HU208111B - Process for producing phenol derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing phenol derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU208111B
HU208111B HU903164A HU316490A HU208111B HU 208111 B HU208111 B HU 208111B HU 903164 A HU903164 A HU 903164A HU 316490 A HU316490 A HU 316490A HU 208111 B HU208111 B HU 208111B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
substituted
group
alkyl
phenyl
formula
Prior art date
Application number
HU903164A
Other languages
English (en)
Other versions
HU903164D0 (en
HUT54108A (en
Inventor
Shunji Naruto
Keiichi Matsuda
Yuichi Sugano
Masahiko Sugimoto
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of HU903164D0 publication Critical patent/HU903164D0/hu
Publication of HUT54108A publication Critical patent/HUT54108A/hu
Publication of HU208111B publication Critical patent/HU208111B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/22—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/06—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being four-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás fenol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható új fenol-származékok az emberi idegnövekedési faktor képződését és kiválasztását serkentik.
Levi-Montaleini és munkatársai 1954-en ismertették az idegnövekedési faktor (angolszász rövidítéssel: NGF) felfedezését. Az NGF azon nutritív és növekedési faktorok egyike, amelyekre szükség van az idegrendszer növekedésének és működésének fenntartásához. Nemrégiben felismerték, hogy az NGF képes a perifériális idegrendszert ért károsodások, illetve a központi idegrendszer működésében jelentkező zavarok megszűnésének, illetve helyreállásának gyorsítására, közelebbről például az Alzheimer-féle betegség és az agyi ischémia kezelésére. Az NGF önmagában való beadása azonban nem célszerű, mert ez az anyag egy nagy molekulatömegű fehérje, melynek monomer formája esetében a molekulatömeg 13000 és dimer formája esetében 26 000, így közelebbről beadása egészségkárosító lehet.
Ismeretes, hogy a pirokatechin-típusú neurotranszmitterek, így például az adrenalin vagy a noradrenalin, és a pirokatechinekkel analóg szerkezetű vegyületek képesek az NGF képződését fokozni.
A jelen találmány kidolgozásakor célul tűztük ki olyan vegyületek előállítását, amelyek képesek az emberi idegnövekedési faktor esetében promoter hatást kifejteni. °Célul tűztük ki továbbá, hogy az előállítandó új vegyületeknek a mellékhatása csökkent legyen, közelebbről ne fejtsenek ki az idegrendszerre izgató hatást. Végül célul tűztük ki, hogy az előállítandó új vegyületek képesek legyenek megfelelő gyógyászati készítmények formájában a perifériális idegrendszer kezelésére, illetve a központi idegrendszer funkcióiban bekövetkező zavarok, különösen az Alzheimer-féle megbetegedés és az agyi ischémia kezelésére.
Felismertük, hogy a fenti célokat messzemenőkig kielégítik az új (I) általános képletű fenol-származékok, illetve az (la) és (Ib) általános képletű fenol-származékok. Ezekben a képletekben
A jelentése hidrogénatom,
B jelentése -(CH2)m-C(O)-N(R2)(R3) általános képletű csoport, vagy
A és B együttes jelentése (IV) általános képletű csoport, mindegyik R1 egymástól függetlenül hidrogénatomot, karboxil- vagy (1-6 szénatomos)alkoxikarbonilcsoporttal adott esetben helyettesített 1-8 szénatomos alkanoilcsoportot, amino-acetilcsoportot, benzoilcsoportot vagy a nitrogénatomon egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoportot jelent, és/vagy két R2 csoport 1-6 szénatomos alkilénhidat képezhet,
R2 jelentése adott esetben fenil- vagy hidroxi-fenilcsoporttal helyettesített 1-18 szénatomos alkilcsoport; norbomilcsoport; adamantilcsoport; tiazolilcsoport; 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tiazolilcsoport; piridilcsoport; egy vagy kettő (1-6 szénatomos)alkoxi-karbonil- és/vagy egy vagy kettő 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport; benzimidazolilcsoport; tiadiazolilcsoport; kinolilcsoport; (1-6 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált tetrahidrobenzo[b]tienilcsoport; indanilcsoport; vagy halogénatomok, 17 szénatomos alkanoil-, (1-6 szénatomos)alkoxikarbonil-, 1-8 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, benzoil- vagy halogén-benzoilcsoportok mint helyettesítők közül legfeljebb néggyel adott esetben szubsztituált fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, m értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, n értéke 2 vagy 3, p és q értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy összértékük mindig 2, és a szaggatott vonallal jelzett kötés egyszeres vagy kettős kötés lehet.
A találmány oltalmi köre kiterjed az (I), illetve (la) és (Ib) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira is.
Visszatérve az (I), illetve (la) és (Ib) általános képlet helyettesítőire, R1 jelenthet tehát hidrogénatomot, az alkilrészben 1-8 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot, például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, pentánod-, pivaloil-, valeril-, izovaleril-, hexánod- vagy oktanoilcsoportot (ezek karboxilcsoporttal vagy például metoxi- vagy etoxi-karbonilcsoporttal helyettesítettek lehetnek); amino-acetilcsoportot; benzoilcsoportot; vagy egy vagy kettő 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoportot, így például dimetil-karbamoil- vagy dietd-karbamoilcsoportot.
Ha n értéke 2 vagy 3, akkor két szomszédos R1 csoport 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportokat, így például a metilén-, metil-metilén-, etilén-, propilénvagy trimetiléncsoportot alkothat.
R2 jelenthet például egyenes vagy elágazó láncú, 1-18 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, így például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szekbutil-, terc-butil-, pentil-, hexil-, oktil-, dodecil- vagy oktadecilcsoportot; norbornd- vagy adamantilcsoportot; 2-indanilcsoportot; fenilcsoportot; továbbá aromás heterociklusos csoportként tienil-, tetrahidrobenzo[bjtienil-, tiazolil-, tiadiazolil-, piridil-, kinold- vagy benzimidazolilcsoportot.
Ha R2 jelentése fenilcsoport, akkor a gyűrű adott esetben helyettesített lehet. így például a gyűrű 1-4 szubsztituenst hordozhat, éspedig a következő helyettesítők valamelyikét: 1-8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy hexilcsoport; 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy izopropoxicsoport; halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; aminocsoport; az alkoxirészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport, például metoxi-karbond-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil vagy izopropoxi-karbonilcsoport; benzoilcsoport; vagy halogén-benzoilcsoport, például 4-klór-benzoil vagy 3-klór-benzoilcsoport.
HU 208 111 B
Ha R1 és/vagy R2 aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, akkor a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek sztereoizomerek formájában lehetnek. Szakember számára érthető, hogy a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mind az egyes izomereket, mind keverékeiket, beleértve racém elegyeket is.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyógyászatilag elfogadható, nem mérgező sók formájában lehetnek. Az ilyen sókra példaképpen megemlíthetjük a következőket: előnyösen, ha a vegyület savas csoportot tartalmaz, alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel képzett sók, így például nátrium-, kálium- vagy kalciumsók; ha a vegyület bázikus csoportot tartalmaz, akkor hidrogén-halogénekkel, így például hidrogénfluoriddal, hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal képzett sók, szervetlen savakkal képzett sók, így például nitrátok, perklorátok, szulfátok vagy foszfátok; alkilszulfonsavakkal képzett sók, így például metán-szulfonátok, trifluor-metánszulfonátok vagy etán-szulfonátok, aril-szulfonsavakkal képzett sók, így például benzol-szulfonátok vagy p-toluol-szulfonátok; szerves savakkal képzett sók, így például fumarátok, szukcinátok, citrátok, tartarátok, oxalátok vagy maleátok, valamint aminosavakkal képzett sók, így például glutamátok vagy aszpartátok.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül előnyösek azok, amelyek (la) vagy (Ib) általános képletében n értéke 2, és különösen előnyösek a
2.3- di-(R*O)-vegyületek. Előnyösek továbbá azok a
3.4- di-(R2O)-vegyületek, amelyeknél R1 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, R2 jelentése halogén-fenilcsoport vagy heterociklusos csoport és R3 jelentése hidrogénatom. Az előnyös vegyületek egy további csoportját alkotják azok, amelyeknél m értéke 4 vagy több. Közelebbről, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek olyan vegyületek, amelyek nem kerültek ismertetésre a 333 522 számú európai közrebocsátásí iratban, amelyet 1989. szeptember 20-án, vagyis a jelen bejelentést megalapozó japán bejelentések benyújtásának napját követően bocsátottak közre.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél
R1 jelentése hidrogénatom, acetil-, benzoil- vagy 3karbox i -propanoi lesöpört;
R2 jelentése cikloalkilcsoport, például adamantilcsoport; 2 vagy 3 klór- vagy brómatommal helyettesített fenilcsoport; vagy például metoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált tienil- vagy tetrahidro-benzo[b]tienilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom;
m értéke 2, 3 vagy 4;
n értéke 2 vagy 3;
p értéke 0 vagy 1; és q értéke 1 vagy 2.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül a következőket említjük mint előnyöseket:
(a) 3-(3,4-diacetoxi-fenil)-N-(2,4,5-triklór-fenil)propionamid, (b) 3-(3,4-diacetoxi-fenil)-N-(2,3-diklór-fenil)propionamid, (c) 3-(3,4-diacetoxi-fenil)-N-(2,4-diklór-fenil)butiramid, (d) N-(2,4-diklór-fenil)-3-(4-hidroxi-3-dimetil-karbamoil-oxi-fenil)-propionamid, (e) N-(2,4-diklór-fenil)-3-(3,4-di-/3-etoxi-karbonil/-propanoil-oxi/-fenil)-propionamid, (f) N-(2,4-diklór-fenil)-3-(3-karboxi-propanoil-oxi4-hidroxi-fenil)-propionamid, (g) N-(2,4-diklór-fenil)-3-(3,4-diglicil-oxi-fenil)propionamid, (h) N-(l-adamantil)-3-(2,3-diacetoxi-fenil)propionamid, (i) N-(2,4-diklór-feniI)-3-(3,4-dihidroxi-fenil)propionamid, (j) N-(2,4-diklór-fenil)-6,7-diacetoxi-l,2,3,4tetrahidro-2-naftamid, (k) N-(3-kinolil)-6,7-diacetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2naftamid, (l) N-(l-adamantil)-6,7-diacetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftamid, (m) N-(2,4-diklór-fenil)-6,7-diacetoxi-3,4-dihidro2-naftamid, (o) N-(3-kinolil)-6,7-diacetoxi-3,4-dihidro-2-naftamid, (p) N-(l-adamantil)-6,7-diacetoxi-3,4-dihidro-2naftamid, (q) N-( 1 -adamantil)-3-(3,4-diglicil-oxi-fenil)propionamid, (r) N-( 1 -adamantil)-4-(3,4-diglicil-oxi-fenil)-butiramid, (s) N-(l-adamantil)-6,7-diglicil-oxi-3,4-dihidro-2naftamid, (t) N-( 1 -adamantil)-6,7-diglicil-oxi-1,2,3,4tetrahidro-2-naftamid, (u) N-(2,4-diklór-fenil)-6,7-diglicil-oxi-3,4-dihidro-2-naftamid, (v) N-(2,4-diklór-fenil)-6,7-diglicil-oxi-1,2,3,4tetrahidro-2-naftamid.
Természetesen ezekhez az előnyös vegyületekhez soroljuk a felsorolt vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit, például a glicil-tartalmú vegyületek savaddíciós sóit, különösen hidrokloridsóit.
Általában a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek az NGF képződését és kiválasztását serkentő hatásúak. Ráadásul toxicitásuk alacsony, így a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek felhasználhatók elmelágyulás, agyi ischémiás károsodások és általában különböző idegkárosodások kezelésére.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatók. Az ilyen gyógyászati készítményekre példaképpen megemlíthetünk orálisan beadható készítményeket, például tablettákat, kapszulákat, szemcsés készítményeket, porokat vagy szirupokat, illetve parenterálisan beadható készítményeket, például injekciókat vagy kúpokat. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények a gyógyszergyártásban szokáso3
I
HU 208 III B san használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagként tartalmazhatnak egy vagy több hordozóanyagot, kötőanyagot, szétesést elősegítő anyagot, csúsztatót, stabilizálóanyagot vagy ízanyagot. A találmány s szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények beadásakor a dózist számos tényezőtől függően, így például a beteg tüneteitől és korától függően választhatjuk meg, általában azonban felnőtt esetében naponta 1 mg és 1000 mg közötti mennyiségű hatóanyagot adagolunk. Az említett hatóanyag-mennyiség beadható egyszerre vagy naponta több alkalommal.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a szerves kémiából jól ismert módszerekkel állíthatók elő. így például úgy járunk el, hogy valamely (II) általános képletű savhalogenidet valamely (III) általános képletű aminnal reagáltatunk. Ezekben a képletekben R1’ jelentése hidroxi-védőcsoport, R2, R3 és n jelentése a korábban megadott, míg A’ és B’ jelentése azonos A és B jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy B’ jelentésében az -N(R2)(R3) molekularészt halogénatom helyettesíti. Ezt követően adott esetben R1 jelentésében a hidroxi-védőcsoportot eltávolítjuk.
A savhalogenidnek az aminnal végzett reagáltatását célszerűen közömbös oldószerben, például egy klórozott szénhidrogénben, éterben vagy szénhidrogénben, így például diklór-metánban, tetrahidrofuránban vagy toluolban hajtjuk végre, egy bázis, jellegzetesen egy szerves bázis, így például piridin, trietil-amin vagy 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében. A reagáltatást rendszerint -10 °C és 50 °C, előnyösen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő az alkalmazott reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az oldószertől függően változhat, általában azonban a reakció 1-3 órán belül teljes.
A reakció befejeződése után a kívánt célvegyületet a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el, például úgy, hogy a reakcióelegyhez vízzel nem elegyedő szerves oldószert adunk és ezután vizes mosást követően az oldószert ledesztilláljuk. Az elkülönítéshez használt oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy képes oldani a kívánt célvegyületet egy bizonyos mértékben. Az e célra előnyösen alkalmazható oldószerekre a következő példákat említhetjük: aromás szénhidrogének, például benzol, toluol vagy xilol; halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán vagy kloroform; észterek, például etil-acetát vagy propilacetát; éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán vagy dimetoxi-etán; alkoholok, például metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol vagy izoamilalkohol; amidok, például dimetil-formamid, dimetil-acetamid vagy hexametil-foszforsav-triamid; és szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid. Kívánt esetben a kapott célvegyületet szokásos módon tovább tisztíthatjuk, így például átkristályosítással, átcsapással és/vagy kromatografálással. Továbbá az elkülönítést végrehajthatjuk sóképzés útján, mely sót a későbbiekben önmagában felhasználhatunk, vagy pedig visszaalakíthatunk a kívánt megfelelő szabad vegyületté.
Ha a reagáltatás során olyan védett vegyületet kapunk, amely egy szintetikus köztitermék, a védőcsoport eltávolítása az R1 védőcsoport jellegétől függ, és ugyancsak szokásos módon hajtható végre. A következőkben a védőcsoportok eltávolításának módszereire adunk néhány példát.
Ha a hidroxi-védőcsoport egy trialkil-szililcsoport, akkor ez eltávolítható egy, fluorid-anionokat képező vegyülettel, így például tetrabutil-ammónium-fluorid dal végzett kezelés útján. A reagáltatáshoz használt oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat károsan a reakcióra. Az előnyösen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük az étereket, így például a tetrahidrofuránt vagy a dioxánt. A reakcióhőmérséklet és a reakcióidő nem lényeges, általában azonban a reakcióidő szobahőmérsékleten 10 perc és 18 óra közötti időn belül teljes.
Ha a hidroxi-védőcsoport egy aralkoxi-karbonilvagy aralkilcsoport, akkor eltávolítható egy redukálószerrel végzett kezelés útján. így például a védőcsoport lehasítását szobahőmérsékleten katalitikus redukálással végezhetjük, egy katalizátor, így például szénhordozós palládium-katalizátor, platinakatalizátor vagy Raney-nikkel jelenlétében. A reagáltatást oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra használt oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem befolyásolja károsan a reakciót. Az előnyösen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, így például a metanolt vagy az etanolt; étereket, így például a tetrahidrofuránt vagy a dioxánt; alifás savakat, így például az ecetsavat; vagy ilyen szerves oldószerek és víz elegyeit. A reakció-hőmérséklet és a reakcióidő a kiindulási vegyületek jellegétől és az alkalmazott redukálószertől függően változhat, általában azonban a reakció teljes 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten 5 perc és 12 óra közötti reakcióidővel végrehajtott reagáltatás után. Alternatív módon egy ilyen hidroxi-védőcsoport eltávolítható fémlítiummal vagy fémnátriummal cseppfolyós ammóniában vagy alkoholban, például metanolban vagy etanolban -78 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten végzett kezelés útján.
Ha a hidroxi-védőcsoport egy alifás acil-, aromás acil vagy alkoxi-karbonilcsoport, akkor eltávolítható egy bázissal oldószer jelenlétében végzett kezelés útján. Az e célra alkalmazható bázis jellege nem lényeges, feltéve, hogy a vegyület további részeire nem fejt ki hátrányos hatást. Az előnyösen alkalmazható bázisok közé tartoznak például a következők: fém-alkoholátok, így például a nátrium-metilát; ammóniaoldat; alkálifém-karbonátok, így például a nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát; alkálifém-hidroxidok, így például a nátrium-hidroxid vagy a kálium-hidroxid; és tömény ammóniaoldat és metanol elegye. A reagáltatáshoz használt oldószer jellege sem lényeges. Az előnyösen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a vizet; szerves oldószereket, így például alkoholokat (például metanolt, etanolt vagy n-propanolt) vagy étereket (így például tetrahidrofuránt vagy dioxánt); vagy pedig víz és egy szerves oldószerelegyeit. A reakció-hőmérséklet és a reakcióidő a kiindulási anyagok jellegétől, illetve a felhasznált bázistól
HU 208 111 B függően széles határok között változhatnak, azonban nincs lényeges korlátozás vonatkozásukban. A mellékreakciók megelőzése céljából a reagáltatást rendszerint 0 ’C és 150 ’C közötti hőmérsékleten 1-10 órás reakcióidővel hajtjuk végre.
Ha a hidroxi-védőcsoport egy alkoxi-metil-, tetrahidropiranil-, tetrahidrofuranil- vagy szubsztituált etilcsoport, akkor rendszerint eltávolíthatók egy savval egy oldószer jelenlétében végzett kezelés útján. Az e célra alkalmazható savakra előnyös példaként említhetjük a hidrogén-kloridot, ecetsav és kénsav elegyet, p-toluol-szulfonsavat vagy ecetsavat. A reagáltatáshoz használt oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem befolyásolja károsan a reakciót. Az előnyösen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, így például a metanolt vagy az etanolt; étereket, így például a tetrahidrofuránt vagy a dioxánt; vagy egy ilyen szerves oldószer és víz elegyeit. A reakció-hőmérséklet és a reakcióidő a kiindulási anyagok jellegétől, illetve az alkalmazott savtól függően változhat, általában azonban jellegzetesen 0 ’C és 50 °C közötti hőmérsékleten 10 perc és 18 óra között változó reakcióidővel hajtjuk végre a reagáltatást.
Ha a hidroxi-védőcsoport egy alkenil-oxi-karbonilcsoport, akkor eltávolítható egy bázissal végzett kezelés útján azokhoz a körülményekhez hasonló módon, amelyeket alifás acil-, aromás acil- vagy alkoxi-karbonilcsoport eltávolításánál biztosítunk. Ha továbbá a védőcsoport egy allil-oxi-karbonilcsoport, akkor ennek eltávolítását a mellékreakciók minimalizálása céljából célszerűen palládium és trifenil-foszfin vagy nikkeltetrakarbonil kombinációjával végezhetjük.
A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. A kiindulási anyagként használt vegyületek ismert vegyületek vagy pedig az ismert vegyületek előállítására alkalmazott módszerekkel analóg módon előállíthatok. Ha egy Rfértéket adunk meg, akkor ezt a Merck cég által „Art 5715” márkanéven forgalomba hozott, 0,25 mm vastagságú szilikagél-lemezen mérjük vékonyrétegkromatográfiásan, futtatószerként hexán és etil-acetát 1; 1 térfogatarányú elegyet használva. Bizonyos kiindulási vegyületek előállítását referenciapéldákban ismertetjük. Adunk ugyanakkor hatástani példákat az NGF vonatkozásában jelentkező promoter hatás bizonyítására, továbbá formálási példákat is ismertetünk.
1. referenciapélda
6,7-Dimetoxi-2-( metoxi-karbonil)-!-tetralon
100 ml dimetil-karbonátban feloldunk 2,78 g (0,0135 mól) 6,7-dimetoxi-l-tetralont,, majd az így kapott oldathoz nitrogéngáz-áramban 0,26 g nátrium-metilátot adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd lehűtjük és 2 N ecetsavoldattal semlegesítjük, végül etil-acetáttal hígítjuk. Az ekkor kapott elegyet egymás után vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd 0,5 N sósavoldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, 2,8 g (0,0106 mól, 74,5%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva fehér kristályok alakjában.
2. referenciapélda
6.7- Dimetoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-2-naftoesav-metilészter
Az 1. referenciapélda szerinti vegyületből 1 g-ot (0,038 mól) feloldunk 50 ml ecetsav és 30 ml metanol elegyeben, majd 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezést végzünk. Miután mintegy 170 ml hidrogén elnyelődött, a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet desztillálással bepároljuk. így 0,91 g (3,64 mmól, 96,3%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályok alakjában.
3. referenciapélda
6.7- Dihidroxi-] ,2,3,4-tetrahidro-2-naftoesav
A 2. referenciapélda szerinti vegyületből 0,9 g-ot feloldunk 30 ml 47 tömeg%-os vizes hidrogén-bromidoldatban, majd az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Bepárlás után a maradékot vízzel elegyítjük jeges hűtés közben, majd keverést végzünk. A kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, amikor 0,7 g (3,36 mmól, 98,8%) menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga kristályok alakjában.
4. referenciapélda
6.7- Diacetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftoesav
A 3. referenciapélda szerinti vegyület 0,7 g 30 ml ecetsavanhidriddel készült oldatához hozzáadunk 1 csepp kénsavat, majd az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 30 ml vizet adunk, majd további 2 órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk, majd egymás után vízzel és telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítást követően az oldószert desztillálással lehajtjuk. A maradékot toluollal keverjük, majd azeotróp desztillálással bepároljuk. így 0,96 g (3,28 mmól, 97,8%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
5. referenciapélda ] -Hidroxi-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoesav-metil-észter
Az 1. referenciapélda szerinti vegyületből 1,9 g (7,19 mmól) 30 ml metanollal készült oldatához 45 °Con hozzáadunk 20 perc leforgása alatt 4 g nátrium-bórhidridet, majd az adagolás befejezése után 40 percen át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet eredeti térfogatának körülbelül a felére betöményítjük, majd etil-acetáttal hígítást végzünk. Az így kapott elegyet egymás után vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, 0,5 N sósavoldattal és végül telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. így 1,9 g (7,14 mmól, 99,3%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
HU 208 111 B
6. referenciapélda
6.7- Dimetoxi-3,4-dihidro-naftoesav-metll-észter
Az 5. referenciapélda szerinti vegyidet 1,9 g 70 ml diklór-metánnal készült oldatához egymás után hozzáadunk 2,98 ml trietil-amint, majd 0,78 ml tionil-kloridot 0 °C-on, és ezt követően az így kapott reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni. Ezután 1 órán át keverést végzünk, majd a reakcióelegyet 0 °C-ra visszahűtjük és vizet adunk hozzá. Vízzel és etil-acetáttal végzett hígítás után a reakcióelegyet egymás után vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, 0,5 N sósavoldattal és telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk.
7. referenciapélda
6.7- Dihidroxi-3,4 -dihidro-2-naftoesav
A 6. referenciapélda szerinti vegyület 5 ml diklórmetánnal készült oldatához -78 °C-on nitrogéngázatmoszférában cseppenként hozzáadunk 30 ml 1 mólos, diklór-metánnal készült bór-tribromidoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk és ezután 3 órán át keverjük. Lehűtése után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd az így kapott keveréket 1 órán át keverjük és ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Aktív szénnel végzett kezelést követően az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. így 0,63 g (3,06 mmól, 42,9%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályok alakjában,
8. referenciapélda
6.7- Diacetoxi-3,4-dihidro-2-naftoesav
A 7. referenciapélda szerinti vegyület 0,7 g 30 ml ecetsavanhidriddel készült oldatához hozzáadunk 1 csepp kénsavat, majd az így kapott keveréket 2 órán át keverjük és ezután 30 ml vizet adunk hozzá. 2 órán át tartó újabb keverést követően a reakcióelegyet dietiléterrel hígítjuk, majd egymás után vízzel és telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítást követően az oldószert desztillálással eltávolítjuk. A maradékot toluollal elegyítjük, majd a még visszamaradt ecetsavat azeotróp desztillálás útján eltávolítjuk. így 0,96 g (3,28 mmól, 97,8%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
1. példa
N-2,5-Diklór-feml)-3,4-diacetoxi-fenil-propionamld
1,62 g (10 mmól) 2,5-diklór-anilin és 1 ml piridin 20 ml diklór-metánnal készült oldatához jeges hűtés és keverés közben hozzáadunk 2,62 g 3,4-diacetoxi-fenilpropionil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 15 percen át keverjük. Szobahőmérsékleten 30 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 20-20 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot egymás után vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd híg sósavoldattal mossuk. A mosott extraktum vízmentes nátrium-szulfát fölött végzett szárítását követően az oldószert elpárologtatjuk, amikor 3,2 g mennyiségben a 96—97 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
2-47. példák
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatók elő a következőkben felsorolt (Ic) általános képletű vegyületek.
A példa száma: m R2 R3 op. (’C),
2. 2 2-indanil H olaj, Rf 0,38
3. 2 4-acetil-fenil H 101-102
4. 2 4-metoxi-fenil H olaj, Rf 0,30
5. 2 2-benzimidazolil H 127-128
6. 2 2-( 1,3-tiazolil) H 140-141
7. 2 2-piridil H 114-116
8. 2 2-(l ,3,4-tiadiazolil) H 175-177
9. 2 3-piridil H 147-148
10. 2 2-(4-metil-1,3-tiazolil) H 145-147
11. 2 4-benzoil-fenil H 113-114
12. 2 2-(2-klór-benzoil)-4- klkór-fenil H olaj, Rf 0,55
13. 2 2,4,5-triklór-fenil H 120-121
14. 2 3,5-diklór-fenil H 129-131
15. 2 3,4,5-triklór-fenil H 112-114
16. 2 3,4-dikIór-fenii H 69-73
17. 2 2,4-diklór-fenil H 139-140
18. 2 2,3-diklór-fenil H 113-114
19. 2 2-klór-fenil H 95-96
20. 2 endo-norbornil H 57-60
21. 2 exo-norbomil H 102-105
22. 2 2-adamantil H 115-116
23. 2 2-(3-metoxi-karbo- nil-4,5-dimetil-tienil) H 90-95
24. 2 2-(3,5-dietoxi-karbo- nil-4-metil-tienil) H 100-101
25. 2 1-adamantil H 105-106
26. 2 6-kinolil H 53-54
27. 2 2,5-dimetoxi-karbo- nil-fenil H 123-124
HU 208 111 Β
A példa száma: m R2 R3 op. (’C),
28. 2 2-amino-4-klór-fenil H 101-103
29. 2 2,5-difluor-fenil H 70-71
30. 2 2,5-dibróm-fenil H 98-100
31. 2 3-kinolil H 107-108
32. 2 4-klór-fenil H 107-109
33. 2 3-klór-fenil H 90-92
34. 2 2,4,6-triklór-fenil H 158-159
35. 2 fend fenil 100-101
36. 1 2,4-diklór-fenil H 119-120
37. 1 2-adamantil H 153-154
38. 1 2-(3-metoxi-karbo- nil-tetrahidro-ben- zo[b]tienil) H 112-113
39. 2 2-(3,4-dihidroxi-fe- nil)-etil H üveges csapadék, Rf 0,31
40. 2 2,3-diklór-tolil H 106-107
41. 2 4-hexil-fenil H 78-79
42. 2 heptadecil H 79-80
43. 1 2-(3-metoxi-karbo- nil-4,5-dimetil-tienil) H 179-181
44. 3 3-kinolil H 122-123
45. 3 2,4-diklór-fenil H 102-103
46. 3 1-adamantil H üveges csapadék, Rf 0,53
47. 3 2-(3-metoxi-karbo- nil-tetrahid- robenzo[b]tienil) H üveges csapadék, Rf 0,53
48-65. példa
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatók elő a következőkben felsorolt (Id) általános képletű vegyületek. Az 54. és 56. példák esetében a (R'O)n szubsztituensek magukba foglalnak egy 4hidroxilcsoportot és a 3-helyzetben a megadott csoportot. Minden egyes többi példánál az R'O szubsztituensek azonosak.
A példa száma: (R'O)„ R2 op- (’C)
48. 3,4-metilén-oxi 2-(3-metoxi-karbonil- tetrahidrobenzo[b]-ti- enil) 95-96
49. 3,4-metilén-oxi 2-indanil 120-121
50. 3,4-metilén-oxi 4-acetil-fenil 147-148
A példa száma: (R'O)„ R2 op. (’C)
51. 3,4-dibenzoil- oxi 2,4-diklór-fenil 154-155
52. 3,4-dipropano- il-oxi 2,4-diklór-fenil 113-114
53. 3,4-dihexanoÍl- oxi 2,4-diklór-fenil 102-103
54. 3-dimetil-kar- bamoil-oxi-4- hidroxi 2,4-diklór-fenil 69-70
55. 3,4-di-(3-etoxi- karbonil-propa- noil-oxi) 2,4-diklór-fenil 89-90
56. 3-(3-karboxi- propanoil-oxi), 4-hidroxi 2,4-diklór-fenil 199-200
57. 2,3-diacetoxi 2,4-diklór-fenil 128-129
58. 2,3-diacetoxi 2-(3-metoxi-karbonil- tetrahidro-benzo[b]-ti- enil) 137-138
59. 2,3-diacetoxi 1-adamantil 122-123
60. 3,5-diacetoxi 1-adamantil olaj, Rf0,47
61. 3,5-diacetoxi 2-(3-metoxi-karbonil- tetrahidro-benzo[b)ti- enil) 65-67
62. 3,5-diacetoxi 2,4-diklór-fenil 150-151
63. 3,4,5-triacetoxi 2,4-diklór-fenil 139-140
64. 3,4,5-triacetoxi 2-(3-metoxi-karboni!- tetrahidro-benzo[b]-ti- enil) 72-74
65. 3,4,5-triacetoxi 1-adamantil 137-138
66. példa
N-(2,5-Diklór-fenll)-3,4-dihidroxi-fenil-propionamid
Az 1. példában ismertetett módon előállított amidből 1,0 g-ot 20 ml metanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz hozzáadunk 10 mg fémnátriumot és ezután 2 órán át keverést végzünk. Ekkor a szuszpenzió áttetszővé válik. A reakcióelegyet ezután 200 ml vízzel hígítjuk, majd híg sósavoldattal megsavanyítjuk. A képződött halványsárga csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd etanolból átkristályosítjuk. így 0,5 g mennyiségben a 130-131 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
HU 208 111 B
67-83. példák
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatók elő a következőkben felsorolt (le) általános képletű vegyületek.
A pél- da szá- ma: R2 R3 op. (°C)
67. 2-(3-metoxi-karbonil- tetrahidro-benzo[b]-tienil) H 168-170
68. 2-indanil H 162-163
69. 4-acetil-fenil H 148-149
70. 4-metoxi-fenil H üveges csapadék, Rf0,60
71. 2-tiazol il H 192-195
72. 2-piridil H 193-195
73. 2-(l ,3,4-tiadiazolil) H 195-197
74. 3-piridil H 243-244
75. 2-(4-metil-1,3-tiazolil) H 172-174
76. 4-benzoil-fenil H >300
77. 2-(2-klór-benzoil)-4-klór-fe- nil H 118-120
78. 2,4,5-triklór-fenil H 165-166
79. 3,5-diklór-fenil H 140-141
80. 3,4,5-triklór-fenil H 149-151
81. 3,4-diklór-fenil H 151-153
82. 2,4-diklór-fenil H 138-139
83. 1-adamantil H 211-212
84-86. példák
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatók elő a következőkben felsorolt (Ic) általános képletű vegyületek.
A példa száma: m R2 R3 op- (°C)
84. 4 2,4-diklór-fenil H 116-117
85. 4 1-adamantil H olaj, Rf 0,26
86. 4 2-(3-metoxi-karbonil- tetrahidro-benzo[b]-tie- nil) H olaj, Rf0,66
87. példa
N-(2,5-Diklór-fenil)-3-(3,4-diglicil-oxi-fenil)propionamid-hidroklorid
A 66. példa szerinti hidroxi-vegyületből 1,63 g (6 mmól), 1,75 g (10 mmól) terc-butoxi-glicin és 2,06 g (10 mmól) DCC 30 ml tetrahidrofuránnal készült keverékét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson végzett bepárlással eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1: 1 térfogatarányú elegyet használva. így a hidroxi-vegyület terc-butoxi-glicin-észterét kapjuk. Az egész terméket feloldjuk 10 ml dioxánban, majd a kapott oldathoz jeges hűtés közben 20 ml 4N dioxánnal készült sósavoldatot adunk. Az ekkor kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 1 órán át állni hagyjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással eltávolítjuk. A maradékot ezután alaposan mossuk dietil-éterrel, majd tetrahidrofuránnal. így 2,1 g mennyiségben a 220 °C fölötti olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
88-90. példák
A 87. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatók elő a következőkben felsorolt (If) általános képletű vegyületek.
A példa száma: m R2 op· (’C)
88. 3 2,4-diklór-fenil 196-197
89. 2 1-adamantil 162-164
90. 3 1-adamantil 198
91. példa
N-(2,4-Diklór-fenil)-6,7-diacetoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-2-naftamid
A. 4. referenciapélda szerinti vegyületből 0,17 g (0,58 mmól) 6 ml diklór-metánnal készült oldatához 1 csepp dimetil-formamidot adunk, majd az így kapott elegyet 0 °C-ra lehűtjük. 0,4 g oxalil-klorid adagolása után a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emelkedni hagyjuk, majd 2 órán át keverést végzünk. Ezt követően az oldószert teljesen eltávolítjuk szárazra párlással. A maradékot feloldjuk 6 ml diklór-metánban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 0,113 g (0,7 mmól) 2,4-diklór-anilint és 0,071 g (0,7 mmól) trietilamint. 3 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd egymás után vízzel, híg vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves fázist ezután vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert desztillálással eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 0,201 g (0,461 mmól, 79,2%) mennyiségben a 166-186 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
92. példa
N-(3-Kinolil)-6,7-diacetoxl-] ,2,3,4-tetrahidro-2naftamid
A 4. referenciapélda szerinti vegyületből 0,17 g (0,58 mmól) 6 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1 csepp dimetil-formamidot, majd az így kapott elegyet 0 °C-ra lehűtjük. 0,4 g oxalil-klorid adagolása után a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd 2 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet teljesen megszabadítjuk az oldószertől szárazra párlás útján. A maradékot feloldjuk 6 ml diklór-metánban, majd a kapott
HU 208 111 B oldathoz 0,084 g (0,58 mmól) 3-amino-kinolint és 0,088 mg (0,82 mmól) trietil-amint adunk. Miután a reakcióelegyet 3 órán át kevertük, etil-acetáttal hígítjuk, és ezt követően egymás után vízzel, híg vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és végül telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, amikor 0,207 g (0,495 mmól, 84,1%) mennyiségben a 194-196 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
93. példa
N-(l-Adamantil)-6,7-diacetoxi-l ,2,3,4-tetrahidro2-naftamid
A 4. referenciapélda szerinti vegyületből 0,13 g (0,45 mmól) 6 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1 csepp dimetil- formamidot, majd az így kapott reakcióelegyet 0 ’C-ra lehűtjük. 0,4 g oxalil-klorid adagolása után a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emelkedni hagyjuk, majd 2 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet teljesen megszabadítjuk az oldószertől szárazra párlás útján. A maradékot feloldjuk 6 ml diklór-metánban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 0,067 g (0,58 mmól) 1-adamantil-amint és 0,068 mg (0,67 mmól) trietil-amint. Miután a reakcióelegyet 3 órán át kevertük, etil-acetáttal hígítjuk, és ezután egymás után vízzel, híg vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és végül telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert desztillálással eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, amikor 0,114 g (0,268 mmól, 60,3%) mennyiségben a 234235 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
94. példa
N-(2,4-Diklór-fenil)-6,7-diacetoxi-3,4-dihidro-2naftamid
A 8. referenciapélda szerinti vegyületből 0,75 g (0,26 mmól) 5 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1 csepp dimetil- formamidot, majd az így kapott elegyet 0 °C-ra lehűtjük. 0,3 g oxalil-klorid adagolása után a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emelkedni hagyjuk, majd 2 órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet az oldószertől tökéletesen megszabadítjuk szárazra párlás útján. A maradékot feloldjuk 5 ml diklór-metánban, majd az így kapott oldathoz 0,050 g (0,31 mmól) 2,4-diklóranilint és 0,039 g (0,39 mmól) trietil-amint adunk. 3 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd egymás után vízzel, híg vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és végül telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert desztillálással eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, amikor 0,100 g (0,23 mmól, 89,4%) mennyiségben a 180-182 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
95. példa
N-(3-Kinolil)-6,7-diacetoxi-3,4-dihidro-2-naftamid
A 8. referenciapélda szerinti vegyületből 0,082 g (0,28 mmól) 5 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1 csepp dimetil-formamidot, majd az így kapott elegyet 0 ’C-ra lehűtjük. 0,3 g oxalil-klorid adagolása után a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emelkedni hagyjuk, majd 2 órán át keverést végzünk. A reakcióelegyet ezután teljesen megszabadítjuk az oldószertől szárazra párlás útján. A maradékot feloldjuk 5 ml diklór-metánban, majd a kapott oldathoz 0,049 g (0,34 mmól) 3-amino-kinolint és 0,043 g (0,42 mmól) trietil-amint adunk. Miután a reakcióelegyet 3 órán át kevertük, etil-acetáttal hígítjuk, és ezután egymás után vízzel, híg vizes nátriumhidrogén-karbonátoldattal és végül telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert desztillálással eltávolítjuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, amikor 0,096 g (0,231 mmól, 81,6%) mennyiségben a 214-216 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
96. példa
N-( 1 -Adamantil)-6,7-diacetoxi-3,4-dihidro-2-naftamid
A 8. referenciapélda szerinti vegyületből 0,072 g (0,25 mmól) 5 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1 csepp dimetil-formamidot, majd az így kapott elegyet 0 °C-ra lehűtjük. 0,3 g oxalil-klorid adagolása után a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd 2 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet teljesen megszabadítjuk az oldószertől szárazra párlás útján. A maradékot feloldjuk 5 ml diklór-metánban, majd az így kapott oldathoz 0,045 g (0,30 mmól) 1-adamantilamint és 0,038 g (0,37 mmól) trietil-amint adunk. 3 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk, majd egymás után vízzel, híg vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és végül telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, amikor 0,082 g (0,194 mmól, 78,4%) mennyiségben a 224-226 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
A következőkben az NGF promotor aktivitás igazolására szolgáló példákat ismertetjük.
Furukawa és munkatársai a J. Bioi. Chem., 261, 6039-6047 (1986) szakirodalmi helyen ismertetik, hogy egér-kötőszövetből származó fibroblast-sejtvonal L-M sejtjei képesek szintetizálni, illetve kiválasztani viszonylag nagy mennyiségű NGF anyagot, és hogy a pirokatechin-amin-származékok serkentik az ilyen szintézist és kiválasztást. A Furukawa által ismertetett kísérleti módszert követve, de a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket, illetve a szakirodalomból jól ismert NGF promotereket, azaz az epinefrint, izoproterenolt, L-DOPA-t és a kaffeinsavat használva vizsgáljuk az NGF képződését és kiválasztá9
HU 208 111 B
sát. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyü- Ismert vegyület % kontrolihoz képest
leteket 10 τ/ml, míg az ismert vegyületeket 20 τ/ml epinefrin 140+24
koncentrációban használjuk. izoproterenol 168±22
Az L-M sejtek tenyésztéséhez 0,5% peptont tártál- L-DOPA 117±7
mazó 199. tenyészközeget [ami az utóbbit illeti, lásd a 5 kaffeinsav 123±14
következő szakirodalmi publikációkat például: Mór- Előállítási példa száma % kontrolihoz képest
gan és munkatársai: Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 75, 1. 201
1 (1950) vagy Morgan és munkatársai: J. Natl. Cancer 11. 325
Inst., 16, 557 (1955)] használunk. 24 lyukú tenyészle- 13. 511
mez mindegyik lyukába kb. 5x10-4 L-M sejtet helye- 10 14. 239
zünk el, majd egybefolyásig 37 ’C-on 5 térfogat% 15. 326
szén-dioxid tartalom mellett CO2-inkubátorban te- 16. 254
nyésztést végzünk. Ezután a táptalajt eltávolítjuk, 18. 508
majd a tenyésztett sejteket ismét mossuk 0,5 tömeg%- 23. 319
bán borjúszérum-albumint (a Sigma cég által szállított 15 25. 427
V. frakció) tartalmazó 199. tenyészközeggel. Akísérle- 30. 381
ti vegyületeket meghatározott koncentrációban adjuk 31. 292
hozzá a 0,5 tömeg% borjúszérum-albumint tartalmazó 33. 283
199. tenyészközeghez, majd 0,5 ml mennyiségben 40. 279
L-M sejteket adagolunk. Ezt követően a L-M sejteket 20 45. 617
CO2-inkubátorban 24 órán át tenyésztjük, majd a te- 46. 939
nyészközeget eltávolítjuk és az NGF-szintet meghatá- 47. 265
rozzuk. 51. 251
Az NGF meghatározásához a Korshing és Thoenen 52. 309
által a Proc, Natl. Acad. Sci. USA, 80, 3513-3516, 25 53. 201
(1983) szakirodalmi helyen ismertetett enzim-immuno 55. 206
meghatározást használjuk. 96 lyukú polisztirol-lemez 56. 216
mindegyik lyukába 75-75 pm mennyiségben pipettával 58. 361
olyan anti-egér β-NGF antitestoldatot (szállítja a Boeh- 59. 671
ringer Mannheim NSZK-beli cég) adagolunk, amelyben 30 64. 201
az antitest koncentrációja 0,3 pg/ml, illetve amelynek 67. 201
pH-értéke 9,6. Miután a lemezt szobahőmérsékleten 76. 404
1 órán át állni hagytuk, az antitestet eltávolítjuk detergen- 78. 488
soldattal 3-szor végzett mosás útján. Ezután mindegyik 79. 377
lyukba pipettával 50-50 μΐ mennyiségben vagy standard 35 82. 571
β-NGF-et (szállítója a Wako Pure Chemical Industries 84. 857
Ltd. cég) vagy pedig mindegyik kísérleti vegyület alkal- 85. 471
mazásakor nyert táptalajt adagolunk. Miután a lemezt 86. 225
szobahőmérsékleten 6-8 órán át állni hagytuk, a standard 88 300
β-NGF vagy a kísérleti oldatot eltávolítjuk és mindegyik 40 89. 266
lyukat háromszor mossuk. Ezt követően mindegyik 90. 467
lyukba pipettával β-galaktozidázzal jelzett β-NGF 91. 575
monoklonális antitest (ugyancsak a Boehringer Mann- 93. 941
heim cég szállítja) oldatot adagolunk 50-50 pl mennyi- 94. 450
ségben. Az oldat koncentrációja 100 mU/ml, pH-értéke 45 95. 341
7,0. Miután a lemezt 4 ’C-on 15-18 órán át állni hagytuk, 96. 558
az enzimmel jelzett antitestet eltávolítjuk és a lyukakat A fenti adatokból látható, hogy a találmány szerinti
háromszor mossuk, majd pedig mindegyik lyukba 100- eljárással előállított vegyületek kiváló hatást fejtenek
100 pl mennyiségben pipettával a Boehringer Mannheim ki az NGF szintetizálásának és kiválasztásának előse-
cég által szállított klór-fenolvörös^-D-galaktopiranozid- 50 gítésében.
oldatot adagolunk. Ennek az oldatnak a koncentrációja 1
mg/ml, pH-értéke 7,3. Ezután hagyjuk a színt kifejlődni 1. formálási példa
(szobahőmérsékleten 2-3 órára van szükség), majd az Kapszula
abszorbanciát 570 nm-nél meghatározzuk. A standard Komponens Mennyiség
görbéből az NGF mennyiségét kiszámítjuk. A kapott 55 N-( 1 -adamantil)-3,4-diacetoxi-fenil-buti-
eredményeket %-os relatív értékekként adjuk meg, ala- ril-amid (46. példa szerinti vegyület) 25 mg
pul a kísérleti vegyületekkel nem kezelt sejtek által szín- laktóz 153,6 mg
tetizált és kiválasztott NGF mennyiségét véve. A szám- kukoricakeményítő 100 mg
szerű értékek (kontrolihoz viszonyított %) a kontrollként magnézium-sztearát 1,4 mg
alkalmazott 3 lyuk átlagértékeire vannak vonatkoztatva. 60 Összesen: 280 mg
HU 208 111 B
A por alakú komponenseket összekeverjük, 60 mesh lyukméretű szitán átbocsátjuk és a kapott porból 280 mg nagyságú adagokat 3. számú zselatinkapszulákba töltünk.
2. formálási példa
Kapszula
Az 1. formálási példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítjuk elő a következő kompozíciót. Komponens Mennyiség
N-(l-adamantil)-6,7-diacetoxi-l,2,3,4tetrahidro-2-naftamid (93. példa szerinti vegyület) 25 mg laktóz 153,6 mg kukoricakeményítő 100 mg magnézium-sztearát 1,4 mg
Összesen: 280 mg

Claims (14)

1. Eljárás az (I) általános képletű fenol-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - a képletben
A jelentése hidrogénatom,
B jelentése -(CH2)m-C(O)-N(R2)(R3) általános képletű csoport, vagy
A és B együttes jelentése (IV) általános képletű csoport, mindegyik R1 egymástól függetlenül hidrogénatomot, karboxil- vagy (1-6 szénatomos)alkoxikarbonilcsoporttal adott esetben helyettesített 1-8 szénatomos alkanoilcsoportot, amino-acetilcsoportot, benzoilcsoportot vagy a nitrogénatomon egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoportot jelent, és/vagy két R1 csoport 1-6 szénatomos alkilénhidat képezhet,
R2 jelentése adott esetben fenil- vagy hidroxi-fenilcsoporttal helyettesített 1-18 szénatomos alkilcsoport; norbomilcsoport; adamantilcsoport; tiazolilcsoport; 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tiazolilcsoport; piridilcsoport; egy vagy kettő (1-6 szénatomos)alkoxi-karbonil- és/vagy egy vagy kettő 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport; benzimidazolilcsoport; tiadiazolilcsoport; kinolilcsoport; (1-6 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált tetrahidrobenzo[b]tienilcsoport; indanilcsoport; vagy halogénatomok, 17 szénatomos alkanoil-, (1-6 szénatomos)alkoxikarbonil-, 1-8 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, benzoil- vagy halogén-benzoilcsoportok mint helyettesítők közül legfeljebb néggyel adott esetben szubsztituált fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, m értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, n értéke 2 vagy 3, p és q értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy összértékük mindig 2, és a szaggatott vonallal jelzett kötés egyszeres vagy kettős kötés lehet, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű savhalogenidet valamely (III) általános képletű aminnal - a képletekben mindegyik R1’ jelentése azonos vagy eltérő és hidroxi-védőcsoportot jelent, továbbá R2, R3 és n jelentése a tárgyi körben megadott, míg A’ és B’ jelentése azonos A és B jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy B’jelentésében az -N(R2)(R3) molekularészt halogénatom helyettesíti - reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott termékből sót képzünk és/vagy adott esetben az R’’ hidroxivédőcsoportot eltávolítjuk. (Elsőbbsége: 1990. 05. 23.)
2. Eljárás az (la) általános képletű fenol-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben mindegyik R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, karboxil- vagy (1-6 szénatomos)alkoxikarbonilcsoporttal adott esetben helyettesített 1-8 szénatomos alkanoilcsoportot, amino-acetilcsoportot, benzoilcsoportot vagy a nitrogénatomon egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoportot jelent, és/vagy két R1 csoport 1-6 szénatomos alkilénhidat képezhet,
R2 jelentése adott esetben fenil- vagy hidroxi-fenilcsoporttal helyettesített 1-18 szénatomos alkilcsoport; norbomilcsoport; adamantilcsoport; tiazolilcsoport; 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tiazolilcsoport; piridilcsoport; egy vagy kettő (1-6 szénatomos)alkoxi-karbonil- és/vagy egy vagy kettő 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport; benzimidazolilcsoport; tiadiazolilcsoport; kinolilcsoport; (1-6 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált tetrahidrobenzo[b]tienilcsoport; indanilcsoport; vagy halogénatomok, 17 szénatomos alkanoil-, (1-6 szénatomos)alkoxikarbonil-, 1-8 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, benzoil- vagy halogén-benzoilcsoportok mint helyettesítők közül legfeljebb néggyel adott esetben szubsztituált fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, m értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, és n értéke 2 vagy 3 előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (Ila) általános képletű savhalogenidet valamely (III) általános képletű aminnal - a képletekben Y jelentése halogénatom, mindegyik R1 jelentése azonos vagy eltérő és hidroxi-védőcsoportot jelent, továbbá R2, R3, m és n jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, majd adott esetben a kapott termékből sót képzünk és/vagy adott esetben az R1’ hidroxi-védőcsoportot eltávolítjuk. (Elsőbbsége: 1989. 05. 23.)
3. Eljárás az (Ib) általános képletű fenol-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben mindegyik R1 egymástól függetlenül hidrogénatomot, karboxil- vagy (1-6 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoporttal adott esetben helyettesített 1-8 szénatomos alkanoilcsoportot, amino-acetilcsoportot, benzoilcsoportot vagy a nitrogénatomon egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoportot jelent, és/vagy két R1 csoport 1-6 szénatomos alkilénhidat képezhet,
HU 208 111 B
R2 jelentése adott esetben fend- vagy hidroxi-fenilcsoporttal helyettesített 1-18 szénatomos alkilcsoport; norbomdcsoport; adamantilcsoport; tiazolilcsoport; 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tiazolilcsoport; piridilcsoport; egy vagy kettő (1-6 szénatomos)alkoxi-karbonil- és/vagy egy vagy kettő 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport; benzimidazolilcsoport; tiadiazolilcsoport; kinolilcsoport; (1-6 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált tetrahidrobenzo[b]tienilcsoport; indanilcsoport; vagy halogénatomok, 27 szénatomos alkanoil-, (1-6 szénatomos)alkoxikarbonil-, 1-8 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, benzoil- vagy halogén-benzoilcsoportok mint helyettesítők közül legfeljebb néggyel adott esetben szubsztituált fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, n értéke 2 vagy 3, p és q értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy összértékük mindig 2, és a szaggatott vonallal jelzett kötés egyszeres vagy kettős kötés lehet előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (Ilb) általános képletű savhalogenidet valamely (III) általános képletű aminnal - a képletekben Y jelentése halogénatom, mindegyik R1’ jelentése azonos vagy eltérő és hidroxi-védőcsoportot jelent, továbbá R2, R3, n, q, p és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, majd adott esetben a kapott termékből sót képzünk és/vagy adott esetben az R1 hidroxi-védőcsoportot eltávolítjuk. (Elsőbbsége:
1989. 08. 07.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 helyén adott esetben karboxilcsoporttal szubsztituált 1-8 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot vagy benzoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1990.05.23.)
5. Az 1, vagy 4. igénypont szerinti eljárás R2 helyén norbornilcsoportot, adamantilcsoportot, 2 vagy 3 klór- vagy brómatommal szubsztituált feni!csoportot vagy metoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált heterociklusos csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1990.05.23.)
6. Az 1., 4. vagy 5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1990. 05. 23.)
7. A 2. igénypont szerinti eljárás m = 2, 3 vagy 4 értékű (la) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 05.23.)
8. A 3. igénypont szerinti eljárás p = 0 vagy 1 értékű (Ib) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 08. 07.)
9. A 3. vagy 8. igénypont szerinti eljárás q = 1 vagy 2 értékű (Ib) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 08.07.)
10. A 2. igénypont szerinti eljárás az (la) általános képlet alá eső következő vegyületek előállítására:
3-(3,4-diacetoxi-fenil)-N-(2,4,5-triklór-fenil)propionamid,
3-(3,4-diacetoxi-fenil)-N-(2,3-diklór-fenil)propionamid,
3-(3,4-diacetoxi-fenil)-N-(2,4-diklór-fenil)-butiramid, N-(2,4-diklór-fenil)-3-(4-hidroxi-3-dimetil-karbamoil-oxi-fenil)-propionamid,
N-(2,4-diklór-fenil)-3-(3,4-di-[3-etoxi-karbonil]propanoil-oxi/-fenil)-propionamid,
N-(2,4-diklór-fenil)-3-(3-karboxi-propanoil-oxi-4hidroxi-fenil)-propionamid,
N-(2,4-diklór-fenil)-3-(3,4-diglicil-oxi-fenil)propionamid,
N-(l-adamantil)-3-(2,3-diacetoxi-fenil)-propionamid,
N-(2,4-diklór-fenil)-3-(3,4-dihidroxi-fenil)propionamid,
N-(l-adamantil)-3-(3,4-diglicil-oxi-fenil)-propionamid,
N-(l-adamantil)-4-(3,4-diglicil-oxi-fenil)-butiramid, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége:
1989. 05. 23.)
11. A 3. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képlet alá eső következő vegyületek előállítására:
N-(2,4-diklór-fenil)-6,7-diacetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftamid,
N-(3-kinolil)-6,7-diacetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2naftamid,
N-(l-adamantil)-6,7-diacetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2naftamid,
N-(2,4-diklór-fenil)-6,7-diacetoxi-3,4-dihidro-2naftamid,
N-(3-kinolil)-6,7-diacetoxi-3,4-dihidro-2-naftamid,
N-(l-adamantil)-6,7-diacetoxi-3,4-dihidro-2-naftamid,
N-(l-adamantil)-6,7-diglicil-oxi-3,4-dihidro-2naftamid,
N-(l-adamantil)-6,7-diglicil-oxi-1,2,3,4-tetrahidro2-naftamid,
N-(2,4-diklór-fenil)-6,7-diglicil-oxi-3,4-dihidro-2naftamid,
N-(2,4-diklór-fenil)-6,7-diglicil-oxi-1,2,3,4tetrahidro-2-naftamid azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 08. 07.)
12. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben
A jelentése hidrogénatom,
HU 208 111 B
B jelentése -(CH2)m-C(O)-N(R2)(R3) általános képletű csoport, vagy
A és B együttes jelentése (IV) általános képletű csoport, mindegyik R1 egymástól függetlenül hidrogénatomot, karboxil- vagy (1-6 szénatomosjalkoxikarbonilcsoporttal adott esetben helyettesített 1-8 szénatomos alkanoilcsoportot, amino-acetilcsoportot, benzoilcsoportot vagy a nitrogénatomon egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoportot jelent, és/vagy két R1 csoport 1-6 szénatomos alkilénhidat képezhet,
R2 jelentése adott esetben fend- vagy hidroxi-fenilcsoporttal helyettesített 1-18 szénatomos alkilcsoport; norbomilcsoport; adamantilcsoport; tiazolilcsoport; 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tiazolilcsoport; piridilcsoport; egy vagy kettő (1-6 szénatomos)alkoxi-karbonil- és/vagy egy vagy kettő 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport; benzimidazolilcsoport; tiadiazolilcsoport; kinolilcsoport; (1-6 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált tetrahidrobenzo[b]tienilcsoport; indanilcsoport; vagy halogénatomok, 17 szénatomos alkanoil-, (1-6 szénatomosjalkoxikarbonil-, 1-8 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, benzoil- vagy halogén-benzoilcsoportok mint helyettesítők közül legfeljebb néggyel adott esetben szubsztituált fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, m értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, n értéke 2 vagy 3, p és q értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy összértékük mindig 2, és a szaggatott vonallal jelzett kötés egyszeres vagy kettős kötés lehet vagy gyógyászatiig elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége:
1990. 05. 23.)
13. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (la) általános képletű vegyületet a képletben mindegyik R1 egymástól függetlenül hidrogénatomot, karboxil- vagy (1-6 szénatomosjalkoxikarbonilcsoporttal adott esetben helyettesített 1-8 szénatomos alkanoilcsoportot, amino-acetilcsoportot, benzoilcsoportot vagy a nitrogénatomon egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoportot jelent, és/vagy két R1 csoport 1-6 szénatomos alkilénhidat képezhet,
R2 jelentése adott esetben fend- vagy hidroxi-fenilcsoporttal helyettesített 1-18 szénatomos alkilcsoport; norbomilcsoport; adamantilcsoport; tiazolilcsoport; 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tiazolilcsoport; piridilcsoport; egy vagy kettő (1-6 szénatomosjalkoxi-karbond- és/vagy egy vagy kettő
1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport; benzimidazolilcsoport; tiadiazolilcsoport; kinolilcsoport; (1-6 szénatomosjalkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált tetrahidrobenzo[b]tienilcsoport; indanilcsoport; vagy halogénatomok, 1-7 szénatomos alkanoil-, (1-6 szénatomos)alkoxi-karbonil-, 1-8 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, benzoil- vagy halogén-benzoilcsoportok mint helyettesítők közül legfeljebb néggyel adott esetben szubsztituált fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, m értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6, és n értéke 2 vagy 3 vagy gyógyászatdag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989. 05. 23.)
14. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 3. igénypont szerinti eljárással előállított (Ib) általános képletű vegyületet a képletben mindegyik R1 egymástól függetlenül hidrogénatomot, karboxil- vagy (1-6 szénatomosjalkoxikarbonilcsoporttal adott esetben helyettesített 1-8 szénatomos alkanoilcsoportot, amino-acetilcsoportot, benzoilcsoportot vagy a nitrogénatomon egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoportot jelent, és/vagy két R1 csoport 1-6 szénatomos alkilénhidat képezhet,
R2 jelentése adott esetben fenil- vagy hidroxi-fenilcsoporttal helyettesített 1-18 szénatomos alkilcsoport; norbomilcsoport; adamantilcsoport; tiazolilcsoport; 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tiazolilcsoport; piridilcsoport; egy vagy kettő (1-6 szénatomosjalkoxi-karbond- és/vagy egy vagy kettő 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport; benzimidazolilcsoport; tiadiazolilcsoport; kinolilcsoport; (1-6 szénatomosjalkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált tetrahidrobenzo[b]tienilcsoport; indanilcsoport; vagy halogénatomok, 1-7 szénatomos alkanoil-, (1-6 szénatomosjalkoxi-karbond-, 1-8 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, amino-, benzoilvagy halogén-benzoilcsoportok mint helyettesítők közül legfeljebb néggyel adott esetben szubsztituált fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, n értéke 2 vagy 3, p és q értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy összértékük mindig 2, és a szaggatott vonallal jelzett kötés egyszeres vagy kettős kötés lehet vagy gyógyászatdag elfogadható sójukat a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989. 08. 07.)
HU 208 111 Β Int. Cl.5: C 07 C 235/32
AcH2)m-C-<
(la)
II
CHg CO 0 I
CH3C0
C -N (1c) ch2ch2C-N 11 \ 0
H (lel)
CH2CH2Cii \ H (le)
HU 208 111 B Int. Cl.5: C 07 C 235/32 nh2ch2co
2HC1 0
II nh2ch2co ~N
R4 (if) ^|CH2)m-c-V (Ha) (Ilb)
HN XR3 (III)
HU 208 111 B Int. Cl.5: C 07 C 235/32
HU903164A 1989-05-23 1990-05-23 Process for producing phenol derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU208111B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP12934489 1989-05-23
JP20422289 1989-08-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU903164D0 HU903164D0 (en) 1990-10-28
HUT54108A HUT54108A (en) 1991-01-28
HU208111B true HU208111B (en) 1993-08-30

Family

ID=26464769

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU903164A HU208111B (en) 1989-05-23 1990-05-23 Process for producing phenol derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0399814A3 (hu)
KR (1) KR900018006A (hu)
CN (1) CN1048030A (hu)
CA (1) CA2017287A1 (hu)
DD (1) DD299424A5 (hu)
HU (1) HU208111B (hu)
PT (1) PT94121A (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992002490A1 (en) * 1990-08-10 1992-02-20 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Dihydrocaffeic acid amide derivative and application thereof as medicine
DE69216873T2 (de) * 1991-02-21 1997-08-21 Sankyo Co Benzolderivate zum Fördern der Produktion des Nervenwachstumsfaktors
JPH05148202A (ja) * 1991-04-10 1993-06-15 Tsumura & Co 新規な化合物およびその医薬としての用途
US5480907A (en) * 1991-05-16 1996-01-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Aromatic amide compounds and their production and use
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
EP0975621A1 (en) * 1997-04-25 2000-02-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cell differentiation inducing amide derivatives, their production and use
US6037340A (en) * 1997-05-28 2000-03-14 Cadus Pharmaceutical Corporation Synthesis and use of thiophene- and pyrrole-based heteroaromatic compounds
KR20020089440A (ko) * 2000-04-11 2002-11-29 다카라 바이오 가부시키가이샤 치료제
KR100459917B1 (ko) * 2001-12-14 2004-12-03 (주)바이오뉴트리젠 페놀릭산 유도체 및 이를 포함하는 혈중 지질 농도 관련질환의 예방 및 치료용 조성물
US7049333B2 (en) 2002-06-04 2006-05-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted thiophenes: compositions, processes of making, and uses in disease treatment and diagnosis
DE10254872A1 (de) 2002-11-25 2004-06-03 Symrise Gmbh & Co. Kg Anthranilsäureamide und deren Derivate als kosmetische und pharmazeutische Wirkstoffe
WO2004056744A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
JP5014983B2 (ja) 2004-05-07 2012-08-29 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ １１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤としてのピロリジン−２−オン及びピペリジン−２−オン誘導体
UA87328C2 (en) 2004-08-30 2009-07-10 Янссен Фармацевтика Н.В. N-2 adamantanyl-2-phenoxy-acetamide derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
DE602005017159D1 (de) 2004-08-30 2009-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Oxysteroid-dehydrogenase-inhibitoren
EP1786774B1 (en) 2004-08-30 2009-10-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic lactam derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
KR100957465B1 (ko) * 2006-08-10 2010-05-14 (주)아모레퍼시픽 히드록시신남산 유도체 화합물과 그 제조방법 및 이를함유하는 화장료 조성물
DE102010002558A1 (de) 2009-11-20 2011-06-01 Symrise Ag Verwendung physiologischer Kühlwirkstoffe und Mittel enthaltend solche Wirkstoffe
US20130287727A1 (en) * 2012-04-25 2013-10-31 Inscent, Inc. Psyllid Attractants and Their Uses
MX2020002347A (es) 2017-08-31 2020-10-28 Basf Se Uso de principios activos refrescantes fisiologicos y agentes que contienen dichos principios activos.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4529604A (en) * 1977-03-28 1985-07-16 Smithkline Beckman Corporation N,N-Di-(n-Propyl)dopamine derivatives
US4424205A (en) * 1982-03-18 1984-01-03 The Procter & Gamble Company Hydroxyphenylacetamides having analgesic and anti-irritant activity
FI874163A (fi) * 1986-09-26 1988-03-27 Mitsui Toatsu Chemicals Katekolderivat samt preparat innehaollande desamma foer haemmande och botande av regressiva sjukdomar i det centrala nervsystemet.
NZ228329A (en) * 1988-03-18 1991-12-23 Mitsui Toatsu Chemicals Catechol derivatives and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HU903164D0 (en) 1990-10-28
EP0399814A2 (en) 1990-11-28
HUT54108A (en) 1991-01-28
DD299424A5 (de) 1992-04-16
EP0399814A3 (en) 1992-01-08
CN1048030A (zh) 1990-12-26
PT94121A (pt) 1991-02-08
KR900018006A (ko) 1990-12-20
CA2017287A1 (en) 1990-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU208111B (en) Process for producing phenol derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
EP0178874B1 (en) Alkylsulfonamidophenylalkylamines
US5104890A (en) Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof
JP2525126B2 (ja) キナゾリノン抗狭心症剤
DE69608551T2 (de) Bicyclische amin-derivate und ihre verwendung als antipsychotische wirkstoffe
US5302720A (en) Biphenyl-substituted guanidine derivatives useful as hypoglycaemic agents
SK281184B6 (sk) Substituovaný sulfónamid, farmaceutická kompozícia na jeho báze a spôsob jeho prípravy
AU645585B2 (en) N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
AU600376B2 (en) N-aminobutyl-n-phenylarylamide derivatives, their preparation and their application in therapy
CZ178092A3 (en) Amidine compounds and process for preparing thereof
WO1996034856A1 (en) 2-ureido-benzamide derivatives
EP0998451B1 (en) Substituted 3,3-diamino-2-propenenitriles, their preparation and use
EP0563798B1 (en) Butadiene derivatives, their preparation and use as an antithrombotic agent
US4556739A (en) 3,4-Dialkoxy-2-alkylcarbonyl analino compounds
IE902750A1 (en) Coumarin derivatives, their preparation and their use in the¹treatment of cerebrovascular disorders
US5084457A (en) Benzoylaminoquinazolinones
US4018773A (en) Phenylpiperazinotetrahydronaphthols and derivatives
US7037942B2 (en) Amide compounds for the potentiation of cholinergic activity
IE913254A1 (en) 5-trifluoroacylamino-2-aryloxazoles
EP0585116B1 (en) 1-Alkoxy-naphthalene-2-carboxamide derivatives with high affinity for the serotonin 5-HT1A receptor
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
US5240918A (en) 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof
EP0171977A1 (en) Phthalimide derivatives, compositions containing them and a process for preparing them
CA2092017A1 (en) Butadiene derivatives and process for preparing the same
JPH07118229A (ja) 尿素誘導体およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee