ）　；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”＝３０２、（Ｍ十ＮＨ４）”＝３１９゜ＣＩｓ Ｎ　ＩｓＮ　３０４の分析計算値：Ｃ，５９，８０；Ｈ，５，０２；Ｎ、１３． ９５゜分析測定値　Ｃ，５９，７４；Ｈ，５，０１；Ｎ、１３．８７゜実施例１ １ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［（（（トランス−４−（４−ブロモフェニル）ブドー３ −エン−２−イル）アミノ）カルボニル）メチル］尿素の製造 実施例１の手順で、但し４−フェノキシアニリンの代わりにトランス−２−アミ ノ−４−（４−ブロモフェニル）ブドー３−エンを用いて表題の化合物を製造し た。出発アミンはＤｅｌｌａｒｉａの方法で製造した（Ｄｅｌｌａｒｉａ、Ｊ、 Ｆ、；Ｓａｌ　ｌ　ｉｎ、に、Ｊ、、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、１９ ９０，３１．２６６１）。融点１７１〜１７２℃。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ＤＭＳｏ　ｄ６）　；　９．　４２　（ＩＨ，ｓ）　、７．　７６　（ＩＨ。
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．　５２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７、　３７　（ ２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、６．　４２−６．　４８（２Ｈ，ｍ）　、６．　３ １　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１６．　５．５Ｈｚ）　、４．５３　（ＩＨ，セクステ ット、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．　９７　（２Ｈ，ｓ）　、１．　２４　（３Ｈ， ｄ、Ｊ＝６゜５Ｈｚ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”＝３４２／３４４、　（Ｍ＋　ＮＨ ４）”＝３５９／３６１゜ＣＩ３ＨＩｓＮ　３０３Ｂ　ｒの分析計算値：Ｃ，４ ５，６３；Ｈ，４，７１；Ｎ、　１２．２８゜分析測定値：Ｃ，４５，８９；Ｈ ，４，７０；Ｎ、１１．６１゜ 実施例１２ 実施例１の手順で、但し４−フェノキシアニリンの代わりにトランス−２−アミ ノ−４−（３−フェノキシフェニル）ブドー３−エンを用いて表題の化合物を製 造した。出発アミンはＤｅｌｌａｒｉａの方法で製造した（Ｄｅｌｌａｒｉａ、 Ｊ、Ｆ、；５ａｌｌｉｎ、に、Ｊ、、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ−Ｌｅｔｔ、１９ ９０，３１．２６６１）。
融点１５０〜１５１℃。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｏ）；　９．４ ０　（ＩＨ，ｓ）　、７．７４　（ＬＨ。
ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）　、７．３０−７．４２　（３Ｈ，ｍ）、７．１０−７． ２２　（２Ｈ，ｍ）　、６．９７−７．０７（３Ｈ，ｍ）　、６．８８　（ＩＨ ，ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．４７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ）　、６ ．４３　（２Ｈ，Ｓ）　、６．２７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１５．５．６Ｈｚ）、 ４．５３　（ＩＨ，セクステット、Ｊ＝６．５Ｈｚ）　、３゜９７　（２Ｈ，ｓ ）　、１．２４　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”＝３５６ 、（Ｍ十ＮＨ４）”＝３７３゜Ｃ＋ｅＨ２１Ｎ　３０４の分析計算値：Ｃ，６４ ，２１、Ｈ，５゜９６；Ｎ、１１．８２゜分析測定値：Ｃ，６４，２９；Ｈ。
６．０４　；Ｎ、１１．８０゜ 実施例１３ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［（（（シス−４−（４−ブロモフェニル）ブドー、３− エン−２−イル）アミノ）カルボニル）メチル］尿素の製造 実施例１の手順で、但し４−フェノキシアニリンの代わりにシス−２−アミノ− ４−（３−フェノキシフェニル）ブドー３−エンを用いて表題の化合物を製造し た。出発アミンはＤｅｌｌａｒｉａの方法で製造した（Ｄｅｌｌａｒｉａ、Ｊ、 Ｆ、；５ａｌｌｉｎ、に、Ｊ、、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、１９９０ ．３１．２６６１）ｏ融点１４２〜１４３℃。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭ Ｓｏ　ｄａ）；９．３７　（ＬＨ，ｓ）　、７．７８　（ＩＨ。
、７．１０−７．１８　（２Ｈ，ｍ）　、７゜０４　（１，５Ｈ。
ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）　、６．８７−６．９５　（２Ｈ，ｍ）、６．４１　（２ Ｈ，ｓ）　、６．３８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）　、５．５９　（ＩＨ，ｄ ｄ、Ｊ＝１２．１０Ｈｚ）　、４．８３　（ＩＨ，ｂｒ　セフステラｈ、Ｊ＝６ ．５Ｈｚ）　、３゜９０　（２Ｈ，ｓ）、１．１５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈ ｚ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）　′″＝３５６、（Ｍ十ＮＨ４）“＝３７３゜Ｃｌ９８ ２１Ｎ３０４の分析計算値：Ｃ，６４，２１；Ｈ，５゜９６；’Ｎ、１１．８２ ゜分析測定値：Ｃ，ｅａ、８１；Ｈ。
５．　８７；Ｎ、１１．　６１゜ 実施例１４ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（（４−ブロモフェニルアセチル）−Ｎ−メチル ）アミノ）エチル］尿素の製造実施例２の手順で、但し３−フェノキシベンゾエ ートの代わりに４−ブロモフェニルアセテートを使用し、エタノールアミンの代 わりにＮ−メチルエタノールアミンを使用して表題の化合物を製造した。融点１ ３４〜１３５℃。ｌＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）；９．４８（０， ５Ｈ，ｓ）　、９．１３　（０，５Ｈ，ｓ）　、７．４６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ ｚ）　、７．１６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．３７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝ ８Ｈｚ）　、６．３８（ＩＨ，ｓ）　、６．２９　（ＩＨ，ｓ）　、３．６８　 （２Ｈ。
ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）　、３．５０　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１３．５．４．５Ｈ ｚ）　、３．４４　（２Ｈ，ｓ）　、３．０（１，５Ｈ，ｓ）　、２．８　（１ ，５Ｈ，ｓ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）　’＝３３０／３３２、（Ｍ＋ＮＨ４）　”＝ 　３４７／　３４９゜ＣＩ！ＨＩＩＩＮ３０３Ｂ　ｒの分析計算値：Ｃ，４３， ６５；Ｈ，４，８８；Ｎ、１２．７３゜分析測定値：Ｃ，４４゜０２：Ｈ，４， ９４；Ｎ、１２．５９゜実施例１５ 実施例２の手順で、但しエタノールアミンの代わりにＮ−メチルエタノールアミ ンを使用して粘稠油状物質を得ることにより表題の化合物を製造した。ＩＨＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）；　９．２３　（ＩＨ，ｓ）　、７゜３８ −７．４８　（３Ｈ，ｍ）　、７．０９−７．２１　（２Ｈ。
ｍ）、６．９０−７．０７　（４Ｈ，ｍ）　、６．２９　（２Ｈ。
ｓ）、３．６０　（３Ｈ，ｂｒ　ｓ）、３．４５　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、２．９ ３　（１，５Ｈ，ｂｒ　ｓ）、２．８７（１，５Ｈ，ｂｒ　ｓ）：ＭＳ　（Ｍ＋ Ｈ）”＝３３０、（Ｍ＋ＮＨ４）”＝３４７゜ＣＩ？Ｈ１ｌＩＮ！０４　（０， ２５ＨｚＯ）の分析計算値：Ｃ，６１，１６；Ｈ，５，８９；Ｎ。
１２．５９゜分析測定値：Ｃ，６０，７７；Ｈ，５，８８＋Ｎ、１２．３９゜ 実施例１６ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（３−メトキシベンゾイル）実施例２の手順で、 但し３−フェノキシベンゾエートの代わりに３−メトキシベンゾエートを使用し て表題の化合物を製造した。融点１４９〜１５０℃。ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ 、ＤＭＳＯｄｓ）；９．３３　（ＬＨ，ｓ）、８．４６　（ＩＨ，ｂｒ　ｔ、Ｊ ＝４．５Ｈｚ）、７．３３−７．４２　（３Ｈ，ｍ）　、７．０７　（ＩＨ，ｄ ｔ、Ｊ＝８゜２．５．２．５Ｈｚ）、６．３３　（２Ｈ，ｓ）、３．７１（３Ｈ ，ｓ）　、３．５０　（２Ｈ，ｍ）　、３．４５　（２Ｈ。
ｍ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”＝２５４、（Ｍ　＋　Ｎ　Ｈ４）　”＝　２７１゜Ｃ ＩＩＨ１５Ｎ３０４の分析計算値：Ｃ，５２，１７；Ｈ。
５．９７；Ｎ、１６．５９゜分析測定値：Ｃ，５１，９５、Ｈ，５，８７；Ｎ、 １６．１８゜ 実施例１７ 実施例２の手順で、但し３−フェノキシベンゾエートの代わりに４−メトキシベ ンゾエートを使用して表題の化合００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）；　９．３３　（ ＩＨ，ｓ）、８．３４　（ＩＨ，ｂｒ　ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．８０（２Ｈ ，ｄ、Ｊ＝９．　５）　、６．９８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９゜５Ｈｚ）、６、３２ 　（２Ｈ，ｓ）　、３．８１　（３Ｈ，ｓ）　、３、　４８　（２Ｈ，ｍ）　、 ３．　４１　（２８，ｍ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”＝２５４、（Ｍ十ＮＨ４）”＝ ２７１゜Ｃｌ）（＋５Ｎｓ０４の分析計算値：Ｃ，５２，１７；Ｈ，５，９７， Ｎ。
１６．５９゜分析測定値：Ｃ，５１，９６；Ｈ，５，９８、Ｎ、１６．　０９゜ 実施例１８ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（４−ブトキシベンゾイル）アミノ）エチル］尿 素の製造 実施例２の手順で、但し３−フェノキシベンゾエートの代わりに４−ブトキシベ ンゾエートを使用して表題の化合物を製造した。融点１５６〜１５７℃。ＩＨＮ ＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）：　９．３３　（ＩＨ，ｓ）、８．３２ 　（ＩＨ，ｂｒ　ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．７８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．５）、 ６．９８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９゜５Ｈｚ）　、６．３３　（２Ｈ，Ｓ）　、４． ０３　（２Ｈ，ｔ。
Ｊ＝６Ｈｚ）　、３．４８　（２Ｈ，ｍ）　、３．４１　（２Ｈ。
ｍ）　、１．７１　（２Ｈ，ペンチット、Ｊ＝８Ｈｚ）、１゜４５（２Ｈ，セク ステット、Ｊ＝８Ｈｚ）　、０．９４　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）；ＭＳ　（Ｍ ＋Ｈ）”＝２９６゜Ｃ１４）（ｉ＋ｒ’Ｊｓｏ４の分析計算値：Ｃ，５６，９４ ；Ｈ，７，１７；Ｎ、１３．８４゜分析測定値：Ｃ，５６，５９；Ｈ，７゜１４ ＋Ｎ、１３．　８４゜ 実施例１９ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［（（３−ブトキシベンゾイル）アミノ）エチル］尿素の 製造 ＴＨＦ　（３００ｍｌ）中のエチル３−ヒドロキシベンゾニー）　（１５ｇ、９ ０．３ｍｍｏｌ）及びＮ−ブチルヨーシト（２０，５ｍｌ、１８０．５ｍｍｏｌ ）を、窒素雰囲気下でＮａＨ（９７％、３．３５ｇ、１３５．４ｍｍｏ　１）の 室温ＴＨＦ　（５００ｍｌ）溶液に加えることにより、３−ブトキシベンゾエー トを調製した。得られた溶液にヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ、３１． ５ｍｌ、１８０．５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を還流で１時間加熱し、 室温に冷却し、揮発性物質を真空下で除去した。
得られた油状物質をエタノール（３００ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（３ ，６ｇ、１８０．５ｍｍｏ　１）を水（１００ｍｌ）中で加えた。エステルの加 水分解は室温で１時間後に完了した。揮発性物質を真空下で除去し、得られたス ラリーを１０％ＨＣＩ水溶液でｐＨ＝２まで酸性化し、抽出した（２ＸＥｔＯＡ ｃ）。有機抽出物をまとめて洗浄しく１×ブライン）、乾燥しくＮａｚＳＯ，） 、濾過し、真空下で濃縮して淡黄色の固体物質を得た。表題の化合物は、実施例 ２の手順で、但し３−フェノキシベンゾエートの代わりに３−ブトキシベンゾエ ートを用いて操作することにより得られた。融点１５３．５〜１５４．５℃。ｌ ）（ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）；　９．３２（ＩＨ，ｓ）、８． ４３　（ＩＨ，ｂｒ　ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）　、７．３３−７．４２　（３Ｈ， ｍ）　、７．０７　（ＩＨ。
ｄｔ、Ｊ＝８．２．５．２．５Ｈｚ）　、６．３３　（２Ｈ。
ｓ）　、４．０１　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、３．４８　（２Ｈ，ｍ）、３ ．４３　（２Ｈ，ｍ）、１．７１　（２Ｈ，ｂｒペンチット、Ｊ＝８Ｈｚ）　、 １．４５　（２Ｈ，ｂｒ　セクステット、Ｊ＝８Ｈｚ）　、０．９４　（３Ｈ， ｔ＋　Ｊ＝８Ｈｚ）：ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）’＝２９６、（Ｍ＋ＮＨ４）”＝３１３ （弱）。Ｃｌ４Ｈ２１Ｎ３０４の分析計算値：Ｃ，５６，９４、Ｈ，７，１７； Ｎ、１３．８４゜分析測定値：Ｃ０５６、８８；Ｈ，７，１７；Ｎ、１４．　１ ６゜実施例２Ｏ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（４−クロロベンゾイル）アミノ）エチル］尿素 の製造 実施例２の手順で、但し３−フェノキシベンゾエートの代わりに４−クロロベン ゾエートを使用して表題の化合物を製造した。融点１７２〜１７３℃。ＩＨＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）；　９．３３　（ＩＨ，ｓ）　、８゜４６　 （ＩＨ，ｂｒ　ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．８３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．５）　 、７．５３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．５）、６．３２　（２Ｈ，ｓ）、３．５０　 （２Ｈ，ｍ）、３．４３　（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”＝２５４、（Ｍ＋ ＮＨ４）今＝２７１゜Ｃ＋ｏＨ＋ｚＮｓＯｓＣＩ　（０，２０８！Ｏ）の分析計 算値：Ｃ，４５，９７：Ｈ，４，７８；Ｎ、１６．０８゜分析測定値：Ｃ，４５ ，９９；Ｈ，４，３０；Ｎ、１６゜Ｏ３゜ 実施例２１ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（（（３−フェノキシベンゾ実施例２の手順で、但 し２−アミノエタノールの代わりに３−アミノプロパツールを使用して表題の化 合物を製造した。融点１３５．５〜１３８℃。’ＨＮＭＲ（３ＱＱＭＨｚ、ＤＭ ＳＯ−ｄｓ）：　９．２５　（ＩＨ，ｓ）　、８゜５０　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈ ｚ）　、７．６３　（ＩＨ，ｄｔ。
Ｊ＝８．１．１）　、７．３８−７．５２　（４Ｈ，ｍ）　、７゜１８　（２Ｈ ，ｍ）　、７．０３　（２Ｈ，ｄｑ、Ｊ＝７．１゜１、ＩＨｚ）　、６．３０　 （２Ｈ，ｓ）　、３．３７　（２Ｈ。
ｔ、Ｊ＝７．５）　、３．２５　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．５）、１．７３（２Ｈ， ペンチット、Ｊ＝７．５）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”＝３３０、（Ｍ＋ＮＨ４）’＝ ３４７゜Ｃｌ７８１９Ｎ３０４　（０、２５Ｈ２０）の分析計算値：Ｃ，６１， １６；Ｈ。
５．８９；Ｎ、１２．５９゜分析測定値：Ｃ，６１，０７、Ｈ，５，７９；Ｎ、 １２．７４゜ 実施例２２ 実施例２の手順で、但し２−アミノエタノールの代わりに４−アミノブタノール を使用して表題の化合物を製造した。融点１３１〜１３３℃。’ＨＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ。
ＤＭＳＯｄａ）；　９．２０　（ＩＨ，ｓ）　、８．５０　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５ Ｈｚ）　、７．６３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８）、７．３８−７．５２　（４Ｈ，ｍ ）　、７．１８　（２Ｈ，ｂｒｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０３　（２Ｈ，ｂｒ 　ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）　、６．３２　（２Ｈ，ｓ）　、３．３７　（２Ｈ。
ｂｒ　ｍ）、３．２３　（２Ｈ，ｂｒ　ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．５０　（４Ｈ， ｂｒ　ｍ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”＝３４４、ＣＭ＋ＮＨ４）　”＝３６１　（弱 ）。Ｃ＋ａＨｚ＋ＮｓＯ＜　（０，２５８２０）の分析計算値：Ｃ，６２，９６ ：Ｈ，６，１６：Ｎ、１２．２４゜分析測定値：Ｃ，６２，５２；Ｈ，６゜１６ ；Ｎ、１２．０８゜ 実施例２３ 実施例２６の手順で、但しＮ−トリメチルシリルイソシアネートの代わりにＮ− メチルイソシアネートを使用して表題の化合物を製造した。融点１７５〜１７７ ℃。ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）；　９．１８　（ＩＨ，ｓ） 　、８．４８　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、７．６３（ＩＨ，ｄ／、Ｊ＝８） 　、７．３８−７．５２　（４Ｈ，ｍ）、７．１８　（２Ｈ，ｍ）　、７．０５ 　（２Ｈ，ｄｑ、Ｊ＝７゜１．１．ＩＨｚ）、６．８３　（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝６Ｈ ｚ）、３．３４　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５）　、３．２５　（２Ｈ，Ｑ。
Ｊ＝７．５）　、２．５８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、１゜７３（２Ｈ，ペ ンチット、Ｊ＝７．５）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）毒＝３４４゜ＣｌｓＨ２＋Ｎ、０４ の分析計算値：Ｃ，６２，９６；Ｈ，６，１６；Ｎ、１２．２４゜分析測定値： Ｃ１６２，５２；Ｈ，６，１４；Ｎ、１２．０８゜実施例２４ 実施例２の手順で、但しＮ−トリメチルシリルイソシアネートの代わりにＮ−メ チルイソシアネートを使用して表題の化合物を製造した。融点１６１〜１６２． ５℃Ｏ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）：　９．２２（ＩＨ，ｓ）　 、８．４８　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、７゜６３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８）　 、７．　３８−７．　５２　（４Ｈ。
ｍ）、７．　１８　（２Ｈ，ｍ）、７．　０５　（２Ｈ，ｄｑ、Ｊ＝７．　１． 　１．　１Ｈｚ）　、６．　８７　（ＩＨ，Ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、３．　３７− ３．　５２　（４Ｈ，ｍ）　、２．　５８　（３Ｈ。
ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”＝３３０、　（Ｍ＋ＮＨ４）″＝３４ ７゜Ｃ＋ｔＨ＋＊Ｎ　３０４の分析計算値：Ｃ，６２゜００；Ｈ，５，８１；Ｎ 、１２．７６゜分析測定値：Ｃ１６２、１０；Ｈ，６５，８６；Ｎ、１２．　７ ３゜実施例２５ 実施例２の手順で、但し３−フェノキシベンゾエートの代わりに３−（３−１− リフルオロメチルフェノキシ）ベンゾエートを使用して表題の化合物を製造した 。融点１２６〜１２８℃。’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　Ｄ　Ｍ　Ｓ 　Ｏ−ｄ　ｓ　）；９．２８　（ＩＨ，ｓ）、８．５２　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈ ２）　、７．５６−７．６７　（２Ｈ，ｍ）　、７．５２−７゜４７　（３Ｈ， ｍ）　、７．　１９−７．　３３　（３Ｈ，ｍ）　、６゜２８　（２Ｈ，ｓ）、 ３．　４７　（２Ｈ，ｍ）、３．　３７　（２Ｈ，ｍ）、１．７３　（２Ｈ，ペ ンチット、Ｊ＝７．５）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”＝３８４、（Ｍ十ＮＨ４）’＝４ ０１゜Ｃｌ７Ｈ＋ａＦｓＮ３０４の分析計算値：Ｃ，５３，２７；Ｈ，４゜２１ 　；Ｎ、１０．９．６゜分析測定値：Ｃ，５３，１０；Ｈ。
４、　２８；Ｎ、ｉｏ、８７゜ 実施例２６ Ｎ−ヒドロキシ〜Ｎ−［２−（（３−（４−クロロフェノキシ）ベンゾイル）ア ミノ）エチル］尿素の製造実施例２の手順で、但し３−フェノキシベンゾエート の代わりに３−（４−クロロフェノキシ）ベンゾエートを使用して表題の化合物 を製造した。融点１４６〜１４７℃。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）；　９．３１（ＩＨ，ｓ）　、８ ．５３　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、７゜６３　（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝７． ５Ｈｚ）、７．５２−７゜４３　（４Ｈ，ｍ）　、７．２１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ ＝’１．５゜３Ｈｚ）　、７．０６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）　、６゜３ ３　（２Ｈ，ｓ）、３．４８　（２Ｈ，ｍ）、３．４２　（２Ｈ，ｍ）　；ＭＳ 　ＣＭ＋Ｈ）”＝３５０、　（Ｍ＋ＮＨ４）”＝３６７゜Ｃ＋ｅＨ＋ｅＣＩ　Ｎ 　ｓｏ　ａの分析計算値：Ｃ，５４，９４；Ｈ，４，６１；Ｎ、１２．０１゜分 析測定値：Ｃ１５４、９０，；Ｈ，４、５８；Ｎ、１１．　５５゜実施例２７ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎｏ−メチル−Ｎ−［２−（（３−（４−クロロフェノキシ） ベンゾイル）アミノ）エチル］尿素の製造 実施例２６の手順で、但しＮ−）リメチルシリルイソシアネートの代わりにＮ− メチルイソシアネートを使用して表題の化合物を製造した。融点１５７〜１５８ ℃。′ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭ−８Ｏｄｓ）：　９．２４　（ＩＨ，ｓ） 　、８．５３　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、７．６３（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）、７．５２−７．４３　（４Ｈ，ｍ）　、７．２１　（ＩＨ，ｄｄ 、Ｊ＝７．５．３Ｈｚ）　、７．０６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）　、６． ８７　（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、３．５２−３．３８　（４Ｈ。
ｍ）　、２．５６　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”＝　３６４ 、（Ｍ＋ＮＨ４）”＝３８１゜０１□Ｈｔｓｃ　Ｉ　Ｎ　３０４（０，２５Ｈｔ Ｏ）の分析計算値：Ｃ，５５，４４：Ｈ。
５．０６：Ｎ、１１．４１．分析測定値：Ｃ，５５，７０゜；　Ｈｌ　５゜　０ ６；Ｎ、１１．　３４゜実施例２８ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾイル） アミノ）エチル］尿素の製造実施例２の手順で、但し３−フェノキシベンゾエー トの代わりに３−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾエートを使用して表題の化 合物を製造した。融点１６０〜１６２℃。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−′ｄｅ）；９．３１（ＩＨ，ｓ）　、８ ．５０　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、７゜５３　（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝７． ５Ｈｚ）、７．４２　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３５　（ＩＨ，ｂｒ 　ｓ）、７．１０−６．９６　（５Ｈ，ｍ）　、６．３３　（２Ｈ，ｓ）、３． ７７　（３Ｈ，ｓ）、３．４８　（２Ｈ，ｍ）、３．４０（２Ｈ，ｍ）；　ＭＳ 　（Ｍ＋Ｈ）””３４６ｏ　Ｃ＋ｔＨ＋ｅＮａＯ３の分析計算値：Ｃ，５９，１ ２；Ｈ，５，５５；Ｎ、１２．１７゜分析測定値：Ｃ，５９，０６，；Ｈ，５， ５２＋Ｎ、ｉｉ、９８゜ 実施例２９ 実施例２の手順で、但し３−フェノキシベンゾエートの代わりに３−（３，４− ジクロロフェノキシ）ベンゾエートを使用して表題の化合物を製造した。融点１ ５３〜１５６℃、’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）；　９゜３３　（ ＩＨ，ｓ）　、８．５４　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．６８　（ＩＨ，ｂｒ 　ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．６５　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、７．５３　（Ｉ Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３）　、７．２７　（ＩＨ ，ｄｄ。
Ｊ＝９．３Ｈｚ）　、７．０３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、６．３３　 （２Ｈ，ｓ）、３．７７　（３Ｈ，ｓ）、３゜４８　（２Ｈ，ｍ）　、３．４２ 　（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）奉＝３８４゜Ｃ１ｍＨ＋ｓＣ１ａＮ　３０４ の分析計算値：Ｃ，５０゜０２；Ｈ，３，９３；Ｎ、ｉｏ、９４゜分析測定値： Ｃ９５０，１５，、Ｈ，４，０２；Ｎ、１０．３４゜実施例３Ｏ Ｎ−ヒドロキシ＝Ｎ−［２−（（３−（３，５−ジクロ口フェノキシ）ベンゾイ ル）アミノ）エチル］尿素の製造実施例２の手順で、但し３−フェノキシベンゾ エートの代わりに３−　（３，５−ジクロロフェノキシ）ベンゾエートを使用し て表題の化合物を製造した。融点１６４〜１６６℃。　’ＨＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ、ＤＭＳＯｄ　６）　；　９゜３３　（ＩＨ，ｓ）　、８．５６　（ＩＨ，ｔ 、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．７０　（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）　、７．５５ （ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）　、７．５３　（ＬＨ，ｂｒｓ）、７．４０　（ ＩＨ，ｔ、Ｊ＝ｉ、５）、７．２９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．５．３Ｈｚ）　、 ７．１０　（２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝１．５Ｈｚ）　、６．３３　（２Ｈ，ｓ）　、３．７７　（３Ｈ，ｓ）、３ ．４８　（２Ｈ，ｍ）、３．４２　（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ　（Ｍ−ＣＨＮＯ）”＝ ３４１゜Ｃ＋ｇＨ＋ｓＣ１ｚＮ　ｓｏ　４の分析計算値：Ｃ，５０，０２；Ｈ， ３，９３；Ｎ、ｉｏ。
９４゜分析測定値：Ｃ，４９，８３；Ｈ，ａ、８３；Ｎ。
１０．８２゜ 実施例３１ 造 実施例２の手順で、但し３−フェノキシベンゾエートの代わりに３−（４−ｔ− ブチルフェノキシ）ベンゾエートを使用して表題の化合物を製造した。融点１０ ０〜１０２℃。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）；　９゜３１　（Ｉ Ｈ，ｓ）　、８．５３　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．５９　（ＬＨ，ｂｒ　 ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３９−７．５０　（４Ｈ，ｍ）　、７．１５　（Ｌ Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７゜５．３Ｈｚ）　、６．９７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ） 、６．３３　（２Ｈ，ｓ）、３．４８　（２Ｈ，ｍ）、３．４２（２Ｈ，ｍ）　 、１．２９　（９Ｈ，ｓ）：ＭＳ　（Ｍ十Ｈ）”＝３７２゜Ｃ，、Ｈ，６Ｃ］　 Ｎ３０４の分析計算値：Ｃ，５４゜９４　；Ｈ，４，６１；Ｎ、１２．０１゜分 析測定値：Ｃ１５４，９０；Ｈ，４，５８；Ｎ、１１．５５゜実施例３２ 実施例２の手順で、但しエタノールアミンの代わりに（Ｒ）　−（−）−２−ア ミノ−１−プロパツールを使用して表題の化合物を製造した。融点１５３．５〜 １５４℃。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＩｌｚ、ＤＭＳＯｄｏ）；　９．３１（ＩＨ，ｓ）　、８ ．３４　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７゜６１　（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝７． ５Ｈｚ）　、７．３８　７゜５０　（４Ｈ，ｍ）　、７．１７　（２Ｈ，ｂｒ　 ｔ、Ｊ＝６゜５）、７．０３　（２Ｈ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６゜３０ 　（２Ｈ，ｓ）　、４．２４　（ＩＨ，セプテット、Ｊ＝６゜（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝ ６．５Ｈｚ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”＝３３０、（Ｍ＋ＮＨ４）’＝３４７゜Ｃ＋ ｔＨ＋＊Ｎ３０４（０，２５Ｈ，Ｏ）の分析計算値：Ｃ，６１，１６，Ｈ，５， ８９；Ｎ、１２．５９゜分析測定値：Ｃ，６１，４２：Ｈ，５゜８１：Ｎ、１２ ．５６゜ 実施例３３ （ｄ、Ｉ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（（３−フェノキンベンゾイル）アミ ノ）プロプ−２−イル］尿素の製造実施例２の手順で、但しエタノールアミンの 代わりに１−アミノ−２−プロパツールを使用して表題の化合物を製造した。融 点１８９〜１９０℃。ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）　；　８．　 ８０　（ＩＨ，ｓ）　、８．　４８　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．　５９　 （ＩＨ，ｂｒ　ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．　４８　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７゜３８−７．　 ４５　（３Ｈ，ｍ）　、７．　１４−７．　２２　（２Ｈ。
ｍ）　、７．　０４　（２Ｈ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝７．　５Ｈｚ）　、６゜３０　（ ２Ｈ，ｓ）　、４．２７　（ＩＨ，セクステット、Ｊ＝６、　５Ｈｚ）　、３． 　１８−３．　３８　（２Ｈ，ｍ）　、０．　９８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．　５ Ｈｚ）　；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”＝３２９、（Ｍ十ＮＨ４）“＝３４７゜Ｃ＋ｖＨ ＋ｅＮ　ｓｏ　ａの分析計算値：Ｃ，６２，００：Ｈ，５，８１；Ｎ、１２．７ ６゜分析測定値：Ｃ，６１，７８：Ｈ，５，８５；Ｎ、１２゜７３゜ 実施例３４ 実施例２の手順で、但し３−フェノキシベンゾエートの代わりに４−フェニルベ ンゾエートを使用して表題の化合物を製造した。融点１６０〜１６２℃。’ＨＮ ＭＲ（３００ＭＨ２，ＤＭＳＯ−ｄｓ）；　９．　３６　（ＩＨ，Ｓ）　、８． 　５３　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、７．　９２　（２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝９Ｈｚ）　、７．　７２−７．　８　（４Ｈ，ｍ）　、７．　４９（２Ｈ， ｂｒ　ｔ、Ｊ＝７．５Ｈ２）　、７．　４０　（ＩＨ。
ｔ、Ｊ＝７．　５Ｈｚ）　、６．　３５　（２Ｈ，ｓ）　、３、４２−３．　５ ７　（４Ｈ，ｍ）　；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”＝３００、（Ｍ＋ＮＨ４）”＝３１７ ゜Ｃ＋ｓＨ＋ｔＮｓｏｓ　（０、１０Ｈ８０）の分析計算値：Ｃ，６３，８２； Ｈ，５，７６；Ｎ。
１３．９５゜分析測定値：Ｃ，６４，２６；Ｈ，５，７６Ｎ、１３．　５２゜ 実施例３５ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（３−フェニルメチルオキシベンゾイル）アミノ ）エチル］尿素の製造実施例２の手順で、但し３−フェノキシベンゾエートの代 わりに３−ベンジルオキシベンゾエートを使用して表題の化合物を製造した。融 点１８３〜１８５℃。ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）；　９．３３ 　（ＩＨ。
ｓ）　、８．４６　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、７．３０−７゜５０　（８Ｈ ，ｍ）　、７．１７　（１８，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．　３３　（２Ｈ， ｓ）、５．　１４　（２Ｈ，ｓ）、３゜３８−３．５４　（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ　 （Ｍ十〇）”＝３３０、（Ｍ＋ＮＨ，）“＝３４７゜ＣＩ　７　Ｎ　＋　＊　Ｎ 　ｓ　Ｏａの分析計算値：Ｃ，６２，００；Ｈ，５，８１；Ｎ、１２．７６゜分 析測定値：Ｃ，６２，４０；Ｈ，６，３７；Ｎ、１１．４９゜実施例３６ Ｎ−ヒドロキシ〜Ｎ−［２−（（５−フェノキシフラン−２−オイル）アミノ） エチル］尿素の製造ステップ１：５−フェノキシ−２−フロ酸の製造フラスコに ５−二トロー２−フロｌ酸（１５，０２ｇ、９５．６２ｍｍｏｌ）と無水エタノ ール（１００ｍｌ）と濃硫酸（１ｍｌ）とを充填し、−晩還流させム。該反応混 合物を冷却した後、揮発性物質を真空下で除去し、得られたスラリーを酢酸エチ ル中に入れ、逐次洗浄しく１ｘＮａＨＣＯ，；　ｌｘブライン）、乾燥しくＭｇ ５Ｏ４）、濾過し、真空下で濃縮すると、対応するエステルが淡黄色の固体物質 として得られた（１５゜３１ｇ、８７％）。該エステルはそれ以上精製せずに使 用した。
フラスコにＮａＨ（２，９ｇ、９６．７ｍｍｏｌ、８０％油中懸濁液）とジメチ ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２００ｍｌ）とを充填し、窒素でフラッシュした 。この溶液に、純フェノール（９，１ｇ１９６．７ｍｍｏ　１）を少しずつ加え た。該反応混合物をガスの発生が収まるまで窒素雰囲気下で撹拌した。該反応混 合物に、ＤＭＳＯ（１２０ｍｌ）中の５−二トロー２−フロ酸（１４，９２ｇ、 ８０゜６ｍｍｏｌ）溶液を加えて暗紫色の溶液を得た。この溶液は薄層クロマト グラフィーにより０．５時間後に反応を完了したと判断された。該反応混合物を ＮａＨＣＯ１飽和水溶液中に入れ、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出物 をまとめて洗浄しく３ＸＨ，Ｏ）、乾燥しくＭｇ５Ｏ＜）、濾過し、真空下で濃 縮すると、対応するフェノキシエステルがフェノールの混入した橙色がかった褐 色の液体として得られた（２１．　１１　ｇ、１１３％）。この物質はそれ以上 精製せずに使用した。
前記未精製フェノキシエステル（５ｇ、１８．３ｍｍ。
ｌ）をジオキサンに溶解し、反応が恒常的に濁るまで水を加えた。一定の窒素流 の下でＬ　ｓ　ＯＨ（ＨｚＯ）　（１，２３ｇ、２９．２６ｍｍｏｌ）を加えた 。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、水中に注いだ。得られた溶液をエーテ ルで抽出し、有機層を回収した。水性層をｐＨ〜１まで酸性化し、酢酸エチル（ ２×）で抽出した。有機抽出物をまとめて洗浄しく３ＸＨｚＯ）、乾燥しくＭｇ ５０４）、濾過し、真空下で濃縮すると、対応するフェノキシ酸が白色固体物質 として得られた。エーテル／ヘキサンからの再結晶化で純粋な表題化合物を得た （３．０５ｇ、８２％）。
融点１３１〜１３２℃。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ　、　ｄ　ｓ−ＤＭＳＯ）； 　１０．２０　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）　、７．３９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、 ７．３１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）　、７．２３　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ） 　、７．１４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、５．５３　（ＩＨｌｄ、Ｊ＝３Ｈｚ ）；　ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”＝２０５、ＣＭ＋ＮＨ４）”＝２２２゜ ステップ２：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（５−フェノキシフラン−２−オイ ル）アミノ）エチル］尿素の製造で製造したもの）を用いて表題の化合物を製造 した。融点１６０〜１６３℃。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）　； ９．　２８　（ＩＨ，ｓ）、８．　２２　（ＩＨ，ｔ。
Ｊ＝５Ｈｚ）　、７．　４５　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７゜２３　（ＩＨ ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．　１６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．　１０　 （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）　、６．　３３　（２Ｈ，ｓ）　、５．　８６　（Ｉ Ｈ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）　、３゜３０−３．　４９　（４Ｈ，ｍ）　：ＭＳ　（Ｍ ＋Ｈ）”＝３０６、（Ｍ＋ＮＨ４）”＝　３２３゜Ｃｌ４Ｈ１６Ｎ！Ｏ５（０， １０Ｈ２０）の分析計算値：Ｃ，５４，７６；Ｈ，４，９９：Ｎ。
１３６８゜分析測定値：ｃ、５４．５７；Ｈ，４，９４；Ｎ、１３、３３゜ 実施例３７ フラスコにＮ−メチルエタノールアミン（４，８８ｍ１１６０．６８ｍｍｏｌ） と、塩酸（４，５ｍｌのジオキサン中４．５Ｍ　ＨＣｌ、２０．２３ｍｍｏｌ） と無水エタノール（２０ｍｌ）とを充填した。得られた溶液に、エタノール（２ ０ｍｌ）中の３−（４−クロロフェノキシ）フェニルカルボキサルデヒド（４， ０ｍｌ、２０．２３ｍｍ。
１）を加え、ＮａＣＮＢＨｓ（１，２７ｇ、２０．２３ｍｍｏｌ）を少しずつ加 えた。該反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、揮発性物質を真空下で除去した 。残渣を過剰量の１０％ＨＣＩ水溶液に注意深く溶解し、ｐＨを新しく調製した １５％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０以上に調整し、得られた懸濁液を酢酸エチル（ ２×）で抽出した。有機抽出物をまとめて洗浄しく２×ブライン）、乾燥しくＭ ｇ５Ｏ４）、濾過し、真空下で濃縮して未精製アミノアルコールを得た。クロマ トグラフィー精製（シリカゲル、５００ｍ１２０％酢酸エチル／ヘキサン、５０ ０ｍ１酢酸エチル、１１１０％メタノール／酢酸エチル）にかけると、対応する アミノアルコールが粘稠性油状物質として得られた（２．９９ｇ、５１％）。融 点１３１〜１３２℃。！ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ＠　ＤＭＳＯ）；　７．２ ５−７．３２　（３Ｈ，ｍ）　、６．８５−６．９７　（４Ｈ，ｍ）、３、　６ ２　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｉ−１ｚ）　、３．　５３　（２Ｈ，ｓ）、２．　５８ 　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、２．　５２　（ＩＨ。
ｂｒ　ｓ）　、　２．　２３　（３夏−ｉ、　ｓ）　；　ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）　” ＝実施例２の手順で、但しアミドアルコールの代わりにアミノエタノール（前記 ステップ１に従って製造したもの）を用いて表題の化合物を製造した。融点１１ １〜１１３℃。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）；９．２３（ＩＨ，ｓ）　、７．４ ３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、７゜３３　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７ ．１０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．０２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　 、６．９８　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、６．９０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８゜３Ｈｚ） 　、６．２３　（２Ｈ，ｓ）　、３．４９　（２Ｈ，ｓ）、２．５０　（２Ｈ， ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）　、２．１３　（３Ｈ。
ｓ）；ＭＳ　（Ｍ十Ｈ）”＝３５０゜Ｃ１□Ｈ２゜Ｎ　３０　ｓ　Ｃ１の分析計 算値：Ｃ，５８，３７：Ｈ，５，７６；Ｎ、１２．０１゜分析測定値：Ｃ，５８ ，１２；Ｈ，５，７５；Ｎ。
１１．８８゜ 実施例３８ 実施例２の手順で、但し３−（４−クロロフェノキシ）フェニルカルボキサルデ ヒドの代わりにＮ−メチル−Ｎ−（３−（４−メトキシフェノキシ）フェニルメ チル）−２−アミノエタノール（実施例３７、ステップ１と同様に３−（４−メ トキシフェノキシ）フェニルカルボキサルデヒドから製造）を用いて表題の化合 物を製造した。融点８７〜８８．５℃。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ− ｄｇ）；　９．２３　（ＬＨ，ｓ）　、７．２７　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）　 、６．９２−７．０２　（５Ｈ，ｍ）　、６．８８（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、６．７ ８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）　、６．２３　（２Ｈ，ｓ）　、３．７６ 　（３Ｈ，ｓ）、３．４１−３．４８　（４Ｈ，ｍ）　、２．４７−２．５２（ ２Ｈ，ｍ）　、２．１３　（３１（、ｓ）：ＭＳ　（Ｍ十Ｈ）”＝３４６゜Ｃ＋ ｓＨｘｓＮ　３０４の分析計算値：Ｃ，６２，５９，Ｈ，６，７１；Ｎ、１２． １７゜分析測定値：Ｃ，６２゜３９；Ｈ，６，７６；Ｎ、１２．　１３゜実施例 ３９ 実施例２の手順で、但し３−（４−クロロフェノキシ）フェニルカルボキサルデ ヒドの代わりにＮ−メチル−Ｎ−（３−（３，４−メトキシフェノキシ）フェニ ルメチル）−２−アミノエタノール（実施例３７、ステップ１と同様に３−（３ ，４−ジクロロフェノキシ）フェニルカルボキサルデヒドから製造）を用いて表 題の化合物を製造した。
融点１０７〜１０９℃。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯｄｓ）；　９． ２３　（ＩＨ，ｓ）　、７．６３　（ＬＨ。
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、７．３７　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２９　（ＩＨ ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）　、７．１６　（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０３ 　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、６゜９４−７．００　（２Ｈ，ｍ）　、６．２３　（２ Ｈ，ｓ）　、３゜５０　（２Ｈ，ｓ）　、３．　４５　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．　 ５Ｈｚ）、２．　５０　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．　５Ｈｚ）　、２．　１３　（３ Ｈ，ｓ）　；　ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）’＝３８４／３８６．Ｃ＋ｙＨ＋＊Ｎ、０３Ｃ Ｉ　、の分析計算値：Ｃ，５３，１４；Ｈ，４，９８；Ｎ、１０．９４゜分析測 定値：Ｃ，５２，９３；Ｈ。
４、　９４；Ｎ、１０．　７９゜ 実施例４０ 実施例２の手順で、但しアミドアルコールの代わりにＮ−メチル−Ｎ−（３−（ ３，５−メトキシフェノキシ）フェニルメチル）−２−アミノエタノール（実施 例３７、ステップ１と同様に３−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェニル）カ ルボキサルデヒドから製造）を用いて表題の化合物を製造した。融点１１１〜１ １３℃。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）；　９．２３　（ＩＨ，ｓ ）　、７゜３３−７．４２　（２Ｈ，ｍ）　、７．２９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７． ５Ｈｚ）　、６．９６−７．０８　（３Ｈ，ｍ）　、６．２３　（２Ｈ，ｓ）、 ３．　５０　（２Ｈ，ｓ）、３．　４７　（２Ｈ。
ｔ、Ｊ＝６．　５Ｈｚ）　、２．　５２　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．　５Ｈｚ）　、 ２．　１３　（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”＝３８４／３８６゜Ｃ１□Ｈ＋ ＊Ｎ　ｓｏ　ｓＣ１ｍの分析計算値：Ｃ０５３，１４：Ｈ，４，９８；Ｎ、１０ ．９４゜分析測定値二Ｃ，５３，０２：Ｈ，４，８８；Ｎ、１０．　７５゜実施 例４１ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（（（（４−メトキシ−３−フェニルメトキシ） フェニル）メチル）−Ｎ−メチル）アミノ）エチル］尿素の製造 実施例２の手順で、但し３−（４−クロロフェノキシ）フェニルカルボキサルデ ヒドの代わりにＮ−メチル−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェ ニルメチル）−２−アミノエタノール（実施例３７、ステップ１と同様に３−（ ベンジルオキシ）−４−メトキシフェニルカルボキサルデヒドから製造）を用い て表題の化合物を製造した。
融点１０８〜１１１℃。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）；　９． ２７　（ＬＨ，ｓ）　、７．３０　７゜４８　（５）−１，ｍ）、７．０１　（ ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、６．９０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、６．８１　（ＩＨ ，ｂｒ　ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ）　、６．２７　（２Ｈ，ｓ）　、５．０５　（２Ｈ。
ｓ）、３．７６　（３Ｈ，ｓ）、３．４９　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）　、 ３．４２　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）　、２．４７−２．５２　（２Ｈ，ｍ）　、２． １２　（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）“＝３６０゜Ｃ＋ｅＨ２ｓＮ　ｓｏ　４ の分析計算値：Ｃ１６３，４９；Ｈ，７，０１：Ｎ、１１．６９゜分析測定値： Ｃ，６３，０５；Ｈ，７，０５；Ｎ、１１．５６゜実施例４２ （Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アラニノール（１３，５ｇ、７７ｍｍｏｌ）とトリエチル アミン（４３ｍ　１，３０８ｍｍ。
１）とをジクロロメタン（４５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ＤＭＳＯ（４ ５ｍｌ、完全な溶解のためにゆつ（り暖める必要がある）中の三酸化硫黄ピリジ ン（３６，８だ。添加完了後１５分で冷却浴を除去し、反応停止アリコート（ｑ ｕｅｎｃｈｅｄ　ａｌ　１ｑｕｏｔ）のｔｌｃ分析によっで反応の完了をモニタ ーした。反応は３０分後に完了したと判断された。該反応混合物をブライン中に 入れ、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層をまとめて１０％ＨＣＩ水溶液（ ２×）、ブライン（２ｘ）で洗浄し、乾燥ドが得られた（１２．９５ｇ、９６％ ）。［該アルデヒドは安定ではないため、すぐにオキシムに変換するのが最良で ある。］ 前記アルデヒドをエタノール（３００ｍｌ）に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン （１０，７ｇ、１１０．５ｍｍ。
１）とピリジン（６，２ｍｌ、７７ｍｍｏｌ）とを加えた。
該反応混合物を、薄層クロマトグラフィーで反応が完了したと判断されるまで（ 通常１〜２時間）室温で撹拌した。
揮発性物質を真空下で除去し、得られたスラリーを酢酸エチルと１０％ＨＣＩ水 溶液との間で分配した。水性層を抽出しく２×酢酸エチル）、有機層をまとめて 洗浄しく２×重炭酸ナトリウム飽和水溶液、２Ｘブライン）、乾燥しくＭｇ５０ ４）、濾過し、真空下で濃縮すると、オキシムが油状固体物質として得られた（ １２．９６ｇ、８９％）。
この物質はそれ以上精製せずに処理した。
前記オキシム（６，０ｇ、３１．８ｍｍｏ　１）を氷酢酸（１１０ｍｌ）及びテ トラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解した。シアノホウ水素化ナトリウム（２， ６ｇ１４１゜４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応は、ガスの発生が止まりシアノ ホウ水素化ナトリウムが完全に溶解した時に完了した。該反応混合物を６Ｎ　Ｎ ａＯＨでｐＨ〜７まで中和し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えてｐＨ を９に調整した。得られた二相溶液を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を まとめてブライン（２Ｘ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、濾過し、真空下で 濃縮して油状のＮ−ヒドロキシルアミンを得た（６．２ｇ、１００％）。この未 精製Ｎ−ヒドロキシルアミンは、分解を防止するために、できるだけ早くＮ−ヒ ドロキシ尿素に変換するのが最良である。
Ｎ−ヒドロキシルアミン（６，２ｇｍ、３１．　８ｍｍ。
１）を新しく乾燥したテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、室温でＴＭ Ｓ−イソシアネート（５ｍｌ、３８゜２ｍｍｏｌ）で処理した。反応は通常１時 間以内に完了した。該反応混合物を水（１，１５ｍ１，６４ｍｍｏｌ）及びメタ ノール（１００ｍｌ）で処理し、真空下で濃縮すると、未精製の表題化合物が固 体状物質として得られた（７゜１１ｇ）。酢酸エチル／メタノールからの再結晶 化によって２．５３ｇ　（３４％）の純粋な生成物を得た。母液をクロマトグラ フィー（２００ｇシリカゲル、カラムにジクロロメタンを充填し、５％メタノー ル／ジクロロメタンで溶離）にかけると、更に１．０９ｇ　（１５％）の生成物 が得られた。融点１５６〜１６０℃。ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ ｓ）；　９．２３　（ＬＨ，ｓ）　、６．６４　（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ）　、６．２７　（２Ｈ。
ｓ）　、３．７２　（ＬＨ，セプテッｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．３５　（ＩＨ ，ＡＢＸ、Ｊ＝１３．０，８．０Ｈｚ）、３．２２　（ＩＨ，ＡＢＸ、Ｊ＝１３ ．０，５．５Ｈｚ）、１．３８　（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”＝２３４、 （Ｍ＋　Ｎ　Ｈ４）　′″＝２５１゜Ｃ，Ｈ，、Ｎ３０４（０，２５ＨｚＯ）の 分析計算値：Ｃ，４５，４６；Ｈ，ｓ、２７；Ｎ、１７゜６７゜測定値・Ｃ，４ ５，５９：Ｈ，７，８３；Ｎ、１７゜２４゜ 実施例４３ （Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アラニノールの代わりに（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アラニノー ルを用いて、実施例４２の（Ｓ）−異性体の製造手順で表題の化合物を製造した 。融点１５６〜１６０℃。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄｓ）；　９ ．２３　（ＩＨ，ｓ）　、６．６４　（ＩＨ，ｂｒｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）　、６ ．２７　（２Ｈ，ｓ）　、３．７２（ＩＨ，−１＝プテッｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ） 　、３．３５　（ＩＨ。
ＡＢＸ、Ｊ＝１３．０．８．０Ｈｚ）　、３．２２　（ＩＨ。
ＡＢＸ、Ｊ＝１３．０．５．５Ｈｚ）　、１．３８　（９Ｈ。
ｓ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”＝２３４、（Ｍ十ＮＨ４）　”＝　２５１゜Ｃ，Ｈ， 。Ｎ３０４　（０，２５８ｚＯ）の分析計算値：Ｃ１４５，４６；Ｈ，８，２７ ；Ｎ、１７．６７゜測定値：Ｃ９４５，５９；Ｈ，７，８３；Ｎ、１７．２４゜ 実施例４４ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）・アミノ）エ チル］尿素の製造（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アラニノールの代わりにＮ−Ｂ。
Ｃ−エタノールアミンを用いて、実施例４２の（Ｓ）−異性体の製造手順で表題 の化合物を製造した。融点１４４〜；９．１８　（ＩＨ，ｓ）、６．６２　（Ｉ Ｈ，ｂｒ　ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）　、６．２７　（２Ｈ，ｓ）　、ｃａ、３．３ ０（２Ｈ，ｂｒ　ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．０３　（２Ｈ。
ｂｒ　ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．３４　（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）’＝ ２２０゜Ｃ８Ｈ１７Ｎ　ｓｏ　４の分析計算値：Ｃ１４３，８３；Ｈ，７，８２ ；Ｎ、１９．１７゜測定値・Ｃ１４４，０９；Ｈ，７，８４；Ｎ、１９．３８゜ 実施例４５ 実施例１の手順で、但し４−フェノキシアニリンの代わりにトランス−１−アミ ノ−３−（（４−クロロフェノキン）フェニル）−プロプ−２−エン（Ｄｅｌｌ ａｒｉａの方法（Ｄｅｌｌａｒｉａ、Ｊ、Ｆ、、５ａｌｌｉｎ、Ｋ。
た。融点１５０〜１５１℃。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ。
ＤＭＳＯＤａ）　：　９．　４０　（ＩＨ，ｓ）　、７．　７４　（ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝７．　５Ｈｚ）　、７．　３０−７．　４２　（３Ｈ。
ｍ）　、７．　１０−７．　２２　（２Ｈ，ｍ）　、６．　９７−７゜０７　（ ３Ｈ，ｍ）　、６．　８８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．　２Ｈｚ）　、６．　４７ 　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５．　５Ｈｚ）　、６．　４３　（２Ｈ，ｓ）　、　６． 　２７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１５．　５゜６Ｈｚ）　、４．５３　（ＩＨ，セク ステット、Ｊ＝６．５Ｈｚ）　、３．　９７　（２Ｈ，ｓ）　、　１．　２４　 （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）：　ＭＳ　（Ｍ十Ｈ）　′″＝３５６、（Ｍ十Ｎ Ｈ，）◆＝３７３゜Ｃｌ９Ｈ２１Ｎ３０４の分析計算値：Ｃ，６４，２１；Ｈ， ５，９６；Ｎ、１１．８２．測定値：Ｃ，６４゜２９；Ｈ，６，０４；Ｎ、１１ ．　８０゜実施例４６ 実施例２の手順で、但し３−フェノキシベンゾエートの代わりに３−（１−メチ ルエトキシ）ベンゾエートを用いて、表題の化合物を製造した。３−（１−メチ ルエトキシ）ベンゾエートは、ｎ−ブチルヨーシトの代わりにイソプロピルヨー シトを用いて実施例１９の方法で調製した。融点１７４〜１７５℃。’ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯＤｓ）＋９．３３　（ＬＨ，ｓ）　、８．４３　（Ｉ Ｈ，ｂｒ　ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．３０−７．３９　（３Ｈ。
ｍ）　、７．１５　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝”１．０．３．０，３゜０）　、６．３ ３　（２Ｈ，ｓ）　、４．６６　（ＩＨ，セプテット　Ｊ＝６．０Ｈｚ）　、３ ．４８　（２Ｈ，ｍ）　、３．４３（２１（、ｍ）　、１．２８　（３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝５．５Ｈｚ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）”＝２８２、（Ｍ＋ＮＨ４）”＝２９９゜Ｃ ｌ３１（１９Ｎ　３０４の分析計算値：Ｃ，５５，５０；Ｈ，６，８１；Ｎ、１ ４．９４゜測定値：　Ｃ，５５，３９；Ｈ，６゜８４　：Ｎ、１４．．８６゜ 実施例４７ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（３−（２−メチル−プロプ−２−エニルオキ） ベンゾイル）アミノ）エチル］尿素の製造 実施例２の手順で、但し３−フェノキシベンゾエートの代わりに３−（２−メチ ルプロプ−２−エニルオキシ）ベンゾエートを用いて、表題の化合物を製造した 。３−（２−メチルプロプ−２−エニルオキシ）ベンゾエートは、ｎ−ブチルヨ ーシトの代わりに臭化イソブテニルを用いて実施例１９の方法で調製した。融点 １４８〜１４９℃。ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯＤ６）；　９．２９（ ＩＨ，ｓ）　、８．４６　（ＩＨ，ｂｒ　ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）　、７．３４− ７．４３　（３Ｈ，ｍ）　、７．１２　（ＩＨ。
ｄ　ｔ、Ｊ＝８．５，２．０，２．０）　、６．３３　（２Ｈ。
ｓ）　、５．０８　（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）／、４．９７　（ＩＨ。
ｂｒ　ｓ）、４．５２　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、３．５０　（２Ｈ，ｍ）　、３． ４４　（２Ｈ，ｍ）、１．７９　（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”＝２９４、 （Ｍ＋ＮＨ４）“＝３１１゜ＣＩ４Ｈ＋ｅＮ　３０４の分析計算値：Ｃ，５７， ３３；Ｈ，６゜５３；Ｎ、１４．３３゜測定値：Ｃ，５７，３４；Ｈ，６゜５４ ；Ｎ、１４．２７゜ 実施例４８ Ｎ−ヒト・ロキンーＮ−［２−（（ナフト−２−イルスルホ実施例２の手順で、 但し３−フェノキシベンゾイルクロリドの代わりに２−ナフチルスルホニルクロ リドを用いて、表題の化合物を製造した。融点１７４℃、分解を伴う。１ＨＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯＤａ）：９．３３（ＩＨ，ｓ）、８．４４　（ＩＨ ，ｂｒ　ｓ）、８．１３−８．２　（２Ｈ，ｍ）　、８．０６　（ＩＨ，ｂｒ　 ｄ、Ｊ＝８゜０１（ｚ）　、７．８３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）　、７ ６３−７．７８　（３Ｈ，ｍ）　、６．３１　（２Ｈ，ｓ）　、３゜３７　（２ Ｈ，ｍ）　、２．９２　（２Ｈ，ｂｒ　ｔ、Ｊ＝７゜５Ｈｚ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ ）”＝３１０、（Ｍ＋ＮＨ４）”＝３２７゜ＣＩ３Ｈ１５Ｎ　３０４Ｓの分析計 算値：Ｃ，５０，４８、Ｈ，４，８９；Ｎ、１３．５８゜測定値：Ｃ，５０，３ ７；Ｈ，４，９０；Ｎ、１３．０５゜ 実施例４９ 実施例２の手順で、但し３−フェノキシベンゾイルクロリドの代わりにＮ−（４ −クロロフェニルメチル）−２−カルボキシピロール（２−カルボキシピロール から標準的方法で調製）を用いて、表題の化合物を製造した。融点１５８〜１６ ０℃。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯＤａ）；　９．３１　（ＩＨ，ｓ） 　、８．０３　（ＩＨ，ｔ。
Ｊ＝６．０Ｈｚ）　、７．３６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０ｌ−１ｚ）、７．１３ 　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、７．０６　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝２Ｈ）　、６ ．７８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．０゜２．０Ｈｚ）　、６．３３　（２Ｈ，ｓ） 　、６．０８　（ＩＨ。
ｄｄ、Ｊ＝４．０．３．０Ｈｚ）　、５．５６　（２Ｈ，ｓ）、３．４３　（２ Ｈ，ｍ）　、３．３３　（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）′″＝３３７、（Ｍ＋ ＮＨ４）’＝３５４゜ＣＩ５ＨＩＮＮ　４０、ＣＩの分析計算値：Ｃ，５３，５ ０；Ｈ，５，０９；Ｎ、１６．６４゜測定値：Ｃ，５３，４４；Ｈ，５，０７； Ｎ、１６．６１゜ 実施例５０ 尿素の製造 実施例２の手順で、但しエタノールアミンの代わりにｄ。
１−Ｎ−メチルーアラニノールを用いて、表題の化合物を製造した。’　ＨＮ　 Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、Ｄ　Ｍ　Ｓ　ＯＤ　ｓ、回転異性体の〜２：１混合 物）；９．１４及び９．１２（ＩＨ，ｓ）　、７．４７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９． ０Ｈｚ）、７．３８−７．４９　（ＩＨ，ｍ）　、６．９５−７．２　（３Ｈ， ｍ）　、７．０７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、６．２７及び６．２２　 （２Ｈ，ｓ）　、４．８３及び３．９６（ＬＨ，ｂｒ　ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、 ３．５２及び３゜７０　（ＩＨＳｂｒ　ｄｄ、Ｊ＝１３．５．８．５Ｈｚ）、３ ．２９　（２Ｈ，ｍ）　、１．０５及び１．　１３　（３Ｈ，ｂｒｄ、Ｊ＝６． ５Ｈｚ）；ＭＳ　（Ｍ十Ｈ）”＝３７８、（Ｍ＋ＮＨ４）”＝３９５゜ＣＩＩＩ Ｈ２゜ＣＩ　Ｎ３０４　（０，５Ｈ２Ｏ）の分析計算値：Ｃ，５５，８９；Ｈ， ５，４７；Ｎ。
１０．８６゜測定値：Ｃ，５５６，２３；Ｈ，５，５９；Ｎ、１０．３６゜ 実施例５１ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（２−フェノキシベンゾイル）アミノ）エチル］ 尿素の製造 図式ＩＩＩの手順で表題の化合物を製造した。ジクロロメタン（８０ｍ　ｌ　） 中の２−フェノキシベンゾエート（５ｇ１２３．３ｍｍｏｌ）の水冷溶液に、ジ クロロメタン（１５ｍｌ）中のオキサリルクロリド（５，９２ｇ、４６．７ｍｍ ｏ＋）を１０分かけて滴下した。添加終了後、冷却浴を除去し、該反応混合物を 発泡が観察されなくなるまで（０゜５〜１時間）撹拌した。揮発性物質を真空下 で除去し、得られた液体をジクロロメタン（９０ｍｌ）に溶解し、真空下で濃縮 して（２サイクル）過剰オキサリルクロリドを完全に除去した。ＣＨ２ＣＨ２Ｃ １２（５中の２−フェノキシベンゾイルクロリド（２４５ｍｇ、１．０５ｍｍｏ 　りの溶液にヒドロキシ尿素（実施例４４と同様に製造したもの）（２３１ｆｔ ｍｇ、１．０５ｍｍｏ　Ｉ）を加え、次いでトリエチルアミン（１１７ｍｇ、１ ．１６ｍｍｏ　ｌ）と４−ジメチルアミノピリジン結晶とを滴下した。該反応混 合物を０．５時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をトリフルオロ酢酸（２ｍｌ ）中に入れ、０．５時間撹拌した。該溶液を濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃ１ ｚ　（５ｍ　ｌ　）に溶解した。該薄液にトリエチルアミン（０，２９３ｍ　ｌ 、２．１０ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍｌ）とを加えた。０． ５時間撹拌した後、水性相を回収し抽出した（２ＸＥｔＯＡｃ）。有機相をまと めて逐次洗浄しく１×ＮａＨＣＯ１飽和水溶液、１×ブライン）、乾燥しくＭｇ ５ｏ、）、濾過し、真空下で濃縮すると、表題の化合物が粉末状固体物質として 得られた。これを再結晶化して（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）分析的に純粋な表題化 合物を得た（２３５ｍｇ、６８％）。融点１８２．５〜１８５℃。ＩＨＮＭＲ（ ３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）；９．３３（ＩＨ，ｓ）、８．２４　（ＩＨ， ｂｒ　ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．７２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）　、７． ３６−７゜４９　（３Ｈ，ｍ）　、７．２１　（ＩＨ，ｄ　ｔ、Ｊ＝２．８゜８ ８）　、７．１６　（ＩＨ，ｔｔ、Ｊ＝１．１．８．８Ｈｚ）、７．０３　（Ｉ Ｈ，ｄｑ、Ｊ＝８．１．１．１Ｈｚ）　、６゜８８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ）　、６．３２　ｆ（２Ｈ。
ｂｒ　ｓ）　、３．３１−３．４５　（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”＝３１ ６゜Ｃ＋ｓＨ＋ｔＮ　ｓｏ　４の分析計算値：Ｃ１６０，９５；Ｈ，５，４３； Ｎ、１３．３３゜測定値：Ｃ１６１、２８；Ｈ，５，５１；Ｎ、１３．　３４゜ 実施例５２ 実施例５１の手順で、但し２−フェノキシベンゾエートの代わりに４−フェノキ シベンゾエートを用いて、表題の化合物を製造した。融点１８５〜１８６℃。Ｉ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｊｓ）；９．３３　（ＩＨ，ｓ）、８゜４３ 　（ＩＨ，ｂｒ　ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．７５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 　、７．４３　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）　、７．２１　（ＩＨ，ｔ、Ｊ ＝８Ｈ）　、７゜０８　（ＩＨ，ｄｑ、Ｊ＝８．１．１．１Ｈｚ）、７．０３（ ２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．３２　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、３．３９−３．５３ 　（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”＝３１６゜Ｃ，、Ｈ目Ｎ３０４の分析計算 値：Ｃ，６０，９５；Ｈ。
５．４３；Ｎ、１３．３３゜測定値：Ｃ，６０，４９：Ｈ。
５．４６：Ｎ、１３．１７゜ 実施例５３ キシ）ベンゾイル）アミノ）エチル］尿素の製造実施例５１の手順で、但し２− フェノキシベンゾエートの代わり−に３−（４−ブロモフェノキシ）ベンゾエー トを用いて表題の化合物を製造した。融点１８６〜１８７℃。
ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＤＭｓｏ−ｄｏ）；９．３３（ＩＨ，ｓ）　、８． ４６　（ＩＨ，ｂｒ　ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）　、７．８７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９ Ｈｚ）　、７．６０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、７．０７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ ＝９８）、７．０４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、６．３２　（２Ｈ，ｂｒ　 ｓ）　、３．３９−３．５３　（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”＝３９４／３ ９６、（Ｍ十ＮＨ４）　”＝４１１／４１３゜Ｃ＋ａＨ＋５ＮｓＯ＜Ｂ　ｒ　（ ０，５ＨｚＯ）の分析計算値：Ｃ，４７，６６；Ｈ，４，２５，Ｎ、１０．４２ ゜測定値：Ｃ，４７，７６；Ｈ，４，０２；Ｎ、１０．２８゜実施例５４ 実施例５１の手順で、但し２−フェノキシベンゾエートの代わりに３−（４−フ ルオロフェノキシ）ベンゾエートを用いて表題の化合物を製造した。融点１７９ 〜１８１℃。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄａ）；９．３１（ＩＨ，ｓ）、８．５ ２　（ＩＨ，ｂｒ　ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．５９　（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝ ８Ｈｚ）、７．４７　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．４２　（ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝２．ＩＨ）　、７．２６　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、７゜０８−７．１ ５　（ＩＨ，ｍ）　、７．１０　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝９．４．５Ｈｚ）、６．３ ２　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、３゜３９−３．５３　（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ　（Ｍ十Ｈ ）”＝３３４、（Ｍ＋ＮＨ４）”＝３５１゜Ｃ＋ａＨ＋５Ｎｓ０４Ｆの分析計算 値：Ｃ，５７，６６；Ｈ，４，８４；Ｎ、１２．６１゜測定値：Ｃ，５７，３９ ；Ｈ，４，７９；Ｎ、　１２．４５゜実施例５５ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（３−（ピリド−２−イルオキシ）ベンゾイル） アミノ）エチル］尿素の製造実施例５１の手順で、但し２−フェノキシベンゾエ ートの代わりに３−（２−ピリジニルオキシ）ベンゾエートを用いて、表題の化 合物を製造した。融点１５９〜１６０℃。
ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＤＭｓｏ−ｄｓ）；９．３１（ＩＨ，’ｓ）　、８ ．５３　（ＩＨ，ｂｒ　ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）　、８．１７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ ＝４．５．２Ｈｚ）　、７゜８８　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝８．５．６゜５．２Ｈ ｚ）　、７゜ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ）　、７．５０　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、 ７．２９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）　、７．１６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７ ．４Ｈｚ）　、７．０８　（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ）、６．３２　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、３．３９−３．５３　（４Ｈ， ｍ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）″＝３１７゜Ｃｌ１ｌＨＩ　６　Ｎ　４０４の分析計算 値：Ｃ，５６，９６；Ｈ，５，１０、Ｎ、１７．７１゜測定値：Ｃ，５６，６１ ；Ｈ，５，０６；Ｎ、１７．　３２゜ 実施例５６ 実施例５１の手順で、但し２−フェノキシベンゾエートの代わりに（３−フェノ キシフェニル）アセテートを用いて表題の化合物を製造した。融点１５０〜１５ ２℃。ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄｓ）；　９．２７（ＩＨ，ｓ） 、８．０３　（ＩＨ，ｂｒ　ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）　、７．３９　（２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．３０　（ＩＨ，ｔ、Ｊ　＝８Ｈｚ）、７．１４　（ＩＨ， ｔｔ、Ｊ＝７゜５．０．５Ｈｚ）　、６．９８−７．０３　（３Ｈ，ｍ）　、６ ゜９２　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ）　、６．８５　（ＩＨ，ｂｒｄ、Ｊ＝８Ｈｚ ）　、６．３２　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）　、３．３９　（２Ｈ，ｓ）　、３．３０ −３．３８　（２Ｈ，ｍ）　、３゜１７−３．２５　（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ　（Ｍ ＋Ｈ）　＋＝３３０、（Ｍ＋ＮＨ４）’＝３４７゜Ｃ＋ｔＨ＋ｅＮ　ｓｏ　４ｆ ）分析計算値：Ｃ，６２，００；Ｈ，５，８０：Ｎ、１２．７６゜測定値：Ｃ， ６１，７４にＨ，５，８０；Ｎ、１２．６６゜実施例５７ 実施例５１の手順で、但し２−フェノキシベンゾエートの代わりに４−へキシル オキシベンゾエートを用いて表題の化合物を製造した。融点１４８〜１５１℃。
ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯＤｏ）；　９．３４　（ＩＨ。
ｓ）、８．３３　（ＩＨ，ｂｒ　ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７゜７８　（２Ｈ，ｄ 、Ｊ＝８．　５Ｈｚ）　、６．　９７　（２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝８．　５Ｈｚ）、６．　３２　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、４．　００　（２Ｈ， ｔ、Ｊ＝６．　５）１ｚ）　、３．　３７−３．　５２（４Ｈ，ｍ）　、１．７ ２　（２Ｈ，ペンチット、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．　２５−１．　４８　（６Ｈ ，ｍ）　、０．　８７　（３Ｈ，ｂｒ　ｔ、Ｊ＝６．　５Ｈｚ）　；ＭＳ　（Ｍ ＋Ｈ）’＝３２４゜Ｃ＋ｓＨｔｓＮ　ｓｏ　４の分析計算値：Ｃ，５９，４３； Ｈ，７，７９；Ｎ、１２．９９゜測定値：Ｃ，５９，２８：Ｈ，７，７４；Ｎ、 １２．　５３゜ 実施例５８ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（５−（４−クロロフェノキシ）フラン−２−オ イル）アミノ）エチル］尿素の製造実施例２の手順で、但し３−フェノキシベン ゾエートの代わりに５−（４−クロロフェノキシ）−２−フラン酸（実施例３６ 、ステップ１の方法で、フェノールの代わりに４−クロロフェノールを用いて調 製）を用いて、表題の化合物を製造した。６４：融点１７３〜１７５℃。１ＨＮ ＭＲ（３００ＭＨ２，ＤＭｓｏ−Ｊｅ）；　９．２８　（ＩＨ，ｓ）　、８．２ ３　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、７．５０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、７． ２１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、７．　１２　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝３Ｈｚ） 　、７．　１０（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝３Ｈｚ）　、６．３６　（２Ｈ，ｓ）　、５ ゜９２　（１８，ｄ、Ｊ　＝３Ｈｚ）　、３．３０−３．４９　（４Ｈ，ｍ）； ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”＝３４０／３４２゜Ｃｌ４ＨＩ４ＮｓＯｓＣＩの分析計算値 ：Ｃ，４９，５０：Ｈ，４，１５；Ｎ、１２．３７゜測定値：Ｃ，５０，４８； Ｈ，４，２９；Ｎ、１２．　３３゜ 実施例５９ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（４−（４−クロロチオフェノキシ）チェシー３ −オイル）アミノ）エチル］尿素の装填 実施例２の手順で、但し３−フェノキシベンゾエートの代わりに４−（４−クロ ロチオフェノキシ）−３−チオフェンカルボン酸を用いて、表題の化合物を製造 した。融点１５７〜１５８℃。　’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）； 　９．３３　（ＩＨ，ｓ）　、８．２３　（ＩＨ，ｔ。
Ｊ＝５Ｈｚ）　、８．１２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）　、７゜４６　（２Ｈ， ＡＢ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、７．３９　（２Ｈ，ＡＢ。
Ｊ＝９Ｈｚ）　、７．０１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）　、６゜３６　（２Ｈ， ｓ）　、３．　３０−３．　４９　（４Ｈ，ｍ）　：ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）’″＝３ ４０／３４２゜ＣＩ４Ｈ１４Ｎｓｏｓｃ　］　Ｓ　ｚの分析計算値：Ｃ，４５， ２２；Ｈ，ａ、７９；Ｎ、１１゜３０゜測定値：Ｃ，４５，２３：Ｈ，３，８０ ；Ｎ、１１゜０１゜ 実施例６０ 実施例５１の手順で、但し２−フェノキシベンゾエートの代わりに５−（４−フ ルオロフェノキシ）−２−フラン酸（実施例３６、ステップ１の手順で、フェノ ールの代わりに４−クロロフェノールを用いて調製）を使用し、実施例４４で得 たＮ−ヒドロキシ尿素の代わりに実施例４２で得たＮ−ヒドロキシ尿素を使用し て、表題の化合物を製造した。融点１２５〜１２７℃。ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ、ｏＭｓｏ−ｄｓ）；９．３２　（ＩＨ，ｓ）、ｓ、ｏｓ（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９ Ｈｚ）　、７．２０−７．３３　（４１−１゜ｍ）　、７．　０８　（ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝４Ｈｚ）　、６．　３１　（２Ｈ，ｓ）　、５．　７９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝４Ｈｚ）　、４．　２０（ＩＨ，セプテット、Ｊ＝７Ｈｚ）　、３．４７　（ ２Ｈ，ＡＢＸ、Ｊ＝１４．　５．　７Ｈｚ）　、３．　３８　（２Ｈ，ＡＢＸ。
Ｊ＝１４．　５．　７Ｈｚ）　、１、１２　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　；ＭＳ 　（Ｍ＋Ｈ）”−３３８、（Ｍ＋ＮＨ４）　”＝　３５５゜Ｃ＋ｒ、Ｈ＋５Ｎｓ ＯｓＦの分析計算値：Ｃ，５３，４１；Ｈ。
４．７８：Ｎ、１２．４６゜測定値：Ｃ，５３，０２：Ｈ。
４、　６６；Ｎ、１２．　２７゜ 実施例６１ 実施例５１の手順で、但し３−フェノキシベンゾエートの代わりに５−（４−フ ルオロフェノキシ）−２−フラン酸（実施例３６、ステップ１の手順で、フェノ ールの代わりに４−フルオロフェノールを用いて調製）を用いて、表題の化合物 を製造した。融点１７６〜１７８℃。ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ ）；　９．２９（ＩＨ。
ｓ）　、８．２２　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、７．２０−７゜３２　（４Ｈ ，ｍ）　、７．　０９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）　、６、　３６　（２Ｈ，ｓ ）　、５．　９２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、３．　３゛０−３．　４９　（ ４８，ｍ）　：ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”＝３２４、（Ｍ＋ＮＨ４）”＝３４１゜Ｃ１ ４Ｈ１４Ｎ３０１Ｆの分−析計算値：Ｃ，５２，０２；Ｈ，４，３６；Ｎ、１３ −００゜測定値：Ｃ，５１，６０；Ｈ，４，３６；Ｎ、１２゜７３４゜ 実施例６２ 実施例５１の手順で、但し３−フェノキシベンゾエートの代わりに４−（４−ク ロロフェニルスルホニル）ベンゾエートを用いて、表題の化合物を製造した。融 点１８３〜１８６℃。　’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｏ）：９．３ １　（ＩＨ，ｓ）　、８．２２　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、８．０７　（２ Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、８．０１（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．７ ２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）　、６．３３　（２Ｈ，ｓ）　、３．３８− ３゜５５　（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”＝３９９゜Ｃ，、Ｈ，。
：Ｎ、１０．５６゜測定値：Ｃ，４８，６４；Ｈ４，６４、Ｎ、９．　１３゜ 実施例６３ 実施例５１の手順で、但し３−フェノキシベンゾエートの代わりにベンゾ［ｂ］ フラン−２−カルボン酸を用いて表題の化合物を製造した。融点１８１〜１８２ ℃。′ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯａｓ）；　９．３３　（ＩＨ，ｓ）　 、８．６５　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、７．７８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈ ｚ）　、７．６５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．５２　（ＩＨ，ｓ）　 、７．４７　（ＩＨ。
ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）　、７．３３　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）　、６．３ ７　（２Ｈ，ｓ）　、３．４２−３．５５　（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）” ＝２６４゜ＣＢＨ＋５ＮｓＯ＜の分析計算値：Ｃ，５４，７５；Ｈ，４，９８； Ｎ、１５゜９６゜測定値：Ｃ，５４，６９；Ｈ，５，０１；Ｎ、１５゜８８゜ 実施例６４ 実施例５１の手順で、但し３−フェノキシベンゾエートの代わりにベンゾ［ｂ］ チオフェン−２−カルボン酸を用いて、表題の化合物を製造した。融点１８１〜 １８４℃、分解を伴う。ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＤＭｓｏ−ｄｏ）；９．３ ４　（ＩＨ，ｓ）　、８．８８　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、８．２０　（ＩＨ ，ｓ）、８．０３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）　、７．５４　（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４７　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）　、６．３７　（ ２Ｈ。
ｓ）　、３．４２−３．５５　（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）◆＝２６４゜Ｃ ｌ２）（Ｉ□ＣＩＮ、Ｏ８の分析計算値：Ｃ，４５゜９４；Ｈ，３，８６；Ｎ、 １３．３９゜測定値：Ｃ，４５゜７８；Ｈ，３，６２；Ｎ、１２．９６゜実施例 ６５ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（３−ベンゾイルベンゾイル）アミノ）エチル］ 尿素の製造 実施例５１の手順で、但し３−フェノキシベンゾエートの代わりに３−ベンゾイ ル安息香酸を用いて表題の化合物を製造した。融点１６８〜１７０℃。’ＨＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯＤｓ）；　９．３２　（ＩＨ，ｓ）　、８゜７０　 （ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、８．２０　（ＩＨ，ｂｒｓ）　、８．１２　（Ｉ Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）　、７．８８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５ ５−７８　（６Ｈ。
ｍ）　、６．３５　（２Ｈ，ｓ）　、３．４２−３．５５　（４Ｈ。
ｍ）；　ＭＳ　（Ｍ十〇）＋＝３２８、（Ｍ＋ＮＨ４）　”＝３５０゜Ｃ＋ｔＨ ＋ｔＮｓ０４の分析計算値：Ｃ，６２，３８；Ｈ。
５．２３；Ｎ、１２．８４゜測定値：Ｃ，６２，０１；Ｈ。
５．２６；Ｎ、１２．６０゜ 実施例６６ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（４−（１−フェニルエチルオキシ）ベンゾイル ）アミノ）エチル］尿素の製造反応フラスコに、乾燥メチルエチルケトン中のエ チル４−ヒドロキシベンゾエート（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ）と１−ブロモエチル ベンゼン（１１，５ｇ１６０ｍｍｏ　１）とＫｚＣＯｓ（１２，４ｇ、９０ｍｍ ｏｌ）とを充填し、得られた混合物を４４時間還流させた。冷却後、該反応混合 物を酢酸エチルと水との間で分配した。水性層を酢酸エチルで抽出した。有機抽 出物をまとめて乾燥しくＭｇ５Ｏ＜）、濾過し、真空下で濃縮して、対応するフ ェニルエチルエステルを得た。
前記エステル（１７，４９ｇ、６０ｍｍｏｌ）をエタノール（２５０ｍ　ｌ　） に溶解し、ＬｉＯＨの１Ｍ溶液（２４０ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温 で２０時間撹拌した後、該反応混合物を２Ｍ　ＨＣＩ水溶液で酸性化して沈殿物 を形成させ、該沈殿物を真空濾過によって回収した。
固体を低温（−２０℃）エーテルから再結晶化すると対応する酸が得られた（４ ．２１ｇ、２９％）。
実施例２の手順で、但し３−フェノキシベンゾエートの代わりに４−（１−フェ ニルエチルオキシ）安息香酸を用いて操作することにより、表題の化合物を得た 。融点１６４〜１６６℃。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）；　９ ．３１　（ＩＨ，ｓ）　、８．２６　（ＩＨ，ｂｒｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７． ６６−７．７０　（２Ｈ，ｍ）、７．２２−７．４４　（５Ｈ，ｍ）　、６．９ ２−６．９６（２Ｈ，ｍ）　、６．　３０　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）　、５．　５９ （ＩＨ，ｑＪ＋６．　５Ｈｚ）　、３．　３１−３．　５０　（４Ｈ。
ｍ）　、　１．　５６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．　５Ｈｚ）　；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ） ＋＝３４４゜Ｃ＋ｓＨｚ＋Ｎ５Ｏ４の分析計算値：Ｃ１６２，９６；Ｈ，ｅ、１ ６；Ｎ、１２．２４゜測定値：Ｃ２６２、５６；Ｈ，６，２０；Ｎ、１２．　１ ２゜実施例６７ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（３−（１−フェニルエチルオキシ）ベンゾイル ）アミノ）エチル］尿素の製造実施例６６の手順で、但しエチル４−ヒドロキシ ベンゾエートの代わりにエチル３−ヒドロキシ安息香酸を用いて表題の化合物を 得た。融点１６４〜１６５℃。ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨ２，ｐＭｓｏ−ｊｓ）； ９．３２　（ＩＨ。
ｓ）、８．４０　（ＩＨ，ｂｒ　ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７゜２１−７．４５　 （８Ｈ，ｍ）　、７．０１−７．０７　（ＩＨ。
ｍ）、６．３２　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、５．５６　（ＩＨ，ＱＪ＝６．５Ｈｚ） 　、３．３０−３．５２　（４Ｈ，ｍ）　、１゜５６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５ Ｈｚ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”＝３４４、（Ｍ＋ＮＨ４）”＝３６１゜Ｃ＋ｓＨｚ ＋Ｎ５Ｏａの分析計算値：Ｃ，６２，９６；Ｈ，６，１６；Ｎ、１２．２４゜測 定値：ｃ、６２．５２；Ｈ，ｅ、１６；Ｎ、１２．２７゜実施例６８ メチル４−ヒドロキシフェニルアセテート（１５ｇ、９Ｑ、３ｍｍｏｌ）を乾燥 ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）に溶解し、カリウムｔ−ブトキシド（１０，７ｇ、９０ ．３ｒｎｍｏ　ｌ）を滴下した。得られた溶液を室温で０．５時間撹拌し、１− ブロモエチルベンゼン（１２，７ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混 合物を室温で１８時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液とエーテル／ヘキサン（ ３：１．ｖ：Ｖ）との間で分配した。水性層を同じ溶媒系（２×）で抽出し、有 機層をまとめて乾燥しくＭｇ５０４）、濾過し、真空下で濃縮した。ＦＡＣ（６ ００ｇシリカゲル、１：９エーテル／ペンタン）によって精製アルキル化付加化 合物（ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ　ａｄｄｕｃｔ）を得た（１６゜前記アルキル化付 加化合物（１５ｇ、５５．５５ｍｍ。
１）を、予め調製した乾燥ＴＨＦ　（５００ｍｌ）中ＬＤＡ（６１ｍｍｏり溶液 に一７８℃で加えた。得られた溶液を一７８℃で０．５時間撹拌し、該反応混合 物にヨウ化メチルを加えた。該反応混合物をゆっ（りと０℃まで暖めさせ、過剰 量の塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を停止させた。該二相溶液を抽出 した（２×酢酸エチル）。
有機層をまとめて洗浄しくｌＸｌ０％ＨＣＩ水溶液、１×Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ飽和 水溶液、Ｉ×ブライン）、乾燥１．、（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮し て、未精製アルキル化付加化合物を得た（１５．８ｇ、〜１００％）。この物質 はそれ以上精製せずに処理した。
実施例６６の手順で加水分解を行って対応する酸を得、これを実施例２の手順で 表題の化合物に変換した。融点１６３〜１６８℃。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄｏ）；９．２３　（ＩＨ，Ｓ）、７．８２−７．８８（ＩＨ，ｍ） 　、７．２０−７．４１　（２Ｈ，ｍ）　、７．０７−７．１２　（２Ｈ，ｍ） 　、６．７８−６．８２　（２Ｈ。
ｍ）　、６．３８　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、５．４４　（ＩＨ，Ｑ。
Ｊ＝６．　５Ｈｚ）　、３．　０３−３．　４８　（５Ｈ，ｍ）　、１゜５２　 （３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．　５Ｈｚ）　、１．　２２　（３°Ｈ，ｄ。
Ｊ＝７．−０Ｈｚ）　；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”＝３７２゜Ｃ！ｔｌＨ２８ＮＳ０４ 　（０，２５８！Ｏ）の分析計算値：Ｃ，６３，９０、Ｈ，６，８３；Ｎ、１１ ．１８゜測定値：Ｃ，６３，７３；Ｈ，６，７２；Ｎ、１１．　１１゜実施例６ ９ 実施例６９の手順で、但しメチル４−ヒドロキシフェニル酢酸の代わりにエチル ３−ヒドロキシフェニル酢酸を使用して表題の化合物を得る。
実施例６９の手順で、但しメチル４−ヒドロキシフェニル酢酸の代わりにエチル ２−ヒドロキシフェニル酢酸を使用して表題の化合物を得る。
実施例７１ 実施例６６のアルキル化手順で、エチル４−ヒドロキシベンゾエート及びメチメ エチルケトンの代わりに３−フ工ツキジフェノール及びアセトンを使用して、ｔ −ブチル（３−フェノキシ）フェノキシアセテートを調製した。
該フェノキシアセテート（５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を同量（６７ｍｌ）のＴＦ Ａ及びジクロロメタンで室温で３時間処理することによりｔ−ブチルエステルを 除去した。
揮発性物質を真空下で除去した。得られた油状物質をトルエンに加え、１縮しく ２サイクル）、ジクロロメタンに加え、濃縮して（１×）過剰トリフルオロ酢酸 を除去すると、対応する酸が黒っぽい油の形態で得られた。この物質はそれ以上 精製せずに使用した。
実施例２と同様の操作で、但し３−フェノキシ安息香酸の代わりに実施例７２の 方法で調製した３−フェノキシフェノキシ酢酸を用いて表題の化合物を得た。融 点１５３〜１５５℃。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）；９．３０　 （ＩＨ，ｓ）　、８．０８　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）　、７．　２６−７ 、４５　（３Ｈ，ｍ）　、　７．　１２−７゜１９　（２Ｈ，ｍ）　、７．００ −７．０６　（２８，ｍ）　、６゜７１−６．７７　（ＩＨ，ｍ）　、６．５７ −５．６２　（２８゜ｍ）、６．３２　（２１１，ｂｒ　ｓ）、４．４５　（２ Ｈ，ｓ）、３．２５−３．４３　（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”＝３４６、 （Ｍ＋ＮＨ４）’＝３６３゜ＣＩ　？　Ｈ＋　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏｓの分析計算値： Ｃ，５９，１２；Ｈ，５，５４；Ｎ、１２．１７；測定値：Ｃ，５８，７９；Ｈ ，５，５０；Ｎ、１２．　６０゜ 実施例７２ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（４−フェノキジフェノキンアセチル）アミノ） エチル］尿素の製造実施例７２の手順で、但し３−フェノキシフェノールの代わ りに４−フェノキシフェノールを使用して、表題の化合物を得る。
実施例７３ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（２−フェノキシフェノキシアセチル）アミノ） エチル］尿素の製造実施例７２の手順で、但し３−フェノキシフェノールの代わ りに２−フェノキシフェノールを使用して、表題の化合物を得る。
実施例７４ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ゛　−メチル−Ｎ−［２−（（キノリン−２−オイル）アミ ノ）エチル］尿素の製造実施例２の手順で、但し３−フェノキシベンゾエートの 代わりに２−キノリンカルボン酸を使用し、ＴＭＳＮＣＯの代わりにＭｅＮＣＯ を使用して、表題の化合物を製造した。融点１５８〜１５９℃、’ＨＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ。
ＤＭＳＯｄｓ）；　９．３５　（ＬＨ，ｓ）　、８．９３　（ＩＨ，ｍ）、８． ５７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８，５Ｈｚ）　、８゜０６−８．１９　（３Ｈ，ｍ）　 、７．８５−７．９１　（ＩＨ。
ｍ）　、７．７０−７５　（ＩＨ，ｍ）　、６．９８　（ＩＨ，ｑ。
Ｊ＝５．０Ｈｚ）　、３．５２−３．５９　（４Ｈ，ｍ）　、２゜５７　（３Ｈ ，ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”＝２８９　。ＣｌｔＨ＋５Ｎ４０ ｓの分析計算値：Ｃ，５８，３２：Ｈ，５，５９；Ｎ、１９．４３；測定値：Ｃ ，５８，３４；Ｈ，５，６０；Ｎ、１９．４７゜ 実施例７５ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（キノリン−２−オイル）アミノ）エチル］尿素 の製造 実施例２の手順で、但しＭｅＮＣＯの代わりにＴＭＳＮＣＯを使用して表題の化 合物を製造した。融点１８９〜１９０℃。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄｓ）：９．４２　（ＩＨ，ｓ）、８．９６　（ＩＨ，ｍ）、８．５８（ＩＨ， ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０７−８．１９　（３Ｈ，ｍ）　、７．８４−７． ９１　（ＩＨ，ｍ）　、７．７０−７５　（ＩＨ，ｍ）　、６．３９　（２Ｈ， ｓ）　、３．５４−３゜５９　（４Ｈ，ｍ）；　ＭＳ　（Ｍ十〇）””２７５． Ｃｌ５ＨＩ４Ｎ　ａ　Ｏｓの分析計算値：Ｃ，５６，９３；Ｈ，５，１５；Ｎ。
２０．４３；測定値：Ｃ，５６，９９；Ｈ，５，１９；Ｎ。
２０．２４゜ 実施例７６ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（（３−（６−メドキシナフトー２−イル）−２ −メチル−プロプ−２−エニル）カルボニル）アミノ）エチル］尿素の製造乾燥 ＴＨＦ　（１００ｍｌ）中の６−メドキシー２−ナフチルニトリル（１０，０ｇ 、５４．６ｍｍｏ　］）の水水溶液を磁気で撹拌しながら、これに６０ｍ１の塩 化メチレン中ＩＭ　ＤＩＢＡＬを窒素雰囲気下で滴下しｒ＆。室温で１６時間後 、反応をメタノール（滴下）で停止させる。得られた懸濁液をクエン酸水溶液で 処理し、ＥｔＯＡｃ　（３Ｘ２００ｍｌ）で抽出しに０有機抽出物をまとめて乾 燥しくＭｇ５Ｏ＜）、濾過し、濃縮して対応するアルデヒドを得た（次のステッ プでそのまま使用する）。
乾燥ＴＨＦ　（１５０ｍｌ）中の前記アルデヒ１ドの溶液を磁気で撹拌しながら 、これに（カルベトキシエチリデン）トリフェニルホスホラン（１８，１ｇ、４ ９．９ｍｍｏ　１）を２時間かけて少しずつ加えた。１６時間後、該反応混合物 を濃縮し、ヘキサンを加えて酸化トリフェニルホスフィンを沈殿させ、これを真 空濾過で除去し、ヘキサンで洗浄した。濾液をクロマトグラフィー（１００ｇシ リカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２０：　８０））にかけると、所望の（Ｅ） −α、β−不飽和エステルが得られた（１０．０ｇ１６８％）。
ＴＨＦ　（６０ｍｌ）及びイソプロパツール（６ｆｅｍｌ）中の前記エステルの 溶液を磁気で撹拌しながら、これに２５ｍ１のＬｉＯＨ１Ｍ水溶液を滴下した。
１時間後、該反応混合物をクエン酸水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４Ｘ１００ ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をまとめて乾燥しくＭ　ｇ　Ｓ　０４）　、濾過 し、濃縮して対応する酸を得た（４゜６４ｇ、８２％）。
実施例２の手順で、但し３−フェノキシ安息香酸の代わりに前述のように調製し た酸を用いて操作することにより表題の化合物を得た。融点１７４〜１７６℃。
ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）：　９．１８　（ＬＨ。
ｓ）　、８．０２　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）　、７．８５（３Ｈ，ｍ）　 、７．５０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．５，１゜５）　、７．３５　（２Ｈ，ｍ） 　、７．１８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．２．５）　、６．５３　（２Ｈ，ｓ）　 、３．８９　（３Ｈ。
ｓ）　、３．２７−３．４９　（４Ｈ，ｍ）　、２．１０　（３Ｈ。
ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”＝３４４゜Ｃ１１ｌＨ２ＩＮＳＯ４ の分析計算値コＣ，６２，９６：Ｈ，６，１６；Ｎ、１２．２４；測定値：Ｃ， ６２，８０；Ｈ，６，０２；Ｎ、１２．００゜ 実施例７７ 実施例２の手順で、但し３−フェノキシ安息香酸の代わりにジヒドロシンナメー トを用いて表題の化合物を′製造した。融点１６５〜１６７℃。’ＨＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ。
ＤＭＳＯ’−ｄｏ）；　７．７５　（ＩＨ，ｔ、Ｊ　＝５．５Ｈｚ）、７．０５ −７．２０　（５Ｈ，ｍ）　、６．９７　（２Ｈ，ｍ）、６．４３　（２Ｈ，ｓ ）　、３．３６　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．１０　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝ ６．５Ｈｚ）　、２゜７１　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．０，７．５Ｈｚ）　、２． ．２６（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．０．７．５Ｈｚ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）’＝　２５ ２゜ＣＩ　２８　Ｉ　７　Ｎ　ｓ　０３の分析計算値：Ｃ，５７，３６；Ｈ，６ ，８２；Ｎ、１６．７２；測定値：Ｃ，５７゜２２　；Ｈ，６，７１；Ｎ、１６ ．５２゜実施例７８ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ　−［２−（（３−（４−ｎ−ブトキシフェニル）プロブ− ２−エノイル）アミノ）エチル］尿素の製造 〜１ｅｙｅｒの方法（Ｃａｍｐａｉｇｎｅ、Ｅ、；Ｍｅｙメチル４−ブトキシシ ンナメートに変換した。対応する酸１へのエステルの加水分解を実施例７７の手 順で完了した。
表題の化合物は、実施例２の手順で、但し３−フェノキシ安息香酸の代わりに前 述のように調製した酸を用いて操作することにより得た。融点１２７〜１２９℃ 。ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）；　９．３１　（ＬＨ。
ｓ）　、８．０２　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）　、７．４８（２Ｈ，ｄ、Ｊ ＝８．５Ｈｚ）　、７．３６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．０）　、６．９６　（２ Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、ｂｒ　ｓ）、３．９９　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝ｅ、５） 、３．４５　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）　、３．２４　（２Ｈ，Ｑ。
Ｊ＝６．０Ｈｚ）　、１．７０　（２Ｈ，ｍ）　、１．４３　（２Ｈ，ｍ）　、 ０．９３　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）：ＭＳ（Ｍ十Ｈ）”＝３２２゜Ｃｔａ ＨｚｓＮ　３０４の分析計算値：Ｃ１５９，８０；Ｈ，７，２１；Ｎ、１３．０ ８゜測定値：Ｃ１５９，６５；Ｈ，７，０５；Ｎ、１２．９０゜実施例７９ の製造 実施例７９の手順で、但し４−ブトキシベンズアルデヒドの代わりに３−ブトキ シベンズアルデヒドを用いて表題の化合物を製造する。
実施例８０ 実施例７９の手順で、但し４−ブトキシベンズアルデヒドの代わりに２−ブトキ シベンズアルデヒドを用いて表題の化合物を製造する。
実施例８１ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（２−（６−メドキシナフトー２−イル）プロピ オニル）アミノ）エチル］尿素の製造 実施例２の手順で、但し３−フェノキシベンゾエートの代わりにナプロキセン（ ｎａｐｒｏｘｅｎ）を用いて表題の化合物を製造した。融点１６１．５〜１６２ ．５℃。皿ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）；　９．２７（ＩＨ，ｓ） 、７．９２　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）　、７、　１９　（２Ｈ，ＡＢ、Ｊ 　＝９．　０Ｈｚ）　、７．　０６　（２Ｈ，ＡＢ、Ｊ＝９．　０Ｈｚ）　、６ ．　３１　（２Ｈ，ｓ）、３゜８６　（３Ｈ，ｓ）　、３．　７０　（ＩＨ，ｑ 、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．　１０−３．　３８　（４Ｈ，ｍ）　、１、９０　（ ３Ｈ，ｄ。
Ｊ＝７．　０Ｈｚ）　；ＭＳ　（Ｍ＋）（）　４＝３３２、　（Ｍ＋ＮＨ４）” ”　３４９゜Ｃ１□ＨｘｌＮｓＯｓ　（０，２５ＨｚＯ）の分析計算値：Ｃ，６ ０，７９；Ｈ，６，４５；Ｎ、１２．５１゜測定値：Ｃ，６０，７８；Ｈ，ｅ、 ３４；Ｎ、１２゜４５゜ 実施例８２ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（２−（４−（２−メチルプロピル）フェニル） プロピオニル）アミノ）エチル］尿素の製造 実施例２の手順で、但し３−フェノキシベンゾエートの代わりにイブプロフェン を用いて表題の化合物を製造した。
融点１５０．５〜１５２．５℃。ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ） ；　９．２７　（ＬＨ，ｓ）　、７．９９　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）　、 ７．７８　（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝９．　０Ｈｚ）　、７．　７５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．　０Ｈｚ）、７．　 ７０　（ＩＨ，ｓ）　、７．　４２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９゜０、　２．０Ｈｚ ）　、７．　２７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．　１３　（ＩＨ，ｄｄ 、Ｊ＝９．　０．　２．　０Ｈｚ）　、６゜３１　（２Ｈ，ｓ）　、３．　５２ 　（ＩＨ，Ｑ、Ｊ＝７．　０Ｈｚ）、３．　０７−３．　３８　（４Ｈ，ｍ）　 、２．　３９　（２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝７．０Ｈｚ）　、１．７９　（ＩＨ，セプテット、Ｊ＝７゜０Ｈｚ）　、１ ．　３０　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）　、０゜８４　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７． ０Ｈｚ）；ＭＳ　（Ｍ十Ｈ）”＝３０８゜Ｃ１゜■１□５　Ｎ　３０３の分析計 算値ＩＣ，６２，５２；Ｈ，８，２０；Ｎ、１３．６７゜測定値：Ｃ，６２，６ ９、Ｈ，８，３１；Ｎ、１３．　５８゜ 実施例８３ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（２−（２，６−シクロロフエニルアミノ）フェ ニルアセチル）アミノ）エチル］尿素の製造 実施例２の手順で、但し３−フェノキシベンゾエートの代わりにシクロフイナッ ク（ｄｉｃｌｏｆ　１ｎａｃ）を用いて表題の化合物を製造した。所期の酸塩化 物形成によって得られた生成物はラクタムであった。該ラクタムをエタノールア ミンの存在下で加熱することによって普通のｍ１ｔｓｕｎｏｂｕ中間体を製造し た。融点１８７〜１８９℃。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）；　９．３１（ＩＨ，ｓ）　、８． ３７　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．３２　（ＩＨ，ｓ）　、７．５２　 （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１８　（１８，ｄｄ、Ｊ＝８゜０，１．５ Ｈｚ）、７．１５　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０３　（ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝８．０．１．５Ｈｚ）　、６．８３　（１Ｂ。
ｄｄ、Ｊ＝８．０．１．５Ｈｚ）　、６．３１　（２Ｈ，ｓ）、６．２８　（Ｉ Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．０．１．５Ｈｚ）　、３゜５７　（２Ｈ，ｓ）、３．４０　 （２Ｈ，ｍ）、３．２５　（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”＝３９７／３９９ ／４０１゜Ｃ＋ｔＨ＋ｓＮ　４０　ｓＣＩ　２の分析計算値：Ｃ，５１，４０； Ｈ。
４．５７；Ｎ、１４．１０゜測定値：Ｃ，５１，０７；Ｈ。
４．４５：Ｎ、１３．９８゜ 実施例８４ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（２−フェニルチアゾール−４−オイル）アミノ ）エチル］尿素の製造実施例２の手順で、但し３−フェノキシベンゾエートの代 わりに２−フェニルチアゾール−４−カルボン酸を用いて表題の化合物を製造し た。融点１８８〜１９２℃、分解を伴う。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄｏ）：９．４８　（ＬＨ，ｓ）　、８．５５　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、８ ．０４−８．０７　（２Ｈ，ｍ）　、７．５３−７．５８（４Ｈ，ｍ）、６．３ ５　（２Ｈ，ｓ）　、３．４５−３．５５　（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）″ ＝３０７、（Ｍ＋ＮＨ４）◆＝３２４゜ＣｒｓＨ＋４Ｎ＜ＯｓＳ　（０，７５Ｈ ！Ｏ）の分析計算値：ｃ、４９．０７；Ｈ，４，４５；Ｎ、１７．１８゜測定値 ：Ｃ，４８，８２；Ｈ，４，８８；Ｎ、１７．５２゜実施例８５ （ｄ、Ｉ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ　［３−（（ｔｅｒｔ　−ブトキシカルボニル ）アミノ）プロプ−２−イル］尿素の製造 １１丸底フラスコに、ジクロロメタン（４５０ｒｎｌ）とジ−ｔ−ブチルジカー ボネート（１１，０４ｇ、０．１４５ｍｏりとを充填した。１−アミノ−２−プ ロパツール（２９ｇ、０．５１４ｍｏｌ）のジクロロメタン、（１００ｍ　ｌ　 ）溶液を滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、１０％ＨＣＩ水溶液 とジクロロメタンとの間で分配した。水性層をジクロロメタンで抽出した（２× ）。有機抽出物をまとめて洗浄しくＩＸＮａＨＣＯｓ飽和溶液、ＩＸブライン） 、乾燥しくＭ　ｇ　Ｓ　０４）　、濾過し、真空下で濃縮して淡黄色の液体を得 た（２６．５ｇ、１０３％）。
得られたＮ−Ｂｏｃ−１−アミノ−２−プロパツールはそれ以上精製せずに使用 した。
１１丸底フラスコに、Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−２−プロパツール（２６，４２ ｇ、０．１５１ｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（４１，４ｇ、０．１５８ｍ ｏｌ）とＮ。
０−ビスフェニルオキシカルボニルヒドロキシルアミン（４３，２ｇ、０．１５ ８ｍｏ　Ｉ）と乾燥ＴＨＦ　（５５０ｍｌ）とを充填した。該溶液を０℃に冷却 し、ジエチルアゾジカルボキシレート（２４，９ｍ　ｌ、０．１５８ｍｏｌ）を ＴＨＦ　（５０ｍｌ）中で加えた。冷却浴を除去した後、該反応混合物を１時間 撹拌し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４００ｇシリカゲル、 １５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）の前に、ジクロロメタン（２００ｍｌ）を添加し且 つＴＨＦを除去するための真空下で２回濃縮することによってクロマトグラフィ ー精製を促進し、Ｎ、〇−ビスフエ°ニルオキシカルボニル−ｔ−ブチルオキシ カルボニルアミノ−２−プロピル−ヒドロキシルアミンを得る（５４．４ｇ、８ ０％）。
開閉式の管に、最小限量（１０ｍｌ）のエーテル中のＮ。
０−ジフェニルオキシカルボニルプロビルヒドロキシルアミン（２２ｇ、０．０ ５１ｍｏｌ、前述のように調製）の溶液を充填した。該溶液を一２３℃に冷却し 、液体アンモニア（１００ｍｌ）を前記開閉式管内に導入した。管を閉鎖し、冷 却浴を除去し、反応混合物を一晩（〜１７詩間）撹拌した。管を冷却した後、シ ールを除去し、アンモニアを蒸発させると、褐色の残渣が得られた。これをクロ マトグラフィー（４００ｇシリカゲル、４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨｚＣｔ２（２， ！Ｍ）次いで５％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨＩＣＩ　２（２１））で精製して白色固 体物質を得、これをエーテルで粉砕して表題の化合物を得た（６．５４ｇ、５５ ％）。
融点１５８〜１５９℃。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）：　８．３ ３　（ＩＨ，ｓ）　、５．１３　（２Ｈ。
ｂｒ　ｓ）、５．０．　（ＩＨ，ｂｒ　ｍ）、４．３３（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．５ ，１２．９Ｈｚ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）”＝２３４、　（Ｍ＋ＮＨ４）”＝　２５ １゜Ｃｒ５Ｈ＋５Ｎ４０ｓＳ（０，７５８２０）の分析計算値：Ｃ，４６，８６ ；Ｈ。
８．２１；Ｎ、１８．０１゜測定値：Ｃ，４６，８６；Ｈ。
８．５４；Ｎ、ｉｓ、ｉａ。
実施例８６ 実施例５１の手順で、但しく５）−Ｎ−ヒドロキシ−２−ｔ−ブチルオキシカル ボニルアミノ−プロピル尿素の代わりに２−Ｎ−ヒドロキシ−１−ｔ−ブチルオ キシカルボニルアミノ−プロピル尿素（実施例８５の手順で調製）を使用して表 題の化合物を製造した。融点１８０〜１８１℃。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ＠）；８．７８（ＩＨ，ｓ）　、８． １４　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．５，７．５Ｈ２）、７．２０−７．３３　（４Ｈ， ｍ）　、７．０８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）　、６．３４　（２Ｈ，ｓ）　、 ５．７９（ＩＨ，’ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）　、４．２０　（ＬＨ，ｂｒ　セクステッ ト、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．３２　（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝１４．　５．　７．　７ Ｈｚ）、３．　１４　（２Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ＝１４．　５．　６．　９Ｈｚ）　、 ０．　９７　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）；ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）　４＝３３８゜Ｃｔ ｓＨ１６Ｎ　４０　ＳＦの分析計算値：Ｃ，５３，４１；Ｈ，４，７８；Ｎ、１ ２゜４６゜測定値：Ｃ，５３，４３；Ｈ，４，５５；Ｎ、１２゜４７゜ 実施例８７ 実施例６６の手順で、但しエチル４−ヒドロキシベンゾエートの代わりにエチル ２−ヒドロキシベンゾエートを使用して表題の化合物を製造した。
実施例８８ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（（５−（４−フルオロフェノキシ）フラン−２− オイル）アミノ）ブドー２−イル］尿素の製造 実施例２の手順で、但し３−フェノキシ安息香酸の代わりに５−（４−フルオロ フェノキシ）−２−フラン酸を使用し、エタノールアミンの代わりに１−アミノ ブタン−３−オールを使用して表題の化合物を製造した。融点１６１〜１６３℃ 。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）；　８．９０　（ＩＨ，ｓ）　、 ８．１４　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７゜５．７．５Ｈｚ）　、７．２０−７．３３　（ ４Ｈ，ｍ）　、７゜０８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）　、６．３０　（２Ｈ，ｓ ）、５．７９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）　、４．１３　（ＬＨ，ｂｒ　セクス テット、Ｊ＝７．５Ｈｚ）　、３．２７　（２Ｈ。
ｂｒ　ｍ）、３．１０　（２Ｈ，ｂｒ　ｍ）、１．７２　（ＩＨ，セクステット 　Ｊ＝７．５Ｈｚ）　、１．５３　（ＩＨ。
セクステット、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．０１　（３Ｈ，ｄ。
Ｊ＝７．５Ｈｚ）：ＭＳ　（Ｍ＋Ｈ）’＝３５２、（Ｍ十ＮＨ４）’＝２５１゜ Ｃ＋ｓＨ＋５ＮｓＯｓＦの分析計算値：Ｃ１５４，７０；Ｈ，５，１６；Ｎ、１ １．４６゜測定値：Ｃ１５４，１４；Ｈ，５，２４；Ｎ、１１．４６゜表３に示 す実施例８９〜１２８の置換アミド結合Ｎ−ヒドロキシ尿素化合物は、ｍ−フェ ノキシ安息香酸の代わりに必要な置換安息香酸誘導体を使用して実施例２の方法 で製造する。前記誘導体は実施例２３で説明したアルキル化操作に従って製造し 得る。
表　３ 置換ヒドロキシベンゾエートアミド結合Ｎ−ヒドロキシ尿素 実施例　Ｒ。
８９　（ＣＨ２）　２ＣＨ３ ９０（ＣＨｚ）　５ＣＨｓ ９１　（ＣＨｚ）　４ＣＨ３ ９２−（ＣＨ２）ＳＣＨ３ ９３−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）　２ ９４　（ＣＨｚ）　ｚＣＨ（ＣＨｓ）　！９５　（ＣＨｚ）　３ＣＨ（ＣＨｓ） 　ｚ９６　（ＣＨ２）　４ＣＨ（ＣＨｓ）　２９７　−ＣＨｌＣＨ＝ＣＨ１ ９８−トランス−ＣＨｌＣＨ＝ＣＨＣＨ３９９−トランス−〇　ＨＩ　Ｃ（ＣＨ ｓ　）　＝　ＣＨＣＨｓｌ　００　Ｃ８２ＣＨ！Ｎ　（ＣＨ３）ＣＨｓｌ　０１ 　ＣＨ２ＧＨｚＮ　（ＣＨｓ）＊１０２　Ｃ８２ＣＨ！Ｎ　（ＣＨｔＣＨｓ）＊ １０３　（ＣＨ２）ｔｃＨ＊Ｎ　（ＣＨｓ）ｔｌ　０４　（ＣＨ２）ｚｃＨｚＮ 　（ＣＨｔＣＨｓ）ｚ１０５　ＣＨｚ　２−ピリジル １０６　−ＣＨ，−３−ピリジル １０７　−ＣＨ，−４−ピリジル １０８　−ＣＨ２−２−フリル １０９　ＣＨ２３−フリル １１Ｑ　ＣＨｓ２−チェニル １１１　ＣＨ２３−チェニル １１２　−ＣＨ，−２−ベンゾ［ｂ］チェ゛ニル１１３　−ＣＨ２−２−ベンゾ ［ｂ］フリル１１４　−ＣＨ２−２−チアゾイル １１５　ＣＨｚ　２−イミダゾイル １１６　ＣＨ（ＣＨｓ）　２−ピリミジル１１７　−ＣＨ（ＣＨｓ）　２−ピリ ジル１１８　−ＣＨ（ＣＨｓ）　３−ピリジル１１９　−ＣＨ（ＣＨｓ）　４− ピリジル１２０　−ＣＨ（ＣＨ３）１　２−フリル１２１　−ＣＨ（ＣＨｓ）　 ３−フリル１２２　−ＣＨ（ＣＨ３）−２−チェニル１２３　−ＣＨ（ＣＨ３） −３−チェニル１２４　−ＣＨ（ＣＨＩ）−２−ベンゾ［ｂ］チェニル１２５　 −ＣＨ（ＣＨｓ）２　２−ベンゾ［ｂｌフリル１２６　ＣＨ（ＣＨ３）　２−チ アゾイル１２７　ＣＨ（ＣＨ３）　２−イミダゾイル１２８　−ＣＨ（ＣＨ３） 　２−ピリミジル表４に示す実施例１２９〜１５３の置換ベンゾエートアミド結 合Ｎ−ヒドロキシ尿素化合物は、適当なアリール酸と置換Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ− ［２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル］尿素（実施例４２ ．４３．４４）と用いて実施例５１の手順で製造した。出発３−アリールオキシ 安息香酸及び３−チオアリールオキシ安息香酸は、市販のものを使用するか、又 は適当なフ、エノール／チオフェノールとハロゲン化アリールとの間のＵｌ１ｍ ａｎ結合（Ｆａｎｔａ、Ｆ、Ｅ、、Ｃｈｅｍ、Ｒｅｖ、、１９４６．３８．１３ ９参照）によって調製した。５−チオアリールオキシ及び５−アリールオキシ２ −フロ酸誘導体は、市販の前駆体から、５−フェノキシ−２−フロ酸を製造する ための実施例３６の方法に従って調製した。
置換ベンゾエートアミド結合Ｎ−ヒドロキシ尿素実施例　Ａｒ’　Ｘ　Ａｒ”　 Ｒ’Ｒ”　融点１２９　フェニル　０１，３−ベンゾイル　（Ｓ）−Ｍｅ　Ｈ１ ３２−１３４１３０４−フルオロフェニル０１．３−ベンゾイル　（Ｓ）−Ｍｅ 　Ｈ１１５−１１７１３１４−フルオロフェニル０　４−ＭｅＯ−１，３−ＨＨ １４８−１４９ベンゾイル １３２４−メチルフェニル　０２．５−フラノイル　ＨＭｅ　１６９−１７１１ ３４４−クロロフェニル　０１，３−ベンゾイル　ＨＭｅ　１８６−１８９１３ ５４−フルオロフェール０　４−Ｂｒ−２，５−ＨＨ１９４−１９７フラノイル 　分解 １３６４−フルオロフェニルＳ２．５−フラノイル　（Ｒ）−Ｍｅ　Ｈ１１５− １１６１３７４−フルオロフェニル０　４−Ｂｒ−２，５−（Ｒ）−Ｍｅ　Ｈ１ ５３−１５６フラノイル ＋３８　４−フルオ０７ｚ−ルＳ２，５−フラノイル　ＨＭｅ　１７２−１７５ １３９４−フルオロフェニルＳ２，５−フラノイル　（Ｒ）−Ｍｅ　Ｈ１６１− １６４１４０４−フルオロフｘ−ル０２，５−フラノイル　（Ｒ）−ｉ−Ｐｒ　 Ｈ１５０−１５２分解 １４２４−フルオロフェニル０２，５−フラノイル　Ｈ（Ｒ）−Ｍｅ　１８２− １８３１４３４−フルオロフェニル０２，５−フラノイル　Ｈ（Ｓ）−Ｍｅ　１ ７７−１７８１４４ｎ−ブチル　０工、３−ベンゾイル　ＨＭｅ　１９４−１９ ５１４５　２．４−　０　２．５−フラノイル　ＨＭｅ　１８３−１８４ジフル オロフエニル １４６　７エ：ル　０２．５−フラノイル　ＨＭｅ　１５３−１５５１４７４− メチルフェニル　０２，５−フラノイル　ＨＭｅ　１８２−１８４１４８　４− フルオロフェニル０　２．５−　ＨＭｅ　１９３−１９４チオフ゛エノイル １４９　ナフト−２−イル　０２．５−フラノイル　ＨＭｅ　１９３−１９６１ ５０　３．４−　０　２．５−フラノイル　ＨＭｅ　２０１−２０２ジフルオロ フエニル １５１　４−シアノフェール　０２．５−フラノイル　ＨＭｅ　１６４−１７０ １５２３−ピリジル　０２．５−フラノイル　ＨＭｅ分解１５３４−クロロフェ ニル　Ｏｌ、３−ベンゾイル　（Ｓ）−１１ｅ　Ｈ１５５−１５６実施例１５４ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−２−［（３−（４−ブロモフェニル）プロペノイル）アミ ノコエチル尿素の製造実施例５１の手順で、但し２−フェノキシベンゾイルクロ リドの代わりに４−ブロモシナモイルクロリドを用いて操作を行うと、クロマト グラフィー精製後に表題の化合物が無色固体物質として得られた。融点１４３〜 １４５℃。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ、−ＤＭＳＯ）；９．３０（ＩＨ，ｓ）　、８． １６　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．５．５．５Ｈｚ）、７．６１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８ ．５Ｈｚ）　、７．５１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）　、７．３９　（ＩＨ ，ｄ。
Ｊ＝１６Ｈｚ）　、６．７０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．２５　（２Ｈ ，ｓ）　、３．４３　（２Ｈ，ｍ）　、３．３６（２Ｈ，ｍ）ｏ　Ｃｌ２Ｈ１４ Ｎ３０３Ｂｒの分析計算値：Ｃ，４３．９２；Ｈ，４，３０；Ｎ、１２．８０゜ 測定値：ｃ。
４３．　７０；Ｈ，４，３５；Ｎ、１２．６０゜実施例１５５ 実施例５１の手順で、但し２−フェノキシベンゾイルクと、クロマトグラフィー 精製後に表題の化合物が無色固体物質として得られた。融点１６０〜１６２℃。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ、−ＤＭＳＯ）；９．３２　（ＩＨ。
ｓ）　、８．１４　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝ｓ、５，５．５Ｈｚ）、７．５６　（２Ｈ ，ｄｄ、Ｊ＝８．５．１Ｈｚ）、７．３５−７．４６　（４Ｈ，ｍ）　、６．６ ３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）　、６．３２　（２Ｈ，ｓ）　、３．４３　（ ２Ｈ，ｂｒｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．３６　（２Ｈ，ｂｒ　ｔ、Ｊ＝６．５Ｈ ｚ）ｏ　Ｃｌ２Ｈ１５Ｎ３０３の分析計算値：Ｃ，５７゜８２：Ｈ，６，０７； Ｎ、１６．８６゜測定値：Ｃ，５７゜６０；Ｈ，５，９１；Ｎ、１６．７９゜実 施例１５６ （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−２−［（３−（４−ブロモフェニル）プロペノイ ル）アミノ］プロピル尿素の製造実施例７８０５２の手順で、但しＮ−ヒドロキ シ−Ｎ−［２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル］尿素の代 わりに（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ）アミノ）プロピル］尿素を用いて操作を行うと、メタノールからの再結晶化後 に表題の化合物が無色固体物質として得られた。融点１９２〜１９３．５℃。’ 　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　Ｄ　＊　ＤＭＳＯ）；９．３０　（ＩＨ ，ｓ）　、８．０８　（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝９Ｈｚ）　、７．６１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５１　（２Ｈ ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３９　（ＩＨ。
ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）　、６．６３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．２８　（ ２Ｈ，ｓ）　、４．１６　（ＩＨ，セプテットＪ＝７．５Ｈｚ）　、３．３６　 （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．０９　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）；Ｍ Ｓ　（Ｍ＋ＮＨ４）　”＝３５９０　Ｃ１３８１１１Ｎ３０３Ｂ　ｒの分析計算 値：Ｃ１４５，６３；Ｈ，４，７１；Ｎ、１２．２８゜測定値：Ｃ１４５，３３ ；Ｈ，４，６９；Ｎ、１２．０５゜実施例１５７ （ｄ、Ｉ）−Ｎ−ヒドロキシ＝Ｎ−３−［（３−（４−ブロモフェニル）プロペ ノイル）アミノコプロブ−２−イル尿素の製造 実施例７８０５２の手順で、但しＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（ｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニル）アミノ）エチル］尿素の代わりにＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［３ −（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロブ−２−イル］尿素を用い て操作を行うと、メタノールからの再結晶化後に表題の化合物が無色固体物質と して得られた。融点１９９〜２００．５℃。’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ 　、　Ｄ　ｓ　ＤＭＳＯ）：　８．８８　（ＩＨ，ｓ）、８．０８　（ＩＨ，ｄ 。
Ｊ＝９Ｈｚ）　、８．１７　（ＩＩ−１，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、７゜６１　（２ Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）　、７．５３　（２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝８．５Ｈｚ）　、７．４１　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．６９　（Ｉ Ｈ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）　、６．３０（２Ｈ。
Ｓ）　、４．１８　（ＩＨ，セクステット、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．２５　（２ Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、０．９８　（３Ｈ。
ｄ、Ｊ　＝７．５Ｈｚ）；　ＭＳ　（Ｍ十ＮＨ４）’＝３４２゜（Ｍ＋ＮＨ４） ”＝　３５９゜Ｃ＋５ＨｔｓＮｓＯｓＢ　ｒ　（０，２Ｈ２０）の分析計算値： Ｃ，４５，１５；Ｈ，４，７８；Ｎ。
１２．１５゜測定値：Ｃ，４４，８９；Ｈ，４，７８；Ｎ。
１２．１５゜ 実施例１５８ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−２−［（３−（４−ブロモフェニル）プロパノイル）アミ ノコエチル尿素の製造実施例５１の手順で、但し２−フェノキシベンゾイルクロ リドの代わりに３−（４−ブロモフェニル）プロピオモルクロリド（４ａｔｍの 水素下、酢酸エチル中５％Ｐｔ／Ｃで４−ブロモ桂皮酸の還元を行い、次いで塩 化オキサリルで酸塩化物に変換することによって調製）を用いて操作を行うと、 メタノールからの再結晶化後に表題の化合物が無色固体物質として得られた。融 点１７７．５〜１７９℃。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄｓ　ＤＭＳＯ）　；９．２７（ＩＨ，ｓ）　、７ ．８７　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．５．５．５Ｈｚ）　、７．４６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ ＝８．５Ｈｚ）　、７．２６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）　、６．３０　（ ２Ｈ，ｓ）、３．４３　（２Ｈ，ｂｒ　ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．２０（２Ｈ ，ｂｒ　ｑ、Ｊ＝７．　５Ｈｚ）、２．　７７　（２Ｈ。
ｔ、Ｊ＝７．　５Ｈｚ）　、２．３５　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．　５Ｎ３０３Ｂ　 ｒ　（０，１ＨｚＯ）の分析計算値：Ｃ，４３，４２；Ｈ，４，９２；Ｎ、１２ ．６６゜測定値：Ｃ，４３゜０７；Ｈ，４，６４；Ｎ、１２．　５４゜実施例１ ５９ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−２−［（３−（３−（４−クロロフェノキシ）フェニル） プロピノイル）アミノコエチル尿素の乾燥メタノール（６０ｍｌ）中の３−（４ −クロロフェノキシ）ベンズアルデヒド（２，３３ｇ、１０ｍｍｏ　１）及びエ チル２−ヨード−２−（トリフェニルホスホニウム）アセテートヨーシト（８， ４３ｇ、１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、粉末化無水に２ＣＯ３（４，１４ｇ、３０ ｍｍｏ　Ｉ）を少しずつ加えて、エチル３−　（３−（４−クロロフェノキシ） フェニル）プロピオネートを調製した。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸 エチルとヘキサンとの１＝１溶液で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、１０％酢 酸エチル／ヘキサン及び２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として順次用いる シリカゲル（１００ｇ）クロマトグラフィーにかけた。
アルキノイックエステル（ａｌｋｙｎｏｉｃ　ｅｓｔｅｒ）を、まず該エステル （３０１ｍｇ、１ｍｍｏ　１）を無水エタノール（５ｍｌ）中室温でＬｉＯＨ水 溶液（１，１ｍｌ、１Ｍ溶液）にさらすことにより加水分解して、混合無水物に 変換した。反応は４５分後に完了したと判断された。揮発性物質を減圧下で除去 した。残渣を真空乾燥し、ジクロロメタン（８ｍｌ）に懸濁し、アルゴン雰囲気 下でイソブチルクロロホルメート（０，１４ｇ’ｔ　１ｍｍｏ　１）で処理した 。３０分後、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル） アミノ）エチル］尿素（０，２２ｇ、１ｍｍｏ　１）とトリエチルアミン（０， １２６ｇ、１゜２５ｍｍｏｌ）とを加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌し 、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（８ｍｌ）、氷酢酸（１ｍｌ）及び 三フッ化ホウ素エーテレート（０，２５ｍ１）に溶解した。３０分後、反相し、 酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを溶離剤として使用してシリカゲルでクロマ トグラフィー精製すると、表題の化合−物が無色固体物質として得られた。融点 １４０〜１４２℃。’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　Ｄ　ｓ　Ｄ　Ｍ　 Ｓ　Ｏ）：９．２８　（ＩＨ，ｓ）　、８．０１　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５゜５．５ ．５Ｈｚ）　、７．００−７．５　（４Ｈ，ｍ）　、７゜４６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ ＝８．５Ｈｚ）　、７．１０　（２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝８．５Ｈｚ）　、６．３０　（２Ｈ，ｓ）、３．２−３゜Ｎ３０４Ｃ１の分 析計算値：Ｃ，５７，８４；Ｈ，４，３１；Ｎ、１１．２４゜測定値：Ｃ，５７ ，６０；Ｈ，４，２５；Ｎ、ｔｔ、１０゜ 実施例１６Ｏ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−２−［Ｎ”−ベンジルオキシカルボニル−（（３−フェノ キシフェニル）メチル）アミノコエチル尿素の製造 ステップ１　：Ｎ−２−（（３−フェノキシフェニル）メチル）−２−アミノエ タノールの製造 実施例３７、ステップ１の手順で、但しＮ−メチルエタノールアミンの代わりに ２−アミノエタノールを使用し、３−（４−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒ ドの代わりに３−フェノキシベンズアルデヒドを使用して表題の化合物を製造し た。
ステップ２：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（（３−フェノキシフェニル ）メチル）−２−アミノエタノールの製造 ステップ１で得た化合物（２，７８ｇ、１１．４ｍｍ。
ｌ）とトリエチルアミン（２，４ｍｌ、１７．２ｍｍｏ　１）とをジクロロメタ ン（３０ｍｌ）に溶解した。該溶液にジクロロメタン（１５ｍｌ）中のカルボベ ンジルオキシクロリド（１，９ｍｌ、１２．６ｍｍｏ　１）を加えた。０．５時 間後、該反応混合物を１０％ＨＣＩ水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。
層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層をまとめて洗浄しく１ ×重炭酸ナトリウム飽和溶液、ＩＸブライン）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で 濃縮すると、表題の化合物が金色の油状物質として得られた（３．９９ｇ、９３ ％）。該Ｃｂｚ保護アミノアルコールは、それ以上精製せずに使用するのに十分 な純度を有していた。
実施例２の手順で、但しアミドアルコールの代わりにＮ−ペンジルオキシカルボ ニルーＮ−（（３−フエノキシフェ製）を使用して表題の化合物を製造した。融 点９１．５〜９３℃。’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　Ｄ　ｓ　Ｄ　Ｍ 　Ｓ　Ｏ；該ＨＮＭＲではあるプロトンに関して回転異性体の１：１混合物が観 察された）；９．２８及び９．３３　（ＩＨ，ｓ）、６．８３−７．４２　（９ Ｈ，ｍ）　、６．３３　（２Ｈ，ｓ）、５．０５及び５．１２　（２Ｈ，ｂｒ　 ｓ）、３．３０−３゜５１　（４Ｈ，ｍ）ｏ　Ｃｚ＊ＨｚｓＮｓＯｓの分析計算 値：Ｃ１６６，２０；Ｈ，５，７９：Ｎ、９．６５．測定値：Ｃ１６６，１６； Ｈ，５，８６；Ｎ、９．８９゜実施例１６１ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−２−［（３−フェノキシフェニル）特表十６−５０９３３ ８　（４６） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−２−［Ｎ”−ベンジルオキシカルボニル−（（３−フェノ キシフェニル）メチル）アミノコエチル尿素（１，２６ｇ、２．８９ｍｍｏ　ｌ ）を、ｆａｔｍの水素下で、無水エタノール（１２ｍｌ）及びジオキサン／ＨＣ Ｉ　（１０ｍｌ、４．８Ｍ　ＨＣＩ）中１０％Ｐｄ／Ｃ（１，２６ｇ）にさらす ことによって表題の化合物を製造した。反応は０．５時間後に完了したと判断さ れた。
窒素でパージした後、該反応混合物をセライトで濾過し、フィルターケークを洗 浄した（３ｘ１５ｍｌ　１　：　１，１’無水エタノール：４．８Ｍジオキサン ＨＣ１）。濾液をまとめて真空下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと１０水 酸化ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をまとめて洗浄しく３×ブライ ン）　、Ｎａ５Ｏ，で乾燥し、真空下で濃縮して淡褐色のワックス状固体物質を 得た。酢酸エチル及びヘキサンから再結晶化すると、表題の化合物が無色の固体 として得られた（１６０ｍｇ、１８％）。融点１０５〜１０７℃。’ＨＮＭＲ（ ３００ＭＨｚ、Ｄ、−ＤＭＳＯ；該ＨＮＭＲではあるプロトンに関して回転異性 体の１：１混合物が観察された）ｃａ、９．３　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、７．　３ ８　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝９、７Ｈｚ）　、７．３２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、 ７．　１３　（ＩＨ，Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６、９７−７．０５　（３Ｈ，ｍ）　 、６．８６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．　２Ｈｚ）　、６．　２８　（２Ｈ，ｓ） 　、３゜４０　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）　、３．　３２　（２Ｈ，ｂｒ　 ｓ）　、２．　６７　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．　５Ｈｚ）；ＭＳＣ，６３，７７； Ｈ，６，３５；Ｎ、ｉａ、９４゜測定値：Ｃ，６３，５１；Ｈ，６，６０；Ｎ、 １３．９９゜実施例１６２ Ｎ−ヒドロキシ＝Ｎ−２−［（３−（３−（４−クロロフェノキシ）フェニル） −トランス−プロペノイル）アミノコエチル尿素の製造 ステップト　（３−（４−クロロフェノキシ）フェニル）プロペノエートの製造 乾燥ビリンン（１００ｍｌ）中の（３−（４−クロロフェノキシ）ベンズアルデ ヒド（２３，３ｇ、０．１０ｍｍ。
ｌ）溶液に、マロン酸（５２，０ｇ、０．５０ｍｏｌ）とモルホリン（１，５ｍ １）とを加えた。得られた溶液を６０℃で８時間加熱し、次いで室温で４８時間 撹拌した。該反応混合物を低温１％ＭＣＩ水溶液に入れ、１．５時間激しく撹拌 した。得られた無色の固体物質を濾過によって回収し、水で洗浄した。乾燥後、 該固体物質を９５％エタノールから再結晶化して、真空下での乾燥後に酸を得た （２３゜１ｇ、８４％）。
ステップ２：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−２−［（３−３−（４−クロロフェノキシ） フェニル）−ｍプロペノイル）アミノコエチル尿素の製造 実施例５１の手順で、但し２−フェノキシベンゾエートの代わりに３−　（（４ −クロロフェノキシ）フェニル）プロペノエートを用いて表題の化合物を製造し た。融点１６０〜１６２℃。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ、−ＤＭＳＯ）９． ３１　（ＩＨ，ｓ）　、８．０９　（ＩＨ，ｔ＋　Ｊ＝６Ｈｚ）　、７．３５− ７．４７　（５Ｈ，ｍ）　、７．２２　（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）、７．０２−７．０ ９　（４Ｈ，ｍ）、６゜５８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ）　、６．５３　 （２Ｈ。
ｓ）　、３．５３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）　、ｃａ、３゜、、Ｎ、Ｏ， ＣＩの分析計算値：Ｃ，５７，５３；Ｈ，４，８３；Ｎ、１１．１８゜測定値： Ｃ，５７，３３；Ｈ，４゜６０；Ｎ、１１．　０１゜ 実施例１６３ 実施例５１の手順で、但し２−フェノキシベンゾエートの代わりに３−（３−ブ チルオキシフェニル）プロペノエートを用いて表題の化合物を製造した。出発材 料である酸、３−（３−ブチルオキシフェニル）プロペノエートは、実施例１９ の方法で３−ブチルオキシベンズアルデヒドに変換することにより３−ヒドロキ シベンズアルデヒドから製造した。３−ブチルオキシベンズアルデヒドは実施例 １６２のステップ１の手順で対応するプロペノエートに変換した。表題の化合物 は、酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィー精製後に無 色の固体として得られた。融点１５９〜１６０℃。ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 Ｄ、−ＤＭＳＯ）９．３２　（ＩＨ，ｓ）　、８．１０（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ ）、７．４９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ）　、７．３１　（ＩＨ，ｔ、Ｊ −８Ｈｚ）　、７゜１０−７．１４　（２Ｈ，ｍ）　、６．９３　（ＩＨ，ｄｔ 、Ｊ＝９．１．１Ｈｚ）　、６．６３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、６． ３３　（２Ｈ，ｓ）、３．９９　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）　、３．４３　 （２Ｈ，ｍ）　、ｃａ、３．３６（２Ｈ，ｍ）　、１．７１　（２Ｈ，ペンチッ ト、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４４　（２Ｈ，セクステット、Ｊ＝７Ｈｚ）　、０．９ ２２、（Ｍ＋ＮＨ４）”＝３３９゜Ｃ＋５ＨｘｓＮｓＯ４の分析計算値：Ｃ，５ ９，８０：Ｈ，７，２１；Ｎ、ｉｓ、ｏｓ。
測定値：Ｃ，５９，７０：Ｈ，７，１０：Ｎ、１３．００゜実施例１６４ ３−（４−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒドを対応するアセトフェノン誘導 体に変換した（臭化メチルマグネシウムを添加し、次いでＪｏｎｅｓ試薬でケト ンに酸化する）。該ケトン（２，４６ｇ、１０．Ｑｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ中 のビス（２，２，２−１リフルオロエチル）（メトキシカルボニルメチル）ホス ホネー）　（３，５６ｇ。
１１．２ｍｍｏ　１）　、臭化リチウム（１，１３ｇ１１３゜Ｑｍｍｏｌ）及び トリエチルアミン（１，８ｍｌ、１３゜Ｑｍｍｏｌ）で処理して（Ｓｙｎｔｈ、 Ｃｏｍｍｕｎ、１９９０．２０　（６）、８６９）表題の化合物のメチルエステ ルを異性体混合物として得た。５％酢酸エチル：ヘキサン及び１０％酢酸エチル ：エチルを溶離剤として順次使用しながらシリカゲル（１００ｇ）でクロマトグ ラフィーにかけることよって純粋なトランス異性体を得た。メチルエステル（６ ８７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の対応する酸への変換はエタノール（２０ｍｌ） 中水酸化リチウム水溶液（４ｍｌの１Ｍ水溶液）中での加水分解によって行った 。
ステップ１：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−２−［（３−（４−クロロフェノキシ）フェ ニル）−３−メチル−トランスープ実施例５１の手順で、但し２−フェノキシベ ンゾエートの代わりに３−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−３−メチル− トランス−プロペノエートを用いて表題の化合物を製造した。表題の化合物は酢 酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィー精製後に黄色油状 物質として得られた。’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　Ｄ　ｓ　ＤＭＳ Ｏ）９．３１　（ＩＨ，ｓ）　、８．０３　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、７． ４０−７．４７　（３Ｈ，ｍ）　、７．３１（ＩＨ，ｂｒ　ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ ）、７．１８　（ＩＨ。
ｔ＋　Ｊ＝１．５Ｈｚ）　、７．００−７．０５　（３Ｈ，ｍ）、６．３２　（ ２Ｈ，ｓ）　、６．２１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．５（Ｍ＋ＮＨ４）”＝４０７゜ ｃ＋ｅ）Ｉｚ。Ｎ１０４ＣＩの分析計算値：Ｃ，５８，５４；Ｈ，５，１７；Ｎ 、１０．７８゜測定値：Ｃ，５８，３０；Ｈ，５，１０；Ｎ、ｉｏ、０５゜実施 例１６５ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−２−［（３−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−トラ ンス−プロペノイル）アミノ］エチル尿素の製造 乾燥ＴＨＦ　（１２５ｍｌ）中の４−ブロモベンズアルデヒド（１０，２ｇ、５ ５．１ｍｍｏｌ）溶液を磁気で撹拌しながら、これに（カルボエトキシエチリデ ン）トリフェニルホスホラン（２１，０ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え た。該反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。該反応混合物を真 空下で濃縮し、ヘキサンで粉砕した。沈殿した酸化トリフェニルホスフィンを濾 過によって除去した。濾液を真空下で濃縮し、得られたスラリーを、１０％酢酸 エチル：ヘキサンを溶離剤として使用しながらシリカゲル（１００ｇ）でクロマ トグラフィー精製にかけて、所望のトランス−プロペノエートのエチルエステル を得た（１７．６ｇ、８６％）。該エステルを、９５％エタノール（２００ｍｌ ）中水酸化リチウム水性溶液（２００ｍｌの１Ｍ溶液、２００ｍｍｏｌ）に５時 間さらして加水分解した。該反応溶液を濾過し、濾液を６Ｎ　ＨＣ１水溶液でｐ Ｈ＜２まで酸性化し、酸を白色固体物質として沈殿させた。核酸を濾過によって 回収し、水で洗浄し、真空乾燥すると表題の化合物が得られた（１１．５ｇ、９ 実施例５１の手順で、但し２−フェノキシベンゾエートの代わりに３−（４−ブ ロモフェニル）−２−メチル−トランス−プロペノエートを用いて表題の化合物 を製造した。
表題の化合物は、クロマトグラフィー精製と酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶 化との後に無色固体物質として得られた。融点１７２．５〜１７４℃。ＩＨＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ、Ｄｓ　ＤＭＳＯ）９．３１　（ＩＨ，ｓ）　、８．０３　（ ＩＨ，ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）　、７．６０　（２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．３４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７゜１６　（ＩＨ， ｂｒ　ｓ）、６．３２　（２Ｈ，ｓ）、３．３−３．５０　（４Ｈ，ｍ）　、１ ．９８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝１゜＝３５９゜ＣＩ３Ｈ＋ｓＮ　３０３Ｂ　ｒの分析 計算値：Ｃ，４５゜６３；Ｈ，４，７１；Ｎ、１２．２８゜測定値：Ｃ，４５゜ ４０；Ｈ，４，５５；Ｎ、１２．　１２゜実施例１６６ 実施例１６５の手順で、但し３−（４−ブロモフェニル）−２−メチル−トラン ス−プロペノエートの代わりに３−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−３− メチル−トランス−プロペノエートを用いて表題の化合物を製造した。
表題の化合物は、５０％酢酸エチル：ヘキサンを溶離剤として使用するシリカゲ ルクロマトグラフィー精製後に黄色固体物質として得られた。’ＨＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ。
Ｄｓ　ＤＭＳＯ）９．３０　（ＬＨ，ｓ）　、８．０１　（ＩＨ。
ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）　、７．４４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．４３　（ ＩＨ，ｍ）　、７．１８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．０５　（２Ｈ，ｄ 、Ｊ＝９Ｈｚ）　、７．００　（２Ｈ，ｍ）　、６．５４　（１，ｇＨ，ｍ）、 ５．４’Ｏ（２Ｈ，ｓ）、３．５５　（２Ｈ，ｍ）　、３．２７−３．３４　（ ２）−Ｉ、ｍ）、１．　９５　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝１．　０Ｈｚ）ｏ　Ｃ＋ｚＨ＊ ｏＮｓＯ１ＣＩの分析計算値：Ｃ，４７，１４；Ｈ，６，５９；Ｎ、１３．７４ ゜測定値：Ｃ，４６，９０；Ｈ，６，４０；Ｎ、１３．　５２゜ 実施例１６７ 実施例２の手順で、但し３−フェノキシベンゾエートの代わりに２−　（３−（ ４−エチルオキシエノキシ）フェニル）−トランス−シクロプロピル）カルボン 酸（Ｂｒｏ。
ｋｓ、Ｄ、Ｗ、Ｒｏｄｒ　ｉ　ｒｑｕｅｓ、に、Ｅ、、米国特許５，０３７，８ ５３号に記載の方法で調製した対応するアルデヒドの酸化によって製造）を用い て表題の化合物を製造した。表題の化合物は、酢酸エチル及びメタノールからの 再結晶化後に無色固体物質として得られた。融点１７３〜１７５°Ｃ（分解を伴 う）；ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄｓ　ＤＭＳＯ）９．２７　（ＩＨ，ｓ）　 、８．１４（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２２　（ＩＨ，Ｌ　Ｊ＝８Ｈｚ）　 、’６．　９５　（４Ｈ，ｍ）　、６．　８２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、 ６．　７２　（ＩＨ，ｓ）　、６．　６７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．　１．　５ Ｈｚ）　、６．　３１　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）　、４、　００　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝ ８Ｈｚ）　、３．　３２−３．　４０（２Ｈ，ｍ）　、３．　２０−３．　３０ 　（２Ｈ，ｍ）　、２．　１７−２．　５０　（ＩＨ，ｍ）　、　１．　８３　 （ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝８、　５．　５．　５Ｈｚ）　、　１．　３２　（３Ｈ，ｔ 、Ｊ＝７．　５）　”＝　４００１．　Ｃ２＋ＨｔｓＮｓＯｓ　（０，２５８ｚ Ｏ，）の分析計算値：Ｃ，６２，４４；Ｈ，６，３６；Ｎ、ｉｏ、４００測定値 ：Ｃ，６２，５２；Ｈ，６，３９；Ｎ、ｉｏ。
３６゜ 実施例１６８ フラスコに、３−フェノキシベンゾイルアミド（２，０７ｇ、９．８ｍｍｏｌ） （対応する酸塩化物と濃縮アンモニアとから調製）と、炭酸カリウム（１，３ｍ ｌ、４％水溶液、３．８ｍｍｏ　１））と、ホルムアルデヒド水溶液（１，１ｍ ｌ、３７％水溶液、１３．６ｍｍｏ　１）とを充填した。得られた懸濁液を還流 に加熱して二相溶液を得た。
ホルムアルデヒド水溶液を更に加えて（３ｍｌ、３７ｍｍｏ１）均質溶液を得、 これを還流で４時間加熱した。該反応溶液を冷却し、ブラインと酢酸エチルとの 間で分配した。
水性層を回収して酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層をまとめて洗浄しく２ ×ブライン）、乾燥しくＮａｚＳＯ４）、真空下で濃縮すると、粘稠性油状物質 が２．４７ｇ得られた。この物質は真空乾燥後に凝固した。低温酢酸エチル：ヘ キサンから再結晶化させると表題の化合物が無色の固体として得られた（１．３ ８ｇ、５８％）。融点１１２゜乾燥ＴＨＦ　（５ｍｌ）中のＮ−（（３−フェノ キシ）ベンゾイル）アミノＸタノール（０，５０ｇ、２．０６ｍｍｏｆ）、Ｎ、 Ｏ−ジフェノキシカルボニルヒドロキシルアミン（０，６２ｇ、２．２６ｍｍｏ ｌ）及びトリフェニルホスフィン（０，５９ｇ、２．２６ｍｍｏ　ｌ）の水冷溶 液に、乾燥−ＴＨＦ中のジエチルアゾジカルボキシレート（３５６ｕＬ　２．２ ６ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、冷却浴を除去し、該反応混合物を室温で１ 時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、得られたスラリーを１５ｍ１のジ クロロメタンに溶解し、真空下で濃縮しく２サイクル）、クロマトグラフィー（ シリカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサン、ヘキサン充填カラム）で精製すると 、対応するｍ１ｔｓｕｎｏｂｕ生成物が油状物質として得られた（０゜６４ｇ、 ６２％）。該ｍｉ　ｔｓｕｎｏｂｕ生成物（０，６０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジ オキサン（１ｍｌ）及びメタノール（１ｍｌ）中の濃縮水酸化アンモニウムに４ 時間さらし、真空下で濃縮した。得られたスラリーをクロマトグラフィー（シリ カゲル、ジクロロメタン充填、５％メタノール：クロロホルムで溶離）で精製す ると、表題の化合物及び微量夾雑物が得られた。酢酸エチル：メタノールから再 結晶化すると純粋な表題化合物が無色の固体として得られた。融点１５１〜１５ ４℃（〜１２０℃で軟化）。。
ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ；ＨＮＭＲは、吸収の一部で明らかに された２つの回転異性体の混合物であった）；９．３７　（ＩＨ，ｓ）　、９． ０４及び８．８７（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、７．６５−７．７０　（ＩＨ。
ｍ）　、７．３９−７．５３　（４Ｈ，ｍ）　、７．１５−７゜２１　（２Ｈ， ｍ）　、７．０３　（２Ｈ，ｄｑ、Ｊ＝８．５゜１．１．１Ｈｚ）、６．６７及 び６．３８　（２Ｈ，ｓ）、５．０３及び４．９１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ） ；ＭＳＨＩｓ　Ｎ　ｓ　Ｏ４（０、３０Ｈ２０）の分析計算値：Ｃ，５８゜７５ ；Ｈ，５，１３；Ｎ、１３．７０゜測定値：Ｃ，５８゜５２；Ｉ−１，４，８９ ；Ｎ、１４．４０゜実施例１６９ コに、３−フェノキシフェノール（１０，０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）と炭酸カリ ウム（７，６ｇ、５５ｍｍｏ　ｌ）とブロモ酢酸エチル（６，１ｍｌ、５３．７ ｍｍｏ　１）とを加えた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌し、真空下で〜 ５０ｍ１まで濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。２つの層を分離した後 、水溶液を酢酸エチル（２Ｘ）で抽出した。有機層をまとめて洗浄しく２×ブラ イン）、乾燥しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、真空下で濃縮すると、表題の化合物 のエチルエステルが得られた（１４．３５ｇ、１００％）。該エステルをそれ以 上精製せずに、エタノール（２００ｍｌ）中で、過剰量の水酸化リチウム水溶液 （２００ｍｌ。
ＬＭ　Ｌｉ０Ｈ）に室温で４時間さらすことによって加水分解した。該反応溶液 を過剰量の２Ｎ　ＨＣＩ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（２Ｘ）で抽出した。有 機層をまとめて真空下で濃縮し、得られたゴム状の液体をトルエン（２×）と共 に共沸させて水を除去した。得られた緑色粘稠性油状物質を一２０℃でエーテル ：ペンタンから再結晶化させると、表題の酸が無色の固体として得られた。
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（２−（３−フェノキシフ ェニルオキシ）アセチル）アミノ）実施例５１の手順で、但し２−フェノキシ安 息香酸及びＮ−ヒドロキシ−Ｎ　［２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア ミノ）エチル１尿素の代わりに２−（３−フェノキシフェニルオキシ）アセテー ト及び（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ　［２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ）アミノ）プロピル］尿素とを使用して表題の化合物を製造した。クロマトグラ フィー精製（シリカゲル、４％メタノール／エーテル／ヘキサン）にかけ、−２ ０℃でエーテル／メタノールから再結晶化すると、表題の化合物が無色の固体と して得られた（０．３１ｇ、２５％）。融点１３７〜１３８℃；　’　ＨＮ　Ｍ 　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　Ｄ　ｓ　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）９．３２　（ＩＨ，ｓ） 　、７．９８　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４０　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝９． ８Ｈｚ）、７．２８（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）　、７．１４　（ＩＨ，ｔ、 Ｊ＝８．５Ｈｚ）　、７．０３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、６゜７３　（Ｉ Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）　、６．５７−６．６３　（２Ｈ，ｍ）　、６．３ ０　（２Ｈ，ｓ）　、４．４２　（２Ｈ。
Ｓ）　、４．１２　（ＩＨ，セプテット、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３、　２５−３． 　４８　（４Ｈ，ｍ）　、　１．　０４　（３Ｈ，ｄ。
２□Ｎ、Ｏ，の分析計算値：Ｃ，６０，１６；Ｈ，５，８９；Ｎ、１１．６９゜ 測定値：Ｃ，ｅｏ、０２　；Ｈ，，５，９７；Ｎ、１１．　４２゜ 実施例１７Ｏ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（２−（３−フェノキシフェニルオキシ）プロピ ニル）アミノ）エチル］尿素の製造ステップ１　：　（２−（３−フェノキシフ ェニルオキシ）プロピオネートの製造 実施例１６９の手順で、但しブロモ酢酸エチルの代わりにメチル２−ブロモプロ ピオネートを使用して操作することにより、表題の化合物を無色の固体として得 た（融点７０〜７３．５℃）。
実施例５１の手順で、但し２−フェノキシ安息香酸の代わりに２−（３−フェノ キシフェニルオキシ）プロピオネートを使用して表題の化合物を製造した。クロ マトグラフィー精製（シリカゲル、４％メタノール／ジクロロメタン）にかけ、 −２０℃でエーテル／酢酸エチルから再結晶化すると、表題の化合物が無色の固 体として得られた（０．６１ｇ、２２％）。融点１１２〜１１３℃；ｌ）（ＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ、Ｄｓ　ＤＭＳＯ）９．２７　（ＩＨ，ｓ）、８．０７　（Ｉ Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．３９　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）　、７． ２８　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）　、７．１４　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝８．５Ｈ ｚ）　、７．０２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、６．６８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ ＝９．２Ｈｚ）　、６．５３−６．６０　（２Ｈ，ｍ）　、６゜３１　（２Ｈ， ｓ）　、４．６６　（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．１８−３．４８　（４ Ｈ，ｍ）　、１．３９　（３Ｈ，ｄ。
ＮＨ４）”＝３８８゜ＣＩｓ　Ｈｚ　ｒ　Ｎ　ｓ　Ｏｓの分析計算値：Ｃ１６０ ，１６：Ｈ，５，８９；Ｎ、１１．６９゜測定値：Ｃ１６０，０６；Ｈ，５，８ ８；Ｎ、１１．６８゜実施例１７１ （ｄ、ｔ＞−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−（３−ジクロロメタン（５０ｍ ｌ）及び３−（４−クロロフェノキシ）ベンジルアルコール（２，９７ｇ、１２ ．７ｍｍｏｆ）を充填した水冷フラスコに、三臭化リン（１：５　ｍ　ｌ、ジク ロロメタン９１Ｍ溶液、１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１７時 間撹拌し、粉砕した氷を加え、該二相混合物をエーテル（３Ｘ１００ｍｌ）で抽 出した。
有機層をまとめて洗浄しく２Ｘブライン）、乾燥し・（ＭｇＳＯ４）、真空下で 濃縮して未精製臭化ベンジルを得た。
この物質はそれ以上精製せずに使用した。該臭化ベンジル及びシアン化ナトリウ ム（１，０ｇ、２０．４ｍｍｏ　１）をＤＭＳＯに溶解し、室温で１時間継撹拌 した。該反、応混合物をブラインと酢酸エチルとの間で分配し、水性層・を再び 抽出した（２×酢酸エチル）。有機層をまとめて乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、真空下 で濃縮した。得られた油状物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸 エチル／ヘキサン）で精製して純粋なシアノ誘導体を得た（１．１２ｇ１３６％ ）。
ステップ１で製造したシアン化物（２，０ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）をＡｄａｍｓ の方法（Ｏｒｇ、５ｙｎｔｈ、。
Ｃｏ１１　Ｖｏｌ、１．、Ｇｉｌｍａｎ、Ｈ，Ｂｌａｔｔ。
Ａ、Ｈ，編、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆、５ｏｎｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９７ ６、ｐ４３６）に従って、水、硫酸及び酢酸と共に還流させることにより、対応 する酸に加水分解した。該未精製酸をエーテルから再結晶化させると、表題の化 合物が淡褐色の結晶として得られた（１．０５ｇ。
実施例５１の手順で、但し２−フェノキシ安息香酸及びＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［ ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル〕尿素の代わりに２− （３−・（４−クロロフェノキシ）フェニル）アセテート及び（ｄ、１）−Ｎ− ヒドロキシ−Ｎ−［３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロプ− ２−イル］尿素を使用して表題の化合物を製造した。酢酸エチル／ヘキサンから 再結晶化させると表題の化合物が無色の固体として得られた（０゜１２ｇ、３５ ％）。融点１６１〜１６２．５℃。ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄａ−ＤＭＳＯ ）９．３２　（１、ＨｌＳ）、８．０３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、７．４ ３　（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝９．１．５Ｈｚ）、７．２３　（ＩＨ，ｔ。
Ｊ＝８．５Ｈｚ）　、７．００−７．０９　（３Ｈ，ｍ）、６゜９４　（ＩＨ， ｂｒ　ｓ）、６．８９　（ＩＨ，ｄｄ、ｆｆ＝９゜２Ｈｚ）　、６．２９　（２ Ｈ，ｓ）　、４．１２　（ＩＨ，セプテット、Ｊ＝６．５Ｈｚ）　、３．４２　 （２Ｈ，ｓ）、３゜００−３．１８　（２Ｈ，ｍ）　、０．９０　（３Ｈ，ｄ、 Ｊ＝１８Ｈ３゜ＮｓＯ＜ＣＩ　（０−５８ｚＯ）の分析計算値二Ｃ，５５，９６ ；Ｈ，５，１４；Ｎ、ｉｏ、７０゜測定値：Ｃ１５５，８９；Ｈ，５，４７；Ｎ 、１０．８６゜実施例１７２ 実施例５１の手順で、但し２−フェノキシベンゾイルクロリド及びＮ−ヒドロキ シ−Ｎ−［２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル１尿素の代 わりに３−（３−（４−クロロフェノキシ）フェニル）プロピオニルクロリド（ ３−（３−（４−クロロフェノキシ）フェニル）プロペン酸を、４ａｔｍの水素 下で酢酸エチル中５％ｐｔ／Ｃで還元し、次いで塩化オキサリルで酸塩化物に変 換することによって調製）及び（ｄ、１）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ　［３−（（ｔ ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロプ−２−イル］尿素を使用して操作 すると、メタノールからの再結晶化後に表題の化合物が無色の固体として得られ た。融点１６１〜１６３℃。ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ、−ＤＭＳＯ）８． ７９　（ＩＨ，ｓ）　、７．８８（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝５．５，５．５Ｈｚ）　、７ ．４３　（２Ｈ。
ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）　、７．２９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）　、７．　 ０２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．　５Ｈｚ）　、６．　８８　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）　 、６．　８４　（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝８゜５、　２Ｈｚ）　、６．　２８　（Ｉ Ｈ，ｓ）　、４．　０８　（ＩＨ。
セプテット、Ｊ＝７Ｈｚ）　、３．０３−３．１０　（２Ｈ。
ｍ）　、２．　８０　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７、５Ｈｚ）　、２．　３８（２Ｈ，ｔ 、Ｊ＝７．　５Ｈｚ）　、０．８９　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　：ＭＳ　（Ｍ ＋ＮＨ４）”＝３９２゜Ｃ＋ｓＨ＊＊Ｎ５０４ＣＩ　（０，７５ＨｚＯ）の分析 計算値：Ｃ，５７，５８、Ｈ，５，７２，；Ｎ、１０．００゜測定値：Ｃ，５７ ，４３；Ｈ，５，４６；Ｎ、ｉｏ、２２゜ 実施例１７３ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−５−［（３−フェノキシベンゾイル）アミノコ−ペント− ３−イン−２−イル尿素の製造ステップ１：　（３−フェノキシベンゾイル）ア ミノ−２−プロピンの製造 アミノ−２−プロピン（０，９６ｇ１１７．４３ｍｍ。
ｌ）及びトリエチルアミン（３，３３ｍ１，２３．７ｍｍｏ１）のジクロロメタ ン（２５ｍｌ）溶液に、０℃で、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の３−フェノキ シベンゾイルクロリド（３，６８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を滴下した。
冷却浴を除去した後該反応混合物を１時間撹拌し、ジクロロメタンとｌ０ＨＣＩ 水溶液との間で分配した。層を分離し、水性層をジクロロメタン（２×）で抽出 した。有機層をまとめて洗浄しくＩＸ重炭酸ナトリウム飽和溶液、１×ブライン ）、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、真空下で濃縮して金色の油状物質を得た。エーテル エチルアセテートで再結晶９５ｇ、７４％）。
乾燥ＴＨＦ　（３０ｍｌ）中の（３−フェノキシベンゾイル）アミノ−２−プロ ピン（２，５４ｇ、１０．１ｍｍ。
１）の溶液を一７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（８゜９ｍｌ、ヘキサン中 ２．５Ｍ溶液、２２．４ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加えた。該赤色反応溶液 にアセトアルデヒドをシリンジを介して一度に加えた。−７８℃で１０分間撹拌 した後、過剰量の塩化アンモニウム飽和溶液を添加して反応を停止させ、水と酢 酸エチルとの間で分配した。
水性層の２回目の抽出を行い、有機層をまとめて洗浄しくＩＸ重炭酸ナトリウム 飽和溶液、１×ブライン）、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、真空下で濃縮して淡黄色の 油状物質を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、３０％酢酸エチル／ヘキサ ン）で精製すると、表題の化合物が無色の油状物質として得られた（１．０５ｇ 、３５％）。
Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−２−プロパツールを（ｄ、１）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ 　［３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロプ−２−イル］尿素 に変換する前述の方法で、φ但しＮ−Ｂｏｃ−１−アミノ−２−プロパツールの 代わりに５−（３−フェノキシベンゾイル）アミノ−３−プロピン−２−オール を使用して表題の化合物を製造した。クロマトグラフィー（シリカゲル、３％メ タノール／ジクロロメタン）での処理後に、純粋な化合物が無色の泡状物質とし て得られた。　゛ 融点６３〜８５°Ｃ（この温度範囲全体にわたって収縮及び溶融が観察された） 、’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ＠−ＤＭＳＯ）９．　２３　（ＩＨ，ｓ）　、 ８．　６７　（ＩＨ，ｔ。
Ｊ＝６Ｈｚ）　、７．　２０〜７．　３２　（４Ｈ，ｍ）　、７．　１６　（Ｉ Ｈ，ｄ、Ｊ＝４．　５Ｈｚ）　、６．４７　（２Ｈ，ｓ）、５、　８２　（ＩＨ ，ｄ、Ｊ＝４．　５Ｈｚ）　、４．　９１　（ＩＨ。
ｂｒ　ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、３．９８　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝６゜１、　５Ｈｚ） 　、１．　２４　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　；ＭＳ表４５に示す実施例１７４ 〜２５３の置換アミド結合Ｎ−ヒドロキシ尿素化合物は、実施例２の手順で、ｍ −フェノキシ安息香酸の代わりに必要な置換メルカプト安息香酸誘導体を使用し て製造した。前記誘導体は、実施例２３で説明した３−ヒドロキシベンゾエート のアルキル化方法によって、対応するメルカプトベンゾエートをアルキル化する ことにより製造し得る。
表　５ 新規の置換メルカプトベンゾエートアミド結合Ｎ−ヒドロキシ尿素 実施例　ｎ　Ｒ。
１７４　０　−（ＣＨｚ）　ｘｃＨｓ １７５　２　−（ＣＨｔ）ｚｃＨｓ １７６　０　−（ＣＨｚ）ｓｃ１１ｓ １７７　２　−（ＣＩｌｔ）ｍｃＨｓ １７８　０　−（ＣＩｌｔ）＊ＣＨ＊ １７９　２　−（ＣＨｘ）＊ＣＨｓ １８０　０　−（Ｃｕｔ）ｓｃＨｓ １８１　２　−（ＣＪ）ｓｃＨｓ １８２　０　−ＣＨＩＣＩＩ（ＣＨｓ）＊１８３　２　−ＣｕｔＣＨ（ＣＨｓ） ｔ１８４　０　−（Ｃｕｔ）ｔｃＨ（ＣＨｓ）ｚ１８５　２　−（ＣＨｔ）ｚｃ Ｈ（ＣＨｓ）ｉ１８６　０　（ＣＨｔ）ｓｃＨ（ＣＨｓ）ｔ１８７　２　−（Ｃ Ｈｓ）ｓｃＨ（ＣＨｓ）ｚ１８８　０　（Ｃ１１２）４ｃＨ（ＣＨｓ）ｔ１８９ 　２　（ＣＨｔ）４ｃＨ（ＣＨｓ）ｚ１９０　０　−ＣＨｚＣＨ−ＣＨ＊ １９１　２　−ｃｕｔｃｏ＝ｃｕ雪 １９２　０　−）ランス−ＣｌｔＣｔｌ＝ＣＩＣＩ。
１９３　２　−）ランス−ＣＩ（ｆｆｉＣＨ＝ＣＩＣＩ’１ｓ１９４０　−トラ ンス−ＣＨ２Ｃ（ＣＢｓ）Ｊ−ＣＨＣＨ１１９５２−）ランス−ＣＨｚＣ（ＣＨ ｓ）ＪＦ＝ＣＨＣＨｓ１９６　０　−ＣＪＣＨ＝Ｃ（ＣＨｓ）ＣＨｓ１９７　２ 　−Ｃ）ｌｔｃＨ＝ｃ（Ｃ１（ｓ）Ｃ１ｌｓ１９８　’　０　−ＣＩｌｚＣＨｔ Ｎ（ＣＨｘ）ｚ１９９　２　−ＣＩｂＣＨｔＮ（ＣＨｓ）ｘ２００　０　−ＣＨ ｔＣＨＪ（ＣＨｔＣＨｓ）！２０１　２　−Ｃ１（ｔｃＨｚＮ（ＣＩｌｔＣＨｓ ）ｔΦ ２０２　０　（ＣＨｚ）ＣＨｌＮ（ＣＨｓ）ｔ２０３　２　−（ＣＢｓ九、Ｎ（ ＣＨｓ）ｔ２０４　０　−（ＣＨｚ）ｚｃＨｇＮ（ＣＨｔＣＨｓ）ｇ２０５　２ 　（ＣＨｔ）　ｚｃＨｓＮ（ＣＨｔＣＨｓ）　ｚ２０６　０　−ＣＨｌ−２−ピ リジル ２０７　２　−ＣＨ２−２−ピリジル ２０８　０　−ＣＩ、−３−ピリジル ２０９　２　−ＣＩ２−３−ピリジル ２１０　０　−ＣＩ、−４−ピリジル ２１１　２　−ＣＨ２−４−ピリジル ２１２　０　−Ｃ１ｌ、−２−フリル ２１３　２　−ＣＨ２−２−フリル ２１４　０　−ＣＢ、−３−フリル ２１５　２　−Ｃｕｔ−３−フリル ２１６　０　−ＣＩ、−２−チェニル ２１７　２　−ＣＨｔ−２−チェニル ２１８　０　−Ｃ１ｌ、−３−チェニル２１９　２　−ＣＨｔ−３−チェニル ２２０　０　−ＣＩ、−２−ベンゾ［ｂ］チェニル２２１　２　−ＣＨｌ−２− ベンゾ［ｂｌチェニル２２２　０　−ＣＩ、−２−ベンゾ［ｂｌフリル２２３　 ２　−ＣＨｌ−２−ベンゾ［ｂｌフリル２２４　０　−ＣＨｔ−２−チアゾイル ２２５　２　−ｃｕｔ−ｚ−チアゾイル２２６　０　−ＣＨｌ−２−イミダゾイ ル２２７　２　−ＣＨｌ−２−イミダゾイル２２８　０　−ＣＢ（Ｃ１ｌｓ）− ２−ピリミジル２２９　２　−ＣＨ（ＣＨＩ）−２−ピリミジル２３０　０　− ＣＩ（ＣＨ，）−２−ピリジル２３１２　−側（Ｃ１３）−２−ピリジル２３２ 　０　−ＣＩ（ＣＨｓ）−３−ピリジル２３３　２　−ＣＩ（ＣＨｓ）−３−ピ リジル２３４　０　−Ｃ１ｌ（ＣＨｓ）−４−ピリジル２３５　２　−ＣＨ（Ｃ Ｈｓ）−４−ピリジル２３６　０　−ＣＢ（ＣＨｓ）＊−２−フリル２３７　２ 　−ＣＨ（ＣＨｓ）＊−２−フリル２３８　０　−ＣＩ（ＣＨｓ）−３−フリル ２３９　２　−ＣＩ（ＣＨｓ）−３−フリル２４０　０　−ＣＩ（Ｃ４１ｇ）− ２−チェニル２４１　２　−ＣＨ（ＣＨｓ）−２−チェニル２４２　０　−ＣＢ （ＣＨｓ）−３−チェニル２４３　２　−Ｃｌ（ＣＨｓ）−３−チェニル２４４ 　０　−ＣＢ（ＣＨｓ）−２−ベンゾ［ｂｌチェニル２４５　２　−ＣＩ（ＣＨ ｓ）−２−ベンゾ［ｂ］チェニル２４６　０　−ＣＩ（Ｃ）Ｉｓ）ｔ−２−ベン ゾ［ｂｌフリル２４７　２　−ＣＩｌ（ＣＨｓ）ｚ−２−ベンゾ［ｂｌフリル２ ４８　０　−ＣＩ（Ｃ）Ｉｓ）−２−チアゾイル２４９　２　−ＣＩ（ＣＨｓ） −２−チアゾイル２５０　０　−ＣＨ（Ｃ）Ｉｓ）−２−イミダゾイル２５１　 ２　−ＣＩ（ＣＨｓ）−２−イミダゾイル２５２　０　−ＣＨ（ＣＨｓ）−２− ピリミジル２５３　２　−ＣＩ（ＣＨｓ）−２−ピリミジル表６に示す実施例２ ５４〜２９３の置換アミド結合Ｎ−ヒドロキシ尿素化合物は、実施例２の方法で 、ｍ−フェノキシ安息香酸の代わりに必要な置換アミノ安息香酸誘導体を用いて 製造する。前記誘導体は、アニリンの場合のルーチンのアルキル化法で調製し得 る。
表　６ 置換アミノベンゾエートアミド結合Ｎ−ヒドロキシ尿素実施例　Ｒ１ ２５４−（ＣＨｓ）ｚｃＨｓ ２５５　−（Ｃｈ）ｓＣＨｓ ２５６　−（Ｃｕｔ）４ＣＨｓ ２５７　−（ＣＨｚ）ｓｃｉ１ｇ ２５ｇ　−Ｃ１１ｔＣＨ（Ｃ１ｌｓ）　！て製造する。前記誘導体は、実施例４ ０で説明した置換方法で調製し得る。
表　７ 置換ヒドロキシベンゾエートアミド結合ヒドロキシ尿素実施例　Ｘ　Ｒ１ ２９４０（ＣＨｚ）　ｚｃＨｓ ２９４　Ｓ　−（ＣＨｔｈＣＨｓ ２９６　０　−（ＣＨｘ）ｓＣＨｓ ２９７　Ｓ　−（Ｃ１，）ｓＣＨｓ ２９８　０　（ＣＨｘ）４ｃｌ［Ｉｎ ２９９　Ｓ　−（ＣＨｔ）４ｃＨｓ ３００　０　−（Ｃｕｔ）ｓＣＨ。
３０１　Ｓ　（Ｃｕｔ）ｓｃＨｓ ３（Ｌ２　０　−ＣＨ２Ｃｌ（ＣＩＴｓ）　ｔ３０３　Ｓ　−ＣＨｔＣＩＩ（Ｃ Ｈｓ）　ｔ３０４　０　−（ＣｌりｚｃＨ（ＣＨｍ）＊３０５　Ｓ　−（ＣＩり ＩＣＩ（ＣＨＩ）１３０６　０　−（Ｃｆｌｔ）ｓｃＨ（ＣＩｌｓ）ｚ３０７　 Ｓ　−（ＣＨｔ）ｓＣＨ（ＣＨｓ）ｚ３０８　０　−（ＣＩり４ＣＩＩ（ＣＨＩ ）！３０９　Ｓ　−（ＣＨｚ）ｉｃＨ（ＣＨｓ）ｚ３１０　０　−Ｃ１，Ｃｌｌ ＝Ｃｌ１゜３１１　Ｓ　−ＣＨｔＣＩＩ＝ＣＨ＊ ３１２　０　−トランス−ＣＨ，Ｃ）ｌ＝ＣＩＣＩ。
３１３　Ｓ　−）ランス−ＣＨ＊ＣＨ＝ＣＨＣＨｓ３１４　０　１−ランス−Ｃ ＨＩＣ（ＣＩｌｊ）−ＣＩＩＣＩ１３３１５　Ｓ　−トランス−ＣＨｚＣ（ＣＨ ｓ）−ＣＨＣＨｓ３１６　０　−ＣＨｍＣＨ＝Ｃ（ＣＨｓ）ＣＨＩ３１８　Ｓ　 −ＣＩＩＣＩ＝Ｃ（ＣＨ８）ＣＨＩ３１８　０　−ＣＨ５ＣＨｔＮ（ＣＨＩ３１ ８　Ｓ　−ＣＨｍＣＩＩＪ（ＣＨｓ）ｚ３２０　０　−ＣＩＩｔＣＨｔＮ（ＣＨ ｍＣＨｓ）ｚ３２１　Ｓ　−ＣＨｍＣＩＩｔＮ（ＣＨｍＣＨｓ）　ｚ３６０　０ 　−Ｃ１ｌ（ＣＨｓ）−２−チェニル３６１　Ｓ　−ＣＤ（ＣＨｓ）−２−チェ ニル３６２　０　−ＣＩ（ＣＨｓ）−３−チェニル３６３　Ｓ　−ＣＩ（ＣＨｓ ）−３−チェニル３６４　０　−ＣＨ（ＣＩ、）−２−ベンゾ［ｂ］チェニル３ ６５　Ｓ　−ＣＯ（ＣＨｓ）−２−ベンゾ［ｂｌチェニル３６１ｙ　Ｏ−ＣＩ（ ＣＨｓ）！−２−ベンゾ［ｂｌフリル３６７　Ｓ　−ＣＩ（ＣＨｓ）＊−２−ベ ンゾ［ｂｌフリル３６８　０　−ＣＨ（ＣＩり！−２−チアゾイル３６９　Ｓ　 −ＣＢ（ＣＨｓ）＊−２−チアゾイル３７０　０　−ＣＨ（ＣＨｓ）ｘ−２−イ ミダゾイル３７１　Ｓ　−ＣＢ（ＣＨｓ）＊−２−イミダゾイル３７２　０　− ＣＩ（ＣＨｓ）ａ−２−ピリミジル３７３　Ｓ　−ＣＩ（ＣＨｓ）ｚ−２−ピリ ミジル表８に示す実施例３７４〜３８４の置換アミド結合Ｎ−ヒドロキシ尿素化 合物は、実施例５７の方法で、ｍ−フェノキシ安息香酸の代わりに必要な置換安 息香酸誘導体を使用し、且つ実施例４８．４９で得た生成物を用いながら実施例 ５７の方法を使用して、又は実施例４８の方法で天然もしくは非天然アミノ酸か ら誘導した別の類似体の合成によって製造する。
表　８ 置換フェノキシベンゾエートアミド結合Ｎ−ヒドロキシ尿素 実施例　Ｒ４ ３７４（Ｓ）−Ｍｅ ３７５　（Ｒ）−Ｍｅ ３７６　（ｓ）−Ｅｔ ３７７　（Ｒ）−Ｅｔ ３７８　（Ｒ）−ｎ−Ｐｒ ３７９　（Ｒ）−ｉ−Ｐｒ ３８０　（Ｒ）−ｉ−Ｂｕ ３８１　・、　（Ｒ）−ｎ−Ｂｕ ３８２　（Ｒ）−ＣＨ，Ｐｈ ３８３　（Ｒ）−ＣＩＩＯＨ ３８４（Ｒ）−（ＣＨＩ）４ＮＨ＠ 表９に示す実施例３８５〜４２８の置換アミド結合Ｎ−ヒドロキシ尿素化合物は 、実施例１の方法で、ｍ−フェノキシアニリンの代わりに必要な置換オルト−、 メタ−又はパラ−ヒドロキシアニリン誘導体を用いて製造する。前記誘導体は、 実施例２３で説明したアルキル化方法で、ヒドロキシベンゾエートの代わりにＮ −Ｂｏｃ−ヒドロキシアニリンを用いて製造し得る。
表　９ 置換ヒドロキシアニリンアミド結合Ｎ−ヒドロキシ尿素実施例　Ｒ。
３８５　−ＣＨｚＣＨ３ ３８６−（ＣＢ言）ＩＣＢ３ ３８７　−（ＣＨｔ）ｓＣＨｓ ３８８　−（ＣＨｔ）４ＣＨ１ ３８９−（Ｃａｔ）。ＣＩ。
３９０　−ＣＩｔＣＢ（ＣＩｌｇ）　！３９１　−（ＣＪ）ｔｃＨ（ＣＢｓ）ｚ ３９２　−（ＣＨりｓＣＨ（ＣＨｍ）ｔ３９３　−（ＣＨｓ）４ｃＨ（ＣＨｓｈ ３９４　−ＣＩｔＣＢ−Ｃ）ｌ。
３９５　−　トランス−（Ｈ２ＣＨ＝ＣＨＣＨｓ３９６　−　トランス−ＣＨｔ Ｃ（ＣＨｓ）−ＣＨＣＨｓ３９７　−ＣＩ、ＣＩ”Ｃ（ＣＨ３）Ｃ）Ｉｓ３９８ 　−ＣＨｚＣＨＪ（ＣＨｓ）ｔ ３９９　−ＣＨｘＣＨｚＮ（ＣＩＩｚＣＨｓ）　！４００　−（ＣＨｚ）　ｔｃ ＨｚＮ（Ｃ）Ｉｓ）　！４０１　−（ＣＨｔ）ｔｃＨｚＮ（ＣＴｏＣＩｌｓ）ｔ ４０２　−ＣＩ、−２−ピリジル ４０３　−Ｃ１，−３−ピリジル ４０４　−ＣＨ，−４−ピリジル ４０５　−Ｃ１１２−２−フリル ４０６　−ＣＨｔ−３−フリル ４０７　−Ｃｕｔ−２−チェニル ４０８　−ＣＢ、−３−チェニル ４０９　−ＣＢ、−２−ベンゾ［ｂ］チェニル４１０　−ＣＨＩ−２−ベンゾ［ ｂ］フリル４１１　−ＣＩ、−２−チアゾイル ４１２　−ＣＨＩ−２−イミダゾイル ４１３　−ＣＨ（ＣＨｓ）−２−ピリミジル４１４　−ＣＩ（ＣＨｓ）−２−ピ リジル４１５　−ＣＢ（ＣＨ８）−３−ピリジル４１６　−Ｃ）Ｉ（ＣＨｓ）− ４−ピリジル４１７　−ＣＩ（ＣＨ３）！−２−フリル４１８　−ＣＩ（ＣＨｓ ）−３−フリル４１９　−ＣＩ（ＣＨｓ）−２−チェニル４２０　−ＣＩｌ（Ｃ Ｈ３）−３−チェニル４２１　−側（Ｃ１３）−２−ベンゾ［ｂ］チェニル４２ ２　−ＣＢ（ＣＨ３）！−２−ベンゾ［ｂ］フリル４２３　−ＣＨ（ＣＨｓ）− ２−チアゾイル４２４　−ＣＢ（ＣＨｓ）−２−イミダゾイル４２５　−ＣＨ（ ＣＨｓ）−２−ピリミジル４２６　−２−ピリジル ４２７　−３−ピリジル ４２ｇ　−４−ピリジル 表１０に示す実施例４２９〜５０８の置換アミド結合Ｎ−ヒドロキシ尿素化合物 は、実施例１の方法で、ｍ−フェノキシアニリンの代わりに必要な置換オルト− 、メタ−又はバラ−メルカプトアニリン誘導体を用いて製造する。前記誘導体は 、実施例２３で説明した３−ヒドロキシベンゾエートのアルキル化方法で、但し ３−ヒドロキシベンゾエートの代わりにＮ−Ｂｏｃ−メルカプトアニリンを使用 して、対応するメルカプトアニリンをアルキル化することにより調製し得る。
表　１０ 置換メルカプトアニリンアミド結合Ｎ−ヒドロキシ尿素実施例　ｎ　Ｒ。
４２９　０　−（ＣＨｚ）　ｚｃＪ ４３０　２　（Ｃｕｔ）ｚｃＨｓ ４３１　０　−（ＣＨｘ）ｓｃＨｉ ４３２　２　−（ＣＨｚ）ｓＣＨｓ ４３３　０　−（ＣＨｔ）４ＣＨｓ ４３４　２　−（ＣＨｘ）４ｃＨｓ ４３５　０　−（ＣＪ）ｉｃｔｌｓ ４３６　２　（ＣＨｚ）ｓＣＨｓ ４３７　０　−ＣＨｚＣＨ（ＣＨｓ）　２４３８　２　−ＣＨｚＣＨ（ＣＨｓ） ｚ４３９　０　−（ＣＨ２）ｚｃＨ（ＣＨａ）ｚ４４０　２　−（ＣＨＩ）２Ｃ Ｈ（ＣＩり！４４１　０　−（ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＩり２４４２　２　−（ＣＨ ｚ）　５ＣＨ（ＣＨｓ）　ｚ４４３　０　−（ＣＩｌｚ）＜ＣＨ（ＣＨ３）ｚ４ ４４　２　−（ＣＨ２）４ｃＨ（Ｃ１１３）２４４５　０　−ｃｎｚｃｎ＝ｃｎ 。
４４６　２　−ＣｈＣＨ−Ｃ１１＊ ４４７０−トランス−ＣＨ＊ＣＨ＝ＣＩＩＣＨｓ４４８　２　−トランス−ＣＨ ，ＣＨ＝ＣＨＣＨ３４４９０−１−ランス−ＣＩＩｔＣ（ＣＨｓ）＝ＣＩＩＣＨ ｓ４５０　２　−トランス−Ｃ）１．Ｃ（ＣＨｓ）−（■Ｃ１’ｌ。
４５１　０　−ＣＨｚＣＨ＝Ｃ（ＣＨｓ）ＣＨｓ４５２　２　−ＣＨｔＣＨ＝Ｃ （ＣＨｓ）ＣＨｓ４５３　０　−ＣＨｚＣＨｔＮ（ＣＨｓ）ｚ４５４　２　−Ｃ ＨｔＣｔｌＪ（ＣＨｓ）ｚ４５５　０　−ＣＩ２Ｃ１ｌ、Ｎ（Ｃ１ｌ、ＣＩ、） 。
４５６　２　−ＣＨｔＣＨＪ（ＣＩＩｔＣＨｓ）！４５７　０　−（ＣＨｚ）ｚ ｃＨＪ（ＣＨｓ）ｉ４５８　２　（ＣＨｚ）ｚｃＨｚＮ（ＣＨａ）２４５９　０ 　−（ＣＨｚ）ｚｃＨｘＮ（Ｃ１ｌｚＣＨｓ）！４６０　２　（ＣＨ２）２ｃＨ ２Ｎ（ＣＩ２Ｃ１ｌ）＊４６１　０　−ＣＨ，−２−ピリジル ４６２　２　−ＣＨ２−２−ピリジル ４６３　０　−ＣＨ２３−ビリジル ４６４　２　−ＣＨｔ−３−ピリジル ４６５　０　−ＣＨｔ−４−ピリジル ４６６　２　−ＣＪ−４−ピリジル ４６７　０　−ＣＨｔ−２−フリル ４６８　２　−Ｃｌ、−２−フリル ４６９　０　−ＣＨｔ−３−フリル ４７０　２　−ＣＨｔ−３−フリル ４７１　０　−ＣＨｔ−２−チェニル ４７２　２　−ＣＨｚ−２−チェニル ４７３　０　−ＣＢ、−３−チェニル ４７４　２　−Ｃ１，−３−チェニル ４７５　０　−Ｃｕｔ−２−ベンゾ［ｂ］チェニル４７６　２　−ＣＨｔ−２− ベンゾ［ｂ］チェニル４７７　０　−ＣＨｚ−２−ベンゾ［ｂ］フリル４７８　 ２　−ＣＨｔ−２−ベンゾ［ｂ］フリル４７９　０　−ＣＩｌｓ−２−チアゾイ ル４８０　２　−ＣＨｔ−２−チアゾイル４８１　０　−ＣＩ、−２−イミダゾ イル４８２　２　−Ｃ１１，−２−イミダゾイル４８３　０　−ＣＩ（ＣＨｓ） −２−ピリミジル４８４　２　−ＣＢ（ＣＩｌｓ）−２−ピリミジル４８５　０ 　−ＣＨ（ＣＨｓ）−２−ピリジル４８６　２　−ＣＩ（ＣＨｓ）−２−ピリジ ル４８７　０　−ＣＨ（ＣＨｓ）−３−ピリジル４８８　２　−ＣＩ（ＣＨｓ） −３−ピリジル４８９　０　−ＣＩ（ＣＨｓ）ｌ−ピリジル４９０　２　−ＣＩ （ＣＨａ）−４−ピリジル４９１　０　−ＣＩ（ＣＨ３）ｔ−２−フリル４９２ 　２　−ＣＩ（ＣＨｓ）ｉ−２−フリル４９３　０　−ＣＩ（ＣＨｓ）ｚ−３− フリル４９４　２　−ＣＩ（ＣＨｓ）−３−フリル４９５　０　−ＣＤ（ＣＨ３ ）−２−チェニル４９６　２　−Ｃｌ（Ｃ）１３）−２−チェニル４９７　０　 −Ｃｌ（ＣＨｓ）−３−チェニル４９８　２　−ＣＢ（ＣＨｓ）４−チェニル４ ９９　０　−ＣＩ（ＣＨｎ）−２−ベンゾ［ｂ］チェニル５００　２　−ＣＩ（ ＣＨｓ）−２−ベンゾ［ｂ］チェニル５０１　０　−ＣＩ（ＣＨｓ）＊−２−ベ ンゾ［ｂ］フリル５０２　２　−’　−ＣＢ（ＣＨｓ）＊−２−ベンゾ［ｂ］フ リル５０３　０　−ＣＢ（ＣＨｓ）−２−チアゾイル５０４　２　−ＣＢ（ＣＨ ｓ）−２−チアゾイル５０５　０　−ＣＨ（ＣＨｓ）−２−イミダゾイル５０６ 　２　−ＣＩ（ＣＨｓ）−２−イミダゾイル５０７　０　−ＣＩ（ＣＨｓ）−２ −ピリミジル５０８　２　−ＣＢ（ＣＨｓ）−２−ピリミジル表１１に示す実施 例５０９〜５４８の置換アミド結合Ｎ−ヒドロキシ尿素化合物は、実施例１の方 法で、ｍ−フェノキシアニリンの代わりに必要な置換オルト−、メタ−又はパラ −アミノアニリン誘導体を使用して製造する。前記誘導体はアニリンのルーチン のアルキル化法に従って製造置換アミノベンゾエートアミド結合Ｎ−ヒドロキシ 尿素実施例　Ｒ１ ５０９−（ＣＩｌｓ）ｔｃＨｓ ５１０　−（Ｃｕｔ）ｓＣＨｓ ５１１　−（ＣＨｔ）４ｃＨｓ ５１２　−（ＣＨｔ）ｓｃＨｓ ５１３　−ＣＨｚＣＨ（ＣＨｓ）＊ ５１４　−（ＣＨｔ）ｘｃＨ（ＣＨｓ）＊５１５　−（ＣＬ）ｓＣＨ（ＣＨｓ） ＊５１６　−（Ｃｕｔ）４ｃＨ（ＣＨｓ）ｔ５１７　−ＣＨ＊ＣＩＩ’ＣＨｔ ５１８　−トランス−ＣＨ，ＣＢ−ＣＢＣｌｌ。
５１９　−　トランス−ＣＩ’１ｔＣ（ＣＨｓ）−ＣＨＣＨｓ５２０　−ＣＩＩ ＩＣＢ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨＩ５２１　−ＣＨｔＣＩＩｆｉＮ（ＣＲｓ）ｔ５２２ 　−ＣＨＩＣＨ，Ｎ（ＣＨ，ＣＨ３）。
５２３　−（ＣＨｘ）ｚｃＨｔＮ（ＣＨｓ）２５２４　−（ＣＨｔ）ｚｃＨｓＮ （ＣＨｔＣＨｓ）ｓ５２５　−ｃｏ、−２−ビリジル ５ｚｅ　−ｃｏ、−３−ピリジル ５２７　−Ｃｌｔ−４−ピリジル ５２ｇ　−Ｃｕｔ−２−フリル ５２９　−Ｃｌｔ−３−フリル ５３０　−Ｃｌｔ−２−チェニル ５３１　−Ｃｌｔ−３−チェニル ５３２　−ＣＩ、−２−ベンゾ［ｂｌチェニル５３３　−ＣＨ２−２−ベンゾ［ ｂｌフリル５３４　−ＣＨ，−２−チアゾイル ５３５　−ｃｏ、−ｚ−イミダゾイル ５３６　−ＣＢ（ＣＨｓ）−２−ピリミジル５３７　−ＣＩ（ＣＨｓ）−２−ピ リジル５３８　−ＣＨ（ＣＨｓ）−３−ピリジル５３９　−ＣＨ（ＣＨｓ）！− ピリジル５４０　−ＣＨ（ＣＨｓ）ｚ−２−フリル５４１　−ＣＩ（ＣＨｓ）− ３−フリル５４２　−ＣＨ（ＣＨ３）−２−チェニル５４３　−ＣＩ（ＣＨｓ） −３−チェニル５４４　−ＣＩ（ＣＨｓ）−２−ベンゾ［ｂｌチェニル５４５　 −ＣＩ（ＣＨｓ）ｔ−２−ベンゾ［ｂｌフリル５４６　−Ｃ１ｌ（Ｃｔｌｓ）ｚ −２−チアゾイル５４７　−ＣＩ（ＣＨｓ）ｚ−２−イミダゾイル５４８　−Ｃ Ｈ（ＣＨｓ）−２−ピリミジル以上の実施例は当業者が本発明を実施できるよう にするためのものであり、「請求の範囲」によって規定される本発明の範囲を限 定するものではない。
フロントベージの続き （５１）Ｉｎｔ、Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４０　ＡＢ Ｅ　７４３１−４Ｃ３１／４４　７４３１−４Ｃ ３１／４７　７４３１−４Ｃ Ｃ０７Ｃ３１１／１３　７４１９−４Ｈ３１１／１８　７４１９−４Ｈ ３１１／２７　７４１９−４Ｈ ３１１／２９　７４１９−４Ｈ ３１１／３５　７４１９−４Ｈ ３１１／４１　７４１９−４Ｈ ＣＯ７Ｄ　２０７／３４　８２１７−４Ｃ２１３／３０　８２１７−４Ｃ ２１３／３２　８２１７−４Ｃ ２１３／３４　８２１７−４Ｃ ２１３／３８　８２１７−４Ｃ ２１３／６４　８２１７−４Ｃ ２１３／６５　８２１７−４Ｃ ２１３／６８　８２１７−４Ｃ ２１５／４８　７０１９−４Ｃ ２３３／６４　１０５　９３６０−４Ｃ１０６９３６０−４Ｃ ２３３／６８　９３６０−４Ｃ ２３３／７０　９３６０−４Ｃ Ｉ ２３３／８８　９３６０−４Ｃ ２３９／２６　８６１５−４Ｃ ２７７／２４　９０５１−４Ｃ ２７７／２６　９０５１−４Ｃ ２７７／２８　９０５１−４Ｃ ２７７１５６９０５１−４Ｃ ３０７／３８　８２１７−４Ｃ ３０７／４２　８２１７−４Ｃ ３０７１５２８２１７−４Ｃ ３０７／６８　８２１７−４Ｃ ３０７／７９　８２１７−４Ｃ ３０７／８０　８２１７−４Ｃ ３０７／８１　８２１７−４Ｃ ３０７／８４　８２１７−４Ｃ ３３３／１６　９１６５−４Ｃ ３３３／１８　９１６５−４Ｃ ３３３／２０　９１６５−４Ｃ ３３３／３６　９１６５−４Ｃ ３３３／３８　９１６５−４Ｃ ３３３１５４９１６５−４Ｃ ３３３１５６９１６５−４Ｃ ４０５／１２　２１３　７６０２−４Ｃ２３３７６０２−４Ｃ ２３９７６０２−４Ｃ フロントページの続き ４０９／１２　２１３　７６０２−４Ｃ２３３７６０２−４Ｃ ３０７７６０２−４Ｃ （７２）発明者　ムーア、シミー・エルアメリカ合衆国、イリノイ・６００３１ 、ガーニー、ナンバー・３０７、チャンドラ−・ロード・６９０ （７２）発明者　サリン、ケビン・ジェイアメリカ合衆国、イリノイ・６０６４ ８、ナイルズ、ノース・ミルウオーキー・８４２５

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. １．下記の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は下記の群： （ａ）水素、 （ｂ）炭素原子数１〜６のアルキル、 （ｃ）炭素原子数２〜６のアルケニル、（ｄ）炭素原子数３〜６のシクロアルキ ル、及び（ｅ）ＮＲ２Ｒ３（式中Ｒ２及びＲ３は独立して水素か又は炭素原子数 １〜６のアルキルから選択される）から選択され、 Ａは下記の群： （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）▲数式、化学式、表等がありま す▼（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ）▲数式、化学式、表等があ ります▼（ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ４は、 水素、 １、２もしくは３個のハロゲン原子、 アミノ、 炭素原子数１〜６のアルキル、 炭素原子数１〜１２のアルコキシ、 アルケニル部分が１〜１２の炭素原子を含むアルケニルオキシ、 任意に１、２もしくは３個のハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素 原子数１〜６のハロアルキル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、アルコキシ部分 が１〜６の炭素原子を含むフェニルアルコキシで置換されていてもよいフェノキ シ、 任意に１、２もしくは３個のハロゲン原子、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素 原子数１〜６のハロアルキル、炭素原子数１〜６のアルコキシで置換されていて もよいチオフェノキシ、 ベンゾイル、 ピリジルオキシ、 任意にハロゲンで置換されていてもよいフェニルスルホニル、 任意にハロゲンで置換されていてもよいフェニルアミノ から選択され、 Ｒ５は、水素か、又は任意にハロゲンもしくは炭素原子数１〜６のアルキルで置 換されていてもよいフェニルであり、 Ｗは−ＣＨ２−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、Ｘは−ＣＨ−又はＮであり、 Ｙは原子価結合であるか、又は 炭素原子数１〜６のアルキレン、 炭素原子数２〜６のアルキレン及び 炭素原子数１〜６のオキシアルキレンから選択され、 Ｚは酸素、ＮＲ６又は硫黄であり、但しＲ６は炭素原子数１〜６のアルキル又は 置換もしくは未置換の炭素環式アリールである） から選択され、 Ｂは下記の群： （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）▲数式、化学式、表等がありま す▼（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ）▲数式、化学式、表等があ ります▼ベンジル、又は チエチルメチレン から選択され、 Ｄは炭素原子数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキレンであり、 ｍは０又は１である） から選択され Ｍは、水素、医薬的に許容し得るカチオン、又は医薬的に許容し得る医薬前駆体 離脱基である］で示される化合物又はその医薬的に許容し得る塩。
  2. ２．Ｒ１がＮＲ２Ｒ３［式中、Ｒ２及びＲ３は前述の意味を表す］である請求項 １に記載の化合物。
  3. ３．Ｂが ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ９は、 水素、 炭素原子数１〜６のアルキル、 である請求項２に記載の化合物。
  4. ４．Ｄが（−ＣＨ２−）ｎ又は ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは１、２又は３である］ である請求項３に記載の化合物。
  5. ５．Ｂが ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項２に記載の化合物。
  6. ６．Ｂが ［式中、Ｄ及びＲ９は前述の意味を表す］▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｄ、ｍ及びＲ９は前述の意味を表す］である請求項２に記載の化合物。
  7. ７．Ｂが−（ＳＯ２）−ＮＲ９−Ｄ−［式中、Ｄ及びＲ９は前述の意味を表す］ である請求項２に記載の化合物。
  8. ８．下記の群： Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（３−フェノキシペンゾイル）アミノ）エチル］ 尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（５−（４−メチルフェノキシ）フラン−２−オ イル）アミノ）エチル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［（（（３−フェノキシフ ェニル）アミノ）カルボニル）メチル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（３−フェノキシベンゾイル）アミノ）エチル］ 尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（３−ブトキシベンゾイル）アミノ）エチル］尿 素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（３−（４−クロロフェノキシ）ベンゾイル）ア ミノ）エチル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［（（（トランス−（３−（４−ク ロロフェノキシ）フェニル）プロプ−２−エチル）アミノ）カルボニル）メチル ］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（３−（４−クロロフェノキシ）ベンゾイル）ア ミノ）エチル］尿素、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（５−（４−クロロフェノ キシ）フル−２−オイル）アミノ）エチル］尿素、（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ −［２−（（５−（４−クロロフェノキシ）フル−２−オイル）アミノ）プロピ ル］尿素、 （Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（５−（４−クロロフェノキシ）フル− ２−オイル）アミノ）プロピル］尿素、 （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（（５−（４−フルオロフェノキシ）フラ ン−２−オイル）アミノ）プロプ−２−イル］尿素、 （Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（（５−（４−フルオロフェノキシ）フラ ン−２−オイル）アミノ）プロプー２−イル］尿素、 （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（（５−（４−フルオロチオフェノキシ） フラン−２−オイル）アミノ）プロプ−２−イル］尿素、 （Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（（５−（４−フルオロチオフェノキシ） フラン−２−オイル）アミノ）プロプ−２−イル］尿素、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（（５−（４−クロロフェノキシ）フル−２−オイ ル）アミノ）エチル］尿素、及びＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（（５−（４−フ ルオロフェノキシ）フラン−２−オイル）アミノ）プロプ−２−イル］尿素 から選択した化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
  9. ９．ロイコトリエンの生合成を阻害するための医薬組成物であって、請求項１に 記載の化合物を治療効果量で医薬的に許容し得る担体と組み合わせて含む医薬組 成物。
  10. １０．ロイコトリエンの生合成を阻害する方法であって、治療を要する哺乳動物 に、請求項１に記載の化合物を治療効果量することからなる方法。
JP5502845A 1991-07-19 1992-07-07 リポキシゲナーゼ阻害活性を有するアリールアミドアルキル−ｎ−ヒドロキシ尿素化合物 Pending JPH06509338A (ja)

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